Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, pochodnych kwasu 13-tiaprostanowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe -CO- lub -CHOH-, B oznacza grupe -CH2-CH2- lub -CH=OH-, R! oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczbe calkowita 0—5, n oznacza liczbe calkowita 0-3, lub w przypadku gdy B oznacza grupe -CH=OH-, n oznacza równiez liczbe 4, 5, 6, 7, 8 lub 9, R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe fenoksylowa, pirydylowa, tienylowa, naftylowa, grupe fenylowa, podstawiona atomem fluoru, chloru, bromu lub grupe hydroksylowa, metoksylowa lub trójfluorometylowa, grupe fenoksylowa podstawiona atomem fluoru, chloru, bromu lub grupa hydroksylowa, metoksylowa, metylowa lub trójfluorometylowa lub w przypadku, gdy B oznacza grupe -CH=CH-, R2 oznacza równiez atom wodoru, grupe fenylowa lub tolilowa, a linia falista (y) wskazuje, ze dane wiazania moga zajmowac polozenia- a lub-18 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Celem wynalazku jest dostarczenie nowych srodków leczniczych. Zadanie to rozwiazano na drodze opracowania sposobu wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, które dzieki swoim wlasciwosciom moga byc stosowane do otrzymywania nowych srodków leczniczych.Odkryto, ze pochodne kwasu 13-tiaprostanowego o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Wykazuja one na przyklad dzialanie obnizajace cisnienie krwi, które wykazuje sie np. na kotach uspionych barbituranami podczas dlugotrwalej infuzji. W próbie tej cisnienie tetnicze krwi rejestruje sie kymograficznie.Infuzje substancji badanych dokonuje sie w ciagu 10 minut w wodnym roztworze glikolu propylenowego.Ponadto pochodne kwasu 13-tiaprostanowego o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci rozszerzajace naczynia, przeciwzapalne, moczopedne, rozkurczajace oskrzela, hamujace wydzielanie soku zoladkowego, skupianie trombocytów, rozpad lipidów i uwalniania noradrenaliny, jak równiez wlasciwosci zmniejszajace obrzek blony sluzowej nosa, które takze mozna wykryc znanymi metodami. Pochodne kwasu prostanowego o wzorze 1 moga równiez wywierac wplyw na czynnosc cialka zóltego, przenoszenie jaja przez jajowód, zagniezdzenie zaplodnionego jaja i plodnosc.Z tego powodu zwiazki o wzorze 1 i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole moga byc stosowane jako2 101 298 srodki lecznicze, a takze jako pólprodukty do otrzymywania innych srodków leczniczych.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja w pierscieniu piecioczlonowym przynajmniej 3 asymetryczne atomy wegla.Jesli A oznacza grupe -CHOH-, to wtedy w pierscieniu obecne sa cztery centra asymetrii. W bocznym lancuchu tioeteru moga wystepowac dalsze centra asymetrii. Dlatego tez zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w duzej ilosci odmian stereoizomerycznych; zazwyczaj stanowia mieszanine racemiczna.Oprócz poszczególnych racematów i mieszanin racemicznych przedmiotem wynalazku sa równiez optycznie aktywne izomery o wzorze 1.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2, m i n maja wyzej podane znaczenie i/albo ze zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CO-, przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CHOH-, na drodze reakcji ze srodkiem redukujacym, i/lub ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach weglal, na drodze reakcji ze srodkiem estryfikujacym, i/lub ze kwas o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w jedna z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli na drodze dzialania zasada lub uwalnia sie z jednej z jego soli na drodze dzialania kwasem.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac przynajmniej jeden zwiazek o wzorze 1 i/lub jedna z jego farmakologicznie dopuszczalnych soli. Otrzymywanie tych preparatów farmaceutycznych, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w odpowiednia postac leku wraz z przynajmniej jednym stalym, plynnym lub pólplynnym srodkiem pomocniczym lub nosnikiem i ewentualnie wraz z innym zwiazkiem biologicznie czynnym.Jesli A oznacza grupe -CHOH-, to wtedy grupa -OH moze znajdowac sie w pozycji -a lub -]8.Jesli B oznacza rodnik winylenowy,to rodnik ten jest przewaznie podstawiony w pozycji cis.W powyzszych wzorach R! oznacza zwlaszcza wodór, lecz równiez rodnik alkilowy, przewaznie nierozgaleziony o ilosci atomów wegla do 4, jak metylowy, etylowy, propylowy lub n-butylowy, lecz takze rozgaleziony, jak izopropylowy lub tert-butylowy.Symbol m oznacza przewaznie 0, 1 lub 2, lecz w szczególnosci takze 5, w przypadku gdy n równiez wynosi , a R2 oznacza H.Grupa CmH2m + 1 oznacza oprócz wodoru (m = 0) rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, przewaznie nierozgaleziony, taki jak metyl, etyl, propyl, butyl lub pentyl, lecz takze rozgaleziony, taki jak izopropyl lub izobutyl. ¦ W przypadku gdy B oznacza -CH=CH-, a R2 oznacza H, n oznacza przewaznie liczbe 5, 6 lub 7. W przypadku gdy R2 jest rózne od H, n oznacza przewaznie 0 lub 1.W takich zwiazkach o wzorze 1, w których grupa C FL oznacza rozgaleziony rodnik alkilenowy, z powodu mozliwej przeszkody przestrzennej rodnik C FL + 1 stanowi z reguly nierozgaleziony rodnik alkilowy, przewaznie metylowy lub etylowy, zwlaszcza wtedy, gdy rozgalezienie w C H2 znajduje sie w pozygl 1. W przypadku gdy CnH2n stanowi rozgaleziony rodnik alkilenowy, to wtedy rozgalezienie, ewentualnie wystepujace mimo to w CmH2ni +1? jest jak najbardziej oddalone od pozycji 1.Grupa CnH2n oznacza oprócz pojedynczego wiazania -C-C- wzglednie -C-O- (n = 0, R2 rózne od H) alkilen o 1 do 3 atomach wegla, przewaznie metylen, etyliden lub izopropyliden.W przypadku gdy B stanowi -CH=CH-, to wtedy CflH2n moze ponadto oznaczac alkilen o 4 do 9 atomach wegla, przewaznie nierozgaleziony alkilen o 4 do 9 atomach wegla, jak czterometylen, pentametylen, heksametylen lub heptametylen, lecz takze rozgaleziony alkilen o 4 do 9 atomach wegla, jak -CH(CH3 )CH2 CH2 -, -CH2 CH(CH3 )CH2 -, -C(CH3)2 CH-, -CH(CH3 )CH(CH3 , -CH(C2 H5 )CH2 -, ¦CH(CH3 )CH2 CH2 CH2-, -CH2 CH(CH3 )CH2 CH2-, -C(CH3)2 CH2 CH2 -, -CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 -, -CH(C2 H5 )CH2CH2 -, -CH(CH3)CH2 CH2CH2CH2 -, C(CH3 )2 CH2CH2 CH2 -, -CH(CH3)CH(CH3 )CH2CH2 -, CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH2 CH2-, -CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH2 CH2-, -CH2CH2 CH2 CH2 C(CH2 )2 -, -CH(CH3) Ugrupowanie CnH2 — R2, w którym R2 = H, oznacza wiec oprócz wodoru przewaznie alkil o 1 do 9 atomach wegla, w szczególnosci nierozgaleziony alkil, jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl lub monyl, lecz przede wszystkim równiez rodnik alkilowy o 3 do 9 atomów wegla, zwlaszcza rozgaleziony w pozycji 1, jak izbpropyl, drugorzedowy butyl, trzeciorzedowy butyl, 1-metobutyl, 1-metylopentyl, 1,1-dwume- tylobutyl, 1-etylobutyl, 1,2,2-trójmetylopropyl, 1,1,2-trójmetylopropyl, l-etylo-2-metylopropyl, 1-etylo-1-mety- lo-propyl, 1-metyloheksyl, 1,1-dwumetylopentyl, 1-etylopentyl, 1,1-dwumetyloheksyl, 1,1-dwumetyloheptyl, 1,3,3-trójmetylobutyl lub 1,1,2,2-czterometylopropyl, lecz np. takze 3,3-dwumetylobutyl lub 4,4-dwumetylo- pentyl.101 298 3 R2 oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, fenoksylowa, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, l-naftylowa, 2-naftylowa, fenylowa jedno-, dwu- lub trójpodstawiona przez F, Cl, Br, OH, OCH3 lub CF3 albo fenoksylowa jedno-, dwu- lub trójpodstawiona przez F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 lub CF3. W przypadku gdy B oznacza -CH=CH-, to wtedy R2 moze oznaczac równiez wodór, grupe fenylowa lub tolilowa. W przypadku gdy R2 stanowi podstawiony rodnik fenylowy lub podstawiony rodnik fenoksylowy, to jest on przewaznie jednopodstawiony, przy czym podstawnik znajduje sie w pozycji orto-, zwlaszcza jednak w pozycji meta- lub para.R2 oznacza wiec przewaznie n-fluorofenyl, p-fluorofenyl, m-chlorofenyl, p-chlorofenyl, p-bromofenyl, p-hydroksyfenyl, p-metoksyfenyl, m-trójfluorometylofenyl, p-trójfluorometylofenyl, grupe fenoksy, m-fluorofe- noksy, p-fluorofenoksy, m-chlorofenoksy, p-chlorofenoksy, p-bromofenoksy, p-hydroksyfenoksy, p-metoksyfe- noksy, p-metylofenoksy, m-trójfluorometylofenoksy lub p-trójfluorometylofenoksy, lub takze przykladowo 2,4-dwuchloro-, 3,4-dwuchloro-, 2,4-dwubromo-, 2,4-dwumetylo-, 3,4-dwumetylo-, 2,4-dwumetoksy- 2,3-dwume- toksy-, 2,4,6-trójmetylo- lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl- lub fenoksy.Szczególnie korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w których przynajmniej jeden z symboli R1, R2, A, m i n ma jedno z wyzej podanych znaczen.Zwiazki owzorze 1 sa spokrewnione strukturalnie z prostaglandynami, które wywodza sie z kwasu 6-(2-oktylocyklopentylo)-feksanokarboksylowego [kwasu prostanowego]. Zwiazki o wzorze 1 wywodza sie z kwasu 13-tiaprostanowego. Symbol M oznacza zwlaszcza MgCl lub MgBr.Ponizej opisane reakcje otrzymywania zwiazków wyjsciowych, lecz takze zwiazków o wzorze 1, sa metodami analogicznymi. Warunki tych reakcji mozna znalezc we wzorcowych dzielach preparatywnej chemii organicznej, np. Houben Weyl Methoden der Organischen Chemie, Georg Thiemie Verlag, Stuttgart- lub ORGANIC SYNTHESES, J.Wiley, New York,- London- Sydney.Zwiazki o wzorze 2 i 3 sa znane lub mozna je otrzymac ze znanych zwiazków analogicznie do znanych sposobów. Takwiec na przyklad ester metylowy kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-4-heksenokarb- oksylowego jest opisany w TETRAHEDROM LETTERS, 1973, zeszyt 25, str. 2313-2316. Kwas 6-(3-hydroksy- -keto-l-cyklopentenylo)-heksanokarboksylowy jest opisany na przyklad w REC.TRAV.CHIM. 87, str. 1421—1432 (1968). Kwas 6,3,5-dwuhydroksy-l-cyklopentenylo)-heksanokarboksylowy mozna otrzymac przez redukcje grupy karbonylowej za pomoca odpowiedniego srodka redukujacego, przewaznie kompleksowego wodorku metalu. Tiole o wzorze 3 mozna otrzymac z odpowiednich 2-(C H2 -R!)-2-C H2m + l-oksiranów przez reakcje z H2S.Zwiazki, które poza tym sa zgodne ze wzorem 1, w których jednak przynajmniej jedna grupa hydroksylowa i/lub grupa karbonylowa i/lub grupa -COOR! wystepuje w postaci funkcyjnie zmodyfikowanej, mozna przewaznie otrzymac metodami, którymi mozna otrzymac równiez zwiazki o wzorze 1, przy czym wychodzi sie oczywiscie z substratów, w których odpowiednie grupy hydroksylowe i/lub grupa karbonylowa i/lub grupa -COOR1 wystepuja w postaci funkcyjnie zmodyfikowanej. Rodniki, za pomoca których wymienione grupy sa funkcyjnie zmodyfikowane, powinny byc latwo odszczepialne.Funkcyjnie zmodyfikowane grupy -OH stanowia przewaznie np. grupy -OH, zestryfikowane nasyconym lub nienasyconym alifatycznym, cykloalifatycznym lub aromatycznym, podstawionym lub niepodstawion?m kwasem karboksylowym lub sulfonowym albo tez kwasem nieorganicznym. Korzystnie estry z kwasem karboksylowym pochodza od kwasów tluszczowych, które posiadaja 1 do 18, zwlaszcza 1 do 6 atomów wegla, jak kwas mrówkowy, octowy, maslowy lub izomaslowy, lecz takze np. kwas piwalinowy, trójchlorooctowy, benzoesowy, p-nitrobenzoesowy, palmitynowy, stearynowy lub oleinowy. Korzystne estry z kwasem sulfono¬ wym pochodza od kwasów alkilosulfonowych o 1 do 6 atomach wegla, np. kwasu metano- lub etanosulfonowe- go, lub kwasów arylosulfonowych od 6 do 10 atomach wegla, np. kwasu benzeno-, p-tolueno-, 1- i 2-naftalenosulfonowego, a takze podstawionych kwasów sulfonowych, jak kwas 2-hydroksyetano- lub 4-bromo- benzenosulfonowy. Korzystnymi estrami kwasów nieorganicznych sa siarczany i fosforany.Funkcyjnie zmodyfikowane grupy -OH moga wystepowac równiez w postaci zeteryfikowanej np. grupa aralkoksylowa o przewaznie 7 do 19 atomach wegla, jak benzyloksylowa p-metylobenzyloksylowa, 1-1 2-fenyloetoksylowa, dwufenylometoksylowa, trójfenylometoksylowa lub 1- albo 2-naftylometoksylowa, alkoksy- lowa o przewaznie do 6 atomach wegla, zwlaszcza tert.-butoksylowa, czterowodoropiranyloksylowa lub trójalkilosililoksylowa, przewaznie trójmetylosililoksyIowa.Grupy ketonowe moga byc funkcyjnie zmodyfikowane przewaznie jako pólketale, jak -C(CH/OR3)-, ketale, jak -C(OR3)2- lub cykliczne ketale np. etylenoketale, przy czym rodniki R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja zazwyczaj nizsze rodniki alkilowe o 1 do 6 atomach wegla. Poniewaz jednak rodniki R3 stanowia tylko grupy ochronne, które nie wystepuja juz w produktach koncowych wedlug wynalazku, wiec ich rodzaj nie jest decydujacy.4 101 298 Korzystnymi grupami -COOR1, funkcyjnie zmodyfikowanymi, sa takie grupy, które mozna przeprowadzic w grupe -COOR1 w lagodnych warunkach reakcji, przede wszystkim w srodowisku zasadowym, obojetnym lub tylko slabo kwasnym. Funkcyjnie zmodyfikowane grupy -COOR1 stanowia przewaznie -CON3, -CN, -C(=NH)OR4, -C(=NR4)OR5, -COSR4, -CSOR4, -CSSR4, -C(OR4)3 lub -COOR6. R4 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja oprócz H niskoczasteczkowy rodnik organiczny, którego rodzaj nie jest decydujacy, poniewaz nie wystepuje on w produktach koncowych wedlug wynalazku, na przyklad alkil o do 6 atomach wegla. R6 moze miec znaczenie podane dla R4 i R5, z wyjatkiem znaczenia podanego dla R1. R6 oznacza zwlaszcza rodnik krzemoorganiczny, przewaznie grupe trójalkilosililowa, jak trójmetylosililowa lub dwumetylo-tert.-butylosililowa.Reakcja zwiazku o wzorze 2 z tiolem o wzorze 3 zachodzi zazwyczaj w obecnosci zasadowego katalizatora i w obecnosci lub nieobecnosci obojetnego rozpuszczalnika w temperaturach pomiedzy okolo —20 a +50°, przewaznie pomiedzy 0 a 30°. Jako rozpuszczalniki odpowiednie sa przewaznie alkohole, jak metanol lub etanol, oprócz tego weglowodory, jak benzen lub toluen, a takze woda lub ciekly amoniak. Odpowiednimi katalizatorami zasadowymi sa np. wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak NaOH, KOH' lub Ca(OH)2, alkoholany metali alkalicznych, jak NaOCH3, NaOC2H5 lub K-tert.-C4H9, sole zasadowe, przewaznie weglany lub octany, jak K2C03 lub NaOCOCH3, amoniak, aminy jak trójetyloamina, tert-butyloami- na, cykloheksyloamina, dwucykloheksyloamina, dwumetyloanilina, piperydyna, pirolidyna, pirydyna, ohinolina, dwuazabicyklo-(2,2,2)-oktan lub dwuazabicyklo(3,4,0—nonen; lub czwartorzedowe wodorotlenki amoniowe, jak wodorotlenek czterometyloamoniowy lub wodorotlenek benzylotrójmetyloamoniowy.Reakcje zwiazków, które poza tym sa zgodne ze wzorem 1, w których jednak przynajmniej jedna grupa hydroksylowa i/lub grupa karbonylowa i/lub grupa -COOR1 wystepuje w postaci funkcyjnie zmodyfikowanej, ze srodkami solwolizujacymi przeprowadza sie np. w temperaturach pomiedzy —20° a 40°. Zazwyczaj przeprowa¬ dza sie ja w obecnosci kwasnego a przewaznie zasadowego katalizatora przy zastosowaniu obojetnego rozpuszczalnika. - Srodki solwolizujace sa przewaznie srodkami hydrolizujacymi, jak czysta woda lub woda w mieszaninie z rozpuszczalnikami organicznymi, najczesciej w obecnosci kwasnego lub zasadowego katalizatora. Jako rozpusz¬ czalniki organiczne wchodza w rachube np alkohole, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, alkohol tert.-butylowy, alkohol amylowy, 2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol, etery, jak eter dwuetylowy, THF, dioksan lub eter dwumetylowy glikolu etylenowego, kwasy jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy lub kwas maslowy; estry, jak octan etylu lub octan butylu; ketony, jak aceton; amidy, jak dwumetyloformamid (DMF) lub trójamid kwasu szesciometylofosforowego (HMPT); nitryle, jak acetonitryl; sulfotlenki, jak dwumetylosulfotlenek (DMSO); sulfony, jak S,S-dwutlenek czterowodorotiofenu; jak równiez mieszaniny tych rozpuszczalników.Jako katalizatory kwasne nadaja sie do solwolizy kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas solny, siarkowy fosforowy lub bromowodorowy; kwas organiczne, jak kwas chlorooctowy, kwas trójchlorooctowy lub kwas trójfluorooctowy, kwas metano-, etano-, benzeno lub p-toluenosulfonowy. Jako katalizatory zasadowe stosuje sie przy solwolizie celowo wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak wodorotlenek sodu, potasu lub wapnia, lub sole zasadowe, jak weglan sodu lub potasu. Jako katalizatory zasadowe moga byc równiez stosowane zasady organiczne, na przyklad etylo-, dwumetylo-, trójetylo-, izopropylo-, n-butylo- lub trój-n-buty- loamina, etanoloamina, trójetanoloamina, cykloheksyloamina, dwumetyloanilina, pirolidyna, piperydyna, morfo- lina, pirydyna, -pikolina lub chinolina, lub czwartorzedowe wodorotlenki amoniowe, jak np. wodorotlenek czterometyloamoniowy lub wodorotlenek benzylotrójmetyloamoniowy. Zamiast rozpuszczalnika mozna stoso¬ wac równiez nadmiar katalizatora.Czas trwaiiia solwolizy Wynosi od okolo jednej godziny do okolo 48 godzin; reakcje przeprowadza sie w temperaturach pomiedzy okolo —5° a okolo 80°, przewaznie w temperaturze pokojowej.Zwiazek o wzorze l/A =-CO-/ mozna redukowac do odpowiedniego alkoholu np. wodorkami metali, zwlaszcza kompleksowymi wodorkami metali. Potencjal redukcyjny wodorku nie powinien byc tak duzy, aby grupa -COOR1 ulegla zmianie. Odpowiednie sa np. borowodorek sodowy, ewentualnie w obecnosci bromku litu; poza tym borowodorek litowy, a zwlaszcza kompleksowe borowodorki trójalkilowe, jak litowo-heksylolimonylo- wy boran, lub borowodorki, jak wodorek litowo-perhydro-9b-borafenallilowy; borowodorek wapniowy, borowodorek magnezowy, wodorki litowo- i sodowo-alkoksyglinowe, np. LiAl(0-tert.-C4H9)3H, trójalkoksybo- rowodorki sodowe, np. trójmetoksyborowodorek sodowy.Reakcje przeprowadza sie celowo w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w alkoholu, jak metanol, etanol lub izopropanol, eterze, jak eter dwuetylowy, czterowodorofuren lub dioksan, lub tez w wodzie, wzglednie w mieszaninach tych rozpuszczalników w temperaturach od —20° do 40°, przewaznie w temperaturze pokojowej. Czas trwania reakcji wynosi przewaznie od 15 minut do 6 godzin.101298 5 Ester o wzorze 1 (R1 = alkil o 1 do 4 atomach) mozna otrzymac z kwasu o wzorze 1 (R1 = H) przez reakcje ze srodkiem estryfikujacym. Srodkami estryfikujacymi sa na przyklad alkohole o do 4 atomach wegla, szczególnie w obecnosci nieorganicznego lub organicznego kwasu, jak HC1, HBr, HJ, H2S04, H3P04, kwasu trójfluoroctowego, kwasu sulfonowego, jak kwas benzenosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy, lub kwasnego wymieniacza jonowego, dwuazoalkany o do 4 atomach wegla, szczególnie dwuazometan; olefiny (np. izobutylen), szczególnie w obecnosci kwasnych katalizatorów (np. ZnCl2, BF3, H2S04, kwasu arylosulfonowego, kwasu pirofosfrowego, kwasu ortoborowego, kwasu szczawiowego); halogenki alkilowe o do 4 atomach wegla, szczególnie bromki, jak bromek etylu, propylu, izopropylu lub butylu, lecz takze odpowiednie chlorki lub jodki; estry alkilowe kwasów karboksylowych lub sulfonowych, przy czym rodnik kwasowy moze byc dowolny, a rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, szczególnie octan, mrówczan, metanosulfonian, etanosulfonian lub p-toluenosulfonian metylu, etylu, propylu, izopropylu lub butylu, a zwlaszcza estry dwualkilowe kwasu siarkowego o do 4 atomach wegla, jak siarczan dwumetylu lub siarczan dwuetylu.Estryfikacja zachodzi korzystnie w obojetnym, szczególnie bezwodnym rozpuszczalniku, na przyklad w eterze, jak eter dwuetylowy lub THF, alkoholu, szczególnie w jednym z wymienionych alkoholi o do 4 atomach wegla, lub tez w weglowodorze, jak eter naftowy, heksan, benzen lub toluen, lub w mieszaninach tych rozpuszczalników w temperaturach od —10° do 40°, przewaznie w temperaturze pokojowej, Czas trwania reakcji wynosi zazwyczaj od 30 minut do 20 godzin.Estry o wzorze 1 (R1 = alkil o 1 do 4 atomach wegla) mozna przeksztalcac przez solwolize w inne zwiazki o wzorze 1) szczególnie o R1 = H). Korzystna jest hydroliza zasadowa do kwasów o wzorze 1 (wzglednie do ich soli). Reakcje przeprowadza sie'przewaznie w srodowiskach wodnych, na przyklad w mieszaninach wody z alkoholami, szczególnie nizszymi alkanolami, jak metanol lub etanol; lublz eterami, jak glikol etylenowy lub eter metylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, THF lub dioksan, w temperaturach od 0° do 40°, przewaznie w temperaturze pokojowej. Czas trwania reakcji wynosi w przyblizeniu od jednej godziny do 12 godzin.Wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 (R1 = H) mozna przeprowadzic w jedna z ich fizjologicznie dopuszczalnych soli metali wzglednie amonowych przez reakcje z zasada. Jako sole wchodza w rachube zwlaszcza sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amonowe, poza tym podstawione sole amonowe, jak np. sole dwumetylo- i dwuetyloamonowe, jednoetanolo-, dwuetanolo- i trójetanoloamonowe, cykloheksyloamo- nowe, dwucykloheksyloamonowe i dwubenzyloetylenodwuamonowe. Na odwrót - kwasy o wzorze 1 mozna uwalniac z ich soli metali i amonowych przez dzialanie kwasami, przede wszystkim kwasami mineralnymi, jak kwas solny lub siarkowy.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie. przewaznie jako mieszaniny róznych postaci sterooizomerycznych, to znaczy zazwyczaj jako mieszanine racematów. Racematy mozna wyodrebniac z mieszanin racemicznych i otrzymac w czystej postaci, na przyklad przez przekrystalizowanie zwiazków samych lub ich dobrze krystalizujacych pochodnych, przez destylacje, zwlaszcza jednak za pomoca metod chromatograficznych, przy czym wchodza w rachube nie tylko metody chromatografii adsorpcyjnej lub chromatografii rozdzielczej, lecz takze formy mieszane.Racematy moga byc rozdzielone na swoje antypody optyczne znanymi metodami, podanymi w literaturze.Korzystne sa metody rozdzielania chemicznego. Takwiec mozna poddac reakcji optycznie czynna zasade z grupa karboksylowa zwiazku o wzorze 1. Mozna na przyklad tworzyc diastereoizomeryczne sole z optycznie czynnymi aminami, jak chinina, cynchonidyna, brucyna, cynchonina, hydroksyhydrindamina, morfina, 1-fenyloetyloamina, 1-naftyloetyloamina, fenyloksynaftylometyloamina, chinidyna, strychniiia, zasadowymi aminokwasami, jak lizyna, arginina, z estrami aminokwasów. W podobny sposób mozna otrzymac diastereoizomeryczne estry przez estryfikacje kwasów karboksylowych o wzorze 1 (R1 = H) za pomoca.optycznie czynnych alkoholi, jak borneol, mentol, oktanol-2. Otrzymane diastereoizomeryczne sole, wzglednie estry rozdziela sie przez krystalizacje i* uwalnia sie optycznie czynne zwiazki z mieszaniny.Do tworzenia diastereoizomerów moga byc jednak wykorzystane takze inne grupy funkcyjne, wystepujace w zwiazkach o wzorze 1.I tak mozna np. estryfikowac grupy -OH za pomoca optycznie czynnych kwasów, jak kwas (+)- i (—)-winylowy lub kwas kamforowy, lub poddawac grupy ketonowe reakcji z optycznie czynnymi hydrazynami, jak mentylohydrazyna, a z tych pochodnych otrzymac czyste enancjomery.Poza tym mozna otzywiscie otrzymac opisanymi metodami zwiazki optycznie czynne, w których stosuje sie substancje wyjsciowe juz optycznie czynne.Nowe zwiazki moga byc stosowane jako srodki lecznicze w medycynie lub weterynarii w mieszaninie ze stalymi, plynnymi i/lub pólplynnymi nosnikami srodków leczniczych. Jako nosniki wchodza w gre takie substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego, jelitowego lub6 , mm miejscowego i które nie wchodza w reakcje znowytii^ benzylowe, glikole polietylenowe, zelatyna, laktoza, skrofcia^$fe^ cholesterol. Do stosowania pozajelitowego sluza zwlaszcza roztwory, szczególnie roztwory olejowe lub wodne, jak równiez zawiesiny, emulsje lub preparaty do wszczepiania. Do stosowania jelitowego nadaja sie tabletki, drazetki, syropy, soki lub czopki, a do stosowania miejscowego masci, kremy lub zasypki. Wymienione preparaty moga byc ewentualnie wyjalawione* lub zmieszane ze srodkami pomocniczymi, jak srodki poslizgowe, konserwujace, utrwalajace lub zwilzajace, emulgatorami, solami dla oddzialywania na cisnienie osmotyczne, substancjami buforowymi, barwnikami, substancjami smakowymi i/lub zapachowymi.Zazwyczaj stosuje sie dawkowanie substancji od 0,01 do 200 mg na dawke jednostkowa; dawkowanie jest uzaleznione od leczonego gatunku, postaci leku i celu leczenia, moze wiec takze przekraczac lub zanizac podane powyzej wartosci.Widma w podczerwieni (IR) scharakteryzowano przez podanie glównych pasm (jako film).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) zmierzono w CDC13 wobec czterometylosilanu i scharakteryzowano przez podanie sygnalu w ppm; przy czym m oznacza multiplet, q oznacza kwartet, t oznacza tryplet, d oznacza dublet i s oznacza singlet.Kazdy ze zwiazków o wzorze 1, wymienionych w podanych nizej przykladach, jest szczególnie odpowiedni dla otrzymywania srodków leczniczych.Przyklad I. 0,3 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-heksanokarboksylowego stapia sie, dodaje sie 0,6 g 2-hydroksy-3-p-fluorofenoksy-2-metylopropylotiolu, oziebia do 0°C, dodaje 0,4 ml piperydyny, pozostawia na 45 minut w temperattirze pokojowej, a nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie z 15 ml CHC13 i 4 ml In kwasu solnego, faze organiczna oddziela sie, faze wodna ekstrahuje sie CHC13, a polaczone fazy organiczne przemywa sie woda, suszy MgS04, oddestylowuje sie rozpuszczalnik i po chromatograficznym oczyszczeniu (zel krzemionkowy) chloroform : metanol = 9:1) otrzymuje sie kwas 1 l,15-dwuhydroksy-15-me- tylo-16-p-chlorofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy w postaci oleju, IR:1215,1500,1710,1740,i 3350 cm-1; NMR: 1,4(s), 2,3(t), 3,9(s), 4,3(m), 6,8-7,l(m).Z kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentyloheksanokarboksylowego przez reakcje z odpowiednim tiolem o wzorze 3 mozna otrzymac w analogiczny sposóo: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-fenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,10-czteronorprostanowy, IR: 1220, 1505,1705 i 3600-3650 cm'1, wydajnosc = 62%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-chlorofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1205,1710,1740 i 3650 cnT1, wydajnosc = 70%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-m-chlorofenoksy-9-keto-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1220,1495,1700,1740, 2400 i 3640-3660 cm"1, wydajnosc okolo 70%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-etoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1110,1710,1745 i 3460 cm-1, wydajnosc = 45-52%; kwas 11,15-dwuhydroksy-16-m-trójfluorometylofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-tetranorprostanowy, IR: 1160,1230, 1490,1590, 1700, 1730, 2950 i 3410 cnT1, NMR: 2,3(t), 4,l(m), 4,2-4,5(m), 7,0-7,5(m), wydajnosc okolo 38%.Przyklad II. Do mieszaniny 0,3 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenyloheksanokarboksylo- wego, 6 ml suchego etanolu i 0,6 g 2-p-fluorofenylo-2-hydroksypropylotiolu dodaje sie w 0° 0,4 ml piperydyny, mieszanine pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml H20, 4 mlin HC1 i 30 n CHC13 i przerabia, jak opisano w przykladzie 1. Otrzymuje sie kwas 11,15-dwuhydro- ksy-15-p-fluorofenylo-9-keto-l 3-tia- 17,18,19,20-tetranorprostanowy w postaci oleju, IR: 1220, 1505, 1605, 1708, 1740 i 3400 cm"1; NMR: 1,61(8), 2,3(t), 4,2(m), 6,9-7,15(m), 7,3-7,5(m).Z kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-heksanokarboksylowego przez reakcje z odpowiednim tiolem o wzorze 3 mozna otrzymac w analogiczny sposób: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-p-fluorofenylo-9-keto-l 3-tia-l 8,19,20-trójnorprostanowy, IR: 1215, 1510, 1600, 1700, 1745, i 2450 cm-1, wydajnosc = 48%, Kwas 1 l,15-dwuhydroksy-15-p-fluorofenylo-9-keto-tiaprostanowy, IR: 1220, 1510, 1610, 1705, 1740 i 3400 cm"1, wydajnosc = 69%; kwas ll,15-dwuhydroksy-15-(3,4,5-trójmetoksyfenylo9-keto-13-tia-17,18,19,20-cateronorprostanowy, IR: 1130, 1600, 1670, 1710, 1740, 2950 i 3450 cm"1, NMR: l,63(s), 2,3(t), 3,8(s), 4,23(q), 5,4(m), 6,63(s), wydajnosc =? 37%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-m-chlorofenylo-9-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy,101 298 7 IR: 1400, 1495, 1700, 1740, 2950, 3450 cm"1, NMR: 1,25(s), 2,35(t), 4,3(m), 5,6(m), 7,0-7,4(m), wydajnosc = 82%; kwas 11,15-dwuhydroksy-l 6-p-metoksyfenylo-9-keto-l 3-tia-l 7,18,29,20-czteronorprostanowy, IR: 1225, 1400, 1495, 1700, 3630-3600 cm"1, wydajnosc = 72%; kwas 11 l5-dwuhydroksy-15-(2-naftylo)-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1600,1705, 1740 i 2900-3400 cm"1, NMR: 1,76(s), 2,28(t), 4,2(m), 7,42(m), 7,8(m); kwas ll,15-dwuhydroksy-15-m-chlorofenylo-9-keto-l3-tia-l7,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1405, 1500,1705,1740, 2950 i 3450 cm-1, wydajnosc okolo 50%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-p-chlorofenylo-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1710-1740 i 3400 cm"1, NMR: l,65(s), 2,3(t), 4,25(q), 7,3(m), wydajnosc = 63%.Przyklad III. Do mieszaniny 0,3g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklópentenylo)-heksanokarboksyl- owego i 0,6 g 2-hydroksy-3-p-fluorofenoksy-2-metylo-propylotiolu dodaje sie w 0° 0,4 ml morfoliny, pozostawia sie na 65 minut w temperaturze pokojowej i mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykladzie I.Otrzymuje sie kwas ll,15-dwuhydroksy-16-p-fluorofenoksy-15-metylo-9-keto-l3-tia, 17,18,19,20-czteronorpros¬ tanowy w postaci oleju, IR: 1215,1510,1710,1740 i 3350 cm-1, wydajnosc okolo 70-75%.Z kwasu 6-(2-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-heksanokarboksylowego przez reakcje z odpowiednim tiolem o wzorze 3 mozna otrzymac w analogiczny sposób: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-p-fluorofenoksymetylo-9-keto-13-tiaprostanowy, IR: 1220,1500, 1605, 1710, 1745, 2940 i 3400 cm-1, wydajnosc = 41%.Przyklad IV. Stapia sie 0,3 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-4-heksenokarboksylowe- go, dodaje sie 0,6 g 2-hydroksy-6-p-fluorofenoksy-2-metylopropylotiolu, oziebia sie do 5°, dodaje 0,4 ml piperydyny, pozostawia na 45 minut w temperaturze pokojowej i mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie kwas ll,15-d^uhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,- -czteronor-5-prostanowy.IR: 1215,1550, 1710, 1740, 2700 i 2650 cm"1, wydajnosc = 56%.Z kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentylo)-4-heksenokarboksylowego przez reakcje z odpowiednim tiolem o wzorze 3 mozna otrzymac w analogiczny sposób: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-fenoksy-9-keUl 3-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostanowy, IR: 1215, 1505, 1705, 1745, 2700 i 3700 cm-1, wydajnosc = 64-68%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-chlorofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostanowy, IR: 1220,1495,1710,1750,2400 i 3660 cm"1, wydajnosc okolo 40%.Przyklad V. Do mieszaniny 0,3 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-4-heksenokarboksylo- wego, 6 ml suchego etanolu i 0,6 g 2-p-fluorofenylo-2-hydroksypropylotiolu dodaje sie w 0° 0,4 ml piperydyny, mieszanine pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml Ha O, 4 ml In HC1 i 30 ml CHC13 i przerabia sie, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie kwas 11,15-dwuhydroksy-15-p-fluorofenylo-9-keto-13-tia- 17,18,19,20-czteronor-5-prostanowy.IR: 1?20,1500,1605,1710, 1740,2700 i 3400 cm-1, wydajnosc = 72%.Przyklad VI. Do mieszaniny 0,3 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo) -4-heksenokarboksy- lowego i 0,6 g 2-hydroksy-3-p-fluorofenoksy-2-metylopropylotiolu dodaje sie w 0° 0,4 ml morfoliny, pozosta¬ wia sie na 65 minut w temperaturze pokojowej i mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykladzie I.Otrzymuje sie kwas 11,15-dwuhydroksy-l6-p-fluorofenoksy-15-metylo-9-keto- 13-tia-17,18,19,20-czteronor-5- -prostanowy.IR: 1220, 1500,1605, 1710, 1740, 2700 i 3400 cm"1, wydajnosc = 67%.Przyklad VII. Analogicznie do przykladu IV przez reakcje kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-cyklopente- nylo)-4-heksenokarboksylowego z odpowiednimi tiolami o wzorze 3 mozna otrzymac: kwas 1 l,15-dwuhydroksy-9-keto-13-tia-5-prostenowy, IR: 1705,1745, 2400 i 3630-3660 cm1 _1, wydajnosc = 73%; kwas 11,15-dwuhydroksy-l 6,16-dwumetylo-9-keto-l 3-tia-5-prostenowy, IR: 1195, 1215, 1708, 1740, 2410 i 3700 cm-1, wydajnosc = 38%; kwas 11,15-dwuhydroksy-l 5,16,16-trójmetylo-9-keto-l 3-tia-5-prostenowy, IR: 1195, 1215, 1710, 1740, 2400 i 3650 cm"1, wydajnosc = 41%;8 101 298 kwas 1 l,15-dwuhydroksy-15-pentylo-9-keto-13-tia-5-prostenowy.IR: 1710, 1750,2400 i 3400 cm"1, wydajnosc okolo 28%.Przyklad VIII. Analogicznie do przykladuV przez reakcje kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-cyklopente- nylo)-4-heksenokarboksylowego z odpowiednimi tiolami o wzorze 3 mozna otrzymac: kwas 11,15-dwuhydroksy-9-keto-13-tia-20-homo-5-prostenowy, IR: 1705,1745, 2410 i 3650 cm-1, wydajnosc okolo 55%; kwas 11,15-dwuhydroksy-l 6,16-dwumetylo-9-keto-l 3-tia-20-homo-5-prostenowy, IR: 1195,1710,1740,2400 i 3700 cm-1, wydajnosc = 21%.Przyklad IX. Analogicznie do przykladuVI przez reakcje kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-cyklopente- nylo)-4-heksenokarboksylowego z odpowiednimi tiolami o wzorze 3 mozna otrzymac: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-fenylo-9-keto-16,17,18,19,20-piecionor-l 3-tia-5-prostenowy, IR: 1500,1605,1705,1745,2420 i 3650 cm-1, wydajnosc = 60%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-p-tiolilo-9-keto-16,17,18,19,20-piecionar-13-tia-5-prostenowy, IR: 1510,1605, 1710,1740,2400 i 3500 cm-1, wydajnosc okolo 55%.Przyklad X. Analogicznie do przykladu VI przez reakcje kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-cyklopenteny- lo)-4-heksenokarboksylowego z odpowiednimi tiolami o wzorze 3 mozna otrzymac: kwas 11,15-dwuhydroksy-15-fenylo-9-keto-13-tia-5-prostenowy, IR: 1505, 1610, 1710,1745, 2400 i 3630-3660 cm"1, wydajnosc = 31%.Przyklad XL Do zawiesiny 3,3 g LiAl/0-tert.-C4H9/3H w 25 ml suchego THF wkrapla sie pod azotem w temperaturze pokojowej 1 g kwasu 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto-13-tia-17- '¦ ,18,19,20-czteronorprostanowego, rozpuszczonego w 10 ml suchego THF, pozostawia sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, wlewa sie do 70 ml In HC1, oziebionego do temperatury lodu, ekstrahuje sie za pomoca CHC13 i faze organiczna przerabia sie, jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie kwas 9,1 l,15-trójhydroksy-15- metylo-16-p-fluorofenoksy-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy w postaci oleju, IR: 1220,1710, i 3400 cm-1, NMR: l,37(s), 2,30(t), 3,85(s), 4,14(m), 6,7-7,0(m).Przez reakcje odpowiednich 9-ketozwiazków o wzorze 1 przez reakcje LiAl(0-tert.-C4H9)3H mozna otrzymac w analogiczny sposób: kwas 9,11,15-trójhydroksy-15-m-chlorofenylo-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1510,1605, 1710, i 3600 cm"1 /wydajnosc okolo 70%; kwas 9,11,15-trójhydroksy-15-p-chlorofenylo-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowy, IR: 1501,1705 i 3400 cm"!, wydajnosc = 65%.Przyklad XII. Analogicznie do przykladu XI z odpowiednich 9-ketozwiazków o wzorze 1 przez reakcje z LiAl(0-tert.-C4 H9 )3 H mozna otrzymac: kwas 9,11,15-trójhydroksy-15-p-fluorofenylol 3-tiaprostanowy, IR: 1505,1710, i 3600 cm"1, wydajnosc = 41%.Przyklad XIII. Analogicznie do przykladuXI z odpowiednich 9-ketozwiazków o wzorze 1 przez reakcje z LiAl(0-tert.-C4H9 )3 H mozna otrzymac: kwas 9,11,15-trójhydroksy-l 5-metylo-l 3-tia- 5-prostenowy, * # IR: 1710,2200 i 3700 cm"1, NMR: 0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,l-5,4(m), wydajnosc okolo 90%; kwas 9,11,15-trójhydroksy-16,16-dwumetylo-l 3-tia-5-prostenowy, IR: 1195, 1205,1705 i 3650 cm"1, wydajnosc = 81%.Przyklad XIV. Mieszanine 1 g kwasu 11,15-dwuhydroksy-l 5-metylo-l 6-p-fluorofenylo-9-keto- 13-tia- 17,18,19,20-czteronor-5-prostenowego, 0,6 g NaBH4 i 15 ml metanolu miesza sie przez 3 godziny w temperatu¬ rze gokojowej, a nastepnie mieszanine reakcyjna przerabia sie, jak opisano w przykladzie XL Otrzymuje sie kwas 9,1 l,15-trójhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenylo-13-tia-17,18,19,20- czteronor-5-prostenowy w postaci oleju.IR: 1210, 1510, 1705, 2700, 2940 i 3650 cm"1, wydajnosc ilosciowa.Przyklad XV. 100mg kwasu 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto- 13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowego, rozpuszczonego w 10 ml eteru dwuetylowego, zadaje sie nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu do chwili, gdy nie stwierdza sie juz wywiazywania sie azotu. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie i po chromatograficznym oczyszczeniu (zel krzemionkowy) benzen: chloroform = 1:1) pozostalosci otrzymuje sie ester metylowy kwasu 1 l,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto-13-t" tia-17,18,19,20 -czteronorpróstenowego.IR: 1215,1500, 1710,1735 i 3350 on"1, wydajnosc okolo 90%.101 298 9 Ze zwiazków o wzorze 1 dajacych sie otrzymac wedlug przykladów I-IX, mozna w analogiczny sposób przez reakcje z dwuazometanem otrzymac odpowiednie estry metylowe, a zwlaszcza ester metylowy kwasu ll,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-fenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowego, IR: 1220, 1505, 1705, 1735,2400 i 3600-3600 cm"1, wydajnosc okolo 90%; ester metylowy kwasu 11,15- dwuhydroksy-16,16-dwumetylo-9-keto-l3-tia-5-prostenowego, IR: 1195,1215,1710,1735,2400 i 3650 cm-1, wydajnosc = 88%.Przyklad XVI. Ze zwiazków o wzorze 1 dajacych sie otrzymac wedlug przykladów XI—XIV mozna w analogiczny sposób przez reakcje z dwuazometanem otrzymac odpowiednie estry metylowe, a zwlaszcza: ester metylowy kwasu 9,11,15-trójhydroksy-l 5-metylo-16-p-fluorofenoksy- 13-tia-17,18,19,20-czteronorprostanowe- IR: 1210, 1505, 1735 i 3540 cm-1, wydajnosc = 74%.Przyklad XVII. a) Analogicznie do przykladu I 0,28 g estru metylowego kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-4- heksenokarboksylowego poddaje sie reakcji z 0,6 g 2-hydroksy-3-p-fluorofenoksy-2-metylopropylotiolu w obecnosci 0,4 ml piperydyny. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 11-15-dwuhydroksy-l 5-metylo-16-p-fluoro- fenoksy-9-keto-l 3-tia-l 7,18,19,20-czteronor-5-prostenowego.IR: 1220,1500, 1605, 1710, 2690 i 3400 cm"1, wydajnosc = 62%. b) 0,1 g estru metylowego kwasu ll,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19, -czteronor-5-prostenowego miesza sie przez 90 godzin w mieszaninie 2 ml nasyconego wodnego roztworu NaCN i 6 ml metanolu, wysyca sie za pomoca NaCl, ekstrahuje chloroformem, faze organiczna przemywa sie woda, suszy MgS04, rozpuszczalnik oddestylowuje sie i po chromatograficznym oczyszczeniu pozostalosci (zel krzemionkowy) CHC13 : CH3OH = 9:1) otrzymuje sie kwas 1 1,15-dwuhydroksy-l 5-metylo-16-p-fluorofenoksy- 9-keto-l 3-tia-l 7,18,19,20-czteronor-5-prostenowy.IR: 1220, 1500, 1605, 1710, 1740, 2700 i 3400 cm-1, wydajnosc = 86%. c) Do etanolowego roztworu etanolami sodu, otrzymanego z 0,12 g sodu i 10 ml suchego etanolu, wkrapla sie roztwór 2,2 g kwasu ll,15-dwuhydroksy-J5-metylo-16-p-fluorofenoksy-9-keto- 13-tia-17,18,19,20-czteronor- -prostenowego w 10 ml suchego eteru dwuetylowego, rozpuszczalnik oddestylowuje sie i jako pozostalosc otrzymuje sie sól sodowa kwasu ll,15-dwuhydroksy-15-metylo-16-p-fluorofenoksy- 9-keto-l 3-tia-l 7,18,19,20- -czteronor-5-prostanowego.IR: 1220, 1500, 1610, 1710, 2700 i 3400 cm'1, wydajnosc ilosciowa. d) Mieszanine 1,54 g soli srebrowej kwasu 11,15-dwuhydroksy-l 5-metylo-lO-p-fluorofenoksy-9-keto- 13-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostenowego, 0,52 g jodku etylu i 10 ml suchego etanolu miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje sie 20 ml suchego eteru dwuetylowego, saczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie ester etylowy kwasu 11,15-dwuhydroksy-l 5-metyto-16-p-flu- orofenoksy-9-keto-13-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostenowego.IR: 1220, 1500, 1605, 1710, 1730, 2700 i 3440 cnT1, wydajnosc = 68%.Przyklad XVIII. a) Do mieszaniny 3,4 g kwasu 6-(3-hydroksy-5-keto-l-cyklopentenylo)-4-heksenokarboksylowego, 1,19 g etylenoketalu l-tioheptan-2-onu (dajacego sie otrzymac w reakcji l-bromoheptan-2-onu z glikolem etylenowym, dajacej etylenoketal l-bromoheptan-2-onu, i reakcji tego zwiazku z NaHS) i 20 ml suchego etanolu dodaje sie w 0° ml piperydyny, pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszanine wlewa sie do 50 ml wody z lodem, ekstrahuje chloroformem, faze organiczna przemywa sie H2 O do chwili, gdy przemywki nie maja juz odczynu alkalicznego suszy sie MgS04, oddestylowuje rozpuszczalnik a jako pozostalosc otrzymuje sie kwas 11 hydroksy-15,15-etylenodwuhydroksy-9-keto-l3-tia-5-prostenowy. b) 0,1 g kwasu 11-hydroksy-15,15-etylenodwuhydroksy-9-keto-13-tia-5-prostenowego redukuje sie za pomoca NaBH4 analogicznie do przykladu XIV, a otrzymany kwas 9,11-dwuhydroksy-15,15-etylenodwuhydrok¬ sy- 13-tia-5-prostenowy miesza sie nastepnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej z 10 ml In kwasu solnego i 10 ml dioksanu. Mieszanine reakcyjna wysyca sie NaCl, ekstrahuje benzenem, faze organiczna suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie kwas 9,11 -dwuhydroksy- 15-keto-l3-tia-5-proste- nowy. c) Do roztworu jodku metylomagnezowego, otrzymanego z 0,024 g wiórków magnezowych i 0,14 g jodku metylu, w 15 ml suchego eteru dwuetylowego wkrapla sie roztwór 0,37 g kwasu 9,11-dwuhydroksy-15-keto-l3-;.- tia-5-prostenowego w 10 ml suchego eteru dwuetylowego, mieszanine reakcyjna miesza sie przez jedna godzine, wlewa do 50 ml nasyconego wodnego roztworu NH4C1, ekstrahuje eterem metylowym, faze organiczna suszy sie10 101 298 Na2S04, oddestylowuje sie rozpuszczalnik i jaki pozostalosc otrzymuje sie kwas 9,1 1,15-trójhydroksy-15-mety- lo-13-tia-5-prostenowy. ¦ IR: 1710, 2200 i 3700 cm-1, NMR:0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m),2,6-3,05(m+s),4,15(m), 5,l-5,4(m).Calkowita wydajnosc etapów a)-c) wynosi okolo 15%.Przyklad XIX. Analogicznie do przykladu I przez przylaczenie odpowiednich tioli do odpowiednich pochodnych cyklopentenowych otrzymuje sie: ester metylowy kwasu ll,15-dwuhydroksy-15-(4-pirydylo9-ke- to-13-tia-l 7,18,19,20-czteronorprostanowego, IR: 1600,1740 i 3000-3500 cm"1, NMR: 1,63(s), 2,28(t), 3,70(s), 4,29(m), 7,33(m) i 8,45(m), wydajnosc = 87%; kwas 11,15-dwuhydroksy-15-metylo-9-keto-13-tia-19-oksaprostanowy, IR: 1115,1710,1740 i 3400 cm"1, NMR: 1,27(2), 2,32(t), 3,31(2), 4,22(q), wydajnosc = 71%; kwas ll,15-dwuhydroksy-15-metylo-9-keto-13-tia-18-oksaprostanowy, IR: 1715,1740 i 3400 cnT1, NMR: l,21(t), l,32(s), 2,3l(t), 3,50(q), 4,28(q), wydajnosc = okolo 65%; jak równiez estry metylowe wyzej wymienionych zwiazków. < Przyklad XX. Analogicznie jak w przykladzie XIV z odpowiednich 9-ketozwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CO, a B oznacza grupe -CH=CH-, na drodze reakcji z NaBH4 otrzymuje sie: kwas 9,11,15-trójhydroksy-16p-fluorofenoksy-13-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostenowy, IR: 1210,1505,1710,2700, 2940 i 3700 cm-1, NMR: l,l-2,6(m), 2,7-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m), 5,45(m), 6,85(s), 6,95(d), wydajnosc okolo 78%; kwas 9,11,15-trójhydroksy-16-m-chlorofenoksy-l3-tia-17,18,19,20-czteronor-5-prostenówy, IR: 1710, 2400 i 3650 cm"1, NMR: l,l-2,6(m), 2,6-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m), 5,4(m), 6,6-7,4(m), wydajnosc = 63%, W podanym nizej przykladzie XXI opisano otrzymywanie zwiazku o wzorze 3.Przyklad XXI. 20 g 20% zawiesiny wodorku sodu w oleju parafinowym przemywa sie trzykrotnie ml suchego n-pentanu, rozpuszczalnik usuwa sie, dodaje sie 33 g jodku trójmetylosulfoniowego, nastepnie wkrapla sie 100 ml dwumetylosulfotlenku, miesza przez 20 minut w temperaturze pokojowej do chwili, gdy ustanie wywiazywanie sie gazu, wkrapla sie roztwór 14,2 g 2-heptanonu w 15 ml dwuetylosulfotlenku, miesza przez dalsze 2 godziny, dodaje sie 500 ml wody przy chlodzeniu lodem, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 250 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy siarczanem sodu, oddestylowuje sie rozpuszczalnik i po rozfrakcjonowaniu pozostalosci otrzymuje sie 2-metylo-2-pentylooksiran w postaci bezbarwnej cieczy; Kp = 55° (20 mm Hg).Do 150 ml metanolu wprowadza sie przy chlodzeniu lodem siarkowodór do chwili, gdy przyrost wagi wyniesie 3,2 g, dodaje sie roztwór 370 mg dwuetyloaminy w 11 m 1 metanolu, a nastepnie 4,8 g 2-metylo-2-pen- tylooksiranu w 18 ml metanolu. Do roztworu wprowadza sie powtórnie siarkowodór przez 15 minut, pozostawia sie na 12 godzin w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml eteru naftowego (Kp = 50—70°), przemywa woda, suszy siarczanem sodu, oddestylowuje rozpuszczalnik i jako pozostalosc otrzymuje sie 2-hydroksy-2-metyloheptanotiol w postaci bezbarwnej cieczy; IR: 920,1140,1380,1465,2570 i 3450 cm"1; NMR: sygnaly przy 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm i 2,67 ppm.Ponizsze przyklady A-B dotycza preparatów farmaceutycznych, zawierajacych zwiazki o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Przyklad A. Tabletki. Mieszanine skladajaca sie z 30 g soli sodowej kwasu 1 l,15-dwuhydroksy-15-metylo- 16-p-fluorofenoksy-9-keto-l 3-tia-l 7,18,19,20-czteronorprostanowego, 50 g laktozy, 16 g skrobi, kukurydzianej, 2 g sproszkowanej celulozy i 2 g stearynianu magnezu, sprasowuje sie w zwykly sposób na tabletki tak, ze kazda tabletka zawiera 30 mg substancji biologicznie czynnej.Przyklad B. Drazetki. Tabletki sprasowuje sie analogicznie do przykladu A, a nastepnie powleka sie je w zwykly sposób powloka, skladajaca sie z cukru, skrobii kukurydzianej, talku i gumy tragantowej.Analogiczny sposób mozna otrzymac tabletki i drazetki, które zawieraja jedna lub kilka innych substancji biologicznie czynnych o wzorze 1 wzglednie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. ¦ /¦.¦"101298 11 PL PL