SU1053745A3 - Способ получени 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей - Google Patents
Способ получени 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1053745A3 SU1053745A3 SU792719752A SU2719752A SU1053745A3 SU 1053745 A3 SU1053745 A3 SU 1053745A3 SU 792719752 A SU792719752 A SU 792719752A SU 2719752 A SU2719752 A SU 2719752A SU 1053745 A3 SU1053745 A3 SU 1053745A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- hydroxy
- ether
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 101100067573 Pseudomonas putida (strain ATCC 47054 / DSM 6125 / CFBP 8728 / NCIMB 11950 / KT2440) pgi2 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 176
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 65
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 50
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AQHMSOCWYFWQRO-UHFFFAOYSA-N benzene;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC=C1 AQHMSOCWYFWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical class CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XLFAXORWNLPOEK-UHFFFAOYSA-N non-7-en-3-one Chemical compound CCC(=O)CCCC=CC XLFAXORWNLPOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- BYXKIMSHQBDFSU-FLRLBIABSA-N (2R,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-oxopentane-1-sulfonic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO BYXKIMSHQBDFSU-FLRLBIABSA-N 0.000 description 1
- NCXXEWJNJHQWFP-UHFFFAOYSA-N (4-carboxy-2-oxobutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(=O)CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NCXXEWJNJHQWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HAFQHNGZPQYKFF-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,6,6a-hexahydropentalene-2,5-dione Chemical compound C1C(=O)CC2CC(=O)CC21 HAFQHNGZPQYKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTNETCXSPIOSS-UJPOAAIJSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methylimino]-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]thiourea Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC(=S)N=NCC1=CC=C(O)C=C1 UYTNETCXSPIOSS-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRSPUSHTDAQAL-UHFFFAOYSA-N 4-phosphanylbutanoic acid;hydrobromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCC[PH3+] FIRSPUSHTDAQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWWWWBPUGFVIZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CC2CC(O)CC21 PQWWWWBPUGFVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BTMKEDDEMKKSEF-QGZVFWFLSA-N N-[5-[[4-[5-chloro-4-fluoro-2-(2-hydroxypropan-2-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-methoxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC1=C(C=C(C(=C1)Cl)F)C(C)(C)O)OC)N1C[C@@H](CC1)N(C)C BTMKEDDEMKKSEF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229910014103 Na-S Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229910014147 Na—S Inorganic materials 0.000 description 1
- JYXQJYQEQQNUQF-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.[Na] Chemical compound P(OC)(OC)=O.[Na] JYXQJYQEQQNUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KGYGBOORGRYDGQ-UHFFFAOYSA-N benzene;methanol Chemical compound OC.C1=CC=CC=C1 KGYGBOORGRYDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ZZHNUBIHHLQNHX-UHFFFAOYSA-N butoxysilane Chemical compound CCCCO[SiH3] ZZHNUBIHHLQNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N eclitasertib Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1NC(=NN=1)C(=O)N[C@@H]1C(N(C2=C(OC1)C=CC=N2)C)=O XUZICJHIIJCKQQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyliminocarbamic acid Chemical compound CCOC(=O)N=NC(O)=O QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBHRUOJKLLUBQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;ethene;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C=C IBHRUOJKLLUBQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ARYZCSRUUPFYMY-UHFFFAOYSA-N methoxysilane Chemical compound CO[SiH3] ARYZCSRUUPFYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- LEWPZOGPVRIZMD-UHFFFAOYSA-N nonane-3,7-dione Chemical compound CCC(=O)CCCC(=O)CC LEWPZOGPVRIZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UEXZYUUKJQPTCQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide;hydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC=NC=C1 UEXZYUUKJQPTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N selitrectinib Chemical compound C[C@@H]1CCC2=NC=C(F)C=C2[C@H]2CCCN2C2=NC3=C(C=NN3C=C2)C(=O)N1 OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
Способ получени 9-деэокси9р-метилениэостеров PGlj общей формулы CH(CH2))m2R (I) () tf 1, ,« Чт-сC-tCH2 )rt,- C-X-(Cli2) KI R2 E Re R - свободный или этерифициро- . ванный карбоксил, С(ОК) ,где Rg - низший алкил или CHjR9, где Н, - оксигруппа или С -С -алкоксил, формил или CH(X4, Ь Я X - кислород или cepaj R fo - алкил или два вместе образуют Cf-С алкилен, D -метилен, оксиметилен,цис- или Tpqwt-CH CH, , или кислород, один из R и R и независимо один из н и R4 -водород, Cf-C -алкил, С -С -алкенил, С2-С,-алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа , С -С -алкоксил или и R и независимо R и R, вместе образуют оксогруппу; R и Rg - одинаковые или разные, водород, С{-С(алкил или галоид; Y - CHjCH, , liiMC - или трансСН СН , X - ( (Я® тй) - О или 1), цис- или транс или кислород т, т у, п , 1-12 при условии, что и , Р и q - О, 1-3, при условии, что p+q 1-6; R - водород, С;(-С4-алкил, Cj-Q, циклоалифатический радикал, О) фенил, незамещенный или замещенный . галондгС -С -алкилом, тетрагидрофурил , или лактонов, полученных мело олекус: л рной конденсацией соединений формулы I , где R - карбоксил и D - СНОН или солей соединени формулы I , где R - карбоксил, отличающийс тем, что соединение общей форму CH(CH2lmiT {CH2U2 1i СП р со ((JH ySiialij 4 tf ui) СП i( сш где R, - карбоксил, свободный или этерифицированный, или в виде соли, или C(ORg), CH,, где этерифицированна группа или Су-С7-алкоксил, или CH()5 , один из RI и R2-водород, С -С алкил , С2-Сб-алкенил, С -С -алкинил или фенил, а другой водород, оксигруппа , Cif-Q,-алкоксил или С5-04ацилоксигруппа ,
Description
D - метиЛен,цис - или транс -СН , CHOCORg или кислород или D , R), И (СН )г,,2 Образуют группу
-сн-(сн),о-с
Х, Но, Hfg И mj имеют указанны значени ,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Вб
E- H-C-{CH2)nrf Л-(СН2)„ In«
20«6
где Z - водород или галоид,
Е - ()зР или () Р(0), гд R С -С -алкил или фенил;
п, п, Rj-Ry и X имеют указанные значени ,
с получением соединени общей формулы
SH(CH2U,DH(SH2)
(СН2)р (СНг) HV-fil
( 2 . 5 1СНг)„у- |-Х-1(Н2)„,-Н7
О Дб где RJ , ш , т, D, Piq. П| , п, Rj, Z, Rj , R , X И By имеют указанные значени ,
и при желании восстанавливают с получением , если желательно, после выделени свободных оксигрупп из этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы , где Y - CHjCH, а R и щ вместе образуют оксогруппу, ИЛИ при желании соединение формуJia Г, где R и R4 вместе образуют оксо-. группу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединени формулы I , где один из . Н и R4 оксигруппа, а другой водород , или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соедннением с последующим получением соединени формулы I , где один из Rg и R4 - оксигруппа, а другой - длкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы I , где Y - гране , Z - галоид и присутствуквдие оксигрь ппы могут быть свободными или -этерифицированными, дегидрогалоидируютс получением, если желательно, после выделени свободных оксигрупп сое динанй формулы , где Y - , или, если, желательно, соединени формулы , где один из R и R - оксигруппа, которое может быть этерифировано с получением соединени формулы I , где один из R-j и R - С(-С -алкоксил , или, если желательно, соединение формулы I , где один из и Rj. - водород, а другой - оксигруппа и/или D -оксиметилен, окисл ю
с получением соединени формулы , где R и вместе образуют оксигруппу и/или D - , или соединение формулы I , где один из R и R водород , а другой - оксигруппа и/или D - оксиметилен, перевод т в слож- / ный эфир метансульфокислоты или И-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают или, если необходимо, соединение формулы I , где R - карбоксил , этерифицируют, или соединение формулы I , где R сложноэфирна группа, омьш ют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде лактона, или соли.
Приоритет по признакам:
i 26.01.78 - радикалы имеют
все указанные значени , кроме тех,
когда один из р и q - О,2 или 3, а
другой - 0,1,2 или 3, причем p+q
1-6;
21.12„78 - когда один из р и q 0 ,2 или 3, а другой - 0,1,2 или 3, причем p+q 1-6.
1
Изобретение относитс к способам получени не описанных в литературе 9-дезокси-9А-метиленизостеров PGlj общей формулы Т :
H«JH4)m,Dl«Helin«
(йпМ
iVgtta),
Ь 1 )11г|-ас-1«н,)„,-Л7
1Ц
ь
где R - свободный или этерифицированный карбоксил, CCORg), где Rg - низший алкил, где R9 оксигруппа или - алкокси, формил или CH() , где X - кис ,лород или сера, алкил или два ; R Q вместе образуют С -G алкилен,
D - метилен, оксиметилен,цнс- или транс-СН СН, Сгс, или кислород; один из R и Rj и независимо один из R-j и Ri). - водород, Cf-Cg-алкил, С2 Сб алкенил, Cj-Cg-алкинил или феийл , а другой водород, оксигруппа, С -С -алкоксил или R и R и независимо R и R вместе образуют окс группу,
R5- и Р.6 - одинаковые или разные, водород, С -С -алкш1 или галоид-,
Y - СН„СНл, , ЦИС- или Транс
X - -(СН) т - О или 1), Цис- или транс - СН-СН или кислород
т, т, п и ng - 0,1-12 при условии , что И 15J
р и q - О, 1-3, при условии, что сумма p+q - 1-6/.
. R водород/ С -Сд-алкил, C,j-C -.циклоалифаТический радикал, фенил, (незамещенный или замещенный галоидC -С5-алкилом , тетрагидрофурил, или лактонов, полученных межмолекул рной конденсацией соединений формулы I , где R - карбоксил и D IСНОН , или солей соединени форму .лы I , где R - СООН, обладагощих физиологической активностью.
Известен способ получени соединени формулы
(Н2)вСООСНз l-A,,
и
заключающийс в том,-что соединение формулы
- ;дсн2)б 1ооснз сно
подвергают взаимодействию с диметил-2-оксогептилфосфонатом l . Цель изобретени - способ получени новых физиологически активных 9-дезокси-9А-метиленизостеров PGl общей формулы I или их лактонов, или их солей.
: Поставленна цель достигаетс способом получени 9-дезокси-9А-метиленизостеров PG12 общей формулы I основанным на известной реакции, заключающимс в том, что соединение общей формулыII:
Cll(CH2lm,D(lH2) ICHsV (JH2)t
СНО
где - карбоксил, свободна или этерифицированна , или в виде соли, или С-(ОКд)з, где Rg имеет указанные значени , группа формулы -CHj-R / где R(5 этерифицированна оксигруппа или С -Сг-алкоксил, или
СН(,р ), где X и имеют указанные значени ,
га,, т, р, q имеют указанные значени ,
один из Н и R - водород, С -Сб-алкил , С -С алкенил, С -С алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа , Сц-Сб-алкоксил или Cj-C ацилоксигруппаj
D- метилен, и,ис - илитранс -СН,СН-сне- CHOCOR, где R имеет указанные значени , или кислород или D, R и -С-СН7)т2 Образуют группу (СН i)my, где ту имеет указанные
ОС 0
значени ,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулыШ:
Ь
E-CH-C-{CH2)fj7f- -(3H2)nr«7 Z ОКб
где Z - водород или галоид, 25Е - (C(, - или {R,0)2 Р{0)
где R - С|-Сб алкил или фенил.
, , п, Rj-, R, R7 ИХ имеют
п
указанные значени ,
с получением соединени общей формулы1У :
5Н(СН2))ш2«И
(CHj),
35 HV-Дн
( f
RS
в; -ЧЖх-1 5Ыг)п|- j-x-lCHjlnj-R
R.
II
Вб
о
0 где R, , m,
D
p.q, Ri I R-, Z,
И)
n, Ry, Rg, X, nq И Ry имеют указанные значени ,
и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделени свободных оксигрупп из этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы I , где Y - CH2CHf, а R q и R4 вместе образуют оксогруппу или, при желании, соединение формулы I , где R3 и Н4 вместе образуют оксогруппу, подверганзт взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединени формулы I , где один из R5 и R4 - оксигруппа, а другой - водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с получением соединени формулы Г , где один из R и R4 - оксигруппа, а другой - алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы , где Y -транс ,и Z - галоид, присутствующие окЪигруппы могут быть свободными или этерифицирован нымк , дегидрогалоидируют с получением , если желательно, после выделени свободных оксигрупп, соединени формулы , где Y - СгС, или если желательно, соединени формулы i J где один и RJJ - оксигруппа , которое может быть этерифицировано с получением соединени формулы 1 f где один из R и В4, С -С алкоксил , или, если желательно , соединение формулы 1 где один из R и R - водород, а другой оксигруппа и/или D- оксиметилен, окисл ют, с получением соединени формулы I , где R( и R2 вместе образуют оксогруппу и/или D - , или соединение формулы I , где одии из R , и R,2 - водород, а другой оксигруппа и/или D - оксиметилен, перевод т в сложный эфир метансульфокислоты или П-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают, или, если необходимо, соединение формулы , где R -.карбоксил, этерифицируют, или соединение формулы I, где R сложноэфирна группа, омыл ют, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде лактона, или соли.
Взаимодействие соединени общей формулы II с соединением общей формулы 1П провод т в инертном растворителе , таком как эфир, тетрагидрофуран , диоксан, диметоксиэтан, в алифатических или ароматических углеводородах , в галоидуглеводородах, таких как хлористый метилен или четыреххлористый углерод. В случае, когда Е в соединении общей формулы 1И - группа (), в качестве :растворител используют пол рные anpoTOHHiae растворители {диметилсульфоксид , гексаметилфосфортриамид
Процесс провод т в присутствии гидрида щелочного металла в интервале температур 0-100°С, наиболее пре почтительной вл етс комнатна температура ,
Пример. 1Дг боргидрида °натри (0,029 моль) добавл ют при п перемешивании в раствор 11,6 г бицикло ( 3.3.0 )октан-3,7-диона (8, хЮ моль) в 100 №1 хлористого метилена и 100 мл этанола. Спуст 45 мин при комнатной темЛёратуре избытоКрреагента разлагают медленны добавлением 20 мл ацетона. Полученную смесь найтрализуют 1,4 мл уксусной кислоты и выпаривают в вакууме до получени остатка, который выливают в воду и хлористый метилен . Органическую фазу выпаривают досуха и фильтруют на силикагеле {использу в качестве элюента смесь 70:30 гексан-этиловый эфир). Получают 9,.1 г 7-оксибицикло (3.3.0 )октан-3-она , ИК(пленка):3400, 1740 .
Раствор этого соединени (0,065 моль) в 27 мл безводного димтилформамида обрабатывают 12,8 г диметил-1рет .-бутил-силилхлорида и 8,85 г ймидазола. Полученную смесь нагревают при в течение 5 ч, охлаждают, разбавл ют двум объемами воды, и экстрагируют эфиром (340 и 220 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным NaHCO, а затем водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают 15,8 г сырого продукта (выход 95%). В результате очистки на силикагеле получают .2,85 г 7-экзооксибицикло-(3.3.0)октан- 3-он-диметил- трет .-бутилсилилового простого эфира, т.пл.40-42°.С, и 11,8 г 7-эндооксибицикло(3.3.0) октан-З-он-7-диметил-трет.-бутилсилильного простого эфира, т.пл. 51-520С.
Раствор последнего (11,8 г, 4,бЗ10 моль) в 295 мл метилкарбоната () перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и тщательно обрабатывают 6,95 г 80%-ного гидрида натри . Когда выделение водорода прекращаетс , реакционную смесь нагревают при 75-80°С в течение 40 мин-. После охлаждени смесь разбавл ют двум объемами эфира и тщательно обрабатывают 13 г лед ной уксусной кислоты. Затем выдел ют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат Na-zSO и выпаривают досуха. Получают 12,72 г d,l7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-3-он2- (карбоксиметиловый сложный эфир)7-диметил-трет-бутил (ДМТВ)-силильного простого эфира (85% от теоретического выхода). После очистки на силикагеле (45 г )(элюент 97:3 гек сан-этиловый эфир) получают 10,81 г чистого продукта, Я 01; 254 мкм, е 7000.
Начина с экзо-изомера, в соотве ствии с этой методикой получают d,1-7-экзооксибицикло(3.3.0)октан-3он-2- (карбоксиметиловый сложный эфи7-диметил-треТь-бутилсилильный простой эфир;«тах 254 ммк, Е 6500.
П р и м е р 2. Раствор 7,5 г д,1-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан3-он-2- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-(даТВ)-силильного простого эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до и обрабатывают при перемешивании 0,9 г боргидрида натри . После перемешивани в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавл 12 мл ацетона. Температуру смеси довод т до , добавл ют 20 мл , растворитель выпаривают в Iвакууме, а остаток несколько раз экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды и выпаривают досуха. Получают остаток, который перекристаллиэовывают из Н-гексана и полу .чают 4,8 г d,1-3,7-эндодиоксибицик :ло(3.3.0)октан-2 экзо-(карбоксимет ловый сложный эфир)-7-даТБ-силильн го простого эфира, т.пл. 68-70°С. Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагел ; элюируют смесью ,90:10н-гептан:этиловый эфир. Полу |чают еще 2 г продукта, достаточно iчистого, чтобы использовать его ;без дополнительной очистги. : Раствор 6 г й,1-3,7-энлодиоксиб цикло(3.3.О)октан-2-экзо-(карбокси метиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 100 мл смеси 80:20 метанол-вода обрабатывают 2 г гидроокиси кали и нагревают до температуры кипени. с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрировани в вакууме смесь подкисл ют до рН 5,1 и экстрагируют этилацетатом. После выпаривани органического, сло получают 5,1 г а,1-3,7-эндодиокси-2карбоксибицикло{3 .3.0)октан-7-датБ силильного простого эфира. Раствор этого соединени в 150 мл ацетонит рлла обрабатывают затем 2,81 г (1-( + )эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила, в результате чего получают 1,85 г (+)3 ,7-эндодиокси-З-экзокарбоксибицикло (3.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильны простой эфир}-й(+)эфедриновой соли . Все маточные растворы собирают и вьтаривают досуха. Полу чают остаток, который раствор ют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроок си натри в воде. й-(+)Эфедрин выдел ют в бензольный экстракт, а раствор натриевой соли подкисл ют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу выпаривают досуха,, получают остаток, который Обрабатывают 2,2 г 1-эфедрйна, и п ле нескольких перекристаллизации п лучают 2,3 г (-)-3,7-эндодиокси-2экэокарбоксибицикло{3 .3.0)-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-1-эфедриновой соли,к1 о -49° . Примерз. Раствор 6,28 г й,1-3,7-эндодиЬксибицикло{3.3.0)fоктан-7-ДМТБ- ( силильный простой эфир)-2-экзокарбоксиметилового сло ;ного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 2,3-дигидропирана и 39 мл Пара -толуолсульфокислоты . Спуст 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают. 5%-ным NaHCO (2-5 мл. Выпарива органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-3,7эндодиоксибициклоС 3.3.0)октан-7ДМТБ- (силильный простой эфир)-3тетрагидропираниловый (ТГП)-(простой эфир)-2- карбоксиметилового сложного эфира, который сушат добавлением безводного бензола (2-15 мл) и выпариванием досуха. Этот продукт в 30 МП безводного эфира по капл м добавл ют за 15 мин к перемешиваемой суспензии 0,6 г LiAiH, в 40 мл безводного эфира. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, До того, как избыток реагента разрушают осторожным добавлением 5 мл ацетона, а затем водным насыщенным раствором эфира. Затем добавл ют 10 г безводного сульфата натри . После фильтровани органического раствора и выпаривани его досуха получают 7,2 г а,1-3,7-эндодиокси2-экзооксиметилбицикло (3.Э.0)октан7-ДМТБ{силильный простой эфир)-3ТГП-простого эфираJ М . Таким образом, получают из оптически активных исходных веществ следующие соединени : ент-3,7-ЭНДОДИОКСИ-2-ЭКЗООКСИметилбициклоС3 .3.О)-окТан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-ТГП-ггростой эфир ент-3,7-ЭНДОДИОКСИ-2-ЭКЗОДИОКСИ-.. метилбицикло(3.3.0)«октан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир. Если вместо 2,3-дигилропирана используют 1,4-диокси-2-ен, то получают соответствующие 3( 2-диокс)простые эфиры. П р и м е р 4. Раствор 3,8 г d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 г бензойной кислоты и 7,9 г трифенилфосфина, а затем при перемешивании - 5,8 г этилазобис карбоксилата в 15 Ь4П бензола . После 40 мин перемешивани органическую фазу промывают 2 н. серной кислотой {2-20 мл), а затем карбонатом натри (3-15 мл) и водой до нейтрализации. После выпаривани досуха получают смесь а,1-экзо-7эндодиоксибицикло (3.3.0)октан-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)7-ДМТБ- (силильный простой эфир)-3бензоата . ЯМР: 3-эндо(н 5,8Б.мультиплет ) 2 эндо (Н 3,325 дублет, дублет СО-2СН) (ЗН, 3,64S синглет), 7 эндо (Н 4,45 мультиплет) и , , а,1-7-эндооксибицикло(3.3.0)окт-3ен-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ЛМТБ-силильного простого эфира, . Неочищенный реакционный продукт раствор ют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 1 и об рабатывают 0,5 г безводного карбоната кали . При выпаривании досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насыщенный , Органическую фазу промывают до нейтрализации и выпаривают досуха. Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексанэтиловый эфир. Получают:
1,01 г а,1-7-эндооксибицикло (3.3.0)окт-3-ен-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ силильного простого эфира, который раствор ют в метаноле, обрабатывают 0,3 г 5%-ного Pd на СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до получени а,1-7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7 ДМТВ-силилького простого эфира,
2,01 г (1,1 3-экзо-7-эндодиоксибицикло ( 3.3.0 )октаН-2-( йарбоксиметиловкй сложный эфир)-7-ДМТБ-силильнрго простого эфира, который омып ют, как описано в примере 2, 5%-ным карбонатом кали в смеси 80:20 метанол.:вода, до получени d,1-экзо-7-эндодиоксибицикло( 3,3 ь О) октан-2-экзо-(карбонова кислота)7--ДМТБ-силильного простого эфира, М°° , .Затем его раздел ют на индивидуальные оптические антиподы (+) и (-) амфетамином.
Взаимодействием с эфирным раствором диазометана превращают (+)-3экзо-7-эндодиоксибицикло ( S. 3.0)октан 2-экзокарбоксикислота-7-ДМТБ-силильный эфир в метиловый сложный эфир. Последующее взаимодействие с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAlH В этиловом эфире дает (1)-3-экзо-7-эндодиокси 2-экзооксиметилбицикло 3,3.0)oктaн-3-TГП (простой эфир)-7-ДМТБ силильный -простой эфир, .
(-) Энантиометр и рацемические смеси получают аналогичным образом.
Пример,5.5г а,1-7-эндооксибицикло (3,3.0)октан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 100 мл водного метанола омыл ют 2 г КОН при температуре кипени с обратным холодильником. После удале ни метанола в вакууме водный раствор калийной сели экстрагируют дл удалени нейтральных примесей, подкисл ют и экстрагируют эфиром. Экстрактьа последнего объедин ют и вьапаривают досуха, получают 4,5 г d,1-кислоты, которые затем раздел ют на оптические антиподы () и (-) эфедрином,
1,32 г (-)-7-эндооксибицикло (5.3.0)октан-7-ДМТБ-|. силильный простой эфир)-2-экзокарбоксикислоты растч вор ют затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают 10 мл 1 Н ВН-} и ТГФ. Спуст
4 ч при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно добавл 20 мл 1,5 и. NaOH. Затем ТГФ отгон ют в вакууме и водную фазу эк;страгируют эфиром. Объединен ные органические экстракты промывают до нейтрализации и выпаривают досуха,.Получают .1,02 г (-)7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (3.3.0) октан-7-ДМТБ-силильного простого
10 эфира, .
(+)-Изомер и рацемическую смесь получают аналогичным образом.
Примере. 2,7 г d,l-7-эндoокси-2-экзооксиметилбицикло- (3.3.0) 5 октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 20 мл хлористого метилена обрабатывают 0,95 г 2,3 дигидропирана и 20 г гтара-толуолсульфокислоты в течение 3- ч при комнатной темQ пературе. После того, как органическую фазу промывают 7%-ным водным НаНСО, а Затем водой, ее выпаривают досуха. Получают неочищенный d, 1-:7-эндоокси-2-экзотетрагидропира5 нилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-7-к ДМТВ-силильный простой эфир/ . Его раствор ют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 4,5 г тетрабутиламмонийфторида в течение 10 ч при перемешивании . Затем реакционную смесь
концентрируют в вакууме, адсорбируют на силикагеле и элюируют .смесью бензол-эфир до получени 2,1 г d,1-7-эндоокси-2-экзо-ТГП-оксиметилбицикло (3.3.0)октана. ИК(пленка):
5 3400, 1280 см-. . Раствор этого продукта в 25 мл ацетона охлаждают до (-20)-(-8)°С при перемешивании и обрабатывают 4,2 мл 8%-ного реагента Джонса ( вод0 ной серной кислоте) на прот жении 15 мин, до получени светло-розового окрашивани . После дополнительного перемешивани в течение 14-20 мин по капл м добавл ют 1,5мл
g изопропанола и получаюгЩйс зеленый раствор разбавл ют б объемами бензола . Органическую фазу промывают 20%-ным (N114)304 до нейтрализации и объединенные водные фазы повтор но экстраги:руют бензолом. Объеди-
венные бензольные экстракты сушат и выпаривают досуха. Получают 1,82 г d ,1-2-экзо-ТПГ-оксиметилбицикло (3.3.0)6ктан-7-она, ИК(пленка): 1740, 1128 см- .
5 Нат- и энант-изомеры получают аналогичным образом..
Пример7. С внешним охлаждением и при перемешивании, дл поддержани температуры реакцион0 ной смеси около 20-22 0, раствор 6,57 г трет.-бутилата кали в 65 мл ДМСО по капл м добавл ют к 6,75 г 4-карбоксибутилтрифенил .фосфонийбромида и 2,28 г d,l-2-3K3O
5 ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октан-7она (из примера 6) в 40 мл Д1-1СО. После добавлени полученную смесь разбавл ют равным объемом воды, подкисленной до рН 5, и повторно экстрагируют смесью 50:50 эфир-пентан . Эти объединенные органические экстракты концентрируют/ обрабатывают эфирным диаэометаном до получени желтого окрашивани , а затем выпаривают досуха. Затем остаток раствор йт в 50 мл ацетона, обрабатываю 20 мл 2 и. водной щавелевой кислоты и выдерживают при 40-45с в течение 8 ч. Затем ацетон отгон ют в вакуум
I водные фазы экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты выпаривают досуха. В результате очистки полученного остатка на силикагеле с использованием этилового эфира в качестве элюента получают смесь d ,1-5-и,ис-,транс 2экзооксиметилбицикло ( 3.3.0)окт-7 eнилJ-пентеновой кислоты метилового сложного эфира (1,75 г). Отдельные изомеры Можно выделить, использу высокоэффективную жидкостную разделительную хроматографию, до 5TpoHC-djl- и 5U,MC-d,l-H3OMepOBj последний носит название сложного метилового эфира Б-цис-W()-oктaнop-12-oкcимeтил-9q-мeтилeнпpocтaцикл-5-eнoвoй кислоты, ЯМР: 5Н (14,5, 156 мультиплет СО„СИ), 3,67 6 синглет) . . .
Если в описанной методике 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид заменить одним из следующих реагентов Виттига: 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид-5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид , 4-карбокси2-оксабутилтрифенилфосфонийбромид , то получают сложные метиловые эфиры следующих кислот:
d, 1-5-Цис-W()октанор-2-нор12р-оксиметил-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты; М.
d,l-5-u,«c-W()oKTaHop-2-aroмо-12р-оксиметил-9р-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М.
d,l-5-u,MC-w()oKTaHOp-3-OKC12п-оксиметил-9а-деокси-9с|-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, так же,- как и 5-транс-изомер и индивидуальные ват- и энант-антиподы .
П р и м е р 8. Перемешиваемый раствор 7,16 г сложного метилового эфира 5-1ЦИС-W()oKTaHop 13 Jоксиметил-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 80 мл смеси 75:25 бензол-диметилсульфоксид обрабатывают 8,9 г дициклогексилкарбодиимида , а затем 14,2 мл раствора пиридинийтрифторацетата (полученного добавлением 25 мл смеси 75:24 бензол:ДМСО к 1 трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина ). После 4 ч перемешивани
реакционную смесь разбавл ют 10 мл безола и по капл м добавл ют 3 г щавелевой кислоты в воде. Дицикло гексилмочевину удал ют фильтрованием , органическую фазу выдел ют и промывают водой (5 6 мл). Уменьшение объема дает бензольный раствор 12р-формильного производного, которое в одну порцию добавл ют к раствору (2-оксогептил)диметилфосфо-.
0 натной натриевой соли. Последнюю получают, добавл по капл м 7,58 г (2-оксогептил)-диметилфосфоната в 40 гл безводного бензола к перемешиваемому раствору.1,02 г гидрида
5 натри (80%-на дисперси в минеральном масле) в атмосфере инертного газа и продолжа перемешивать до тех пор, пока не прекратитс выделение H-j. После добавлени формального производного к ЭТОЙ соли фос0 Фоната натри перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенньм ,раствором мононатрийфосфата. Органическую фазу выдел ют, упари5 вают до небольшого объема, абсорбируют на силикагеле и элюиругот смесью циклогексан:этиловый эфир. Получают 6,4 г 5-цис-12-1ранс-9адеокси-9а-метилен-15-оксопростацик0 ла-5,13-диеновой кислоты сложного метилового эфира,М .
Использу аналогичные 12Д-оксиметильные производные иэ примера 7 получают сложные метиловые эфиры
5 следующих кислот,
5-Цис-12-транс-9о-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-нор-простацикла5 ,12- диеновой кислоты, ,
5-цис-13-транс -9а-леокси-9а-ме0 тилен-15-оксо-2-гомопростацикла5 ,13-диеновой кислоты, М
5-и,ис -13-транс -9а-деоксй-9 -метилен- 15-оксо-3-oкcaпpocтaIшклa5 ,13-диeнoвoй кислоты; ,
так же, как и 5-транс -геометри5 ческие изомеры нат-,анат- в d,lформах .
Все соединени , полученные в примерах 21-23 и 47-52,получают тем же способом, что и в этом примере.
0
П р и м е р 9., Перемешиваелий и охлажденный () раствор 1,25 г экзооксиметил-7-эндооксибиаикло (3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира в 5 мл пиридина обрабаты5 вают 0,82 г хлористого бензоила. . Спуст 8 ч при комнатной температуре добавл ют 2 н. H2S04 и полученную смесь экстрагируют эфиром до получени 2-экзобензоилоксиметил-7-эндо-.
0 оксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира. Эту силилэфирную группу удал ют при кип чении с обратным холодильником в 20 мл ацетона с 8 мл 2 н. щавелевой кислоты . Ацетон удал ют в вакууме
5 и полученный остаток экстрагируют эфиром. После очистки на силикагеле получают 1,11 г 2-экзобензоилоксиметил-7-эндооксибицикло (3.3,0) октана. ИК(пленка): 3420 . Его раствор ют в пиридине и затем добавл ют к раствору 1 г СгО} в 10 мл пиридина. Спуст 6 ч при комнатной температуре эту смесь разбавл ют 20 мл бензола и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме и остаток выливают в 2 н. сер ную кислоту и бензол. Затем промывают 2 н. EqSO/ И ВОДОЙ ДО нейтрализации , органический-экстракт выпаривают досуха, получают 0,98 г 2-экзобензоилоксиметилбицикло (3.3,0)октан-7-она. ИК(пленка): 1645, 1705 см Раствор этого соединени в 5 мл безводного ТГФ добавл ют затем к раствору (2-оксо-5-триметоксипентил)-диметил фосфоната натриевой соли, полученной добавлением по капл м суспензии 0,23 г 80%-ного гидрида натри в ТГФ к раствору 2,12 г 2-оксо-5триметоксипентилдиметилфосфоната в б мл безводного ТГФ, После 10 ч перемешивани полученную смесь нейтра лизуют 15%-ным KHjPO. ТГФ выпарива ют в вакууме, а остаток экстрагирую эфиром. Объединенные экстракты концентрируют , абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью гексан-эфир до получени 1,1 г 5- 2-бензоилокс метилбициклоС 3.3.0)-окт-7-енил}-1,1 1-триметоксипент-5-ен-1-она или 12R-бензоилоксиметил-W()октанор-4 оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты - ортомети лового сложного эфира, М, в виде смеси Б-Цис- и 5-транс -олефинов, которые раздел ют высокоэффективной жидкостной разделительной хроматографией . После обработки водным метанолом , а затем H2S04 получают соответствующие производные метилового сложного эфира. Взаимодействие 0,3 сложного метилового эфира с 0,25 мл ,1,3-этандитиола в хлористом метилене и каталитическим количеством ;BF j-эфирата в течение 15 мин при io°C приводит к получению 12Л-бензоилоксиметил-кС )октанор-4,4;этилендк гио-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты сложного метилового эфира, П р и мер 10. 0,8 г сложного метилового эфира 12В-бензоилоксиметил-Н- ()октанор-4-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 10 мл метанола селективно дебензойлируют, обрабатыва при перемешивании 0,15 г безводного KyiCO После выпаривани растворител оста ток помещают в 15%-ныЙ водный и хлористый метилен и после выпаривани органической фазы получают 12| -оксиметил-и{ 20- 12 )октанор 4оксо-9а-деоксиметилеипростацикл-5еновой кислоты (сложный метиловый эфир), М . Раствор этого соединени в 10 мл и 10 мл этанола охлаждают до -20°С, обрабатывают 90 мг НаВН.и перемешивают 2 ч. Затем избыток реагента разлагают 15%-ным водным раствором уксусной кислоты, растворитель выпаривают и остаток абсорбируют на силикагеле . После элюировани этиловым эфиром получают 0,21 г сложного метилового эфира 12р-оксиметилW ()oктaHop-4s-oкcи-9o-дeoкcи9a-мeтилeнпpocтaцикл-5-eнoвoй кислоты , , и 0,13 г 4н-оксиизомера, Затем индивидуальные продукты омыл ют 20%-ным водным метанолом и 19%-ным карбонатом кали . Получают после подкислени и экстрагировани этилацетатом 0,18 г 1,4- лактона 12| -оксиметил-К( 20- 12)октанор-43-окси-9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-еновой кислоты и 0,11 г 4н-изомера. В результате окислени этих соединений по методике примера 8 получают 12-формильные производные . Пример 11. О,28 г сложного метилового эфира 4,4-этилендитио-12 -бензоилоксиметил-W ( 20- 12 ) октанор-9а-деокси-9а-деокси-9а-метйленпростацикл-5-еновой кислоты селективно бензоилируют метанолизом KjCO в безводном метаноле до получени соответствующего 12 -оксиметильного производного. Затем его окисл ют до альдегида по методике примера 8. Получают 12й-формильное производное. В результате взаимодействи этого соединени (0,12 г) в бензоле с фосфонатом, полученным из 0,177 г (2-оксо-З,3-диметилгептил)диметилфосфоната и 20 мг 80%-ного NaOH, как описано в примере 8, получают сложный метиловый эфир 5,13-16, 1б-диметил-4,4-дитиоэтилендиокси-15оксо-9о-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, Я „j-p 228 ммк; f 9,200. Аналогичным образом, использу в качестве фосфоната (4-циклогек6ил-2оксобутил )-диметилфосфонат и в качестве альдегида - 4у-лактон из примера 10, получают 1,4-у-лактон 5,13t 48-окси-15-оксо-9а-деокси-9о1-метилен-17-циклогексил-18 ,19,20трииорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты с (З-фенокси-2-оксопропил)диметилфосфонатом получают 1,4-улактон 5,13t-4s-oкcи-15-oкco-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-17 ,18,l9,20-тeтpaнop-16-фeнoкcипpocтaциклa-5 ,13-диеновой кислоты.
П р и м е р 12. Использу в качестве фосфонатов (2-оксо-33-метилгептил )-диметилфосфонат и (2-оксоЗЗ-фторгептил )-диметилфосфонат, а в качестве альдегида бора - 1,4- Сактон-12р -формил-w ( 20 ) октанор4н-окси-9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, по методика примеров 3 и 11 получают 1,4- лактон 5,13-4к-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-1бБ-метилпростацикла6 ,13-диеновой кислоты ,4-У-лактон 5,13-4н-окси-15-оксо-9а-деокси-9о|метилен-1б-5-фторпростацикла-5 ,13диеновой кислоты.
При мер 13. Раствор сложного метилового эфира 5с, l3t-15-OKCo9а-деокси-9С1-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты (0,7 г) в 7 мл хлористого метилена и 7 мл этанола, охлажденньай до -20°С, обрабатывают 38 мг боргидрида натри . Спуст 20 мин перемешивани реакцию гас т 2 мл ацетона и 2,5 мл 20%-ного NaH5P04i Затем полученную смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и получают остаток, который очищают на силикагеле, использу в качестве элюента этиловый эфир. Получают 0,32 г сложного метилового эфира 5с, 13t-15sокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла5 ,18-диеновой кислоты ( 52. - -2б°/ %MD +86 МеОН) и 0,26 г 15Rизомера , (57Мо +22°, +54 МеОН).
По той же методике восстановлени 15-оксо-производных из примеров 8, 11 и 12 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот,
5с, 13-троне -9а -деокси- Эа-метилен-15Б-окси-2-норпростацикла-5 ,13диеновой кислоты
5-и,ис , 13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15з-окси-2-агомопростацикла5 ,13-диеновой кислоты)
Б-цис , 13-ГранС -9а-деокси-9аметилен-153-окси-3-оксапростацикла5 ,13-диеновой кислоты,
5-цис , 18-транс-9с(-деокси-901-метилен-4 ,4-дитиоэтилендиокси-15-оксипростацикла-5 ,13-диеновой кислоты,
и 1,4-лактона следующих кислотt
5с, 13t-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн43- , 158-диокси-17-циклогексил-18, 19,20-У-тринорпростацикла-5,18-диеновой кислоты, М 354;
5с, 13t-9o-дeoкcи-9a-мeтилeн-4-S, 155-диокси-16-фенокси-17,18,20-Wтетранорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, 350)
5с, 13-9а-деокси-9а-метилен-4н, 1БЗ-диокси-1бз-метилпростацикла-5,13диеновой кислоты, 328;
5с, 131-9а-деокси-9С|-метилен-4в, 153-диокси-1бЗ-фторпростацикла-5,13диеновой кислоты; М+ -HjO 332 так же, как их 5-транс -геометрические изомеры в нат-, енант- и 6,1-формах. П р и м е р 14. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5c,13t15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпроста- цикла-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир - толуол охлаждают до и при перемешивании обрабатывают 5 мл 5%-ного метилмагнийиодида в эфире. Спуст 4 ч при перемешивании температуру смеси довод т до 0°С и реакционную смесь разлагают 20%-ным водным хлористым Jаммонием. Затем органическую фазу
промывают водой, бикарбонатом натри и водой, сушат МеЗО, обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают в вакууме до получени смеси 153- и 15к-спиртов. После разделе и на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 80:20 этиловый эфир:изопропиловый эфир получают 0,1 г сложного тлетилового эфира 5с, 13t-15S-oкcи-9a-дeoкcи9а-метилен-15-метилпростацикла-5 ,13диеновой кислоты, М -HjO 344, и 0,1 г 15к-изомера.
Пример 15. С тем же субстратом , но с ТГФ в качестве растворител , в результате взаимодействи . с 8 мл О,8м этинилмагнийбромида в ТГФ после хроматографировани на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5с, .13г-15-этинил-15з-окси-9одеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты ы о +26 (MeОН) и его 15к-изомера.
Использу 0,3 М винилмагнийбромид получают сложный метиловый эфир 5с, 13г-15-винил-153-окси-9 деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты с J) и его 15К-иэомера,
П р и м е р 16. Раствор 0,25 г 1,4-у-лактона 5с, 13t-9q-дeoкcи-9(Iметилен-4к ,155-диокси-1б8-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в хлористом метилене охлаждают до (10)-(-8)°С и обрабатывают при перемешивании 0,3 мл эфирата трехфтористого бора (1,2-10 М) в безводном хлористом метилене, а затем 5%-ным диазометаном в хлористом метилене до получени желтой окраски . Затем раствор промывают 5%-ным
водным NaHCO- и затем водой до нейтрализации . Выпаривают 0,21 г 5с, 13t-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-4R,153-ДИокси-1б-метилпростацикла-5 ,13-( диенова кислота)-1,4-у-лактон-15-метилового простого эфира, м/е.
Пример 17. Раствор 1,05 г
d,l-2-экзооксиметил-З-эндо-ТГП-окси17-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло (3.3.07 октана в 8 мл смеси 65:25 бензол МеОН обрабатывают 0,89 г дициклогексилкарбодиимида , а затем при перемешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата . Спуст 3 ч пр перемешивании добавл ют 20 мл бензола и избыток карбодиимида гас т 0,13 г шавелевой кислоты в 3,8 мл вод1л. Бензольную фазу выдел ют, пр мывают до нейтрализации и концентрируют в вакууме,. Получают раство 2-зкзоформил-3-эндо-ТГП-окси 7-энд ДМТБ-силилоксибицикло(3,3.0)октана d,l-HaT и енантиоформильные про игзводные получают, использу этот способ. В услови х примеров 1-3 ис пользуют 7-экзооксибицикло(3.3.0) октан -3-он-7-диметил-трет .-бутилсилильный простой эфир и получают 2-экзоформил-3 эндо-ТГП-окси-7-экз ДМТБ-силоксибицикло(3.3.0)октан. Пример 18. Каждый из ортосложных эфиров: 5,13г-4-оксо-11(;,15й-диокси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диенова кислота 406, 5,13t-4 oкco-llo,15S-диoкcи9а-деокси-9а-метилен-20-метилпрост цикла-5,13-диенова кислота, 420 , . 5,13t-4-oKco-llot, 153-диокси-9а де6кси-9с|-метилем-17(2 )-тетрагидр фурил-18,19,20-теринорпростацикла5 ,13-диенова кислота, Н 5,131-4-оксо-11о6,158-диокси-9с|деокси-9о-метилен-16-мета -трифторм тилфенокси-17,18,19,20-тетранорпро стацикла-5,13-диенова киcлoтa М -Н20, 510, и их 15К-эпимеры. d.l-5t,13г-4-оксо-11р,158-диокси-20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диенова кислота триметилортосложный эфир, ИК(плевра ): 1700, 1690 см , 15к-эпимер, - 420. Превращают его в метиловый сложный эфир путем кип чен с обратным холодильником в метаноле (15 мл/г с 2 мл 0,2 и. щавеле вой кислоты) и выделени продукта экстрагированием его эфиром. После довательное омыление 2% КНСО в 80%-ном водном метаноле приводит к получению свободной кислоты. Пример 19. Раствор 0,45 г 5,l3t-4-oKco-lla,153-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 (диенова кислота)-триметилорто (сложного эфира) ммк, Е 9850с в 6 мл метанола и 1,2 мл 0,2 н. щавелевой кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривани метанола в вакууме и экстрагировани эфиром получают 0,42 г соответствующего сложного метилового эфира. Раствор этого продукта в б мл безводного этилового эфира по капл м добавл ют к перемешиваемому раствору 0,1 М боргидрида цинка (10 мл) за 10 мин. После 1 ч перемешивани при комнатной температуре реакцию гас т 3 н. серной кислотой . Выдел ют органическую Фазу, промывают до нейтрализации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,4 г сложного эфира 5,13t4 (S,R),11л,158-триокси-9а-деокси9q-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты. После хроматографического разделени на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси этиловый эфиргэтилацетат) получают 0,11 г 5 ,13t-4S,llo6,158-триокси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты сложного метилового эфира. ИК(пленка): 3400 см (широкий) и 0,14 г 4Р.-эпимера сложного метилового эфира. Раствор последнего соединени в 5 мл метанола обрабатывают 0,05 г гидрата лити и 0,3 мл , а затем перемешивают при комнатной температуре в течение б ч. Удаление метанола в вакууме, подкисление до рН5,б и быстрое экстрагирование этилацетатом приводит к 5,13t-4E, lloi,15Sтриокси-9а -деокси-9с| -метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты. Обработка перемшиваемого раствора этого соединени в этилацетате 0,5 част ми полистиролсульфоновой смолы (водородна ионна форма) приводит к количественному выходу 1,4-лактона 5 .13t-4R, lloi, 15s-тpиoкcи-9C (-дepкcи-9бl-мeтилeнпpocтaцикл а-5 ,13-диеновой кислоты, Т.пл. 51-52С, 333. Аналогичным образом получают 48-эпимер-у-лактон. Пример 20. Раствор 0,8 г 5,13t-4-OKCo-llot., 158-диокси-20-мети71-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диенова кислота)-триметил-орто (сложный эфир)-11,15-БисТГП-простого эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-этанол охлаждают до и обрабатывают 50 мг NaBH4. После 80 мин перемешивани реакцию гас т 2 мл ацетона и 5 мл насыщенного мононатрийфосфата. Выпаривание хлористого метилена и этанола в вакууме и повторное экстрагирование этиловым эфиром приводит к получению, после объединени органических экстрактов, их сушки и выпаривани , 0,75 г 5,13t-4(s,R) 11о6,15Б-триокси-20-метил-9а -деокси9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диенова кислота) -триметилорто( сложный эфир)-11,15-Бис -ТГП-гпростого эфира. Этот сырой продукт раствор ютв 2,2 мл хлористого метансульфонила. Реакционную смесь оставл ют на ночь при комнатной температуре, а затем раздел ют между лед ной 2 н.серной кислотой и эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом , сушат и выпаривают при низкой температуре до получени 5,,13t-4
( Я , R ) , 1 loc, 155-триокси-20-метил-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 (диенова кислота)-триметил орто (сложный эфир)-4-меэилат-11,15-ьис-тгппростого эфира.
Без дальнейшей очистки этот продукт раствор ют в безводном этиловом эфире и обрабатывают 50 мг литийалюминийгидрида в этиловом эфире. После перемешивани в течение 2 ч при комнатной температуре и одного часа при кипении с обратным холодильником -реакционную смесь гас т 2 мл этилацетата, а затем влажным этиловым эфиром. После -сушки над и выпаривани эфира получают 0,5 г сырого 5,13г-11Л,15з-диокси20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диенова кислота)триметилорто -(сложный эфир)-11,15БИС-ТГП-простого эфира.
После обработки при кип чении с братным холодильником с 12 мл метанола и 4 мл 0,3 н. водной щавелевой кислоты, стандартна обработка дает ,2 г сложного метилового эфира ,13t-llo6,15(s )-диокси-20-метил-9аеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13иеновой кислоты,М - 1ЦО360. Жидостно-жидкостна хроматографи поазывает , что полученный продукт сое-. тоит в основном из транс -(85%) и 15% Цис -изомера.
Таким образом получают:
5г-11оС,155-диокси-9а-деокси9а-метилен-20-метилпростацикл-5-еМ13-инова кислота. ЯМР (CDCl) млд. . (ч/млн): 0,90 (3H,t); 4,00 (1Н,м); 4,40 (1Н,триплет), 5,30 (1Н, трипет ) и ее 5 ц-изомер, ЯМР ( CDCl3) 8мпд.; 0.90 (3H,t); 4,00 (1Н, мультиплет ) ; 4,40 (1Н,триплет), 5,27 (1Н, t), а также: 5t, 15Е-диокси9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-инова кислота. ЯМР (CDCla)S млд: 0,90 (ЗН, триплет)) 4,00 (1Н, мультиплет); 4,39 (1Н, триплет) 5,30 (1Н, триплет) и ее 5 ц-изомер. ЯМР (0001)5 млд.: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, мультиплет ), 4,40 (1Н, триплет) 5,28 (1Н, триплет).
Пример 21. В атмосфере инертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г НаН (75% минерального масла, дисперси ) в 13,5 мл ДМСО нагревают до 60-65°С в течение 4 ч. Затем полученную смесь охлаждают о комнатной температуры и выдерживают при 20-22°Сf при этом последовательно добавл ют 2,6 г 4карбоксибутилтрифенилфосфорийбромида , б мл ДМСО и 0,85 г 2-экзо-(35окси-нон-1 - тро1нс-1-енил)-3-эндооксибицикло (3.3.0)-октан-7-он-3,3 ьис-ТГП-простого эфира. После перемешивани в течение 3 ч полученную смесь разбавл ют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют эфиром (512 мл, и смесью эфир:бензол ( мл), бъединенные органические экстракты повторно экстрагируют 0,5 н, NaOIi (3-15 мл), затем водой до нейтрализации , а затем сливают. Объединенные водные щелочныр экстракты, подкисл ют до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 эфир:пентан. Промывают до нейтрализации, сушат tJajSO и уда0 л ют растворитель, после чего получают 0,86 5,13t-llct,15S-диoкcи9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикла-5 ,13-(диенова кислота)11 ,15-Бис-ТГП-простого эфира.
5
Полученный продукт этерифицируют диазометаном, а пиранильные защитные группы удал ют следующим образом.
Сложный метиловый эфир раство0 р ют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10 -мол рного эквивалента пара -толуолсульфокислоты . Спуст 4 ч па ра-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и
5 полученную смесь выпаривают досуха. После очистки на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5,13t- . 11о(,155-диокси-9а-деокси-9а-метйлен20-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (М 360), который за0 тем раздел ют на отдельные 5c,13t и 5t, 131-изомеры жидкостно-жидкостной хроматографией.
Использу ту же методику, получают:
5
5t-llo(;, 153-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикл-5-ен-13иновую кислоту - ЯМР (CDCl) млд.: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, муль-. типлет)} 4,40 (1Н, триплет); 5,30
0 ( 1Н, триплет); 4,00 (1П, мультиплет ), 4,40 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет)и ее 5с-изомер - ЯМР ()) 8млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 5,00 (1Н, мультиплет)1 4,40 (1Н, триплет) 5,27 (1Н, триплет),
5
5t-ll, 153-диокси-9й-деокси-9 1метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13инова кислота - ЯМР (CDCl) S млд: 0,90 (ЗН, триплет).и ее 5с-изомер ЯМР (СВС1ч)5 млд: 0,90 (ЗН, три0 плет), 4,00 (1Н, мультиплет); 4,40 (1Н, триплет); 5,23 (1Н, триплет). Пример 22. При перемешивании и охлаждении извне дл поддержани реакционной температуры при
5 20-22°С раствор свежеполученного трет .-бутилата кали в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенш1фосфонийбромида в 10 мл ДМСО и 0,65 г
0 2-экзо-(2 -бром-З5-оксиокт-1 1 -енил)-3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-он- 3,3 - БИС -ТГП-простого эфира в 5 мл ДМСО. После перемешивани в течение 8 ч при комнатной температуре полученную смесь разбавл 5 ют таким же количеством воды, подкисл ют до рН 5 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир:пентап. Кислотные водные фазы сливают и объединенные органические экстракты экстрагируют 0,8 н. КаОН (5-20 мл), а затем водой до нейтрализации. Ког да эти органические фазы сливают, водные щелочные экстракты подкисл ют до pil 5 и экстрагируют смесьп 1:1 этиловый эфир пентан. Объединен ные экстракт сушат Ka2S04, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивани . Пос ле выпариван}; досуха получают сырой Hot, 153-диокси-9а-деоксимети ленпростацикла-5-ен-13-инова кислота (сложный метиловый эфир группы 11, 15-Бис-ТГП-простой эфир) После удалени пиранильной защитной группы и последующего разделени жидкостно-жидкостной хроматографией получают 5т-11о6,15в-диокси9а-деокси-9о (-метиленпростацикла 5-е 13-иновой кислоты сложный метиловый эфир (М+ 344} 0 м: -Н,2О - CfHfi 279) и 5г-геометрический изомер. Использу описанную методику, получают соединени , пере численные в примере 21. Пример23. Если в примерах и 22 используют бициклб(3.3.0)-окта 7-он-3,3-БИС-ТГП-простые эфиры, по ручают сложные метиловые эфир л следующих кислот: 5с, 13г-11р,153-диокси-9йг-деоксн . 9р метиленпростацикла-5,13-диеиовой кислоты, М -Hjp 346-, 5с-11л, 15з-диокси-9а-деокси-9 1метилен-1бВ-фторпростацикла-5-ен13-иновой кислоты, М 362 5с-11ос, 153-диокси-9о|-деоксз1-9аметилен-1б5-фторпростацикла-5-ен-13 -иновой кислоты, 362 5 с-Hot, 15з-диокси-9а-деокси-9 1метилен-17 (2)-тетрагидрофурил-18,1 20 тринорпростацикла-5-ен-13-иновоП кислоты, М -HgO 386, 5с-11оС,15з-диокси-9а-деокси-9ометиленпростацикла-5-ен-13-иновой кислоты, -Н-2О 344, 5с, 13t-llcC,15S-диoкcи-9q-диoкcи 9С|-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М -HjO 346, 5с,13 -11оС,153-диокси- -деокси9а-метилен-1б S-метилпростацикла-5,1 диеноврй кислоты, ЗбО 5с-13гг-11с6,158-диокси-9а-метилеи 20-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты, М 360, 5с, 13г-11Ы,158-диокси-9а-деокси 9а-метилен-17-циклогексил-18,19,20тринорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М 372, 5с, 13t-llflt,153-диокси-9а-деокси 9о-метилен-17-фенил-18,19,20-тринор простацикла-5,13-диеновой кислоты, м ззо; 5с, 13t-l 1оС, 153-диокси-9а -деокси9о-метилен-16-ьюта-СГз-фенокси-17 , 18,19,2О-тетраНорпростацикла-5,13диеновой кислоты, М 450, 5с, 13±-11о,158-диокси-9а-деокси9а-метилен-16-метил-1б-бутокси-18 , 19,20-тринорпростацикла-5,13-диеиовой кислоты, М. , в виде БИС -триметилсилилового сложного эфира, так же как их 5-тронс-геометрические иэомеры, в частности метиловый эфир 5t-ll«t, 153-диокси-9а-де6кси-9вметиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, плюс 15Н-изомеры обоих, в частности метиловый эфир 5t-llet,15Rдиокси ЗД-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты. Все метиловые эфиры затем омыл кгг с получением свободных кислот, в частности: 5t-llrt, 155-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13иновой кислоты - ЯМР (CDCls)S млд: 0,90 (ЗН, t) 4,00 (1Н, т), 4,10 (1Н,широкий триплет), 5,28 (1Н, широкий триплет) и 5t-llo(;,15R-диoкcи9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-ен13-иновой кислоты - ЯМР (CDCl-j) мп г 0,90 (ЗН, t) ; 4,00 (IH, мультиплет ) 4,39 (1Н, широкий триплет)} 5,29 {1Н, широкий триплет). П р и м е р 24. Раствор 0,37 г сложного метилового эфира 5c,13t-llol 155-диокси-9с|-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в 10 мл бензола нагревают до с 250 мг 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в течение 3 ч. Осадок выде1ЛЯЮТ фильтрованием и бензольный раствор очищают на короткой колонке с окисью алюмини . Получают 0,29 г сложного метилового эфира 5c,13t-lloi, окси-15-оксо-90-деокси-90-метиленпрО стацикла-5,13-диеновой кислоты, , М -HjO 344. Раствор этого продукта в смеси этиловый эфир-толуол охлаждают до и обрабатывают 1,2 мл 1М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Спуст 2,5 ч при -20°С реакцию гас т раствором , Выдел ют органическую фазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь этиловый эфир: этилацетат), в результате чего получают 0,1 г 5с,13г-11й,15Б-диокси15 метил-9о|-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 диеновой кислоты сложного метилового эфира, М 360 м/е и 0,072 г 15н-оксиизомера. . П р и м ё р 25. Раствор 2,2 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-она в 100 мл безводного бензола обрабатывают 4 мл этиленгликол и 0,2 г моногидрата пара -толуолсульфокислоты и кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом отбирают воду, котора образуетс в процессе реакции. Затем добавл ют
0,25 мл пиридина и полученную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCO, затем снова водой и выпаривают досуха. Получают 2,32 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан7-он-7 ,7-этилендиоксида, ИК(пленка): 3450 см и отсутствие поглощени при 1745 см .
Раствор этого продукта в 40 мл ацетона охлаждают при 1745 см до -5с и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл реагента Джонса. Спуст 20 мин при -5°С избыток окислител гас т 4 мл изопропилового спирта. Добавл ют 150 мл бензола и бензольную фазу последовательно промывают 20%-ным (NN4), водой, 5%-ным NaHCO-j и водой. После выпаривани досуха получают 2,1 г d,lбицикло (3.3.0)-октан-3,7-дион-7,7этилендиоксида , т.пл. 40-42 0.
Согласно методике примера 1, это соединение подвергают взаимодействию с метилкарбонатом и получают d,lбицикло- ( 3.3.0 )октан-3,7-дион-2карбоксиметиловый эфир-7,7-этилендиоксида; ЯмаКС 254 ммк, 7000.
По способу примера 2 раствор этого продукта в 20 мл СН,2С1 и 20 м этанола восстанавливают NaBH4 при -20°С, в результате чего получают 1,72 г d,1-эндооксибицикло-(3.3.0) октан-7-он-2-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)-6,7-этилендиоксида. ИК(пленка): 3400, 1720 см .
Раствор 1,57 г этого соединени в 3 мл диметилформсчмида обрабатывают 1,3 г диметил-трет.-бутилсилилхлорида и 0,885 г имидазола, а затем выдерживают при в течение 5ч. После охлаждени добавл ют воду и в результате обычной обработки получаю 2,3 г а,1-3-эндооксибицикло(.3. 3.0) октан-7-ои-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид-Здиметил-трет .-бутилсилильного простого эфира. ИК(пленка): 1710 см . Последующее восстановление LiAlH в безводном этиловом эфире (по описанию примера 3) дает а,1-3-эндоокси-2-экзооксиметил-7 ,7-этилендиоксибициклоС 3.3.6)октан-7-он-3диметил-трет .-бутилсилильный простой эфир с количественным выходом, ИК(пленка): 3400
П р и м е р 26. Использу дитиоэтиленгликоль йместо этиленгликол получают соответствующий 7,7-этилендитиоаналог .
П р и м е р 27. Этиленгликоль (15 мл) и Пара -толуолсульфоксилоту «(0,9 г )добавл ют к раствору 2-экзобром-3-эндооксибицикло (3.3.0)гептан-б-она в бензоле и полученную смесь кип т т в течение 12 ч, удал воду, котора образуетс в процессе реакции. Затем к смеси добавл
ют пиридин (0,Ь мл) и охлаждают до комнатной температуры.
Органическую фазу промывают водой , 2,5% водного и водой, затем сушат. Бензол (100 мл)частично удал ют в вакууме, затем полученную смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 г )в атмосфере азота при 55°С в течение В ч. После охлаждени до комнатной температуры органическую фазу промывают насыщенным водным раствором , сушат и выпаривают досуха. После очистки полученного остатка (240 г) элюентом бензол:эфир получают 14,9 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)гептен-6-он6 ,6-этилендиоксида, ИК(пленка): 3460 см , в виде триметилсилилового эфира.
Пример28. Перемешиваемый раствор 12,75 г 3-эндооксибицикло (3.3.0)гептан-6/ -он-6,6-этилендиоксида (в бензоле), 340 мл, и Д1-1СО (112 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (46,35 г), пиридином (5,9 г) н трифторуксусной кислотой (5,4 г). Спуст 6 ч полученную смес разбавл ют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дицик: огесилмочевины и органическую фазу промывают водой, высушивают MgS04 и выпаривают досуха. Получают бицикло (3.2.0)гептан-3,6-дион-6,6т диэтилендиоксид, ИК(пленка):1742 см
Раствор сырого продукта в диметилкарбонате (70 мл) добавл ют к суспензии гидрата натри (80% в минеральном масле, 4 г). Полученную смесь перемешивают до тех пор,пока не станет по вл тьс водород при комнатной температуре, а затем нагревают в течение 40 мин при 75-80 С.
После охлаждени реакционную смесь разбавл ют бензолом (350 мл) и уксусной кислотой (8,4 г), промывают водой, сушат и выпаривают досуха, получа смесь (1:1) а,1-бицикло ( 3.3.0) -гептан-3,6-Дион-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-6,6|этилендиоксида , II , (, ) и d,1-бицикло(3.2.0)-гептан-3,б-дион4 (карбоксиметиловый сложный эфир) 6 ,6-этилендиоксида, которую раздел ют с помощью хроматографии на SiOj, использу в качестве элюента смесь гексана и этилового эфира.
П р и м е р 29. По способу приме .ра 28 из 14,85 г 3-эндооксибицикло (4.3.0)-нoнaн-7-oн-7-этилeндиoкcидa в результате окислени получают 13,9 г бицикло(4.3.0)нонан-3,7-дион7 ,7-этилендиоксида, Сик(пленка): 1740 см М 196 M/eJ , что дает дл процесса карбоксиметилировани 4,2 г d,1-бицикло(4.3.0)-нонан-3,7дион-2- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксида и 4,8 г d,l-бициклo( 4.3.0 )нонан -3, 7-ди(эн4- (карбоксиметиловый сложный эфир)7 ,7-этилендиоксида, называемого так же d,1 бицикло(4.3.0)нонан-3,8-дион 2-{карбоксиметиловый сложный эфир}8 ,8-этилендиоксидом. П р и м е р 30. Перемешиваемый раствор бицикло(4.3.0)йонан-7-ен-3она (90 г) в диметилкарбонате ;(350 мл) добавл ют к суспензии гидр ;да натри (80%-на дисперси в мине ральном масле, 42 г) в диметилкарбонате (550 мл). После окончани выделени водорода полученную смесь нагревают в течение 4,5 ч при 75-8.0-С, охлаждают при комнатной температуре, разбавл ют бензолом (2,7 л) и промывают 25%-ным водным МаН2Р04 раствором, выпаривают досуха , получают бйцикло(4.3.0)нонан-7ен-3-он (карбоксиметиловый сложный эфир)( 91 г), 252 ммк, (Г 8200 Раствор этого соединени в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают до -20°С и при пе мешивании обрабатывают NaBH (14,4 Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин снова при -20с, затем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл) , нагревают до комнатной температуры и растворители выпа ривают в вакууме. Полученный остаток раздел ют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и выпаривают в вакууме. Получают 64 г сложного эфи ра а,1-бицикло(4,3.0)нонан-7-он-3эндоокси-2-экзокарбоксиметила в виде триметйлсилилового эфира, который раствор ют в сухом тетрагйдрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 г) и пара -тол /-олсульфокислотой (0,63 г) в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавл ют 0,4 г пиридина. Затем после охлаждени до 0°С при перемешивании раствор 1,2м ВНд и ТГФ добавл ю в течение 45 мин. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при , затем добавл ют воду дл разложени остав шегос гидрида. При интенсивном перемешивании и при внешнем охлажде|нии до (-5)(- 0)° С образовавшийс боран окисл ют медленным совместным добавлением 110 мл 0,3 М гидроокиси натри и 110-МП 30%-ной перекиси водорода, поддержива внутреннюю температуру при 20-25 С. Окисленную смесь разбавл ют бензолом (2-л) и слои раздел ют. Водный слой экстрагируют бензолом (2-50 мл), органические слои объедйн ют , последовательно промывают 1%-ным Карбонатом натри , насыщенны сульфитом натри и хлористым натри .ем., а затем сушат MgSOij . После выпаривани - раствора получают неочищенную смесь 7- и 8-оксисоединений, которые раздел ют с помощью хроматографии на SiOj(300 г), использу в качестве элюента этиловый эфир и получа соответственно, а.х-би- 1 цикло (,4.3.0) нонан-3-эндо, 7-диокси2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (24 г) в виде триметилсит1илового эфира и d,1-бицикло(4.3.0)нонан-З-эндо-8диокси-2-экзо (карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (27 г), М, в виде триметйлсилилового эфира. Раствор 7-оксиспирта (24 г) в сухом ДМФ (30 мл) обрабатывают хлористым диметил- трет.-бутилсилилом -(15,8 г) и имидазолом (8,85 г), затем нагревают в течение 5 ч при , охлаждают до комнатной температуры , разбавл ют водой (90 мл) и экстрагируют эфиром. Органические слои собирают, проf-ывают водой и выпаривают досуха. d, 1-бицикло( 4.3.0) нонан3-эндо-7-диокси-2-экзо (карбоксиме .тиловый сложный эфир)-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир, , К перемеишваемому раствору этого соединени в сухом толуоле (220 мл), охлажденному до -70С, за 45 мин добавл ютраствор 1,4 М ДИВА в толуоле, поддержива температуру между (-70)-(-80)°С, Перемешивание продолжают 2 ч, остаток гидрида разлагают , добавл 2 М изопропиловый спирт в толуоле. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и последовательно добавл ют 30%-ный водный аН2Р04 (60 мл) и (50 г). После фильтровани органическую фазу промывают водой и выпаривают в вакууме , получа d,1-бицикло-(4.3.0)3-ЭНДО-7-ДИОКСИ-2-ЭКЗОФОРМИЛ-3-ТГП (простой эфир)-7-ДМТБ-силильвый простой эфир. Использу в этой процедуре 8-соединение, получают d,1-бицикло (4,3,0)нонан-3-эидо-, 8-диокси2-экзо- (.карбоксиметиловый сложный эфир)-ТГП-(простой эфир)-8-ДМТБ-силильный простой эфир, d,1-бицикло (4,3.0)нонан-3-эндо-3-диокси-2-экзоформил-ТГПг (простой эфир) - 8-ДМТБсилильный простой эфир. При мер 31, Использу процеДУРУ примера 27, 30 г 2-ацетоксипергидроазулен-б-она превращают в его этилендиоксид (29,1 г), затем соединение омыл ют, обрабатыва 2%-ным KjCOj в водном метаноле. Получают 3-эндооксибицикло(5.3.0)дека8-он-8 ,8-этилендиоксид, который после окислени по примеру 2 и обработки диметилкарбонатом (пример 28) дает d,1-бицикло(5.3.0)декаН-3,8дион-2- ( карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид (21,2 г); Я 254 нм,е 7000.
П р и м е р 32. Бицикло- -кето (сложный эфир)-этилендиоксид,полученный в примерах 28,29 и 31, восстанавливают следующим образом. К перемешиваемому раствору бицикло-ркетосложный эфир (этилендиоксида) 2,5102 м/м в смеси 1:1 хлористый метилен/этанол (50 мл), охлажденному до -20°С, добавл ют-порци ми 0,9 г NaBH-. После дополнительного перемешивани в течение 30 мин при оставшийс гидрид разлагают, добавл 12 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры , обрабатывают водным 20%-ным КН,2РО4 после удалени растворител разбавл ют водой (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы объединйют, промывают до нейтрализации водой, сушат и выпаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают абсолютным метанолом (20 мл)и метилатом натри (0,54 г) в течение 12 ч при комнатной температуре , добавл ют 0,59 г уксусной кислоты , затем выпаривают растворители и экстрагируют хлористым метиленом. Получают около 0,22-10 моль следующих бициклоокси-(сложный эфир)этилендиоксидов:
d,1-3-эндооксибицикл6(3.2.0)гептан-б-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-6 ,б-этилендиоксид,
d,1-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-6-ОН-4-экзо- ( карбоксиметиловый сложный эфир)б,б-этилендиоксид, который также называют d,l-3-эндooкcибицикло (3.2.0)гептан-7-он-2-экзо (карбоксиметиловый сложный эфир)7 ,7-этилендиоксидом;
d,l-3-эндooкcибициклo(4.3.0)нонан7-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид
d,l-3-эндooкcибициклo(4.3.0)нонан8-ОН-2-ЭКЗО- (карбоксиметиловый сложный эфир)3,8-этилендиоксид,
d,l-3-эндooкcибициклo(5.3.0)декан-8-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид.
Далее раствор м каждого из этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл)подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара -толуолсульфокислотой (38 мг, М) в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают , добавл 0,1 мл пиридина , и полученную смесь выпаривают досуха в вакууме, получа соот- . ветствующие 3-ТГП-простые эфиры, которые используют без дальнейшей очистки.
П р и м е р 33. 3-ЭНДООКСИ-2-ЭКокарбоксиметиленовые сложные эфиы и их 3-ТГП-простые эфиры, полуенные по примеру 32, восстанавливат до получени соответствующих -экэооксиметильных производных
следующим способом. Раствор 2-102 и р-кетоэфира (как спирта, так и 3-ТГПпростого эфира) в сухом этиловом эфире (25 мл) по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии ЫЛ1Н4 (0,4 г) в сухом этиловом эфире (50 мл). После дополнительного перемешивани в течение 30 мин остаточный гидрид разлагают, добавл ацетон (5 мл )и этиловый эфир,
0 насыщенный водой. Затем добавл ют 12 г сухого MpSO, затем, органическую фазу отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают следующие З-эндоокси-2-экзооксиметильные про5 изводные :
бицикло(3.2.0)гептан-6-он-6,6этилендиоксид}
бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7, 7этилендиоксид ;
бицикло(4.3.0)нонан-7-он-7,70 этилендиоксид,
бицикло(4.3.0)нонан-3-он-8-он8 ,8-этилендиоксид,
бицикло(5.3.0)декаи-8-он-8,8этилендиоксид
5
и их 3-эндо-окси-ТГП простые эфиры как рацемической, так и оптически активной форм (нат, ент).
Пример 34. Свободный кетон получают при обработке раствора 30 эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (5.3.О)декан-З-он-8,8-этилендиоксида (5 г, 2.10- М) в метаноле (20мл) и воде (2. мл) пара-толуолсульфокислотой (0,3 г) в течение 2 ч при тем5 пературе кипени с обратным холодильником . Растворитель выпаривают в вакууме и остаток фильтруют через короткую колонку с SiC.
Раствор З-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (5.3.О)-3-она (4,7 г)в
0 сухом ДМСО (17 мл) подвергают взаимодействию с илидом, полученным из трет .-бутилата кали (27 г), ДМСО (280 мл) и 3-карбоксипропилфосфонийбромида .в течение 5 ч при 5р°С. Ре5 акционную смесь разбавл ют водой (300 мл) и экстрагируют смесью 80:20 этиловый эфир-бензол дл удалени трифенилфосфоксида. Эти экстракты сливают, а щелочные фазы под0 кисл ют до рН 5, повторно экстрагируют этиловым эфиром (8-200 мл) и смесью 5:1 этиловый эфир:этилацетат (4100 мл). Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют
5 до небольшого объема (100 мл), обрабатывают эфирным диазометаном дл получени сложного метилового эфира, а затем выпаривают досуха.
Неочищенный материал хроматографируют на SiO(2 (100 г) этилацетатом
0 ( в качестве элюента) и получают 5(Z-E)W () октанор-12| -оксиметил-11оС-окси-9а-деокси-9а , 9р-7-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5еновой кислоты (сложный метнловый ;эфир) (4,1 г), в видевис -тр метилсилилового эфира. Обрабатыва это соединение в су хом ДМФ (12 мл) диметил-трег.-бутилсилилхлоридом (2,2 г) и имидазо лом (1,55 г) при 15°С в течение 24 ч с последующим разбавлением во дой (24 мл) и экстрагиру этиловым эфиром с хроматографической очисткой на 810,2 (25 г) смесью этиловый эфир-циклогексан (в качестве элюента ), получают его моно-12р-ДМТБсилилоксиметилпростой эфир (4,31 г 80%). M. Обработка 10 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 12 ч и гидро лиз водным метанолом и пдра-толуол сульфокислотой привод т к получению 5-(Z,E)-W(20 -12)-октанор-12р-оксим тил-11«,-окси-За-де6кси-9а , 9Ь-7-аг мотриметилен-2-нор-простацикла-5енова киелота-(сложный метиловый эфир)-11-ацетата, . С помощью препаративной хроматографии (использу прибор высокоэффективной жи костной хроматографии) на SiO и обработки 3%-ным AgNO( с метиленхлоридэти л ацетатом в качестве элк ента ) получают индивидуальные геометрические 5с- и 5t-изoмepы. Аналогичным образом, 5( Z,E)-W( ) октанор-12Я-оксиметил-11 -окси-9адеокси-9о1 ,7а-гомодиметиленпростацикла-5-енова кислота (сложный метиловый эфир)-11-ацетат и их 5с- и 5t-индивидуальные геометрические изомеры получают, когда 3-эндооксибицикло(4.3.0)-нонан-7он-2-экзЬ- (карбоксиметиловый с ложный эфир)-7,7-этилендиоксид используют вместо соответствующего пергид роазуленового соединени и 4-карбоксибутилфосфонийбромид используют вместо З-карбсксипропилена. Пример 35. Исход из 2-экзо оксиметил-ТГП-простых эфиров пример 33 и 12| -оксиметил-11-ацетата примера 34, получают соотвётствукнцие альдегиды с помощью следующей прОцедуры окислени : 0,64 г дициклогёксилкарбодиимида ОД мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно до бавл ют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединени (2. М в смеси 75:25 бензол-ДМСО (6 мл). Спуст 4,5 ч реакционную сМесь разбавл ют бензолом (20 мп)и водой (10 мл) и перемешивают снова в течение 30 мин, Дициклогексилмочевину отфильтровывают и органический слой промывают водой до нейтрализации и концентрируют до 10 мл, получа раствор в бензоле следующих альдегидов: З-эндо-ТГП-оксо-2-экзоформилбйциклоС 3.3.0)гептан-6-он-6,6-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (3.2.0)гептан-7-он-7,7-этилендиоксид , З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (4.3.0)нонан-7-он-7,7-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-зкзоформилбицикло (4.3.0)нонан-3-он-8,8-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (5.3.0)декан-8-он-8,8-этилендиоксид; Ч()октанор-12/$-формил-111йокси-9а-деокси- 9Ь-7-гомотриме-тилен-2-нор-простацикла-5- (еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11ацетат Q5(z,E) , 5с, 5tl ; W{20- 12)oктaнop-12p-фopмил-lШoкcи-9q-дeoкcи-9Q , 70-гомодиметиленпростацикла-5- (еновой кислоты Сложный метиловый эфир)-11-ацетат 5(z, Е), 5с, 5t;i . Эти соединени используют в реакци х Виттига-Хорнера без дальнейшей очистки. П р и м е р 36., Раствор (2-оксогептил )диметилфосфоната (0,49 г) в б мл бензола добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии .NaH (80%-на дисперси в минеральном масле, 66 мг, 2, М) в 15 мл бензола. После дополнительного перемешивани в течение 45 мин добавл ют раствор 2.10 М 5t-W(20-12)oктaнop-12p-фQpмил-llot-oкcи-9a-дeoкcи-9a ,9Ъ,7a-гoмoтpимeтилeн-2-нopмпpocтaциклa-5 (еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетата в.бензоле (10 мл), Спуст еще час реакцию прекращают, добавл раствор 132 мг уксусной кислоты в 5 мл бензола; органическую фазу промывают водой до нейтрализации , высушивают и выпаривают досуха . Остаток (1,2 г) абсорбируют на 810-2 (10 г), а затем элюируют смесью диклогексан-этилацетат. Получают 0,76 г 5t, 13г-11«.-окси-15-оксо-9адеокси-9а ,9Ь-7а-гомотриметилен-2нормпростацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный, метиловый эфир)-11-ацетата;Л 228 ммк,, М 418, И 358. Следующие ot , р -ненасьпценные кетоны получают, использу другие альдегиды в описанной процедуре/ 5c,13t-ll(tpoкcи-15-oкco-9a-дeoкcи9а ,9Ь,7а-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, Я 228 ммк,е 9900. и смеси их 5-()-изомеров) М 418, оСО« Н 358. 5с, 13t-ll(t-oкcи-15-oкco-9a-дeoкcи9а , 701-гомодиметиленпростацикла-5 ,13 (диеновой кислоты метиловый сложный эфир)-11-ацетат ( 229 (имк, е 10000), М 418, 358/ и его 5t и 5(Z,Е)-изомеры и следующие 2-экзо-З -оксо-окт-1 -транс-ен13-эндоокси-ТГП-простые эфнры, бициклоС 3.3.0)гептан-6-он-6,6-этилендиоксид , бицикло( 3 .2.0)гeптaн-7-oн7 , 7-этилендиоксид, бицикло( 4.3.0) но нан-7-он-7,7-гтилендиокгид; бицикло (5.3.0)декан-3-он-8,8-этилендиоксид . П р и м е р 37. Эфирный раствор 5%-ного метилмагниййодида (5 мл) добавл ют к перемешиваемог-ту раствор 5t ,131-11сС-окси-15-окСо-9а-деокси9а ,7а-гомо-диметиленпростацикла-5, 13-(диеновой кислоты сложного метилового эфира) (0,4 г) в смеси 2:1 эфир:толуол (12 мл) и. охлаждают до -30°С. После перемешивани в течение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до 0°С и оставшийс реагент разлагают, добавл 20%-ный водный . Органический слой выдел ют, промывают водой, сушат и после доба лени пиридина (0,1 мл) выпаривают досуха. Остаток раствор ют в сухом метаноле (10 мл)и перемешивают с безводным (0,1 г) в течение 2 Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме .и полученный сырой материал раздел ют между этилацетатом и .20%-ным NaH,jP04 Органический слой после обычной обработки концентрируют до небольшого.объема, остаток абсорбируют на 8162 (20 г). Элюиро вание смесью 80:20 этиловый эфир: изопропиловый эфир дает 5t,13t-llflt, 153-Диокси 15-метил-9а-деокси-9с1 , 7а-гомодиметиленпростацикла-5,13 (диеновой кислоты сложный метиловый эфир), М 392, (0,1 г ) и его 15-изомер (0,085 г). По этой же методике получают 5t,13t-llЛ,15Sдиoкcи-15-мeтил-9c -дeokcи-9cзl ,9Ьгoмoтpимeтилeн-2-нop-пpocтaциклa5 ,13-диеновой кислоты сложный метиловый эфир, М 392 и его 15н-эпимер Свободные кислоты получают кип чением с обратным холодильником раствора метиловых сложных эфиррв в смеси 80:20 метанол-водас. в присутствии 2%-ного . Растворитель выпаривают в вакууме и остаток раздел ют мелоду эфиром и водой. Органи ческие соли фазы повторно экстрагируют 0,5%-ным KjCOj и сливают. Объе диненные щелочные фазы подкисл ют до рН 6 и экстрагируют эфиром. Объе диненные органические фазы промываю сушат MgS04 и выпаривают досуха, по лучают свободные кислоты. П р и м е р 38. Использу в прим ре 37 этинилмагнийбромид, винилмагнийбромид и этилмагнийбромид вместо метилмагниййодида, получают соответ ствуюсцие 15-ЭТИНИЛ-, 15-винил- и 15-этнлпростациклановые кисЛоты. Пример 39. Исход из ,р-ненасыщенных кетонов примера 36, получают вторичные аллильные спирты по следующей методике. Растворов ,р-ненасыщенного кетона (2-10 М) в сухом этиловом эфире (20 мл) добавл ют к перемешиваемому раствору 0,25 М боргидрида цинка (48 мл) в сухом эфире (по капл м 30 мин..После дополнительного перемешивани в течение 2 ч непрореагировавший гидрид разлагают , добавл насыщенный HaCl. Органический слой выдел ют, промывают до нейтрализации, cyijaT над и выпаривают досуха. С помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на SiO, использу в качестве элюента смесь хлористого метилена с этилацетатом получают: 5с, 13г-11а:, 15з-диокси-9а-деокси9а ,9Ь,10а-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5 ,13-1. диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его 5(2,Е) и- 5г-геометрические изомеры, 5t ,13г-11(Х,15 3-диокси-9а-деокси- 9а,7а-гомоднметиленпростацикла-5,13 (диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его 5(z,E) и 5с-геометрические изомеры следующие 2-экзо-(3 Зтокси-окт- транс-енил )-3-эндо-ТГП-окси: 3-эндо-ТГП-окси: бицикло( 3,2 ,0 )гептаН-б-он-б ,6- этилендиоксид; бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид; бицикло(4,3,0)нонан -7-он-7,7этилендиоксид/ бицикло(4,3,0)нонан-8-он-8,8этилендиоксид; и следующие 3-эндо-ТГП-окси, 2-экзо-(2-бром-3 S-OKCH-4 Rфтор-окт-1 -транс-енил-бицикло (3,2,0)-гептан-7-он-7,7-этилендиоксид/ , . , 2-экзо-(2 -бром-3 3-окси-4 Sфтор-окт-1 -трпнс -енил)-бицикло (3,2,0)гептан-7-он-7-этш1ендиоксид, М+ 476, 4/8; 2-экзо-( 2-бром-3 3-окси-нон-1 транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-6 ,б-этилендиоксид, М 427, 474 J 2-экзо-(З S-OKCH-HOH-l-трансенил )-бицикло ( 3,2,О)-гептан-6-он6 ,6-этилендиоксид, 394{ 2-экзо-(3 8-окси-5 -фенилпент-1 транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептан7-ОН-7 ,7-этилендиоксид, М 414) 2-экзо-( 2-бром-3 3-окси-окт-1 транс-енил )бицикло(4,3,0)-нонан-7он-7 ,7-этилендиоксид, М 486, 488J 2-экзо-(З3-окси-4S-метил-окт1 -транс -енил)бицикло( 4,3-,О )-нонан7-ОН-7 ,7-этилендиоксид, М422; 2-экзо-{38-окси-4П-метил-окттрачс-енил )бицикло-{4,3,0У-нонан-Т он-, 7-этилендиоксид, М 422, 5с,13ъ-11(,15в-диокси-9а-деокси 9а,9Ь,7а-гомо-триметилен-2-нор-про стацикла-5,13-(диеновой кислоты сл Hfcjfl метиловый эфир)-11 ацетат, М 4 и его 5(Z,E) и 5t-гeoмeтpичecкиe изомеры, 5t ,13t-ll(, 15Е-диокси-9адеокси-9а ,7а-гомодиметиленпростацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)11-ацетат и ег 5(Z,E) и 5с-геометрические изомеры следующие 2-экзо-(Зн-окси-октl - Транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси: бицикло (3,2,о)гептан-6-он-б,6этилендиоксид , 380; бицикло (3,2,0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид , , бициклоС4,3,О)нонан-7-он-7,7 этилендиоксид, М 408; бицичло(4,3,О)нонан-8-ОН-8,8этилендиоксид , М 408, и следующие З-эндо-ТГП-окси: 2-экзо-(2-3 Е-окси-4 R-фТор-окт 1 - тронс-енил)-бициклЬ{3,2,0)-гептан-7-он-7 ,7-этилендиоксил, М 476 478,. 2-экзо-{2 -3 к-окси-4 R-фтор-окт l - транс-енил)-бицикло(3,2,0)-гeптaн-7-oн-7 ,7-этилeндиoкcид, М 476 478;,. 2-экзо(2-бром-3 R-OKCH-HOH-l транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-б ,8-этилендиоксид,М 472,474, 2-экзо( ЗК-окси-нон-1-ране-енил бицикло(3,2,0)-гептан-б-он-6,б-этилендиоксид , M 394, 2-экзо-(3Е-окси-5-фенил-пент-1 тра НС -енил) -бицикло (3,2,0) -гепт,аи7-он-7 ,7-этилендиоксид, M 414J 2-экзо( 2-бром-3н-окси-окт-1 TpqНС-енил )бицикло-(4,3,О)-нонан7-он-7 ,7-этилендиоксид, М 486,488 2-экзо-(3к-окси-4s-метил-окт1- транс-енил)-бицикло(4,3,0)-нонан 7-он-7,7-эТилендиоксид, Mf 422; 2-экзо(3Н«окси-4н-метил-окт1 - тромс-енил)-бииикло(4,3,0)-нонан 7-он-7,7-эхилендиоксид, М 422. П р и м е р 40, Индивидуальные сложные метиловые эфиры 11-ацетатпростацикладиеновых кислот превраща ют как в их 11-оксиметиловые сложные эфиры путем трансэтерификации в сухом метаноле с безводным (0,5 мол,экв.), так и в их 11-свободные кислоты путем обработки в 80%-ном водном метаноле. Пример41, Каждый из бицикл ТГП-оксиэтилендиоксидов, полученных по примеру 39, превращают в соответствукзщие простацикленовые кислоты , по следующему способу. Раствор 1-10 М и бицикло-ТГП-оксиэтилендиоксида в ацетоне (15 мл) кип т т с обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение 8 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты после обычной обработки выпаривают досуха, получа около 0,6-1-10 М оксикетона. Раствор этого соединени в сухом ДМСО (2 мл) добавл ют к раствору илида, полученного следующим образом . В атмосфере азота к 15 мп дасо добавл ют Трет .-бутилат кали (1,35 г), затем к нему добавл ют 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (2,6 г) до получени темнокрасного раствора илида. После добавлени кетона реакционную смесь Нагревают при 40-42°С в течение б ч, охлаждают, разбавл ют водой (20 мл), подкисл ют до рН 5,1 и экстрагируют эфиром (5i5 мл). Водную фазу сливают, органические экстракты собирают, промывают ВОДОЙ (5 мл) и экстрагируют 0,5 н. NaOH (66 мл) и водой до нейтрализации . Объединенные щелочные экстракты соедин ют, подкисл ют до рН 5 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой (2 мл), сушат над и выпаривают досуха, получа смесь 5Z- и 5Е- кислот. Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографического разделени на подкисленной Si02(Fe, Fe , свободный), использу в качестве элюента этилацетат (SiO/j 30 г, на каждые 0,2 г кислоты). Таким способом получают: 5t ,13t-lloC,15s-диoкcи-9o-дeoкcи9а-нор-метиленпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М CH-j,537, М -Cj-H 481 в виде триметилсилилового эфира; 5t ,13t-llol,15S-диoкcи-9a-дeoкcи9-нор-метилен-20-метилпростацикла5 ,13-диеновую кислоту, М 566, M- -CHg 551, М -CfeH, 481 в виде трнметилсилилового эфира, St-llбC,15s-диoкcи-9a-дeoкcи-9aнор-метилен-20-метил-простацикла-5ен-13-иновую кислоту, М 564, М -СН 549, М 479 в виде триметилсилилового эфира, 5t ,131-11ог.,158-диокси-9а-деокси9с (-метилен-8а-нор-метиленпростацикла5 ,13-диеновую кислоту, М 552 в виде грис-трИметилсилилового эфира/ 5t,13t-llot, 15S-диoкcи-9a-дeoкcи9a , 7а -гомодиметиленпростацикла-5,13диеновую кислоту, М 364, M-НоО 346 М -2Н2 328; St ,13t-liвC,15S-диoкcи-9Q-дeoкcи9а ,9Ь-диметиленпростацикла-5,13диеновую кислоту, М -Н О 346, М 348, 5t-lld, 153-диокси-9С|-деокси-9 1метш1ен-7а-иор-метилен-1б-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М 352;
5г-11,155-диокси-9а-деокси-9аметилен-7а-норметилен-16К-фторпростацикла-5-он-13-иновую кислоту, М- 352;
5t ,i3t-110b, 153-диокси-9а-деокси9а-мзтилен-7а-нор-метилен-17-фенил-18 ,19,20-тринорпроотацикла-5,13диеновую кислоту, М 370j
5г,131-11о(,,153-диокси-9а-деокси9С| ,7а-гомодиметилен-163-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378, -Н/20 ЗбО;
5t ,13t-llo6,15s-диoкcи-9a-дeoкcи9a ,7a-гoмoдимeтилeн-lбs-мemлпpocтav цикла-5,13-диеновую кислоту, 379,
м 360;
; 5t-lld.,15s-диoкcи-9a-дeoкcи-90, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту, М 362,
5c,l3t-ll(t, 153-диокси-9а-деокси- 9а-нор-метиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту,
5c,13t-il«-, 15з-диокси-9а-деокси9а-нор-метилен-20-метилпростацикла- 5,13-диеновую кислоту, 350;
5с-11оС, 153-диокси-9а-деокси-9анор-метилен-20-метилпростацикла-5ен-13-иновую кислоту, М 348/
5с,13ъ-11(Л,153-диоксй-9а-деокси9а-метилен-7а-нор-метиленпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М -Н О 318;
5c-13t-llo(.,153-диoкcи-9a-дeoкcи9а ,9Ь-диметиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М 346;
5с-11о1., 153-диокси-9а-деокси-9С|метилен-7а-норметилен-16з-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту,
Sc-lld, 153-диокси-9а-деокси-901метилен-7а-нор-метилен-1бв-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М -НдО 334,
5с-13г-11об,153-диокси-9(Я-деокси9а-метилен-70-норметилен-17-фенил18 ,19,20-тринорпростацикла-5,13диеновую кислоту, М 352;
5с, 13t-llot, 133-диокси-9в-деокси9а ,7а-гомодиметилен-1бЗ-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378,
5c-13t-lloi,153-диoкcи-9a-дeoкcи9а ,7а-гомодиметилен-16з-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378;
5с-11об,153-гдйокси-9а-деокси-9о, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту и их 15Р,-иэомеры, М 362.
Пример42. О,32 г дициклогексилкарбодиимида , 0,044 мл пиридина и 0,022 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавл ют к перемешиваемому раствору 0,39 г сложного метилово1О эфира 5t,13t-ll«i,153диокси-9а-деокси-9а ,7а-гомодиметилен15-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в смеси 65:25 бензол-ДМСО i(6 мл). Через 5 ч реакционную
смесь разбавл ют бензолом (20 мл) и 1,2 г щавелевой кислоты в воде (10 мл). Перемешивание про олжгиот еще 20 мин, полученную смесь фильтруют , а органическую фазу промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают досуха,
После хроматографической очистки на SiO (4 г) с использованием в качестве злюента эфира,получают 0,26 г сложного метилового эфира 5t, 1 Зг-11о,-оксо-15з-окси-9а-деокси9а ,7а-гомодиметилен-15-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М 390 который гидролизуют 2%-ным ведным до получени свободной кислоты .
Пример 43. 2,5 г боргидрида натри порци ми добавл ют к перемешиваемому раствору бицикле (4,3,0)нонан-7-ен-3-она (11,42 г) в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивани в течение 2 ч добавл ют 5 мл уксусной кислоты и полученную смесь выпаривают досуха. Остаток раздел ют между водой и и органический слой выпаривают досуха. Раствор полученного бицикло(4,3,0)нонан-7-ен-3-окси (11 г )в сухом ДМФ нагревают последовательно с диметил-трет.-бутилсилилхлоридом (15,6 г) и имидаэолом (10,35 г), греют при 60°С в течение 6 ч, охлаждают и разбавл ют 66 воды. После экстракции эфиром и обы ной обработки получают бицикло(4,3, нонан-7-ен-З-окси-З-ДМТБ-силильный простой эфир (19,1 г). Его раствор сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до , обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) раствором ВН в ТГФ (75 мл ) Спуст 2 ч, в течени которых поддерживают температуру , добавл ют 1 н. ИаОН (25 мп)и 25 мл 30%-ной перекиси водорода. Полученную смесь нагревают при в течение 2 ч, охлаждают и разбавл ют бензолом (400 мл). Органический слой промывают 1%-ным , насыщенным раствором сульфата натри , насыщенным NaCl,выпаривают досуха , получа неочищенный бицйкло (4,3,0)нонан-6(3)-3-диокси-З-ДМТБсилильный простой эфир (20,3 г). Раствор полученного спирта в смеси 75:25 бензол-ДМСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида , 2 мл пиримидина и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч полученную смесь разбавл ют бензолом (400 мл), водой (50 мл), раствором щавелевой кислоты (6 г)в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивани в течение 30 минут фильтруют. Органическую фазу промывают водой до нейтрализации. Получают 18,25 г бицикло (4,3,0)нонан-7 8)-он-3-окс1бдаТБ-силильного- простого эфира, который раствор ют в метаноле (60 мл и обрабатывают 1,8 г пара -толуолсуль фокислоты. Через 12 ч полученную смесь обрабатывают 1,95 мп пиридина и вьшаривают досуха. Полученный остаток фильтруют на SiO (в качестве эЛюента берут эфир/этилацетат) и получают 10 г бицикло-(4,3,0)нoнaн7 (8)-oн-3-oлa,Раствор этого соединени в бензоле (50 мл) кип т т с обратным холЬдильником в присутствии сухого эгиленгликол (5,2) и пара-толуолС гльфокислоты (0,62 г),удал воду, о 5раэую1дуюс в процессе реакции. Черфз 14 ч добавл ю 2 мп пиридина, И:органическую фазу охлаждают,промавают водой, 2%-ным и насыщенным бицикло(4,3,0)нонан 7(8) -онЗ-окси-7 ,7(8,8)-этилендиоксидом, масло, ИК(пленка): 3400 см М 198.
Приме р 44. Омыление 2%-ного в 80%-ом водном метаноле d, 1-3эндооксибицикло ( 4,3,0)нонан-8-он8 ,8-диэтилендиоксид-2-экзокарбоксиметилового сложного эфира (4,5 г) дает 4/2 г свободной кислоты. , К раствору свободной кислоты ((4,2 г) в 120 мл ацетонитрила лобавл ют (+) эфедрин (2,3 г). Через 4ч при комнатной температуре 2,8 г В1 кристаллиэовавшейс соли дают после дальнейшей перекристаллизации из ацетона 2,15 г (+)бицикл6(4;3,0) нрнан-8-он-8,8-этилендиоксид-3-эндо окси-2 экзо-(карбонова кислота)d« ( )-эфедриновой соли. Все маточные растворы.соедин ют и выпариваю досуха; остаток раствор ют в воде и (Обрабатывают 1 и. -NaOH до щелочного . рН (12-13). d( + )-Эфедрин ввдел ют экстрагированием эфиром, щелочной водный раствор подкисл ют до рЯ 5, экстрагируют этилацетатом и органический слой объедин ют, выпаривают досуха. Остаток разбавл ют аце1онитрилом и процедуру повтор ют, использу (-)эфедрин. Получают (-)-би1ЦИ:Кло ( 4,3,0) нонан-8-он-8, 8-этилен циоксид-8-эндоОкси-2-экзо- (карбоно ва кислота)-1-эфедриновую соль. Каждую из солей отдельно раствор ют в смеси вода/NaiOH, оптически актив:ное основание выдел ют экстрагированием этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисл ют до рН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом,,получа (+)бицйкло(4,3,0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксид-З-эндоокСи-2-экзокарбоновую кислоту; (-)бицикло(4,3,0)нонаН-8-он-8 ,8-этилендиоксид-З-эндоокеи-2-экзокарбоновую кислоту, которые превращают в сложные метиловые эфйры, обрабатыва диазометаном.
Пример 45, Раствор 26 г d,1-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан2 зкзо (карбоксиметиловый сложный эфйр)-7-он-7,7-этилендиоксида в ацетоне (100 мл) кип т т с обратным холодильником с 2н. H2S04 (20 1чл) в течение 4 ч.
Ацетон выпаривают в вакууме и водные фазы экстрагируют этилацетатом . Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации , сушат и выпаривают до получени 21,2 г d,1-3-эндооксибицикло (4,3,0)нонан-2-экзо-(карёоксиметиловый сложный эфир)-7-она. К раствору этого кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) Добавл ют 12,1 г 1,1-фенил-1-этиламина и растворитель Медленно отгон ют, В адел 50 мл за 30 мин. Полученную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем после фильтровани выдел ют 12,12 г (н-)-эндо-окси-7,7-(1 -фенил1-этилендиимино )-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-бицикло (4,3,0)нонан. Маточные растворы концентрируют , получают 6 г рацемического материала. Дальнейшее концентрирование до 8 мл дает 11,42 г (-)-Зэндо-окси-7 ,7(1 -фенил-1 -этилендиимино )-2-экзо-(карбоксиметиловый эфир)-бицикло(4,3,0)нонан.
Отдельно два шиффовых основани расщепл ют при кип чении с обратным холодильником в смеси 80:20 метанол 2н. H2S04 (200 мл) в течение 2 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и после экстрагировани этилацетатом объединенные органические фазы промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 8,1 г
()-3-эндооксибицикло( 4,3,0)нонан- 2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она- и 7,2 г (-)-З-эндооксибицикло (4,3,0)нонан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она соответственно.
По ЭТОЙ методике раздел ют на оптические изомеры все бицикло-(-окси (карбоновый сложный эфир)-этилендирксиды примера 32.
Получают следующие 3-эндо-оксиСПИРТЫ
()-)бицикло( 3,2,0)гептан-б-он-.2экзокарбоксиметиловый сложный эфир
(+)бицикло(3,2,0)гептан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,
( 4-) бицикло( 4,3,0) нонан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,
(+)6ицикло(4,3,0)нонан-8-он-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир/
(-)бициклo( 5,3,0)-декан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир/
(-)бицикло(3,2,0)гептан-б-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир;
(-) бицикло( 3,2,0) гептан-7-ОН-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир;
(-)бицикло(4,3,0)нонан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,
(-)бицикло(5,3,0)декан-8-он-2экэокарбоксиметиловыЯ сложный эфир. По примеру 31 эти кетоны превращают в их этилендкоксидные проиэв.одные .
Пример 46. К суспензии 80%-ного NaH (40 мг) в безводном безоле (4 мл) прибавл ют по капл м раствор 2-оксогептилдимь:тилфосфоната (280 мг)в безводном бензоле (4 мл) при комнатной температуре. IПосле перемешивани в течение 30 мин добавл ют Н -бромсукцинимид (230 мг) и через 10 мин добавл ют метиловый эфир 5с-11л-ацетокси-И()октанор-12 -формил-9а-деокси-9а-мети:ленпростацикла-5-еновой кислоты (250 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и затем сливают в 30%-ный водный NafljPO H экстрагируютэтилацетатом . Объединенные органические фазы промывают 30%-ным водным NaH2P04 и водой, сушат над Na-S и упаривают досуха с получением метилового эфира 5с,131-11Л-ацетокси-14-бром-15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (140 мг).
К раствору метилового, эфира 5c,13t-ll)(,-aцeтoкcи-14-бpoм-15-oкco 9а-деокси-9а-метилен-простацикла5 ,13-диеновой кислоты (ЗВО мг) в безводном метиловом спирте (5 мл добавл ют по капл м,суспензию NaBHj (100 мг) в безводном метиловом спирте (5 мл) при -10°С. После перемешивани в течение 30 мин при -10°С реакционную смесь выливают в .30%-ный водный раствор - (100 мл) и затем экстрагируют этилацетатом . Органические экстракты промывают насыщенным раствором (NH4)2SO) до нейтральной среды, затем сушат Ма 30 и упаривают досуха с получением метилового эфира 5c,13t-llcC-aцeтoкcи-15s-oкcи-14бром-9а-деокси-9о|-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (130 мг) и соответствующего 15н-изомера (80 г).
Раствор метилового эфира 5с, 131-11Л-ацетокси-153-окси-14-бромдеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты (80 мг) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) обрабатывают трет -бутоксидом кали (200 мг).
После перемешивани в течение нескольких минут реакционную смесь сливают в 30%-ный водный раствор . Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой и упаривают досуха с получением после обработки KjCO-j в 80%-ном водном метаноле и обычной обработки -.метилового эфира 5с, .,15Sдиoкcи-9a-дeoкcи-9 (}-мeтилeнпpocтaциклa-5-eн-13-инoвoй кислоты,
344, -Н/70-СлН,О 300;
); М -Н,,0 СуН , 273.
Пример 47. При переме111ивании и внешнем охлаждении дл поддержани температуры при 20-22 с дициклогексилкарбодиимид (12,7 г), пиридин (1,65 мл) и трифторуксусную кислоту (0,83 мл) добавл ют к раст вору 2-экзооксиметил-З-эндооксибицикло (3.3.0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (12 г) в смеси бензол-ДМСО 75/25/80 мл). Реакционную смесь разбавл ют
5 бензолом (50 мл), фильтруют промывают водой до нейтральной среды и сушат сульфатом натри . Растворители упаривают до объема 30 мл и . этот раствор добавл ют при переме0 шивании к раствору фосфоната натри , полученного путем добавлени раствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (10,8 г) в бензоле (30 мп) к суспензии 80%-ного гидрида натои
5 (1/35 г) в бензоле (125 мл). Через 15 мин реакци завершаетс и реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтральной среды, сушат сульфа0 том натри . Растворитель упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на SiOj геле. Путем элюировани и-гексанэтилацетатом (80:20) 2г-экзр-(3-оксо-нон-1с транс-1(-енил)-3-эндооксибицикло
(3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид3-ТГП-эфир получают (12,7 г) в виде желтого масла. ИК(пленка) см : 2970-1690-1670-1625. ЯМР (CDCl,) 0,88 (ЗН,т), 3,2-4,2 (7Н, мульти0 плет), 4,60-4,75 (1Н,мультиплет), 6,18-6,20 (1Н, дуплет), 6,79-6,89 (1Н,два дуплета).
К раствору этого соединени в в сухом пиридине (100 мл) при пере5 мешивании прибавл ют пиридинбромидгидробромид 24 г . Через 1,30 ч смесь разбавл ют 30%-ным водным раствором КаН2РО (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические
0 экстракты собирают, промывают до нейтральной среды, сушат и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на SiO-j геле (элюент гексан/этиловый эфир 30:20) с получес нием 2-экзо-3(2-бром-3-оксо-нон1-транс-1-енил )-3-эндооксибицикло (3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (13 г), ИК (-;,см-М: 2940-1685-1610.
Раствор полученного бромкетона (12,6 г) в метаноле прибавл ют по капл м в раствор NaBH4 (4,2 г) в метаноле (65 мл), охлажденном до . Восстановление завершаетс
5 через час. Реакционную смесь ра эбавл ют избытком 30%-ного водного раствора и экстрагируют э тил аце т ат ом. Органические экстракты собирают промывают рйссолом, сушат над И растворители упаривают до суха в вакууме. Остаток (12 г) рас бор ют в ацетоне (100 мл) и затем рбрабатывают 1 н. водным раствором щавелевой кислоты (50 мл) в течени 12 ч при , После удалени ацет йа при в вакууме водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают, йромывают в рассоле, сушат и после упаривани растворител ос гаток под,вергают хроматографии на колонке с силикагелем. После элюир аани н-гексанэтилацетатом (50:50 Получают следующие кетоспирты, 2-эк зо-( 2 -бр,ом-3 Н-окси-нон-1 -трансенил )-3-энддоксибицйкло(3,3,0)октан-7--ом .(3 г) и 2-экзо-( 2-бром33-окси-нон-1 - транс-1 -енил)-3энд6-оксибиц 1кло ( 3,3,0) октан-7-он (:4,2 г). В атмосфере инертного газа (Nj к растворутрег -бутилата кали (18- г) в сухом (ДМСО/180 мл) добав л ют 4 карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 г) с получением красного раствора илида. Затем че ,рез 5 мин добавл ют раствор полученного 3S-спирта (4,2 г). Реакцронную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при ком нЬтной температуре в атмосфере ине ирго газа. Реакционную смесь разбавл ют избытком 30%-ного раствора ЫаН2Р04 (350 мл) и экстрагируют эфиром (5X50 мл). Эфирные экстракт собирают, промывают рассолом (15 м и затем экстрагируют 1 н. раствором NaOH (5У15 мл) и водой ДО тех ПФР, пока промывна жидкость не станет нейтральной. Основные экстракты собирают, подкисл ют до РЙ 5 и затем Э1 страгируют этиловым эфиром (3X30,1и 15ДХ10 мл). Эти 1Ойганические экстракты собирают, ,промывают рассолом, сушат Na2S04 и растворитель упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хромат графическую колонку с силикагелем иапользу в качестве элюента систе этиловый эфир .-уксусна кислота (100:0,5). Получают соединени в следующем пор дке: . ,15з-диокси-9а-деокси-9аме (гилен-20-1 1етилпростацикла-5-ен131-инова кислота (1,21 г).ЯМР (CDCl-}) млд.: 0,90 (ЗН, триплет) 4,00 (1Н, мультиплет) / 4,40 (1Н, триплет); 5,27 (1Н, триплет)i 5Е-11(й, 153-диокси-9а-деокси-9ме9илен-20-метилпростацикла-5-ен 1 3 инова кислота (1,84 г) . ИК ( -)), см-М : 3350, 2115, 1705, ЯМР ( скзсогн)б 0,9 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, мультиплет),4,40 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет)| 6,38 (ЗН, мультиплет); Таким образом, использу в качестве исходного соединени 3 Rспирт , полученный реакцией Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и хроматографического разделени на силикагеле с использованием системы этиловый эфир - уксусна кислота (99,5:0,5), получают следующие соединени : 5г-11оС,15К-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метил-простацикла-5-еп13-инова кислота (0,4 г). ЯМР (CDC15)6 млд.: 0,90 (ЗН, триплет) 4,00 (1Н, мультиплет); 4,40 (1Н, триплет), 5,28 (1Н, триплет)/ 5E-llot, 15R-диoкcи-9a-дeoкcи-9clмeтилeн-20-мeтилпpocтaциклa-5-eн13-инoвa кислота (0,8 г). ЯМР (CDCl5)5 млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 4,00 (1Н, мультиплет)) 4,39 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет). Пример 48. Использу методику примера 47, замен 2-оксооктилдиметилфосфонат на 2-оксононилдиметилфосфонат , получают следующие соединени : 5Z-11C6,15S-диoкcи-9q-дeoкcи-9qмeтилeн-20-этилпpocтaциклa-5-eн13-инoвyю кислоту, м/е 358 () 340 (М -2Н70); ЯМР (CDC13): 0,88 (ЗН, триплет)) 2,37 (2Н, триплет), 3,98 (1Н, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет)} 5,30 (1Н,широкий триплет), 5,98 (ЗН, широкий). 5Е-11й.,155-диокси-9а-деокси-9о|метилен-20-этилпростацикла-5 ен13-иновую кислоту: м/е 358 ( -Н„0) 340 ( ), ЯМР (CDCl): 0,88 (ЗН. триплет), 2,36 (2Н, триплет), 3,98 .(1Н, мультиплет); 4,39 (1Н, триплет)J 5,30 (1Н, широкий триплет), 5,62 (ЗН, широкий) и их 15К-эпимеры: 5Z-llct ,15Н-диокси-9а-деокси-9метилен-20-этилпростацикла--5-ен13-инова кислота; м/е 358 (М ) 340 (), 5Е-11о6,15в-диокси9а-деокси-9 метилен-20-этилпростад .икла-5-ен-13-инова кислота J м/е 358 (М -НуО), .340 ( -2Н20-). П р и м е.р 49. С использованием процедуры примера 49 из следующих осфонатов: 2-оксодецилдиметилфосфонат; 2-оксоизодецилдиметилфосфонат f 2-оксоундецилдиметилфосфонат; 2-оксоизоундецилдиметилфосфонат; получают следующие соединени : 5Е-11с,15з-диокси-9а-деокси-9с1(етилен-2-н-пропилпростацик-5-ен13-инова кислота, м/е 372 (м ) МР (CDCl)S млн.дол.: 0,88 (ЗН,т.), 4.37(IH, т. ), (Hi, т.), 7,21 (ЗН, широкий); 5Z-llo( ,155-диокси-90|-деокси-9С|метилен-20-ч пропилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 372 (М ЯМР {CDC13)S млн.дол: 0,88 (ЗН,т.) 4.36(1Н, т.), 5,23 (1Н, т.), 7,34 (ЗН, широкий); 5E-lloi,, 158-диокси-9а-деокси-9огметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен 13-инова кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCl)S млн.дол: 0,86 {6Н,д.) 4.38(1Н,т.), 5,24 (1Н, т.), 7,52 (ЗН, широкий)} . 52-11о6,153-диокси-9а-леокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5ен-13-инова кислота, м/е 372 (М -H-2O)j ЯМР (CDCl-i) fi млн.дол. 0,85 (бН, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,24 (ЗН, широкий); 5Е-11а,153-диокси-9а-деокси-9с|метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDClo) S млн.дол: 0,89 (ЗН, т.), 4,39 (1Н, т.), 5,28 (1Н, т.), 7,88 (ЗН, широкий), 52-11Л,15з-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386 (М -H/ ЯМР (CDCl) 5 млн.дол.: 0,89 (ЗН, т 4.39(1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,70 (ЗН, широкий)i 5Е-11о6,158-диокси-9а-деокси-9с|метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDCl/i) S млн.дол: 0,86 (бН,д.) 4,34 (1Н,т.), 5,26 (1Н, т.), 7,32 ( ЗН, широкий) , 52-11о,153-диокси-9а-деокси-9чметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDCI/I) 5 млн.дол: 0,86 (6Н, д. 4,32 (1Н,т.), 5,27 (1Н, т.), 6,54 (ЗН, широкий)} 5Е-11ос,15н-диокси-9а-деокси-9а метилен-20-Н-пропилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCla) S МЛН.ДОЛ.: 0,88 (ЗН, т.), 4,38 (1Н, т.), 5,26 (1Н, т.), 6,25 (ЗН, широкий)J 5 Z -11о6,15Н-диокси- 9а-деокси- 90 метилен-20-н-пропилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 372 (М -ИдО ЯМР (CDClo) S млн.дол: 0,88 (ЗН,т.) 4,38 (1Н, т.), 5,24 (1Н, т.), 6.02 (ЗН, широкий), 5E-llot., 15к-днокси-9а-деокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен 13-инова кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCl-) S мпн.дол: 0,86 (6Н, дЛ 4.37(1Н,т.), 5,27 (1Н, т.),.б,68 (ЗН, широкий), 52-11оС,15Р-диокси-9о-деокси-9аметилен-20-изопропилгтростацикл-5-ен , 13-инова кислота, м/е 372 ( ЯМР (CDC1)) 5 млн.дол.: 0,86 (6Н, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,27 (1Н, т.), 6,63 (ЗН, широкий), 5 Е-Нос, 1Ь -диокси-уа-деокси-9аметилен-20-п-бутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386 (М ) ЯМР (CDCl) S млн,дол: 0,89 (ЗН7т.), 4,39 (1Н, T.J, 5,26/6,40 (ЗН, широкий ) ; 5г-11с(, 15р,-диокси-9а-деокси-9чметилен-20-и-бутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386(), ЯМР (CDCl) fi МЛН.дол,, 0,89 (ЗН,.т.) 4,39 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,43 (ЗН, широкий), 5Е-11о(,, 15н-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-инова кислота,.м/е 386 (), ЯМР (CDCl) 5 МЛН.дол.: 0,86 (БН, д,), 4,38 (1Н, т,), 5,25 (1Н, т.), 6,58 (ЗН, широкий), 5Z-110I,, 15Е-диокси-9а-деокси-9метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-инова кислота, м/е 386(), ЯМР (CDCl-) 5 млн.ДОЛ.: 0,87 (6Н, д.), 4,37 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,04 (ЗН, широкий). Пример 50.С использованием В примере 47 2-оксо-ЗК-метилгептилдиметилфосфоната и й,1-2-экзооксиметил-3-эндооксибицикло (3.3.0)октан-7-он-7 ,7-этилендиоксид-З-ТГПэфира , после бромировани промежуточногооС ,р-ненасыщенного кетона гидротрехбромистым пиридйнием, восстановлени с помощью НаВН,удалени защитных групп и хроматографического разделени , получают d,l-2экзо (2 -бром-ЗЗ-окси-4 R-метилокт-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло (3,3.0)октан-7-он. ЯМР (СПС1э)8 млн.дол.: 0,76 (ЗН, д.), 1,00 (ЗН, д.), 3,73 (1Н, д.), 5,83 (1Н, д.), 5,85 (1Н, д.), и его 3 ; -эпимер. Эти промежуточные продукты в соответствии со способом примера 47 превращают в следующие соединени : d,(z,E)-lltf.,l5 8-диокси-9а-деокси )а( -метилен-16 Н-метилпростс1Цикл-5-ен13-инова кислота и d,l-5( Z,E)-lloC, 15к-диокси-9о|-деокси-9а-метилен-1бЕметилпростацикл-5-ен-13-инова кислота , ЯМР (CDC1)8 МЛН.ДОЛ.: 0,97 (ЗН,д.), 4,27 (1Н, широкий д.), 5,25 J1H, широкий т.-).ГП ID и м е р 51. а,1-16(К,Б)Фтор20-метилкарбопростациклин (dl-5E-13E11о (,155-дйокси-9а-деокси-9а-метилен16 ( R,3)фтор-20-метилпростацикл-5,13диенова кислота. 320 мг а,1-Зо{-окси-2р-(3 -5-окси-. 4 -( R ,3 )фтор-1 -транс -ноненил-7-оксобицикло (3,3,0)октана ввод т в реакцию в соответствии с примером 22 с получением 103 мг целевого соединени , а также его 52-изомеров d ,l-5Z,13E-llo,15S-диoкcи-9a-дeoкcи 9а-метилен-16-(К,3)-фтор-20-метилпростацикл-5 ,13-диеновой кислоты и 15к-эпимеров. Тонкослойна хроматографи дл целевого соединени ( иэхиловый эфир4-2% АсОН5 ,25„ ЯМР (CDCla) (У млн.дол.: 0,89 (ЗН, т.), 3,77 (1Н, м.), 4,0-4,3 {1,5Н, м.), 467 50,5Н м.), HB С.:1
50 Гц, 5,27 (1Н, т.).
Пример52. Следу примерам 21 и 22 и использу соответствующие бициклоО. 3. 0)oктaн-7-oн3 ,3-БИС-ТГП-эфиры, получают следуЮ1цие сложные метиленовые эфиры:
метиловый эфир Sz-Ilot, 15S-диoкcи9q-дeoкcи-9a-мeтилeн-lбR-фтopпpocтaцикл-5-eн 13-инoвoй кислоты, М -%0 362
метиловый эфир 5г-11(Х,158-диокси9q-дeoкcи-9o|-мeтилeн-lбs-фтopпpocтa цикл-5-ен-13-иновой кислоты, М -Н,20 362;
метиловый эфир 5Е-11«,15 -диокси1 9с -деокси-9а-метилен-16к-фторпроста1 цикл-5 еМ-13-иновой кислоты, М -Н,,0 362;
метиловый эфир ЗЕ-Ий, 155-ди ,оксй-9р-дёокси-9а-метилен-16s-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, М -НдО 362,
метиловый эфир SZ-llol, 15Е-диок си-9а-деокси-9а-метилен-16Н-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, М - HgO 362,
метиловый эфир SZ-llot, 15к-диокси9а-деокси-9а-метилен-16&--фторпро0 стацикл-5-ен-13-иновой кислоты,
м - 362;
метиловый эфир 5Е-11о(;,15к-диокси9а-деокси-9С1-метилен-16к-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты,, 5 М -HjO 362;
метиловый эфир 5Е-11, 15к-диокси9а-деокси-9а-метилен-16з-фторпросТацикл-5-ен-13-иновой кислоты/ М ,362.
Все сложные метиловые эфиры затем омыл гот в свободные кислоты.
Claims (1)
- Способ получения 9-деэокси9а-метиленизостеров Р012 общей формулыСН(«Н2)т1В(вН2)т2К(ся25ГйнгЧ. С1)НГТН Βδ |5В."'*-"Ч Т-С-(СН2)П,* =Где В - свободный или этерифициро- ванный карбоксил, С(0Вв)з,где Ββ - низший алкил или СН2В^, где Кч - оксигруппа или С7-С7-алкоксил, формил или СНСх^Вд, )2 ,где Х< - кислород или сера; В 40 - алкил или два Вде вместе образуют С|-С$=алкилен,ϋ -метилен, оксиметилен,цис - или' Транс-СН=СН, С=С, С=О или кислород, один из В< и и независимо одиниз К-, и К4 -водород, С;-Сб-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа, С^-С6-алкоксил или К4 и Вг и независимо В и ГЦ вместе образуют оксогруппу )ГЦ и ГЦ - одинаковые или разные, водород, С<-Сб=алкил или галоид;Υ - СНгСН2, С-С, Ш - или трансСН=СН‘,X - (СН<2)тз (где т з - 0 или 1). Цис- или транс -СН=СН или кислород; т4, ш?, η4 ип2-0, 1-12 приусловии, что и{+т2 и п4+п2<15',р и <ι - 0, 1-3, при условии, чтоΡ+ς 1-6;Н7 - водород, С^-С^-алкил,С5-(¾ =циклоалифатический радикал, фенил, незамещенный или замещенный галоид-С4-С6-алкилом, тетрагидрофурил,или лактонов, полученных межмолекулярной конденсацией соединений формулы I , где Н - карбоксил и ϋ - СНОН или солей соединения формулы Ϊ , где В - карбоксил, отличающи йс я тем, что соединение’ общей форму лы _ V• Й* ,уСПС»чгде к,4 - карбоксил, свободный илиэтерифицированный, или в виде соли, или С(ОВ6)?, СН2В42,где К’ 42 - этерифицированная группа или С?-С7-алкоксид, или СН{,ОДИН ИЭ В 4 И В2-водород, С^-С6алкил, С2-С£-алкенил, С^-С^-алкинил или фенил, а другой водород, оксигруппа, Си|-(¾-алкоксил или С^-Сдацилоксигруппа,1053745 А1053745-Х-(СН2)„2-В7бβ* - метилен, цис - или транс -СН=СН С=С, С—0 СНОСОНд или кислород или 0' , Ен и (СН2 )р,г образуют группу -сн-(сно-с =Хд, Ββ, Εί0 и т2 имеют указанные, значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы»6Е - СН-С- (<ЗД л Г |-Х-(<5Н2)л 2-*7 2, 0 Βθгде ζ - водород или галоид,Е - (С^Н5)3Р или (Н0ор Р(0), где Н13 -С -алкил или фенил;’ η<, η2, Κ?-Κγ и X имеют указанные значения,с получением соединения общей формулы[еад^сн^“Ж .4 к2 огде й{ , И}, Ш2, В, р,ц, П|, П?, Н}, К*, Ζ, й5 , Й£ , Хи Εγ имеют указан-, ные значения,и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп из этерифицировэнных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении Формулы! , где Υ - СН2СН$, а Н3 и Й4 вместе образуют оксогруппу, или при желании соединение формулы I, где й3 и Й4 вместе образуют оксо·, группу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы I , где один из К3 и йд - оксигруппа, а другой водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с последующим получением соединения формулы I , где один из К3 и Й4 - оксигруппа, а другой - алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы I , где Υ -транс =СН=сг, Ζ - галоид и при сутствующие оксигруппы могут быть свободными или -этерифицированными, дегидрогалоидируют,'с получением, если желательно, после выделения свободных оксйгрупп соединения ,формулы I , где Υ - С=С, или, если, желательно, соединения формулы! , где один из Н<з и К4 - оксигруппа, которое может быть этерифировано с получением соединения формулы I , где один из Е3и Ед - С<-С£-алкоксил, или, если желательно, соединение формулы I , где один из Н<- и В2 - водород, а другой - оксигруппа и/или В -оксиметилен, окисляют с получением соединения формулы! , где Ед и кρ вместе образуют оксигруппу и/или Р - С=0, или соединение формулы I , где один из Ед и Е^ водород, а другой - оксигруппа и/или В - оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или Л-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают илй, если необходимо, соединение формулы I , где Е - карбоксил, этерифицируют, или соеди'нение формулы I , где Е - сложно,эфирная группа, омыляют с последую’щим выделением целевого продукта в ;свободном виде или в виде лактона,1 или соли.Приоритет по признакам: ί 26.01.78 - когда радикалы имеют все указанные значения, кроме тех, когда один из р и ς - 0,2 или 3, а другой - 0,1,2 или 3, причем ρ+ς == ι-е;21.12.78 - когда один из р и д 0,2 или 3, а другой - 0,1,2 или 3, причем р+д = 1-6.1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT7819616A IT7819616A0 (it) | 1978-01-26 | 1978-01-26 | 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi 2. |
IT3107378A IT1160370B (it) | 1978-12-21 | 1978-12-21 | 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi2 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1053745A3 true SU1053745A3 (ru) | 1983-11-07 |
Family
ID=26327236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792719752A SU1053745A3 (ru) | 1978-01-26 | 1979-01-25 | Способ получени 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4307112A (ru) |
JP (1) | JPS54119444A (ru) |
AT (1) | AT374165B (ru) |
AU (1) | AU530571B2 (ru) |
CA (1) | CA1209133A (ru) |
CH (1) | CH647222A5 (ru) |
DE (1) | DE2902442A1 (ru) |
DK (1) | DK35779A (ru) |
ES (1) | ES477172A1 (ru) |
FI (1) | FI72509C (ru) |
FR (3) | FR2422634A1 (ru) |
GB (3) | GB2038333B (ru) |
GR (1) | GR73109B (ru) |
HK (1) | HK18483A (ru) |
IE (1) | IE48311B1 (ru) |
IL (1) | IL56468A (ru) |
KE (1) | KE3262A (ru) |
MY (1) | MY8400104A (ru) |
NL (1) | NL7900369A (ru) |
NO (1) | NO153926C (ru) |
NZ (1) | NZ189461A (ru) |
PT (1) | PT69129A (ru) |
SE (2) | SE453291B (ru) |
SG (1) | SG4083G (ru) |
SU (1) | SU1053745A3 (ru) |
YU (2) | YU15579A (ru) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4732914A (en) * | 1978-02-13 | 1988-03-22 | The Upjohn Company | Prostacyclin analogs |
DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS55105638A (en) * | 1979-02-09 | 1980-08-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | Aldol derivative and its preparation |
US4525586A (en) * | 1980-02-28 | 1985-06-25 | The Upjohn Company | Composition and process |
JPS56145239A (en) * | 1980-04-11 | 1981-11-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative and its preparation |
DE3025325A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-02-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten |
DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3272423D1 (en) * | 1981-04-13 | 1986-09-11 | Schering Ag | Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications |
DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
IL67332A (en) * | 1981-12-01 | 1985-12-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JPS58121243A (ja) * | 1982-01-12 | 1983-07-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法 |
US4590297A (en) * | 1982-02-16 | 1986-05-20 | The Upjohn Company | Novel 9-substituted carbacyclin analogs |
US4487961A (en) * | 1982-02-16 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4533749A (en) * | 1982-02-16 | 1985-08-06 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4588823A (en) * | 1982-02-16 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | 9-substituted carbacyclin analogs |
DE3306125A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4486598A (en) * | 1982-02-22 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | Carbacyclin analogs |
GR77976B (ru) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
US4490555A (en) * | 1982-03-19 | 1984-12-25 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4585886A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-29 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
US4487960A (en) * | 1982-04-19 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
NO159722C (no) * | 1982-05-06 | 1989-02-01 | Cbd Corp | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalifatiske forbindelser. |
US4689349A (en) * | 1982-05-06 | 1987-08-25 | Cbd Corporation | Anti-tumor halo bicyclo alkanones |
US4689345A (en) * | 1982-05-06 | 1987-08-25 | Cbd Corporation | Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes |
DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4423068A (en) * | 1982-07-14 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties |
HU191110B (en) * | 1982-10-01 | 1987-01-28 | Farmitala Carlo Erba Spa,It | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines |
EP0108451A3 (en) * | 1982-11-05 | 1985-04-10 | The Procter & Gamble Company | Novel prostaglandin analogues |
GB2135881A (en) * | 1983-03-02 | 1984-09-12 | Erba Farmitalia | Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US4561604A (en) * | 1983-07-18 | 1985-12-31 | Shimano Industrial Company Limited | Spinning reel |
JPS60172941A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類 |
JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
JPS6092255A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体及び製造法 |
DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4668814A (en) * | 1984-03-08 | 1987-05-26 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
US4683330A (en) * | 1984-03-08 | 1987-07-28 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
GB2156340A (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-09 | Erba Farmitalia | 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
GB2156342B (en) * | 1984-03-26 | 1987-12-23 | Erba Farmitalia | 13,14,19,20-tetradehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4757087A (en) * | 1985-03-19 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Carbacyclin derivatives |
JPS61280294A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法 |
JPS62153259A (ja) * | 1985-12-26 | 1987-07-08 | Sagami Chem Res Center | (2−クロロ−3−オキソ−1−アルケニル)−ビシクロ〔3.3.0〕オクテン誘導体及びその製法 |
GB2225573A (en) * | 1988-09-16 | 1990-06-06 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | 13,14-dihydro-15-keto-PGFs |
JP3250936B2 (ja) * | 1995-03-10 | 2002-01-28 | 科学技術振興事業団 | イソカルバサイクリン誘導体 |
JP6207065B2 (ja) * | 2012-10-01 | 2017-10-04 | 住友化学株式会社 | 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
CN111689994B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-06-13 | 安徽师范大学 | 以联芴Aza-BODIPY为基本骨架的有机共轭分子材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
DE2912409A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge |
DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS55105638A (en) * | 1979-02-09 | 1980-08-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | Aldol derivative and its preparation |
US4225507A (en) * | 1979-07-05 | 1980-09-30 | The Upjohn Company | 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds |
-
1979
- 1979-01-15 GB GB7944136A patent/GB2038333B/en not_active Expired
- 1979-01-15 GB GB7901474A patent/GB2013661B/en not_active Expired
- 1979-01-15 GB GB7944137A patent/GB2040928B/en not_active Expired
- 1979-01-17 NL NL7900369A patent/NL7900369A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-17 AU AU43438/79A patent/AU530571B2/en not_active Ceased
- 1979-01-19 IL IL56468A patent/IL56468A/xx unknown
- 1979-01-19 FI FI790178A patent/FI72509C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-22 AT AT0045279A patent/AT374165B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-23 DE DE19792902442 patent/DE2902442A1/de not_active Ceased
- 1979-01-24 YU YU00155/79A patent/YU15579A/xx unknown
- 1979-01-24 NZ NZ189461A patent/NZ189461A/xx unknown
- 1979-01-25 SU SU792719752A patent/SU1053745A3/ru active
- 1979-01-25 CH CH764/79A patent/CH647222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 SE SE7900685A patent/SE453291B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 NO NO790257A patent/NO153926C/no unknown
- 1979-01-25 ES ES477172A patent/ES477172A1/es not_active Expired
- 1979-01-25 PT PT7969129A patent/PT69129A/pt unknown
- 1979-01-25 GR GR58188A patent/GR73109B/el unknown
- 1979-01-26 CA CA000320354A patent/CA1209133A/en not_active Expired
- 1979-01-26 DK DK35779A patent/DK35779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-26 FR FR7902082A patent/FR2422634A1/fr active Granted
- 1979-01-26 JP JP864479A patent/JPS54119444A/ja active Pending
- 1979-01-30 IE IE145/79A patent/IE48311B1/en unknown
- 1979-09-17 FR FR7923143A patent/FR2466445A1/fr active Granted
- 1979-09-17 FR FR7923142A patent/FR2466446A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-26 US US06/124,715 patent/US4307112A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-01-24 SG SG40/83A patent/SG4083G/en unknown
- 1983-02-01 YU YU217/83A patent/YU42835B/xx unknown
- 1983-02-05 KE KE3262A patent/KE3262A/xx unknown
- 1983-06-02 HK HK184/83A patent/HK18483A/xx unknown
- 1983-06-17 SE SE8303479A patent/SE453289B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY104/84A patent/MY8400104A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Alvarez F.S. et.al.Synthesis of (Т) Prostaglandin E,, (±)-llDeoxyprostagiandins E, , Fjj, F, and (l)9 0xo-13-cis-prostenoic Acid By Conjugate Addition of Vynilcopper ReaRents.-I.Am.Chem.Soc., 94, 7823, 1972. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1053745A3 (ru) | Способ получени 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей | |
US4029681A (en) | 13,14-Didehydro-PG analogs | |
CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
JPH0257548B2 (ru) | ||
CH641158A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. | |
JPH06145085A (ja) | カルバサイクリン類似体類 | |
US3773795A (en) | 11-deoxy prostaglandin intermediates | |
JPS5817746B2 (ja) | シクロベンタンユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
US3862979A (en) | 9-desoxy-prosta-5,9(10),13-trienoic acid derivatives | |
JPS6140662B2 (ru) | ||
US4361577A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
EP0092352B1 (en) | 9-substituted carbacyclins | |
JPS5846510B2 (ja) | 13,14−デヒドロ−11−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法 | |
US4099015A (en) | 2,2-Difluoro-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2 compounds | |
US4241215A (en) | Prostane derivatives | |
KR840000948B1 (ko) | PGI_2의 9-데옥시-9a-메틸렌 등배전자체의 제조방법 | |
JPS6360988A (ja) | 二元抑制剤として有用な7−オキサビシクロ(2.2.1)ヘプタンヒドロキサム酸誘導体 | |
US4122093A (en) | Process for preparing a lactone | |
US4018803A (en) | 13,14-Didehydro-PG3 compounds | |
US4086258A (en) | 13,14-Didehydro-PGA1 compounds | |
CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
JPS5921864B2 (ja) | フルオロプロスタグランジン及びその製造法 | |
US4214099A (en) | Intermediates for synthesis of precursors for prostaglandins | |
US3912725A (en) | Process for converting a type prostaglandins to E type prostaglandins | |
US4169145A (en) | ω-Nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins |