FI72509C - Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2. Download PDF

Info

Publication number
FI72509C
FI72509C FI790178A FI790178A FI72509C FI 72509 C FI72509 C FI 72509C FI 790178 A FI790178 A FI 790178A FI 790178 A FI790178 A FI 790178A FI 72509 C FI72509 C FI 72509C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
hydroxy
deoxy
Prior art date
Application number
FI790178A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI790178A (fi
FI72509B (fi
Inventor
Carmelo Gandolfi
Roberto Ceserani
Franco Faustini
Carlo Passarotti
William Fava
Angelo Fumagalli
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT7819616A external-priority patent/IT7819616A0/it
Priority claimed from IT3107378A external-priority patent/IT1160370B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI790178A publication Critical patent/FI790178A/fi
Priority to FI833908A priority Critical patent/FI73963C/fi
Publication of FI72509B publication Critical patent/FI72509B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72509C publication Critical patent/FI72509C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

rBl tt1v KUULUTUSJULKAISU „ 0 r n -«tSTSl ™ ^ UTLÄGG NIN G S S KR I FT / 2 5 0 9 C .._ P-3.t. c *.'λ t, t, i 1:.y -j .. . t c y 4¾¾] 45 1:--:.1 , - :: :c 1::7 i51^ Kv Ik «/Intel1 C O7 C 59/11, 59/I3, 59/215 (51)Kv.ik./int.a. 59/46) 59/62( 59/80) !03/737 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus - Patentansöknlng 790178 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag ^9 g ^ ^ (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 19 g^ (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig __
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm._ ’ ''?9
Patent- och registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 27.02.87 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 26.01 .78 2i.i2.78 Italia-ltaiien(lT) 19616 A/78, 31073 A/78 Toteennäytetty-Styrkt (71) Farmaitalia Carlo Erba S.p.A., via Carlo Imbonati, 24, Milano, I tai ia-1 tai ien(IT) ’ (72) Carmelo Gandolfi, Milano, Carlo Passarotti, Gallarate (Varese),
William Fava, Milano, Angelo Fumagalli, Monza (Milano),
Franco Faustini, Milano, Roberto Ceserani, Milano, I taiia-1 taiien(IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä PG^.ti 9~deoksi-9a-mety 1 een i -i sosteerien valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av 9“deoxi~9a-mety1 en-isosterer av PG12 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, terapeuttisesti aktiivisten PGI2:n 9-deoksi-9a-metyleeni-isosteerien valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleinen kaava (I)
f~<CH2)^-D-(CH2)m2-R
. c ___ «VpB s,(CH2)q K+7-(I) V 1^ S3 h -(CH ) -Ö-X-(CHp) -r7 1 ά2 k 2 nl A 2 n2 7 \ r6
Jossa 2 72509 R on karboksi tai -Cg-alkoksikarbonyyli tai ryhmä -C(0R'» jossa jokainen R'-ryhma on -Cg-alkyyli; D on -CH2-s ^CH-OH, ^C = 0 tai -0-; toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety ja toinen on vety tai hydroksi tai R,j ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän; toinen ryhmistä Rg ja R^ on vety, -C^-alkyyli , C^-C^-alkenyyli tai C2~C4-alkynyyli ja toinen on hydroksi tai C^-C^-a1koksi tai R-j ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän; kumpikin ryhmistä R5 ja Rg, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, -C^-alkyyli tai halogeeni;
H
Y on -CH2-CH2-, -C=C-, ^C=C ^ (trans), -NH-C0;
H
X on -0- tai rymä -(CH„) , jossa m, on nolla tai 1;
L. Ill 2 J
m^ ja m2> jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat nolla tai kokonaisluku 1-3; n^ on nolla; n2 on nolla tai kokonaisluku 1-4; p ja η ovat, toisistaan riippumatta, nolla, 1 tai 2;
Ry on a1) vety; b1) -C^-alkyyli; c') Cg-Cy-monosyklinen a1kyyli-radikaali; d1) fenyyliryhmä, joka on sunstituoimaton tai substituoitu tri-haiogeeni-C^-Cg-alkyyli11ä; e') viisiatominen heteromonosyklinen rengas, joka sisältää yhden happiatomin.
Tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisista yhdisteistä johtuvat laktonit sekä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lääketieteellisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävät suolat, optiset antipodit ja geometriset isomeerit ja diastereoisomeerit, sekä näiden seokset.
Tässä selityksessä pilkkuviiva (''''J tarkoittaa sitä, että substituentit ovat cÄ-konfiguraatiossa renkaaseen nähden, t.s. renkaan tason alapuolella, bisyki o |(p+q + 1),3,oQ a 1 kaani systeemiin (muodostunut kondensoituneista renkaista A ja B) nähden substituentit ovat endo-konfiguraatiossa ja ketjuun nähden substituentit ovat S-konf iguraatiossa. Kiilamainen viiva toisaalta tarkoittaa, että renkaan substituentti on /3-konfiguraatiossa, t.s. renkaan tason yläpuolella, b i syki o jj p+q + 1) ,3,0^al kaani n substi tuentti on ekso-konfi-guraatiossa ja sivuketjun substituentti on R-konfiguraatiossa. Aalto-viiva (1) tarkoittaa, ettei substituenti11 a ole määrättyä stereo-
II
72509 3 kemiaa: renkaan substituentit voivat olla °^ - tai /i-konfiguraatios-sa, bisykioalkaanin substituentit voivat olla endo- tai ekso-konfi-guraatiossa ja sivuketjun substituentit voivat olla R- tai S-konfi-guraatiossa.
Tässä esitetyillä kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden johdannaisilla on cis-sidos kondensoituneiden renkaiden A ja B välillä; sidoksen vetyatomit, jotka ovat sitoutuneet bisykliseen systeemiin, ovat molemmat renkaiden muodostaman dihedraalikulman ulkopuolella, luonnollisessa konfiguraatiossa.
Sivuketju sykiopentaanirenkaassa A (io-ketju) on trans-asemas-sa renkaaseen B nähden ja ekso-asemassa bisykliseen systeemiin nähden.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on 2 mahdollista geometrista isomeeriä johtuen kaksoissidoksen konfiguraatiosta, joka on eksosyklinen renkaaseen B nähden, riippuen onko ketju sitoutunut tähän kaksoissidokseen (ketju ) samalle vai vastakkaiselle puolelle kuin sykiopentaanirenkaan A ketju (ketju Uj) : ensimmäisessä tapauksessa eksosyklinen kaksoissidos on cis; toisessa se on trans. Sekä kaavassa (I) että sitä seuraavissa kaavoissa, symboli ,sj tarko i ttaa, että molemmat geometriset isomeerit kuuluvat tämän keksinnön piiriin sekä yksittäisinä että seoksissa.
Edellä mainittu huomautus koskee luonnollisia yhdisteitä. Kuitenkin tämän keksinnön mukaiset enantiomeerit omaavat stereo-kemiaa kaikilla asymmetrisillä kohdilla, joka on päinvastoin mitä on havaittu luonnollisissa yhdisteissä. Ne ovat täten viimeksi mainittujen peilikuvia ja niiden nimet sisältävät etuliitteen "ent", joka tarkoittaa juuri tätä. d,l-seokset sisältävät ekvimolaari set määrät luonnollisia yhdisteitä ja vastaavia enantiomeereja.
Alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli- ja aikoksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita, substituoimattomia tai substituoi-tuja yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista: halogeeni, C^-Cg-alkoksi tai aryyli, erityisesti fenyyli.
R on mieluimmin vapaa tai esteröity karboksyyliryhmä tai sen suolajohdannainen.
C,j-Cg-al kyyl i ryhmä on mieluimmin metyyli, etyyli tai pro- pyyii .
-Cg-alkoksiryhmä on mieluimmin metoksi, etoksi tai propoksi .
Trihal ogeeni-C1-Cg-alkyyl i on mieluimmin trif 1 uorimetyyli .
Ryhmät Rg ja Rg ovat, toisistaan riippumatta, mieluimmin 11 72509 vety, -C^-alkyyli tai fluori.
Kun R-, on -C^-al kyyl i, se on mieluimmin metyyli.
Kun on monosyklinen C^-C^-alkyy!iradikaali se on syklo-pentyyli, sykioheksyyli, sykioheptyyli.
Kun R-, on vi i s iatomi nen heterosykl i nen rengas, se on monosyklinen sisältäen heteroatomina yhden 0-atomin. Heterorengas on erityisesti tetrahydrofuryyli.
m.j , m^, n,| ja n^ ovat, toisistaan riippumatta, mieluimmin no!la, 1, 2 tai 3.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lääketieteellisesti tai eläinlääketieteel1isesti hyväksyttäviä suoloja voidaan muodostaa sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen ja emästen kanssa.
Lääketieteellisesti tai eläinlääketieteel1isesti hyväksyttäviin epäorgaanisiin happoihin kuuluvat kloori vetyhappo, bromivety-happo ja rikkihappo; kun taas orgaanisia happoja ovat sitruuna-, fumaari-, viini-, omena-, maleiini-, metaanisulfoni- ja etaani-sulfonihappo. Hyväksyttäviä epäorgaanisia emäksiä voivat olla alkali- tai maa-alkaiimetal1 ien, sinkin ja alumiinin hydroksidit. Hyväksyttäviä orgaanisia emäksiä voivat olla amiinit kuten metyyliamiini, dietyyliamiini, trimetyyliamiini, etyyliamiini, dibutyyliamiini, tri-isopropyyliamiini, N-metyyliheksyyliamiini , dekyyliamiini, dode-kyyl iami i ni, ai 1yy1i ami i ni , krotyyliami i ni , sykiopentyyliami ini , di sykioheksyyli ami i n i, bentsyyliami i n i, di bentsyy1iami i n i , 01- fenyyli etyyli ami i n i,/2-fenyylietyyliamiini, etyleenidiamiini, dietyleenitriamiini ja muut samanlaiset ai ifaattiset, aromaattiset ja heterosykliset amiinit kuten piperidiini, morfoliini, pyrrolidiini, piperatsiini kuten myös substituoidut johdannaiset kuten 1-metyylipiperidiini, 4-etyylimorfoiiini , 1 -isopropyyli-pyrrol idiini, 2-metyylipyrrolidi ini, 1,4-dimetyylipiperät si ini, 2- metyyl ipiperidiini, hydrofii1iset johdannaiset kuten mono-, di- ja trietanoliamiini, 2-amino-2-butanoli, 2-amino-1-butanoli, 2-amino-2- 5 72509 -etyyli-l,3-propaanidioli, 2-amino-2-metyyli-l-propanoli, tris-(hyd-roksimetyyli)-aminometaani, N-fenyylietanoliamiini, N-(p-tert-amyyli-fenyyli)-dietanoliamiini, efedriini, prokaiini ja W - ja y^-aminohapot kuten lysiini ja arginiini.
Tässä keksinnössä kaavan (I) raukaisten yhdisteiden edullisia suoloja ovat ne, joissa H on -COOR^, jossa on lääketieteellisesti tai eläinlääketieteellisestä hyväksyttävä kationi, joka on saatu jostain edellä mainituista emäksistä.
Tässä selityksessä keksinnön raukaiset yhdisteet tullaan esittämään bisyklo j\p+q+l), 3, (jalkaani johdannaisina tai mieluimmin 20 hiili -atomin yhdisteen, prostasyklaanihapon, jonka kaava on
^ C00H
0>>
H
10\ 11 20 jossa happiatomin asemaa kutsutaan 9a-asemaksi, johdannaisina.
: Sen tähden kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p=q=l on bisyklo jj,3,o|-oktyylijohdannainen tai mieluimmin 9a-deoksi-9a-mety-leeni-prostasyklaanihapon johdannainen, koska metyleeniryhmä on ottanut prostasyklaanihapon 9a-asemassa olleen heteroatomin paikan. Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p=2 ja q=l, on bisyklo jV,3,0^nonyyli johdannainen tai mieluimmin 9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasyklaani-hapon johdannainen, koska 2 metyleeniryhmää on korvannut heteroatomin prostasyklaanihapon 9a-asemassa. Vastaavasti kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p=3 ja q=l, on bisyklo^5,3,ojdodekyylijohdannainen tai mieluimmin 9a-deoksi-9a,9b,9c-trimetyleeni-prostasyklaanihapon johdannainen.
Vastaavasti prostasyklaanihapon johdannaisia, joissa q=2 tai q=3, sanotaan "7a-homo” tai "7a,7b-dihomo", kun taas kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa p tai q on nolla sanotaan '^a-nor-metyleeni" tai "7a-nor-metyleeni".
Samaa huomautusta (homo, dihomo, nor, dinor jne.) on käytetty tarkoittamaan o(- ja U)-ketjujen pitenemistä (edellinen) tai lyhenemistä (jälkimmäinen) yhdellä, kahdella tai useammalla hiiliatomilla, verrattuna hiiliatomien lukumäärään prostasyklaanihapossa.
6 72509
Esimerkkina tästä nimittämisestä, seuraavien, kahden yhdisteen (Ia) ja (Ib) täydelliset nimet ovat:
Η000,·"ΊΝ^Ν % X H
1 II
H ^9"¥"H (Ia) io(
OH 13 f V 19 OH
H\ 5/i^sVcooH
c it ς—> 9a</ >7 H·^-^H (Ib) io / ch3
OH
(la) : 7-endo-hydroksi-6-ekso-(3"S-hydroksi-okt-l'-trans-l'-enyyli)--bisyklo ^3,3,o]oktyyli-3(5‘,)-pent-5/-trans-eenihappo·, tai 5t,l3t--11,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-dieeni-happoj · (lb) : 8-endo-hydroksi-7~ekso- (3”R-hydroksi-if'S-metyyli-non-1 '-yyli)--bisyklo j^t-,3,ojnonyy11-3(6^)-heks-6'-cis-eenihappo$ tai 5c-llo( ,15R--dihydroksi-l6s, 20-dimetyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a, 2a-dihomo--prostasykl-5-eenihappo.
Tässä keksinnössä kaavan (I) mukaisia edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksyyliryhmä; Ry on suora tai haarautunut C^-C^-alkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu kuten edellä esitettiin, tyydytetty monoheterorengas (mieluimmin tetrahydrofuryyli ) tai Cg-Cy-mono- sykloalkyyliradikaali ja muilla substituenteilla on edellä esitetyt 72509 7 merkitykset.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä: 5c,13t-ll^,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo; 5c,13t-lle< ,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo; 5c-ll°<,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo, ja sen l5R-epimeeri; 5c-llc>< ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo ja sen l5R-epimeeri; edellä mainittujen happojen l6S-metyyli-johdannainen; edellä mainittujen happojen 20-metyyli-johdannainen; 5c,13t-ä—okso-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5c,13t-i+S ,llc< ,l5S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo-l,ä~ X-laktoni, ja sen U-R-epimeeri; 5c,13t-Li-S,ll ,l5S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihapon natriumsuola ja sen ^R-epimeeri; 5c,13t-llc^,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17-sykloheksyyli--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-llc< ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17-f’enyyli--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-ll °*\,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17(2')-tetrahydro-furyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-llc<,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6-m-trifluori-metyylifenoksi-17,l8,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-llcK,l5(S)-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6-metyyli-l6--butoksi-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c-ll ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6R-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo; 5t,13t-llo{ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13- -dieenihappo; 5t,13t-lW ,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo; 5t-llo< ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo ja sen l5R-epimeeri; 5t-llc<,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo ja sen l5R-epimeeri; 8 72509 edellä mainittujen happojen l6S-metyylijohdannainen; edellä mainittujen happojen 20-metyylijohdannainen; 5t,^t-^-okso-ll^,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5t,13t-l+S,llo{ ,l5S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo-l,l+- tf-laktoni, ja sen M-R-epimeeri; 5t ,13t-!+S, 11 ^ , l5S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappn natriumsuola ja sen ^R-epimeeri; 5t,13t-llo( ^S-dihydroksi^a-deoksi^a-metyleeni-^-sykloheksyyli--l8,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5t,13t-ll^,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17-fenyyli-l8,19,20--trinor-prostasykla-5,13~dieenihappo; 5t,13t-llo( )l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17(2')-tetrahydro-furyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13~dieenihappo; 5t ,13t-lic*?l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6-m-trifluori-metyylifenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 51,13t-ll rV ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6-metyyli-l6--butoksi-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5t-llo^ ?l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-l6R-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo; 5c,13t-ll ^ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5c-llc< ?l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-20-metyyli-13,ll+“ -didehydro-prostasykl-5-en-13-yynihappo; 5c,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5c,13t-llc<il5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-17-fenyyli--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13~dieenihappo; 5c-llc^ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-l6S-fluori-13,1^--didehydro-prostasykl-J-en-13-yynihappo ja sen l6R-fluori-isomeeri; 5c,13t-llof ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykla-“5,13-dieenihappo; 5c-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykl^5-en--13-yynihappo; 5c,13t-ll^ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-17-sykloheksyyli--l8,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prosta-sykla-5,13**dieenihappo; 72509 9 5c,13t-ll<^ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-l5--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5c,13t-lic^ , 15’S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-l6S--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo ja sen l6R-metyyli-isomeeri; 5c,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-l6--fenoksi-17,l8,19,20-tetranor-prostasykla-5,l3-dieenihappo; !?c-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi“9a,7a-horao-dimetyleeni-prostasykl- · -5-en-13-yynihappo; 5c,13t-ll ?l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo-trimetyleeni-2--nor-prostasykla-5,13_bieenihappo; 5t,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-20-metyyli--13,l1+-didehydro-prostasykl-5-en-13-yyni happo; 5t,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; 5t,13t-llo<,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-17-fenyyli--l8, 19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-7-nor-metyleeni-l6S-fluori-13,l^--didehydro-prostasykl-5-en-13“yynihappo ja sen l6R-fluori-isomeeri; 5t,13t-ll°( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo; ^t-lW ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasyki-5-en--13-yynihappoj 5t,13t-ll^,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dlmetyleeni-l7-sykloheksyyli--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5t,13t-ll^ ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prosta-sykla-5,13“dieenihappo; 5t,13t-llo< ,l5S-dihydroksi-9a-deoksl-9a,7a-homo-dimetyleeni-l5--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5t,13t-llf% ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-l6S--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo ja sen l6R-metyyli-isoraeeri5 5t,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-l6--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 5t-ll ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-diraetyleeni-prostasykl--5-en-13-yynihappo; 5t,13t-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo-trimetyleeni--2-nor-prostasykla-5,13~dieenihappo; kuten myös edellä esitettyjen yhdisteiden 11-deoksijohdannaiset, 10 72509 11-epimeerit, 15R-hydroksi-isomeerit ja kaikki enantiomeerit sekä niiden lääketieteellisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävät suolat.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavalla menetelmällä : 1) kaavan (II) mukainen yhdiste (CH2ipB (CH2) (n)
—r^H
\ A
R' '' \ YV - ύ 5 U
1 Rl2 -?“X-(CHJn -R7 A 2 nU 2 n2 7 , r,ä R« jossa * 6 p, q, n^, n2, X, Rg, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä; Y' tarkoittaa samaa kuin Y edellä ta 1 ryhmää -CH*CZ-(trans), jossa Z on haiogeeni ; toinen ryhmistä R'^ ja R'2 on vety ja toinen vety, hydroksl tai suojaryhmä, joka sitoutui/ bisykliseen systeemiin eetteri sidoksel 1 a , tai R'| ja R'2 yhdessä muodostavat suojaryhmän ketonlfunktiolle; toinen ryhmistä R'3 ja R'4 on vety, C1-C4~a1 kyy11 , C2-C4»a1kenyyl1 tai C2-C4-alkynyyli ja toinen on hydroksi, Cj-C4-alkoksi tai suojaryhmä, joka sitoutuu sivuketjuun eetterisidoksella tai R'3 ja R'4 yhdessä muodostavat suojaryhmän ketonifunktiolle, alkyloldaan kaa van (III) mukaisella yhdisteellä E-CH-(CH2)mi-MCH2)m2-R'" (III) jossa D, m^ ja m2 tarkoittavat samaa kuin edellä; E on (CgHg)3P- tai ( Re0) 2P —^>( 0)-ryhmä , jossa Jokainen Rfi voi olla, toisistaan riippumatta, C1-Cg-alkyy!i tai fenyyl1 ; R''' on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksi tai C,-C--ai koksi -
1 O
karbonyyli tai ryhmä -C(0R’)3, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; jonka jälkeen haluttaessa poistamalla esiintyvä suojaryhmä, saadaan: i) kun Y' kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on -CH2-CH2, -CsC-, -CH=CH-(trans) tai -NH-CO-, vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vastaavasti -CH2-CH2-, -C=C-, -CH*CH-(trans) tai -NH-CO- ; tai 72509 11 il) kun Y' kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on -CH=CZ-(trans), jossa Z on halogeeni, vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CäC-; tai 2) kaavan (IV) mukainen yhdiste 8 JCH2)q (IV)
Vs D, v'"\ >CH0 R 1 R'o jossa 2 R'1', m2, m^, p, q, R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja .X 1R' ‘ \ / a D' on -CHg-; -0-; ryhmä * jossa kumpikin ryhmistä X' x1R * b on, toisistaan riippumatta, -0- tai -S-, ja R' - ja R'.-ryhmät, jot- ka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat C1-Cg-alkyyli tai ne yhdessä muodostavat suoran tai haarautuneen C1-Cg-alkyleeniketjun; tai ryhmä ^CH^OCOR', jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; tai D', R1'' ja *(CH«) muodostavat -CH-(CH0) -ryhmän, jossa m, tar- c mg I | 2 m2 2 o~c=o koittaa samaa kuin edellä; alkyloidaan kaavan (V) mukaisella yhdisteellä s5 ε(-)2“Γ<0Η2)ηΓΓΧ“(0Η2)η2-Κ7 o R6 jossa E tarkoittaa samaa kuin edellä, R&, R6, X, n2 ja Ry tarkoittavat samaa kuin edellä; kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi CH~(CH2)mi-D'.<CHA2-R·..
<™Λ (VI> H H R5 -r, o l D · li ' a 2 R 1 K 2 0 R5 12 72509 jossa R , m2, ^ ^i* R * d» ^ ^ 2* n1 * ^5» ^ * n2 j ® R ^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa voidaan kaavan (VL) mukaisessa yhdisteessä esiintyvät suojaryhmät poistaa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH=CH-(trans), ja ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, ja haluttaessa voidaan suorittaa seuraavat vaiheet missä tahansa loogillisessa järjestyksessä, jolloin jokainen valhe, tarvittaessa tai haluttaessa, voidaan käydä läpi suojaamalla mahdolliset häiritsevät ryhmät ja lopuksi poistamalla suojaryhmät; a) suoritetaan nukl eof 1 i 1 i nen additio karbonyyllin Lo-ketjussa, joka on kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa R3 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R3 ja on hydroksi kun taas toinen on vety, C1-C^-alkyyli, Cg-C^-alkenyyli tai C2-C4-alkynyyli; b) eetteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R3 ja R^ on hydroksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen tähteistä R3 ja R^ on -C^-alkoksi ; c) hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen tähteistä Rj ja R2 on vety ja toinen on hydroksi tai toinen tähteistä R3 ja R^ on vety ja toinen on hydroksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä ovat okso, ja vastaavasti R3 ja R^ yhdessä ovat okso; d) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on >C«=0, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on >CH-0H; e) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on ^•CH-OH, muuttamalla se metaanisulfonihappoesterin kautta, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on -CHg-; f) esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on "Cg-ai koksi karbonyyli; g) saippuoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -C(0R')3, jossa R'3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C2-Cg-alkoksikarbonyyli; h) saippuoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on (^-Cg-alkoksikarbonyyl1, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, vapaana tai suolana; 13 72509 i) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -C00H ja D on^CH-OH, vastaavaksi 1 ,4 )^-l akton i ks i; j) erotetaan kaavan (I) mukaisten isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Hydroksyylifunktioiden suojaryhmät ovat eetteri- tai esteritäh-teitä, jotka helposti voidaan muuttaa hydroksyyliryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa esim. happamella hydro!yysillä. Edullisia ryhmiä ovat si1yylieetterit: esim. tri ai kyy!isi1yylieetterit kuten trimetyyli-dimetyyli-tert-butyyli-, dimetyyli-i sopropyyli- tai dimetyylietyyli-si1yylieetteri , ja myös asetaali- ja enolieetteri-tähteet: esim. tetrahydropyranyylieetteri , tetrahydrofuranyyli-eetteri, dioksanyylieetteri , oksatianyylieetteri , O0· * L-Xo-Alk » ^Vo-Alk jossa AI k on -Cg-alkyyli.
Ketonien suojaryhmät ovat mieluimmin ketaali- ja tioketaali- ^ X ' R' tähteet: C -ryhmät, joissa X' ja R' ja R'g tarkoitta- / ^X'R'b vat samaa kuin edellä.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen alkyloimiset kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan samalla tavalla kuin kaavan (IV) mu- 72509 14 kaisen yhdisteen reaktiot kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä ainakin 1,1 mooliekviValentin ylimäärää kaavan (III) (tai kaavan (V)) raukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (II) (tai kaavan (IV)) raukaista yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa inertissä liuottimessa esim. lineaarisessa tai syklisessä eetterissä kuten di-etyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dimetoksietaa-nissa; alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten n-heksaa-nissa, n-heptaanissa, bentseenissä tai tolueenissa; halogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa tai hiilitetrakloridissa kuten myös näiden liuottimien seoksissa.
Erityisesti, kun E yhdisteissä (III) ja (V) on (C^H^^P-, di-metyylisulfoksidi, heksametyylifosforiamidi ja muut aproottiset liuottimet ovat erityisen edullisia. Dimetyylisulfoksidin reagoidessa al-kalihydridin kanssa saadaan dimetyylisulfinyylikarbanioni, joka puolestaan voi tuottaa kaavan (III) ja (V) mukaisia karbanioneja vastaavista fosforaaneista ja fosfonaateistaj tämä liuotin on sen tähden erityisen edullinen, koska karbanionit kaavojen (III) ja (V) mukaisissa yhdisteissä voidaan täten tuottaa paikallaan (in-situ).
Edellä esitetyissä alkyloimisreaktioissa reaktiolämpötila voi vaihdella veden jäätymispisteestä kiehumispisteeseen, vaikka huoneenlämpötila on erityisen edullinen.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan (III) raukaisen yhdisteen kanssa saadaan geometristen isomeerien seos, jossa uusi, reaktiossa muodostunut, eksosyklinen kaksoissidos voi olla cis tai trans. Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa saadaan vain yksi tai molemmat cis- ja trans-isomee-rit riippuen siitä, onko käytetty, kaavan (IV) mukainen yhdiste cis, trans vai näiden kahden seos. Haluttaessa yksittäiset geometriset isomeerit voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä sopivasta liuotti-mesta tai kromatografisesti, joko ohutkerros-, pylväs- tai neste-neste--kromatografisesti, matala-, normaali- tai korkeapaineessa.
Piihappogeeliä tai magnesiumsilikaattia voidaan käyttää kantaja-faasina ja liuottimia kuten sykloheksaania, n-heksaania, bentseeniä, metyleenikloridia, etyylieetteriä, isopropyylieetteriä, etyyliasetaattia tai rae tyyliäsetaattia liikkuvana faasina.
Tarvittaessa eetterisuojaryhmät voidaan poistaa hydroksyyli-funktidsta lievällä happamella hydrolyysillä, esim. mono- tai poly-karboksyylihapoilla kuten etikka-, muurahais-, sitruuna-, oksaali-tai viinihapolla liuottimessa kuten vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietaanissa tai alhaisen molekyylipainon omaavassa 72509 15 alkoholissa, tai sulfonihapolla kuten p-tolueeni-sulfonihapolla alhaisen molekyylipainon omaavassa alkoholissa kuten vedettömässä etanolissa tai metanolissa, tai polystyreeni-sulfonitähteellä. Esim. 0,1--0,25N polykarboksyylihappoa (kuten oksaali- tai sitruunahappoa) käytetään sopivan, alhaalla kiehuvan, veteen sekoittuvan liuottimen kanssa, joka voidaan helposti poistaa tyhjössä reaktion lopussa.
Silyylieetteritähteet voidaan selektiivisesti poistaa muiden suojaryhmien läsnäollessa, F“-ioneilla liuottimissa kuten tetrahydro-furaani ja dimetyyliformamidi.
Esterisuojaryhmät voidaan poistaa tyypillisillä saippuoimismene-telmillä.
Ketonien ketaali- ja tioketaalisuojaryhmät yleensä poistetaan asetaali- tai tioasetaaliryhminä, lievällä happamella hydrolyysillä kuten edellä esitettiin.
Tioketaalit ja tioasetaalit voidaan selektiivisesti poistaa muiden suojaryhmien läsnäollessa, esim. merkurikloridilla vesipitoisessa asetonissa tai asetonitriilissä, tai niiden seoksessa, maa-alkalikar-bonaatin kuten kalsium- tai magnesiumkarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CH=CH-(trans) ja jossa ja yhdessä muodostavat oksoryhmän, mahdollinen pelkistäminen, jolloin saadaan, sen jälkeen kun suojaryhmät on poistettu, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH^-CH^- ja R^ ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, suoritetaan mieluimmin nestemäisessä ammoniakissa, joko yhdessä tai ilman lisäliuotinta (joita ovat esim. alifaattinen alkoholi kuten tert-butanoli tai 2-C^-C1+-alkyylipropan-2-oli, tai syklinen eetteri kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani), käyttäen ylimäärää alkali- tai maa-alkalimetallia, kuten litiumia, natriumia, kaliumia tai kalsiumia. Reaktion lopussa käytetään protonilähteenä heikkoa happoa kuten ammoniumkloridia tai -sulfaattia tai alifaattista.alkoholia kuten etanolia tai propanolia. Reaktiolämpötila voi vaihdella -700 Cisesta liuottimen palautuslämpötilaan.
Nukleofiilinen additio kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai kaa-: van (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -CI^-CHg- tai -CH=CH-(trans) ja R3 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, öd -ketjun vapaaseen kar-: bonyyliryhmään tuottaa sekundäärisen tai tertiäärisen alkoholin, : riippuen n u k 1 e o f i i1i s t ä.
Sekundäärinen alkoholi valmistetaan mieluimmin alkali- tai maa--alkali- (kuten natrium, litium, kalsium tai magnesium) boorihydri-dillä tai sinkkiboorihydridillä, jolloin saadaan, suojaryhmien pois 72509 16 tamisen jälkeen, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH^-CH^-tai -C H = C H -(trans) ja toinen ryhmistä Rg ja on vety ja toinen on hydroksi. Pelkistävää ainetta käytetään 0,5-6 moolia kaavan (VI) tai (I) mukaisen karbonyylijohdannaisen moolia kohti, vesipitoisessa tai vedettömässä liuottimessa, esim. lineaarisessa tai syklisessä eetterissä kuten etyylieetterissä , tetrahydrofuraanissa , dimetoksietaa-nissa tai dioksaanissa , aiifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten n-heptaanissa tai bentseenissä , ha 1ogenoidu ssa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa tai hydroksyylin sisältävässä liuottimessa kuten metyyli-, etyyli- tai isopropyylialkoholissa kuten myös näiden seoksissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella -40°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, mutta mieluimmin se on -25°C - +25°C.
Tertiäärinen alkoholi valmistetaan reaktiolla organometallisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan, suojaryhmien poistamisen jälkeen, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -Ct-^-Ch^- tai -CH = CH-(trans), ja toinen ryhmistä Rg ja R^ on C1-C^-alkyyli , C2-C4-alke-nyyli tai C2-C^-alkynyyli, kun taas toinen on hydroksi. Organometal1i voi olla magnes i umjohdanna i nen kuten R^MgHal (jossa R1Q on C^C^-a1 kyyli, C2-C4-alkenyyli ja Hai on halogeeni mieluimmin kloori tai bromi), 1itiumkupraatti kuten R10CuLi (R1Q tarkoittaa samaa kuin edellä), organolitiumjohdannainen kuten R ^ q L i (R^q tarkoittaa samaa kuin edellä) tai alkali- tai maa-alkaiiasetylidi (R^-C=C-)~Mn+ , jossa n on 1 tai 2, R^ on vety, suora tai haarautunut -C^-alkyyli ja M on alkali- tai maa-alkaiimetal1i). Reaktio karbonyyliyhdisteen ja jonkin edellä mainitun organometal1ijohdannaisen välillä suoritetaan mieluimmin käyttäen 1,05 moolia (tai hiukan enemmän) rea-genssia yhdisteen moolia kohti, vedettömässä liuottimessa, esim. ap-roottisessa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa tai heksametyy-1 ifosforiamidissa, lineaarisessa tai syklisessä eetterissä kuten etyylieetterissä , tetrahydrofuraanissa , anisolissa, dioksaanissa tai dimetoksietaanissa tai alifaattisessa tai aromaa tti sessa hiilivedyssä kuten n-heptaanissa, n-heksaanissa, bentseenissä tai toluee-nissa. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin -70°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, mutta se on mieluimmin -60°C - 20°C.
Olipa kysymyksessä sekundäärinen tai tertiäärinen alkoholi, tämän nukleofii1isen addition tuote on epimeeristen S- ja R-alkoholien seos.
\ ^>R12 \ ^0H
Yksittäiset S- ( ^-C ) ja R- ( ,C )-alkoholit (joissa R,0 ^ ,·' ''i/, ' *- OH 'R12 17 72509 on vety, -C^-alkyyli, C^-C^-alkenyyli tai C2~C^-alkynyyli) voidaan erottaa haluttaessa käyttämällä fraktioivaa kiteytystä ja kroma-tografiamenetelmää kuten edellä esitettiin.
Eettereiden mahdollinen valmistaminen näistä sekundäärisistä ja tertiäärisistä alkoholeista, jolloin saadaan, suoja ryhmien poistamisen jälkeen, kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on -CH^-CH^- tai -CH=CH-(trans) ja toinen ryhmistä Rg ja R^ on -C^-alkoksi kun taas toinen on vety, C1-C^-alkyyli , C2-C4-a1kenyyli tai C^-C^-alkynyyli , voidaan suorittaa reaktiolla mahdollisesti aryyli-substituoidun diat-soalkaanin kanssa katalyytin, kuten f1uoriboorihapon tai boori trif1uo-ridin, läsnäollessa orgaanisessa 1iuottimessa , kuten dikloorimetaanis-sa. Vaihtoehtoisesti se voidaan suorittaa saattamalla hydroksyyliryhmä (joko vapaa tai suolan muodossa oleva) reagoimaan aikyyli- tai aryyliaikyylihaiogenidi n kanssa emäksen, kuten hopeaoksidin , läsnä-olessa, 1iuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai dimetyy1iform-amidissa.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y' on -CH = CZ-(trans) , jossa Z on halogeeni, mahdollinen dehydrohalogenointi tuottaa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Y on -C=C-, reaktio suoritetaan dehydrohalogenointiaineella, mieluimmin jollain seuraavista: CHg-SO-Cl·^®, diatsabisykloundekeeni, diatsabisyklononeeni, ai kaii-metalliamidi tai -aikoholaati. Dehydrohalogenointi-ainetta käytetään 1-5 (mieluimmin 1,5-1,8) moolia kaavan (II) mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti ja reaktio suoritetaan mieluimmin happi-vapaassa atmosfäärissä, inertissä 1iuottimessa , kuten dimetyy1isu 1 foksidissa , dimetyyl iformamidissa, heksametyylifosforiamidissa , lineaarisessa tai syklisessä eetterissä tai alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten edellä mainituissa, nestemäisessä ammoniakissa tai näiden liuottimien seoksessa lämpötilassa, joka vaihtelee -60°C:sta veden kiehumispisteeseen. Ellei ammoniakkia ole läsnä, huoneenlämpötila on edul1i nen.
Tätä kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Y' on -CH=CZ-(trans) ja Z on halogeeni, mahdollista dehydrohalogenointia, jolloin saadaan vastaava johdannainen, jossa Y on -C=C-, voi edeltää karbonyylin nuk-leofiilinen additio ja tuotetusta alkoholista välittömästi tapahtuva eetterien valmistus.
Kaikki seuraavat reaktiot suoritetaan käyttäen tavanomaisia menetelmiä: kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen toiseksi, mahdollisen laktonin tai suolan valmistaminen, vapaan kaavan --—-------- -· ΤΓ" 18 72509 (I) mukaisen yhdisteen valmistaminen sen suolasta, ja yksittäisten isomeerien erottaminen seoksesta.
Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa molemmat ryhmät ja ovat vetyjä, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa toinen ryhmistä R1 ja R^ on vety kun taas toinen on hydroksi, ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on -CH2-, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa D on ^ CH-OH .
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on vety kun taas toinen on hydroksi, selektiivisellä hapetuksella käyttäen ylimäärää aktivoitus Mn02:ta inertissä, mieluimmin klooratussa 1iuottimessa , kuten metyleenik 1 oridissa tai kloroformissa huoneenlämpötilassa tai vaihtoehtoisesti käyttäen 1,1-1,2 mooliekvivalenttia diklooridisyanobentsokinonia inertissä liuotti-messa kuten di oksaanissa, bentseenissä tai seoksessa lämpötilassa, joka vaihtelee 40°C:sta liuottimen kiehumispisteeseen.
Vastaavalla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa toinen ryhmistä Rj ja R2 on vety kun taas toinen on hydroksi, ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on ^C = 0, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa D on ^CH-OH.
Kun vain yksi useista sekundäärisistä ai koho!ifunktioista hapetetaan, muut täytyy suoja kuten edellä esitettiin; suoja ryhmät poistetaan sitten reaktion lopussa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on ^-Cg-alkoksikarbonyyli, voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa R on vapaa karboksyyliryhmä, käyttäen tavallisia menetelmiä, esim. reaktiolla sopivan alkoholin, kuten C1-Cg-alifaattisen alkoholin kanssa happokatalyytin , kuten p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa tai vaihtoehtoisesti käsittelemällä diatsoalkaani 11 a .
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R on esteröity karboksyyli-ryhmä , t.s. -Cg-alkoksikarbonyyli , mahdollinen muuttaminen yhdisteeksi, jossa R on vapaa karboksyyliryhmä, voidaan suorittaa käyttäen tavallisia saippuoimismenetelmiä: käsittelemällä alkali- tai maa-al-kalihydroksidi11 a vedessä tai vesipitoisessa alkoholissa, jonka jälkeen suoritetaan hapottaminen.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -C(0R’}3 (R' tarkoitaa samaa kuin edellä), voidaan valmistaa yhdisteestä, jossa R on vapaa tai esteröity karboksyyliryhmä , saattamalla karboksi-imidiesterin hydrokloridi (valmistettu tavallisilla menetelmillä) reagoimaan so- 19 72509 pivan alkoholin kanssa, esim. menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa J. Amer. Chem. Soc., 64·, 1827 ( 1 942).
Laktonin ja suolan valmistaminen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, kuten myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistaminen sen suolasta, suoritetaan käyttäen tavallisia menetelmiä.
Yksittäiset isomeerit erotetaan kaavan (I) mukaisten isomee-risten yhdisteiden seoksista käyttäen tavallisia menetelmiä kuten fraktioivaa kiteytystä ja kromatografiaa.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa E on (Rg0)2P-»(0)-(Re tarkoittaa samaa kuin edellä) valmistetaan saattamalla yhdiste, jonka kaava (VII) on
R 0 i e \ I
.P-CH?-(CH?) -D-(CH„) -R'" c cm. c m0 RO 1 e jossa Re, m^, D, m^ ja R"' tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan ainakin yhden mooliekvivaientin kanssa emästä, joka on aikaii-tai maa-alkaiihydridi, kuten natrium-, kalium-, 1itium-tai kalsium-hydridi, alkali- tai maa-alkalialkoholaatti, kuten natrium- tai kali um-tert-butylaatti, alkali- tai maa-alkaliamidi, kuten natrium-amidi, tai karboksyyliamidin alkali- tai maa-alkalisuola, kuten N-natriumasetamidi tai N-natriumsukkinimidi.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa E on » val mistetaan saattamalla yhdiste, jonka kaava (VIII) on
Hai-CH?-(CH«) -D-(CH,)m -R"1 (VIII) t ιΠ(| c m2 jossa m1, D, m^ ja R1" tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, reagoimaan 1,1-1,3 mooliekviva1entin kanssa tri-fenyylifosfiinia orgaanisessa 1iuottimessa , kuten bentseenissä , asetoni trii1issä tai dietyylieetterissä ja sen jälkeen käsittelemällä saatua fosfoniumsuolaa ekviva1enttisei 1 a määrällä epäorgaanista emästä, kuten NaOH, KOH, Na2C03 tai NaHC03.
72509 20
Vastaavalla tavalla kuin esitettiin edellä kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistaminen, valmistetaan kaavan (V) mukaiset yhdisteet: yhdisteistä, joiden kaavan (IX) on n n 0 Rc R O a ; 5 e \ \ : /R-cHj-f-(CH2)ni-c-x-(cH2)n2-R7 (IX) "•° 0 R6 jossa Rg, n^, Rg , Rg, X, n2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai yhdisteistä, joiden kaavan (X) on j?5
Hal-CH--C-(CH,)_ -έ-Χ-(ΟΗ,). -R, (X) z m L n. k z n9 7
0 R
R6 jossa Hal, m^, Rg, Rg, X, n^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavojen (VII) ja (IX) mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen tavallisia menetelmiä, esim. niitä, jotka Corey et ai. ovat esittäneet julkaisussa J. Amer. Chem.Soc., 90_, 3247 ( 1 968) ja 88, 5654 (1966). Myös kaavojen (VIII) ja (X) mukaiset yhdisteet valmistetaan tavallisilla menetelmillä.
Kaavojen (II) ja (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa V on -CH2-CH2-, -C=.C-, -CH = CH-(trans ) tai - C H = C Z - (trans) , Z tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistetaan menetelmällä, jossa: aIV^ saatetaan yhdiste, jonka kaava (XI) on 72509 21 <f2>Gp>H2>q H tr
n^'V^CHO
R 1 r'2 jossa p, q, R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja G on suojattu karbonyyliryhmä tai ryhmä ^CHm*0G', jossa G' on silyylieetteri- tai asetaalieetteritähde, reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (XII) on ή te—te h / (XII) \ 1 z\ h R'l""V/fC1-(CH2)n1 fX-'CH2)n2-R7 H 0 R6 jossa G, p, q, R^, Z, R'2, n1? R^, R^, X, n2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; b^) kaavan (XII) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava (XIII) on (0i}P TfVq f*H (XIII) Y_L Γ3 h
R\ H
jossa G, p, q, RR'2, R'^, R'^, n1? R^, R^, X, n2 ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y' on -CH2-CH2-, -C=C-, -CH = CH-(trans) tai -CH=CZ-(trans), Z tarkoittaa samaa kuin edellä; c ) poistetaan Gjssä oleva suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (XIV) on 22 72509 ^G" \ (CH2)p ^(CH2)q H 'tj-4 H (XIV) V—^ 1 3 I5 n/'l >Y,-C-(CHJn -C-X - ( CH 0 ) -R_ « I i 2 n1 A * n2 7 R,4 R6 jossa q , p , R R 2» Y » R 3 > R ^ > ^1’ ’ ^6’ ^ R y t^nkoit- tavat samaa kuin edellä ja G" on hydroksi tai >c=0; dIV^ mahdollisesti hapetetaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste, jossa G" on hydroksi ja muut hydroksiryhmät, jos niitä esiintyy, suojataan kuten edellä esitettiin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Y1 on -NH-C=0, valmistetaan saattamalla yhdiste, jonka kaava (XV) on / G \ (?H2>, (XV) R’t R,2 2 jossa G, p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi etteivät ne ole hydroksi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (XVII) on n 72509 23 O R% Rt
Il I 3 '?
Hal-C-C-(ΟΗ~) -C-X-(CH0) -R„ (XVII) 1 2nli 2 n2 7 R6 jossa Hai on halogeeni, mieluimmin kloori, ja R'^, R'^, n^, R^, R^, X, n2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen poistetaan Gjssä oleva suojaryhmä ja mahdollisesti muut suoja-ryhmät, jos niitä esiintyy.
Kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan samalla tavalla kuin esitettiin edellä kaavojen (IV) ja (V) mukaisille yhdisteille.
Kaavan (XII) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen kaavan (XIII) mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan reaktioilla, jotka ovat vastaavat kuin mitä edellä esitettiin valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste toisesta: esim. nukleofiilinen additio karbonyyliryh-mään lO -ketjussa, muodostuneiden alkoholien eetteröinti, dehydroha-logenointi ja hydraus.
Kuten edellä esitettiin, kun G on ryhmä ^CHivvOG', suojaryhmä G' voi olla silyylieetteritähde (esim. trialkyylisilyylieetteri kuten trimetyyli-, dimetyyli-tert-butyyli-, dimetyyli-isopropyyli- tai di-metyylietyylisilyylieetteri, mutta mieluimmin dimetyyli-tert-butyyli) tai asetaalieetteritähde (esim. tetrahydropyranyylieetteri, tetrahyd-rofuranyylieetteri, dioksanyylieetteri, oksatianyylieetteri, mutta mieluimmin tetrahydropyranyyli).
Kaavan (XIII) mukaisessa yhdisteessä suojaryhmä G' poistetaan kuten aikaisemmin on esitetty: t.s. selektiivisesti F“:lla, kun kysymyksessä on silyylieetteri ja happohydrolyysillä, kun kysymyksessä on asetaalieetteri. Kun suojaryhmä G' täytyy poistaa muiden labiilien eetteriryhmien läsnäollessa, näiden jälkimmäisten tulisi olla asetaali-eettereitä, kun -0G' on silyylieetteri tai silyylieettereitä kun -0G' on asetaalieetteri.
: Kun G on suojattu karbonyyliryhmä, se on mieluimmin suojattu ase- : taalina tai tioasetaalina, esim. dimetoksiasetaali, dietoksiasetaali , di- metyylitioasetaali, dietyylitioasetaali, mieluimmin dimetoksiasetaali
-* QtJ
tai ketaalina tai tioketaalina esim. etyleenidioksiketaali i 2 , CH -S CH2-0- propyleeniditioketaali ^ _g_ , propyleenidioksiketaali __. -· ττ..
24 72509 CHp-0- CH2-S- | d , etyleeniditioketaali I , mieluimmin etyleenidioksi- (ch2)2-o- ch2-s- ketaali.
Mainittujen suojaryhmien poistaminen kaavan (XIII) mukaisesta yhdisteestä, kuten myös vapaiden hydroksiryhmien mahdollinen suojaaminen kaavan (XIV) mukaisessa yhdisteessä, esim. asetaalieettereinä tai silyylieettereinä, voidaan suorittaa kuten edellä on esitetty.
Kaavan(XIV) mukaisen yhdisteen, jossa G" onhydroksi, mahdollinen hapettaminen voidaan suorittaa käyttäen tavallisia, sekundäärisille alkoholeille tarkoitettuja hapetusmenetelmiä: esim. käsittelemällä alkoholia orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa, kromianhydridin rikkihappoliuoksella, jonka jälkeen käytetään tavallisia menetelmiä.
Kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan normaaleissa, asyloiduille amiineille tarkoitetuissa olosuhteissa.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa: a^) saatetaan yhdiste, jonka kaava (XVIII) on 0 •f-f H (XVIII) Β'ΠΓ^* 1 Λ 2 jossa p, q, R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä, T on suojattu X'R' / a aldehydiryhmä -CH (X', R#a ja R'^.tarkoittavat samaa kuin VX'R'b edellä), reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin . saadaan yhdiste, jonka kaava (XIX) on 72509 25 CH^(CH2)Bi-D-(0H2)m2-R"' (CA>p X P o'' (XIX)
Η +Ϊ-1-½ H
)X
R* r * 1 Λ 1 R 2 jossa R»', m2, D, n^, p, q, R'1? R'2 ja T tarkoittavat samaa kuin edellä, b^) kaavan (XIX) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan yhdisteeksi, jonka kaava (XX) on CH~(CH0) -D'-(CH0) -R"' d m^ d m2 (CH?) ίσΗ2^
'7, P
H^~r,H (xx) R,1 r'2 1 jossa R"', m2, D' m^, p, q, R'^, R'2 ja T tarkoittavat samaa kuin edellä: c ) ja lopuksi poistetaan T:ssä olevat aldenydin suojaryhmät. Kaavojen (XVIII) ja (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan olosuhteissa, jotka ovat vastaavat mitä edellä esitettiin kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden väliselle reaktiolle, tällöin saadaan seos, jossa on kaksi isomeeristä olefiinia, joilla on erilainen konfiguraatio (cis tai trans) vasta muodostuneessa ekso-: syklisessä kaksoissidoksessa. Kaavan (XIX) mukaiset yksittäiset isomee rit voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä tai kromatografisesti, ; kuten edellä on esitetty.
Kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen kaavan : (XX) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa, kuten edellä esitettiin : vastaavien reaktioiden yhteydessä, joissa esiintyi kaavan (I) mukai nen yhdiste. Esimerkiksi kaavan (XX) mukainen yhdiste, jossa D on ^CHajvOCOR' (R' tarkoittaa samaa kuin edellä) voidaan valmistaa kaavan
_ - TT
26 72509 (XIX) mukaisesta yhdisteestä, jossa D on ^CHauOH, tavallisilla alkoholien esteröintimenetelmilla. Myös kaavan (XX) mukainen yhdiste, jossa ^ X'R' , \ ^ a D on (X , R'*a ja R'^ tarkoittavat samaa kuin edellä), X'R'b voidaan valmistaa kaavan (XIX) mukaisesta yhdisteestä, jossa on ^C=0, tavallisilla ketalointi- tai tioketalointimenetelmillä.
Kaavan (XX) mukaisen yhdisteen aldehydin suojaryhmät poistetaan kuten edellä on esitetty, mieluimmin happamella hydrolyysillä kun alde-hydi on suojattu asetaalina tai käsittelemällä merkurikloridilla kun se on suojattu tioasetaalina. Kun aldehydin suojaryhmä on poistettava selektiivisesti muiden suojattujen karbonyylifunktioiden läsnäollessa, näiden viimeksi mainittujen tulisi olla asetaaleja tai ketaaleja, jos aldehydi on tioasetaali ja tioasetaaleja tai tioketaaleja, kun alde-hydi on asetaali.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa: a^) muutetaan yhdiste, jonka kaava on (XXIA) tai (XXIB)
OH
^ ^ G" (0jVp ,iCH2>q i>jCH2)q hV-4h .U', / (XXIA) / (XXIB)
Il \- 0 *
OH
joissa p ja q tarkoittavat samaa kuin edellä ja G"' on suojattu karbo-nyyliryhmä kuten edellä on esitetty, yhdisteeksi, jonka kaava (XXII) on <>,” >Λ '· / (XXII) 0 jossa p, q ja G tarkoittavat samaa kuin edellä^ 27 72 50 9 bV^) saatetaan kaavan (XXII) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0=C(0R-^)2) jossa R-^ on C-^-C^-alkyyli tai aryyli-C^-C^-alkyyli, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (XXIII) on *C?2^p viCH2^q (XXIII)
S
H ^ H
lo^COOR^ jossa p, q, G ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä:
Vi Ό c ) pelkistetään saatu, kaavan (XXIII) mukainen yhdiste yhdisteeksi, jonka kaava (XXIV) on / (XXIV) TT ▼ ^^COOR, .
H 'OH 13 jossa G, p, q ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä} dVi) mahdollisesti erotetaan kaavan (XXIV) mukainen yhdiste yksittäisiksi, optisiksi antipodeiksi; eVI) mahdollisesti muutetaan kaavan (XXIV) mukainen yhdiste yhdisteeksi, jonka kaava (XXV) on (CH5) (CH )
>//P V' 2 G
H ^H (XXV) jossa G, p, q ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; fVI) kaavan (XXIV) tai (XXV) mukainen yhdiste muunnetaan yhdisteeksi, jonka kaava (XXVI) on 72509 28 ^^,G^___ <CH2)p JO H2)q / (XXVI)
^ CHO
R 1 r'2 jossa G, p, q, R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (XXII) mukainen yhdiste, jossa G on ryhmä ^ CH^OG', jossa G' tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa kaavan (XXIA) mukaisesta yhdisteestä tunnetuilla menetelmillä, esim. reaktiolla silyylihalogenidin, silatsaanin tai silyylitrifluoriasetamidin kanssa emäksen läsnäollessa, tai esim, reaktiolla vinyylieetterin kanssa, / \ jonka kaava on X'^_^0, jossa X" on -0-, -S- tai -(CH2)r (r=0,l), tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan (XXII) mukainen yhdiste, jossa G on suojattu karbonyyli, voidaan valmistaa kaavan (XXIB) mukaisesta yhdisteestä hapettamalla pyridiinissa käyttäen ylimäärää pyridiini-kromianhydridikompleksia, tai hapettamalla Moffatt'in mukaan bentseenin ja dimetyylisulfoksidin seoksessa disykloheksyylikarbodi-imidillä pyridiniumtrifluoriasetaa-tin läsnäollessa.
Kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen kanssa, jonka kaava on 0=C(0R^)2 (R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, mutta on mieluimmin metyyli), suoritetaan 2-k moolin emästä esim. natriumetok-sidin, natriummetoksidin, natrium- tai kaliumhydridin tai kaliura--tert-butoksidin läsnäollessa, käyttäen 6-12 moolin ylimäärää karboni-diesteriä yhtä ketoniraoolia kohti, sellaisenaan tai inertissä liuotti-messa happi- ja vesivapaassa atmosfäärissä. Lämpötila voi vaihdella noin 0°C - 80°C (mieluimmin 60-80°C), reaktioaika on 10 minuutin ja 1 tunnin välillä. Saanto vaihtelee 5 $:sta 90 bittiin, riippuen lämpötilasta, reaktioajasta ja konsentraatiosta.
Kaavan (XXIII) mukainen yhdiste voidaan pelkistää alkali- tai maa-alkaliboorihydridillä vesipitoisessa liuoksessa, mieluimmin pHjssa, joka on 5,3 - 7,2, tai -20°C;ssa etanolisella NaBH^jllä metyleeniklo-ridi/etanolissa. Yleensä reaktio tapahtuu täydellisesti 30 minuutissa 29 72509 ja ylimäärä reagenssia sammutetaan lisäämällä helposti pelkistyviä aineita, kuten asetonia ja protonidonoria kuten etikkahappoa.
Kaavan (XXIV) raukaisen yhdisteen, jossa G tarkoittaa samaa kuin edellä, yksittäiset optiset antipodit voidaan erottaa saippuoimalla esteri, käyttäen tavallisia menetelmiä, muodostamalla saadun hapon suola optisesti aktiivisen emäksen, kuten kiniinin, kinkoniinin, efedriinin, 1-fenyyli-l-amino-etaanin, dihydroabietyyliamiinin, amfetamiinin tai argiinin kanssa ja erottamalla saadut diastereoisomeeri-set suolat esimerkiksi fraktioivasti kiteyttämällä. Optisesti aktiivinen happo saadaan sen jälkeen takaisin, muuttamalla se natriumsuolaksi, jonka vesipitoinen liuos sen jälkeen hapotetaan pH-arvoon, joka ei häiritse suojaryhmää G:ssä.
Suojaryhmien hydrolyysiä voi vaihtoehtoisesti edeltää optinen erottaminen: silloin suojaryhmät poistetaan erottamisprosessin lopussa.
Tällä tavalla valmistettu, optisesti aktiivinen vapaa happo, muutetaan sen jälkeen optisesti aktiiviseksi, kaavan (XXIV) mukaiseksi esteriksi käyttäen tavallisia menetelmiä, esim. käsittelemällä sopivalla diatsoalkaanilla.
Haluttaessa käyttämällä samanlaista menetelmää voidaan erottaa kaavan (XXV) raukaisten yhdisteiden raseeminen seos yksittäisiksi optisiksi antipodeiksi.
Vaihtoehtoisesti kaavojen (XXIV) ja (XXV) raukaiset yhdisteet, joissa G on suojattu karbonyyliryhmä, voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi poistamalla suojaryhmä karbonyyliryhmä G:stä, saattamalla tämä yhdiste reagoimaan optisesti aktiivisen primäärisen amiinin, esim. arginiinin, lysiinin, alaniinin, 1-fenyyli-l-etyyli-amiinin, 1-fenyyli--1-propyyli-amiinin tai vastaavan kanssa, jolloin saadaan vastaavat optisesti aktiiviset diastereoisomeeriset Schiff-emäkset; nämä voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. fraktioivasti kiteyttämällä tai HPLCsllä, iminoryhmä voidaan hydrolysoida ryhmäksi ^C=0 tunnetulla tavalla, jonka jälkeen erotetut optisesti aktiiviset keto-esterit voidaan muuntaa kaavojen (XXIV) ja (XXV) mukaisiksi optisiksi antipodeiksi ketalisoimalla tai asetalisoimalla.
Kaavan (XXIV) raukaisen yhdisteen mahdollinen muuttaminen kaavan : (XXV) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan tehdä joko raseemisella seoksella tai yksittäisillä isomeereillä, jotka on erotettu kuten edellä esitettiin. Tässä muuntamisessa syklopentaanirenkaan vapaan hydroksyylin konfiguraatio on käänteinen. Menetelmä käsittää hydroksyylin esteröi-misen, esim. käsittelemällä 2-b mooliekvivalentilla trifenyylifosfiinia 72509 30 ja 2-*f mooliekvivalentilla karboksyylihappoa, kuten etikka-, bentsoe-tai p-fenyylibentsoehappoa, tai 2-k mooliekvivalentilla etyyli-atso--bis-karboksylaattia inertissä liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, ehkä halogenoidussa, kuten bentseenissä tai klooribentsee-nissä tai syklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa ja suorittamalla myöhemmin tällä tavalla muodostuneen esterifunktion selektiivinen saippuoiminen, esim. traris-esteröimällä inertissä alkoholissa R^OH alkalikarbonaatin, mieluimmin K2C0^:n läsnäollessa.
Kaavan (XXVI) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (XXIV) tai kaavan (XXV) mukaisesta yhdisteestä käyttäen tunnettuja menetelmiä. Esim. vapaa hydroksyyliryhmä kaavan (XXIV) tai (XXV) mukaisessa yhdisteessä voidaan muuttaa C^-C^-alkoksiksi, aryyli-C^-C^-alkoksiksi tai labiiliksi eetteriksi kuten silyyli- tai asetaalieetteriksi käyttäen eetterinvalmistusmenetelmiä, jotka on jo aikaisemmin esitetty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vastaavien reaktioiden yhteydessä.
Vapaa hydroksyyliryhmä kaavan (XXIV) tai (XXV) mukaisessa yhdisteessä voidaan hapettaa oksoryhmäksi ja näin saatu ketoni voidaan muuttaa ketaaliksi tai tioketaaliksi menetelmän mukaan, joka edellä esitettiin kaavan (I) mukaisille yhdisteille, tertiäärisen alkoholin valmistamiseksi .
Vetyatomilla voidaan korvata vapaa hydroksyyliryhmä kaavan (XXIV) tai (XXV) mukaisessa yhdisteessä, esim. käsittelemällä sulfonihappo-kloridilla, kuten p-tolueenisulfonyyli-, metaanisulfonyyli- tai bent-seenisulfonyylikloridilla ja suorittamalla sen jälkeen saadun sulfo-naatin pelkistäminen, esim. LiAlH^sllä tavallisilla menetelmillä. Iässä tapauksessa karboksyylinen esteriryhmä (-COOR^) pelkistyy samanaikaisesti primääriseksi alkoholiksi (-CH^OH), joka voidaan sen jälkeen hapettaa aldehydiksi Moffatt'in reagenssilla.
Saatu yhdiste, jonka kaava (XXVII) on
G
iCH2)p ;CH2)q H rt-p* H
/ (XXVII) R„ >"1T^ C00R13 H 1 R"2 jossa toinen ryhmistä R"^ja R"2 on vety, C^-C^-alkyyli, ^-C^Q-alke-nyyli, aryyli tai aryyli-C^-C^-alkyyli kun taas toinen on hydroksi, 31 72509 C-^-C^-alkoksi, aryyli-C^-C^-alkoksi tai labiili eetteriryhmä tai R"^ ja R"2 yhdessä muodostavat ketonin suojaryhmän, voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (XXVI) mukaiseksi yhdisteeksi pelkistyksellä, käyttäen tavallisia menetelmiä, esim. di-isobutyylialumiinihydridillä tai li-tiumdi-i sovutyylialumiinihydridillä.
Kun kaavan (XXVII) mukainen yhdiste pelkistetään LiAlH^jllä käyttäen tavallisia menetelmiä, tuote on vastaava primäärinen alkoholi, joka voidaan myös valmistaa vapaasta haposta tavanomaisella pelkistyksellä, BH^jlla tetrahydrofuraanissa. Vapaa happo valmistetaan saippuoimalla esteri. Tämä primäärinen alkoholi voidaan sen jälkeen hapettaa aldehydiksi esim. Moffatt'in reagensilla, kuten edellä esitettiin.
Kaavan (XV) mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttäen tunnettuja menetelmiä, lähtemällä esim. kaavan (XXVII) mukaisesta yhdisteestä, jossa sekundääriset alkoholifunktiot on suojattu asetaalieettereinä, jos -0G' on silyylieetteri tai silyylieetterinä jos -0G' on asetaali-eetteri. Esim. kaavan (XV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan (XXVII) mukaisesta yhdisteestä seuraavalla menetelmällä: a^·^) mahdollinen selektiivinen suojaryhmä poistetaan G:stä:
YU
b ) mahdollinen vapaan hydroksyyliryhmän, siinä tapauksessa, että se on vapautunut /CH^0G':sta, hapettaminen ketoniksi, esim.
Jones'in reagenssilla: VI In c ) esterin saippuoiminen hapoksi: VII \ d ) hapon muuttaminen seosanhydridiksi, esim. reaktiolla happo-kloridin, kuten alkyyli-, bentsyyli- tai pivaloyylikloorikarbonaatin kanssa inertissä vedettömässä liuottimessa, kuten asetonissa, tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa: VII \ e ) seosanhydridin muuttaminen atsidiksi käsittelemällä esim. alkalimetalliatsidin asetoniliuoksella; f^1·*·) amiinin valmistaminen atsidista Curtius'in toisiintumis-reaktiolla: g ) ja lopuksi saadun, kaavan (XV) mukaisen amiinin mahdollinen muuttaminen toiseksi.
Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (XVIII) mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan (XI) mukaisesta yhdisteestä, jossa G on ryhmä ^CHiWiOG', G' on mieluimmin silyylieetteritähde ja kun toinen ryhmistä R'-^ ja R'2 on vety kun taas toinen on hydroksi, jälkimmäinen suojataan mieluimmin asetaali- 72509 32 eetterinä tai esterinä seuraavalla tavalla; aVIII) ujutetaan aldehydi asetaali- tai tioasetaaliryhmäksi (mie- /X'R'a luimmin tioasetaaliksi) -CH^ (X', R'a ja R'b tarkoittavat samaa *'R'b kuin edellä); ^VIII) mahooninen selektiivinen ryhmän G poistaminen F~-ioneilla CVIII) mahdollinen vapaan hydroksyyliryhmän hapettaminen keto-niksi Jones'in reagenssilla; d^^) mahdollinen selektiivinen suojaryhmän (R'^ tai R^) poistaminen sekundäärisestä hydroksyyliryhmästä.
Kaavojen (XXIA) ja (XXIB) mukaiset yhdisteet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. Esim. kaavan (XXIA) mukainen yhdiste, jossa
r I
p=q=l, valmistetaan selektiivisesti pelkistämällä bisyklo[3,3,0(ok-taani-3,7~dioni (J. Amer. Chem. Soc. , .82, 63V7 (1967) ) tai pelkistämällä bisyklo |3,3to]oktaani-3,7-dioni-monoketaali (J. Org. Chem., 39, 2377 (197^) ), jonka jälkeen poistetaan ketaali karbonyylifunktiosta. Molemmissa tapauksissa saatu, kaavan (XXI) mukainen hydroksi-ketoni, jossa p=q=l, on endo-hydroksi- ja ekso-hydroksijohdannaisten seos, jossa noin 80# endo-rauotoa. Nämä kaksi isomeeriä voidaan helposti erottaa, käyttäen vastaavaa raseemista silyylioksijohdannaista, frak-tioivasti kiteyttämällä tai kromatografisesti kuten edellä on jo useaan kertaan esitetty.
Kaavan (XXI) mukainen yhdiste, jossa p=l ja q=2, valmistetaan kaavan (XXVIII) mukaisesta bisyklojj+,3,¾ non-7-en-3-onista
H
(|^|^^> o (XXVIII)
H
jolla on cis-sidos kahden renkaan välillä, menetelmällä, jossa ketoni ; suojataan ketaalina tai tioketaalina (kuten edellä esitettiin) kaksois-sidos tavalliseen tapaan hydroboratoidaan ja sen jälkeen poistetaan ketonin suojaryhmä kuten edellä esitettiin.
Kaavan (XXVIII) mukainen yhdiste voidaan syntetisoida esim. tavalla, jonka J.P. Vidal on esittänyt artikkelissa "Stereochimie et .: Selectivity Reactionelle en Serie Bicyclojn,3,o]alcanique", (Univer sity de Sciences et Techniques du Languedoc, Academie de Montpelier, n° d'orde C.N.R.S.A.O. 11257 (197?) ).
Kaavan (XXIA) mukainen yhdiste, jossa p=l ja q=2 (valmistettu 33 72509 esim. kuten edellä esitettiin) voidaan muuttaa toisiksi kaavan (XXI) mukaisiksi johdannaisiksi suorittamalla peräkkäin ketalisoiminen tai tioketalisoiminen, hapetus, Bayer-Willinger ja tuotteen muodostaminen käyttäen menetelmiä, jotka vastaavat edellä esitettyjä.
Kaavan (XXIB) mukainen yhdiste, jossa p on nolla ja q=l tai p=l ja q on nolla, voidaan valmistaa bromidriinistä 5-ekso-bromi-6-endo--hydroksi-bisyklo |3,2,6jheptan-2-oni jjj. Chem. Soc. , Perkin, 1, 1767 (1965Γ] tunnetuilla menetelmillä5 esim. mainittu bromidriini voidaan muuttaa sen asetaaliksi, tioasetaaliksi, ketaaliksi tai tioketaaliksi, jonka jälkeen dehalogenoidaan kaavan (XXIB) mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen orgaanisessa kemiassa tunnettuja menetelmiä, kuten esim. pelkistämistä kromi(II)suoloilla, katalyyttistä hydrausta Pd/CaC0^:n tai Pd/C:n läsnäollessa ja halogeenivetyhappo-akseptorin läsnäollessa tai pelkistämistä tributyyli-tinahydridillä. Kaavan (XXIB) mukainen yhdiste, jossa p=2 ja q=l tai q=2 ja p=l, voidaan valmistaa esim. kaavan (XXVIII) mukaisesta yhdisteestä seuraavalla menetelmällä: pelkistetään karbonyyliryhmä alkoholiksi, esim. LiAlH^jllä etyylieetterissä, suojataan alkoholinen ryhmä, esim. tetrahydropyranyylieetterinä tai silyy-lieetterinä, hydroboratoidaan tavallisilla menetelmillä olefiininen kaksoissidos, hapetetaan, lohkaistaan suojattu hydroksyyliryhmä pois, jonka jälkeen asetalisoidaan tai ketalisoidaan.
Kaavan (XXIB) mukainen yhdiste, jossa p=q=2, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. 2-hydroksi-perhydro-atsulen-6-onista, joka puolestaan voidaan valmistaa kuten on esittänyt D.K. Banarjee ja K. Sankara Ram julkaisussa Ind. J. of Chem. voi. X, sivu 1 (1972).
Kaavan (XXVIII) mukaista yhdistettä voidaan käyttää myös lähtöaineena valmistettaessa kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmä G on /CH/v/wOG', jossa G' on silyylieetterin tähde ja jossa kun toinen ryhmistä ja R'2 on vety ja toinen on hydroksi, jälkimmäinen on mieluimmin suojattu asetaalieetterinä tai esterinä, alla esitetyn reaktio-kaavion mukaan: 34 7 2 5 0 9 q-> a - & 'V V/'COCH, \/VCOOH, 0 6 i (XXVIII) (XXIX) 0H (XXX) OG' OG' Q ^ <1 b 1 C02CH3 C02CH^ Y^nC02CH3 O-asetaali O-asetaali O-asetaali (XXXIla : G' = H) (XXXIIIa : G' = K) (XXXIIb : G' = silyy-(XXXIIlb : G' = silyy-lieetteritähde) lieetteritähde)
Kaavan (XXVIII) mukainen yhdiste muutetaan, tunnetuilla menetelmillä esim. edellä esitetyillä, kaavan (XXIX) mukaiseksi /3-keto-esteriksi, joka pelkistetään kaavan (XXX) mukaiseksi -hydroksi-esteriksi, jossa hydroksiryhmä on suojattu asetaalieetterinä; saadulle, kaavan (XXXI) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan sen jälkeen, tavanomaiseen tapaan, hydroboraatio olefiinisessa kaksoissidoksessa, jolloin saadaan kaavan (XXXIIa) ja kaavan (XXXIIIa)mukaisiä alkoholeja, jotka sen jälkeen erotetaan kromatografisesti tai fraktioivasti kiteyttämällä, muutetaan vastaaviksi kaavojen (XXXIIb) ja (XXXIIIb) mukaisiksi silyylieettereik-si ja lopuksi muutetaan kaavan (XI) mukaisiksi yhdisteiksi, pelkistämällä di-isobutyylialumiinihydridillä tolueenissa tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on samanlaisia farmakologisia aktiviteetteja kuin luonnollisella prostasykliinillä, tai PGI2:lla, mutta verrattuna PGI2:teen tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erityisenä etuna niiden suuri stabiilisuus pH-alueella 0-11, erityisesti fysiologisessa pH;ssa$ tämä johtaa pitempään pysyvyyteen ja py-syvämpään biologiseen aktiviteettiin. Tämän suuremman stabiilisuuden syynä on näiden yhdisteiden erilainen kemiallinen rakenne verrattuna luonnolliseen prostasykliiniin. Koska 2-oksa-bisyklo|3,3,Ö]oktaani -systeemissä on happi-heteroatorni, luonnnollinen prostasykliini on eksosyklinen enoli-eetteri ja näin ollen äärimmäisen happoherkkä.
Tuote, 6-keto-PGF^ , joka saadaan reaktiossa hapon kanssa, ei omaa paljonkaan luonnollisen prostasykliinin biologista aktiviteettiluon- 72509 35 netta. Toisaalta tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole happiatomia bisyklisessä systeemissä ja siten ne eivät ole enoli-eettereitä. Koska ne eivät ole kovin labiileja kuten luonnolliset johdannaiset, niitä voidaan antaa suun kautta.
Lisäksi kaavan (I) raukaiset yhdisteet, joissa on L)-ketjun 13-1^ asemassa kolmoissidos tai joissa esiintyy estoryhmä, kuten C^-C^--alkyyliryhmä tai elektronin vastaanottava ryhmä, esim. fluori, lähellä asemassa 15 olevaa hydroksyyliä (R^ tai R^ on hydroksi), kestävät paremmin entsyymi -indusoitua (esim. 15-PG-hydrogenaasi) metabolista mole-kyylinpilkkoutumista kuin luonnollinen prostasykliini.
Luonnollisen prostasykliinin farmakologiset vaikutukset tunnetaan. Täten, esim. inhaloitaessa prostasykliini estää astmaatisissa potilaissa erityisesti indusoidun (esim. sumutetulla vedellä tai pakottamalla) bronkokostriktionin [s. Bianco et ai, J. Res. Medical Science, 6, 256 (1978)] ; infusoitaessa ihmiseen, prostasykliini omaa hypotensiivista ja vasodilatorista aktiviteettia ja sillä on myös verihiutaleiden aggregaatioiden muodostumista estävä ja niitä hajottava ominaisuus jjSzekely et ai, Pharm. Res. Comm. 10, 5^5 (1978)]; prostasykliini omaa myös uterusta stimuloivan vaikutuksen apinassa ja naisessa; edelleen prostasykliinillä on luteolyyttistä aktiviteettiä koe-eläimissä ja se kykenee suojaamaan vatsan limakalvoja haavoilta, joita on indusoitu non-steroidisilla anti-inflammatorisilla aineilla, esim. asetyylisalisyylihapolla (ASA) ja indometasiinilla, koe-eläimis-sä, esim. rotassa.
Luonnollisessa prostasykliinissä nämä aktiivisuudet ovat yhdistyneet huomattavaan kemialliseen pysymättömyyteen, mikä on sopimatonta farmaseuttiseen käyttöön. Kuten jo esitettiin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on farmakologiset vaikutukset samanlaiset kuin luonnollisella prostasykliinillä mutta PGI^tn ei-toivottu kemiallinen pysymät-tönjyys puuttuu keksinnön yhdisteiltä.
Seuraavä taulukko osoittaa in vitro kahden, keksinnön mukaisen yhdisteen ja PGI^jn estovaikutuksen hiukkasten aggregaatioon, joka on indusoitu 10 piM:lla ADP:tä hiukkasrikkaassa plasmassa ja hypotensiivi-sen vaikutuksen nukutetussa rotassa.
72509 36 in vitro antiaggregaatti- hypotensiivinen vaikutus vaikutus IC5g ng/ml potenssisuhde (1) 1 100 (2) 25 1,15 (3) 20 0,25 (1) pgi2 (2) 5t,13t-11o< ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo (3) 5t,13t-11^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni--prostasykla-5,13-dieenihappo.
IC^q = 50 %:sesti verihiutaleiden aggregaatiota estävä konsentraatio.
Verrattaessa PGI2:ta ja yhdistettä d1-5,13t-11 ^jlöS-dihydroksi--9a-deoksi-7-nor-metyleeni-prostasykla-5,13-dieeni happo huomataan, että yhtä aktiivisilla antiaggregantti annoksilla, jälkimmäisen anti-ui kerogeen i nen aktiviteetti on kymmenen.kertaa suurempi kuin PGI2:n. Taas verrattaessa PGluteen, yhtä aktiivisilla antiaggregantti annoksilla, in vitro, 1uteolyyttinen aktiviteetti hamsterissa on 5 ja vastaavasti 8 kertaa suurempi dl-5,13t-11X,15S-dihydroksi-9a-deoksi--9a,9b-dimetyleeni-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prostasykla--5,13-dieenihapolle ja 5c,13t-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a, -homo-dimetyleeni-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13--dieenihapol1 e.
37 7 2 5 0 9
Vertailu FI-patenttihakemuksen 79 0178 karboprostasykl iinien ja tunnetun luonnollisen prostasykliiniyhdisteen välillä
Prostasykliini11ä ja eräillä edellä esitetyillä hakemuksemme mukansilla, tyypillisillä yhdisteillä arvioitiin niiden kykyä estää etanoli-indusoituja mahahaavoja rotilla seuraavan koemenetelmän mukai sesti: käytettiin urosrottia, joiden paino 190 + 10 g, paastoaika 15 tuntia, mutta annettiin vapaasti vettä. Eläimet käsiteltiin oraalisesti testattavalla yhdisteellä 5 minuuttia ennen kuin niille annettiin etanolia, joka oli 95-prosenttista (2 ml/kg p.o.). Tunnin kuluttua siitä, kun etanoli oli annettu, rotat tapettiin katkaisemalla niska verettömästi; mahalaukut, joissa oli suonen-puristimet mahansuunsulkijassa ja mahaportinsulkijassa, poistettiin nopeasti, täytettiin suolaliuoksella, upotettiin 0,4-prosenttiseen formaliiniin 30 sekunnin ajaksi, avattiin suurempaa kaarta pitkin ja haavat tutkittiin 1aboratoriossamme käytössä olevan käytännön mukaisesti ja tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I.
TAULUKKO I - Tulokset mahahaavojen arvioimisesta (grandular portion) rotalla
Pistemäärä Kuvaus 0 Ei vikaa 1 verentungos (hyperemia), lievää 1askimoveren-tungosta 2 valtava suoni verentungos ja hiussuonipurkaumia 3 limakalvojen ja limakalvojen alaista vuotoa, lievää pinnallista syöpymistä, pieniä haavoja, lukumäärä alle 3 4 korkeintaan 10 pientä haavaa (< 3 mm) tai 4-5 keskikokoista haavaa 5 korkeintaan 15 pientä haavaa tai 5 tai 6 suurta haavaa (5 mm) 6 korkeintaan 10 suurta haavaa + monta pientä haavaa 7 yli 10 suurta haavaa + monta pientä haavaa, puhjenneita haavoja 38 72509
Annos, joka kykenee 50-prosentti se sti estämään indusoidut mahahaavat, otetaan EDgQ-arvoksi ja ilmoitetaan &Vkg. Prostasykliini, testattiin natriumsuolana annoksina aina 800 ^7kg, ei havaittu minkäänlaista annos-riippuvuutta indusoitujen mahahaavojen esto/ suojaus-suhteessa, joten mitään ED^g-arvoa ei voitu saada ollenkaan tälle yhdisteelle; t.s. kun oli kyse prostasykliinistä, ei voitu havaita mitään annosta, joka olisi aikaansaanut indusoitujen mahahaavojen 50-prosenttisen estymisen.
Sitä vastoin, tämän keksinnön mukaiset, testatut karbo- prostasykliiniyhdisteet selvästi osoittivat erilaisilla, mutta hyvin todettavissa olevilla annoksilla, havaittavan indusoitujen mahahaavojen estymisen ja saatiin ED^g-arvot, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa II, jotka tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti ylimoivaisia verrattuna prostasykliiniin , käytettäessä niitä mahahaavojen syntymisen estämiseksi.
Il 39 7250 9
TAULUKKO II
Γ m" " ..... " "" Il lii —I· m , — i .
j FI-patenttihakemuksen 79 0178 Etanolilla indusoitujen ma- _; vris^j?v?kgy»),n roti1~ ; * 212 ! OH 20
OH
HOOC*^/^
2) X
\ .·' I
OH °H
3) ^^y'COOH
J
<7 145 ^ j OH 0H ! ! HOOC v/v
4> J
170 !
OH 0H
HOOC^^
51 X
OH OH
‘ 40 7250 9 I -Γ - I - . __ - . -r — - .
6) "SV^S'C00H 45
OH OH
7) .^O^^^COOH 55
OH °H
8) !^S COOH 650 f.
OH
HOOC' \ 9) / 664
lU
m % ' \
OH °H
41 72509
- ———. ' ——I I
10) / \ 500
OH
HOOC n/\ 11) J 114 iv—
* OH
OH
12) (^/S^Nc00H «
OH 0H
13) /^T^^'^^COOH 625 < ;;
OH 0H
42 72509 " - _ ί “ ---1 14) 185
ζ > COOH
ΟΗ 0Η 151 1:)' ( ) 480 OH ΟΗ /^Γ'^^'^ΟΟΟΗ 16) f) 255
OH 0H
1’) c"P^C00H
OH 0H
43 7250 9 18) 250
\ / O
ς>Γν— OH Η °Η ΗΟΗ ... ^ A 0Η
OH
20) ^^^^^COOCH3 86 ! \ / <>-γ—^ OH ΟΗ
i0V
2D y^\_j * ° 225 ¢- w Ο^γ^<3> ΟΗ 44 7 2 5 0 9
; 22) ,·ο\ I
^γλ_/—0 ; 143 ί < ! ί ί i
I I
CH300Cv/*\ J j
) i I
23) O ! ' ί j c fl }
I I
OH CH3 j ί ! ! j HOOC^-^X j j :: 24> H j 450 ! (/^y^ ί ! I \ ί j -.: : OH ί OH [ : s i I ! ! j j
25) /^^^^COOH S
C/ ' 225 j L ™ ί \ \ : : f, :--: · ΐ ί 263 45 7250 9 i / 590
OH
'
COOH
273 \ i 495
ÖH ^H
^N/\/COOH
28) <TS 315
"oh ÖH
hooc^^. !
293 Λ 280 I
\ / 0
CyiW. '
ÖH H 0H
. ' I . I
46 7 2 5 0 9 I-
30) ^V^X/COOCH
178 -: oh
OH
HOOC^X^v 510
HÖ °H
, | 47 72509
Edellä olevassa taulukossa lueteltujen yhdisteiden 1) - 31) nimet ovat seuraavat, joissa prefiksit "Ζ,Ε". "Z" ja "E" vastaavat prefiksejä "c,t'\ "c" ja "t", joita on käytetty alkuperäisessä patenttihakemuksessamme: 1) 5(Z,E )-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11c^,i5S-dihydroksi-20--metyyli-pros ta syki a-5,13-dieenihappo , metyyliesteri; 2) 5E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o<,15R-dihydroksi-20-metyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; 3) 5Z-9a-deoksi-9a-metyleeni-11c^,l5S-dihydroksi-20-etyy1i-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; 4) 5E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o(,15S-dihydroksi-20-n-propyyli--prostasykl-5-en-13-yynihappo; 5) 5E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 jss-dihydroksi-20-n-butyyl i--prostasykl-5-en-13-yynihappo; 6) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 c>(, 1 5R-di hydroks i -16R-fl uori --20-metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappo; 7) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o( ,15S-dihydroksi-16R-metyyli--prostasykl-5-en-13-yynihappo; 8) 5(Z,E)-9a-deoks i-9a-metyleeni-15S-dihydroksi-20-metyyl1-prosta -sykl-5-en-13-yynihappo; 9) 5E,13E-9a-deoksi-9a-nor-metyleen1-11o(,15S-dihydroksi-prosta-sykla-5 ,13-dieenihappo; 10) 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a ,7a-homo-dimetyleeni-11ok,15S-dihydroks i-p ro stasykla-5,13-dieeni happo; 11) 5E-9a-deoksi-9a-metyleeni-llc>( , 1 5S-dihydroksi-20-etyy 1 i-- prostasykl-5-eenihappo; 12) 5(Z,E)-19Z-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o(tl5S-dihydroksi-20-metyyli-prostasykla-5,19-dien-13-yynihappo; 13) 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 ok.,l5S-dihydroksi-17--fenyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo;
IT
48 72509 14) 5(Z,E) -13E-9a-deoksi-9a-metyl eeni-11c< ,15S-dihydoroksi-l6--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 15) 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o(,15S"dihydroksi-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo; 15) 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11c^,15S-dihydroksi-17-- (2 1 - tetrahydrofuryyl1)-18,19,20-trinor~prostasykla-5,13-di -eenihappo; 17) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o( j 5S-dihydroksi-16S-16-me-tyyli-17-(2'-furyyli )-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yyni happo; 18) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o(ti5S-dihydroksi-13-atsa-14--okso-prostasykl-5-en-eenihappo; 19) 5E-1 -nor-2-hydroksimetyyl i-9a-deoksi-9a-metyleeni-11°k,15S--dihydroks i-20-metyyli-prostasykl-5-en-13-yyni happo; 20) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o< ,15S-dihydroksi-20-metyyli--pro s ta syki-5-en-13-yynihappo, metyyliesteri; 21) 5Z,13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-4S-15S-dihydroksi-17-syklo-heksyyli-18,19,20- U)-tri nor-pros ta syki a-5,13-dieenihappo-1,4-1 a k t o n i ; 22) 5Z,13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-4S-15S-dihydroksi-16-fenoksi--17,18,19,20-Ul-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo-1 ,4-laktoni; 23) 5Z,13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-15S-hydroksi-15-metyyli-prosta-sykla-5,13-dieenihappo, metyyliesteri; 24) 5E-13E-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-11°^,l5S-dihydroksi- -prostasykla-5,13-dieenihappo; 25) 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o< ,15S-dihydroksi-prosta-sykl-5-enyyni happo; 26) 5Z-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 a15S — di hydroks i-17-fenyy1i--18,19,20-trinor-prostasykl a-5,13-dieenihappo ; 49 7 2 5 0 9 27) 5Z-13E-9a-deoksi-9a-metyleerri-l1c<>l5S-di hydroks i -17-syki o-heksyyli-18,19,20-trinor-prostasykl a-5,13-dieenihappo ; 28) 5Z-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o<, i5S-dihydroksi-17-(2'-tetra-hydrofuryyli)-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yynihappo; 29) 5E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11o< ,l5S-dihydroksi-13-atsa-14--okso-prostasykl-5-eenihappo; 30) 5Z-9a-deoksi-9a-metyleeni-11c^ ,15S-dihydroksi- pros ta syki -5-en-13-yynihappometyyliesteri; 31) 5E-11 ,15$-di hydroks i-9a-deoks i-9a-metyl eeni-7a-nor- -metyleeni-16R-fluori-prostasykl-5-en-13-yynihappo.
Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on prostasykliinin ja prostaglandiinin kaltaista aktiviteettia, niitä voidaan käyttää ihmisille että eläimille tarkoitetuissa lääkkeissä, joissa luonnolliset prostasykliini ja prostaglandiinit ovat osoittautuneet terapeutti siksi.
Esimerkiksi nämä yhdisteet ovat edullisia hoidettaessa astmaa, , niiden mainitun bronkodi1atori-vaikutuksen takia. Tässä tapauksessa niitä voidaan antaa eri tavoin; oraalisesti tabletteina, kapseleina, pillereinä tai nestemäisenä kuten tippoina tai siirappeina; rektaali-sesti suppositoreina, suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai subku-taanisesti; inha!oimalla .aerosoleina tai höyrystettyinä liuoksina; 72509 50 tai sisäänpuhaltamalla jauheina. Noin 0,1-U· mg/kgsn annoksia voidaan antaa l-U· kertaa päivässä, mutta tarkka annos riippuu potilaan iästä, painosta ja kunnosta kuten myös annostustavasta.
Anti-astmaattiseen käyttöön tarkoitetut, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää muiden anti-astmaattisten aineiden kanssa: sympaattikusta ärsyttävien kuten isoproterenolin, efedriinin, jne kanssa^ ksantiinijohdannaisten kuten teofylliinin ja aminofyilii-nin kanssa} ja kortikosteroidien kuten prednisolonin ja ACTH:n kanssa.
Lisäksi tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on oksi toksinen aktiviteetti ja niin niitä voidaan käyttää oksitoksiinin sijasta indusoimaan synnytystä tai poistamaan kuollutta sikiötä sekä ihmisten että eläinten synnytyksissä. Tässä tapauksessa yhdisteet annetaan suonensisäisesti annoksen ollessa noin 0,01^/kg/minuutti aina synnytyksen loppuun asti tai ne annetaan suun kautta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös luteolyyttisiä ja niin ollen edullisia hedelmällisyyttä kontrolloitaessa, etuna se, että ne stimuloivat pehmeitä lihaksia paljon vähemmän ja ovat niin ollen vapaita luonnollisten prostaglandiinien sivuvaikutuksista, joita ovat oksentaminen ja ripuli.
Edelleen nämä yhdisteet ovat anti-ulkerogeenisiä ja täten niitä voidaan käyttää pienentämään ja kontrolloimaan ylenmääräistä vatsa-eritettä imettäväisissä. Tällä tavalla ne minimoivat tai eliminoivat vatsan sisäisten haavojen muodostumisen ja jouduttavat jo vatsan sisäisellä alueella esiintyvien haavojen parantumista. Tässä tapauksessa niitä annetaan suonensisäisellä infuusiolla tai suonensisäisellä sub-kutaanisella tai lihaksensisäisellä injektiolla; annokset suonensisäiseen infuusioon vaihtelevat 0,1 μg}sta 500 pg:aan/kg/minuutti. Päivittäinen kokonaisannos sekä injektiolle että infuusiolle on 0,1 -20 mg/kg riippuen potilaan tai eläimen iästä, painosta ja kunnosta ja armo s ta mi s t av a s t a.
Kuitenkin kuten luonnollisten prostasykliinien myös tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tärkein farmakologinen ominaisuus on niiden verihiutaleiden aggregaatiota estävä aktiviteetti, t.s. niiden kyky estää verihiutaleiden yhteentakertumista, alentaa adheesiota, estää hyytymien muodostumista ja hajottaa äskettäin syntyneitä hyytymiä. Tähän verihiutaleiden aggregaatiota estävään aktiviteettiin on myös yhdistynyt sepelvaltimolta rentouttava vaikutus. Näistä syistä, nämä yhdisteet ovat edullisia ehkäistäessä ja hoidettaessa myokardiaalisia infarkteja ja yleensä hoidettaessa ja ehkäistäessä trombooseja, hoito- 51 72509 -olosuhteissa kuten arterosklerosiksessa, arteriosklerosiksessa ja vielä yleisemmin dihyperlipidemiassa.
Normaaleja lääkkeenantomuotoja käytetään tässä tapauksessa; t.s. suonensisäisesti, subkutaanisesti, lihaksensisäisesti, j.n.e. Hätätapauksissa annetaan lääke mieluimmin suonensisäisesti, annoksien vaihdellessa 0,005 - 20 mg/kg/päivä, taas riippuen potilaan iästä, painosta ja kunnosta ja lääkkeenäniOtavasta.
Kuten edellä mainittiin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisia ihmisten ja eläinten hoidossa, useilla lääkkeenantomenetel-millä. Niitä voidaan antaa oraalisesti tabletteina, kapseleina, tippoina tai siirappeina; rektaalisesti suppositoreina; parenteraalises-ti liuoksina tai suspensioina annettaessa subkutaanisesti tai lihaksensisäisesti; suonensisäisesti, joka on edullisinta hätätapauksissa; inhaloimalla aerosoleina tai höyrystettyinä liuoksina; steriileinä siirännäisinä pitkitettyyn vaikutukseen; tai emättimen sisäisesti esim. emätinpuikkoina.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lääketieteelliset ja eläinlääketieteelliset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisesti käyttäen yleisiä kantaja- ja/tai laimennusaineita. Esim. steriilit ja isotoniset vesipitoiset liuokset ovat edullisia suonensisäiseen injektioon tai infuusioon. Steriilejä vesipitoisia liuoksia tai suspensioita vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa käytetään subkutaani-siin tai lihaksensisäisiin injektioihin. Steriiliä kompressia tai si-likonikumikapselia, joka sisältää tai joka on kyllästetty aktiiviai-neilla, voidaan käyttää steriileihin siirännäisiin.
Sopivia kantaja- ja laimennusaineita ovat vesi, gelatiini, laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, mannitoli, sorbitoli, selluloosa, talkki, steariinihappo, kalsium- ja magnesiumstearaatti, glykolit, tärkkelys, arabikumi, traganttikumi, algiinihappo, alginaatit, lesitiini, polysorbaatit, kasvisöljyt j.n.e.
Yhdisteitä voidaan antaa höyrystettyinä käyttäen niiden vesipitoista suspensiota tai liuosta, mieluimmin niiden suolamuodoissa, esim. natriumsuolana. Tai yhdisteet voidaan suspendoida tai liuottaa johonkin yleisesti käytettyyn nestemäiseen ponneaineeseen kuten di-klooridifluorimetaaniin tai diklooritetrafluorietaaniin ja annostaa painesäiliöllä kuten aerosolipommilla. Kun yhdiste ei liukene ponneaineeseen, täytyy lisätä apuliuotinta farmaseuttiseen koostumukseen, esim. etanolia, dipropyleeniglukolia ja/tai pinta-aktiivista ainetta.
Seuraavissa esimerkeissä THP, DMtB, DIOX, THF, DMSO, DIBA ja 52 72509 DMF tarkoittavat vastaavasti tetrahydropyranyyliä , dimetyyli-tert--butyyliä, 1 ,4-dioks-2-enyyl iä , tetrahydrofuraania , d inietyyl i sul f oksidia, di-isobutyylialumiinihydridiä ja dimetyyliformamidia.
Seuraavat lopputuotteiden valmistusesimerkit kuvaavat tätä keksintöä (jäljempänä on esitetty lähtöaineiden valmistus, jossa esimerkit on numeroitu roomalaisin numeroin alkaen I - ): ESIMERKKI 1 Hämmennettyä liuosta, jossa on 7,16 g 5-cis-U) (20-?1 2)-oktanor--12/3 -hydroks imetyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo--metyyliesteriä 80 ml:ssa bentseeni:dimetyylisulfoksidia (75:25), käsitellään 8,9 g disykioheksyylikarbodi-imidiä ja sen jälkeen 14,2 ml :11a pyridinium-1rif1uorias e taa11i1iuosta (valmistettu lisäämällä 25 ml bentseeni:DMSO:ta (75:25) 1 ml:aan trif1uorietikkahappoa ja 2 ml:aan pyridiiniä). Neljän tunnin hämmentämisen jälkeen, reaktioseos laimennetaan 100 ml :11a bentseeniä ja liuos, jossa on 3 g oksaalihappoa vedessä, lisätään tipoittain. Di sykioheksyyliurea poistetaan suodattamalla, orgaaninen faasi erotetaan pestään vedellä (5x6 ml). Liuoksen tilavuutta pienennetään, jolloin saadaan 12/S-formyylijohdannaisen bentseeniliuos, joka lisätään yhdellä kertaa liuokseen, jossa on (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaatin natriumsuolaa. Jälkimmäinen valmistetaan lisäämällä tipoittain liuos, jossa on 7,58 g (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaattia 40 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, hämmennettyyn liuokseen, jossa on 1,02 g natriumhydridiä (80-prosenttinen mineraaliöljydispersio) inertissä kaasuatmosfääri ssä, hämmentämistä jatketaan kunnes H^n kehittyminen lakkaa. Sen jälkeen kun formyylijohdannainen on lisätty tähän natriumfosfonaattisuolaan, hämmentämistä jatketaan 20 minuuttia. Sitten reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä mononatriumfosfaattiliuoksella. Orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen adsorboidaan pii-happogeeliin ja eluoidaan sykioheksaani:etyylieetteri11ä , jolloin saadaan 6,4 g 5-cis-13-trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15-okso-prosta-sykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, M+ 346.
Käyttäen vastaavaa esimerkin VII 12/3-hydroksimetyylijohdannais-ta , saadaan seuraavien happojen metyyliesterit: 5-cis-13-trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15-okso-2-nor-prostasykla--5 ,13-dieenihappo; M+ 332 ; 5-cis-13-trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15-okso-2ahomo-prostasykla--5 ,1 3-dieenihappo; M+360 ; 53 72509 5-ci s-13-trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15-okso-3-oksa-prostasykla--5 ,13-dieenihappo , M+ 348; kuten myös niiden 5-trans-geometriset isomeerit, nat-, enant- ja dj - muodoissa.
ESIMERKKI 2 0,28 g 4,4-etyleeniditio-12/3-bentsoyylioksimetyyli- (j (20 -> 1 2 ) --oktanor-9a-deoks i-9a-metyl eeni-pro s ta syki-5-eeni happo-metyyli esteriä selektiivisesti de-bentsoyloidaan metanolyysi11ä K2C03 :11 a vedettömässä metanol i ssa , jolloin saadaan vastaava 1 2/3.-hydroksyyl imetyyl i -johdannainen. Sen jälkeen tämä yhdiste hapetetaan aldehydiksi esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 12/3-formyylijohdannainen .
Saatetaan tämä yhdiste (0,12 g) reagoimaan bentseenissä fosfo-naatin kanssa, joka on valmistettu 0,177 g:sta (2-okso-3 ,3-dimetyyli-heptyyli)-dimetyyl i-fosfonaattia ja 20 mg:sta 80-prosenttista NaH:ta, kuten on esitetty esimerkissä 1, jolloin saadaan 5,13t-16,16-dimetyy-li-4,4-ditioetyleenidioksi-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-prosta-sykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri, Λ maks 228 m^ ‘E = 9.200 M+ 464.
Vastaavalla tavalla, käyttäen (4-sykloheksyyli-2-okso-butyyli)--dimetyyl i-fosfonaattia fosfonaattina ja esimerkin IX mukaista 4S--laktonia aldehydinä, saadaan 5,13t-4S-hydroksi-15-okso-9a-deoksi--9a-metyleeni-17-sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13--dieenihappo-1,4-X-l aktonia, M+ 370 . Tai (3-fenoksi-2-okso-propyyli)--d imetyyli-fo s fonaatilla valmis tetaan 5,13t-4S-hydroksi-15-okso-9a--deoksi-9a-metyleeni-17,18,19,20-tetranor-16-fenoksi-prostasykla--5,13-diennihappo-1 ,4- δ'-Ιaktonia , M+ 366.
ESIMERKKI 3 Käyttäen (2-okso-3S-metyyl i-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaattia ja (2-okso-3S-fluori-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaattia fosfonaatteina ja 12/3- formyyl i- LO(20 -*12)-oktanor-4R-hydroksi-9a-deoksi-9a-mety-1 een i - pros tasykl - 5-eenihappo-1,4-Y-l aktonia ai dehydi nä, saadaan esimerkin 1 ja 2 mukaisilla menetelmillä: 5,13t-4R-hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-metyyli-pros ta -sykla-5,13-dieenihappo-1,4- ^-1aktonia , M+ 344; 5,13t-4R-hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prosta-sykl a-5,13-dieenihappo-1,4-^-1aktoni, M+ 348.
72509 54 ESIMERKKI 4
Liuosta, jossa on 0,7 g 5c , 13t-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni--prostasykl a-5,13-dieenihappo-metyyl iesteriä 7 mlrssa metyleeniklo-ridia ja 7 ml etanolia jäähdytettynä -20°C:seen, käsiteltiin 38 mgrlla natriumboorihydridiä. 20 minuutin hämmentämisen jälkeen reaktio sammutetaan 2 ml :11a asetonia ja 2,5 ml :11a 20-prosenttista vesipitoista NaH^PO^ää. Sen jälkeen seos konsentroidaan pieneen tilavuuteen tyhjössä ja uutetaan metyleenikioridi11 a . Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan pii-happogeeli11ä eluoimalla etyylieetteri 11ä , saadaan 0,32 g 5c,13t--15S-hydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-dieenihappo--metyyliesteriä, M+ 348; [5c:\oT1d = +26°_\ ; Ypt D = + 86° (MeOH) , NMR (CDC13) S ppm: 0,90 (3H, t); 3,74 (1H, m); 4,1 (1H, m); 5,29 (1H, leveä t); 5,51 (2H, m); IR (V): 1710 cm ^ (puhdas), ja 0,26 g 15R-isomeeria, M+ 348 ; \_5c:Md = +22¾ ; Y_5t:\^lD = + 54° MeOH^ .
Käyttäen tätä samaa menetelmää pelkistämään esimerkkine 1, 2 ja 3 mukaiset 1 5-okso-johdannaiset, saadaan seuraavien happojen metyyli esteri t: 5cis,13-trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15S-hydroksi-2-nor-prostasykla--5,13-dieenihappo , M+ 334; 5cis,13trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15S-hydroksi-2ahomo-prostasykla--5,13-dieenihappo , M+ 362 ; 5cis,13trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-15S-hydroksi-3-oksa-prostasykla--5,13-dieenihappo , M+ 350 ; 5cis,13trans-9a-deoksi-9a-metyleeni-4,4-dietioetyleenidioksi-15S--hydroksi-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ 438 m/e; ja seuraavien happojen 1,4-1aktonit: 5c,13t-9a-deoksi-9a-metyleeni-4S,15S-dihydroksi-17-sykloheksyyli--18,19,20- bj-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ -l·^ 354 m/e; 5c,13t-9a-deoksi-9a-metyleeni-4S,15S-dihydroksi-16-fenoksi-17,18,19,20-bJ-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ -H20 350 m/e; 5c,13t-9a-deoksi-9a-metyleeni-4R,15S-dihydroksi-16S-metyyli-prostasykl a -5 , 1 3-d i een i happo , M+ -H^O 328 m/e; 55 72509 5c,13t-9a-deoksi-9a-metyleeni-4R,15S-dihydroksi-16S-fluori-prosta-sykia-5,13-dieenihappo , M+ -H^O 332 m/e, kuten myös niiden 5-trans-geometriset isomeerit, nat-, enant-j a d,l-muodoissa.
ESIMERKKI 5
Liuos, jossa on 0,35 g 5c ,13t-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni--prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä 10 mlrssa etyy1ieetteri: tolueenia (2:1), jäähdytetään -30°C:seen ja käsitellään, samalla hämmentäen, 5 ml :11a 5-prosenttista metyyli-magnesium-jodidia etyyli-eetterissä. 4 tunnin hämmentämisen jälkeen seos saatetaan 0°C:seen ja sammutetaan 20-prosenttisei 1 a vesipitoisella ammoniumklori di 11 a. Orgaaninen faasi pestään vedellä, natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan MgS0^:llä, käsitellään 0,1 ml :11a pyridiiniä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 15S- ja 15R-a 1koholien seos. Erotetaan piihappogeeli11ä eluoimalla etyylieetteri : isopropyylieetteri 11ä (80:20), jolloin saadaan 0,1 g 5c,13t-15S-hydroksi-9a-deoksi-9a--metyleeni-15-metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, M+ -H^O 344 m/e ja 0,1 g 15R-isomeeria.
ESIMERKKI 6 Käyttäen samaa substraattia mutta liuottimena vedetöntä THF:ää saadaan reaktiolla 8 ml:n kanssa 0,3M etynyyli-magnesium-bromidia THF:ssä, piihappogeeli11ä kromatografoinnin jälkeen, 5c,13t-15--etynyyli-15S-hydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--d i eenihappo-metyyl i esteriä , g = +26° MeOH , ja sen 1 5R-i someeria .
Käyttäen 0,3M vinyyli-magnesium-bromidia valmistetaan 5c,13t--15-vinyyli-15S-hydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo-metyyliesteriä,\^1 p = +19°, ja sen 15R-isomeeria.
ESIMERKKI 7
Liuos, jossa on 0,26 g 5c,13t-9a-deoksi-9a-metyleeni-4R,15S--dihydroksi-16S-metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo-1,4-iT-laktonia metyleenikloridissa, jäähdytetään -10°-8°C:seen ja käsitellään, samalla hämmentäen, 0,3 ml :11a boori-trif1uoridi-eteraattia (1,2 x 10"^ M vedettömässä metyleeniklori dissa) ja sen jälkeen 5-prosenttisei 1 a diatsometaani11 a metyleeniklori di ssa kunnes keltainen väri säilyy. Liuos pestään 5-prosenttisella vesipitoisella NaHCO^:11 a ja sen 72509 56 jälkeen vedellä neutraaliksi, haihdutetaan kuiviin ja puhdistetaan piihappogeelillä (3 g), jolloin saadaan 0,21 g 5c,13t-9a-deoksi-9a--metyleeni-4R,15S-dihydroksi-16S-metyleeni-prostasykla-5,13-dieeni-happo- 1 ,4- % -1 aktoni -1 5-metyyl ieetteriä , M+ 360 m/e.
ESIMERKKI 8
Liuos, jossa on (2-okso-5,5,5-trimetoksi-pentyyli)-dimetyyli--fosfonaattia 10 ml:ssa THF:ää, lisätään tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa on 68 mg NaH:ta (80 %) 10 ml:ssa vedetöntä THF:ää. Hämmentämistä jatketaan kunnes vedyn kehittyminen lakkaa ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,67 g d,l-2-ekso(3'(S,R)-hydroksi--non-1'-trans-l'-enyyli)-3-ekso-hydroksi-bisyklo\3,3,0loktan-7-oni--3,31-bis-THP-eetteriä 5 mlrssa THF:ää. Hämmennetään 6 tuntia 40-45° C:ssa, jonka jälkeen lisätään 20 ml 20-prosenttista NaH2P0^:ää ja THF poistetaan tyhjössä. Jäännös uutetaan etyylieetteri 11ä ja orgaaninen uute kuivataan Na2S0^:llä ja haihdutetaan. Jäännöksen adsorptio piihappogeeliin ja eluointi syk1oheksaani :etyylieetteri 11ä, tuottaa 0,76 g d,1-5t,13t-4-okso-11/3,15(S,R)-dihydroksi-20-metyyli-9a --deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-trimetyyliortoes-teri-11,15-bis-THP-eetteriä.
Liuosta, jossa on tämä tuote 15 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsitellään 6 mg :11a p-tolueenisulfonihappoa 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään 0,1 ml pyridi iniä, liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan piihappogeelillä (eluenttina isopropyylieetteri: etyylieetteri) , jolloin saadaan 0,20 g d ,1-5t, 1 3t-4-okso-1 1/3,1 5S--dihydroksi-20-metyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo-trimetyyliortoesteriä , IR filmi 1 700 , 1 690 cm 1 M+ -H20 420 m/e, ja 0,21 g 15R-epimeeriä ESIMERKKI 9
Seuraten esimerkin 8 menetelmää ja käyttäen bisyklo^3,3,Ö] ok-tan-7-om'a, joka on valmistettu esimerkeissä XX, XXI ja XXII, valmistettiin seuraavat trimetyyliortoesterit: 5,13t-4-okso-11o(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo, M+ -H20 406 ; 5,13t-4-okso-11°(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli --prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ -H20 420; 5,13t-4-okso-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17(2l)-tet- rahydrofuryyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, 57 72509 M+ -Ho0 434;
U
5,13t-4-okso-11o( , 15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16-m-tri-f1uorimetyylifenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieeni-happo, M+ -H20 510 m/e, kuten myös niiden 15R-epimeerit.
Jokainen esimerkkien 8 ja 9 ortoesteri muutetaan sen jälkeen metyyliesterikseen keittämällä palautusjäähdyttäen metanolissa (15 ml/ g) 2 ml:n kanssa 0,2 N oksaalihappoa ja tuote saadaan talteen haihduttamalla metanoli ja uuttamalla etyylieetterillä.
Myöhemmin suoritettu saippuointi 2-prosenttisei 1 a KHCO^lla 80-prosenttisessa vesipitoisessa metanolissa tuottaa vapaan hapon.
ESIMERKKI 10
Liuosta, jossa on 0,45 g 5,13t-4-okso-11^,15S-dihydroksi-9a--deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-dieeni ha ppo-trimetyyli ortoes -teHä (^n,aks = 244 nm, = 9 850) 6 m 1 : s s a metanolia ja 1,2 ml 2N oksaalihappoa, keitetään palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Metanoli haihdutetaan tyhjössä ja uutetaan etyylieetterillä, jolloin saadaan 0,42 g vastaavaa metyyliesteriä .
Liuos, jossa tämä tuote on 6 ml:ssa vedetöntä etyylieetteriä, lisätään tipoittain hämmennettyyn sinkkiboorihydridi n 0,1 M liuokseen (10 ml) 10 minuutissa. Hämmennetään 1 tunti huoneen lämmössä, jonka jälkeen reaktio sammutetaan 2N rikkihapolla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,4 g 5,13t-4(S,R),11«<,15S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-mety1eeni--prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä. Kromatografinen erottaminen piihappogeeli11ä (eluenttina etyylieetteri:etyyliasetaatti) tuottaa 0,11 g 5,13t-4S , 11cK,15S-trihydroksi-9a-deoksi-9a-metyl eeni--prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, IR filmi 3400 cm"^ (leveä) M+ -2H20 344 m/e, ja 0,14 g 4R-epimeeri-metyyliesteriä.
Liuosta, jossa jälkimmäinen yhdiste on 5 ml:ssa metanolia, käsitellään 0,05 g: 11 a 1itiumhydraattia ja 0,3 ml :11a H^Orta ja sen jälkeen hämmennetään huoneenlämmössä 6 tuntia. Poistetaan metanoli tyhjössä, hapotetaan pH-arvoon 5,6 ja uutetaan nopeasti etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 5,1 3t-4R, 11 o( , 1 5S-tri hydroks i-9a-deoks i-9a --metyleeni-prostasykl a-5,13-dieenihappo. Käsittelemällä tämän yhdisteen hämmennettyä etyyliasetaatti1iuosta 0,5 osalla polystyreenisul-fonihartsia (vetyionimuoto) saadaan 5,13t-4R, 11'X , 15S-trihydroksi- 58 72509 -9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-1,4- Y-laktonia, sul.p. 5 1 - 5 20 C , M+ -H^O 330 m/e, kvantitatiivisesti.
4S-epimeeri- X-laktoni valmistettiin vastaavalla tavalla.
ESIMERKKI 11
Liuos, jossa on 0,8 g 5 ,1 3t-4-okso- 1 1 , 1 5 S - d i hydroks i-20-me- tyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13-di eeni happo-trimetyyli-ortoesteri- 11,15-bis-THP-eetteriä 20 ml:ssa metyleenikloridi:etanolia, jäähdytetään -20°C:seen ja käsitellään 50 mgtlla NaBH^:ää. 30 minuutin hämmentämisen jälkeen, reaktio sammutetaan 2 ml :11a asetonia ja 5 ml :11a kyllästettyä mononatriumfosfaattia. Metyleeniklori di ja etanoli haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan toistuvasti etyyli eetteri 1 1 ä , jolloin saadaan sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset uutteet on kuivattu ja haihdutettu kuiviin, 0,75 g 5,13t-4(S ,R) ,11^ 15S-trihydroksi-20-metyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo-tri metyyliortoesteri-11,15-bis-THP-eetteriä.
Tämä raaka tuote liuotetaan 2,2 ml:aan metaanisulfonyyliki ori-dia. Reaktioseosta pidetään yön yli huoneenlämmössä ja sen jälkeen se jaetaan jäiseen 2N rikkihappoon ja etyylieetteriin. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alhaisessa lämpötilassa, jolloin saadaan 5,13t-4S(S,R),-11°i ,15S-trihydroksi-20-metyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo-trimetyyliortoesteri-4-mesylaatti-11,15-bis-THP--eetteri.
Ilman 1isäpuhdistuksia tämä tuote liuotetaan vedettömään etyyli eetteri in ja käsitellään 50 mg :11a litiumalumiinihydridiä etyyli-eetterissä. Hämmennetään 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja keitetään 1 tunti palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen reaktioseos sammutetaan 2 ml :11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen kostealla etyylieetteri 11ä. Kuivataan Na^O^llä ja haihdutetaan etyylieetteri, jolloin saadaan 0,5 g raakaa 5,13t-11ck ,15S-dihydroksi-20-metyyli-9a-deoksi-9a-mety-leeni-prostasykla-5,13-di een i ha ppo-trimetyyliortoesteri-11,15-bis--THP-eetteri ä.
Sen jälkeen kun tätä yhdistettä on käsitelty keittämällä palautus jäähdyttäen 12 ml: n kanssa metanolia ja 4 ml:n kanssa 0,3N vesipitoista oksaalihappoa, ja työskentelemällä tavalliseen tapaan, saadaan 0,2 g 5 ,1 3t-1 l -'k , 1 5 (S)-d i hydroks i-20-metyyl i-9a-deoks i-9a-mety-1eeni-prostasykia-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, M+ -H20 360.
il 59 7 2 5 0 9
Neste-neste-kromatografia osoittaa, että tuote on pääosin trans(85«)-isomeeriä sisältäen 15 % cis-isomeeria.
Menette!emäl1ä vastaavasti valmistettiin: 51- 11 o( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynibappo '[nMR (CDC13) S ppm: 0,90 (3H,t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1 H , t); 5,30 (1H, t)]ja sen 5c-isomeeri ^NMR (CD C1 3) & PPm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5,27 (1H, t)] samoin myös 51-11,15 R-d ihydroks i-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappc \nMR (CDClg) ^ ppm: 0,90 (3H, t) ; 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, t); 5,30 (1H, t)3 ja sen 5c-isomeeri jjMR (CDC!3) & ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5,28 (1H, t)j.
ESIMERKKI 12
Inertissä kaasuatmosfäärissä , hämmennettyä suspensiota, jossa on 0,4 g NaH:ta (75-prosenttinen mineraaliöljydisperssio) 13,5 m!:ssa DMS0:ta, kuumennetaan 60-65°C:ssa 4 tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja pidetään 20-22°C:ssa lisättäessä perät-täin 2,6 g 4-karboksi-butyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidia 6 ml:ssa DMSOrta ja 0,85 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo--hydroksi-bisyklo|3,3,0j[oktan-7-oni-3,3,-bis-THP-eetteriä. Hämmennetään 3 tuntia, jonka jälkeen seos laimennetaan 35 ml :11a vettä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetteri 11ä (5x12 ml) ja etyylieet-teri : bentseeni11ä (7x12 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet uudelleen-uutetaan 0,5N Na0H:lla (3x15 ml) ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, jonka jälkeen ne hylätään. Yhdistetyt vesipitoiset aikaiiset uutteet hapotetaan pH-arvoon 5,3 ja uutetaan etyy1ieetteri : pen taani11 a (1:1). Pestään neutraaliksi, kuivataan Na^SO^illä ja poistetaan liuotin, saadaan 0,86 g 5,13t-11,15 S -d ihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni--20-metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo-11,15-bis-THP-eetteri. Sen jälkeen tämä tuote esteröidään käsittelemällä diatsometaanilla ja pyranyylisuojaryhmät poistetaan seuraavalla tavalla:
Metyyliesteri liuotetaan vedettömään metanoliin ja käsitellään _ o p-tolueenisulfonihapon 10 mooliekvivalenttisella liuoksella. 4 tunnin kuluttua p-tolueenisulfonihappo neutraloidaan pyridiinillä ja seos haihdutetaan kuiviin. Puhdistetaan piihappogeeli11ä , jolloin saadaan 5,13t-11,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli--prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä , M+ -Η,,Ο = 360 , joka sitten erotetaan yksittäisiksi 5c,13t- ja 5t,13t-isomeereiksi neste--neste-kromatografisesti.
72509 60
Menette!emä!1ä vastaavalla tavalla valmistettiin: 5t-11,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl-"5-en- 1 3-yynihappo ][_NMR (CDC 1 ^) δ ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); ^»40 (1H, t); 5,30 (1H, t )Ί[ ja sen 5c-i someer i |_NMR (CDClg) δ ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5,27 (1H, t) samoin myös 5t-11o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-1 3-yyni happo \_NMR ( C D C1 3) Sppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, t); 5,30 (1H, t)3 ja sen 5c-isomeeri ^_NMR (CDCl^) cb ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5,28 (1H, t)] .
ESIMERKKI 13 Hämmentäen ja ulkoisesti jäähdyttäen pidetään reaktioi ämpöti 1 a 20-22°C:ssa, näissä olosuhteissa liuosta, jossa on vasta sublimoitua kaiium-tert-butylaattia 12 ml:ssa vedetöntä DMS0:ta, käsitellään pe-rättäin 1,8 g : 11 a 4-karboksi-butyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidia 10 ml:ssa DMS0:ta ja 0,65 g : 11 a 2-ekso-(21-bromi-3 ' S-hydroksi-okt--1 1 - trans-1 '-enyyl i)-3-endo-hydroksi-t>isyklo]j} ,3,0joktan-7-oni-3,3'--bis-THP-eetteriä 5 ml:ssa DMS0:ta. Hämmennetään huoneenlämpötilassa 8 tuntia, jonka jälkeen seos laimennetaan yhtäsuurella ti 1avuusosal1 a vettä, hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri:pentaani11 a (1:1). Vesipitoinen happofaasi hylätään ja yhdistetyt orgaaniset uutteet uutetaan 0,8N NaOH:lla (5x20 ml) ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi. Nyt tämä orgaaninen faasi hylätään ja vesipitoinen alkalinen uute hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri : pen-taanilla (1:1). Yhdistetyt uutteet kuivataan Na^SO^llä, suodatetaan ja käsitellään diatsometaanin eetteri liuoksella kunnes keltainen väri pysyy. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka 11 ,15S- -dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13-yynihappo--metyyliesteri- 11,15-bis-THP-eetteri . Pyranyylisuojaryhmän poistamisen jälkeen suoritetaan neste-neste-kromatografointi, saadaan 5c--11o( ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13-yyni-happo-metyyliesteri, M+-H20 344 M+ -H20-C2H^0 300 M+ 273, sekä sen 5t-geometrinen isomeeri. Menettelemäl1ä vastaavasti valmistettiin esimerkin 12 yhdisteet.
ESIMERKKI 14
Kun bisyklo^3,3,0^oktan-7-oni-3,3'-bis-THP-eettereitä, jotka on valmistettu esimerkkien XX, XXI, XXII ja XXIII mukaisesti, käy- 61 72509 tetään esimerkkien 12 ja 13 menetelmässä, saadaan seuraavien happojen metyyli esteri t: 5c,13t-11/3>,1 5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyl eeni-prostasykla-5,13--dieenihappo, M+ -H^O 346; 5c-11c^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-mety1een i-16R-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo, M+ -H^O 362 ; 5c-11ok ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo, M+ -H^O 362; 5c-1 M ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17(2')-tetrahydrofuryy-1i-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yynihappo, M+ -H^O 386 ; 5c-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo, M+ -H^O 344 m/e; 5c,13t-11c^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykla-5,13--dieenihappo, M+ -I^O 346 m/e; 5c,13t-11o<,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-metyyli-prosta -sykla-5,13-dieenihappo , M+ -Η,,Ο 360 m/e; 5c,13t-11o(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prosta-sykla-5,13-dieenihappo, M+ -H20 360 m/e; 5c,13t-11,15 S-di hydrok s i-9a-deoks i-9a-metyleen i-17-sykioheksyyli- - 18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo , Mf -H^O 372 m/e; 5c,13t-1iö(}l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-17-fenyyli-18,19,20- - trinor-pros tasyk1 a - 5,13-dieenihappo , M+ -H^O 380 ; 5c,13t-11^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16-m-CF3-fenoksi--17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ - H 2 0 450; 5c,13t-1 1c^ ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16-metyyli-16--butoksi- 18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ 552 m/e (b i s -1 r imetyyli s i1yy1i e e 11 e r i) , kuten myös niiden 5-trans-geometriset isomeerit, erityisesti 5t-11<^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihapon metyyliesteri, sekä molempien 15R-epimeerit, erityisesti 5t-1lc^,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihapon metyyliesteri.
Sen jälkeen kaikki metyyliesterit saippuoitiin, jolloin saatiin vapaat hapot, erityisesti 51-11 , 15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-mety- 1eeni-prostasykl-5-en-13-yynihappo ^NMR (CDC13) d ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, leveä t); 5,28 (1H, leveä tf( ja 5t-11o(,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo ^NMR (CDC13) S ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,39 (1H, leveä t); 5,29 (1H, leveä t)j .
02 72509 ESIMERKKI 15
Liuos, jossa on 0,45 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1'-trans-1l--enyyliJ-S-endo-hydroksi-bisyklo'iSjSjO^oktan-y-oni-SjS'-bis-THP--eetteriä etyyliasetaatissa, hydrataan ympäröivässä lämpötilassa ja paineessa 0,1 g:n 5-prosenttista Pd/CaCO^a läsnäollessa, kunnes 1,01 ekvivalenttia vetyä on absorboitunut. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,42 g 2-ekso-(31S-hydroksi-oktan-1'--yyl i)-3-endo-hydroksi-bisyklo\j},3,0][oktan-7-oni-3,3'-bis-THP--eetteriä. Käsitellään tämä yhdiste Wittigin reagenssi11 a, joka on valmistettu 4-karboks i-bu tyy1i-fosfonium-bromidista esimerkkien 12, 13 ja 14 mukaan, saadaan tuote, joka esteröidään diatsometaa-nilla ja depyranyl o i daan, jolloin saadaan 0,12 g 1 1 a( , 1 5S-dihydroksi --9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyyli es teriä, M+ 366 m/e. 5-cis- ja 5-trans-geometriset isomeerit erotetaan neste-neste-kromatografisesti.
ESIMERKKI 16 Käyttäen (3-karboksi-propyy!i)-fosfonium-bromidia esimerkkien 14 ja 15 menetelmässä (4-karboksi-butyyli)-fosfonium-bromidin sijasta, saadaan seuraavat hapot: 5c,13t -11 ^,15 S-d ihydro ks i-9a-deoks i-9a-metyleeni-2-nor-prostasykla--5,13-dieenihappo, M+ -H^O 318; 5c-11o(5i5$-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-2-nor-prost.asykl - 5--eenihappo, M+ 338; 5c-11^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-2-nor-prostasykl-5--en-13-yynihappo, M+ -h^O 316.
ESIMERKKI 17 Käyttämällä (5-karboksi-pentyy1i)-fosfonium-bromidia esimerkkien 14 ja 15 menetelmässä valmistettiin 5c,13t-11,15S-dihydroksi-9a--deoksi-9a-mety1eeni-2ahomo-prostasykla-5,13-dieenihappoa, M+ 580 M+ -CH3 565 tris-trimetyylisilyylieetterina, ja 5,13t-11^,15S-dihydroksi--9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-2ahomo-prostasykla-5,13-dieeni-happoa, M+ 594 M+ -CH^ 579 tris-trimetyylisi1yylieetterinä.
ESIMERKKI 18
Liuosta, jossa on 0,37 g 5c , 13t-11 , 1 5S-dihydroksi-9a-deoksi - -9a-metyTeeni-prostasykla-5,13-d i eeni happo-metyyliesteriä 10 ml:ssa 72509 63 bentseeniä, kuumennetaan 50°C:ssa 250 mg:n kanssa 2,3-dikloori-5,6--disyano-bentsokinonia 8 tunnin ajan. Sakka poistetaan suodattamalla ja bentseeniliuos puhdistetaan 1yhyessä aiumi inipyiväässa, jolloin saadaan 0,29 g 5c , 13t-11 -hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni--prostasykia-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, M+ 346 M+ -H^O 344 m/e.
Liuos, jossa tämä yhdiste on etyylieetteri:tolueenissa, jäähdytetään -20°C:seen ja käsitellään 1,2 ml :11a 1M metyyli-magnesium--bromidia etyylieetterissä. 2,5 tunnin kuluttua -20°C:ssa, reaktio sammutetaan NH^Cl-1iuoksel1 a. Orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen ja puhdistetaan piihappogeelillä (eluenttina etyyl ieetteri :etyyl iasetaatti) , jolloin saadaan 0,1 g 5c , 1 3t-11 - 15S-dihydroksi-15-metyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-pros ta syki a-5,13--dieenihappo-metyyliesteriä, M+ -H^O 360 m/e, ja 0,072 g 15R-hyd-roks i-epimeeri ä.
ESIMERKKI 19
Saippuoidaan 4,8 g d ,1-3-endo-hydroksi-2-ekso-karboksimetyyli-esteri - 7 , 7-etyl eeni di oks i -b i syki o^3 ,3 ,c[[oktan-7-on ia 100 ml :11a 2,5-prosenttista kaliumkarbonaattia metanoli:vedessä (80:20) keittäen palautusjäähdyttäen 40 minuuttia ja työskentelemällä sen jälkeen kuten on esitetty esimerkissä II, saadaan 4,02 g d,l-3-endo-hydroksi--2-ekso-karboksi-bisyklo^3,3,Ö[oktan-7-oni-7,7-etyleenidioksidia.
Tämä yhdiste liuotetaan 80 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, jäähdytetään -10°C:seen ja käsitellään tipoittain 2,1 g : 11 a trietyyli-amiinia 12 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja sen jälkeen 2,2 g : 11 a etyylikloorikarbonaattia 12 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, pitäen lämpötila -10°C:ssa. 1 tunnin hämmentämisen jälkeen -10°C:ssa, lisätään hitaasti 1,4 g natriumatsidia 12 ml:ssa vettä ja hämmentämistä jatketaan vielä 25 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos konsentroidaan tyhjössä ja laimennetaan vedellä. 2-ekso-karboksi--atsidi eristetään nopeasti suodattamalla ja kuivataan tyhjössä.
Liuosta, jossa on 4,01 g tätä yhdistettä 8 ml:ssa pyridiiniä, käsitellään 4 ml :11a etikkahapon anhydridiä ja pidetään 5-8°C:ssa 24 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan jääveteen, etyylieetteriin ja 2N rikkihappoon. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 4,1 g 3-endo--hydroksi-2-ekso-karboksiatsidi-bisyklo^3,3,Ö^oktan-7-oni-3-asetaat-ti-7,7-etyleenidioksidia, IR 2215 cm"^.
Tämä tuote suspendoidaan etikkahappoon (50 ml) ja veteen (8 ml) 72509 64 ja seos kuumennetaan 40°C:seen. Kun vedyn muodostuminen huomataan, seos kuumennetaan 60-70°C:seen ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen ylimääräinen etikkahappo poistetaan vesihöyry-tislauksella. Jäähdyttämisen jälkeen seos uutetaan etyy1ieetteri: etyyliasetaatilla ja vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 9 nat-riumhydraati11 a. Alkalinen faasi pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,92 g 3-endo-hydroksi--2-ekso-amino-bisyki o \3,3,oloktan-7-oni-3-asetaattia (HC1 sul .p.
111-113°C). Tämän yhdisteen reaktio seosanhydridi n kanssa, joka on valmistettu etoksikarboyylikloridista ja 2S-hydroksi-heptaanihappo--2-asetaatista, tuottaa 3-endo-hydroksi-2-ekso-(2'S-asetoksi-hepta-noyyl i-amidi )-bisyklo\_3,3 ,ol,oktan-7-oni-3-asetaattia , M+ 367. Sen jälkeen liuos, jossa tämä yhdiste on vedettömässä dimetyylisulfok-sidissa, saatetaan reagoimaan y1 idin kanssa, joka on valmistettu 4-karboksi-butyyli-1rifenyyli-fosfonium-bromidista, saadaan saippuoi nn i n jälkeen, 51-11,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-13--atsa -14-okso-prosta syki a-5-eenihappo , M+ 583 tris-trimetyy1isi1yy-lieetterinä, NMR (vapaa happo) CDC13 S ppm: 0,89 (3H,t); 364 (1H, m); 3,97 (1H, m); 4,10 (1H, m); 5,33 (1H, leveä t); 7,52 (1H, leveä t); IR, puhdas: ^ (cm-1): 3360, 3300, 1705, 1630, 1545.
ESIMERKKI 20
Typpiatmosfäärissä, suspensiota, jossa on NaH:ta (80-prosent-tinen mineraaliöljydispersio, 2,1 g) kuivassa DMS0:ssa (70 ml) hämmennetään 4 tuntia 65°C:ssa. Jäähdytetään 25-30°C: seen, jonka jälkeen lisätään kuivaa 4-karboks i-butyyli- tri fenyyli-fosfonium-bromidia (13 g), jolloin saadaan y1 idin syvän punainen liuos. Lisätään liuos, jossa on 2-ekso-^2'-bromi-3'S-hydroksi-okt-1'-trans-enyylf^-3-endo--hydroks i-bi syki o \4,3 ,(T[nonan-8-oni a (1,79 g) kuivassa DMS0:ssa (6 ml) tämän jälkeen reaktioseosta hämmennetään 1 tunti 28°C:ssa ja sen jälkeen 4 tuntia 40°C:ssa, jonka jälkeen se jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan vedellä (80 ml), hapotetaan pH-arvoon 4,5 lisäämällä 4N H2S04:ää ja uutetaan etyylieetteri 11ä (4x50 ml, 2x25 ml). Vesipitoinen kerros hylätään orgaaniset faasit yhdistetään, pestään vedellä (tämä pesuvesi hylätään), sen jälkeen NaOH: 11a (5x10 ml) ja vedellä neutraaliksi. Yhdistetyt alkaliset uutteet hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri 11ä , jolloin saadaan 5(Z,E)-1lo(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prosta- 72509 65 syki-5-en- 1 3-yyni happo (5c- ja 5t-· i someeri en seos), M+ 362 M + -H?0 344 M+ -2H90 328 M+ -HpO-CgH^ 273.
Yksittäiset geometriset isomeerit saadaan erottamalla kromato-grafisesti happamalla Sioilla (40 g/hapon jokaista g:aa kohti) käyttäen sykioheksaani-etyyliasetaattia eluentteina.
ESIMERKKI 21
Typpiatmosfäärissä, hämmennettyyn liuokseen, jossa on vasta sublimoitua kaiium-tert-butoksidia (3,36 g) kuivassa DMS0:ssa (36 ml) lisätään 6,5 g 4-karboksi-butyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidia, jolloin saadaan y1 idin syvän punainen liuos. Lisätään liuos, jossa on 2-eksojj3'R-hydroksi-4'fenoksi-but-1'-trans-enyyl i3-3-endo-hydrok-s i-b i sy kl o [4,3,nonan-7-oni a (0,8 g) kuivassa DMS0:ssa (3 ml), tämän jälkeen reaktioseosta hämmennetään 5 tuntia 42°C:ssa, jäähdytetään, laimennetaan vedellä (50 ml), hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri 11ä (4x10 ml). Vesipitoinen faasi hylätään, yhdistetyt eetteri uutteet pestään vedellä (10 ml, tämä pesuvesi hylätään) ja 0,5 N NaOH:lla (4x6 ml) ja vedellä neutraaliksi. Yhdistetyt al-kaliset uutteet hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri 11ä. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan: 5(Z,E),13t-11o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-di -metyleeni-16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieeni-happo (5c- ja 5t-geometristen isomeerien seos), M+ 400 M+ -Η^,Ο 382.
Yksittäiset geometriset isomeerit saadaan kromatografisesti erottamalla happamalla Siirilä (40 g/hapon jokaista g:aa kohti) käyttäen sykioheksaani-etyyliasetaattia eluenttina.
ESIMERKKI 22 Käyttäen esimerkin XXXII ketoalkoholeja esimerkkien 20 ja 21 menetelmässä, valmistetaan seuraavat prostasyklaanihapot: 5c-11oi,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykl-5--en-13-yynihappo, M+ 362 M+ 273 m/e» 5c , 13t-11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-d imetyleeni-16-fenok-si-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 400; 5c,13t-lW,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-17-syklohek-syyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 404; 5c,13t-1lo(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-17--sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 404; 66 7 2 5 0 9 5t-11<^,i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykl-5--en-13-yynihappo , M+ 362 M+ ^ 273 m/e; 5t,l3t-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-16--fenoksi-17,18,19,20-tetranor-prostasykla-5,13-d ieeni happo, M+ 400 m/e; 5t,13t-11 o{}i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-17-syk1o-heksyyli- 18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ 404 m/e; 5t,13t-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-17--sykloheksyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieeni happo, M+ 404 m/e.
ESIMERKKI 23 5-prosenttisen metyylimagnesium-jodidin eetteriliuos (5 ml) lisätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on 5t,13t-11o{-hydroksi--15-okso-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prostasykla-5,13-dieeni-happo-metyyliesteriä (0,4 g) etyylieetteri-toiueenissa (2:1)(12 ml) jäähdytettynä -30°C:seen. 4 tunnin hämmentämisen jälkeen reaktioseos lämmitetään 0°C:seen ja jäljellä oleva reagenssi tuhotaan lisäämällä 20-prosenttista vesipitoista NH^Clrää. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja pyridiinin (0,1 ml) lisäämisen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kuivaan metanoliin (10 ml) ja sitä hämmennetään vedettömän K2C03:n (0,1 g) kanssa 2 tuntia. Liuos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja saatu raaka tuote jaetaan etyyliasetaattiin ja 20-prosenttiseen NaH^PO^iään. Orgaaninen kerros käsitellään tavalliseen tapaan, jonka jälkeen se konsentroidaan pieneen tilavuuteen; jäännös absorboidaan Si02:een (20 g). Eluoidaan etyylieetteri:isopropyylieetteri 11ä (80:20), saadaan 5t,13t-11o(,15S-dihydroksi-15-metyyli-9a-deoksi-9a,7a-homo--dimetyleeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteriä, M+ 392 (0,1 g) ja sen 15R-isomeeria (0,085 g).
Tällä menetelmällä valmistetaan myös 5t,13t-11 o( , 1 5S-dihydroksi--15-metyyli-9a-deoksi-9a,9 b,7a-homo-tr imetyleeni-2-nor-prostasykla--5,13-dieenihappo-metyyliesteri, M+ 392 ja sen 15R-epimeeri.
Vapaat hapot saadaan kuumentamalla palautus1ämpötilassa metyyli-estereiden liuosta metanoli : vedessä (80:20) 2-prosenttisen K2C03:n läsnäollessa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan etyy-lieetteriin ja veteen. Orgaaniset kerrokset uudel1eenuutetaan 0,5-prosenttisella K2C03:lla ja hylätään. Yhdistetyt alkaliset faasit 72509 67 hapotetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan etyylieetteri 11ä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään, kuivataan MgS0^:11ä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan vapaat hapot.
ESIMERKKI 24 Käyttäen esimerkin 23 menetelmässä etynyylimagnesium-bromidia , vinyylimagnesium-bromidia ja etyylimagnesium-bromidia metyylimagnes i um-jod id in sijasta, saadaan vastaavat 15-etynyyli-, 15-vinyyli-ja 15-etyyli-prostasykladieenihapot.
ESIMERKKI 25
Jokainen bisyk1o-THP-oksi-ety1eenidioksidi , joka on valmistettu esimerkin XXXXII menetelmässä, muutetaan vastaavaksi prostasyklee-nihapoksi työskentelmailä seuraavasti: _ 3
Bisyki o-THP-oksi-etyleenidioksidin 1x10 m:sta liuosta asetonissa (15 ml) keitetään vesipitoisen oksaalihapon kanssa (10 ml) 8 tuntia. Asetoni haihdutetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetteri 11ä. Yhdistetyt uutteet käsitellään tavalliseen tapaan, jonka jälkeen ne haihdutetaan kuiviin, saadaan noin _ 3 0,6-1x10 m hydroksiketoni a. Liuos, jossa tämä yhdiste on kuivassa DMSOrssa (2 ml), lisätään ylidin liuokseen, joka on valmistettu: typpiatmosfäärissä lisäämällä kaiium-tert-butoksidia (1,35 g) kuivaan DMS0:hon (15 ml), tähän on sen jälkeen lisätty 4-karboksi-bu-tyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidia (2,6 g), jolloin saadaan ylidin syvän punainen liuos. Ketonin lisäyksen jälkeen reaktioseosta lämmitetään 40-42°C:ssa 6 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan vedellä (20 ml), hapotetaan pH-arvoon 5,1 ja uutetaan etyylieetteri 11ä (5x25 ml). Vesipitoinen faasi hylätään, ja orgaaniset uutteet kerätään, pestään vedellä (5 ml; tämä pesuvesi hylätään) ja uutetaan 0,5N NaOH:lla (6x6 ml) ja vedellä neutraaliksi. Alkaliset uutteet yhdistetään, hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyylieetteri11ä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään vedellä (2 ml), kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 5Z- ja 5E-happojen seos.
Yksittäiset geometriset isomeerit saadaan erottamalla kromato-grafisesti happamalla SiC^.'lla (Fe++, Fe+++ vapaa), käyttäen eluent-tina CH„C1?-etyyliasetaattia (30 g Si0?/hapon jokaista 0,2 g:aa kohti).
72509 68 Tällä tavalla valmistettiin: 51,131-11 o{ ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieeni happo , M+ 552 M+ -CH3 537 M+ -C^H^ 481 tri s - trimetyyl i-silyylieetterinä; 5t, 13t-11cX ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-20-metyyl i --prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 566 M+ -CH3 551 M+ -CgH13 481 m/e trimetyylisilyylieetterinä; 51-11 ö(,15S-dihydroksi-9a-deoks i-9a-nor-metyleeni-20-metyyli-pros ta -sykl-5-en-13-yynihappo, M+ 564 M+ -CH3 549 M+ -C6H13 479 m/e tri-metyylisilyylieetterinä; 5t,13t-11 ex,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni--prostasykia-5,13-dieenihappo, M+ 552 trimetyylisi 1yylieetterinä NMR (CDC13) S ppm: 0,89 (3H, t); 3,33 (1H, m); 4,05 (2H, m); 5,15 (1H , m); 5,55 (2H, m); 5t,13t-11cX,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prosta-sykla-5,13-dieenihappo, M+ 364 M+ -H20 346 M+ -2H20 328 M+ -H20--C5Hn 275 m/e; 5t,13t-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykla--5,13-di een i happo , M+ -H20 346 M+ -2H20 348 ; 5t-11ol,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni--16S-f1uori-prostasykl-5-en-13-yynihappo, M+ 352 m/e; 5t-l1cX,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni- 7a-nor-metyleeni --16R-fluori-pros ta syki-5-en-13-yynihappo, M+ 352 m/e; 5t,13t-11o>{,15S-dihydroksi-9a-deoksi -9a-metyl eeni -7a-nor-metyleeni--17-fenyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 370 m/e; 5t,13t-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-16S--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 378 M+ -H20 360; 5t,13t-11^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-16R--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ 378 M+ -H20 360; 5t-11°(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo, M+ 362; 5c,13t-11^<,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-prostasykla--5,13-dieenihappo, M+ 336 M+ -CgH^ -H20 247 m/e; 5c,13t-11<^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-20-metyyli--prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ 350 ; 5c-11o(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-nor-metyleeni-20-metyyli--prostasyk1-5-en-13-yynihappo, M+ 348; 69 72 50 9 5c,13t-11 si5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni--prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ -H20 318; 5c,13t-11<^}'i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimety1eeni-prosta-sykla-5,13-dieenihappo, M+ -H20 364; 5c , 1 3t -11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b-dimetyleeni-prostasykla- -5,13-dieenihappo , M+ -HgO 346; 5c-11o( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni--16 S-f 1 uori-prostasykl-5-en-13-yynihappo , M + 352 ; 5c-11o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni-16R--fluori-prostasykl-5-en-13-yynihappo , M+ -H20 334 m/e; 5c , 131-11,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-7a-nor-metyleeni--17-fenyyli-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, M+ -H20 352; 5c,13t-11^(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-16S--metyyli-pros ta syki a-5,13-dieenihappo , M+ 378 ; 5c,13t-11o{}i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-16R--metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo , M+ 378 m/e; 5c-11°(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetyleeni-prostasykl--5-en-13-yynihappo , M+ 362 , ja niiden 15R-epimeerit.
ESIMERKKI 26
Lisätään peräkkäin di sykioheksyylikarbodi-imidiä (0,32 g), py-ridiiniä (0,044 ml) ja tr if1uorietikkahappoa (0 ,022 ml) hämmennettyyn liuokseen, jossa on 5t,13t-11c^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo--dimetyleen i-15-metyyli-prostasykla-5,13-di eeni happo-metyyl i es teriä (0,39 g) bentseeni-DMSO:ssa (75:25, 6 ml). 5 tunnin kuluttua reak-tioseosta laimennetaan bentseenillä (20 ml) ja liuoksella, jossa on oksaalihappoa vedessä (10 ml). Hämmentämistä jatketaan 20 minuuttia, seos suodatetaan ja orgaaninen faasi pestään neutraaliksi, kuivataan ja lopuksi haihdutetaan kuiviin.
Puhdistetaan kromatografisesti Sioilla (4 g), eluenttina etyylieetteri, saadaan 0,26 g 5t, 13t-11-okso-15S-hydroksi-9a-deoksi-9 a ,7a-homo-dimetyleeni-15-metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo--metyyliesteriä, M+ 390, joka hydrolysoidaan 2-prosenttisella vesipitoisella K2C0g:lla, jolloin saadaan vapaa happo.
ESIMERKKI 27 72 5 0 9 70
Liuosta, Jossa on Juuri sublimoitua kalium-tert.-butoksidia (3 g) vedettömässä DMSOjssa (30 ml), käsitellään peräkkäin, huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, U-karboksi-butyyli-trifenyylifosfoniumbro-midilla (5,^+ g) Ja liuoksella, Jossa on 2-ekso-(3'S-hydroksi-non-l'--yyli)-3-endo-hydroksi-bisyklo[3,3,0[ oktan-7-onia (600 mg) DMSOjssa (5 ml). Reaktioseosta pidetään 15 tuntia huoneen lämpötilassa typpi-atmosfäärissä Ja sen Jälkeen se kaadetaan Na^PO^jn 30$:seen vesi-liuokseen, Vesiliuos uutetaan dietyylieetterillä Ja yhdistetyt eette-riuutteet uutetaan vesipitoisella IN NaOHtlla. Sen Jälkeen vesipitoinen, alkalinen uute hapotetaan pH-arvoon 5 Ja uutetaan uudestaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan vedettömällä Na2S0lf:llä Ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatava öljy kromatografoidaan piihappogeelipylväässä, eluointiaineena dietyyli-eetteri - etikkahappo (95,5-0,5), saadaan 90 mg 5c-llc^,l5S-dihydrok-si-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappoa$ NMR (CDCl3)£ppm: 0,90 (3H, t); ^,00 (1H, m); lf,lf0 (1H, t)? 5.27 (1H, t);
Ja 130 mg 5t-llo(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli--prostasykl-5-en-13-yynihappoa: NMR (CDCl^)S ppm: 0,90 (3H, t)? Μ-,ΟΟ (1H, m); UO (1H, t); 5,30 (1H, t).
Työskentelemällä vastaavalla tavalla, mutta lähtemällä 2-ekso--(3'R-hydroksi-non-l'-yyli)-3-ando-hydroksi-bisyklo^3,3,C^oktan-7--onista saadaan* 5c-ll ,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo jjfMR (CDC13) Sppmi 0,90 (3H, t); 1+,00 (1H, m); lf,»40 (1H, t); 5.28 (1H, t)\ Ja 5t-ll&(,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-raetyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo jNMR (CDC13 ippm* 0,90 (3H, t)$ M-,00 (1H, m); 71 72509 5,30 C1H, tfl kun taas lähtemällä 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-l'-ynyyli)-3-endo--hydroksi-bisyklo]l3,3,0|oktan-7-onlsta, ja vastaavasti, sen 3'R--hydroksi-isomeerista saadaan: 5c-llo( ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo [NMR (CDCl3)Sppmi 0,90 (3H, t); »+,00 (1H, m); »+,39 (1H, leveä t); 5,29 (1H, leveä tQ ja 5t-llo<,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo [NMR (CDCl3)ippmi 0,90 (3H, t); »+,00 (1H, m); »+,»+0 (1H, leveä t); 5.28 (1H, leveä tj\ , ja vastaavasti 5c-ll<< ,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-en-13--yynihappo [nMR (CDCl^Sppm: 0,90 (3H, t); »+,00 (1H, m); »+,»+0 (1H, leveä t); 5.28 (1H, leveä t)\ ja 5t-llo(,l5H-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-an-13--yynihappo ]nmR (CDC13) Sppm: 0,90 (3H, t); »+,00 (1H, m); »f, 39 (1H, leveä t); 5.29 (1H, leveä tj , 72509 72 ESIMERKKI 28
Liuokseen, jossa on 2-ekso-hydroksimetyyli-3-sndo-hydroksi-bi-syklo^3,3, C^oktan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi-3-THP-eetteriä (12 g) seoksessa bentseeni/DMSO 75/2? (80 ml), lisätään vähitellen disyklo-heksyylikarbodi-imidiä (12,7’ g), pyridiiniä (1,65 ml) ja trifluori-etikkahappoa (0,83 ml), samalla seosta hämmennetään ja ulkoisesti jäähdyttämällä pidetään reaktiolämpötila 20-22°C:ssa. Reaktioseos laimen<-netaan bentseenillä (50 ml), suodatetaan, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimet haihdutetaan pieneen tilavuuteen (30 ml) ja tämä liuos lisätään, samalla hämmentäen, nat-riumfosfonaattiliuokseen, joka valmistetaan lisäämällä liuos, jossa on 2-okso-oktyyli-dimetyylifosfonaattia (10.8 g) bentseenissä (30 ml), suspensioon, jossa on 80 % natriumhydridiä (1,35 g) bentseenissä (125 ml). 15 minuutin kuluttua reaktio on tapahtunut täydellisesti ja reak-tioseosta kuumennetaan etikkahapon (6 ml) kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös kromatografoidaan SiO^-geelillä. Eluoimalla n-heksaani/etyyliasetaatilla (80:20) saadaan 2-ekso(3'-okso-non-l'-- trans-enyy li )-3-endo-hydr oksi-bi syklo ^_3, 3,Ojoktan-7-oni-7,7-etylee-nidioksidi-3-THP-eetteriä (12,7 g) keltaisena öljynä.' IR (puhdas) ^ cm”1} 297O-I69O-I67O-I625; NMR (CDC13) 0 = 0,88 (3H, t)- 3,2^,2 (7H, m), If,60-^-,75 (1H, m), 6,18-6,20 (1H, d), 6,79f6,89 (1H, dd).
Tämän yhdisteen liuokseen kuivassa pyridiinissä (100 ml) lisätään pyridiini-bromi-hydrotjromidia (2b g), samalla hämmentäen. 1,5 tunnin kuluttua seos laimennetaan 30 vesipitoisella NaH2P01+-liuok-sella (500 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Orgaaniset uutteet kerätään, pestään neutraaliksi, kuivataan Na2S01+sllä ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan Si02-geelillä (eluointi heksaani/etyylieetterillä 80:20), jolloin saadaan 2-ekso-(2'-bromi-3/-okso-non-l'-trans-l'-enyyli)-3-endo-hyd-roksi-bisyklo[3,3,oJoktan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi-3-THP-eetteriä (13 g), IR (puhdas) V cm"1: 29^0-1685-1610.
Liuos, jossa on saatu bromiketoni (12,6 g) metanolissa (32 ml), tiputetaan liuokseen, jossa on NaBH^ (M-, 2 g) metanolissa (65 ml) jäähdytettynä -20°C:een. Pelkistys tapahtuu täydellisesti 1 tunnissa. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan ylimäärällä 30 %, vesipitoista NaHgPO^-liuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kerätään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan Na^O^tllä ja liuottimet haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös (12 g) liuote- 73 72509 taan asetoniin (100 ml) ja sen Jälkeen käsitellään IN vesipitoisella oksaalihappo-liuoksella (50 ml) 12 tunnin ajan *+0°C:ssa. Asetoni poistetaan 50°C;ssa tyhjössä, jonka jälkeen vesipitoinen suspensio uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kerätään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan Na^SO^sllä ja liuottimen haihduttamisen jälkeen Jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväässä. Eluoimalla n-heksaani/etyyliasetaatilla (50:50) saadaan seuraavat keto-alkoholit: 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo-hydroksi--bisyklo£3,3,0>]oktan-7-oni (3 g) ja 2-ekso- (2 '-bromi-3 'S-hydroksi-non-1 '-trans-1 '-enyyli)-3-ando-hydroksi--bisyklo [3,3,0]]oktan-7-oni (^,2 g).
Inerttikaasu- (Ng) atmosfäärissä liuokseen, jossa on kalium--tert,-butoksidia (18 g) kuivassa DMSOjssa (l80 ml), lisätään ^-kar-boksi-butyyli-trifenyylifosfoniumbromidia (32,Vg), jolloin saadaan punainen ylidi-liuos. Sen jälkeen viidessä minuutissa lisätään liuos, Jossa on edellä saatua 3’S-alkoholia (^,2 g). Reaktioseosta pidetään 15 tuntia huoneen lämpötilassa, samalla hämmentäen inerttikaasuatmos-fäärissä. Reaktioseos laimennetaan ylimäärällä 30 % vesipitoista NaHgPO^-liuosta, (~ 350 ml) ja uutetaan etyylieetterillä (5x50 ml). Eeetteriuutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (15 ml) ja uutetaan sen jälkeen IN NaOH-liuoksella (5x15 ml) ja pestään vedellä neutraaliksi. Emäksiset uutteet yhdistetään, hapotetaan pH-arvoon 5 Ja sen'jälkeen uutetaan etyylieetterillä (3x30 ml, 1x15 ml, 1x10 ml). Nämä orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan Na2S01+:llä ja liuotin haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväässä, eluointi-liuoksena käytetään etyylieetteri/etikkahappoa (100:0,5), jolloin saadaan ensin 5Z-11 o( ,i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-raetyleeni-20-metyyli-prostasykl- -5-en-13-yynihappo (1,21 g) NMR (CDCl,) <5 ppmt 0,90 (3H, t): 3 h 00 (1H m) >0 (1H t) 5,27 (1H, t), ja sen jälkeen 5E-llo(,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo (1,8*+ g), IR (puhdas), ^ cm“^: 3350, 2115, 1705; 72509 74 NMR (CF3C02D) & - 0,9 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5.30 (1H , t) , 6,38 (3H, m).
Samalla lavalla lähtemällä 3'R-alkoholista, joka saatiin edellä Wittig-reaktiolla 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidin kanssa ja erottamalla kromatograf i sesti Sioilla käyttäen eluointi-aineena etyylieetteri/etikkahappoa (99,5:0,5), saadaan seuraavat yhdisteet järjestyksessä: 5Z-11d ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-2U-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo (0,4 g), NMR (CDC13) S ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4,40 (1H, t); 5,28 (1 H , t) , ja 5E-11o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo (0,8 g), NMR (CDC13) & ppm: 0,90 (3H, t); 4,00 (1H, m); 4, 39 (1H, t); 5.30 (1 H , t) .
ESIMERKKI 29 Käyttäen esimerkin 28 menetelmässä 2-okso-nonyy1i-dimetyyli-fosfonaattia 2-okso~oktyyli-dimetyylifosfonaatin sijasta, saadaan seuraavat yhdisteet: 5Z- 11,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-etyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo, m/e 358 (M+ -HgO), 340 (M+ -2H20); NMR (CDC13): 0,88 (3H, t); 2,37 (2H, t); 3,98 (1 H, m); 4,40 (1 H, t); 5>30 (1H, leveä t); 5,98 (3H, leveä), 5E-11o(>i5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-etyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo, m/e 358 (M+ -HgO, 340 (M+ -2H20), NMR (CDC13): 0,88 (3H, t); 2,36 (2H, t); 3,98 (1H, m); 4,39 (1H, t); 5»30 (1H, leveä t); 5,62 (3H, leveä), ja näiden 15R-epimeerit: 5Z-11 ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-etyyli-prostasykl- -5-en-13-yynihappo, m/e 358 (M+ -H20), 340 (M+ -2H20), ja 5E- 11 oi ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-etyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo, m/e 358 (M+ -Η?0), 340 (M+ -2H20) .
72509 75 ESIMERKKI 30 Käyttäen esimerkin 28 menetelmässä seuraavia fosfonaatteja: 2-okso-dekyyli-dimetyylifosfonaatti; 2-okso-isodekyyli-dimetyylifosfonaatti; 2-okso-undekyyli-dimetyylifosfonaatti; 2-okso-isoundekyyli-dimetyylifosfonaatti; saadaan seuraavat yhdisteet: 5E-11 oC , 15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-propyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -HgO) ; NHR (CDClg) c$ppm: 0,88 (3H,t); 4,37 (1H, t); 5,26 (lH,t); '7,21 (3H, leveä); 5Z-11 oi ,15S-dihydroksi~9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-propyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H20); NMR (CDC13)Sppm: 0,88 (3H,t); «+,36 (lH,t); 5,23 (lH,t); 7,34 (3H, leveä); 5E-11CK,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isopropyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H^O); NMR (CDClg)S ppm: 0,86 (6H,d); 4,38 (lH,t); 5,24 <lH,t); 7,52 (3H, leveä); 5Z-11 c><,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isopropyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -HjO); NMR (CDC13) c$ ppm: 0,85 (6H,d); 4,36 (lH,t); 5,25 (lH,t); 6,24 (3H, leveä); 5E-11 oi , 15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n--butyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ -H^O) ; NMR (CDC13) ti ppm: 0,89 (3H,t); 4,39 (lH,t); 5,28 (lH,t); 7,88 (3H, leveä); 5Z-11 o(,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-butyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ ~H20); NMR (CDClg) Sppm: 0,89 (3H,t); 4,39 (lH,t); 5,25 (lH,t); 6,70 (3H, leveä); 5E-11 c/,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isobutyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ -H20); NMR (CDClg)6ppm: 0,86 (6H,d); 4,34 (lH,t); 5,26 (lH,t); 7,32 (3H, leveä); 5Z-11 oi,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isobutyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M* -H20); NMR (CDClg) <$ ppm: 0,86 (6H,d); 4,32 (lH,t); 5,27 (lH,t); 6,54 (3H, leveä); 5E-11 oi ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-propyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H20); NMR (CDCl3)c$ppm: 0,88 <3H,t>; 4,38 (lH,t); 5,26 (lH,t); 6,26 (3H, leveä); 5Z-11 o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-propyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H20); NMR (CDClg) ppm: 0,88 (3H,t); 4,38 (lH,t); 5,24 (lH,t); 6,02 (3H, leveä); 76 72509 5E-11ci >15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isopropyyli-prosta-syki-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H20); NMR (CDClg) cippm: 0,86 (6H,d); 4,37 ClH,t); 5,27 (lH,t); 6,58 (3H, leveä); 5Z-llo< ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni~20-isopropyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 372 (M+ -H20); NMR (CDClj) Jppm: 0,86 (6H,d); 4,36 (lH,t); 5,27 (lH,t); 5,63 (3H, leveä); 5E-11 o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-butyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ -H20); NMR (CDCl^) <ippm: 0,89 (3H,t); 4,39 (lH,t); 5,26 (lH,t); 6,40 (3H, leveä); 5Z-11 o<, ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-n-butyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ -H20); NMR (CDCl^) cippm: 0,89 (3H,t); 4,39 (lH,t); 5,25 (lH,t); 6,43 (3H, leveä); 5E-11 σ(,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a“metyleeni-20-isobutyyli-prosta-sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M+ -H20); NMR (CDCl^)Jppm: 0,86 (6H,d); 4,38 (lH,t); 5,25 (lH,t); 6,58 (3H, leveä); 5Z-11 , 15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-isobutyyli-prosta- sykl-5-en-13-yynihappo; m/e 386 (M* -H20); NMR (CDCl^) <£ppm: 0,87 (6H,d); 4,37 (lH,t); 5,25 (lH,t); 6,04 (3H, leveä).
ESIMERKKI 31 Käyttäen esimerkin 28 menetelmässä 2-okso-3R-metyyli-heptyyli-dimetyylifosfonaattia ja d,l-2-ekso-hydroksimetyyli-3-endo-hydroksi--bisyklo[j,3 ,0^[oktan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi-3-THP-eetteriä, saadaan välituotteen o(,β-tyydyttämättömän ketonin pyridiniumhydrotri-bromidilla suoritetun bromauksen, NaBH^cllä suoritetun pelkistyksen, suojaryhmien poistamisen ja kromatografisen erotuksen jälkeen d,l-2--ekso-(2'-bromi-3 'S-hydroksi-4'R-metyyli-okt-l'-trans-1'-enyyli)-3--endo-hydroksi-bisyklo^3,3,o] oktan-7-onia; NMR (CDC13) cippm: 0,76 (3H,d) 1,00 (3H,d) 3,73 (lH,d) 5,83 (lH,d) 5,85 (lH,d) ja sen 3'R-epimeeriä.
Nämä välituotteet muutetaan, kulloinkin esimerkin 28 mukaisella menetelmällä, seuraaviksi yhdisteiksi: d,l-5(Z,E)-llo( ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappo, ja
II
77 72509 d,1-5(Z,E)-11 o( ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-metyyli--prostasykl-5-en-13-yynihappo, NMR (CDClg) cippm: 0,97 (3H,d) 4,27 (1H, leveä d) 5,25 (1H, leveä t).
ESIMERKKI 3? d, 1-16(R,S)-fluori-2O-metyyli-karboprostasykliini (d,1-5E,13E-11 o( ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni--16(R,S)-fluori-20-metyyli-prostasykla-5,13-dieenihappo) 320 mg d,l-3o<-hydroksi-2/3 - ^3 '-S-hydroksi-4 '-(R ,S)fluori-1'--trans-nonenyy lij -7-okso-bisyklo ,3 ,0^.oktaania saatetaan reagoimaan esimerkin 36 mukaisen menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 103 mg otsikossa mainittua yhdistettä sekä sen 5Z-isomeeria, d,l-5Z,13E--11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16(R,S)fluori-20-metyyli- -prostasykla-5,13-dieenihappoa ja molempien 15R-epimeerit. Otsikossa mainitun yhdisteen ohutkerroskromatografia (dietyylieetteri +2% AöOH:ta): Rf s 00 0,25.
NMR (CDClg) <ippm; 0,89 (3H, t) 3,77 (1H, m) 4,0-4,3 (1,5H, m) H ClgiJH_p:ssä = oo 50 Hz 4,67 (0,5H, m) 5,27 (1H, t).
ESIMERKKI 33 Käyttäen esimerkeissä 12 ja 13 esitettyä menetelmää ja sopivia bisyklo^3,3,θ] oktan-7-oni-3,3'-bis-THP-eettereitä, jotka on valmistettu esimerkkien XX, XXI, XXII ja XXIII mukaisesti , saadaan seuraavat esterit: 5Z-11 oL,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -H2O 362; 5Z-11 o< ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -HgO 362; 5E-11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-fluori-prostasykl- -5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -H^O 362; 5E-11 ©< ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prostasykl- -5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -HgO 362; 78 72509 5Z-11 o< ,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -H20 362; 5Z-11 o<,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M -H20 362; 5E-11 o<.,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16R-fluori-prostasykl--5-en-13~yynihappo-metyyliesteri, M+ -HgO 362; 5E-llc<,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyliesteri, M+ -H20 362.
Kaikki metyyliesterit saippuoitiin, jolloin saatiin vapaat hapot.
72509 79 ESIMERKKI 34
Saattamalla esimerkin mukaisesti 4-karboksibutyyli-trifenyy-1 ifosfoniumbromi reagoimaan sopivien Sc^-hydroksi^/S-jV-bromi-S'--hydroksi-4'-f1uori-non-11-trans-Γ -enyyl fj-7-okso-bisykloj3,3,ÖJ-oktaanijohdannaiSten kanssa, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5(Z,E)-1W,l5S-dihydroks1-9a-tieoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-20--metyyl i-prostasykl-5-en-13-yyni happo, Q =- +58,8 (1% CHCl 3); IR (filmi) cm-1: 1710 (COOH), 2215 (CsC), 0 q 3360 (leveä,-C^ OH); NMR (CbClJ ö ppm: 0,88 (3H,t),
OH, J
3.96 (1H, q), 4,44 (lH,d), 4,5 (IH.dm), 5,22 (lH.t), 5,24 (IH.t); 5(Z,E)-11 °(,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-16S-fluori-20--metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappo Q B +40,9 ( 1 ,04% CHCl3); IR (filmi) cm 3360 (leveä, -C>T OH), 2215 (C^C), OH, 1710 (C00H); NMR (CDClg) δ ppm: 0,91 (3H,t), 3,97 (lH,m), 4,15 (jH.m), 4,41 (lH,m), 4,69 (JH.m), 5,24 (1H,m); SU.Ej-llo^jsS-dihydroksi-Qa-deoksi-ga-metyleeni-ieR-fluori-ZO--metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappo,Q = +42,2 (1,7% CHCl3); i 1 ^0 IR (filmi) Y cm“ : 3360 (leveä, ,0H), 2215 (C=C),
X0H
1710 (COOH); NMR (CDClg) % ppm: 0,90 (3H,t), 3.94 (1H,m), 4,21 (JH,m), 4,46 (1H,dm), 4,72 (4H,m), 5,24 (1H,m), 5,5 (leveä s); 5(Z,E)-11o( ,15R-dihydroks1-9a-deoks i-9a-metyleeni-16R-f1uori-20--metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappo,Q - +77,5 ( 1 ,03% CHC13); IR (filmi) Vcm"1: 3360 (C^ , OH), 2215 (C-C), 1710 (-C00H); OH ~ NMR (CDC13) S ppm: 0,91 (3H,t), 3,96 (1H,m), 4,17 (JH.m), 4,44 (1H, dm), 5,24 (1 H,m), 5,5 (leveä s).
ESIMERKKI 35
Liuokseen, jossa oli 5(Z, E)-11 15S-dihydroksl-9a-deoksi- -9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappoa (0,5 g) ja metyy1ijodidi a (0,12 ml) kuivassa DMF:ssä (3 ml), lisättiin kuivaa kaliumkarbonaattia (0,26 g). Seosta hämmennettiin huoneen lämpö- ___ — __ 80 725°9 tilassa 4 tuntia. Epäorgaaninen aine suodatettiin pois, jonka jälkeen orgaaninen liuos laimennettiin vedellä (15 ml) ja uutettiin erittäin hyvin etyylieetteri 11ä. Eetteri uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5(Z,E)--11 ^ , 15S-di hydroksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl--5-en-13-yynihappo-metyyl iestekiä (0,42 g) M+ -H20 358 m/e; NMR (CDC13) S ppm: 0,89 (3H,t), 3,67 (3H,s), 3,95 (1H,m), 4,36 (1H, leveä t), 5,25 (1H, leveä t).
ESIMERKKI 36
Inerttikaasu (Ng) atmosfäärissä liuokseen, jossa oli kalium--tert.-butoksidia (18 g) kuivassa DMS0:ssa (180 ml), lisättiin 4-karboks1butyyli-trifenyylifosfoniumbromidi a (32,4 g), jolloin saatiin punainen ylidiliuos. Sen jälkeen lisättiin viidessä minuutissa (+) 2-ekso-(2'-bromi-31S-hydroksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo--hydroks i-bi syki o[_3,3 ,o3oktan-7-on Π i uos (4,2 g). Reakti oseos ta pidettiin 15 tuntia huoneen lämpötilassa hämmentäen sitä inerttikaasu-atmosfääri ssä. Reaktioseos laimennettiin käyttäen ylimäärin 30-prosent-tista vesipitoista NaH2P04-liuosta (noin 350 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (5 x 50 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (15 ml), jonka jälkeen uutettiin 1 N NaOH-1iuoksel1 a (5 x 15 ml) ja vedellä neutraaliksi. Emäksiset uutteet yhdistettiin, hapotettiin pH-arvoon 5, jonka jälkeen uutettiin etyylieetteri11ä (3 x 30 ml, 1 x 15 ml, 1 x 10 ml).
Nämä orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin NagSO^rllä ja liuotin haihdutettiin kuiviin tyhjössä, saatiin ( + ) 5(Z,E)-11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi- -9a-metyleeni-20-metyyli-prostasykl-5-en-13-yynihappoa (2,3 g) NMR (C0C13) h ppm: 0,90 (3H,t), 4,00 (1H,m), 4,40 (1H,t), 5,30 (1H, t).
ESIMERKKI 37 Hämmennettyyn seokseen, jossa oli kaiium-tert.-butoksidia (2 g) kuivassa THF:ssä (10 ml),1isättiin 4-karboksibutyyli-trifenyyl ifosfoniumbromldia (4 g). Hämmennettiin 10 minuuttia argonat-mosfäärissä, jonka jälkeen ylidisuspensioon lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3-okso-6-ekso-|j '-trans-2'-bromi-3'-S-3'-hydroksi--41-S-4'-metyyli-5'-(2"-furyyl1)-pent-1'-enyyl ij -7-endo-hydroksi--bisyklo[3,3,Ö]oktaania (0,58 g) THF:ssä (5 ml). Koko seosta hämmennettiin 30 minuuttia, jonka jälkeen se kaadettiin 100 ml:aan 72509 81
Na^PO^-l luosta (30-prosenttinen vesiliuos).
Erotettu orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin ja jäännös eluoitiin piihappogeeli11ä , saatiin 0,13 g 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-mety-leeni-11o^,l5S-dihydroksi-16-S-16-metyyl i-1 7-(21-furyyl i)-18,19,20--trinor-prostasykl-5-en-13-yynihappoa, NMR (90 MHz) CDC13 δ ppm: 0,98 (d, 3H) , 2,69 (m, 2H), 3,9b (m, 1H), 4,26 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H).
Samalla menetelmällä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-!1c<,15S-dihydroksi-16-S-16--metyyli-17-(2'-furyyli)-18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieeni-happo, NMR (90 MHz) CDC13 £ ppm: 0,96 (d, 3H), 2,70 (m, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,53 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H); 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11 o(, 15S-dihydro ksi-17-(2'-furyyli)--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, NMR (90 MHz) CDC13 S ppm: 2,71 (t, 2H), 3,70 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,24 (t, 1H), 5,55 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H); 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyl e e n i - 11 , 1 5R-d i hydro k s i -1 6 -S-1 6-metyyl i - -17-(21-furyyli)-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yynihappo, NMR (90 MHz) CDC13 & ppm: 0,98 (d, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H) , 5,23 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H); 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11,15R-dihydro k si-16-S-16--metyyl i-17-(2'-furyyl i)-18,19,20-1rinor-pro s tasykla-5,13-dieeni -happo, NMR (90 Mhz) CDCl 3 (S ppm: 0,96 (d, 3H), 2,71 (m, 3H), 3,96 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H), 5,24 (t, 1H) , 5,53 (m, 2H), 6,03 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H); 5(Z,E)-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-l1c\,15R-dihydroksi- 17-(2'-furyyli)--18,19,20-trinor-prostasykla-5,13-dieenihappo, NMR (90 MHz) CDC 13 6 ppm: 2,71 (t, 2H), 3,71 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,25 (t, 1H), 5,55 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,29 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H) 72509 82 ESIMERKKI 38
Kuivaa kaliumkarbonaattia (0,28 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 5(E,Z)-9a-deoksi-9a-metyleeni-l1o^,15 S-di hydro ks i-16-S-16-me-tyyli-17-(21-furyyli)-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yyni happoa (0,5 g) ja metyy1ijodidia (0,17 ml) kuivassa DMFrssä (3,3 ml). Seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja orgaaninen liuos laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin erittäin hyvin dietyylieetteri11ä . Eetteri uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5(Z,E)-9a-deoksi-9a-metyleeni-11°4 ,15S-di hydroks i-16-S-16-metyyli-- 17-(2'-fu ryyli)-18,19,20-trinor-prostasykl-5-en-13-yynihappo-metyyliesteriä (0,45 g), NMR (90 MHz) CDC13 δ ppm: 0,96 (d, 3H), 2,70 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 6,25 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H).
Samalla tavalla saatiin esimerkissä 37 esitettyjen happojen metyyli es teri t.
ESIMERKKI 39
Liuokseen, jossa oli 5E-13E-9a-deoksi-9a-metyleeni-11d,15S--dihydroksi-16-S-16-metyyli-17-(21-furyyli)-18,19,20-trinor-prosta-sykla-5,13-dieenihappoa (0,4 g) etyyliasetaatissa (1 ml), lisättiin liuos, jossa oli D(+)efedriiniä (0,16 g) etyyliasetaatissa (0,5 ml). Samea liuos jätettiin jääkaappiin 18 tunnin ajaksi. Efedriinisuola kerättiin suodattamalla (0,45 g), sul.p. 136°C (haj.).
Seuraavat esimerkit kuvaavat edellä esitettyjen lopputuote-esimerkkien lähtöaineiden valmistusta numeroituna rooma laisin numeroin ai käen I - .
72509 ESIMERKKI I (Esimerkin II lähtöaine) 1,1 g natriumboorihydridiä (0,029 moolia) lisätään hämmentäen liuokseen, jossa on 11,6 g bisyklo\3,3,oj oktaani-3 ,7--dionia (8,4x10 ^ moolia) 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 100 ml etanolia. 45 minuutin kuluttua, tässä lämpötilassa, ylimääräinen reagenssi hajotetaan lisäämällä hitaasti 20 ml asetonia. Sen jälkeen seos neutraloidaan 1,4 ml:11a etikkahappoa ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja suodatetaan piihap-pogeelillä (70:30, heksaani/etyylieetteri eluenttina), jolloin saadaan 9,1 g 7^ -hydroksi-bisyklo- ^3,3,θ\oktan--3-oniai I.R, (filmi) 3400, 1740 cm-1.
Tämän yhdisteen liuosta (0,065 moolia)27 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia käsitellään 12,8 g:11a dimetyyli-tert--butyylisilyylikloridia ja 8,85 g:11a imidatsolia. Näin saatua seosta kuumennetaan 60°C:ssa 5 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan kahdella tilavuusosalla vettä ja uutetaan etyy-lieetterillä (3x40 ml ja 2x20 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 5 prosenttisella NaHC03:lia ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 15,8 g raakatuotetta (saanto 95 %). Puhdistettaessa piihappogeelillä, saadaan 2,85 g 7-ekso-hydroksi-bisyklo-j^3,3 »ofj oktan-3-oni-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä, sul.p. 40-42°C ja 11,8 g 7-endo-hydroksi-bisyklo|^3,3,0^ ok-tan-3-oni-7-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä, sul.p.
51-52°C.
Jälkimmäisenä mainitun liuosta (11,8 g, 4,63x10 moolia)
295 ml:ssa metyylikarbonaattia (Me2C03) hämmennetään, kosteudelta suojaten, inertissä atmosfäärissä ja käsitellään varovasti 6,95 g:11a 80-prosenttista natriumhydridiä. Kun vedyn muodostuminen lakkaa, reaktioseosta kuumennetaan 75- -V
-80° C:ssa neljäkymmentä minuuttia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennetaan kahdella tilavuusosalla etyylieetteriä 84 72509 ja varovasti käsitellään 13 g:11a jääetikkaa. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan puskurilla, jonka pH on 5,2--5,5 ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 12,82 g d,l-7--endo-hydroksi-bisykloj^3,3,o] oktan-3-oni-2-karboksimetyy-liesteri-7-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä (85-pro-senttia 14,49 g:n teoreettisesta saannosta), joka puhdistetaan piihappogeelillä (45 g/g, eluenttina heksaani:etyy-lieetteri, 97:3) jolloin saadaan 10,81 g puhdasta tuotetta* h maks s 254 nm, £ = 7000.
Lähtemällä ekso-isomeerista, saadaan samalla menetelmällä d ,1-7-ekso-hydroksi-bisyklo jj?,3,o[]oktan-3-oni-2-karboksi-metyyliesteri-7-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä; ^maks * 2511 nm> ^ * 6500· ESIMERKKI II (Esimerkkien III, IV lähtöaine)
Liuos, jossa on 7,5 g d,l-7-endo-hydroksi-bisyklo jj ,3,oJ-oktan-3-oni-2-karboksimetyyli-7-dimetyyli-tert-butyylisi- lyylieetteriä (DMtB-silyylieetteri) 75 mlsssa dikloorime-taania ja 75 mlsssa etanolia, jäähdytetään -20° C:een ja käsitellään, samalla hämmentäen, 0,9 g:11a natriumboori-hydridiä. Hämmennetään 15 minuuttia, jonka jälkeen ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä 12 ml asetonia.
Seos saatetaan 0° C:een, lisätään 20 ml 20-prosenttista K^PO^ää, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan useaan kertaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 5 ml:11a vettä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään n-heksaa-nista, saadaan 4,8 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo ^3,3 ,ol -oktaani-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, sul.p. 68-70° C. Emäliuos adsorboidaan 25 g:aan piihappo-geeliä; eluoidaan n-heptaani:etyylieetterillä (90:10), jolloin saadaan vielä 2 g tuotetta, joka on tarpeeksi puhdasta käytettäväksi sellaisenaan,
II
85 7 2 5 0 9
Liuosta, jossa on 6 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo-,3 ,o3oktaani-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyy-lieetteriä 100 ml:ssa metanoli:vettä (80:20), käsitellään 2 g:11a kaliumhydroksidia ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Tyhjössä konsentroimisen jälkeen seos hapotetaan pH-arvoon 5,1 ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Orgaanisen kerroksen haihduttamisen jälkeen saadaan 5,1 g d,l-3,7-endo-dihydroksir2-karboksi-bisyklo^,3,0^ oktaa- 1 ni-7-DMtB-silyylieetteriä. Tämän yhdisteen liuosta 150 . ml:ssa asetonitriiliä käsitellään sitten 2,81 g:11a d-(+)--efedriiniä. Seosta pidetään huoneenlämpötilassa 4 tuntia, jolloin saadaan 2,9 g suolaa, joka kiteytetään kahdesti asetonitriilistä, saadaan 1,85 g ( + )-3,7-endo-dihydroksi--2-ekso-karboksi-bisyklo ,3,0^oktaani-7-DMtB-silyylieet-teri-d(+)-efedriinisuolaa; = + 52° . Kaikki emäliuok- set kerätään ja haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka liuotetaan veteen ja käsitellään 0,68 g natriumhydrok-sidia vedessä. d-(+)-efedriini otetaan talteen bentseeni-uutolla ja natriumsuolaliuos hapotetaan pK-arvoon 5 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka käsitellään 2,2 g:11a 1-efedriiniä, saadaan useiden kiteytyksien jälkeen 2,3 g (-)-3,7-endo-dihydroksi-2-ekso-karboksi-bisyklo-[3,3 ,o"j oktaani-7-DMtB-7-silyylieetteri-l-efedriinisuolaa·, tKta s “ 49° *
ESIMERKKI III
Liuosta, jossa on 6,28 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo-[3,3,o3oktaani-7-DMtB-silyylieetteri-2-ekso-karboksimetyy-liesteriä 30 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, käsitellään 2,19 g:11a 2,3-dihydropyraania ja 39 mg:11a p-toluee-nisulfonihappoa. Kolmen tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktioseos pestään 5-prosenttisella NaHC03:lla (2x5 ml). Haihdutetaan orgaaninen faasi kuiviin, jolloin saadaan 8 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,ojoktaani-7--DMtB-silyylieetteri-3-THP-eetteri-2-karboksimetyyliesteriä, se 72509 joka sitten kuivataan liuottamalla vedettömään bentsee-niin (2x15 ml) ja haihdutetaan kuiviin. Tämä yhdiste 30 ml:ssa vedetöntä etyylieetteriä lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn suspensioon, jossa on 0,6 g LiAlH4:ää 40 ml:ssa vedetöntä etyylieetteriä. Hämmentämistä jatketaan 30 minuutin ajan ennenkuin ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä varovasti 5 ml asetonia, jonka jälkeen vedellä kyllästettyä etyylieetteriä. Sen jälkeen lisätään 10 g vedetöntä natriumsulfaattia. Orgaaninen liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 7,2 g d,1-3,7-endo-dihydroksi-2-ekso-hydroksimetyyli-bi-syklo^3, 3, oktaani-7-DMtö-silyylieetteri-3-?HP-eet teriä, M* 370.
ESIMERKKI IV (Esimerkin V lähtöaine)
Liuosta, jossa on 3,8 g d,1-3,7-endo-dihydro<si-bisyklo-,3 ,θΊ[ oktaani-2-ekso-karboksimetyy lies teri-7-DMtB-silyy-lieetteriä 40 ml:ssa bentseeniä, käsitellään ensin 3,66 g:11a bentsoehappoa ja 7,9 g:11a trifenyylifosfiiniä ja sen jälkeen, samalla hämmentäen, 5,30 g:11a etyyli-atso--bis-karboksylaattia 15 ml:ssa bentseeniä. 40 minuutin hämmentämisen jälkeen, orgaaninen faasi pestään 2N rikkihapolla (2x20 ml) ja sen jälkeen natriumkarbonaatilla (3x15 ml) ja lopuksi vedellä neutraaliksi. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,0j-oktaani-2-ekso-karboksimetyyiiesteri-7-DMt3-silyylieetteri--3-bentsoaattia,: NMR: 3 endo (H 5,8 6m) 2 endo (H 3,32 S d,d) C02CH3 (3H, 3,64 £>,J); 7 endo (H, 4,4 £ m), ja d ,1-7-endo-hydroksi-bisyklo,3,olokt-3-eeni-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-7—DMtB-silyylieetteriä, M+ 296.
Raaka reaktiotuote liuotetaan vedettömään metanoliin, hämmennetään 3 tunnin ajan ja käsitellään 0,5 g:11a vedetöntä kaliumkarbonaattia. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja kyllästetään· l^PO^rllä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös adsorboidaan piihappogeeliin ja 87 7 2 5 0 9 eluoidaan heksaanilla ja heksaani:etyylieetterillä, saadaan • a) 1,01 g d,l-7-endo-hydroksi-bisyklo^3 ,3,o}okt-3-eeni-2--karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, joka liuotetaan metanoliin, käsitellään 0,3 g:11a 5-prosenttista Pd/CaC03:a ja hydrataan huoneenlämpötilassa ja paineessa, jolloin saadaan d,l-endo-hydroksi-bisyklo^3,3jO^oktaani--2-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, M* 298; b) 2,01 g d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisykio£3,3 , o] ok-taani-2-karboksimetyyliesteri-7-DMt3-silyylieetteriä, joka saippuoidaan esimerkin II mukaisesti, 5-prosenttisella kaliumkarbonaatilla metanoli:vedessä (80:20), saadaan d, 1-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo\j3,3,0^oktaani-2--ekso-karboksihappo-7-DMtB-silyylieetteri, M+ 300.
Tämä erotetaan sen jälkeen yksittäisiksi optisiksi anti-podeiksi ( + )- ja (-)-amfetamiinilla.
Reaktio eetterisen diatsometaanin kanssa muuttaa (+)-3--ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo,|3,3,o][oktaani-2-ekso-kar-boksihappo-7-DMtB-silyylieetterin metyylies teri-johdannaiseksi, Myöhemmin suoritettu reaktio 2,3-dihydropyraanin kanssa, jonka jälkeen pelkistys LiAlH^:llä etyylieette-rissä tuottaa (+)-3-ekso-7-endo-dihydroksi-2-ekso-hydrok-simetyyli-bisyklo^3,3 ,θ][ oktaani-3-THP-eetteri-7-DMt3-si-lyylieetterin, M+ 370.
(-)-enantiomeerit ja raseemiset seokset valmistetaan vastaavalla tavalla.
ESIMERKKI V (Esimerkin VI lähtöaine) 5 g d,l-7-endo-hydroksi-bisyklo jj,3,(f|oktaani-DMtB-silyyli-eetteri-S-ekso-karboksimetyyliesteriä 100 mlrssa vesipitoista metanolia saippuoidaan 2 g:11a KOK:ta keittäen'palautus jäähdyttäen. Metanoli poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen kaliumsuolan vesipitoinen liuos uutetaan epäpuhtauk- 88 72 5 0 9' sien poistamiseksi, hapotetaan ja uutetaan etyylieette-rillä, Jälkimmäiset uutteet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan '4,5 g d,l-happoa, joka sen jälkeen erotetaan optisiksi antipodeiksi ( + )- ja (-)-efed-riinillä.
1,32 g (-)-7-endo-hydroksi-bisyklo\^3,3,0~\ oktaani-7-DMtB--silyylieetteri-2-ekso-karboksihappoa liuotetaan sen jälkeen 20 mlraan THF:ää ja käsitellään 10 ml: 11a IM BH^a THF:ssä. Neljän tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa, ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä varovasti 20 ml 1,5N NaOHita. Sen jälkeen THF poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetterilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,02 g (-)-7-endo-hydroksi-2-ekso-hydrok-simetyyli-bisyklo jj, 3 ,(f] oktaani-7-DMtB-silyyiieetteriä, M+ 270, (+)-isomeeri ja raseeminen seos valmistetaan vastaavalla tavalla.
ESIMERKKI VI
Liuosta, jossa on 2,7 g d,l-7-erido-hydroksi-2-ekso-hydrok-simetyyli-bisyklo , 3,0^Joktaani-7-DMtB-silyylieetteriä 20 mlsssa metyleenikloridia, käsitellään 0,95 g:11a 2,3--dihydropyraania ja 20 mg:11a p-tolueenisulfonihappoa 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pestään 7_prosenttisel-la vesipitoisella NaHCO^illa ja sen jälkeen vedellä, jonka jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka d,l-7-endo-hydroksi-2-ekso-tetrahydropyranyy-lioksimetyyli-bisyklo |3,3,0^[oktaani-7-DMtB-silyylieetteri,
Mi 354.
Tämä liuotetaan 15 ml:aan THF:ää ja käsitellään 4,5g:lla tetrabutyyliammoniumfluoridia 10 tunnin ajan, samalla hämmentäen. Sen jälkeen reaktioseos konsentroidaan tyhjössä, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan bentseeni:etyyli- 89 7 2 5 0 9 eetterillä, jolloin saadaan 2,1 g d,l-7-endo-hydroksi-2--ekso-THP-oksimetyyli-bisyki o\3,3»O^oktaania, IR filmi 3400, 1280 cm"1 M+ 240. Liuos, jossa on tämä tuote 25 ml:ssa asetonia, jäähdytetään -20° - -8°C:seen, samalla hämmentäen ja käsitellään 4,2 mlrlla 8-prosenttista Jones'in reagenssia (CrO^ vesipitoisessa rikkihapossa) 15 minuutin ajan, kunnes heikko vaaleanpunainen väri jää pysyväksi. Hämmennetään vielä 14-20 minuuttia, jonka jälkeen lisätään tipoittain 1,5 ml isopropanolia ja näin saatu vihreä liuos laimennetaan 6 ti 1avuusosal1 a bentseeniä. Orgaaninen faasi pestään 20-prosenttisei 1 a (NH^): 11ä neutraaliksi ja yhdistetyt vesipitoiset faasit uudelleen-uutetaan bentseeni11ä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,82 g d, 1 --2-ekso-THP-oks imetyyli-b i sykio^3,3, cQoktan-7-on i a, IR filmi 1740, 1228 cm"1 M+ 238.
Nat- ja enant-isomeerit valmistetaan samalla menetelmällä. ESIMERKKI VII
Ulkoisesti jäähdyttämällä ja hämmentämällä pidetään reak-tiolämpötila lähellä 20-22°C, näissä olosuhteissa liuos, jossa on 6,57 g kaiium-tert-butylaattia 65 ml:ssa DMS0:ta, lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 6,76 g 4-karboksibu-tyyli-tri fenyyli-fosfoniumbromidi a 40 ml:ssa DMS0:ta. Lisäyksen jälkeen seos laimennetaan yhtä suurella tilavuus-osalla vettä, hapotetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyyli-eetterillä. Vesipitoiset faasit hylätään ja yhdistetyt orgaaniset uutteet uudel1eenuutetaan useaan kertaan 0,5N NaOHtlla. Alkaliset vesipitoiset faasit hapotetaan pH-ar-voon 5 ja uudel1eenuutetaan etyylieetteri-pentaani11 a (50: 50). Tämä yhdistetty orgaaninen uute konsentroidaan pieneen tilavuuteen, käsitellään diatsometaanin eetteri 1iuok-sella kunnes keltainen väri on pysyvä, jonka jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan sitten 50 ml:aan ____ ΊΓ so 72509 asetonia käsitellään 20 ml :11a 2N vesipitoista oksaalihappoa ja pidetään 40-45°C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen kun asetoni on poistettu tyhjössä, vesipitoinen faasi uutetaan etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan kuiviin. Näin saatu jäännös puhdistetaan piihappogeel i 11 ä eluoimalla etyyl ieetteri 11 ä, saadaan d,l-5-cis,trans-j2‘-ekso-hydroks imetyyli - b i syki o \3,3,0^\ -okt-7'-enyyli]-penteenihappo-metyyliesterin seos (1,75 g). Yksittäiset isomeerit voidaan erottaa korkeapaine-neste-neste-kromatografiällä 5-trans-d,l- ja 5-cis-d ,1-isomeereiksi; jälkimmäinen on nimeltään 5-cis-U) (20->12)-okta-nor-12-hydroksimetyyli-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl--5-eenihappo-metyyl i esteri , NMR 5 H (1 H , 5,15 διτ) CO^CH^ (3H , 3,67 SS) M+ 252 .
Jos 4-karboksyy1ibutyyli-trifenyyli-fosfoniumbromidi edellä mainitussa menetelmässä korvataan jollain seuraavista Wittig-reagensseista (3-karboksyylipropyyli-trifenyyli-fos-foniumbromidi, 5-karboksyylipentyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidi, 4-karboksyyli-2-oksa-butyyli-trifenyyli-fosfonium-bromidi) voidaan valmistaa seuraavien happojen metyylies-teri t: d,l-5-cis-i0(20/>12)-oktanor-2-nor-12/3-hydroksimetyyli--9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo, M+ 238; d,l-5-cis-(4(20-^12)-oktanor-2ahom 0-12/3 - hydro k s imetyyl i --9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo ; M+ 266 ; d,l-5-cis-(o(20-^12)-oktanor-3-oksa-12)/3-hydroksimetyyli--9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo , M+ 254 ; kuten myös niiden 5-trans-isomeerit ja yksittäiset nat- ja enant-anti podit.
91 72509 ESIMERKKI VIII (Esimerkin IX lähtöaine) Hämmennettyä ja jäähdytettyä (5-8° C) liuosta, jossa on 1,35 g 2-ekso-hydroksimetyyli-7-endo-hydroksi-bisyklo-\_3,3 ,oj oktaani-DMtB-s i 1 yyl ieetteri ä (kts. Esim. V) 5 ml:ssa pyridiiniä, käsitellään 0,82 g : 1 f a bentsoyyliki ori -dia. 8 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa, lisätään 2N H2S0^:ää ja seos uutetaan etyylieetteri11ä , jolloin saadaan 2-ekso-bentsoyylioksimetyyli-7-endo-hydroksi-bisyklo-\3,3,o]oktaani-7-DMtB-silyylieetteriä. Tämä si1yylieetteri-ryhmä poistetaan keittämällä palautusjäähdyttäen 20 ml:ssa asetonia 8 ml:n kanssa 2N oksaalihappoa. Asetoni poistetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan etyylieetteri 11ä, jolloin saadaan, piihappogeeli11ä puhdistamisen jälkeen 1,11 g 2-ekso--bentsoyylioksimetyyli-7-endo-hydroksi-bisykloi3,3,0{oktaa-nia, IR filmi 3420 cm . Tämä liuotetaan pyridiiniin ja sen jälkeen lisätään liuokseen, jossa on 1 g CrO^a 10 ml: ssa pyridiiniä. 6 tunnin kuluttua huoneeniämpöti1assa tämä seos laimennetaan 20 ml :11a bentseeniä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 2N rikkihappoon ja bentseeniin. Orgaaninen uute pestään 2N H2S0^:llä ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,98 g 2--ekso-bentsoyyl ioksimetyyl i-bisyklol3,3.,0joktan-7-onia, IR filmi 1745 cm" 1705 cm” M+ 258. Liuos, jossa tämä yhdiste on 5 ml:ssa vedetöntä THF:ää, lisätään liuokseen, jossa on (2-okso-5-trimetoksi-pentyy1i)-dimetyyli-fosfo-naatin natriumsuolaa, joka on valmistettu lisäämällä ti-poittain suspensio, jossa on 0,23 g 80-prosenttista nat-riumhydridiä THF:ssä, liuokseen, jossa on 2,12 g (2-okso--5-trimetoksi-pentyyli)-dimetyyli-fosfonaattia 6 ml:ssa vedetöntä THF:ää. 10 tunnin hämmentämisen jälkeen seos neutraloidaan 15-prosenttisei 1 a KH2P0^:llä, THF haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan etyylieetteri1lä. Yhdistetty uute konsentroidaan, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoi-daan heksaani:eetteri 11ä, jolloin saadaan 1,1 g 2'-bentsoyy-1 ioksimetyyl i-bisyklo^_3,3,0*] okt - 7-enyyl i -1 ,1 ,1-trimetoksi- 92 72509 -pent-5-en-4-onia tai 12/3-bentsoyylioksimetyyli-^(20->12)--oktanor-4-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eeni-happo-ortometyyliesteriä, M+ 416, joka on 5-cis- ja 5-trans--olefiinien seos, joka sitten erotetaan korkeapaine-neste-neste-kromatografilla.
Käsiteltäessä myöhemmin vesipitoisella metanolilla ja H2S0^:llä, saadaan vastaavat metyyliesterijohdannaiset. Reaktio, jossa 0,3 g metyyliesteriä reagoi 15 minuutin ajan 0°C:ssa 0,25 ml:n kanssa 1 ,3-etaaniditiolia metyleeniklori-dissa ja katalyyttisen määrän kanssa BF3-etaraattia, tuottaa 12/3-bentsoyyl i oks i metyyl i-L>(20-^12)-oktanor-4,4-ety-leeniditio-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo--metyyliesteriä, M 446.
ESIMERKKI IX
0,8 g 12/3-bentsoyyl ioksimetyyl i-(J(20-M2)-oktanor-4-okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyyli esteriä 10 ml:ssa metanolia selektiivisesti de-bentsoyloidaan käsittelemällä, samalla hämmentäen, 0,15 g: 11 a vedetöntä ^CO^a. Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu, jäännös liuotetaan 15-prosenttiseen vesipitoiseen Kh^PO^rään ja metyleenikloridiin , orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen saadaan 1 2/3-hydroksimetyyl i- k) (201 2)-oktanor-4--okso-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eeni happo-metyy-liesteriä, M+ 266. Tämän yhdisteen liuosta 10 ml:ssa CH^Cl^^ta ja 10 ml:ssa etanolia jäähdytettynä -20°C:seen, käsitellään 90 mg:11 a NaBH^rää ja hämmennetään kahden tunnin ajan. Sen jälkeen ylimääräinen reagenssi tuhotaan 15-prosenttisei 1 a vesipitoisella etikkahapol1 a , liuotin haihdutetaan ja jäännös adsorboidaan piihappogeeliin. Eluoi-daan etyylieetteri 11ä, jolloin saadaan 0,21 g 12/3-hydrok-simetyyli-ld(20-»12)-oktanor-4S-hydroksi-9a-deoksi-9a-me-tyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyyliesteriä, M+ 268 ja 0,13 g 4R-hydroksi-isomeeria, M+ 268.
93 72509
Yksittäiset tuotteet saippuoidaan sen jälkeen 20-prosent-tisella vesipitoisella metanolilla ja 19-prosenttisell a kaliumkarbonaatilla, jolloin saadaan hapottamisen ja etyyliasetaatilla uuttamisen jälkeen 0,18 g 1 2/3-hydroksimetyy-1 i - D(20-»12)-oktanor-4S-hydroksi-9a-deoksi-9a-metylee-ni-prostasykl-5-eenihappo-1 ,4- tf-1aktonia , M+ 236 ja 0,11 g 4R-isomeeria, M+ 236.
Näiden hapettaminen, käyttäen esimerkin 1 mukaista mene-telmää, tuottaa 12/3-formyylijohdannaiset.
ESIMERKKI X
Liuos, jossa on 0,74 g d,l-2~ekso-hydroksimetyyli-3-ekso--THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo\3,3, o]oktaania 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia , lisätään yhdellä kertaa liuokseen, jossa on 3,1 g Collinsin reagenssia
CrOg 40 ml:ssa vedetöntä metyleeniklorida , samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 0-5°C:seen. 15 minuutin hämmentämisen jälkeen lisätään suodatusmaata ja seos suodatetaan, jolloin saadaan vastaavan d,1-2-ekso-formyyli-johdannai-sen kirkas liuos. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan vedettömään bentseeniin ja lisätään liuokseen, jossa on natrium-dimetyyli-(2-okso-oktyy1i)-fosfonaattia . (Tämä jälkimmäinen yhdiste valmistetaan lisäämällä liuos, jossa on 0,59 g (2-okso-oktyyli)-dimetyyli-fosfonaattia 10 ml:ssa bentseeniä, tipoittain suspensioon, jossa on 0,07 g 80-prosenttista NaH:ta 20 mlrssa bentseeniä, ja hämmentäen saatua seosta noin tunnin ajan, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa). Hämmentämistä jatketaan 20 minuuttia sen 94 72509 jälkeen, kun aldehydi on lisätty fosfonaatti-karbanioni-liuokseen. Orgaaninen faasi neutraloidaan sen jälkeen lisäämällä ylimäärin 25-prosenttista vesipitoista NaH2P04:ää ja se erotetaan. Kuivaamisen jälkeen, orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogeelillä (eluenttina sykloheksaanisetyylieetteri), jolloin saadaan 0,81 g d, 1-2-ekso-^'-okso-non--1'-trans-l'-enyyli[-3-ekso-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyyli-, oksi-bisyklo^3,3 ,o]oktaania, öljy; ^maks 5 228 »V & 5 8·8-»·
ESIMERKKI XI
Liuosta, jossa on 1,05 g d,l-2-ekso-hydroksimetyyli-3--endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,0^-oktaania 8 mltssa bentseeni:DMSO:ta (75:25), käsitellään 0,89 g:11a disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sen jälkeen, samalla hämmentäen, 1,42 ml:11a pyridinium-trifluoriase-taattiliuosta. 3 tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään 20 ml bentseeniä ja ylimääräinen karbodi-imidi sammutetaan 0,13 g:11a oksaalihappoa 3,8 ml:ssa vettä, Bentsee-nifaasi erotetaan, pestään neutraaliksi ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 2-ekso-formyyli-3-endo--THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3,6} oktaanin liuos (eristämätön yhdiste).
d,l-, nat- ja enantio-formyylijohdannaiset valmistetaan käyttäen tätä menetelmää. Samalla tavalla, jos 7-ekso--hydroksi-bisyklo 1^3,3 ,0^ oktan-3-oni- 7-dimetyyli-tert-bu-tyylisilyyli-eetteriä käytetään esimerkkien I, Il ja III menetelmissä, saadaan 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi--7-ekso-DMtB-silyylioksi-bisyklo ]*3,3,0^oktaania.
ESIMERKKI XII
Liuos, jossa on 322 mg (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfo-naattia 5 ml:ssa bentseeniä, lisätään suspensioon, jossa
II
95 7 2 5 0 9 on 4,35 mg 80-prosenttista NaH:ta 10 ml:ssa bentseeniä ja näin saatua seosta hämmennetään kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Pimeässä lisätään 258 mg hienojakoista N--bromisukkinimidiä ja hämmentämistä jatketaan vielä 5 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 0,37 g 2-ekso-formyyli--3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo |3,3 ,θ][ -oktaania 5 ml:ssa bentseeniä ja näin saatua seosta hämmennetään vielä 15 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktio-seos jaetaan bentseeniin ja 15-prosenttiseen NaH^PO^iään. Orgaaninen faasi kuivataan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan syklo-heksaani:etyylieetterillä (80:20), jolloin saadaan 0,42 g 2-ekso-\j! '-bromi-3 '-okso-okt-l '-enyyl:iQ-3-endo-THP--oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo{3,3 ,0^ oktaania, ( ^maks * 251 nm, £ = 9.250).
Jos käytetään (2-okso-3R-fluori-heptyyli)-dimetyyli-fos-fonaattia, saadaan vastaa 2-ekso-\_2'-bromi-3'-okso-4' R--f luori-okt-1trans-enyy li^ - johdannainen ·, ^ maks = m\i *0 s 8.940. (Esimerkin XV lähtöaine) ESIMERKKI XIII (Esimerkin XIV lähtöaine)
Liuos, jossa on 0,3 j2-okso-4(2')-tetrahydrofuryylibu-tyyli]-dimetyylifosfonaattia, lisätään tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa on 36 mg 80-prosenttista nat-riumhydridiä 5 ml:ssa bentseeniä. Hämmentämistä jatketaan kunnes vedyn kehittyminen lakkaa ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,37 g 2-ekso-formyyli-3-endo-THP--oksi-7-ekso— DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3,o3oktaania, 20 minuutin hämmentämisen jälkeen seos liuotetaan bentseeniin ja 20-prosenttiseen vesipitoiseen mononatriumfos-faattiin. Orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan bentseeni:etyylieetterillä, jolloin saadaan 0,35 g 2-ekso- [*3 '-okso-5 ’ (2" )-tetrahydrofuryyli-pent-l '-trans- 96 72509 -enyyli[-3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyyliokBi-bisyk-lo ^3,3,0^oktaania;
* ^maks = 229 nm, £ » 8.800). (Esimerkin XVI lähtöaine). ESIMERKKI XIV
Jos 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyyli-oksi-bisyklo ^3,3,0^oktaania, joka oli 2-ekso-formyyli-7--ekso-bisyklojohdannainen, käytettiin esimerkin XIII mukaisessa menetelmässä ja jos käytettiin seuraavia fosfaatteja: (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2 - oks o- ok tyy li) - dimet yy li f os f onaat t i; (2-okso-3S-metyyli-heptyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-4-sykloheksyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-4-fenyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-3-m-trifluorimetyylifenoksi-propyyli)-dimetyyli-fosfonaatti; (2-oks o-3-metyyli-3-butoks i-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet: 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--okt-l'-trans-lf-enyyli)-bisyklo ^3,3,o\oktaani, I'maks 5 228 £ * 8l700> 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--non-1’- trans-1 *-enyyli)-bisyklo^3,3,0~] oktaani, ^maks = 228 ml* £ 5 8>950i 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’-okso--4'S-metyyli-okt-1'-trans-l'-enyyli)-bisyklo ^3,3,0^oktaani; "^maks = 228 "Ψ ^ * S·"00·’ 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-( 3 ’-okso--5'-sykloheksyyli-pent-l'-trans-l'-enyyli)-bisyklo^3 oktaani, ^ maks s ^28 mp £ s 9,100; il 97 72509 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 *-okso--5 ’-fenyyli-pent-1 '-trans-1 '-enyyli)-bisyklo^J , 3,0*]oktaani, ^maks = 227 m\‘ εΐ"·250’ 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-l’-trans-l'-enyylij-bi-syklo ^3,3,0r[ oktaani, ei rekisteröity; 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’-okso--4'-metyyli-4'-butoksi-pent-l'-trans-l'-enyyliJ-bisyklo-^p ,3,(T[oktaani, ei rekisteröity.
ESIMERKKI XV
Liuos, jossa on 0,3 g d,l-2“ekso-(2,-bromi-3,~okso-4,R--fluori-okt-1’-trans-1'-enyyli)-3-endo-THP-oksi-7-endo--DMtB-silyylioksi-bisyklo ]^3»3 ,d] oktaania 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipoittain 15 minuutissa sinkki-boorihydridin 0,1M liuokseen etyylieetterissä (10 ml). Kahden tunnin hämmentämisen jälkeen reaktioseos sammutetaan kyllästetyllä natriumkloridilla ja 2N rikkihapolla. Eetterikerros erotetaan ja pestään vedellä, 5-prosentti-sella NaHC03:lla ja taas vedellä. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 3'S- ja 3’R-hydroksi-alkoholien seos, joka erotetaan neste-neste-kromatografisesti liuottimena iso-propyylieetteri, saadaan 0,11 g d,l-2-ekso-(2’-bromi-S'S--hydroksi-4'R-fluori-okt-1'-trans-1’-enyyli)-3-endo-THP--oksi- 7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3 ,0^} oktaani a, M+ -H20-C>OH (C5H10O2) s 442,444 m/e, ja 0,1 g 3'R- -epimeeriä.
ESIMERKKI XVI
Liuos, jossa on 0,3 g 2-ekso-^3’-okso-5'(2")-tetrahydrofu-ryyli-pent-1*-trans-1’-enyylii -3-endo-THP-oksi-7-ekso--DMtB-silyylioksi-bisyklo^ , 3,0*] oktaania 3 mlrssa metylee-nikloridia ja 3 ml etanolia, jäähdytetään -10° - -15°C;een 98 72509 ja sen jälkeen käsitellään 25 mg: 11a NaBH^.ää, 30 minuutin hämmentämisen jälkeen reaktioseos sammutetaan 1,5 ml: 11a asetonia ja 3 ml: 11a kyllästettyä NaH^PO^ää, haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridil-la. Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:llä ja haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogee-lillä (eluenttina heksaani:etyylieetteri), jolloin saadaan 0,1 g 2-ekso-\_3’S-hydroksi-5,(2")-tetrahydrofuryyli--pent-l'-trans-l’-enyyli^-S-endo-THP-oksi-V-ekso-DMtB--silyylioksi-bisyklo^3,3,θ3oktaania ja 0,11 g 3'R-epi- + y—0 meeriä, molemmat M ^>-0H 374 m/e.
ESIMERKKI XVII
Seuraamalla esimerkkien XV ja XVI mukaista menetelmää ja käyttämällä jotain ^,/3-tyydyttämätöntä ketonia, joka on valmistettu kuten esimerkeissä XII, XIII ja XIV, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(2'-bromi--3'S-hydroksi-okt-l’-trans-l'-enyylij-bisyklojj ,3,Ö] oktaani, M+ -H20- 102:424,426 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-roksi-okt-1'-trans-l’-enyyli)-bisyklo^3,3,0^oktaani, iM+ -H20-102^346; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 ’S-hyd-roksi-4 ’ S-metyyli-okt-1 '-trans-l '-enyyli)-bisyklo ^3 ,3 ,0^-oktaani, ^M+ -H20-102^360; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-si lyy lioksi-2-ekso-( 3'S-hyd-roksi-non-l'-trans-l'-enyyliJ-bisyklo^S ,3 ,θ"][oktaani , [m+ -H20-10^[ 360; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 *S-hyd-roks i-sykloheksyyli-pent-1'-trans-l’-enyyli)-bisyklo-[_3,3,o}oktaani, \m+ -^0-102^3 86¾
(I
99 72 5 0 9 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-roksi-5 ’-fenyyli-pent-l'-trans-l'-enyyli)-bisyklojj, 3 ,θ3 -oktaani, -1^0-1023380 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-roksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1’-trans-1’-enyyli)--bisyklo |3,3 ,o3oktaani, ^M+ -H20-1023 450 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 *S-hyd-roksi-U'-metyyli-U’-butoksi-pent-l'-trans-l'-enyylD-bi-syklo ^3,3 ,o3oktaani, ]j1+ -102^396 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(2 *-bromi-3 ' R-hydroksi-okt-1 '-trans-1 '-enyyli )-bisyklo ^3,3,0~3oktaani , [m+ -H20-1023 424,426 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-roksi-okt-1’-trans-1’-enyyli)-bisyklo ^3 ,3,0~3oktaani , [_M+ -H20-102] 346; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’R-hyd-roksi-4 ’S-metyyli-okt-l'-trans-l’-enyyli)-bisyklo|_3 ,3 ,θ|-oktaani, ^M+ -H20-1023 360; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 *R-hyd-roksi-non-1’-trans-1’-enyyli)-bisyklo ^3,3,θ3 oktaani, [m+ -H20-1o5 360 m/e; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’R-hyd-roksi-5’-sykloheksyyli-pent-l’-trans-l’-enyyli)-bisyklo \3,3,o3oktaani, [m+ -^0-1023 3 86 ; 3-endo-THP-oks i-7-endo-DMtB-s ilyylioks i-2-eks o-(3’R-hyd-roksi-5’-fenyyli-pent-l’-trans-l’-enyyli)-bisyklo ,3,θ] -oktaani, [m+ -H20-1023380; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’R-hyd-roksi-4’- m-trifluorimetyylifenoksi-but-l’-trans-l’-enyy-li)-bisyklo ]3,3,0^ oktaani, ^M+ -H20-1023450 m/6; 100 72509 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 '4-hyd-roksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-lf-trans-l’-enyyli)-bi-* syklo ^3,3,0^oktaani, ^M+ -102^396.
ESIMERKKI XVIII
Liuosta, jossa on 1,17 g 2-ekso-(3’S-hydroksi-okt-l'trans--l’-enyyli)-3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyk-lo^3,3,0^oktaania 12 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, käsitellään 120 mg:11a 2,3-dihydropyraania ja 5 mg:11a p-tolueenisulfonihappoa, 4 tunnin kuluttua huoneenlämpö-tilassa orgaaninen faasi pestään ensin 5-prosenttisella NaHCO^lla, jonka jälkeen vedellä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,45 g raakaa 2-ekso-(3'S--TIIP-ok:si-okt-lt-trans-l,-enyyli)-3-endo-THP-oksi-7-endo--DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,oQoktaania. Tämä tuote liuotetaan 12 ml:aan THF:ää ja käsitellään 2 g:11a tetrabutyy-liammoniumfluoridia. Näin saatua seosta hämmennetään 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogeelillä (etyylieetteri eluenttina), saadaan 920 mg 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi-bisyklo ^3,3,0^oktaani-3,3'-bis-THP-eet-teriä, IR filmi 3400 cm”·'·.
ESIMERKKI XIX (Esimerkin XXII lähtöaineet) Käyttäen esimerkin XVIII mukaisessa menetelmässä esimerkkien XV, XVI ja XVII mukaan valmistettuja yhdisteitä valmistetaan seuraavat bisyklo|_3,3,6^oktaani-3,3’-bis-THP-eetterijohdannaiset: 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'-fluori-okt-l'-trans-1'--enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 cm"1; 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-4'R-fluori-okt-1’-trans-1'--enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 cm"1; /
II
,0, 7250 9 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l’--trans-l'-enyyli)-3-endo-7-ekso-dihydroksi, IR filmi 3'400 cm \ (Esimerkin 17 lähtöaine) 2-ekso- ( 3 ' R-hydroksi-5 ' (2" )- tetrahydrofuryy li-pent-1' --trans-l'-enyyli)-3-endo-7-ekso-dihydroksi, IR filmi 3*400 , 1250 cm"1; 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-okt-1' - trans-l'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 , 1250 cm"”1; 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-okt-1'-trans-l'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-okt-1'-trans-l’-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm-1; (Esimerkin 18 lähtöaine) 2-ekso-(3'R-hydroksi-okt-1'-trans-l'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400 , 1250 cm""1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-l'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm-1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'S-metyyli-okt-l'-trans-1'-enyyli) --3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-non-1'-trans-l'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400 , 1250 cm"*1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-non-1'-trans-l'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-l'--enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-l'-enyyli)- -1 -3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm ; ,02 7250 9 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm-1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-1'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 , 12 50 cnfx; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-11 --trans-1'-enyyii)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm-1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans--1'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm-1; 2-ekso-(3 'R-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-l'-trans--1 '-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi
ESIMERKKI XX
Kromianhydridin 0,4 g:n liuos lisätään perättäisinä annoksina 4 ml:aan pyridiiniä, samalla hämmentäen. Heti kun kompleksi muodostuu, tätä seosta käsitellään 0,36 g:11a 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'--trans-l'-enyyli)-3-endo-7-ekso-dihydroksi-bisyklo\3,3,0^-ok taani-3,3'-bis-TIIP-eetteriä 4 mlrssa pyridiiniä. Reaktioseosta pidetään yön yli huoneenlämmössä, laimennetaan 3 tilavuusosalla bentseeniä ja suodatetaan. Sen jälkeen suodos haihdutetaan, saadaan jäännös, joka jaetaan bentseeniin ja 2N rikkihappoon. Vesipitoinen osa uudelleen-uutetaan bentseenillä, pestään ensin vedellä, sen jälkeen MailCO^lla ja taas vedellä, haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,31 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent--1'-trans-1'-enyyli)-3-endo-hydroksi-bisyklo ^3,3 ,0joktan--7-oni-3,3'-bis-THP-eetteriä; IR filmi 1740 , 1220 cm"*1.
Il
ESIMERKKI XXI
103 7 2 5 0 9 Hämmennettyä ja jäähdytettyä (-10 - -6°C) liuosta, jossa on 0,8 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1'-trans-l'-enyyli)-3-cndo--7-endo-dihydroksi-bisyklo]j3,3,0^ oktaani-3,3 '-bis-THP-eet-teriä 20 inl:ssa asetonia, käsitellään 1,6 ml: 1.1a Jono;;’in reagenssia 15 minuutin ajan. Hämmennetään vielä toiset 15 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 80 ml bentseeniä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 15-prosentti sei1 a vesipitoisella (NHJf)S0 : llä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,71 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt--1'-trans-l'-enyyli)-endo-hydroksi-bisyklo^3,3,0; oktan-7--oni-3,3'-bis-tetrahydropyranyylieetteriäi IR filmi 17ui cm
ESIMERKKI XXII
Käyttäen jompaa kumpaa esimerkeissä XX tai XXI esitettyä hapetusmenetelmää esimerkin XIX mukaisille trioleille, valmistetaan seuraavat 3-endo-hydroksi-bisyklo\"_3 , 3 ,0j okt an--7-oni-3,3'-bis-THP-eetterit: 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'R-fluori-okt-l'-trans--l'-enyyli), IR filmi 1740 cm’\ 2-ekso-(2’-bromi-3'R-hydroksi-4’R-fluori-okt-l’-trans--l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”'*'·, 2-ekso-(3’S-hydroksi-5'(2”)-tetrahydrofuryyli-pent-l'--trans-l’-enyyli), IR filmi 1740 cm 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'--trans-l ’-enyyli) , IR filmi 1740 cm”"·, 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-okt-l’-trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-okt-1'-trans-l'-enyyli), _ 1 IR filmi 1740 cm ^ 104 7 2 5 0 9 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1*-trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm"1* 2-ekso-(3'R-hydroksi-okt-1’-trans-l'-enyyli), IR filmi 174 0 cm”\ 2-ekso-(3 'S-hydroksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm \ 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'S-metyyli-okt-11-trans-1’-enyyli), IR filmi 17 40 cm 2-ekso-(3'5-hydroksi-non-l'-trans-1'-enyyli), IR filmi 17'>0 cm 2-ekso-(3'R-hydroksi-non-1’-trans-1’-enyyli), IR filmi 1740 cm-1·, 2-ekso-(3’S-hydroksi-S'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'--enyyli), IR filmi 1740 cm 2-ekso-(3’R-hydroksi-5’-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'--enyyli), IR filmi 1740 cm”^ 2-ekso-(3'S-hydroksi-5 ’-fenyyli-pent-1'- trans -1'- enyyli.) , IR filmi 1740 cm \ 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 174 0 cm 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-I'-enyyli), IR filmi 1740 cm \ 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-I'-enyyli), IR filmi 1740 cm x; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4’-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans--1'-enyyli),IR filmi 1740 cm 2-ekso-( 3 'R-hydroksi-4 '-rnetyyli-4 '-butoksi-pent-1'-trans--l'-enyyli), IR filmi Ί 740 cm 1.
II
,05 72509
ESIMERKKI XXIII
Liuos, jossa on 2,1 g d,l-2-ekso-(3'-okso-non-l'-trans--1 '-enyy li )-3-ekso-TIIP-oksi-7-endo-DMtB-si lyy lioksi-b.i-syklo \_3,3 ,0^ oktaania (valmistettu esimerkin X mukaisesti),
, O
pelkistetään -15 C:ssa metyleenikloridi:etanolissa 0,17 g: 11a NaBii^ää, esimerkin XIV mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 2,01 g d,1-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksi-non-i'-trans-1'-enyyli)-3-ekso-THP-oksi-7-endo-DMtB-s ilyylioks i--bisyklo ,3,3,0joktaania. Erottamatta 3'S- ja 3'R-alkoho-leja, saatetaan tämä yhdiste reagoimaan 30 mi:ssa metyleo-nikloridia 0,4 g:n kanssa 2 ,3-dihy aropy raania 25 mg:n p-tolueenisulfon.ihappoa läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava d,l-ekso-(3'(S,R)-hyaroksi-non-1'-trans-1’-enyy-li ) - 3-eks o-hydroksi- 7-endo-DMtB-si lyy li ok s i-bisyk lo i. 3,3 ,0 j -oktaani-3,3'-bis-THP-eetteri. Puhdistamatta mitenkään tätä yhdistettä, se käsitellään 2,5 mooiiekvivalenti11a tot-rabutyyliammoniumfluoridia TiiF:ssä siiyylieetterin poistamiseksi.
Sen jälkeen saatu tuote d,i-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksi-non--1'-trans-1’-enyyli)-3-ekso-7-endo-dinydroks i-bisyklo-j_3,3 ,0_[ oktaani-3,3 '-bis-THP-eetteri (1,660 g) hapetetaan pyridiini-kromianhydridillä, jolloin saadaan 1,26 g d,l--2-ekso-(31(S,R)-hydroksi-non-1'-trans-11-enyyli)-3-ekso--hydroks i-bisyk lo |_3,3 ,oJ oktan-7-oni-3,3 '-bis-THP-eet teriä ; IR filmi 1740 cm-1.
72509 1 06
ESIMERKKI XXIV
Liuosta, jossa on 2,2 g 3-endo-hydroksi-bisyklo\j3,3,0 ; ok-tan-7-onia 100 ml:ssa vedetöntä bentseen.iä, käsitellään 4 ml:11a etyleeniglykolia ja 0,2 g:11a p-tolueenisulfoni-hapon monohydraattia ja keitetään palautus jäähdyttäen 12 tuntia, vesi, joka muodostuu reaktion aikana kerätään.
Sen jälkeen lisätään 0,25 ml pyridiiniä ia seos jäähdytetään. Orgaaninen faasi pestään vedellä, NdHCO^’.lIa ja sen jälkeen vedellä, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,32 g 3-enco-hydroksi-bisyklo\_3 , 3 , o] oktan-7-oni-7 ,7--etyleenicioksidia, IR filmi 3450 cm \ ei mitään absorp- Ί tiota 17^5 cm
Liuos, jossa on tämä tuote 40 ml:ssa asetonia,jäähdyte tään -5° C:seen ja käsitellään tässä lämpötilassa 4,1 ml:11a Jones’in reagenssia. 20 minuutin kuluttua -5° C:ssa, ylimääräinen hapetin sammutetaan 4 ml:11a isopropyyliaikoho-lia. Lisätään 150 ml bentseeniä, ja bentseenifaasi pestään perättäin 20-prosenttisella (NH^):llä, vedellä, 5-prosenttise11a NaHCO^Jlla ja vedellä. Haihdutetaan kuiviin, saadaan 2,1 g d,l-bisyklo^3,3,o[oktan-3,7-dioni--7 ,7-etyleenidioksidia, sul.p. 40-42°C.
Esimerkin I menetelmän mukaisesti tämä yhdiste saatetaan reagoimaan metyylikarbonaatin kanssa, jolloin saadaan d,l--bisyklo ^3 , 3» Oi oktaani-3,7-dioni-2-karboksimetyyliesteri--7 , 7-etyleenidioksidi\
Kas - 2ik m»· £- = 7°°°·
II
'07 72509
Esimerkin II mukaisen menetelmän mukaan, liuos, jossa on tämä tuote 20 ml:ssa CH C^tta ja 20 ml:ssa etanolia, pelkistetään NaÖH^llä -20^ C:ssa, jolloin saadaan 1,72 g d ,1-3-endo-hydroksi-bisyklo ,3 ,o[\oktan-7-oni-2-ekso--karboksyylimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidia, IR filmi 3400 cm"1 1720 cm"1.
Liuosta, jossa on 1,57 g tätä yhdistettä 3 ml:ssa dime-tyyliformamidia, käsitellään 1,3 g:11a dimetyyli-tert-bu-tyyli-silyylikloridia ja 0,885 g:11a imidatsolia ja pidetään sen jälkeen 0°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen, lisätään vettä ja työskennellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan 2,3 g d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo-i_3,3 ,θ3 oktan-7-oni-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7,7-ety-leenidioksidi-3-dimetyyli-tert-butyyli-silyylieetteriä, IR filmi 1710 cm 1. Reaktio LiAlII^rn kanssa vedettömässä etyylieetterissä, kuten on esitetty esimerkissä tuottaa d, l-3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksirnetyy li-7 ,7--etyleenidioksi-bisyklo\p , 3,0i] oktan-7-oni-3-dimetyyli--tert-butyyli-silyylieetterin kvantitatiivisesti, IR filmi 3400 cm 1.
ESIMERKKI XXV
Käyttämällä ditioetyleeniglykolia esimerkin XXIV menetelmässä etyleeniglykolin sijasta, valmistetaan vastaavat 7,7-etyleeniditio-analogit.
ESIMERKKI XXVI
1,8 g d,l-3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyyli-7,7--etyleeni-dioksi-bisyklo [3,3,0^oktan-7-oni-3-dimetyyli--tert-butyyli-silyylieetteriä hapetetaan esimerkin XI mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan vastaava 2-for-myylijohdannainen. Tämä saatetaan sen jälkeen reagoimaan (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaatin kanssa, kuten esimerkissä XIII on esitetty, jolloin saadaan 1,23 g d,l--3-endo-hydroksi-2-ekso-( 3 '-okso-okt-l '-trans-1 ’-enyy li )- 1 08 72509 -7,7-etyleenidioksi-bisyklo,3, θ'} okt an-7-oni-3-dime tyy-ii-tert-butyyli-silyylieetteriä ( Xmaks 22 8 nm, £. = 8.980). Esimerkin XV mukaisen menetelmän mukaan, tämä pelkistetään sinkkiboorihydridiilä eetterissä, jolloin saadaan 1,22 g d,l-3-endo-hydroksi-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksi--okt-1’-trans-1'-enyyli)-7, 7-etyleenidioksi-bisyklo ^3 , 3,θ} -oktan-7-oni-3-dimetyyli-tert-butyyli-silyylieetteriä.
Liuosta, jossa on tämä yhdiste 25 mi:ssa metanolia, käsitellään 10 ml:lla IN I^SO^ää keittäen palautus jäähdy ttäen 50 minuuttia. Metanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännös uutetaan etyylieetterillä ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,72 g raakaa d, 1-3-endo-hydrok-si-2~ekso-(3'(S,R)-hydroksi-okt-i'-trans-1'-enyyli)-bisyk- lot3,3,0joktan-7-onia. yksittäiset isomeerit erotetaan kro- tografisesti piihappogeelillä, eluenttina heksaani:etyyli-eetteri ja sen jälkeen muutetaan tetrahydropyranyylieette-riksi käsittelemällä 2,3-dihydropyraanilla metyleeniklori-dissa kuten esimerkissä XVIII. Tällä tavalla valmistetaan 3'S--hydroksi-isomeerista yhdiste, joka on identtinen kaikissa suhteissa esimerkin XXI mukaisesti valmistetun 2-ekso-(3'S--hydroksi~okt-l ·-trans-1' -enyyli)-3-endo-hyaroksi-bisykio-\_3 , 3 ,ojoktan-7-oni-3,3 ’-bis-tetrahydropyranyy lieetterin kanssa.
Samalla tavalla, esimerkkien XXIV ja XXVI mukaisella menetelmällä, voidaan valmistaa kaikki esimerkeissä XX, XXI ja XXII valmistetut yhdisteet.
Il 109 72509
ESIMERKKI XXVII
Etyleeniglykolia (15 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,9 g) lisätään liuokseen, jossa on 2-ekso-bromi-3-endo-hyd-roksi-bisyklo ,2 ,0^heptan-6-onia bentseenissä ja seosta keitetään palautus jäähdyttäen 12 tuntia, poistetaan vesi, joka muodostuu reaktion aikana, tämän jälkeen seokseen lisätään pyridiiniä (0,6 ml) ja jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan.
Orgaaninen faasi pestään vedellä, 2,5-prosenttisella vesipitoisella NaiiCO^tlla ja vedellä, kuivataan. Bentseeni (100 ml) poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen seosta käsitellään tributyylitinahydridillä (‘<1 g) typpiatmosfääris-sä 55°C:ssa 8 tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä vesipitoisella NaH^PO^tllä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Puhdistetaan saatu jäännös SiO^Jlla (240 g) eluenttina bentseeni-etyylieetteri, jolloin saadaan 14,9 g 3-endo-hydroksi-bisyklo ^3,2,olheptan-6-oni-6 ,6-etyleeni-dioksidia, IR filmi 3460 cm * M+ 242 trimetyylisilyyli-eetterinä.
ESIMERKKI XXVIII
110 72509 Hämmennettyä liuosta, jossa on 3-endo-hydroksi-bisyklo-1*3,2 ,oJheptan-6-oni-6,6-ety leenidioksidia (12,75 g) bent-seenissä (340 ml) ja DMS0:ssa (112 ml), käsitellään disyk-loheksyylikarbodi-imidillä (46,35 g), pyridiinillä (5,9 g) ja trifluorietikkahapolla (5,4 g), 6 tunnin kuluttua seos laimennetaan bentseenillä (600 ml) ja vedellä (50 ml), suodatetaan disykloheksyyliureasta ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan MgSO^rllä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan bisyklojjS ,2,θ[hepta-3,6-dioni-6,6--dietyleenidioksidia, IR filmi 1742 cm'*'1' M+ 168,
Liuos, jossa on tämä raakatuote dimetyylikarbonaatissa (70 ml), lisätään suspensioon, jossa on natriurnhydridiä (80 % mineraaliöljyssä, 4 g). Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa kunnes I^in kehitt> ·uen loppuu, jonka jälkeen sitä lämmitetään 40 minuuttia 75-80°C:ssa, Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan bentseenillä (350 ml) ja etikkahapolla (8,4 g), pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan seos (1:1) d^-bisyklo^ ,2 ,(T[hepta-3 ,6-dioni-2-karboksimetyy-liesteri-6,6-etyleenidioksidi, M+ 226 (p=0, q=l) ja d,l--bisyklo ,2 ,o"]|hepta-3 ,6-dioni-4-karboksimetyyliesteri--6,6-etyleenidioksidi, M+ 226 (p=l, q=0) , jotka erotetaan kromatografisesti Sioilla (Fe + +, Fe+++-vapaa) käyttäen heksaani-etyylieetteriä eluentteina.
ESIMERKKI XXIX
Käyttäen esimerkin XXVIII menetelmässä 14,85 g: aa 3-endo-hyd-roksi-bisyklo^4,3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidia saadaan hapetusmenetelmällä 13,9 g bisyklol^ , 3,0^nona-3,7--dioni-7,7-etyleenidioksidia, IR filmi 1740 cm’1, M+ 196 m/e, karbometoksylointimenetelmä tuottaa 4,2 g d,l-bi-syklo\4,3 ,o][nona-3,7-dioni-2-karboksimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidia, M+ 254 m/e (p=l, q=2) ja 4,8 g ηι 72509 d ,l-bisyklojj4,3 ,cQnona-3,7-dioni-4-karboksimetyyliesteri--7,7-etyleenidioksidia, joka myös on nimeltään d,l-bisyk- lo[u , 3 ,θ] nona-3 , 8-dioni-2-karboksimetyyliesteri-8,8-ety- * · · ·|> leenidioksidi (p = 2, q = l) , M 254 m/e,
ESIMERKKI XXX
Hämmennetty liuos, jossa on bisyklo^ , 3 ,o][nonan-7-en-3--onia (90 g) dimetyylikarbonaatissa (350 ml), lisätään suspensioon, jossa on natriumhydridiä (80-prosenttinen mineraaliöljydispersio, 42 g) dimetyylikarbonaatissa (550 ml). Vedyn kehittymisen lakattua seosta kuumennetaan 4,5 tuntia 75-80° C:ssa, jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan, laimennetaan bentseenillä (2,7 1) ja pestään 25-prosenttisella vesipitoisella NaH^O^-liuoksella, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan bisyklo^*,3 ,Ö]nonan--7-en-3-oni-2-karboksimetyyliesteriä (91 g) ( \ . - 252 nm, £ = 8.200).
Liuos, jossa on tämä yhdiste metyleenikloridissa (1,2 1) ja etanolissa (1,2 1), jäähdytetään -20° C:seen ja käsitellään, samalla hämmentäen, NaBH^rllä (14,4 g). Seosta hämmennetään 30 minuuttia -20°C:ssa, sen jälkeen se käsitellään etikkahapolla (23 ml), lämmitetään huoneenlämpötilaan ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä.
Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen, orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, saadaan d,l--bisyklo ]|4,3,0^nonan-7-eeni- 3-endo-hydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteriä, M+ 268 trimetyylisilyylieetterinä (64 g), joka liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (THF) ja käsitellään 2,3-dihydropyraanilla (33 g) ja p--tolueenisulfonihapolla (0,63 g) 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisätään pyridiiniä (0,4 g) reaktioseok-seen, jonka jälkeen se jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 45 minuutin kuluessa, samalla hämmentäen, 1,2M BH^tn liuos THF:ssä. Hämmentämistä jatketaan 1 tunti 0° C:ssa, jonka jälkeen lisätään vettä tuhoamaan jäljellä oleva ιΐ2 72509 hydridi. Voimakkaasti hämmentäen, ja ulkonaisesti jäähdyttäen -5° - 0° C:ssa, muodostunut boraani hapetetaan lisäämällä hitaasti yhtäaikaa 110 ml 3M natriumhudroksidia ja 110 ml 30-prosenttista vetyperoksidia, pitäen sisäinen lämpötila 20 - 25°C:ssa. liapetusseos laimennetaan bentsee-nillä (2 1) ja kerrokset erotetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan bentseenillä (2x50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään perättäin 1-prosenttisella natriumkarbonaatilla, kyllästetyllä natriumsulfiitilla ja kyllästetyllä natriumkloridilla, ja kuivataan MgSO^rllä. Liuottimien haihduttamisen jälkeen saadaan 7- ja 8-hydroksiyhdis-telmien raaka seos, joka erotetaan SiO^ (300 g) -pylväs-kromatografisesti, eluenttina etyylieetteri , saadaan vastaavasti: d,1-bisyklo^,3,0jnonaani-3-endo,7^ -dihydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri (24 g), M+ 370 trimetyyli-silyylieetterinä, ja d , l-bisyklo^_4, 3,0^nonaani-3-endo, 8 \ -dihydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri (27 g), M+ 370 trimetyyli-silyylieetterinä.
Liuosta, jossa on 7^ -hydroksi-alkoholia (24 g) kuivassa DMF:ssä (30 ml), käsitellään dimetyyli-tert-butyyli-silyy-likloridilla (15,8 g) ja imidatsolilla (8,85 g) ja kuumennetaan sen jälkeen 5 tuntia 60°C:ssa, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan vedellä (90 ml) ja uutetaan sitten etyylieetterillä. Orgaaniset kerrokset kerätään, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan d,l--bisyklo^, 3,0^jnonaani-3-endo,7^ -dihydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri-7-DMtB-silyylieetteriä, M+ U12.
Hämmennettyyn liuokseen, jossa on tämä yhdiste kuivassa tolueenissa (220 ml) jäähdytettynä -70° Ctseen, lisätään 1,4M DI3A: n liuos tolueenissa 45 minuutin kuluessa, läinDÖ-tila pidetään -70° - -60°C:n välillä, fiämmentämistä jät- i! 113 72509 ketään 2 tuntia, jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä 2M isopropyylialkoholia tolueenissa,
Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja lisätään perättäin 30-prosenttista vesipitoista NaH^PO :ää (60 ml) ja Na2S0lt:ää (50 g). Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan d,l-bisyklo\j»,3,o3nonaani-3-endo,7 ^ -dihydroksi--2-ekso-formyyli-3-THP-eetteri-7-DMtB-silyylieetteriä (p=2, q=l), M+ 382.
Käyttäen tässä menetelmässä 8^ -hydroksiyhdistettä saadaan : d,l-bisyklo\u,3,o\nonaani-3-endo,8^ -dihydroksi-2-ekso--karboksimetyyliesteri-3-THP-eetteri-8-DMtB-silyylieet-teri, M+ 412, ja d , 1-bisyklo^4,3 ,o3nonaani-3-endo, 8*^ -dihydroksi-2-ekso--formyyli-3-THP-eetteri-8-DMtB-silyylieetteri, M* 382.
ESIMERKKI XXXI
Liuos, jossa on (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia (0,33 g) kuivassa bentseenissä (5 ml), lisätään hämmennettyyn suspensioon, jossa on Naii: ta (80-prosenttinen mine-raaliöljydispersio 43,5 mg) kuivassa bentseenissä (10 ml).
1 tunnin kuluttua lisätään N-Br-sukkinimidiä (260 mg) ja sen jälkeen 5 minuutin kuluttua liuos, jossa on bisyklo-^4,3 ,cT[nonaani-3-endo, 8^ -dihydroksi-2-ekso-formyyli-3--THP-eetteri-8-DMtö-silyylieetteriä (0,4 g) tolueenissa (5 ml).
Hämmentämistä jatketaan 15 minuutin ajan, sen jälkeen reaktioseos pestään vesipitoisella 15-prosenttisella Na^PO^: llä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2-ekso-^2 f-bromi-3'-okso-okt-l'-trans-enyylij-3-endo-THP--oksi-8*^ -DMtB-silyylioksi-bisyklo ^4,3 ,O^nonaania, ^maks = 251 nm’ έ = 8·900·
ESIMERKKI XXXII
114 7 2 5 0 9
Liuos, jossa on (3-fenoksi-2-okso-propyyli)-dimetyylifos-fonaattia (2,85 g) bentseertissä (10 ml), lisätään hämmennettyyn suspensioon, jossa on NaH:ta (80-prosenttinen mi-neraaliöljydispersio, 0,33 g) bentseenissä (SO ml). Hämmentämistä jatketaan 45 minuuttia, sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi-7 { -DMtB--silyylioksi-bisyklo 4,3,0 nonaania (3,82 g) tolueenissa, 20 minuutin kuluttua orgaaninen faasi pestään vesipitoisella 20-prosenttisella NaH^PO^rllä ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan, sen jälkeen kun on suodatettu Sioilla (38 g), käyttäen eluenttina bent-seeni-etyy lieetteriä, 2-ekso- j^3 '-okso-4 '-fenoksi-but-1 '--trans-enyyli]-3-endo-THP-oksi-7^ -DMtB-silyylioksi-bisyklo ]_4, 3,0^nonaania (3,97 g), M+-102 412 m/e.
Käyttäen menetelmässä (5-sykloheksyyli-2-okso-butyyli)--dimetyylifosfonaattia ja lähtemällä esimerkin XXX alde-hydeistä, saadaan: 2-ekso-'-okso-5' - sykloheksyyli-pent-1'-trans-enyyli]-3--endo-THP-oksi-7 <[ -DMtB-silyylioksi-bisyklo ^4,3 ,0 ! nonaani , X maks s 228 nm> t = 9,300> 2-ekso- |3'-okso-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-enyyli[-3--endo-THP-oksi-8 ^ -DMtB-silyylioksi-bisyklo ^4,3,ojnonaani, X s 22 8,6 nm, ci. = 9.450.
ESIMERKKI XXXIII
DMt3-silyy lieetteri- ,/3-tyydyttämättömät-ketönit, jotka on valmistettu esimerkkien XXXI ja XXXII mukaisella menetelmällä (a) pelkistetään allyylialkoholeiksi ja (b) uusi hydroksi-ryhmä suojataan THP-eetterinä; jonka jälkeen (c) DMtB-si-lyylieetterisuojaryhmä selektiivisesti poistetaan, jolloin saadaan sekundäärinen alkoholi, joka (d) hapetetaan keto-niksi; lopuksi (e) kakkien jäljellä olevien suojaryhmien poistamisen jälkeen (< -?pimeeriset allyylialkoholit ero-
II
1,5 7250 9 tetaan HPLC-kromatografisesti Sioilla, -2
Työskenneltäessä 2x10 molaarisessa liuoksessa, käytetään seuraavaa menetelmää: „2 (a) pelkistäminen: 1x10 moolia (0,32 g) NaBH(>:ää lisätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on -tyydyttämätöntä- ~2 -ketoni-DMtB-silyylieetteriä (2x10 m) metyleenikloridi--etanolissa (1:1, 180 ml) jäähdytettynä -10 - -15°C:seen.
30 minuutin kuluttua jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (10 ml) ja vesipitoista kyllästettyä Na^PO^ää (25 ml). Liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan seos, jossa on 3'S,3'R-allyylialkoholien silyylieet-terit (2xl0_2m).
(b) allyylialkoholien suojaaminen THP-eetterinä: raakaa seosta, jossa on 3'S,3'R-allyylialkoholien silyylieetteri (2x10 m), käsitellään metyleenikloridilla (30 ml) ja häm mennettyyn liuokseen lisätään 2,3-dihydropyraania (2g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,038 g). Reaktio tapahtuu täydellisesti 2 tunnissa, jonka jälkeen se pysäytetään lisäämällä pyridiiniä (0,5 ml) ja liuottimet poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin saadaan raaka seos, jossa on 3'5,- 3 *R-THP-eetteri-silyylieetterit, (c) de-silylaatio: liuosta, jossa edellä saatu aine on kuivassa THF:ssä (80 ml), käsitellään 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kuivalla tetrabutyyliammoniumfluoridilla (14 g). Konsentroidaan tyhjössä pieneen tilavuuteen, jonka jälkeen jäännös absorboidaan SiC^teen (40 g) ja eluoidaan etyylieetteril]ä., jolloin saadaan sekundääriset alkoholi--3 ' S , 3 ' R-THP-eetterit (noin 2xl0~2m).
(d) hapetus: disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,5 g), pyridiiniä (1 ml) ja tri fluorietikkahappoa (0,5 ml) lisätään perättäin hämmennettyyn liuokseen, jossa on sekundääristä 116 72509 alkoholi-3'S ,3'R-THP-eetteriä bentseeni-DMSOsssa ( 75: 25, 60 ml). 4,5 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan bent-seenillS (100 ml) ja liuoksella, jossa on 3 g oksaalihap-. poa vedessä; muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan, orgaaninen kerros pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
(e, f) de-pyranyloiminen ja kromatografinen erottaminen: liuosta, jossa on 3'S,3'R-THP-eetteri-ketönit metanolissa (30 ml), hämmennetään huoneenlämpötilassa 3 tuntia p-to-Lueenisulfonihapon (0,18 g) kanssa; pyridiinin (0,5 ml) lisäämisen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan sykloheksaani-etyyliasetaattiin (80:20) ja injektoidaan HPLC-laitteeseen, jolloin saadaan seuraavat keto--alkoholit: 2-ekso- ]"2 1 -bromi-3 ' S-hydroksi-okt-l'-trans-enyyli]“3-endo--hydroksi-bisyklo|_4,3,0^nonan-8-oni, M+ -H20 340, 342; 2-ekso- |_2 ' -bromi-3 'R-hydroksi-okt-l'-trans-enyyli].-3-endo--hydroksi-bisyklo]]*, 3 ,o][nonan-8-oni , M+ -H20 340, 342 ; 2-ekso-^3'S-hydroksi-4'-fenoksi-but-1'-trans-enyyli]-3--endo-hydroksi-bisyklol]4,3,0]]nonan-7-oni, M+ 460 bis-trimetyylisilyylieetterinä; 2-ekso-[3'R-hydroksi-4'-fenoksi-but-1’-trans-enyyliQ — 3— -endo-hydroksi-bisykloU,3,0]nonan-7-oni, M 460 bis-trimetyylisilyylieetterinä; 2-ekso-[3’S-hydroksi-5-sykloheksyyli-pent-1'-trans-enyyli] --3-endo-hydroksi-bisyklo ^4,3 ,o]nonan-7-oni, M+ -H20 302; 2-ekso-[3'R-hydroksi-5-sykloheksyyli-pent-1'-trans-enyyli] - -3-endo-hydroksi-bisyklol[4,3 ,o]nonan-7-oni, M+ -H20 302 m/e; 117 72509 2-ekso- jj3 ’ S-hydroksi-5-sykloheksyyli-pent-11-trans-enyylij--3-endo-hydroksi-bisyklo|_4 ,3 ,cQnonan-8-oni, M+ “H20 302 m/e; 2-ekso- |^3 *R-hydroksi-5-sykloheksyyli-pent-11 -trans-enyylij --3-endo-hydroksi-bisyklo^4 ,3,0^\nonan-8-oni , M+ -H20 302 m/e.
ESIMERKKI XXXIV
Käyttäen esimerkin XXVII menetelmää, 30 g 2-asetoksiperhydro-atsulen-6-onia, toiselta nimeltään 3-endo-hydroksi-bisyklo-|_5,3,Ö][dekan-8-oni-asetaatti (valmistettu menetelmän mukaan, jonka on esittänyt D.K. Banarjee et ai. Indian J. Chem. JLO, 1, 1972) muutetaan etyleenidioksidikseen (29,1 g). Sen jälkeen yhdiste saippuoidaan käsittelemällä 2--prosenttisella K^CO^lla vesipitoisessa metanolissa, saadaan 3-endo-hydroksi-bisyklo [δ , 3,0^dekan-8-oni-8,8-etylee-nidioksidia ja hapetetaan käyttäen esimerkin XXVIII menetelmää, ja käsitellään dimetyylikarbonaatilla (kts. esimerkin XXVIII menetelmää) saadaan d , 1-bisyklo ^5,3,0~^deka-3,8-dioni-2--karboksimetyyliesteri-8,8-etyleenidioksidi 21,2 g, X , s 254 nm, = 7.000. maks *
ESIMERKKI XXXV
Esimerkeissä XXVIII, XXIX ja XXXIV valmistetut bisyklo-/?-ketoesteri--etyleenidioksidit pelkistetään seuraavalla menetelmällä:
Lisätään annoksittain NaBH^rää (0,9 g) hämmennettyyn liuokseen, jossa on bisyklo-/?-ketoesteri-etyleenidioksideja * 2 * (2,5x10 m) metyleenikloridi-etanolissa (1:1, 150 ml), jäähdytettynä -20° C:seen. Hämmennetään 30 minuuttia -20° C:ssa, jonka jälkeen jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (12 ml), Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan, käsitellään vesipitoisella 20-prosenttisella KH2P0[:llä, liuottimien-poistamisen ja vedellä laimentamisen (20 ml) jälkeen, uutetaan metyleenikloridilla. Orgaa- 118 72509 niset faasit yhdistetään, pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tasapainotetaan käsittelemällä absoluuttisella metanolilla (20 ml) ja natriummetoksidilla (0,54 g) 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään etikkahappoa (0,59 g), jonka jälkeen liuottimet haihdutetaan ja uutetaan metyleeniklori- -2 dilla, saadaan noin 0,22x10 m seuraavia bisyklo-/3 --hydroks iesteri-etyleenidioksidej a: d , l-3-endo-hydroksi-bisyklo\_3,2 , (¾ heptan-6-oni-2-ekso--karboksimetyylies teri-6,6-etyleenidioksidi, M 300 trimetyy lisilyy lieetterinä ·, d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo ^3,2,o3heptan-6-oni-4-ekso--karboksimetyyliesteri-6,6-etyleenidioksidi, toiselta nimeltään d ,1-3-endo-hydroksi-bisyklo j*3,2,0^[heptan-7--oni-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidi, 300 m/e trimetyylisilyylieetterinä; d ,1-3-endo-hydroksi-bisyklo,3,0^nonan-7-oni-2~ekso--karboksimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidi, M 328 m/e trimetyylisilyylieetterinä; d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo]j*,3 ,o]nonan-8-oni-2-ekso--karboksimetyyliesteri-8,8-etyleenidioksid.i, M+ 328 m/e trimetyylisilyylieetterinä ; d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo \δ,3,0^dekan-8-oni-2-ekso--karboksimetyyliesteri-8,8-etyleenidioksidi, M+ 342 m/e trimetyylisilyylieetterinä.
. . -2 Tämän jälkeen saatetaan jokainen näistä yhdisteistä 2x10 m:sena liuoksena, kuivassa metyleenikloridissa (25 ml), reagoimaan 2,3-dihydropyraanin kanssa (2 g) ja p-tolueeni-sulfonihapon kanssa (38 mg, 2xl0_4m) 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktio pysäytetään lisäämällä pyridii-niä (0,1 ml) ja seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan vastaava*. 3-THP-eetterit, joita käytetään ilman enempää puhdis t..··.: s ta.
n
ESIMERKKI XXXVI
1 19 72509 3-endo-hydroksi-2-ekso-karboksimetyyliesterit ja niiden 3-THP-eetterit, jotka on saatu esimerkin XXXV menetelmän mukaan, pelkistetään vastaavien 2-ekso-hydroksimetyylijohdannaisten saamiseksi seuraavan menetelmän mukaan: -2
Liuos, jossa on 2x10 m /3-ketoesteriä (sekä alkoholia että 3-THP-eetteriä) kuivassa etyylieetterissä (25 ml), lisätään tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa on • LiAlH :ää (O,1* g) kuivassa etyy lieetterissä (50 ml).
30 minuutin hämmentämisen jälkeen jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (5 ml) ja vedellä kyllästettyä etyylieetteriä. Kuivaa MgS0^':ää (12 g) lisätään, jonka jälkeen orgaaninen faasi suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
Saadaan seuraavat 3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyylit: bisyklo,2, (T[heptan-6-oni-6,6-etyleeni di oksidi, M 342 bis-trimetyylisilyylieetterinä; bisyklo |3,2,0jheptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, 2 M 342 bis-trimetyylisilyylieetterinä; bisyklo Vä, 3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 370 bis-trimetyylisilyylieetterinä; bisyklo\4,3 ,o][nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M 370 bis-trimetyylisilyylieetterinä; bisyklo |_5,3,0~][dekan-8-oni-8,8-ety leenidioksidi , M+ 384 bis-trimetyylisilyylieetterinä; ja niiden 3-endo-hydroksi-THP-eetterit sekä raseemisena että optisesti aktiivisena muotona (nat, ent), kun optisesti aktiivista ainetta, joka saadaan jäljempänä esitettävästä, optisesta erottamisesta, käytetään pelkistys-menetelmässä .
ESIMERKKI XXXVII
120 7 2 5 0 9
Vapaa ketoni saadaan, kun liuosta, jossa on 3-endo-hydrok-si-2-ekso-hydroksimetyyli-bisyklo\5,3,0\dekan-8-oni-8,8--etyleenidioksidia (5 g, 2x10 m) metanolissa (20 ml) ja vedessä (2 ml), käsitellään p-tolueenisulfonihapol1 a (0,3 g) 2 tuntia palautuslämpöti1assa. Liuottimet haihdutetaan tyhjössä ja jäännös suodatetaan lyhyen SiO^-pylvään läpi.
Työskentelemällä esimerkin 21 menetelmän mukaisesti, näin saatu 3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyyli-bisyklo\5,3,0j-dekan-8-oni (4,7 g) kuivassa DMS0:ssa (17 ml) saatetaan reagoimaan 5 tunnin ajan 40°C:ssa ylidin kanssa, joka on muodostettu kaiium-tert-butoksidista (27 g), DMSOrsta (280 ml) ja 3 - karboksi-propyy1i-fo sfonium-bromidis ta. Reaktio-seos laimennetaan vedellä (300 ml) ja uutetaan etyylieetteri --bentseeni11ä (80:20 ), trifenyy1ifo sfoksidin poistamiseksi. Nämä uutteet hylätään ja alkaliset faasit hapotetaan pH--arvoon 5 ja toistuvasti uutetaan etyylieetteri 11ä (8x200 ml) ja etyylieetteri-etyyliasetaati11 a (3:1, 5x100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen (100 ml), käsitellään diatsometaanin eette-riliuoksella metyyliesterin aikaansaamiseksi ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin.
Raaka tuote kromatografoidaan Sioilla (100 g) (eluenttina etyyliasetaatti), saadaan 5(Z,E)- όύ -( 20 -M 2 )-oktanor-1 2/3 --hydroksimetyyli-11 X-hydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7-homo-tri-metyl eeni-2-nor-prostasykl-5-eenihappo-metyyliesteri (4,1 g), M+ 426 bis-trimetyylisi1yylieetterinä .
Käsittelemällä tätä yhdistettä kuivassa DMF:ssä (12 ml) dimetyyli-tert-butyyli-si1yy1ikloridi11 a (2,2 g) ja imi-datsolilla (1,55 g) 15°C:ssa 24 tuntia, jonka jälkeen laimennetaan vedellä (24 ml) ja uutetaan etyylieetteri 11ä ja li 121 72509 puhdistetaan kromatograf i sesti SiC^rlla (25 g, eluenttina sykioheksaani-etyylieetteri) saadaan yhdisteen mono-12'--DMtB-si1yylioksi-metyylieetteri (4,31 g, 80%), M+ 396 m/e. Käsitellään pyridiinillä (10 ml) ja etikka-hapon anhydridillä (5 ml) huoneenlämmössä 12 tuntia ja hydrolysoidaan vesipitoisella metanoli11 a ja p-tolueeni-su 1 f on i hapol 1 a , saadaan 5 ( Z , E) - bu ~ ( 20 1 2 )-o k ta no r-1 2Λ - -hydroksimetyyli-11 ok-hydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo--trimetyleeni-2-nor-prostasykl-5-eeni happo-metyyliesteri -- 11-asetaattia , M+ 324 m/e. Preparatiivinen kromatogra-fia (käyttäen HPLC-1aitetta ja tarkkai1 emä 11 a taitelukua) Siirilä, joka on käsitelty 3-prosenttisel 1 a AgNO^illa (eluenttina mety1eenikloridi-etyy1ia setäätti), tuottaa yksittäiset geometriset 5c- ja 51-isomeerit.
Samalla tavalla valmistettiin 5 (Z , E) - - (20-H 2)-ok ta no r- -1 2β - hydroksimetyyli-11o(-hydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo--dimetyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyyliesteri-11--asetaattia, M+ 324 m/e, ja niiden yksittäiset geometriset 5c- ja 5t-isomeerit, kun 3-endo-hydroksi-bisykio-^_4,3,0^ nonan-7-oni-2-ekso-karboksi metyyli esteri- 7,7-ety-leenidioksidia käytetään vastaavan per-hydroatsuleeni-yhdisteen sijasta ja 4-karboksi-butyylifosfonium-bromi-dia käytetään 3-karboksi-propyy1i-yhdis teen sijasta.
ESIMERKKI XXXVIII
ι?2 7 2 5 0 9 . Lähtemällä esimerkin XXXVI 2-ekso-hydroksimetyyli-THP-eet-teriyhdisteistä ja 12/3-hydroksimetyyli-ll-asetaatista saadaan vastaavat aldehydit seuraavalla hapetusmenetel-mällä:
Lisätään peräkkäin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,64 g), pyridiiniä (0,1 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,05 ml) hämmennettyyn liuokseen, jossa on hydroksimetyyliyhdistettä _ o (2x10 m) bentseeni-DM50:ssa (75:25, 6 ml). 4,5 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan bentseenillä (20 ml) ja vedellä (10 ml) ja hämmennetään vielä 30 minuuttia. Disyk-loheksyyliurea suodatetaan pois ja orgaaninen kerros pestään vedellä neutraaliksi ja konsentroidaan 10 ml:ksi, saadaan seuraavien aldehydien kuiva bentseeniliuos: 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo]j3, 2 , (T[heptan-6-oni--6,6-etyleenidioksidi, M+ -102 180 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo ^3,2 , (Tjheptan-7-oni- + -7,7-etyleenidioksidi, M -102 180 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo jjJ, 3 ,(f]nonan-7-oni--7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 208 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo]4, 3,0*]nonan-8-oni--8,8-etyleenidioksidi, H+ -102 208 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo,3,0^dekan-8-oni--8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 222 m/e;
Uj -(20 -> 12)-oktanor-12^ -formyyli-11 ^-hydroksi-Oa-deoksi--9 a,9 b, 7-homo-1rimetyleeni-2-nor-prostasyk1-5-eenihappo--metyyliesteri-ll-asetaatti (5(Z,E); 5c; 5t), 322 m/e;
Co-( 20 -^12)-oktanor-12/3 -formyyli-11 <K-hydroksi-9a-deöksi--9a,7a-homo-dimetyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyylieste-ri-ll-asetaatti (5(Z,E); 5c; 5t), M+ 322 m/e.
123 72509 Näitä yhdisteitä käytetään seuraavissa Wittig-Horner-reak-tioissa, puhdistamatta niitä mitenkään.
ESIMERKKI XXXIX
Liuos, jossa on (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia (0,49 g) bentseenissä (6 ml), lisätään tipoittain hämmen- netyyn suspensioon, jossa on NaH:ta (80-prosenttinen mine- . . - 3 raaliöljydispersio, 66 mg, 2,2x10 m) bentseenissä (15 ml).
Hämmennetään 45 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 5t— 6' — - ( 20 -^12 )- oktanon-12-f ormyyli-ll<-i,-hydroksi-9a-deoksi- -9a,9b,7-homo-trimetyleeni-2-nor-prostasykl-5-eenihappo-. - 3 -metyyliesteri-ll-asetaatin 2x10 m:nen liuos bentseenissä (10 ml). Tunnin kuluttua reaktio pysäytetään lisäämällä liuos, jossa on etikkahappoa (132 mg) bentseenissä (5 ml); orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (1,2 g) absorboidaan SiO^Jteen (10 g) ja eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaa-tilla, saadaan 5t »lOt-ll^-hydroksi-lS-okso-ga-deoksi--9a,9b,7-homo-trimetyleeni-2-nor-prostasykla-5,13-dieeni-happo-metyyliesteri-ll-asetaattia (0,76 g), .X maks = 228 nm, L· = 9.800, M+ 418 M+ -CH3C02H 35 8.
Seuraavat cX , ^-tyydyttämättömät ketonit saadaan, kun muita esimerkin XXXVIII aldehydejä käytetään edellä esitetyssä menetelmässä ί 5c,13t-llo( -hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a,9b,7-homo-trime-tyleeni-2-nor-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-11-asetaatti, X makg = 228 mn,£ = 9.900, ja näiden 5(Z,E)-isomeerien seos, M* 418 M+ -CH^CO^H 358; 5t-13t-llo^-hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimety-leeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-ase-taatti, X , = 229 nm, = 10.000, ja sen 5t- ja JTlclKS , , 5(Z,E)-isomeerit, M 4!u M -CH3C02H 358; '24 72509 TT" ' ..... ' ja seuraavat 2-ekso- jj '-okso-okt-l f-trans^enyyij9 — 3—en<J0— -hydroksi-THP-eetterit: bisyklo ^3,2, Ö] haptan-6-oni-6 , 6-etyleenidioksidi M+ -102 276 m/e; bisyklo ^3,2, 0} heptan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi , M+ -102 276 m/e; bisyklo\u,3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 304 m/e; bisyklo^4,3,o] nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 304 m/e; bisyklo^5,3,oJdekan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 318 m/e.
ESIMERKKI XXXX
Käyttäen esimerkin XXXIX menetelmässä erilaisia dimetyyl ifos-fonaatteja, valmistetaan seuraavat -tyydyttämättfimät ketönit: (a) reaktiolla, jossa 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bi-syklo ]j , 2 ,o2heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi (2xl0’"3m) reagoi (2-okso-3(S,R)-fluori-heptyyli)-dimetyylifosfonaa-tin (0,54 g) kanssa, saadaan 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^3'--okso-4 ' (R ,S)-fluori-okt-1 ’-trans-enyyli] -bisyklo^3,2,θ\ -heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi (0,72 g), •\aks 5 229 nm> €- 9'9M'Bd = + 98° (CHC13)s (b) reaktiolla, jossa heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi--aldehydi (2x10 3m) reagoi (2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfo-naatin kanssa, saadaan 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^3'-okso-non- , -1 ’ -1 ran s-enyyli^ bisyklo ^3,2 ,o][heptan-6-oni-6,6-ety leenidioksidi , Λ , =228 nm, = 9.300, M+ -102 290 m/e;
ITlaLJC S
72509 (c) reaktiolla, jossa heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi--aldehydi reagoi (2-okso-4-fenyyli-butyyli)-dimetyylifos-fonaatin (0,565 g) kanssa, saadaan 3-endo~THP-oksi-2-ekso- '-okso-5 '-fenyyli-pent-l'-trans-enyyl:T[bisyklo\j3 ,2,0_[ — e -f heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M -102 310 m/e; (d) reaktiolla, jossa nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi reagoi 0,52 g:n kanssa (2-okso-3S-metyyli-heptyyli)- ja (2-okso-3R-metyyli-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia, saadaan vastaavasti: 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^3'-okso-4'S-metyyli-okt-1'-trans--enyyliQbisyklo , 3, 0^]nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ -102 318 m/e, ja 3-endo-THP-oksi-2-ekso-\3'-okso-4'R-metyyli-okt-l'-trans--entyylij bisyklo]^4, 3 ,oJ[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 318 m/e.
ESIMERKKI XXXXI
0,8 g pyridiini-hydrobromidiperbromidia (C^HgN.HBr.Br^) lisätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on 3-endo-THP-oksi--2-ekso- ]j) '-okso-4 ' (R,S)-fluori-okt-l '-trans-enyyli] bisyklo-,2,o}heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidia kuivassa pyridii-nissä (15 ml). Hämmennetään 4 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen sakka suodatetaan pois ja orgaaninen eluaatti jaetaan jäähän, 2N H^SO^iään ja etyyliasetaattiin, Orgaaninen kerros pestään jäähdytetyllä 0,5N H^SO^rllä kyllästetyllä suolaliuoksella, 1-prosenttisella natriumkarbonaatilla ja vedellä neutraaliksi, saadaan 0,71 g 2'-bromi-4'(R,S)-fluoriyhdistettä, joka on kahden diastereoisomeerisen 4'S-ja 4'R-johdannaisen seos. HPLC-kromatografia Si02:lla, eluenttina CH2Cl2-etyylieetteri (85:15), tuottaa yksittäiset isomeerit: 0,22 g 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^2'-bromi-3'-okso-4'R-fluori--okt-1' - trans-enyyli^bisyklo \_3,2 , θ\ heptan-7-oni.-7,7-etyleenidioksidia, Λ , = 250 nm, = 9.830; ja ’ maks 126 72509 0,19 g M'S-fluori-isomeeria,λ s 251 nm, = 9.750, M+ -102 372,373.
Käyttäen edellä esitetyssä menetelmässä erilaisia -tyydyttämättömiä ketoneita, valmistetaan seuraavat yh-teet: 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^2'-bromi-3'-okso-non-11-trans--enyyli\bisyklo \3,2, (TJheptan-6-oni-6 ,6-etyleenidioksidi , M+ -102 358, 370 m/e, ja 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^2'-bromi-3'-okso-okt-11-trans--enyyli^bisyklo^U, 3 , d][nonan-7-oni- 7,7-etyleenidioksidi , M+ -102 382, 384 m/e.
ESIMERKKI XXXXII
Lähtemällä esimerkkien XXXIX, XXXX ja XXXXI ^,/j-tyydyttämättömistä ketoneista valmistetaan sekundäärisiä allyylialko-holeja käyttäen seuraavaa menetelmää:
Liuos, jossa on ^,^-tyydyttämätöntä ketonia (2xl0~ m) kuivassa etyylieetterissä (20 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa on 0,25M sinkkiboorihydridiä (48 ml) kuivassa etyylieetterissä. 2 tunnin hämmentämisen jälkeen, jäljellä oleva hyd-ridi tuhotaan lisäämällä kyllästettyä NaClrää. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään neutraaliksi, kuivataan Na^SO^: llä ja haihdutetaan kuiviin. Käyttäen preparatiivista HPLC-rkromatografiaa Si02:lla eluenttina metyleeni/etyyli-asetaattia, saadaan: 5c,131-11 ,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo-trime-tyyli-2-nor-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-asetaatti, M+ 420 m/e ja sen 5(Z,E)- ja 5t-geometriset isomeerit\ 5t-13t-ll<^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimety-leeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll--asetaatti, M+ 420 m/e ja sen 5(Z,E)- ja 5c-geometrise» II· 127 72 5 0 9 isomeerit,
Seuraavat 2-ekso-|j ’S-hydroksi-okt-l'-trans-enyyli[-3-endo--THP-oksi-yhdisteet: bisyklo^,2,0^heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 380; bisyklo^3,2,(T[heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, H+ 380 ; bisyklo^4,3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ 408; bisyklo^4,3,0^nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ 408; ja seuraavat 3-endo-THP-oksi: 2-ekso- '-bromi-3 fS-hydroksi-4'R-fluori-okt-1'-trans--enyy li^bisyklo ^3,2 , (¾ heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; 2-ekso- \2 '-bromi-3'S-hydroksi-4'S-fluori-okt-l'-trans--enyyli[bisyklo|j3,2,ojheptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; 2-ekso-]^2 '-bromi-3'S-hydroksi-non-l'-trans-enyylijbisyklo-^3,2,o[heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 472, 474; 2-ekso- 'S-hydroksi-non-1' trans-enyylijbisyklo\3,2,o] -heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi , M+ 394; 2-ekso- [3'S-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-enyyli^bi-syklo jj, 2 , o[[heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ 414; 2-ekso- 2'-bromi-3'S-hydroksi-okt-1'-trans-enyylilbisyklo-
t-* -f u + J
j_4,3 ,0_^nonan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi, M 486 , 488; 2-ekso- 'S-hydroksi-4'S-metyyli-okt-l'-trans-enyyliJbi-syklo[4,3,o][nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, H+ 422; 2-ekso- |j 'S-hydroksi-4 'R-metyyli-okt-1'-trans-enyylij bi- syklo [4,3 ,cTJnonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 422; ,28 7 2 5 0 9 5c, lSt-llc·^, 15R-dihydroksi-9a-deoksi-9 a,9b,7a-homo-trime-tyleeni-2-nor-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-11-asetaatti, M 420 ja sen 5(Z,E)- ja 5t-geometriset isomeerit; 5t jlSt-llo^,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a ^a-homo-dimetylee-ni-prostasykla-S ,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-asetaatti» M+ 420 ja sen 5(Z,E)- ja 5c-geometriset isomeerit.
Seuraavat 2-ekso-'R-hydroksi-okt-1 '-trans-enyylil-3-endo--THP-oksi- : bisyklo|3 ,2,0~^heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi , 380; bisyklo ^3,2,o[heptan-7,oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 380; bisykloj^*,3 ,(ΪΓ|nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 408; bisyklo ,3 ,o[f nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ 40 8; ja seuraavat 3-endo-THP-oksi : 2-ekso-'-bromi-3 'R-hydroksi-4 ’R-fluori-okt-1 '-trans--enyyliQ bisyklo^3, 2 , oj heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; 2-ekso-\_2 '-bromi-3 *R-hydroksi-4 ' S-fluori-okt-1 '-trans--enyyljQ bisyklo^3,2, cT[heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; 2-ekso- [2 ' -bromi-3 ' R-hydroks i-non-1 ’ - trans -enyy li^bisyk lo-}_3 »2 >0][heptan-6-oni-6 , 6-etyleenidioksidi , M+ 47 2, 47 4; 2-ekso-'R-hydroksi-non-1'-trans-enyylijbisyklo ^,2,0] hep-tan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 394; 2-ekso- ^3 'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-enyylijbi-syklo ^3,2 ,o3heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ 414; 2-ekso-f 2'-bromi-3'R-hydroksi-okt-1'-trans-enyyli^bisyklo-,3,0_[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ 486 , 488;
II
129 72509 2-ekso-\3'R-hydroks i-4'S-metyyli-okt-1'-trans-enyylil -bi syklo ^^Öjnonan-y-oni-y.y-etyleenidioksidi , M+ 422; 2-ekso-l3'R-hydroksi-4'R-metyyli-okt-1'-trans-enyyli(-bisykio |4,3,0 jnonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi , M+ 422.
ESIMERKKI XXXXIII
Yksittäiset 11-asetaatti-prostasykladieenihappo-metyyli -esterit muutetaan sekä niiden 11-hydroksi-metyy1ieste-reiksi, trans-esteröimäl1ä kuivassa metanolissa vedettömän ^CO^rn (0,5 mool iekvi vai enttia) kanssa että niiden vapaiksi 11 -hydroksi-hapoik si käsittelemällä K^CO^:11 a 80-prosenttisessa vesipitoisessa metanolissa.
130 72509
ESIMERKKI XXXXIV
Lisätään natriumboorihydridiä (2,5 g) annoksittain hämmennettyyn liuokseen, jossa on bisyklo^U ,3 ,θ] nonan-7-en-3--onia (11,42 g) etanolissa (80 ml). 2 tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään etikkahappoa (5 ml) ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan veteen ja CH^Cl^Jteen ja orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin. Liuosta, jossa on saatua bisyklojjt, 3 ,θ] nonan-7-eeni-3-hydroksia (11 g) kuivassa DMFrssä, kuumennetaan dimetyyli-ert-butyyli-si-lyylikloridin (15,6 g) ja imidatsolin (10,85 g) kanssa, lämmitetään 60° C:ssa 6 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan vedellä (66 ml). Uutetaan täydellisesti etyylieet-terillä ja työskennellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan bisyklo[4,3,o]nonan-7-eeni-3-hydroksi-3-DMtB-silyy-lieetteriä (19,1 g). Sen liuos kuivassa THF:ssä (100 ml) jäähdytetään 0°C:seen ja käsitellään (hämmentäen typpi-atmosfäärissä) BH^-liuoksella THFrssä (75 ml). 2 tunnin kuluttua, pitäen lämpötilaa 25°C:ssa lisätään NaOH:ta (25 ml) ja 30-prosenttista vetyperoksidia (25 ml), Seosta kuumennetaan 60°C:ssa 2 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan bentseenillä (400 ml). Orgaaninen kerros pestään 1-prosenttisella Na^CO^illa, kyllästetyllä natriumsulfii-tilla, kyllästetyllä NaClrllä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan raaka bisyklojj4 ,3 , Ö^nonaani-7( 8) ^-3-di-hydroksi-3-DMtB-silyylieetteri (20,3 g). Saadun alkoholin liuosta bentseeni-DMSO:ssa (75/25, 150 ml) käsitellään peräkkäin disykloheksyylikarbodi-imidillä (16 g), pyridii-nillä (2 ml) ja trifluorietikkahapolla (1 ml) samalla hämmentäen. 5 tunnin kuluttua seos laimennetaan bentseenillä (400 ml), vedellä (50 ml) ja liuoksella, jossa on oksaali 131 72509 happoa (6 g) vedessä (75 ml) ja 30 minuutin hämmentämisen jälkeen seos suodatetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, jolloin saadaan bisyklo\u,3,0j nonan-7(8)--oni-3-hydroksi-DMtB-silyylieetteriä (18,25 g), joka liuotetaan metanoliin (60 ml) ja käsitellään 1,8 g:11a p-to-lueenisulfonihappoa. 12 tunnin kuluttua seos käsitellään pyridiinillä (1,95 ml) ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös suodatetaan SiC>2 ’· lla(eluenttina etyylieetteri-etyyliase-taatti) saadaan bisyklo'ju,3 ,Ö][nonan-7( 8)-oni-3-hydroksi (10 g).
Liuosta, jossa tämä yhdiste on bentseenissä (50 ml), keitetään palautusjäähdyttäen kuivan etyleeniglykolin (5,2 g) ja p-tolueenisulfonihapon (0,62 g) läsnäollessa, poistetaan vesi, joka muodostuu reaktion aikana. IM tunnin kuluttua lisätään pyridiiniä (2 ml) ja orgaaninen faasi jäähdytetään, pestään vedellä, 2-prosenttiselia Na^CO^illa ja kyllästetyllä NaCltllä neutraaliksi. Liuottimien haihduttamisen jälkeen saadaan bisyklo^M ,3 ,öJnonan-7( 8)-oni-3--hydroksi-7,7(8,8)-etyleenidioksidia, öljy IR filmi 3400 cm"*1, M+ 198.
ESIMERKKI XXXXV
d, 1-3-endo-hydroksi-bisyklo^4,3,0*^nonan-8-oni -8,8-diety-leenidioksidi-2-ekso-karboksimetyyliesterin (4,5 g) saippuoiminen 2-prosenttisella K^CO^illa 80-prosenttisessa vesipitoisessa metanoliesa tuottaa vapaan hapon (4,2 g).
Liuokseen, jossa on vapaa happo (4,2 g) asetonitriilissä (120 ml), lisätään d(+)-efedriiniä (2,3 g); 4 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa 2,8 g suolaa kiteytyy, kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saadaan 2,15 g (+)bi-syklo ^4,3 ,cTj nonan-8-oni-8‘, 8-etyleenidioksidi-3-endo-hyd-roksi-2-ekso-karboksyylihappo-d(+)-efedriinisuolaa. Kaikki vesiliuokset yhdistetään, haihdutetaan kuiviin; jäännös liuotetaan veteen ja käsitellään NaOHrlla alkaliseen pH-arvoon (12-13). d(+)-efedriini saadaan talteen eetteri- 132 7250 9 uutolla, sen jälkeen alkalinen, vesipitoinen liuos hapo-tetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös laimennetaan asetonitriiliin ja menetelmä toistetaan käyttämällä (-)-efedriiniä, jolloin saadaan (-)-bisyklo^M,3,θ| -nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi-3-endo-hydroksi-2-ekso--karboksyylihappo-l(-)-efedriinisuolaa. Kumpikin suola liuotetaan erikseen vesi/NaOH:n; optisesti aktiivinen emäs saadaan talteen uuttamalla etyyliesterillä, alkalinen vesipitoinen faasi hapotetaan pH-arvoon 5 - 5,1 ja uutetaan etyyliasetaatilla, saadaan: ( + )-bisyklo^4,3,0^]nonan-8-oni- 8,8-etyleenidioksidi-3-endo--hydroksi-2-ekso-karboksyylihappo, ja ( - J-bisyklo^, 3,o]nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi-3-endo--hydroksi-2-ekso-karboksyylihappo, jotka muutetaan metyyliesteriksi käsittelemällä diatsome-taanilla.
ESIMERKKI XXXXVI
Liuosta, jossa on 26 g d,1-3-endo-hydroksi-bisyklo |i,3,o]-2--ekso-karboksimetyyliester-7-oni-7,7-etyleenidioksidia asetonissa (100 ml), keitetään palutusjäähdyttäen 2N HjSO^in (20 ml) kanssa 4 tuntia.
Asetoni haihdutetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan 21,2 g d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo^4,3,o\-2-ekso-karboksimetyy-liester-7-onia. Ketonin liuokseen kuivassa asetonitriilissä (250 ml) lisätään d-l-fenyyli-l-etyyli-amiinia (12,1 g) ja 50 ml liuotinta tislataan hitaasti pois 30 minuutissa. Seos jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen 12,12 g yhdistettä (+)-3-endo-hydroksi-7,7-(l,-fenyyli-l'--etylideeni-imino)-2-ekso-karboksimetyyliesteri-bisyklo-,3»ojsaadaan talteen suodattamalla. Vesiliuokset konsent-
II
133 7 2 5 0 9 roidaan edelleen, jolloin saadaan 6 g raseemieta ainetta. Lopuksi vielä liuos konsentroidaan 80 ml:aan, jolloin saadaan 11,42 g yhdistettä (-)-3-endo-hydroksi-7,7-(1'-fe-nyyli-1f-etylideeni-imino)-2-ekso-karboksimetyyliesteri--bisyklo^4, 3 ,0^.
Nämä kaksi Schiff-emästä hajotetaan, erikseen, keittäen palautus jäähdyttäen metanoli-2N HjSO^n ( 80:20, 200 ml) kanssa 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, jonka jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, saadaan: 8.1 g ( + )-3-endo-hydroksi-bisyklo]j4,3 ,o3"2-ekso-karboksi-metyyliester-7-onia, ja 7.2 g (-)-3-endo-hydroksi-bisyklo\4,3 ,o"\-2-ekso-karboksi-metyyliester-7-onia vastaavasti.
Käyttäen tätä menetelmää, suoritetaan kaikille esimerkin XXXV bi syki o-fi -hydroksi-karboksyyliesteri-ety leenidioksi-deille optinen erottaminen, jolloin saadaan seuraavat 3--endo-hydroksi-alkoholit: (+ )-bisyklo , 2 ,Ö]^heptan-6-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; _ ( + )-bisyklo ^3,2 ,cTjheptan-7-oni-2-ekso-karboks ime tyyli-esteri ; (+)-bisyklo t4.3,o\ nonan-7-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; ( + )-bisyklo{4,3,θ]nonan-8-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; (+ )-bisyklo ^5,3,o|dekan-8-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; (-)-bisyklo ^3,2,01 heptan-6-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; (-)-bisyklo {3,2,0^heptan-7-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; 134 72509 (-)-bisyklo\u ,3 ,o\nonan-7~oni-2-ekso-karboks:unetyyli-esteri·, (- )-bisyklo ^4,3,o] nonan-8-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; (-)-bisyklo^5,3,0^dekan-8-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri .
Käyttäen esimerkin XXXIV menetelmää, nämä ketonit voidaan muuttaa niiden etyleenidioksidijohdannaisiksi,

Claims (4)

  1. 72509 135 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten, yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava (I) on ^(0¾) -0-((¾) -R /c\ B <P<2>, (1) h -Rs "Γ r2 c-(ch2)n,-S-x-(ch2)nz-r7 R4 R6 jossa R on karboksi tai -Cg-alkoksikarbonyyli tai ryhmä -C(0R')j* jossa joikainen R'-ryhmä on C1-Cg-alkyyli; D on -CH2-, ^CH-OH, >C=0 tai -O- ; toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety ja toinen on vety tai hydroksi tai R^ ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän; toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety, -C^-alkyyli , Cg-C^-alkenyyli tai Cg-C^-alkynyyli ja toinen on hydroksi tai -C^-alkoksi tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat oksoryhmän; kumpikin ryhmistä Rg ja Rg , jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, C^-C^-alkyy!i tai halogeeni; Y on -CH2-CH2-, -C=C-, ^OC (trans), -NH-CO-; H X on -O- tai ryhmä -(CH,) , jossa m, on nolla tai 1; c m3 ύ m1 ja m2, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat nolla tai kokonaisluku 1-3; n^ on nolla; n2 on nolla tai kokonaisluku 1-4; p ja q ovat, toisistaan riippumatta, nolla, 1 ta 1 2; R7 on a') vety; b') -C^-alkyyli; c ') Cg-Cy-monosyklinen a 1 kyy1i-radikaali; d') fenyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu tri-halogeeni-C1-Cg-alkyylillä; e') viisia torninen heteromonosykl inen rengas, joka sisältää yhden happiatomin, 136 7 2 5 0 9 sekä laktonien, jotka saadaan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, ja kaavan (I) mukaisten farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1. kaavan (II) mukainen yhdiste , / c\ » jCV, (II) (Al R1 o Rc *7^ YO3 i5 jossa R,4 R6 P. q» n^, n2» X, Rg, Rg ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä; Y' tarkoittaa samaa kuin Y edellä tai ryhmää -CH=CZ-(trans), jossa Z on haiogeeni; toinen ryhmistä R^ ja R'2 on vety ja toinen vety, hydroksi tai suojaryhmä, joka sitoutuu bisykliseen systeemiin eetterisidoksella, tai R'^ ja R'2 yhdessä muodostavat suojaryhmän ketonifunktiol1 e; toinen ryhmistä R'3 ja R'^ on vety, C1-C^-alkyy1i, Cg-C^-alkenyyli tai Cg-C^-alkynyyli ja toinen on hydroksi, C^-C^-alkoksi tai suojaryhmä, joka sitoutuu sivuketjuun eetterisidoksella tai R'3 ja R’4 yhdessä muodostavat suojaryhmän ketonifunktiolle, aikyloidaan kaa van (III) mukaisella yhdisteellä E-CH-(CH2)mi-D-(CH2)m2-R" « (III) jossa D, m^ ja m2 tarkoittavat samaa kuin edellä; E on (Cg H 5) 3 P “ tai (RgO^P ~ ryhmä , jossa jokainen Rg voi olla, toisistaan riippumatta, C1-Cg-alkyy!i tai fenyyli ; R' * * on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksi tai -Cg-alkoksi-karbonyyli tai ryhmä -C(0R')3> jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; jonka jälkeen haluttaessa poistamalla esiintyvä suojaryhmä, saadaan: i) kun Y’ kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on -CHg-CH^, -ChC-, -CH=CH-(trans) tai -NH-C0-, vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on vastaavasti -CH2-CH2-, -C&C-, -CH=CH-(trans) tai -NH-C0- ; tai II 72509 137 i1) kun Y' kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on -CH=CZ-(trans), jossa Z on halogeeni, vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -C=.C-; tai 2. kaavan (IV) mukainen yhdiste CH~(CH2)mi-D'-(CH2)m2-R"' (CH2)^ B (CH2)q (IV) R 1 R', jossa 2 R ’ ' ', mg. πΐ|. P» q» R' | ja R'g tarkoittavat samaa kuin edellä ja /X'R'a D' on -CHg-; -0- ; ryhmä Z ^ , jossa kumpikin ryhmistä X' X'R'b on, toisistaan riippumatta, -0- tai -S-, ja R' - ja R'k-ryhmät, jot-ka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat C1-Cg-alkyyli tai ne yhdessä muodostavat suoran tai haarautuneen -Cg-alky1eeniketjun ; tai ryhmä J^CH^OCOR', jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; tai D ’ , R''1 ja “(CHp) muodostavat -CH-(CH9)m -ryhmän, jossa m9 tar- mg I I c mg c 0. c=o koittaa samaa kuin edellä; alkyloidaan kaavan (V) mukaisella yhdisteellä h E^5r2-^<CH2>n1-|-X^CH2)ng-R7 (V) o r6 jossa E tarkoittaa samaa kuin edellä, n^, Rg, Rg , X, ja tarkoittavat samaa kuin edellä; kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi CH-WCH^-DMCH^-R"· (vn (^)p (CH2)q (VI) H H «g Λ^Ν^(“ί,",Ί·χ·(£Ηί,",·*7 «', r,2 i R6 2 138 72509 jossa R * ' * , m2, D', m1 , p, q, R'j, R'2, n^ Rg, Rg, X, n2 ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa voidaan kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä esiintyvät suojaryhmät poistaa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on -CH=CH-(trans),ja R3 ja R4 yhdessä muodostavat oksoryhmän, ja haluttaessa voidaan suorittaa seuraavat vaiheet missä tahansa loogillisessa järjestyksessä, jolloin jokainen vaihe, tarvittaessa tai haluttaessa, voidaan käydä läpi suojaamalla mahdolliset häiritsevät ryhmät ja lopuksi poistamalla suojaryhmät; a) suoritetaan nukleofiilinen additio karbonyyliin L)-ketjussa, joka on kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa R3 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, jolloin saadaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R3 ja R^ on hydroksi kun taas toinen on vety, C1-C4-alkyyli, C2-C4-alkenyyli tai C2-C4-alkynyyli ; b) eetteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen ryhmistä R3 ja R4 on hydroksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen tähteistä R3 ja R4 on C1-C4-alkoksi; c) hapetetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen tähteistä R1 ja R2 on vety ja toinen on hydroksi tai toinen tähteistä R3 ja R4 on vety ja toinen on hydroksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 yhdessä ovat okso, ja vastaavasti R3 ja R4 yhdessä ovat okso; d) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on ^C=0, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on >CH-0H; e) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on J^-CH-OH, muuttamalla se metaani su 1 f oni happoesteri n kautta, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D on -CH2>; f) esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C-j -Cg-al koksi karbonyyl i ; g) saippuoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -C(0R')3* jossa R13 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on c2-Cg-alkoksikarbonyyli; h) saippuoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on Cj-Cg-alkoksikarbonyyli, jolloin saadaan vastaava, kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, vapaana tai suolana; 72509 1 39 i) muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -C00H ja D on -CH-OH, vastaavaksi 1 ,4 tf-laktoniksi ; j) erotetaan kaavan (L) mukaisten isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi. 72509 140 Analogiförfarande för f rar.istäl 1 ni ng av nya, terapeutiskt aktiva föreningar med formeln (I) CH (OU -D-(CH?) -R Il C C III2 /C\ (CH2)p b (CH2)q Ujj JmH (I) (A \ J R3 b5 V' \^Υ^0-(0Η2)η)-έ-Χ-(0Η2)η2-Ρ7 R4 R6 i v i1 ken R är karboxi eller C^-Cg-alkoxikarbonyl eller en grupp -C(0R' » i vilken vardera R'-gruppen är C^-Cg-alkyl; D är -CH2, "-CH-0H, >C=0 eller -0-; den ena av grupperna R1 och R2 är väte och den andra är väte eller hydroxi eller R^ och R2 tillsammans bildar en oxogrupp; den ena av grupperna R3 och R^ är väte, Cj-C^-alkyl, C2-C4~alkenyl eller C2~C^-alkynyl och den andra är hydroxi eller C^-C^-alkoxi eller R^ och R^ tillsammans bildar en oxogrupp; vardera av grupperna R^ och R^, vilka är lika eller olika, kan vara väte, C^-C^-alkyl eller halogen; H Y är -CH2-CH2, -C=C-, ^C=C^ (trans), -NH-C0-; H X är -0- eller en grupp - (C H -) , i vilken mär noll eller 1; m3 0 m^ och m2, vilka är lika eller olika, är noll eller ett heltal 1-3; n ^ ä r noll; n2 är noll eller ett heltal 1-4; p och q är, oberoende av varandra, noll, 1 eller 2; Ry är a') väte; b1) C^-C^-alkyl; c‘) en C^-Cy-monocyklisk radikal; d‘) en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med tri-halogen-C^-Cg-alkyl; e’) en fem atomer innehäl1ande , heteromono- 72509 141 cyklisk ring, med en syreatom, samt laktoner av föreningarna med formeln (I), samt farmaceutiskt eller veterinärmedicinskt acceptabla salter därav, kanne-t e c k n a t därav, att 1. en förening med formeln (II) 0 II '·' c r (au
  2. 2. B ^ 2 «1 II H (Al r,i'r· YVrx
  3. 3 V5 1 « 2 ^C-(CH?) -C-X-(CHp) -R7 1. n1 I 2 n2 7 R,4 R6 i v i1 ken p, q> n^, n^, X, Rg, Rg och betecknar detsamma som ovan; Y' betecknar detsamma som Y ovan eller en grupp -CH = CZ(trans), i vi1 ken Z är halogen; den ena av grupperna R'^ och R'2 är väte och den andra är väte, hydroxi eller en skuddsgrupp bunden tili det bicykliska systemet via en eterbindning, eller R'j och R'2 tillsammans bildar en skyddsgrupp för ketonfunktionen; den ena av grupperna R‘^ och R'^ är väte, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkenyl eller C^-C^-alkynyl och den andra är hydroxi, Cj-C^-alkoxi eller en skyddsgrupp bunden tili sidokedjan via en eterbindning eller R'^ och R'^ tillsammans bildar en skyddsgrupp för ketonfunktionen, alkyleras med en förening med formeln (III) E-CH-(CH?) -D-(CH?) -R' ' ' (III) ^ ^ ’ Ί c til 2 1 vi1 ken D, mj och m^ betecknar detsamma som ovan; E är (CcHcKP- eller (RO) ,,Ρ -»(O)-grupp, i vilken vardera R , o o ό e e oberoende av varandra, kan vara Cj-Cg-alkyl eller fenyl ; R11' är karboxi, som är fri eller i saltform, eller C,-C,-alkoxi-karbonyl eller en grupp -C(0R')g, i vilken R' betecknar detsamma som ovan; varefter, om sä önskas, genom avlägsning en närvarande skyddsgrupp, erhälles: 142 72509 1. dä Y' i en förening med formeln (II) är -CH2-CH2, -CsC-, -CH=CH-(trans) eller -NH-CO-, en motsvarande förening med formeln (I), i vilken Y är motsvarande -CH2-CH2~, -CeC-, -CH=CH-(trans) eller -NH-C0-; eller ii) dä Y' i en förening med formeln (II) är -CH^CZ-(trans), i vilken Z är halogen, en motsvarande förening med formeln (I), i vilken Y är -C=C-; eller 2. en förening med formeln (IV) CH (CH^-DMCH^-R··' _,.J- (IV) (CH?V 8 H / A f^H \i. RI / Who R 1 R'2 i vilken R111» m2» m^, p, q, R1^ ooh R'2 betecknar detsamma som ovan och . X ' R 1 \ a D1 är -CH2- ; -0-; en grupp , i vilken vardera ^ X'R' b gruppen X' är, oberoende av varandra, -0- eller -S-, och R' - a och R'^-grupperna, vilka är lika eller olika, är C^-Cg-alkyl eller de tillsammans bildar en rak eller förgrenad -C^-alky1kedja; eller en grupp ^CH^OCOR', i vilken R' betecknar detsamma som ovan; eller D', R11' och -(CH9) bildar -CH-(CH0) -gruppen, i e. m 2 j j c m 2 o— c=o vilken m2 betecknar detsamma som ovan; alkyleras med en förening med formeln (V) h E(-)2“h'(CH2)nri“X“CCH2>"2'R7 (V) o r6 i vilken E betecknar detsamma som ovan, n1, R^, R^, X, n2 och R7 betecknar detsamma som ovan; för framstäl1ning av en förening med formeln (VI) 72509 143 CH (CHJ -D'-iCHJ -R' ' 1 11 e. m ,| c mi0 ZCN
  4. 4 (VI) (CH2)e (CH2)q HVr“H -¾ XV··-- ««ί’η -t-X-(CH2) -R? R', R'e 8 ' ‘6 2 i v i 1 k e n R1 ' ' , m2> D1 , m1 , p, q, R^, R12, n^, R,., Rg , X, n2 och R7 beteck-nar detsamma som ovan, och om sä önskas kan man avlägsna skydds-grupperna i en förening med formeln (VI), dä erhälles en förening med formeln (I), i v i1 ken Y är -CH = CH-(trans ) och R3 och R4 till-sammans bildar en oxogrupp, och om sä önskas kan man utföra föl-jande steg i vilken som heist, logisk ordning, dä varje steg, om det är erforderligt eller om sä önskas, kan utföras genom skyddning eventuellt störande grupper och slutligen skyddsgupper-na avläqsnas; a) adderas nukleofilt pä ίθ-kedjan av karbonyl av en förening med formeln (I), i vilken R^ och R^ tillsammans bildar en oxogrupp, dä erhälles en motsvarande förening med formeln (I), i vilken den ena av grupperna R3 och R^ är hydroxi medan den andra är väte, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkenyl eller C^-C^-alkynyl ; b) företras en förening med formeln (I), i vilken den ena av grupperna R3 och R^ är hydroxi, dä erhälles en motsvarande förening med formeln (I), i vilken den ena av resterna R3 och R^ är C^-C^-alkoxi; c) oxideras en förening med formeln (I), i vilken den ena av resterna R^ och R^ är väte och den andra är hydroxi eller den ena av resterna R3 och R^ är väte och den andra är hydroxi, dä erhälles en motsvarande förening med formeln (I), i vilken R^ och R^ tillsammans är oxo, och motsvarande R3 och R^ tillsammans är oxo; d) reduceras en förening med formeln (I), i vilken D är ^C = 0, dä erhälles en motsvarande förening med formeln (I), i vi1 ken D är ^CH-OH ; e) reduceras en förening med formeln (I), i vilken D är
FI790178A 1978-01-26 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2. FI72509C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI833908A FI73963C (fi) 1978-01-26 1983-10-26 Nya 9-deoxi-9a-metylen-isosterer och foerfarande foer deras framstaellning.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT7819616A IT7819616A0 (it) 1978-01-26 1978-01-26 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi 2.
IT1961678 1978-01-26
IT3107378A IT1160370B (it) 1978-12-21 1978-12-21 9-deossi-9a-metilene-isosteri della pgi2
IT3107378 1978-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790178A FI790178A (fi) 1979-07-27
FI72509B FI72509B (fi) 1987-02-27
FI72509C true FI72509C (fi) 1987-06-08

Family

ID=26327236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790178A FI72509C (fi) 1978-01-26 1979-01-19 Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4307112A (fi)
JP (1) JPS54119444A (fi)
AT (1) AT374165B (fi)
AU (1) AU530571B2 (fi)
CA (1) CA1209133A (fi)
CH (1) CH647222A5 (fi)
DE (1) DE2902442A1 (fi)
DK (1) DK35779A (fi)
ES (1) ES477172A1 (fi)
FI (1) FI72509C (fi)
FR (3) FR2422634A1 (fi)
GB (3) GB2038333B (fi)
GR (1) GR73109B (fi)
HK (1) HK18483A (fi)
IE (1) IE48311B1 (fi)
IL (1) IL56468A (fi)
KE (1) KE3262A (fi)
MY (1) MY8400104A (fi)
NL (1) NL7900369A (fi)
NO (1) NO153926C (fi)
NZ (1) NZ189461A (fi)
PT (1) PT69129A (fi)
SE (2) SE453291B (fi)
SG (1) SG4083G (fi)
SU (1) SU1053745A3 (fi)
YU (2) YU15579A (fi)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4732914A (en) * 1978-02-13 1988-03-22 The Upjohn Company Prostacyclin analogs
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4525586A (en) * 1980-02-28 1985-06-25 The Upjohn Company Composition and process
JPS56145239A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative and its preparation
DE3025325A1 (de) * 1980-07-04 1982-02-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Neue 13-thiaprostaglandin-zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 13-thiaprostaglandin-derivaten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3272423D1 (en) * 1981-04-13 1986-09-11 Schering Ag Prostaglandins and prostacyclins, their preparations and pharmaceutical applications
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL67332A (en) * 1981-12-01 1985-12-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS58121243A (ja) * 1982-01-12 1983-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及びその製造法
US4590297A (en) * 1982-02-16 1986-05-20 The Upjohn Company Novel 9-substituted carbacyclin analogs
US4487961A (en) * 1982-02-16 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4588823A (en) * 1982-02-16 1986-05-13 The Upjohn Company 9-substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
GR77976B (fi) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
US4490555A (en) * 1982-03-19 1984-12-25 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4585886A (en) * 1982-03-19 1986-04-29 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
US4487960A (en) * 1982-04-19 1984-12-11 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
NO159722C (no) * 1982-05-06 1989-02-01 Cbd Corp Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cykloalifatiske forbindelser.
US4689349A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Anti-tumor halo bicyclo alkanones
US4689345A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4423068A (en) * 1982-07-14 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. (3.2.0) Bicycloheptanone oxime ethers with therapeutic properties
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
EP0108451A3 (en) * 1982-11-05 1985-04-10 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues
GB2135881A (en) * 1983-03-02 1984-09-12 Erba Farmitalia Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US4561604A (en) * 1983-07-18 1985-12-31 Shimano Industrial Company Limited Spinning reel
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
JPS6092255A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体及び製造法
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4668814A (en) * 1984-03-08 1987-05-26 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
US4683330A (en) * 1984-03-08 1987-07-28 The Upjohn Company Interphenylene carbacyclin derivatives
GB2156340A (en) * 1984-03-26 1985-10-09 Erba Farmitalia 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156342B (en) * 1984-03-26 1987-12-23 Erba Farmitalia 13,14,19,20-tetradehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法
JPS62153259A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Sagami Chem Res Center （２−クロロ−３−オキソ−１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体及びその製法
GB2225573A (en) * 1988-09-16 1990-06-06 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk 13,14-dihydro-15-keto-PGFs
JP3250936B2 (ja) * 1995-03-10 2002-01-28 科学技術振興事業団 イソカルバサイクリン誘導体
JP6207065B2 (ja) * 2012-10-01 2017-10-04 住友化学株式会社 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
CN111689994B (zh) * 2020-06-05 2023-06-13 安徽师范大学 以联芴Aza-BODIPY为基本骨架的有机共轭分子材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4225507A (en) * 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900369A (nl) 1979-07-30
SE8303479D0 (sv) 1983-06-17
NO153926C (no) 1986-06-18
IL56468A0 (en) 1979-03-12
YU42835B (en) 1988-12-31
GB2040928B (en) 1982-12-08
AT374165B (de) 1984-03-26
NO790257L (no) 1979-07-27
GB2040928A (en) 1980-09-03
FR2422634B1 (fi) 1982-08-20
SE453289B (sv) 1988-01-25
AU530571B2 (en) 1983-07-21
FI790178A (fi) 1979-07-27
GB2038333B (en) 1982-10-06
CA1209133A (en) 1986-08-05
FR2466446B1 (fi) 1983-02-11
DE2902442A1 (de) 1979-08-30
FR2466446A1 (fr) 1981-04-10
GB2013661B (en) 1982-11-10
SE8303479L (sv) 1983-06-17
US4307112A (en) 1981-12-22
FI72509B (fi) 1987-02-27
YU21783A (en) 1983-09-30
GR73109B (fi) 1984-02-02
FR2422634A1 (fr) 1979-11-09
MY8400104A (en) 1984-12-31
ES477172A1 (es) 1980-03-01
JPS54119444A (en) 1979-09-17
SG4083G (en) 1984-07-20
SU1053745A3 (ru) 1983-11-07
NZ189461A (en) 1982-03-23
FR2466445A1 (fr) 1981-04-10
IL56468A (en) 1986-08-31
YU15579A (en) 1983-09-30
GB2038333A (en) 1980-07-23
IE48311B1 (en) 1984-12-12
NO153926B (no) 1986-03-10
SE7900685L (sv) 1979-07-27
CH647222A5 (de) 1985-01-15
ATA45279A (de) 1983-08-15
FR2466445B1 (fi) 1983-04-22
GB2013661A (en) 1979-08-15
PT69129A (en) 1979-02-01
AU4343879A (en) 1979-08-02
HK18483A (en) 1983-06-10
DK35779A (da) 1979-09-06
IE790145L (en) 1979-07-26
KE3262A (en) 1983-03-25
SE453291B (sv) 1988-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI72509C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 9-deoxi-9a-metylen-isosterer av pgi2.
FI71138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bisykliska prostaglandiner
CA1181747A (en) Prostacyclin derivatives
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
PL91169B1 (fi)
US3853951A (en) Preparation of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters by alanate addition to cyclopentenone
US3846475A (en) 10-hydroxy pge{11 {11 and pge {11
HU193708B (en) Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines
KR840000948B1 (ko) PGI_2의 9-데옥시-9a-메틸렌 등배전자체의 제조방법
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
FI58117C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-metylenprostaglandiner
CA1209134A (en) 9-deoxy-9a-methylene isosteres of pgi.sub.2 and process for their preparation
US4045465A (en) Cyanoprostaglandins
Matsumura et al. Study on Efficient Synthetic Routes for 7-Fluoroprostaglandin F2. ALPHA. and 7-Fluoro-17, 20-dimethyl-2, 4-methyleneprostacyclin.
US3873598A (en) 4,5,10,13 prostatetraenoic acid derivatives
FI73963C (fi) Nya 9-deoxi-9a-metylen-isosterer och foerfarande foer deras framstaellning.
CA1060006A (en) 15-SUBSTITUTED 11.alpha.-CYANO PROSTAGLANDINS AND RELATED COMPOUNDS
Muir et al. Thromboxane receptor active analogues based on the 6-oxabicyclo [3.2. 1] octane ring system
US3907998A (en) Methods for relieving bronchial spasm with 9,15-dioxygenated prostanoic and prost-13-enoic acids and the like
Prakash et al. Synthesis of the major urinary metabolite of prostaglandin D 2
IE54554B1 (en) Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPS6377828A (ja) イソプレン誘導体
US3953470A (en) Substituted prostaglandin derivatives
Pouzar et al. Synthesis of some isocardenolide analogs and 17β-maleimidoandrostane of westphalen structural type
CS216842B2 (cs) Způsob výroby 2-oxabicyklických prostaglandinů

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A