FI73963C - Nya 9-deoxi-9a-metylen-isosterer och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Description

73963

UUDET 9-DE0KSI-9a-METYLEENI-IS0STEERIT JA MENETELMÄ NIIDEN VALMISTAMISEKSI

(Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta No 79 0178) Tämä keksintö koskee yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä 5 valmistettaessa PG^n 9-deoksi-9a-metyleeni-isosteerejä, jotka myös tunnetaan 6,9a-oksidi -1 ΓΧ ,15(S)-dihydroksi-prosta-5(Z) , 13(E)-dieenihappoina ja ne on kuvattu ja niitä koskeva keksintö esitetty tämän hakemuksen kantahake-muksessa FI-patenttihakemus No 79 01 78 .

10 Tämä keksintö koskee kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 0

II

>» (CH2)p B (CH2)q

Hv*-,iiH

/ a j 1 R'2 ^c— C-*-(CH2lnz-R7 R,4 R6 jossa kumpikin ryhmistä Rg ja Rg, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, -C^-alkyyli tai halogeeni, Y on -CH^-CH^- tai -CH = CZ-(trans) , jossa Z on vety tai ha-15 logeeni; n^ on nolla tai kokonaisluku 1-4; p ja q ovat, toisistaan riippumatta, nolla, 1 tai 2;

Ry on a') vety, b') -C^-alkyyli , c') Cg-Cy-monosykloal-kyyliradikaali, d *) fenyyliryhmä , joka on substituoimaton 20 tai substituoitu tri-haio-C^-Cg-alkyyli11ä tai e') viisi-atominen heteromonosyklinen rengas, joka sisältää yhden happiatomin; 2 73963 X on -0- tai ryhmä -(CH?) , jossa m, on nolla tai 1; c. m 0 -j toinen ryhmistä ja R'2 on vety ja toinen vapaa tai eetteröity hydroksi; toinen ryhmistä R'3 ja R'4 on vety ja toinen vapaa hyd-5 roksi .

Tämä keksintö koskee myös menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) yhdiste, jonka kaava (II) on (CH2.[p ,,(CH2>q 7-f (II)

ni [ ^ CHO

K 1 R'2 jossa p, q, R'^ ja R'2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja 10 G on suojattu karbonyyliryhmä tai ryhmä ^ CH 0G', jossa G1 on si1yylieetteri - tai asetaalieetteri tähde , saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Z Rc I I5 E-CH-C-C-X-(CH9) -R7 (III) , , « 1 z n2 7 15 0 R6 jossa E on (CgHg^P- tai (R0O)2P(0)-ryhmä, jossa jokainen Rg voi olla toisistaan riippumatta -C^-alkyy!i tai fe-nyyli; Z, R^, Rg , X, n^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi

tcH?rp %>q H ^H

/ (IV) \ 1 R5 ^C=C-C— C-X-(CH?) -R7 R' R 2 I II i 2 ”2 7 H 0 R6 73963 3 jossa G, p, q, R'^, Z, R'2> , Rg, X, n2 ja R7 tarkoit tavat samaa kuin edellä; b) kaavan (IV) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi

G

(ch2) (CH2)q y (v)

H“7~.....f*H

\ ί ?'3?5 •-''S ^V-C— C-X-(CH,)„ -R, R l R·, li 2 n2 7 R,4 R6 5 jossa G, p, q, R1^, R'2> R'3> R'4, R^, Rg, X, n2 ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y* on -CH2-CH2- tai -CH = CZ-(trans) , Z tarkoittaa samaa kuin edellä; c) poistetaan G:ssä oleva suoja ryhmä, jolloin saadaan kaavan (VI) mukainen yhdiste (CH^ip W2)q -pH (VI) \_J R<3 ?5 ,'"l ^V-C — C-X-(CH ) -R R·, R', il 2 "2 7 2 R,4 R6 10 jossa q, p, R'1, R'2, Y', R'3, R'4, Rg, Rg , X, n2 ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja G" on CH ΛΛλ.’· OH tai ^'C=0; d) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa G" on -CH^wOH ja muut hydroks i ryhmät, jos niitä esiintyy, 15 suojataan.

4 73963

Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan reaktioilla, joita ovat esim. nukleofii1inen additio karbonyyliryhmään U)-ketjus-sa, muodostuneiden alkoholien eetteröinti, dehydroha1oge-5 nointi ja hydra us.

Kun G on ryhmä '^CH'v^OG1, suoja ryhmä G' voi olla silyy-1ieetteri tähde (esim. trialkyylisilyylieetteri kuten trime-tyyli-, dimetyyli-tert.-butyyli-, dimetyyli-i sopropyyli-tai dimetyylietyylisi1yylieetteri , mutta mieluimmin dime-10 tyyli-tert.-butyyli) tai asetaalieetteri tähde (esim. tetra hydropy ra nyyl i eetteri , tetrahydrofuranyylieetteri , diok-sanyylieetteri , oksatianyylieetteri , mutta mieluimmin tet-rahydropyranyyli ).

Kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä suojaryhmä G' poistetaan 15 selektiivisesti F :11a, kun kysymyksessä on si1yylieetteri ja happohydrolyysi11ä , kun kysymyksessä on asetaalieetteri. Kun suojaryhmä G' täytyy poistaa muiden labiilien eetteri-ryhmien läsnäollessa, näiden jälkimmäisten tulisi olla asetaalieettereitä , kun -0G1 on silyylieetteri tai silyy-20 1ieettereitä , kun -0G1 on asetaalieetteri .

Kun G on suojattu karbonyyliryhmä, se on mieluimmin suojattu asetaalina tai tioasetaalina, esim. dimetoksiasetaali, dietoksiasetaali , dimetyylitioasetaali , dietyylitioasetaali , mieluimmin dimetoksiasetaali tai ketaalina tai tioketaalina CH„-0- I ^ 25 esim. etyleenidioksiketaali ^ -o-’ Pr°Py^eenidi tioketaali

ChL-S CH,-0- \ 2 ,2 (CH^J^-S-, propyl eenidioks i ketaal i (Ch^^-O-, etyleenidi- ch2-s- tioketaali (Ih^-S-, mieluimmin etyl eeni di ok s i ketaal i .

30 Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa G" on hydroksi, hapettaminen voidaan suorittaa käyttäen tavallisia, sekundäärisille alkoholeille tarkoitettuja hapetusmenetelmiä: 5 73963 esim. käsittelemällä alkoholia orgaanisessa 1iuottimessa, kuten asetonissa, kromianhydridin rik k ihappoliuoksel1 a , jonka jälkeen käytetään tavallisia menetelmiä.

Kantahakemuksessa FI-patenttihakemus No 79 0178 esite-5 tyillä yhdisteillä on seuraava kaava

CH^(CH?)m -D-(CH,)m -R

Il l m ^ 2 m 2 ^ C __

(CH2)p B

--r^H

V—U, ?3 R5 V"\ ¥^C-(CH2)ni-e-X-(cH2)n2-R7 R4 R6 jossa R on karboksi tai -Cg-alkoksikarbonyyli tai ryhmä -C(0R')3> jossa jokainen R'-ryhmä on -Cg-alkyyli ; D on -CHp- , —CH-OH, C = 0 tai -0-; 10 toinen ryhmistä R1 ja R2 on vety ja toinen on vety tai hyd-roksi tai R^ ja R2 yhdessä muodostavat oksoryhmän; toinen ryhmistä R^ ja R^ on vety, -C^-alkyyli , C^-C^--alkenyyli tai C2--aikynyyli ja toinen on hydroksi tai -C^-alkoksi tai R^ ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän; 15 kumpikin ryhmistä Rg ja Rg, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset voi olla vety, -C^-alkyyli tai halogeeni;

H

Y on -CH2-CH2-, -C=C-, ^C = C .^Jtrans) , -NH-CO;

H

X on -0- tai ryhmä -(CH?) , jossa m_ on nolla tai 1; m3 6 73963 m1 ja m^, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat nolla tai kokonaisluku 1-3; n,j on nolla; n2 on nolla tai kokonaisluku 1-4; 5 p ja q ovat, toisistaan riippumatta, nolla, 1 tai 2; on a' vety; b') C ^-C^-a 1 kyy! i ; c1) Cg-C^-monosyklinen a 1kyyliradikaali; d') fenyyliryhmä, joka on substituoima-ton tai substituoitu tri-ha 1ogeeni-C^-Cg-aikyyli11ä ; e') viisiatominen heteromonosyklinen rengas, joka sisältää 10 yhden happiatomin.

Edellä määritellyt, FI-patenttihakemuksessa No 79 0178 esitetyt yhdisteet valmistetaan edullisesti, käyttäen tämän keksinnön mukaisia, uusia yhdisteitä, seuraavalla menetelmä!1ä: 15 alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste 0

II

(CH^0Ct9q U) \A ^ R.iVSy ='3 ?5 ' 2 ^ |-tCH2>„1-j-x-(c"2»„2-«7 R,4 R6 jossa p, q, Y, n1? n?, X, R&, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edel1ä; 7 73963 toinen ryhmistä R'^ ja R'2 on vety ja toinen vety, hyd-roksi tai suojaryhmä, joka sitoutuu bisykliseen systeemiin eetteri sidoksel1 a, tai R'^ ja R'2 yhdessä muodostavat suo-jaryhmän ketoni funktioli e; toinen ryhmistä R'3 ja R'4 on 5 vety, C^-C^-alkyy!i , C^-C^-alkenyyli tai C^-C^-alkynyyli ja toinen on hydroksi, -C^-alkoksi tai suojaryhmä, joka sitoutuu sivuketjuun eetteri sidoksel1 a tai R'3 ja R'4 yhdessä muodostavat suojaryhmän ketoni funktio!1 e , alkyloi-daan kaavan (B) mukaisella yhdisteellä 10 E-CH-(CH9) -D-(CH0) -R"' (B) (-) 2 m1 2 m2 jossa D, ja m2 tarkoittavat samaa kuin edellä; E on (CgHg)3P- tai (RgOj^P (O)-ryhmä, jossa jokainen Rg voi olla, toisistaan riippumatta, C1-Cg-alkyyli tai 1 5 fenyyli; R'" on vapaa tai suolan muodossa oleva karboksi tai C1-Cg-alkoksikarbonyyli tai ryhmä -C(0R')3, jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä; jonka jälkeen haluttaessa poistetaan esiintyvä suoja-20 ryhmä.

Hydroksyylifunktioiden suojaryhmät ovat eetteri- tai esteri tähtei tä , jotka helposti voidaan muuttaa hydroksyyli-ryhmiksi lievissä reaktio-olosuhteissa esim. happamella hydrolyysi11ä. Edullisia ryhmiä ovat si1yylieetterit: 25 esim. triai kyyl isi 1 yyl ieetterit kuten trimetyyli-, dime- tyyli-tert.-butyyli-, dimetyyli-isopropyyli- tai dimetyyli-etyylisilyylieetterit, ja myös asetaali- ja enolieetteri-tähteet; esim. tetrahydropyranyylieetteri, tetrahydro- 8 73963 furanyylieetteri, dioksanyylieetteri, oksatianyylieetteri, C/~°· ’ LX-A lk ’ L_Xo-Alk jossa Aik on C-^-Cg-alkyyli.

Ketonien suojaryhmät ovat mieluimmin ketaali- ja tioketaa- litähteet: /X'R' \ / a 5 C -ryhmät, joissa X' ja R* ja R'

' d D

X’R»

D

tarkoittavat samaa kuin edellä. Nämä suojaryhmät poistetaan tavallisesti lievällä, happamella hydrolyysillä.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen alkylointireaktiot kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan käyttäen aina-10 kin 1,1 mooliekvivalentin ylimäärää kaavan (B) mukaista yhdistettä moolia kohti kaavan (I) mukaista yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa inertissä liuot-timessa esim. lineaarisessa tai syklisessä eetterissä kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanis-15 sa tai dimetoksietaanissa; alifaattisessa tai aromaatti sessa hiilivedyssä kuten η-heksaanissa, n-heptaanissa, bentseenissä tai tolueenissa; halogenoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa tai hiilitetrakloridissa kuten myös näiden liuottimien seoksissa.

20 Erityisesti, kun E yhdisteessä (B) on (CeHc)_P-, dimetyy- b b 3 lisulfoksidi, heksametyylifosforiamidi ja muut aproottiset liuottimet ovat erityisen edullisia. Dimetyylisulfoksidin reagoidessa alkalihydridin kanssa saadaan dimetyylisulfi-nyylikarbanioni, joka puolestaan voi tuottaa kaavan (B) mu-25 kaisia karbanioneja vastaavista fosforaaneista ja fosfo- naateista; tämä liuotin on sen tähden erityisen edullinen, koska karbanionit kaavan (B) mukaisissa yhdisteissä voidaan täten tuottaa paikallaan (in-situ).

Edellä esitetyissä alkylointireaktioissa reaktiolämpötila 30 voi vaihdella veden jäätymispisteestä kiehumispisteeseen, 9 73963 vaikka huoneenlämpötila on erityisen edullinen.

Kaavan CI) mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa saadaan geometristen isomeerien seos, jossa uusi, reaktiossa muodostunut, eksosyklinen 5 kaksoissidos voi olla cis tai trans.

Haluttaessa yksittäiset geometriset isomeerit voidaan erottaa fraktioivasti kiteyttämällä sopivasta liuottimes-ta tai kromatografisesti, joko ohutkerros-, pylväs- tai neste-neste-kromatografisesti, matala-, normaali- tai 10 korkeapaineessa.

Piihappogeeliä tai magnesiumsilikaattia voidaan käyttää kantajafaasina ja liuottimia kuten sykloheksaania, n-hek-saania, bentseeniä, metyleenikloridia, etyylieetteriä, isopropyylieetteriä, etyyliasetaattia tai metyyliasetaat-15 tia liikkuvana faasina.

T Tarvittaessa eetterisuojaryhmät voidaan poistaa hydroksyy- lifunktioista lievällä happamella hydrolyysillä, esim. mono- tai polykarboksyylihapoilla kuten etikka-, muurahais-, sitruuna-, oksaali- tai viinihapolla liuottimessa kuten 20 vedessä, asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetoksietää nissä tai alhaisen molekyylipainon omaavassa alkoholissa, tai sulfonihapolla kuten p-tolueeni-sulfonihapolla alhaisen molekyylipainon omaavassa alkoholissa kuten vedettömässä etanolissa tai metanolissa, tai polystyreeni-sulfo-25 nitähteellä. Esim. 0,1-0,25N polykarboksyylihappoa (kuten oksaali- tai sitruunahappoa) käytetään sopivan, alhaalla kiehuvan, veteen sekoittuvan liuottimen kanssa, joka voidaan helposti poistaa tyhjössä reaktion lopussa.

Silyylieetteritähteet voidaan selektiivisesti poistaa mui-30 den suojaryhmien läsnäollessa, F -ioneilla liuottimissa ku ten tetrahydrofuraani ja dimetyyliformamidi.

Esterisuojaryhmät voidaan poistaa tyypillisillä saippuoi-mismeneteImillä.

10 73963

Ketonien ketaali- ja tioketaalisuojaryhmät yleensä poistetaan asetaali- tai tioasetaaliryhminä, lievällä happa-mella hydrolyysillä kuten edellä esitettiin.

Tioketaalit ja tioasetaalit voidaan selektiivisesti pois-5 taa muiden suojaryhmien läsnäollessa, esim. merkuriklori- dilla vesipitoisessa asetonissa tai asetonitriiIissä, tai niiden seoksessa, maa-alkalikarbonaatin kuten kalsium-tai magnesiumkarbonaatin läsnäollessa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät mitenkään ra-10 joita tätä keksintöä.

11 73963 ESIMERKKI 1 (Esimerkin 2 lähtöaine) 1,1 g natriumboorihydridiä (0,029 moolia) lisätään hämmentäen liuokseen, jossa on 11,6 g bisyklo \ 3,3,01oktaani-3,7- -2 . --dionia (8,4x10 moolia) 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 5 100 ml etanolia. 45 minuutin kuluttua, tässä lämpötilassa, ylimääräinen reagenssi hajotetaan lisäämällä hitaasti 20 ml asetonia. Sen jälkeen seos neutraloidaan 1,4 ml:11a etikkahappoa ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan veteen ja metyleenikloridiin. Or- 10 gaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja suodatetaan piihap- pogeelillä (70:30, heksaani/etyylieetteri eluenttina), jolloin saadaan 9,1 g 7? -hydroksi-bisyklo-^3,3,θ\oktan- -3-onia·, I.R. (filmi) 3400 , 1740 cm”1.

Tämän yhdisteen liuosta (0,065 moolia)27 ml:ssa vedetöntä 15 dimetyyliformamidia käsitellään 12,8 g:11a dimetyyli-tert--butyylisilyylikloridia ja 8,85 g:11a imidatsolia. Näin saatua seosta kuumennetaan 60°C:ssa 5 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan kahdella tilavuusosalla vettä ja uutetaan etyy-lieetterillä (3x40 ml ja 2x20 ml). Yhdistetyt orgaaniset 20 uutteet pestään 5 prosenttisella NaHCC>3:lla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 15,8 g raakatuotetta (saanto 95 %). Puhdistettaessa piihappogeelillä, saadaan 2,85 g 7-ekso-hydroksi-bisyklo-^3,3 ,o]J oktan-3-oni-dimetyyli-tert-butyylisilyy lieetteriä , 25 sul.p. 40-42°C ja 11,8 g 7-endo-hydroksi-bisyklo^3,3 faktan-3-oni-7-dime tyyli-te rt-butyylisilyy lieetteriä , sul.p. 51-52°C.

. . -2 Jälkimmäisenä mainitun liuosta (11,8 g, 4,63x10 moolia) 295 mlrssa metyylikarbonaattia (Me2C03) hämmennetään, kos-30 teudelta suojaten, inertissä atmosfäärissä ja käsitellään varovasti 6,95 g:11a 80-prosenttista natriumhydridiä. Kun vedyn muodostuminen lakkaa, reaktioseosta kuumennetaan 75--80° C:ssa neljäkymmentä minuuttia. Jäähtymisen jälkeen seos laimennetaan kahdella tilavuusosalla etyylieetteriä 12 73963 ja varovasti käsitellään 13 g:11a jääetikkaa. Sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan puskurilla, jonka pH on 5,2--5,5 ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla 5 ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 12,82 g d ,1-7- -endo-hydroksi-bisyklo \3,3 ,(]] oktan-3-oni-2-karboksimetyy-liesteri-7-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä (85-pro-senttia 14,49 g:n teoreettisesta saannosta), joka puhdistetaan piihappogeelillä (45 g/g, eluenttina heksaani:etyy-10 lieetteri, 97:3) jolloin saadaan 10,81 g nuhdasta tuotet ta» h maks = 254 nm, = 7000.

Lähtemällä ekso-isomecrista, saadaan samalla menetelmällä d , 1- 7-ekso-hydroksi-bisyklo ^3,3, 0_]oktan- 3-oni-2-karboksi-metyyliesteri-7-dimetyyli-tert-butyylisilyylieetteriä; 15 ^maks = 254 nm’ = 6500· ESIMERKKI 2 (Esimerkkien 3,4 lähtöaine)

Liuos, jossa on 7,5 g d, 1-7-endo-hydroksi-bisyklo j~3,3 ,o)-oktan-3-oni-2-karboks imetyyli-7-dimetyyli-tert-butyylisi-lyylieetteriä (DMtB-silyylieetterä) 75 ml:ssa dikloorime-20 taania ja 75 ml:ssa etanolia, jäähdytetään -20° C:een ja käsitellään, samalla hämmentäen, 0,9 g:11a natriumboori-hydridiä. Hämmennetään 15 minuuttia, jonka jälkeen ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä 12 ml asetonia.

Seos saatetaan 0° C:een, lisätään 20 ml 20-prosenttista 25 KH^PO^iää, liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan useaan kertaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 5 ml:11a vettä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka kiteytetään n-heksaa-nista, saadaan 4,8 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo ^3,3,01 -3 0 oktaani-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, sul.p. 68-70° C. Emäliuos adsorboidaan 25 g:aan piihappo-geeliä; eluoidaan n-heptaani:etyylieetterillä (90:10), jolloin saadaan vielä 2 g tuotetta, joka on tarpeeksi puhdasta käytettäväksi sellaisenaan.

13 73963

Liuosta, jossa on 6 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo-\z,3, o][okt aani- 2-ekso-karboks imetyylies teri-7-DMtB-s ilyy-lieetteriä 100 mlrssa metanoli:vettä (80:20), käsitellään 2 g:11a kaliumhydroksidia ja kuumennetaan palautus jäähdyt-5 täen 30 minuuttia. Tyhjössä konsentroimisen jälkeen seos hapotetaan pH-arvoon 5,1 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanisen kerroksen haihduttamisen jälkeen saadaan 5,1 g d,1-3,7-endo-dihydroksi-2-karboksi-bisyklo ^3,3,0^ oktaa-ni-7-DMtB-silyylieetteriä. Tämän yhdisteen liuosta 150 10 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään sitten 2,81 g:11a d-(+)- -efedriiniä. Seosta pidetään huoneenlämpötilassa 4 tuntia, jolloin saadaan 2,9 g suolaa, joka kiteytetään kahdesti asetonitriilistä, saadaan 1,85 g (+)-3,7-endo-dihydroksi--2-ekso-karboksi-bisyklo ^,3,o2oktaani-7-DMtB-silyylieet-15 teri-d(+)-efedriinisuolaa; ^o(l[D = + 52° . Kaikki emäliuok- set kerätään ja haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka liuotetaan veteen ja käsitellään 0,68 g natriumhydrok-sidia vedessä. d-(+)-efedriini otetaan talteen bentseeni-uutolla ja natriumsuolaliuos hapotetaan pH-arvoon 5 ja uu-20 tetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka käsitellään 2,2 g:11a 1-efedriiniä, saadaan useiden kiteytyksien jälkeen 2,3 g (-)-3,7-endo-dihydroksi-2-ekso-karboksi-bisyklo-\_3 9 3,0*3 oktaani-7-DMtB-7-silyylieetteri-l-efedriinisuolaa; 25 (1¾ = - -9° .

ESIMERKKI 3

Liuosta, jossa on 6,28 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo-1[_3,3 ,θ3 oktaani-7-DM tB-silyylieetteri-2-ekso-karboksimetyy-liesteriä 30 mlrssa vedetöntä metyleenikloridia, käsitel-30 lään 2,19 g:11a 2,3-dihydropyraania ja 39 mg:11a p-toluee- nisulfonihappoa. Kolmen tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktioseos pestään 5-prosenttisella NaHCO^rlla (2x5 ml). Haihdutetaan orgaaninen faasi kuiviin, jolloin saadaan 8 g d,1-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo^,3,0j oktaani-7-35 -DMtB-silyylieet teri- 3-THP-eet teri-2-karboks ime tyy lies teriä , 14 73963 joka sitten kuivataan liuottamalla vedettömään bentsee-niin (2x15 ml) ja haihdutetaan kuiviin. Tämä yhdiste 30 mlsssa vedetöntä etyylieetteriä lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa hämmennettyyn suspensioon, jossa on 0,6 5 g LiAlH^rää 40 ml:ssa vedetöntä etyylieetteriä. Hämmentämistä jatketaan 30 minuutin ajan ennenkuin ylimääräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä varovasti 5 ml asetonia, jonka jälkeen vedellä kyllästettyä etyylieetteriä. Sen jälkeen lisätään 10 g vedetöntä natriumsulfaattia. Orgaaninen 10 liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 7,2 g d,l-3,7-endo-dihydroksi-2-ekso-hydroksinetyyli-bi-syklo^ 3,3,0^oktaani-7-DMtB-silyylieetteri-3-THP-eetteriä, M+ 370.

ESIMERKKI 4 (Esimerkin 5 lähtöaine) 15 Liuosta, jossa on 3,8 g d,1-3,7-endo-dihydroksi-bisyklo-[_3,3,0^]oktaani-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyy-lieetteriä 40 mlrssa bentseeniä, käsitellään ensin 3,66 g:11a bentsoehappoa ja 7,9 g:11a trifenyylifosfiinia ja sen jälkeen, samalla hämmentäen, 5,30 g:11a etyyli-atso-20 -bis-karboksylaattia 15 ml:ssa bentseeniä. 40 minuutin häm mentämisen jälkeen, orgaaninen faasi pestään 2M rikkihapolla (2x20 ml) ja sen jälkeen natriumkarbonaatilla (3x15 ml) ja lopuksi vedellä neutraaliksi. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,0^-25 oktaani-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteri- -3-bentsoaattia,: NMR: 3 endo (H 5,8 (Sm) 2 endo (H 3,32 S d,d) C02CH3 (3H, 3,64 £>,J)·, 7 endo (H, 4,4^m), ja d,1-7-endo-hydroksi-bisyklo ^3,3,o3okt-3-eeni-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-7— DMtB-silyylieetteriä, M+ 296.

30 Raaka reaktiotuote liuotetaan vedettömään metanoliin, hämmennetään 3 tunnin ajan ja käsitellään 0,5 g:11a vedetöntä kaliumkarbonaattia. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja kyllästetään KH2P01+:llä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi ja haih-35 dutetaan kuiviin. Jäännös adsorboidaan piihappogeeliin ja is 73963 eluoidaan heksaanilla ja heksaani:etyylieetterillä, saadaan a) 1,01 g d,l-7-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,0^ okt-3-eeni-2--karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, joka liuo- 5 tetaan metanoliin, käsitellään 0,3 g:11a 5-prosenttista

Pd/CaC03:a ja hydrataan huoneenlämpötilassa ja paineessa, jolloin saadaan d,1-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,o3oktaani--2-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, M* 298; b) 2,01 g d,l-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,0|ok- 10 taani-2-karboksimetyyliesteri-7-DMtB-silyylieetteriä, jo ka saippuoidaan esimerkin 2 mukaisesti, 5-prosenttisella kaliumkarbonaatilla metanoli:vedessä (80:20), saadaan d,1-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,0^ oktaani-2--ekso-karboksihappo-7-DMtB-silyylieetteri, M+ 300.

15 Tämä erotetaan sen jälkeen yksittäisiksi optisiksi anti-podeiksi (+)- ja (-)-amfetamiinilla.

Reaktio eetterisen diatsometaanin kanssa muuttaa ( + )-3--ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo^3,3,6][oktaani-2-ekso-kar-boksihappo-7-DHtB-silyylieetterin metyyliesteri-johdannai-20 seksi. Myöhemmin suoritettu reaktio 2,3-dihydropyraanin kanssa, jonka jälkeen pelkistys LiAlH^illä etyylieette-rissä tuottaa (+)-3-ekso-7-endo-dihydroksi-2-ekso-hydrok-simetyyli-bisyklo ^3,3 ,oJ oktaani- 3-'T’Hn-eetteri-7-DMtB-si-lyylieetterin, M+ 370.

25 (-)-enantiomeerit ja raseemiset seokset valmistetaan vas taavalla tavalla.

ESIMERKKI 5 (Esimerkin 6 lähtöaine) 5 g d ,1-7-endo-hydroksi-bisyklo^3,3,oJ oktaani-DMtB-silyyli-eetteri-3-ekso-karboksimetyyliesteriä 100 ml:ssa vesipi-30 toista metanolia saippuoidaan 2 g:11a K0H:ta keittäen palautus jäähdyttäen. Metanoli poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen kaliumsuolan vesipitoinen liuos uutetaan epäpuhtauk- 16 73963 sien poistamiseksi, hapotetaan ja uutetaan etyylieette-rillä, Jälkimmäiset uutteet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 4,5 g d,l-happoa, joka sen jälkeen erotetaan optisiksi antipodeiksi (+)- ja (-)-efed-5 riinillä.

1,32 g (-)-7-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,o\oktaani-7-DMtB--silyylieetteri-2-ekso-karboksihappoa liuotetaan sen jälkeen 20 ml:aan THF:ää ja käsitellään 10 ml:11a IM BH^a THF:ssä. Neljän tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa, yli-10 määräinen reagenssi tuhotaan lisäämällä varovasti 20 ml 1,5N

NaOH:ta. Sen jälkeen THF poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään neutraaliksi ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,02 g (-)-7-endo-hydroksi-2-ekso-hydrok-15 simetyyli-bisyklo |3,3,θ]oktaani-7-DMtB-silyylieetteriä, M+ 270.

(+)-isomeeri ja raseeminen seos valmistetaan vastaavalla tavalla.

ESIMERKKI 6 20 Liuosta, jossa on 2,7 g d,l-7-erido-hydroksi-2-ekso-hydrok-simetyyli-bisyklo |3,3,0^oktaani-7-DMtB-silyylieetteriä 20 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 0,95 g:11a 2,3--dihydropyraania ja 20 mg:11a p-tolueenisulfonihappoa 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pestään 7_prosenttisel-25 la vesipitoisella NaHCO^lla ja sen jälkeen vedellä, jon ka jälkeen orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raaka d,l-7-endo-hydroksi-2-ekso-tetrahydropyranyy-lioksimetyy li-bisyklo ^3,3 , θ'] okt aani-7-DMtB-silyy lieet te ri , M^· 354.

30 Tämä liuotetaan 15 ml:aan THF:ää ja käsitellään 4,5g:lla tetrabutyyliammoniumfluoridia 10 tunnin ajan, samalla hämmentäen. Sen jälkeen reaktioseos konsentroidaan tyhjössä, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan bentseeni:etyyli- 17 73963 eetterillä, jolloin saadaan 2,1 g d,l-7-endo-hydroksi-2--ekso-THP-oksimetyyli-bisyklo\3,3,oi oktaania, IR filmi 3400, 12 80 cm”1 M+ 240. Liuos, jossa on tämä tuote 25 ml:ssa asetonia, jäähdytetään -20° - -8° C:een, samalla 5 hämmentäen ja käsitellään 4,2 ml: 11a 8-prosenttista

Jones'in reagenssia (CrO^ vesipitoisessa rikkihapossa) 15 minuutin ajan, kunnes heikko vaaleanpunainen väri jää pysyväksi. Hämmennetään vielä 14-20 minuuttia, jonka jälkeen lisätään tipoittain 1,5 ml isopropanolia ja näin saa-10 tu vihreä liuos laimennetaan 6 tilavuusosalla bentseeniä.

Orgaaninen faasi pestään 20-prosenttisella (NH^): llä neutraaliksi ja yhdistetyt vesipitoiset faasit uudelleen-uutetaan bentseenillä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,82 g d,l-15 -2-ekso-THP-oksimetyyli-bisyklo\3,3 ,o"\oktan-7-onia, IR filmi 1740, 1228 cm”1 M* 238.

Nat- ja enant-isomeerit valmistetaam samalla menetelmällä. ESIMERKKI 7

Liuos, jossa on 0,74 g d,l-2-ekso-hydroksimetyyli-3-ekso-20 -THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3,0*} oktaania 15 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään yhdellä kertaa liuokseen, jossa on 3,1 g Collin'in reagenssia * CrOg 40 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen 0 - 5°C:een. 15 minuutin hämmentä-25 misen jälkeen lisätään suodatusmaata ja seos suodatetaan, jolloin saadaan vastaavan d,1-2-ekso-formyyli-johdannaisen kirkas liuos. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan vedettömään bentseeniin ja lisätään liuokseen, jossa on natrium-dimetyyli-(2-okso-oktyyli)-fosfonaattia.

30 (Tämä jälkimmäinen yhdiste valmistetaan lisäämällä liuos, jossa on 0,59 g (2-okso-oktyyli)-dimetyyli-fosfonaattia 10 mlrssa bentseeniä, tipoittain suspensioon, jossa on 0,07 g 80-prosenttista NaH:ta 20 ml:ssa bentseeniä, ja hämmentäen saatua seosta noin tunnin ajan, kunnes vedyn kehittyminen lakkaa). Hämmentämistä jatketaan 20 minuuttia sen ib 73963 jälkeen, kun aldehydi on lisätty fosfonaatti-karbanioni-liuokseen. Orgaaninen faasi neutraloidaan sen jälkeen lisäämällä ylimäärin 25-prosenttista vesipitoista Nal^PO^ää ja se erotetaan. Kuivaamisen jälkeen, orgaaninen faasi 5 haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogeelillä (eluenttina sykloheksaani:etyylieetteri), jolloin saadaan 0,81 g d,l-2-ekso-\j'-okso-non--l'-trans-l?-enyyliJ-3-ekso-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyyli-oksi-bisyklo\3,3 ,θΊ oktaania, öljy; 10 ^maks = 228 ^ 5 8·940 · ESIMERKKI 8

Liuosta, jossa on 1,05 g d,l-2-ekso-hydroksimetyyli-3--endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,0^-oktaania 8 ml:ssa bentseehi:DMSO:ta (75:25), käsitellään 15 0,89 g:11a disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sen jälkeen, samalla hämmentäen, 1,L2 ml:11a pyridinium-trifluoriase-taattiliuosta. 3 tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään 20 ml bentseeniä ja ylimääräinen karbodi-imidi sammutetaan 0,13 g:11a oksaalihappoa 3,8 ml:ssa vettä. Bentsee-20 nifaasi erotetaan, pestään neutraaliksi ja konsentroi daan tyhjössä, jolloin saadaan 2-ekso-formyyli-3-endo--THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3,θ]oktaanin liuos (eristämätön yhdiste).

d,l-, nat- ja enantio-formyylijohdannaiset valmistetaan 25 käyttäen tätä menetelmää. Samalla tavalla, jos 7-ekso- -hydroksi-bisyklo ^3,3oktan-3-oni-7-dimetyyli-tert-bu-tyylisilyyli-eetteriä käytetään esimerkkien 1, 2 ja 3 menetelmissä, saadaan 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi--7-ekso-DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3 ,oljoktaania.

30 ESIMERKKI 9

Liuos, jossa on 322 mg (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfo-naattia 5 ml:ssa bentseeniä, lisätään suspensioon, jossa 19 73963 on 4,35 mg 80-prosenttista NaH:ta 10 ml:ssa bentseeniä ja näin saatua seosta hämmennetään kunnes vedyn kehittyminen lakkaa. Pimeässä lisätään 258 mg hienojakoista N--bromisukkinimidiä ja hämmentämistä jatketaan vielä 5 5 minuuttia. Sen jälkeen lisätään 0,37 g 2-ekso-formyyli--3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo 1.3,3,01-oktaania 5 ml:ssa bentseeniä ja näin saatua seosta hämmennetään vielä 15 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktio-seos jaetaan bentseeniin ja 15-prosenttiseen NaH^O^:ään.

10 Orgaaninen faasi kuivataan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan syklo-heksaani:etyylieetterillä (80:20), jolloin saadaan 0,42 g 2-ekso~l2 '-bromi-S’-okso-okt-l'-enyylil-S-endo-THP--oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyk 1ο^3,3 ,θ1 oktaania, 15 ( ^maks = 251 nm» ^ s 9· 250)·

Jos käytetään (2-okso-3R-fluori-heptyyli)-dimetyyli-fos-fonaattia, saadaan vastaa 2-ekso-\2'-bromi-31-okso-41R--fluori-okt-1’-trans-enyylii -johdannainen; ^ maks s 252 £ = 8.940. (Esimerkin 12 lähtöaine).

20 ESIMERKKI 10 (Esimerkin 11 lähtöaine)

Liuos, jossa on 0,3 y2-okso-4(2')-tetrahydrofuryylibu-tyylil-dimetyylifosfonaattia, lisätään tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa on 36 mg 80-prosenttista nat-riumhydridiä 5 mlrssa bentseeniä. Hämmentämistä jatke- 25 taan kunnes vedyn kehittyminen lakkaa ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 0,37 g 2-ekso-formyyli-3-endo-THP--oksi-7-ekso— DMtB-silyylioksi-bisyklo ^3,3 ,o3oktaania, 20 minuutin hämmentämisen jälkeen seos liuotetaan bentseeniin ja 20-prosenttiseen vesipitoiseen mononatriumfos- 30 faattiin. Orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, adsorboidaan piihappogeeliin ja eluoidaan bentseeni:etyylieetterillä, jolloin saadaan 0,35 g 2-ekso- [3’-okso-5’(2”)-tetrahydrofuryyli-pent-l'-trans- 20 73963 -enyyl:Q-3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-bisyk-lo ,3 ,cQ oktaania; ^ ^maks = 229 nm, - 8.800). (Esimerkin 13 lähtöaine). ESIMERKKI 11 5 Jos 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyyli- oksi-bisyklo ^3,3,0^oktaania, joka oli 2-ekso-formyyli-7--ekso-bisyklojohdannainen, käytettiin esimerkin 10 mukaisessa menetelmässä ja jos käytettiin seuraavia fosfaatteja: (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaatti; 10 (2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-3S-metyyli-heptyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-4-sykloheksyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-4-fenyyli-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; (2-okso-3-m-trifluorimetyylifenoksi-propyyli)-dimetyyli-15 fosfonaatti; (2-okso-3-metyyli-3-butoksi-butyyli)-dimetyylifosfonaatti; voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet: 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--okt-l’-trans-l'-enyyli)-bisyklo^3,3,ojoktaani, 20 >maks = 228 £ = 8-7°°i 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--non-1'-trans-l '-enyyli)-bisyklo^3,3,0~]oktaani, ^maks = 228 mH £ = 8'950i 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso-25 -4'S-metyyli-okt-1'-trans-l'-enyyli)-bisyklo \3,3,0^oktaani; \aks ' 228 "V £ = 8-800¾ 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--5 '-sykloheksyyli-pent-1 '-trans-l'-enyy li)-bisyklo^3,3,0^{-oktaani, \ ma)<s = 22 8 πψ tl = 9.100; 21 73963 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--5'-fenyyli-pent-1'-trans-l'-enyyli)-bisyklo^3 , 3 ,o|oktaani, '^aks = !2,·ϊ ί3ΐ«.250> 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-( 3 '-okso-5 -4’-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'-trans-1'-enyyli)-bi- syklo^3,3,(¾oktaani, ei rekisteröity; 3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'-okso--M'-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans-11-enyyli)-bisyklo-3, Ö][ oktaani, ei rekisteröity.

10 ESIMERKKI 12

Liuos, jossa on 0,3 g d,l-2-ekso-(2'-bromi-3'-okso-4'R--fluori-okt-1'-trans-1 *-enyyli)-3-endo-THP-oks i-7-endo--DMtB-silyylioksi-bisyklo]~3,3,oj oktaania 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään tipoittain 15 minuutissa sinkki-15 boorihydridin 0,1M liuokseen etyylieetterissä (10 ml).

Kahden tunnin hämmentämisen jälkeen reaktioseos sammutetaan kyllästetyllä natriumkloridilla ja 2N rikkihapolla. Eetterikerros erotetaan ja pestään vedellä, 5-prosentti-sella NaHCO^lla ja taas vedellä. Haihdutetaan kuiviin, 20 jolloin saadaan 3 * S— ja 3'R-hydroksi-alkoholien seos, joka erotetaan neste-neste-kromatografisesti liuottimena iso-propyylieetteri, saadaan 0,11 g d,l-2-ekso-(2'-bromi-3'S--hydroksi-4 'R-f luori-okt-1 '-trans-l'-enyyli)- 3-endo-THP--oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3 »O^oktaania, 25 M+ -H20^~ J>0H (C5H10O2) = 41+2,444 m/e, ja 0,1 g 3'R- -epimeeriä.

ESIMERKKI 13

Liuos, jossa on 0,3 g 2-ekso-y3'-okso-5'(2")-tetrahydrofu-ryyli-pent-1'-trans-1'-enyyli\-3-endo-THP-oksi-7-ekso-30 -DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,0^oktaania 3 ml:ssa metylee-nikloridia ja 3 ml etanolia, jäähdytetään -10° - -15°C:een 22 73963 ja sen jälkeen käsitellään 25 mg:11a NaBH^iää* 30 minuutin hämmentämisen jälkeen reaktioseos sammutetaan 1,5 ml: 11a asetonia ja 3 ml: 11a kyllästettyä Nal^PO^ää, haihdutetaan tyhjössä, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridil-5 la. Orgaaninen faasi kuivataan Na^O^llä ja haihdutetaan kuiviin, saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogee-lillä (eluenttina heksaani:etyylieetteri), jolloin saadaan 0,1 g 2-ekso-\_3'S-hydroksi-5 ’ (2")-tetrahydrofuryyli--pent-1'-trans-1'-enyyli}-3-endo-THP-oksi-7-ekso-DMtB-10 -silyylioksi-bisyklo^3,3,0^\oktaania ja 0,11 g 3'R-epi- + y—0 meeriä, molemmat M /-"OH 374 m/e.

ESIMERKKI 14

Seuraamalla esimerkkien 12 ja 13 mukaista menetelmää ja käyttämällä jotain »/•''-tyydyttämätöntä ketonia, joka on 15 valmistettu kuten esimerkeissä 9, 10 ja 11, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(2'-bromi--3 'S-hydroksi-okt-l’-trans-l’-enyyliJ-bisykloOi ,3,0} oktaani, M+ -H20- 102: 424,426 m/e; 20 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3’S-hyd- roksi-okt-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo^3,3,θ}oktaani, [m+ -Η20-102^346; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 'S-hyd-roksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo ^*3,3,0^-25 oktaani, }m+ -^0-102^36 0-, 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-roksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo ^3,3,o}oktaani, [_M+ -H20-102] 360; 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-30 roksi-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'-enyylO-bisyklo- lj, 3,0^ oktaani, \m+ -1-^0-102^3 86 -, 23 73963 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 'S-hyd-roksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo [3,3,6]-oktaani, [m+ -H20-102l380 ra/ei 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'S-hyd-5 roksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'-trans-1'-enyyli)--bisyklo [3,3,6]oktaani, [m+ -H2O-102] 450 m/e·, 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3 'S-hyd-roksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans-1'-enyyli)-bi-syklo [§ , 3 ,o][oktaani, [m+ -102^396 m/ei 10 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(2'-bromi- 3 'R-hydroksi-okt-1 '-trans-l'-enyyli)-bisyklo [3,3 ,θ']oktaani, [m+ -1^0-102^424,426 m/ei 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-roksi-okt-11-trans-1*-enyyli)-bisyklo ^3,3, o] oktaani, 15 [_M+ -H20-102] 346i 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-roksi-4'S-metyyli-okt-l'-trans-l'-enyyli)-bisyklo]3 ,3 ,0 j-oktaani, ]_M+ -1^0-102^3601 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-20 roksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo [3,3,θ]oktaani, -h2o-iojI 360 m/ei 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-roksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo [_3,3, oi oktaani, [m+ -H20-102] 386i 25 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd- roksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)-bisyklo [3,3,0]-oktaani, [m+ -H20-102] 380 i 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'R-hyd-roksi-4'- m-trifluorimetyylifenoksi-but-1’-trans-1'-enyy-30 li)-bisyklo [3,3,o]oktaani, ^M+ -^0-102*]450 m/fei 24 73963 3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-2-ekso-(3'4-hyd-roksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-l'-trans-l’-enyylii-bi- syklo ,3 »O^oktaani , ]jM+ -10 2^ 396.

ESIMERKKI 15 5 Liuosta, jossa on 1,17 g 2-ekso-(3,S-hydroksi-okt-l'trans-~l,-enyyli)-3-endo-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyk-lo ^3,3, Öl^oktaania 12 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, käsitellään 120 mg:11a 2,3-dihydropyraania ja 5 mg:11a p-tolueenisulfonihappoa, 4 tunnin kuluttua huoneenlämpö-10 tilassa orgaaninen faasi pestään ensin 5-prosenttisella

NaHCO^lla, jonka jälkeen vedellä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,45 g raakaa 2-ekso-(3’S--THP-oks i-okt-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo-THP-oks i-7-endo--DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,0^oktaania. Tämä tuote liuo-15 tetaan 12 ml:aan THF:ää ja käsitellään 2 g:11a tetrabutyy-liammoniumfluoridia. Näin saatua seosta hämmennetään 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja konsentroidaan pieneen tilavuuteen, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan piihappogeelillä (etyylieetteri eluenttina), saadaan 920 20 mg 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-l,-trans-l,-enyyli)-3-endo-7- -endo-dihydroksi-bisyklo ^3,3,63.oktaani-3,3 '-bis-THP-eetteriä, IR filmi 3400 cm ESIMERKKI 16 (Esimerkin 19 lähtöaineet) Käyttäen esimerkin 15 mukaisessa menetelmässä esimerkkien 25 12, 13 ja 14 mukaan valmistettuja yhdisteitä valmistetaan seuraavat bisykloj_3,3,oQoktaani-3,3 ’-bis-THP-eetteri johdannaiset : 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-4'-fluori-okt-1'-trans-1'--enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 cm 30 2-ekso-(2'-bromi-3’R-hydroksi-4’R-fluori-okt-1'-trans-1'- -enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400 cm 25 7 3 9 6 3 2-ekso-( 3 'S-hydroksi-5 ' (2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'--trans-1'-enyyli)-3-endo-7-ekso-dihydroksi, IR filmi 3400 cm”'1'; (Esimerkin 17 lähtöaine) 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'-5 -trans-1'-enyyli)-3-endo-7-ekso-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm"1; 2-ekso-(2'-bromi-3'S-hydroksi-okt-l'-trans-l'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-okt-l'-trans-1'-enyyli)-10 -3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-okt-l'-trans-1'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; (Esimerkin 18 lähtöaine) 2-ekso-(3'R-hydroksi-okt-l'-trans-1'-enyyli)-3-endo-7-15 -endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-1'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-1'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 20 2-ekso-(3'S-hydroksi-non-1'-trans-1*-enyyli)-3-endo-7- -endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-non-1'-trans-1'-enyyli)-3-endo-7--endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'-25 -enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm”1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm 1; 26 73963 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-l'-enyyli)--3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm"1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-11--trans-l'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 5 3400, 1250 cm"1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4’-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-l'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm"1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans-10 -1'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi, IR filmi 3400, 1250 cm"1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-l'-trans--1'-enyyli)-3-endo-7-endo-dihydroksi ESIMERKKI 17 15 Kromianhydridin 0,4 g:n liuos lisätään perättäisinä annoksina 4 ml:aan pyridiiniä, samalla hämmentäen. Heti kun kompleksi muodostuu, tätä seosta käsitellään 0,36 g:11a 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'-- trans-l '-enyy li)-3-endo-7-ekso-dihydroksi-bisyklo\3,3,0}.-20 oktaani-3,3'-bis-THP-eetteriä 4 ml:ssa pyridiiniä.

Reaktioseosta pidetään yön yli huoneenlämmössä, laimennetaan 3 tilavuusosalla bentseeniä ja suodatetaan. Sen jälkeen suodos haihdutetaan, saadaan jäännös, joka jaetaan bentseeniin ja 2N rikkihappoon. Vesipitoinen osa uudelleen-25 uutetaan bentseenillä, pestään ensin vedellä, sen jälkeen NaHCO^slla ja taas vedellä, haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,31 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent--1'-trans-l'-enyyli)-3-endo-hydroksi-bisyklo ^3,3,θ}oktan--7-oni-3,3'-bis-THP-eetteriä; 30 IR filmi 1740, 1220 cm"1.

ESIMERKKI 18 27 7 3 9 6 3 Hämmennettyä ja jäähdytettyä (-10 - -6°C) liuosta, jossa on 0,8 g 2-ekso-(3’S-hydroksi-okt-l’-trans-l'-enyyli)-3-endo--7-endo-dihydroksi-bisyklo]j, 3,0^j oktaani-3,3 '-bis-THP-eet-5 teriä 20 ml:ssa asetonia, käsitellään 1,6 ml:11a Jones'in reagenssia 15 minuutin ajan. Hämmennetään vielä toiset 15 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 80 ml bentseeniä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 15-prosenttisella vesipitoisella (NH^JSO^:llä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan 10 kuiviin, jolloin saadaan 0,71 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt--1'-trans-1'-enyyli)-endo-hydroksi-bisyklo ^3,3, o| oktan-7--oni-3,3'-bis-tetrahydropyranyylieetteriä; IR filmi 1741 cm"1.

ESIMERKKI 19 15 Käyttäen jompaa kumpaa esimerkeissä 17 tai 18 esitettyä hapetusmenetelmää esimerkin 16 mukaisille trioleille, valmistetaan seuraavat 3-endo-hydroksi-bisyklo\"_3,3,0^[oktan--7-oni-3,3'-bis-THP-eetterit: 2-ekso-(2 '-bromi-3 'S-hydroksi-4 'R-fluori-okt-1 '-trans-20 -l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(2’-bromi-3'R-hydroksi-4'R-fluori-okt-11-trans--l’-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3’S-hydroksi-5'(2")-tetrahydrofuryyli-pent-l'--trans-l’-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 25 2-ekso-(3'R-hydroksi-5’(2")-tetrahydrofuryyli-pent-1' - -trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(2’-bromi-3’S-hydroksi-okt-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(2'-bromi-3'R-hydroksi-okt-1'-trans-1’-enyyli), 30 IR filmi 1740 cm 1; 28 73963 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-eks o- (3'R-hydroks i-okt-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 5 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'S-metyyli-okt-l'-trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'S-metyyli-okt-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3 fS-hydroksi-non-1'-trans-1'-enyyli), 10 IR filmi 1740 cm-'*'; 2-ekso-(3'R-hydroksi-non-l'-trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'--enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 15 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-sykloheksyyli-pent-1'-trans-1'- -enyyli) , IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-1'-enyyli) , 20 IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'-m-trifluorimetyylifenoksi-but-1'--trans-1'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1; 25 2-ekso-(3'S-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-l'-trans- -1'-enyyli),IR filmi 1740 cm”1; 2-ekso-(3'R-hydroksi-4'-metyyli-4'-butoksi-pent-1'-trans--l'-enyyli), IR filmi 1740 cm”1.

ESIMERKKI 20 29 73963

Liuos, jossa on 2,1 g d,l-2-ekso-(3'-okso-non-lf-trans--1'-enyyli)-3-ekso-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bi-syklo\_3,3,cT\oktaania (valmistettu esimerkin 7 mukaisesti), 5 pelkistetään -15 C:ssa metyleemkloridi:etanolissa 0,17 g:11a NaBH^iää, esimerkin 13 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 2,01 g d,l-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksi-non-l’-trans-1'-enyyli)-3-ekso-THP-oksi-7-endo-DMtB-silyylioksi--bisyklo j_3,3 ,oJ oktaania* Erottamatta 3'S- ja 3'R-alkoho-10 leja, saatetaan tämä yhdiste reagoimaan 30 mlrssa metylee-nikloridia 0,4 g:n kanssa 2,3-dihydropyraania 25 mg:n p-tolueenisulfonihappoa läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava d,l-ekso-(3'(S,R)-hydroksi-non-l'-trans-l'-enyy-li)-3-ekso-hydroksi-7-endo-DMtB-silyylioksi-bisyklo^3,3,oj -15 oktaani-3,3’-bis-THP-eetteri. Puhdistamatta mitenkään tätä yhdistettä, se käsitellään 2,5 mooliekvivalentilla tet-rabutyyliammoniumfluoridia THFtssä silyylieetterin poistamiseksi.

Sen jälkeen saatu tuote d,l-2-ekso-(3’(S,R)-hydroksi-non-20 -1'-trans-1'-enyyli)-3-ekso-7-endo-dihydroksi-bisyklo- jj3,3 ,o][oktaani-3,3 '-bis-THP-eetteri (1,660 g) hapetetaan pyridiini-kromianhydridillä, jolloin saadaan 1,25 g d,l--2-ekso-(3’(S,R)-hydroksi-non-l'-trans-l’-enyyli)-3-ekso--hydroksi-bisyklo ]_3, 3 ,oJoktan-7-oni-3,3 '-bis-THP-eetteriä; 25 IR filmi 1740 cm”1.

ESIMERKKI 21

Liuos, jossa on 0,45 g 2-ekso-(3'S-hydroksi-okt-1'-trans--1'-enyyli)-3-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,dj oktan-7-oni--3,3'-bis-THP-eetteriä etyyliasetaatissa, hydrataan ympä-30 röivässä lämpötilassa ja paineessa 0,1 g:n 5-prosenttista Pd/CaCO^ja läsnäollessa, kunnes 1,01 ekvivalenttia vetyä on absorboitunut. Suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,42 g 2-ekso-(3’S-hydroksi-oktan-l'-yyli)--3-endo-hydroksi-bisyklo ^3,3,cTj oktan-7-oni-3,3 ’-bis-THP- 30 73963 -eetteriä. Käsitellään tämä yhdiste Wittig'in reagenssil-la, joka on valmistetaan 4-karboksibutyyli-fosfoniumbromi-dista, saadaan tuote, joka esteröidään diatsometaanilla ja depyranyloidaan, jolloin saadaan 0,12 g 11 <^,i5S-dihyd-5 roksi-9a-deoksi-9a-metyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyy- liesteriä, M+ 366 m/e. 5-cis- ja 5-trans-geometriset isomeerit erotetaan neste-neste-kromatografisesti.

ESIMERKKI 22

Liuosta, jossa on 2,2 g 3-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,o3 ok-10 tan-7-onia 100 mlissa vedetöntä bentseeniä, käsitellään 4 ml:11a etyleeniglykolia ja 0,2 g:11a p-tolueenisulfoni-hapon monohydraattia ja keitetään palautus jäähdyttäen 12 tuntia, vesi, joka muodostuu reaktion aikana kerätään.

Sen jälkeen lisätään 0,25 ml pyridiiniä ja seos jäähdyte-15 tään. Orgaaninen faasi pestään vedellä, NaHCO^lla ja sen jälkeen vedellä, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,32 g 3-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,oloktan-7-oni-7,7--etyleenidioksidia, IR filmi 3450 cm”\ ei mitään absorptiota 1745 cm”^.

20 Liuos, jossa on tämä tuote 40 ml:ssa asetonia,jäähdytetään -5° C:seen ja käsitellään tässä lämpötilassa 4,1 ml:11a Jones’in reagenssia. 20 minuutin kuluttua -5° C:ssa, ylimääräinen hapetin sammutetaan 4 ml:11a isopropyylialkoho-lia. Lisätään 150 ml bentseeniä, ja bentseenifaasi pes-25 tään perättään 20-prosenttisella (NH^J^SO^:llä, vedellä, 5-prosenttisella NaHCO^lla ja vedellä. Haihdutetaan kuiviin, saadaan 2,1 g d,l-bisyklo\3,3,oJoktan-3,7-dioni--7,7-etyleenidioksidia, sul.p. 40-42°C.

Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti tämä yhdiste saatetaan 30 reagoimaan metyylikarbonaatin kanssa, jolloin saadaan d,l--bisyklo ^3,3,0^oktaani-3,7-dioni-2-karboksimetyyliesteri--7,7-etyleenidioksidi; maks * ”1*» ^ = 7000.

31 73963

Esimerkin 2 mukaisen menetelmän mukaan, liuos, jossa on tämä tuote 20 ml:ssa CHLCl^ta ja 20 ml:ssa etanolia, pelkistetään NaBH^:llä -20 C:ssa, jolloin saadaan 1,72 g d ,l-3-endo-hydroksi-bisyklo\3,3,0^oktan-7-oni-2-ekso-5 -karboksyylimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidia, IR filmi 3400 cm”1 1720 cm”1.

Liuosta, jossa on 1,57 g tätä yhdistettä 3 ml:ssa dime-tyyliformamidia, käsitellään 1,3 g:11a dimetyyli-tert-bu-tyyli-silyylikloridia ja 0,885 g:11a imidatsolia ja pi-10 detään sen jälkeen 0°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jäl keen, lisätään vettä ja työskennellään tavalliseen tapaan, jolloin saadaan 2,3 g d,1-3-endo-hydroksi-bisyklo-\_3,3 ,θ3 oktan-7-oni-2-ekso-karboksimetyy lies teri-7,7-ety-leenidioksidi-3-dimetyyli-tert-butyyli-silyylieetteriä, 15 IR filmi 1710 cm 1, Reaktio LiAlH^tn kanssa vedettömässä etyylieetterissä, kuten on esitetty esimerkissä 3, tuottaa d,l-3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyyli-7,7--etyleenidioksi-bisyklo^3,3 ,cT\ oktan-7-oni-3-dimetyyli--tert-butyyli-silyylieetterin kvantitatiivisesti, 20 IR filmi 3400 cm”1.

ESIMERKKI 23 Käyttämällä ditioetyleeniglykolia esimerkin 22 menetelmässä etyleeniglykolin sijasta, valmistetaan vastaavat 7,7-etyleeniditio-analogit.

25 ESIMERKKI 24 1,8 g d,l-3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyyli-7,7--etyleeni-dioksi-bisyklo^3,3,0^oktan-7-oni-3-dimetyyli--tert-butyyli-silyylieetteriä hapetetaan esimerkin 8 mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan vastaava 2-for-30 myylijohdannainen. Tämä saatetaan sen jälkeen reagoimaan (2-okso-heptyyli)-dimetyyli-fosfonaatin kanssa, kuten esimerkissä 10 on esitetty, jolloin saadaan 1,23 g d,l--3-endo-hydroksi-2-ekso-(3’-okso-okt-lf-trans-l'-enyyli)- 32 73963 -7,7-etyleenidioksi-bieyklo ,3,oloktan-7-oni-3-dimetyy-li-tert-butyyli-silyylieetteriä ( Xmaks 228 nm* = 6*980). Esimerkin 12 mukaisen menetelmän mukaan, tämä pelkistetään sinkkiboorihydridillä eetterissä, jolloin saa-6 daan 1,22 g d,l-3-endo-hydroksi-2-ekso-(3'(S,R)-hydroksi- -okt-l'-trans-l'-enyyli)-7,7-etyleenidioksi-bisyklo\3,3 ,o} -oktan-7-oni-3-dimetyyli-tert-butyyli-silyylieetteriä.

Liuosta, jossa on tämä yhdiste 25 ml:ssa metanolia, käsitellään 10 ml: 11a IN HgSO^ää keittäen palautus jäähdyttäen 10 50 minuuttia. Metanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännös uu tetaan etyylieetterillä ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,72 g raakaa d,l-3-endo-hydrok-si-2-ekso-(31(S,R)-hydroksi-okt-l'-trans-l'-enyyli)-bisyk-lo^3,3,cQoktan-7-onia. Yksittäiset isomeerit erotetaan kro-15 tografisesti piihappogeelillä, eluenttina heksaani:etyyli- eetteri ja sen jälkeen muutetaan tetrahydropyranyylieette-riksi käsittelemällä 2,3-dihydropyraanilla metyleeniklori-diss kuten esimerkissä 15. Tällä tavalla valmistetaan 3’S--hydroksi-isomeerista yhdiste, joka on identtinen kaikissa 20 suhteissa esimerkin 18 mukaisesti valmistetun 2-ekso-(3'S--hydroksi-okt-11-trans-1'-enyyli)-3-endo-hydroks i-bisyklo-Ϊ3,3,ύoktan-7-oni-3,3'-bis-tetrahydropyranyylieetterin kanssa.

Samalla tavalla, esimerkkien 22 ja 24 mukaisella menetel-25 mällä, voidaan valmistaa kaikki esimerkeissä 17, 18 ja 19 valmistetut yhdisteet.

* ESIMERKKI 25 33 73963

Etyleeniglykolia (15 ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,9 g) lisätään liuokseen, jossa on 2-ekso-bromi-3-endo--hydroksi-bisyklo ,2,ÖJheptan-6-onia bentseenissä ja 5 seosta keitetään palautusjäähdyttäen 12 tuntia, poistetaan vesi, joka muodostuu reaktion aikana, tämän jälkeen seokseen lisätään pyridiiniä (0,6 ml) ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan.

Orgaaninen faasi pestään vedellä, 2,5-prosenttisei 1 a 10 vesipitoisella NaHCO^tlla ja vedellä, kuivataan. Bent-seeni (100 ml) poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen seosta käsitellään tributyylitinahydridi1lä (41 g) typpiat-mosfäärissä 55°C:ssa 8 tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi pestään kyl-15 lästetyllä vesipitoisella NaHgPO^rllä, kuivataan ja haih dutetaan kuiviin. Puhdistetaan saatu jäännös Si02 :11 a (240 g) eluenttina bentseeni-etyylieetteri , jolloin saadaan 14,9 g 3-endo-hydroksi-bi syklo\_3,2 ,(T[heptan-6-on i --6,6-etyleenidioksidia, IR filmi 3460 cm’^ M+ 242 trimetyy-20 1isilyylieetterinä.

ESIMERKKI 26 7 3963 34 Hämmennettyä liuosta, jossa on 3-endo-hydroksi-bisyklo-]j3,2 ,o3heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidia (12,75 g) bent-seenissä (340 ml) ja DMS0:ssa (112 ml), käsitellään disyk-5 loheksyylikarbodi-imidillä (46,35 g), pyridiinillä (5,9 g) ja trifluorietikkahapolla (5,4 g), 6 tunnin kuluttua seos laimennetaan bentseenillä (600 ml) ja vedellä (50 ml), suodatetaan disykloheksyyliureasta ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan MgSO^rllä ja haihdutetaan kui-10 viin, jolloin saadaan bisyklojj,2,o[hepta-3,6-dioni~6,6--dietyleenidioksidia, IR filmi 1742 cnT^ M+ 168.

Liuos, jossa on tämä raakatuote dimetyylikarbonaatissa (70 ml), lisätään suspensioon, jossa on natriumhydridiä (80 % mineraaliöljyssä, 4 g). Seosta hämmennetään huoneen 15 lämpötilassa kunnes Hgin kehittyminen loppuu, jonka jälkeen sitä lämmitetään 40 minuuttia 75-80°C:ssa.

Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan bentseenillä (350 ml) ja etikkahapolla (8,4 g), pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan seos 20 (1:1) d,l-bisyklo|3,2,o3hepta-3,6-dioni-2-karboksimetyy- lieeteri-6,6-etyleenidioksidi, M+ 226 (p=0, q*l) ja d,l--bisyklo ^3,2 ,o3hepta-3,6-dioni-4-karboksimetyyliesteri--6,6-etyleenidioksidi, M+ 226 (p*l, qs0), jotka erote-taan kromatografisesti SiOgilla (Fe , Fe -vapaa) 25 käyttäen heksaani-etyylieetteriä eluentteina.

ESIMERKKI 27 Käyttäen esimerkin 26 menetelmässä 14,85 g:aa 3-endo-hyd-roksi-bisyklo\4,3,o3nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidia saadaan hapetusmenetelmällä 13,9 g bisyklo\_4,3,(3nona-3,7-30 . -dioni-7,7-etyleenidioksidia, IR filmi 1740 cm”^ M+ 196 m/e, karbometoksylointimenetelmä tuottaa 4,2 g d,l-bi-syklo^4,3 ,o][nona-3,7-dioni-2-karboksimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidia, M+ 254 m/e (p*l, q*2) ja 4,8 g 35 7 3 9 6 3 dtl-biByklo£4, 3 ,θΊ nona-3,7-dioni-H-karboksimetyyliesteri--7,7-etyleenidioksidia, joka myös on nimeltään d,l-bisyk-lo jV, 3,5] nona-3,8-dioni-2-karboksimetyyliesteri- 8,8-ety-leenidioksidi (p*2, q=l), M+ 254 m/e.

5 ESIMERKKI 28 Hämmennetty liuos, jossa on bisyklo^U,3,cQnonan-7-en-3--onia (90 g) dimetyylikarbonaatissa (350 ml), lisätään suspensioon, jossa on natriumhydridiä (80-prosenttinen mineraaliöljydispersio, 42 g) dimetyylikarbonaatissa 10 (550 ml). Vedyn kehittymisen lakattua seosta kuumenne taan 4,5 tuntia 75-80° Crssa, jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan, laimennetaan bentseenillä (2,7 1) ja pestään 25-prosenttisella vesipitoisella NaH^PO^-liuoksella, haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan bisyklol^, 3 »O^nonan-15 -7-en-3-oni-2-karboksimetyyliesteriä (91 g) ( 1 v<= = 252 n», g. . 8.200).

Liuos, jossa on tämä yhdiste metyleenikloridissa (1,2 1) ‘•V ja etanolissa (1,2 1), jäähdytetään -20° C:seen ja käsi- tellään, samalla hämmentäen, NaBH^rllä (14,4 g). Seosta : 20 hämmennetään 30 minuuttia -20°C:ssa, sen jälkeen se kä- i sitellään etikkahapolla (23 ml), lämmitetään huoneen- lämpötilaan ja liuottimet haihdutetaan tyhjössä.

Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen, orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, saadaan d,l-25 -bisyklo|4,3,0^nonan-7-eeni-3-endo-hydroksi-2-ekso-kar- boksimetyyliesteriä, M+ 268 trimetyylisilyylieetterinä ·*’**· (64 g), joka liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin v.· (THF) ja käsitellään 2,3-dihydropyraanilla (33 g) ja p- -tolueenisulfonihapolla (0,63 g) 3 tunnin ajan huoneen-30 lämpötilassa. Lisätään pyridiiniä (0,4 g) reaktioseok- seen, jonka jälkeen se jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 45 minuutin kuluessa, samalla hämmentäen, 1,2M BH ·.n - ’. " V o ^ liuosvTHF:ssä, Hämmentämistä jatketaan 1 tunti 0 C:ssa, jonka jälkeen lisätään vettä tuhoamaan jäljellä oleva 36 7 3 9 6 3 hydridi. Voimakkaasti hämmentäen, ja ulkonaisesti jäähdyttäen -5° - 0° C:ssa, muodostunut boraani hapetetaan lisäämällä hitaasti yhtäaikaa 110 ml 3M natriumhudroksidia ja 110 ml 30-prosenttista vetyperoksidia, pitäen sisäinen 5 lämpötila 20 - 25°C:ssa. Hapetusseos laimennetaan bentsee-nillä (21) ja kerrokset erotetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan bentseenillä (2x50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistetään, pestään perättäin 1-prosenttisella natriumkarbonaatilla, kyllästetyllä natriumsulfiitilla ja kylläste-10 tyllä natriumkloridilla, ja kuivataan MgSO^illä. Liuotti mien haihduttamisen jälkeen saadaan 7- ja 8-hydroksiyhdis-telmien raaka seos, joka erotetaan Si02 (300 g) -pylväs-kromatografisesti, eluenttina etyylieetteri, saadaan vastaavasti: 15 d,l-bisyklo^4,3,0^nonaani-3-endo,7^ -dihydroksi-2-ekso-kar- boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri C2*4 g), M+ 370 trimetyyli-silyylieetterinä, ja d,l-bisyklo\V,SjÖ^nonaani-S-endOje^ -dihydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri (.27 g), M+ 370 trimetyyli-20 silyylieetterinä.

Liuosta, jossa on 7^ -hydroksi-alkoholia (24 g) kuivassa DMF:ssä (30 ml), käsitellään dimetyyli-tert-butyyli-silyy-likloridilla (15,8 g) ja imidatsolilla (8,85 g) ja kuumennetaan sen jälkeen 5 tuntia 60°C:ssa, jäähdytetään huoneen-25 lämpötilaan, laimennetaan vedellä (90 ml) ja uutetaan sitten etyylieetterillä. Orgaaniset kerrokset kerätään, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan d,l--bisyklo^jSjO^jnonaani-S-endo,? ^ -dihydroksi-2-ekso-kar-boksimetyyliesteri-3-THP-eetteri-7-DMtB-silyylieetteriä, 30 M+ 412.

Hämmennettyyn liuokseen, jossa on tämä yhdiste kuivassa tolueenissa (220 ml) jäähdytettynä -70° Csseen, lisätään 1,4M DIBAin liuos tolueenissa 45 minuutin kuluessa, lämpötila pidetään -70° - -60°C:n välillä. Hämmentämistä jät- 37 73963 ketään 2 tuntia, jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä 2M isopropyylialkoholia tolueenissa.

Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja lisätään perättäin 30-prosenttista vesipitoista Na^PO^iää (60 ' 5. ml) ja NagSO^iää (50 g). Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan d,l-bisyklo^4,3,o3nonaani-3-endo,7 ^ -dihydroksi--2-ekso-formyyli-3-THP-eetteri-7-DMt3-silyylieetteriä <p*2, qsl), M+ 382.

10 Käyttäen tässä menetelmässä 8^ -hydroksiyhdistettä saa daan: d,l-bisyklo^U,3,0^nonaani-3-endo,8^ -dihydroksi-2-ekso--karboksimetyyliesteri-3-THP-eetteri-8-DMtB-silyylieet-teri, M+ 412, ja 15 d,l-bisyklo\4,3,o3nonaani-3-endo,8^ -dihydroksi-2-ekso- -formyyli-3-THP-eetteri-8-DMtB-silyylieetteri, M* 382.

ESIMERKKI 29 : Liuos, jossa on (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia : (0,33 g) kuivassa bentseenissä (5 ml), lisätään hämmennet- Γ·'; 20 tyyn suspensioon, jossa, on NaH:ta (80-prosenttinen mine- raaliöljydispersio 43,5 mg) kuivassa bentseenissä (10 ml).

1 tunnin kuluttua lisätään N-Br-sukkinimidiä (260 mg) ja sen jälkeen 5 minuutin kuluttua liuos, jossa on bisyklo-^4,3,62nonaani-3-endo, 8"^ -dihydroksi-2-ekso-formyyli-3-25 -THP-eetteri-8-DMtB-silyylieetteriä (0,4 g) tolueenissa ml).

Hämmentämistä jatketaan 15 minuutin ajan, sen jälkeen reak-tioseos pestään vesipitoisella 15-prosenttisella Na^PO^: llä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan : '·* 2-ekso-\_2'-bromi-3'-okso-okt-l'-trans-enyyli^-S-endo-THP- 30 .-oksi-8"^-DMtB-silyylioksi-bisyklo ^4,3 »O^nonaania, ^make s 251 nm> ^ s 8.900.

38 ESIMERKKI 30 7 3 9 6 3

Liuos, jossa on (3-fenoksi-2-okso-propyyli)-dimetyylifos-fonaattia (2,85 g) bentseertissä (10 ml), lisätään hämmennettyyn suspensioon, jossa on NaH:ta (80-prosenttinen mi-5 neraaliöljydispersio, 0,33 g) bentseenissä (50 ml). Hämmentämistä jatketaan 45 minuuttia, sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 2-ekso-formyyli-3-endo-THP-oksi-7^ -DMtB--silyylioksi-bisyklo .4,3,0 nonaania (3,82 g) tolueenissa. 20 minuutin kuluttua orgaaninen faasi pestään vesipitoi-10 sella 20-prosenttisella Na^PO^rllä ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan, sen jälkeen kun on suodatettu Sii^:11a (38 g), käyttäen eluenttina bent-seeni-etyylieetteriä, 2-ekso-^3,-okso-4,-fenoksi-but-l,“ -trans-enyy 1:Q-3-endo-THP-oksi-7-DMtB-s ilyylioksi-bi-15 syklojj4,3,0[nonaania (3,97 g), M+-102 412 m/e.

Käyttäen menetelmässä (5-sykloheksyyli-2-okso-butyyli)--dimetyylifosfonaattia ja lähtemällä esimerkin 28 alde-hydeistä, saadaan: 2-ekso-jjJ '-okso-5 '-sykloheksyyli-pent-l'-trans-enyyliJ-3-20 -endo-THP-oksi-7^ -DMtB-silyylioksi-bisyklo^4,3 ,o]jnonaani , ^maks s 228 nm» £ 3 9* 30°i 2-ekso- ^3 '-okso-5'-sykloheksyyli-pent-l'-trans-enyylij-3--endo-THP-oksi-8^ -DMtB-silyylioksi-bisyklo ^4,3 ,(f[nonaani, X maks s 228,6 nm, s 9.450.

25 ESIMERKKI 31 DMtB-silyylieetteri- »/3-tyydyttämättömät-ketonit, jotka on valmistettu esimerkkien 29 ja 30 mukaisella menetelmällä (a) pelkistetään allyylialkoholeiksi ja (b) uusi hydroksi-ryhmä suojataan THP-eetterinä; jonka jälkeen (c) DMtB-si-30 lyylieetterisuojaryhmä selektiivisesti poistetaan, jolloin saadaan sekundäärinen alkoholi, joka (d) hapetetaan keto-niksi; lopuksi (e) kaikkien jäljellä olevien suojaryhmien poistamisen jälkeen (f) epimeeriset allyylialkonolit ero- 39 7 3 9 6 3 tetaan HPLC-kromatografisesti SiO^Jlla.

Λ

Työskenneltäessä ΣχΙΟ* molaarisessa liuoksessa, käytetään seuraavaa menetelmää: .

.o (a) pelkistäminen: 1x10 moolia (0,32 g) NaBH4:ää lisätään 5 hämmennettyyn liuokseen, jossa on -tyydyttämätöntä- -ketoni-BMtB-silyylieetteriä (2x10 m) metyleenikloridi--etanolissa (1:1, 180 ml) jäähdytettynä -10 - -15°C:seen.

30 minuutin kuluttua jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (10 ml) ja vesipitoista kyllästettyä 10 NaHjPO^ää (25 ml). Liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan seos, jossa on S’SjS'R-allyyIialkoholien silyylieet-terit (2xl0”2m).

15 (b) allyylialkoholien suojaaminen THP-eetterinä: raakaa seosta, jossa on 3*S,3'R-allyylialkoholien silyylieetteri _ o (2x10 m), käsitellään metyleenikloridilla (30 ml) ja häm- mennettyyn liuokseen lisätään 2 ,3-dihydropyraania (2g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,038 g). Reaktio tapahtuu täydel-'·* : 20 lisesti 2 tunnissa, jonka jälkeen se pysäytetään lisäämäl- : lä pyridiiniä (0,5 ml) ja liuottimet poistetaan haihdutta- : V maila tyhjössä, jolloin saadaan raaka seos, jossa on 3'S,- i 3 'R-THP-eetteri-silyylieetterit.

(c) de-silylaatio: liuosta, jossa edellä saatu aine on kui-25 vassa THFsssä (80 ml), käsitellään 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kuivalla tetrabutyyliammoniumfluoridilla (14 : **. g). Konsentroidaan tyhjössä pieneen tilavuuteen, jonka jäi- » » j keen jäännös absorboidaan Si.02:teen (40 g) ja eluoidaan . etyylieetterillä, jolloin saadaan sekundääriset alkoholi- .·*>’. 30, -3'S,3'R-THP-eetterit (noin 2xl0**2m).

(d) hapetus: disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,5 g), pyri-diiniä (1 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,5 ml) lisätään perättäin hämmennettyyn liuokseen, jossa on sekundääristä 40 7 3963 alkoholi-3'S,3‘R-THP-eetteriä bentseeni-DMSO:ssa ( 75: 25, 60 ml). 4,5 tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan bent-seenillä (100 ml) ja liuoksella, jossa on 3 g oksaalihap-, poa vedessä; muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan, 6 orgaaninen kerros pestään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

(e, f) de-pyranyloiminen ja kromatografinen erottaminen: liuosta, jossa on 3'S,3'R-THP-eetteri-ketönit metanolissa (30 ml), hämmennetään huoneenlämpötilassa 3 tuntia p-to-10 v lueenisulfonihapon (0,18 g) kanssa; pyridiinin (0,5 ml) lisäämisen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan sykloheksaani-etyyliasetaattiin (80:20) ja injektoidaan HPLC-laitteeseen, jolloin saadaan seuraavat keto--alkoholit: 15 2-ekso-^'-bromi-3'S-hydroksi-okt-l'-trans-enyylil-S-endo- -hydroksi-bisyklo\*4,3,0][nonan-8-oni, M+ -H20 340, 342; 2-ekso-]j2 '-bromi-S’R-hydroksi-okt-l’-trans-enyylil-S-endo--hydroksi-bisyklo]|4,3,dlnonan-8-oni, M+ -H20 340, 342; 2-ekso- jj'S-hydroksi-4’-fenoksi-but-l'-trans-enyyli^-3-20 -endo-hydroksi-bisyklol[4, 3 ,d] nonan- 7-oni, M 460 bis-trimetyylisilyylieetterinä; 2-ekso- 'R-hydroksi-4 '-fenoksi-but-l ’-trans-enyyliQ-3--endo-hydroksi-bisyklo |[4,3 ,0*]nonan-7-oni, M+ 460 bis-trimetyylisilyylieetterinä; 25 2-ekso-’S-hydroksi-S-sykloheksyyli-pent-l*-trans-enyyli]- -3-endo-hydroksi-bisyklo^,3, O^nonan-7-oni, M+ -H20 302; 2-ekso-j^3'R-hydroksi-S-sykloheksyyli-pent-l'-trans-enyyli] -- 3-endo-hy droks i-bisyklo^, 3 ,o] nonan-7-oni, 30 H* -H20 302 m/e; 41 73963 2-ekso-jj3 ,S-hydroksi-5-sykloheksyyli-penΐ-l,-trans-enyyliJ--3-endo-hydroksi-bi6yklo j|4 ,3 »cQnonan-8-oni, M+ -H20 302 m/ej 2-ekso- ^3 'R-hydroksi-S-sykloheksyyli-pent-l'-trans-enyyli]-5 -3-endo-hydroksi-bisyklojj*,3,02nonan-8-oni, M+ -H20 302 m/e.

ESIMERKKI 32 Käyttäen esimerkin 25 menetelmää, 30 g 2-asetoksiperhydro-atsulen-6-onia, toiselta nimeltään 3-endo-hydroksi-bisyklo-10 L5,3,o3dekan-8-oni-asetaatti (valmistettu menetelmän mu kaan, jonka on esittänyt D.K, Banarjee et ai. Indian J.

Chem. 10, 1, 1972) muutetaan etyleenidioksidikseen (29,1 g). Sen jälkeen yhdiste saippuoidaan käsittelemällä 2--prosenttisella K^CO^illa vesipitoisessa metanolissa, saa-15 daan 3-endo-hydroksi-bisyklo\S ,3,(T[dekan-8-oni-8,8-etylee- nidioksidia ja hapetetaan käyttäen esimerkin 26 menetelmää, ja käsitellään dimetyylikarbonaatilla (kts. esimerkin 26 menetelmää) saadaan d ,1-bisyklo 1^5,3 ,0^deka-3,8-dioni-2--karboksimetyyliesteri-8,8-etyleenidioksidi 21,2 g, ;:7 20 ^maks 8 254 nm» £ * 7.000.

:.V ESIMERKKI 33

Esimerkeissä 26, 27 ja 32 valmistetut bisyklo-/3-ketoesteri--etyleenidioksidit pelkistetään seuraavalla menetelmällä:

Lisätään annoksittain NaBH^sää (0,9 g) hämmennettyyn liuok-: " 25 seen, jossa on bisyklo-/?-ketoesteri-etyleenidioksideja (2,5x10 m) metyleenikloridi-etanolissa (1:1, 150 ml), •-** jäähdytettynä -20° C:seen. Hämmennetään 30 minuuttia -20°

Ctssa, jonka jälkeen jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (12 ml). Reaktioseos lämmitetään huoneen-30 lämpötilaan, käsitellään vesipitoisella 20-prosenttisella KH2P0^:llä, liuottimien-poistamisen ja vedellä laimentamisen (20 ml) jälkeen, uutetaan metyleenikloridilla. Orgaa- 42 7 3 9 6 3 niset faasit yhdistetään» pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tasapainotetaan käsittelemällä absoluuttisella metanolilla (20 ml) ja natriummetoksidillä (0,54 g) 12 tunnin ajan huoneen-5 lämpötilassa, lisätään etikkahappoa (0,59 g), jonka jälkeen liuottimet haihdutetaan ja uutetaan metyleeniklori-dilla, saadaan noin 0,22x10 m seuraavia bisykloy3 --hydroksiesteri-etyleenidioksideja: d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo\j ,2,53heptan-6-oni-2-ekso-10 -karboksimetyyliesteri-6,6-etyleenidioksidi, M+ 300 trimetyylisilyylieetterinäi d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo ,2 ,o"3heptan-6-oni-4-ekso--karboksimetyyliesteri-6,6-etyleenidioksidi, toiselta nimeltään d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo [3,2 ,o"]heptan-7-15 -oni-2-ekso-karboksimetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidi, M+ 300 m/e trimetyylisilyylieetterinä; .

d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo[4,3 ,o[[nonan-7-oni-2-ekso--karbok8imetyyliesteri-7,7-etyleenidioksidi, M+ 328 m/e trimetyylisilyylieetterinä·, 20 d, 1- 3-endo-hy droks i-bisyklo|j4,3,0*^ nonan-8-oni-2 -eks o- -karboksimetyyliesteri-8,8-etyleenidioksidi, M+ 328 m/e trimetyylisilyylieetterinä; d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo\δ,3,oΊdekan-8-oni-2-ekso--karboksimetyy liesteri-8,8-etyleenidioksidi, 25 M+ 342 m/e trimetyylisilyylieetterinä.

_ 2 Tämän jälkeen saatetaan jokainen näistä yhdisteistä 2x10 mssena liuoksena, kuivassa metyleenikloridissa (25 ml), reagoimaan 2,3-dihydropyraanin kanssa (2 g) ja p-tolueeni-eulfonihapon kanssa (38 mg, 2x10 m) 2 tunnin ajan huo-30 neenlämpötilassa. Reaktio pysäytetään lisäämällä pyri'dii- niä (0,1 ml) ja seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan vastaavat 3-THP-eetterit, joita käytetään ilman enempää puhdistamista.

43 7 3 9 6 3 ESIMERKKI 34 3-endo-hydroksi-2-ekso-karboksimetyyliesterit ja niiden 3-THP-eetterit» jotka on saatu esimerkin 33 menetelmän mukaan, pelkistetään vastaavien 2-ekso-hydroksimetyylijoh-5 dannaisten saamiseksi seuraavan menetelmän mukaan:

Liuos, jossa on 2x10 m /4-ketoesteriä (sekä alkoholia että 3-THP-eetteriä) kuivassa etyylieetterissä (25 ml), lisätään tipoittain hämmennettyyn suspensioon, jossa on • LiAlH^:ää (0,4 g) kuivassa etyylieetterissä (50 ml).

10 30 minuutin hämmentämisen jälkeen jäljellä oleva hydridi tuhotaan lisäämällä asetonia (5 ml) ja vedellä kyllästettyä e tyyliset teriä. Kuivaa MgSO^ää (12 g) lisätään, jonka jälkeen orgaaninen faasi suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.

15 Saadaan seuraavat 3-endo-hydroksi-2-ekso-hydroksimetyylit: bisyklo^j) ,2 ,(TJheptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 342 bis-trimetyylisilyylieetterinä; ...” bisyklo |3,2,0^ heptan- 7-oni-7,7-e ty leenidioksidi, M2 342 bis-trimetyylisilyylieetterinä·, • · · 20 bisyklo^4,3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 370 bis-trimetyylisilyylieetterinä; ** bisyklo^4,3,olnonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ 370 bis-trimetyylisilyylieetterinä; bisyklo j5,3,o"1[dekan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, 25 M* 384 bis-trimetyylisilyylieetterinä; ja niiden 3-endo-hydroksi-THP-eetterit sekä raseemisena että optisesti aktiivisena muotona (nat, ent), kun opti-sesti aktiivista ainetta, joka saadaan jäljempänä esitettävästä, optisesta erottamisesta, käytetään pelkistys-. 30 menetelmässä.

ESIMERKKI 35 44 73963 • Lähtemällä esimerkin 34 2-ekso-hydroksimetyyli~THP-eet-teriyhdisteistä ja 12/3-hydroksimetyyli-ll-asetaatista saadaan vastaavat aldehydit seuraavalla hapetusmenetel-5 mällä:

Lisätään peräkkäin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,64 g), pyridiiniä (0,1 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,05 ml) hämmennettyyn liuokseen, jossa on hydroksimetyyliyhdisteitä (2xl0~ m) bentseeni-DMSO:ssa (75:25, 6 ml). 4,5 tunnin ku-10 luttua reaktioseos laimennetaan bentseenillä (20 ml) ja vedellä (10 ml) ja hämmennetään vielä 30 minuuttia. Disyk-loheksyyliurea suodatetaan pois ja orgaaninen kerros pestään vedellä neutraaliksi ja konsentroidaan 10 ml:ksi, saadaan seuraavien aldehydien kuiva bentseeniliuos: 15 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisykloy3,2,d]lheptan-6-oni- -6,6-etyleenidioksidi, M+ -102 180 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo ^3,2,Ö}heptan-7-oni--7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 180 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo[4,3,cQnonan-7-oni-20 -7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 208 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-f ormyy li-bisyklo |4,3,0*] nonan-8-oni--8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 208 m/e; 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bisyklo1[5,3,dldekan-8-oni--8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 222 m/e; 25 ly) -(20 ->12)-oktanor-12^3 -formyyli-11 ^l-hydroksi-9a-deoksi--9a,9b,7-homo-trimetyleeni-2-nor-prostasykl-5-eenihappo--metyyliesteri-ll-asetaatti (5(Z,E); 5c; 5t), M+ 322 m/e; U-(20^12)-oktanor-12/e -formyyli-llc<-hydroksi-9a-de6ksi--9a,7a-homo-dimetyleeni-prostasykl-5-eenihappo-metyylieste-30 ri-ll-asetaatti (5(Z,E); 5c; 5t), M+ 322 m/e.

·*. * 45 73963 Näitä yhdisteitä käytetään, seuraavissa Wittig-Horner-reak-tioissa, puhdistamatta niitä mitenkään.

ESIMERKKI 36

Liuos, jossa on (2-okso-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia 5 v (0,49 g) bentseenissä (6 ml), lisätään tipoittain hämmen- ' ; netyyn suspensioon, jossa on NaH:ta (80-prosenttinen mine- » raaliöljydispersio, 66 mg, 2,2x10 m) bentseenissä (15 ml). Hämmennetään 45 minuuttia, jonka jälkeen lisätään 5t-L'--(20 -^12)-oktanor-12/3 -formyyli-lla(,-hydroksi-9a-deoksi-10 -9a,9b,7-homo-trimetyleeni-2-nor-prostasykl-5-eenihappo- -metyyliesteri-ll-asetaatin 2x10 m:nen liuos bentseenissä (10 ml). Tunnin kuluttua reaktio pysäytetään lisäämällä liuos, jossa on etikkahappoa (132 mg) bentseenissä (5 ml); orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan 15 ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (1,2 g) absorboidaan

Siirteen (10 g) ja eluoidaan sykloheksaani-etyyliasetaa-tilla, saadaan 5t,13t-ll°C-hydroksi-15-okso-9a-deoksi--9a,9b,7-homo-trimetyleeni-2-nor-pros tasykla-5,13-dieeni-happo-metyyliesteri-ll-asetaattia (0,76 g), 20 -X maks s 228 nm* s 9* 800, M+ 418 M+ -CH3C02H 35 8.

: Seuraavat ,/3-tyydyttämättömät ketonit saadaan, kun mui- : taesimerkin 35 aldehydejä käytetään edellä esitetyssä me- *.·’ netelmässä: 5c,13t-llo(-hydroksi-15-okso-9a-deoksi-9a,9b,7-homo-trime-25 tyleeni-2-nor-prostasykla-5»13-dieenihappo-metyyliesteri- 11-asetaatti, maJcg * 228 nm>£ s 9·900» 0a näiden 5CZ,E)-isomeerien seos, M+ 418 M+ -CHgCO^H 358; öt-lSt-llo^-hydroksi-lS-okso-ga-deoksi-ga, 7a-homo-dimety- • # *. leeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-ase- *;;; 30 taatti, X s 229 nm, s 10.000 , ja sen 5t- ja - 5(Z,E)-isomeerit, M+ 418 M+ -CHgCOjH 358; / 46 „ _ Λ 73963 ja seuraavat 2-ekso-£3,-okso-okt-l,-trans*?enyyliJ-3-endo--hydroksi-THP-eetterit: bisyklo ,2, (¾ haptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ -102 276 m/ej 5 bisyklo \§ ,2 ,(Qheptan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi, M+ -102 276 m/e; bisyklo ^4, 3 ,o3nonan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi, M+ -102 304 m/e; bisyklo, 3, θ[nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, 10 M+ -102 304 m/e; bisyklo \s,3,0Jdekan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ -102 318 m/e.

ESIMERKKI 37 Käyttäen esimerkin 36 menetelmässä erilaisia dimetyylifos-15 fonaatteja, valmistetaan seuraavat ,/3-tyydyttämättömät ketönit: (a) reaktiolla» jossa 3-endo-THP-oksi-2-ekso-formyyli-bi-syklojjl ,2 ,o][heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi (2x10 3m) reagoi (2-okso-3(S,R)-fluori-heptyyli)-dimetyylifosfonaa- 20 tin (0,54 g) kanssa, saadaan 3-endo-THP-oksi-2-ekso- '--okso-4 1 (R,S)-fluori-okt-l’-trans-enyylil -bisyklo ^3,2,0j^ -heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi (0,72 g), •^maks * 229 nm> S·' 9'900» * + 98° <CKC13)‘ (b) reaktiolla, jossa heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi- 25 -aldehydi (2x10 m) reagoi (2-okso-oktyyli)-dimetyylifosfo-naatin kanssa, saadaan 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^3'-okso-non-. -V-trans-enyyli[bisyklo ^, 2, o"][heptan-6-oni-6,6-ety leenidioksidi, A^ks 8 228 nm»£-s 9.300 , M+ -102 290 m/e*, 47 73963 Γ (c) reaktiolla, jossa heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi--aldehydi reagoi (2-okso-^-fenyyli-butyyli)-dimetyylifos-fonaatin (0,565 g) kanssa, saadaan 3-endo-THP-oksi-2-ekso--jj '-okso-5 ,-fenyyli-pent-l'-trans-enyylilbisyklo 1^3,2,0^[- 5 heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 310 m/e; (d) reaktiolla, jossa nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi reagoi 0,52 g:n kanssa (2-okso-3S-metyyli-heptyyli)- ja (2-okso-3R-metyyli-heptyyli)-dimetyylifosfonaattia, saadaan vastaavasti: 10 3-endo-THP-oksi-2-ekso-]ij! '-okso-4 'S-metyyli-okt-l' - trans--enyyli\bisyklo^4,3,0^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 318 m/e, ja 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^3 '-okso-4'R-metyyli-okt-l'-trans--entyylij bisyklo)\, 3 ,(T[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, 15 M+ -102 318 m/e.

ESIMERKKI 38 0,8 g pyridiini-hydrobromidiperbromidia (C^N.HBr.B^) li-sätään hämmennettyyn liuokseen, jossa on 3-endo-THP-oksi--2-ekso-jjl '-okso-4 ’ (R,S)-f luori-okt-1 '-trans-enyyli^bisyklo-20 ]j,2,o3heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidia kuivassa pyridii- nissä (15 ml). Hämmennetään 4 tuntia huoneenlämpötilassa, f jonka jälkeen sakka suodatetaan pois ja orgaaninen eluaatti jaetaan jäähän, 2N HjSO^jään ja etyyliasetaattiin, Orgaaninen kerros pestään jäähdytetyllä 0,5N HjSO^illä kylläste-25 tyllä suolaliuoksella, 1-prosenttisella natriumkarbonaatil la ja vedellä neutraaliksi, saadaan 0,71 g 2'-bromi-4'(R,S)-fluoriyhdistettä, joka on kahden diastereoisomeerisen 4'S-;γ. ja 4'R-johdannaisen seos. HPLC-kromatografia Sioilla, eluenttina CHjClj-etyylieetteri (85:15), tuottaa yksittäi-30 set isomeerit: < 0,22 g 3-endo-THP-oksi-2-ekso-^2 '-bromi-3 ’-okso-4 * R-fluori-. -okt-lf-trans-enyyli3bisyklo^3,2,0^heptan-7-oni-7,7-etylee- nidioksidia, Λ maks 8 250 nm, = 9· 830; ja 48 73963 0,19 g 4 'S-fluori-isomeeria, λ maJ<s 8 251 nm, = 9.750, M+ -102 372,373, i Käyttäen edellä esitetyssä menetelmässä erilaisia <^,/3--tyydyttämättömiä ketorteita, valmistetaan seuraavat yh-5 teet: 3-endo-THP«oksi-2-ekso-^2'-bromi-3,-okso-non-l'-trans--enyyli^bisyklo \z, 2 , cT{heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ -102 368, 370 m/e, ja 3-endo-THP-oksi-2-ekso- '[g '-bromi-3 '-okso-okt-1' -trans- 10 -enyyli][bisyklo]iu,3,^[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ -102 382, 384 m/e.

ESIMERKKI 39 Lähtemällä esimerkkien 36 , 37 ja 38 -tyydyttämättö mistä ketoneista valmistetaan sekundäärisiä allyylialko-% 15 holeja käyttäen seuraavaa menetelmää:

Liuos, jossa on ,/3-tyydyttämätöntä ketonia (2x10 m) kuivassa etyylieetterissä (20 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa on 0,25M sinkkiboorihydridiä (48 ml) kuivassa etyylieetteris-20 sä. 2 tunnin hämmentämisen jälkeen, jäljellä oleva hyd- ridi tuhotaan lisäämällä kyllästettyä NaCl:ää. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään neutraaliksi, kuivataan Na2S0^ llä ja haihdutetaan kuiviin. Käyttäen preparatiivista HPLCirkromatografiaa SiOjSlla eluenttina metyleeni/etyyli-25 asetaattia, saadaan: 5c, 13t-ll ©4 ,l5S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo-trime-tyyli-2-nor-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-asetaatti, M+ 420 m/e ja sen 5(Z,E)- ja 5t-geometriset isomeerit; 30 5t-13t-llö^,15S-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimJety- leeni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll--asetaatti, M* 420 m/e ja sen 5(Z,E)- ja 5c-geometriset 49 7 3 9 6 3 isomeerit.

Seuraavat 2-ekso«|j3,S-hydroksi-okt-l,-trans-enyyli[-3-endo--THP-oksi-yhdisteet: bisyklo\3,2,(¾ heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 380; 5 bisyklo^3,2,(¾ heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 380; bisyklo^4,3,G^nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 408; bisyklo^4,3,0^nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ 408; ja seuraavat 3-endo-THP-oksi: 2-ekso-^2'-bromi-3'S-hydroksi-4'R-fluori-okt-1'-trans-10 -enyyli[bisyklol[3,2,o\heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; 2-ekso- ^2 '-bromi-3'S-hydroksi-4'S-fluori-okt-l'-trans--enyy 13¾ bisyklo ^3,2,Ö] heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; :Y: 15 2-ekso-\2'-bromi-3'S-hydroksi-non-l'-trans-enyyli[bisyklo- j~3,2 ,o[heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 472, 474; *; . 2-ekso- '[s' S-hydroksi-non-l' trans-enyylilbisyklo \3,2, o\ - ;p heptan-6-oni-6 ,6-etyleenidioksidi, M+ 394; 2-ekso- [3 'S-hydroksi-5 '-fenyyli-pent-1'-trans-enyyli|bi-20 syklo ^3» 2, o[[heptan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi , M+ 414; 2-ekso- '-bromi-3 'S-hydroksi-okt-l '-trans-enyyli"]bisyklo-j\, 3, Oinonen- 7-oni- 7,7-ety leenidioksidi, M+ 486, 488; ψ · 2-ekso-^3 'S-hydroksi-4 'S-metyyli-okt-l '-trans-enyylijbi- \ syklo [j4,3,0^nonan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi, M+ 422; * ·# .· · « Λ 25 2-ekso- |j3 'S-hydroksi-4 'R-metyyli-okt-l '-trans-enyylijbi-syklo {4,3, ojnonan-7-oni-7,7-ety leenidioksidi, M+ 422; 50 73963 5c,13t-llc^,15R-dihydroksi-9a-deoksi-9a,9b,7a-homo-trime-tyleeni-2-nor-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-11-asetaatti, M+ 420 ja sen 5(Z,E)· ja 5t-geometriset isomeerit; .

5 · 5t,13t-ll©^,l5R-dihydroksi-9a-deoksi-9a,7a-homo-dimetylee-ni-prostasykla-5,13-dieenihappo-metyyliesteri-ll-asetaatti, «φ» M 420 ja sen 5(Z,E)- ja 5c-geometriset isomeerit.

Seuraavat 2-ekso-'R-hydroksi-okt-1'-trans-enyyliI“3-endo--THP-oksi- : 10 bisyklo^3, 2 ,o"^heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M* 380; bisyklo \3,2,0^heptan-7,oni-7,7-etyleenidioksidi, M 380; bisyklojj+,3,cT[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 408; bisyklo j[4,3,oJnonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi, M+ 40 8; ja seuraavat 3-endo-THP-oksi : 15 2-ekso-1[2 '-bromi-3 'R-hydroksi-4 'R-fluori-okt-l '-trans- -enyyliQ bisyklo ^3,2 ,oj heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 476, 478; , 2-ekso-\_2 '-bromi-3 'R-hydroksi-4 'S-fluori-okt-l’-trans--enyylijbisyklo^3,2 ,if[heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, 20 M+ 476, 478; 2-ekso- [2'-bromi-3'R-hydroksi-non-1'-trans-enyyli]bisyklo-jj,2,o|heptan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 472, 474; 2-ekso-][3 'R-hydroksi-non-1 '-trans-enyyli[ bisyklo 2,0*] hep-tan-6-oni-6,6-etyleenidioksidi, M+ 394; 25 2-ekso-[3'R-hydroksi-5'-fenyyli-pent-1'-trans-enyylijbi- syklo^3,2,0}heptan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 414; 2-ekso-jj! '-bromi-3'R-hydroksi-okt-1'-trans-enyylijbisyklo-j*4,3,cT[nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 486, 488; 51 73963 2-ekso- |j3 'R-hydroksi-4 fS-metyyli-okt-l f-trans-enyyli[bi-syklo\j4,3,03nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 422; 2-ekso- 'R-hydroksi-4 'R-metyyli-okt-1 '-trans -enyylij bi-syklo\4,3,o3nonan-7-oni-7,7-etyleenidioksidi, M+ 422.

5 ESIMERKKI 40

Lisätään natriumboorihydridiä (2,5 g) annoksittain hämmennettyyn liuokseen, jossa on bisyklo^4,3 ,Ö] nonan-7-en-3--onia (11,42 g) etanolissa (80 ml). 2 tunnin hämmentämisen jälkeen lisätään etikkahappoa (5 ml) ja seos haihdu-10 tetaan kuiviin. Jäännös jaetaan veteen ja CH^Cl^iteen ja orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin. Liuosta, jossa on saatua bisyklo[4i3,o3nonan-7-eeni-3-hydroksia (11 g) kuivassa DMF:ssä, kuumennetaan dimetyyli-ert-butyyli-si-lyylikloridin (15,6 g) ja imidatsolin (10,85 g) kanssa, 15 lämmitetään 60° C:ssa 6 tuntia, jäähdytetään ja laimennetaan vedellä (66 ml). Uutetaan täydellisesti etyylieet-terillä ja työskennellään tavalliseen tapaan, jolloin saa-daan bisyklojjl ,3,0^nonan-7-eeni-3-hydroksi-3-DMtB-silyy-lieetteriä (19,1 g). Sen liuos kuivassa THF:ssä (100 ml) 20 jäähdytetään 0°Ciseen ja käsitellään (hämmentäen typpi-atmosfäärissä) BHg-liuoksella THF:ssä (75 ml). 2 tunnin kuluttua, pitäen lämpötilaa 25°C:ssa lisätään NaOH:ta (25 ml) ja 30-prosenttista vetyperoksidia (25 ml), Seosta kuumennetaan 60°Cissa 2 tuntia, jäähdytetään ja laimen-25 netaan bentseenillä (400 ml). Orgaaninen kerros pestään 1-prosenttisella Na^O^illa, kyllästetyllä natriumsulfii-tiliä, kyllästetyllä NaClrllä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan raakabisyklo[4,3,(^nonaani-7(8)^-3-di-hydroksi-3-DMtB-silyylieetteri (20,3 g). Saadun alkoholin 30 liuosta bentseeni-DMSO:ssa ( 75/25 , 150 ml) käsitellään peräkkäin disykloheksyylikarbodi-imidillä (16 g), pyridii-: '·- nillä (2 ml) ja trifluorietikkahapolla (1 ml) samalla'häm- mentäen. 5 tunnin kuluttua seos laimennetaan bentseenillä (400 ml), Vedellä (50 ml) ja liuoksella, jossa on oksaali- 52 73963 happoa (6 g) vedessä (75 ml) ja 30 minuutin hämmentämisen jälkeen seos suodatetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, jolloin saadaan bisyklo\4,3,Ö]nonan-7(8)--oni-3-hydroksi-DMtB-silyylieetteriä (18,25 g), joka liuo-5 tetaan metanoliin (60 ml) ja käsitellään 1,8 g:11a p-to-lueenisulfonihappoa. 12 tunnin kuluttua seos käsitellään pyridiinillä (1,95 ml) ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös suodatetaan Si02:lla(eluenttina etyylieetteri-etyyliase-taatti) saadaan bisyklo\u,3,Ö}nonan-7(8)-oni-3-hydroksi 10 (10 g).

Liuosta, jossa tämä yhdiste on bentseenissä (50 ml), keitetään, palautus jäähdyttäen kuivan etyleeniglykolin (5,2 g) ja p-tolueenisulfonihapon (0,62 g) läsnäollessa, poistetaan vesi, joka muodostuu reaktion aikana. 14 tunnin ku~ IS luttua lisätään pyridiiniä (2 ml) ja orgaaninen faasi jäähdytetään, pestään vedellä, 2-prosenttisella Na2C0g:lla ja kyllästetyllä NaClsllä neutraaliksi. Liuottimien haihduttamisen jälkeen saadaan bisyklo]4,3,o]nonan-7(8)-oni-3--hydroksi-7,7(8,8)-etyleenidioksidia, öljy IR filmi 20 3ii00 cm"1, M* 198, ESIMERKKI 41 d, 1- 3-endo-hydroksi-bisyklo , 3,0^ nonan- 8-oni- 8,8-diety-leenidioksidi-2-ekso-karboksimetyyliesterin (4,5 g) saippuoiminen 2-prosenttisella ^CO^illa 80-prosenttisessa vesi-25 pitoisessa metanolissa tuottaa vapaan hapon (4,2 g).

Liuokseen, jossa on vapaa happo (4,2 g) asetonitriilissä (120 ml), lisätään d(+)-efedriiniä (2,3 g); 4 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa 2,8 g suolaa kiteytyy, kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saadaan 2,15 g (+)bi-30 syklo ^4,3 ,(Tj nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi-3-endo-hyd- roksi-2-ekso-karboksyylihappo-d(+)-efedriinisuolaa. Kaikki vesiliuokset yhdistetään, haihdutetaan kuiviin; jäännös liuotetaan veteen ja käsitellään NaOHslla alkaliseen pH-arvoon (12-13). d(+)-efedriini saadaan talteen eetteri- 53 7 3 9 6 3 uutolla, sen jälkeen alkalinen, vesipitoinen liuos hapo-·, tetaan pH-arvoon 5 ja uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös laimennetaan asetonitriiliin ja menetelmä toistetaan käyt-5 tämällä (-)-efedriiniä, jolloin saadaan (-)-bisyklo^,3,oj- nonan-8-oni-8,8-etyleenidioksidi-3-endo-hydroksi-2-ekso--karboksyylihappo-l(-)-efedriinisuolaa. Kumpikin suola liuotetaan erikseen vesi/NaOH:n; optisesti aktiivinen emäs saadaan talteen uuttamalla etyyliesterillä, alkalinen vesi-10 pitoinen faasi hapotetaan pH-arvoon 5 - 5,1 ja uutetaan etyyliasetaatilla, saadaan: (+) -bisyklo\jf, 3, Oj nonan-8-oni- 8,8-e ty leenidioksidi-3-endo--hydroksi-2-ekso-karboksyylihappo, j a (-)-bisyklo\4,3, (Qnonan-8-oni-8,8-e ty leenidioksidi- 3-endo-15 -hydroksi-2-ekso-karboksyylihappo, jotka muutetaan metyyliesteriksi käsittelemällä diatsome-;y. taanilla.

ESIMERKKI 42

Liuosta, jossa on 26 g d,l-3-endo-hydroksi-bisyklo]4,3 ,oj-2-20 -ekso-karboksimetyyliester-7-oni-7,7-etyleenidioksidia

. asetonissa (100 ml), keitetään palutusjäähdyttäen 2N

HjSOyn (20 ml) kanssa 4 tuntia.

Asetoni haihdutetaan tyhjössä ja vesipitoinen faasi uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pes-25 tään neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan 21,2 :V: g d,l-3-endo-hydroksi-bisykloy4,3,o\-2-ekso-karboksimetyy- liester-7-onia. Ketonin liuokseen kuivassa asetonitriilissä (250 ml) lisätään d-l-fenyyli-l-etyyli-amiinia (12,1 g) ja 50 ml liuotinta tislataan hitaasti pois 30 minuutissa. Seos 30 jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen 12,12 g yhdistettä (+)-3-endo-hydroksi-7,7-(l,-fenyyli-l'--etylideeni-imino)-2-ekso-karboksimetyyliesteri-bisyklo-3,ojsaadaan talteen suodattamalla. Vesiliuokset konsent- 54 73963 roidaan edelleen, jolloin saadaan 6 g raseemista ainetta. Lopuksi vielä liuos konsentroidaan 80 ml:aan, jolloin saadaan 11,H2 g yhdistettä. (-)-3-endo-hydroksi-7,7-(l*-fe-nyyli-1'-etylideeni-imino)-2-ekso-karboksimetyyliesteri-5 -bisyklo\j*, 3 ,cQ.

Nämä kaksi Schiff-emästä hajotetaan, erikseen, keittäen palautus jäähdyttäen metanoli-2N H„S0.. :n (80:20, 200 ml) kanssa 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla, jonka jälkeen yhdistetyt 10 orgaaniset faasit pestään neutraaliksi, kuivataan ja haih dutetaan tyhjössä, saadaan: 8.1 g ( + )-3-endo-hydroksi-bisyklo^4,3,o[]-2-ekso-karboksi-metyyliester-7-onia, ja 7.2 g (-J-S-endo-hydroksi-bisyklo]^ ,3,0^-2-ekso-karboksi- 15 metyyliester-7-onia vastaavasti.

Käyttäen tätä menetelmää, suoritetaan kaikille esimerkin 33 bisyklo-/3-hydroksi-karboksyyliesteri-etyleenidioksi-deille optinen erottaminen, jolloin saadaan seuraavat 3--endo-hydroksi-alkoholit: 20 <♦)-bisyklo ^3,2,0^heptan-6-oni-2-ekso-karboksimetyyli- esteri; (+)-bisyklo ^3,2,O^heptan-7-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; (+)-bisyklo,3,1¾ nonan-7-oni-2-ekso-karboksimetyyli-25 esteri; ( + )-bisyklo, 3 ,¾ nonan-8-oni-2-ekso-karboksime tyyli-esteri; ( + )-bisyklo^5,3,ojdekan-8-oni-2-ekso-karboksimetyyli-esteri; 30 (-)-bisyklo ^3,2.3 heptan-6-oni-2-ekso-karboksimetyyli es teri; (-) -bisyklo ^3,2 ,^heptan-7-oni-2-ekso-karboks imetyyli-esteri; 55 73963 * (-) -bisyklo^U, 3, ^nonan-7-oni**2-ekso-karboksime tyyli- esteri; (-)-bisyklo^U,3,θ]nonan-8-oni-2-ekso-karboksimetyylies teri; 5 <-)-bisyklo|j5,3,0^ dekan-8-oni-2-ekso-karboks ime tyyli-esteri .

Käyttäen esimerkin 32 menetelmää, nämä ketonit voidaan muuttaa niiden etyleenidioksidijohdannaisiksi *

Claims (6)

1. 56 73963
2. 1. FI-patenttihakemuksen No 79 0178 mukaisten karbo-prostasyklisten yhdisteiden synteesissä käyttökelpoiset, uudet yhdisteet, joiden kaava (I) on 0 II c. (CVP B >Λ (I) / A ! ,V^Y ?'3 h R'1 R,2 \- !-X-<CH2VR7 R*4 R6 5 jossa kumpikin ryhmistä Rg ja Rg , jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, voi olla vety, -C^-alkyyli tai halogeeni, Y on -CHg-CHg- tai -CH=CZ-(trans), jossa Z on vety tai ha-1ogeeni; 10 r\£ on nolla tai kokonaisluku 1-4; p ja q ovat, toisistaan riippumatta, nolla, 1 tai 2; Ry on a') vety, b') Cj-C^-alkyyli, c') Cg-C7-monosykloal-kyyliradikaali, d') fenyyliryhmä, joka on substituoimaton 15 tai substituoitu tri-haio-C^-Cg-alkyyli11ä tai e') viisi-atominen heteromonosyklinen rengas, joka sisältää yhden happiatomi n; X on -0- tai ryhmä -(CH0)m , jossa m, on nolla tai 1; “ m3 J toinen ryhmistä R'^ ja on vety ja toinen vapaa tai 20 eetteröity hydroksi; toinen ryhmistä R'g ja R'^ on vety ja toinen vapaa hydroxi. 57 7 3 9 6 3
3. 2· Menetelmä edellä, patenttivaatimuksessa t esitettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava (II) on \ (II) ..'f'THO R·', R'2 5 jossa p, q, ja R'2 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja G on suojattu karbonyyliryhmä tai ryhmä ^ CH^OG ' , jossa G' on s i 1 yyl i eetteri - tai asetaa-1ieetteritähde, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 1 -5 I §b E-CH-C - C-X-(CH0) -R7 (III) (.) Il k 2 "2 7 ::: 1 ’ ° r6 10 jossa E on (CgHg)3P- tai (Re0)2P->(0) -ryhmä, jossa jo-kainen Rg voi, toisistaan riippumatta, olla C.j-Cg-al kyy-*. —~ li tai fenyyl i; Z, Rg, Rg , X, n2 ja R? tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi . G ,ru<^ (CH,)„ (CH^P 2 q H / (IV) \ I f ?5 rs—r<cH2v7 H ° *6 58 7 3 9 6 3 jossa G tarkoittaa samaa kuin edellä ja p, q, R'^, Z, R'2> Rg, Rg, X, n2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ; b) kaavan (IV) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (V) 5 mukaiseksi yhdisteeksi [CH ) (cTp / q (v) 'x ?13 ?5 -|-X-(CH2)n2-R7
4. 2 R,4 R6 jossa G tarkoittaa samaa kuin edellä ja p, q, R'j, R'2> R13, R‘4> Rg, Rg, X, n2 ja R7 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Y* on -CH2-CH2~ tai -CH=CZ--(trans), Z tarkoittaa samaa kuin edellä; 10 c) poistetaan suojaryhmä G:ssä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen saamiseksi (CVp <PV, (vi> \l ?‘3 h r','"rV "I- R6 jossa q, p, R ^ , R 2, R^» R ^ » R g » ^6* ^ ^ ® R 7 59 7 3 9 6 3 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja G" on — CH^OH tai ^-C=0 ja Y1 tarkoittaa samaa kuin edellä; d) hapetetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa G" on ^CHwOH ja muut hydroksiryhmät, jos niitä esiintyy, 5 ovat suojatussa muodossa. 60 7 3 9 6 3 t. Nya föreningar med formeln (I), vilka är användbara i syntesen av karboprostacykliskä föreningar enligt FI-patentansökan Nr 79 0178 0 H (I) (CHe) B (CH2)q H ' '' * ' H / A /1 ^ Y ;*3 ?5 R,i' R'2 vc—c-x-(CH2)n2-*7 R,4 R6 5. vilken vardera av grupperna Rg och Rg, vilka är lika eller olika, kan vara väte, C^-C^-alkyl eller halogen, Y är eller -CH=CZ-(trans), i vilken Z är väte eller halogen; 10 n2 är n o11 eller ett heltal 1-4; p och q är, oberoende av varandra, n o 11 , 1 eller 2; R7 är a') väte, b') C^-C^-alkyl, c') en C5-C7-monocyklisk a 1 kyIradikal, d') en fenylgrupp, vilken är osubstituerad eller substituerad med tri-hai o-C,j-Cg-al kyl eller e') en 15 fem atomer innehällande heteromonocyklisk ring med en syreatom; X är -0- eller en grupp -(CH«)_ , i vilken m, är no 11 el-ler 1; 3 den ena av grupperna R'^ och R1^ är väte och den andra 20 är en fri eller företrad hydroxi; den ena av grupperna R'^ och R'^ är väte och den andra är en fri hydroxi. 61 73963
5. 2. Förfarande för framställning av föreningar med formeln (I) enligt patentkravet 1, känneteck-n a t därav, att a) en förening med formeln (II) (CH2)q H (id Λ~> CHO 5. vilken p, q, R'^ och R'2 betecknar detsamma som i patentkravet 1 och G är en skyddad karbonylgrupp eller en grupp "^CH^OG' , i vilken G1 2 3 är en silyleter- eller acetaleter-rest, omsättes med en förening med formeln (III) 1 h I =5
6. 10 E-CH-C—C-X-(CH91 -R, (III) ,) Il 4 2 n2 7 ° R6 i vilken E är en (CgHgJ^P- eller (Re0)2P-i>(0) -grupp, i vilken vardera RÄ kan vara, oberoende av varandra, C,-Cc- e ib alkyl eller fenyl; Z, Rg, Rg, X, n2 och R7 betecknar det-15 samma som i patentkravet 1, för framställning av en förening med formeln (IV) (CH«\ iCH2)q ^ h R*1 V2>^c-C-C-X-(cH2)n2-R7 H 0 Rg vilken G betecknar detsamma som ovan och p, q, R11, Z, 2 R'2, Rg, Rg, X, n2 och R7 betecknar detsamma som i patent 3 kravet 1 ;