ES2314083T3 - Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales. Download PDF

Info

Publication number
ES2314083T3
ES2314083T3 ES02755382T ES02755382T ES2314083T3 ES 2314083 T3 ES2314083 T3 ES 2314083T3 ES 02755382 T ES02755382 T ES 02755382T ES 02755382 T ES02755382 T ES 02755382T ES 2314083 T3 ES2314083 T3 ES 2314083T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
general formula
compound
formula
group
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02755382T
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Szabo
Jozsef Bodi
Gyula Dalmadi
Zsuzsanna Baloghne Kardos
Zoltan Szeverenyi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Application granted granted Critical
Publication of ES2314083T3 publication Critical patent/ES2314083T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y sus sales, especialmente su sal sódica, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (VII) (Ver fórmula) - en la que R 2 significa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII) (R 1 )3Si - X (VIII) - en la que R 1 significa un grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro o bromo o iodo, grupo CF3SO2-O-, azido-, ciano-, o (Ver fórmula) - el compuesto obtenido de fórmula general (VI) (Ver fórmula) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído de fórmula general (V) (Ver fórmula) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula general (IX) (Ver fórmula) - en la que R 3 representa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - el compuesto obtenido de fórmula general (IV) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - se desprotege mediante la escisión del grupo protector en posición 11, y se reduce el compuesto de fórmula general (III) - en la que el significado de R 2 es como se ha definido anteriormente - obtenido de este modo, el compuesto obtenido de fórmula general (II) (Ver fórmula) - en la que el significado de R 2 es como se ha definido anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I) se aísla, y con la reacción de una base se transforma en su sal, y la sal se aísla, o el ácido obtenido de fórmula (I) se transforma sin aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de este modo.

Description

\global\parskip0.970000\baselineskip
Procedimiento para la producción de beraprost y sus sales.
La presente invención se refiere a una nueva síntesis del beraprost de fórmula (I) y sus sales, y a los nuevos intermedios de fórmulas generales (IV), (V) y (VI) - en las que R^{1} representa grupos de metilo o etilo, R^{2} representa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - que se usan en la nueva síntesis.
Las sales de beraprost de fórmula (I), especialmente la sal sódica, son derivados de prostaciclina aplicables por vía oral, que son aplicables de manera eficaz para el tratamiento de una enfermedad vascular periférica crónica, trombosis arterial, e hipertensión pulmonar. El ingrediente farmacéutico activo de fórmula (I) y sus sales, usados en las composiciones farmacéuticas comerciales, son compuestos racémicos que contienen cuatro estereoisómeros.
La síntesis del compuesto de fórmula (I) y sus sales está descrita en la publicación de solicitud de patente europea Nº 084856A, en la solicitud de patente japonesa publicada Nº 59-134787A, y en Tetrahedron, 55, Págs. 2449-2474 (1999), y el resumen de la síntesis se muestra en el esquema 1. El significado de TBDMS es un grupo terc-butil-dimetilsililo, Ac significa un grupo de acetilo, y la reacción W-H-E significa la reacción de Wittig-Horner-Emmons en el esquema 1.
Del esquema 1 y de la técnica anterior, puede verse que la ruta sintética del estado de la técnica es bastante larga, y sus rendimientos son moderados.
El objeto de esta invención es proporcionar una síntesis más corta con un rendimiento superior. Inesperadamente, se encontró que la protección del grupo hidroxi primario mediante un grupo protector sensible a los ácidos, y la protección del grupo hidroxi secundario mediante un grupo protector sensible a las bases, y la retirada posterior del grupo protector del grupo hidroxi primario, pueden evitarse mediante el uso de un único grupo protector especialmente seleccionado, que hace posible al mismo tiempo la oxidación selectiva.
La retirada del grupo protector anterior antes de la reducción del grupo oxo en posición 15, y la selección cuidadosa del agente reductor, aumentan la estereoselectividad de la reducción y el rendimiento de la síntesis completa.
Conforme a la presente invención, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VII) - en la que R^{2} significa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - con un compuesto de fórmula general (VIII) - en la que R^{1} significa un grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro, bromo o iodo, un grupo CF_{3}SO_{2}-O-, azido-, ciano-, o
1
el compuesto obtenido de fórmula general (VI) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído de fórmula general (V) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula general (IX) - en la que R^{3} representa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono -, el compuesto obtenido de fórmula general (IV) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - se desprotege mediante la escisión del grupo protector en posición 11, y se reduce el compuesto de fórmula general (III) - en la que el significado de R^{2} es como se ha definido anteriormente - obtenido de este modo, el compuesto obtenido de fórmula general (II) - en la que el significado de R^{2} es como se ha definido anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I) se aísla, y con reacción de una base se transforma en su sal, y la sal se aísla, o el ácido obtenido de fórmula (I) se 
\hbox{transforma sin
aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de  este
modo.}
Durante el proceso anterior, se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula general (VIII) adecuado para la introducción del grupo de trietilsililo o trimetilsililo - en la que R^{1} significa un grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro, bromo, o iodo, grupo CF_{3}-SO_{2}-O-, azido-, ciano- o
2
son preferidos halogenuros de trimetilsililo o trietilsililo, especialmente los cloruros. Los dioles disililados recibidos de fórmula general (VI) pueden oxidarse lo más ventajosamente mediante una mezcla de dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo y trietilamina, a los aldehídos de fórmula general (V).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos de fórmula general (V) se hacen reaccionar con fosfonatos de fórmula general (IX) en las condiciones de la reacción de Wittig-Horner-Emmons (Chem. Rev., 89, Págs. 863-927 (1989), para obtener los compuestos de fórmula general (IV).
Después de la escisión del grupo protector de trietilsililo o trimetilsililo del grupo hidroxi secundario en los compuestos de fórmula general (IV) en un medio ácido, se obtienen los compuestos de tipo enona de fórmula general (III).
La reducción estereoselectiva de los compuestos de fórmula general (III) se lleva a cabo preferiblemente usando 2,6-di-terc-butil-4-metilfenóxido de diisobutilaluminio, y se obtienen los compuestos de fórmula (II), la hidrólisis de los cuales en medio alcalino conduce al beraprost de fórmula (I). Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden prepararse haciéndolo reaccionar con bases. La formación de sales puede llevarse a cabo después del aislamiento del beraprost de fórmula (I) con o sin su aislamiento.
Para la preparación de la sal sódica de beraprost, el uso de hidróxido sódico es lo más preferido como base.
Los compuestos de fórmula general (VII) y los fosfonatos de fórmula general (IX) usados en el procedimiento de la siguiente invención, pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en Tetrahedron, 55, Págs. 2449-2474 (1999). Los compuestos de fórmula general (VIII) son compuestos disponibles comercialmente.
La presente invención se describirá con más detalle por medio de los siguientes ejemplos, sin limitar a ellos las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo 1
El compuesto de fórmula general (VI) - en la que R^{1} representa un grupo etílico y R^{2} representa un grupo metílico
Se disuelven 1,84 g (6 mmoles) del diol de fórmula general (VII) - en la que R^{2} significa un grupo metílico - en 10 ml de piridina. La disolución se agita, y se añaden 2,35 ml (14 mmoles) de cloruro de trietilsililo. La agitación continúa durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se vierte luego en la mezcla de 50 ml de agua y 20 ml de hexano. La fase acuosa se extrae con hexano (2x10 ml), y la disolución de hexano combinada se lava con 30 ml de una disolución acuosa 1 M de NaHSO_{4}, 30 ml de agua, 30 ml de una disolución de NaHCO_{3} 1 M, 2x30 ml de agua, y luego con una disolución saturada de NaCl. La disolución de hexano se seca sobre Na_{2}SO_{4} durante una hora, y luego se evapora. El compuesto del título mencionado anteriormente se obtiene como un aceite incoloro.
Rendimiento: 3,08 g (96%).
TLC - R_{f} (hexano-acetato de etilo 3:1) = 0,60, (TLC = cromatografía en capa fina).
TLC - R_{f} (hexano-acetato de etilo 10:1) = 0,32.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaH (ppm): 0,54 c, 0,63 c [12 H; J=7,9 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,95 t, 1,02 t [18 H; J=7,9 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 2,05 m, 2,06 m [3 H; 10-H, 3-H_{2}]; 2,16 m, 2,22 m, 2,25 m [4 H; 12-H, 2-H_{2}, 10-H]; 2,70 m [2 H; 4-H_{2}]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,51 dd [1 H; J=8,8, 7,0 Hz; 8-H]; 3,63 m [2 H; 13-H_{2}]; 4,01 td [1 H; J=7,4, 5,8 Hz; 11-H]; 4,85 ddd [1 H; J=9,1, 7,2, 5,4 Hz; 9-H]; 6,85 t [1 H; J=7,3 Hz; 2'-H]; 6,93 d [1 H; J=7,3 Hz; 1'-H]; 7,19 d [1 H; J=7,3 Hz; 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaC (ppm): 5,5, 5,9 [Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,7, 7,8 Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH_{3}]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
El compuesto de fórmula general (V) - en la que R^{1} represente un grupo etílico, R^{2} representa un grupo metílico
Se disuelven 0,27 ml (3 mmoles) de cloruro de oxalilo en 3 ml de diclorometano, y la mezcla se enfría a -60ºC. A esta disolución se añaden gota a gota, a -60ºC, 0,44 ml (6,2 mmoles) de dimetilsulfóxido disueltos en 3 ml de diclorometano.
Después de agitar durante 5 minutos, se añaden a la mezcla 1,07 g (2 mmoles) del compuesto de fórmula general (VI), preparado en el ejemplo 1, disueltos en 2 ml de diclorometano. La mezcla se deja calentar hasta -35ºC, y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría a -60ºC, y se añaden 1,42 ml (10 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita durante 15 minutos, y se añaden a temperatura ambiente 10 ml de agua y 7 ml de una disolución acuosa 10 M de NaHSO_{4}. La fase acuosa se extrae dos veces con 5 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se lava con 10 ml de una disolución acuosa 1 M de NaHCO_{3}, con 10 ml de agua y 10 ml de disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora a vacío, y se obtiene el compuesto del título mencionado anteriormente como un aceite amarillo, que puede usarse en la siguiente etapa de reacción con o sin purificación.
Rendimiento: 0,83 g (99%).
TLC - R_{f} (hexano-éter diisopropílico 1:1) = 0,44.
TLC - R_{f} (hexano-acetato de etilo 3:1) = 0,52.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaH (ppm): 0,41 c [6 H; J=8,0 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,84 t [9 H; J=8,0 Hz; Si(CH_{2}
CH_{3})_{3}]; 1,94 m, 2,02 m [3 H; 10-H, 3-H_{2}]; 2,17 m, 2,20 t [3 H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H_{2}]; 2,64 m [2 H; 4-H_{2}]; 2,73 t [1 H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,73 dd [1 H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04 c [1H; J=6,0 Hz; 11-H]; 4,69 m [1 H; 9-H]; 6,75 t [1 H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88 d, 6,91 d [2 H; J=7,4 Hz; 1'-H, 3'-H]; 9,46 d [1 H; J\approx1 Hz; 13-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaC (ppm): 5,6 [Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,5 Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH_{3}]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
El compuesto de fórmula general (IV) - en la que R^{1} representa un grupo etílico, R^{2} representa un grupo metílico
Una dispersión oleosa de 92 mg de hidruro sódico (60%) (2,3 mmoles) se suspende en 2 ml de tolueno, y 0,51 ml (2,2 mmoles) de fosfonato de fórmula general (IX) - en la que R^{3} representa un grupo metílico - se disuelven en 1 ml de tolueno y se añaden a la mezcla a 15ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita durante 20 minutos a 15ºC, y luego la disolución que contiene la sal sódica de fosfonato se añade gota a gota a 0,83 g (2 mmoles) de aldehído en bruto de fórmula general (V) - obtenido conforme al ejemplo 2 - disueltos en 2 ml de tolueno, a -10ºC. Después de agitar durante dos horas, se añaden a la mezcla de reacción 10 ml de agua y 2 ml de una disolución acuosa 1 M de NaHSO_{4,} y se agita durante dos minutos. La fase acuosa se extrae dos veces con 5 ml de tolueno, y la disolución combinada de tolueno se extrae con 10 ml de agua, 10 ml de una disolución acuosa 1 M de NaHCO_{3}, 10 ml de agua, y 10 ml de una disolución saturada de NaCl.
La disolución se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora a vacío, y se obtiene el compuesto del título mencionado anteriormente como un aceite amarillo, que puede usarse en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Rendimiento: 1,2 g (>99%).
TLC - R_{f} (hexano-éter diisopropílico 1:1) = 0,49.
TLC - R_{f} (hexano-acetato de etilo 3:1) = 0,54.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaH (ppm): 0,47 c, 0,48 c [6 H; J=7,8 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,90 t, 0,91 t [9 H; J=7,8 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 1,16 d [3 H; J=6,9 Hz; 21-H_{3}]; 1,54 m [3 H; 20-H_{3}]; 2,02 m [2 H, 3-H_{2}]; 2,21 t [J=7,5 Hz; 2-H_{2}]; 2,67 m [2 H; 4-H_{2}]; 3,04 m [1 H; 8-H]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,59 m [1 H; 11-H]; 4,67 m [1 H; 9-H]; 6,08 dd [1 H; J=15,3, 2,3 Hz; 14-H]; 6,78 m [2 H; 13-H, 2'-H]; 6,91 m [2 H; 1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}), \deltaC (ppm): 4,0 [C-20]; 5,7 [Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,6 Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH_{3}]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-13]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-15].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
El compuesto de fórmula general (III) - en la que R^{2} representa un grupo metílico
Se disuelven 1,2 g (2 mmoles) de silil-enona en bruto de fórmula general (IV) obtenida en el ejemplo 3 en 20 ml de metanol, y se añaden 0,15 ml (1,8 mmoles) de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita durante 5 minutos a 25ºC, y se añaden 0,16 g (1,9 mmoles) de NaHCO_{3} sólido. Esta mezcla se agita durante 10 minutos a 25ºC, y luego se evapora a vacío. El residuo se disuelve en tolueno, las sales inorgánicas se retiran por filtración, y las aguas de filtrado se evaporan. El producto en bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna, y se obtiene de este modo el compuesto del título anterior como un aceite amarillo.
Rendimiento: 0,46 g (56%).
TLC - R_{f} (éter diisopropílico-acetato de etilo-ácido acético 50:50:1,5) = 0,50.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \deltaH (ppm): 1,21 d [1 H, J=7,0 Hz; 21-H_{3}]; 1,77 t [3 H; J=2,0 Hz; 20-H_{3}]; 1,94 m [2 H; 3-H_{2}]; 2,08 ddd [1 H, J=13,6, 8,4, 5,0 Hz; 10-H_{b}]; 2,27 m [1 H, 17-H_{b}]; 2,33 t [2 H, J=7,5, Hz; 2-H_{2}]; 2,46 m [1 H, 17-H_{a}]; 2,62 m [2 H, 4-H_{2}]; 2,68 m [2 H, 10-H_{a}, 12-H]; 2,90 sx [1 H, J=7,0 Hz; 16-H]; 3,58 t [1 H, J=8,5; 8-H]; 3,65 s [3 H; OCH_{3}]; 4,11 m [1 H; 11-H]; 5,16 ddd [1 H; J=8,5, 7,2, 5,0 Hz; 9-H]; 6,34 d [1 H, J=15,6; 14-H]; 6,78 m [1 H; 2'-H]; 6,89 dd [1 H; J=15,6, 8,8 Hz; 13-H]; 6,94 m, [2 H; 1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}), \deltaC (ppm): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH_{3}]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-1]; 201,7 [C-15].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
El compuesto de fórmula general (II) - en la que R^{2} significa un grupo metílico
Se disuelven 5,14 g (22 mmoles) de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol en 50 ml de tolueno destilado, en atmósfera de nitrógeno. Se añaden gota a gota a la disolución anterior 1,55 g (11 mmoles) de hidruro de diisobutilaluminio disueltos en 8 ml de tolueno destilado. La mezcla de reacción se agita durante una hora a 0ºC, y luego se enfría a -78ºC. A este reactivo, 2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido de diisobutilaluminio, se añaden lentamente, gota a gota, a -78ºC, 0,45 g (1.1 mmoles) del compuesto de fórmula general (III), obtenido en el ejemplo 4, disueltos en 4 ml de tolueno destilado. La mezcla de reacción se agita durante una noche a -50ºC, y luego se extingue con 27 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. Después de agitar durante 30 minutos las fases se separan, la fase acuosa se lava dos veces con 15 ml de tolueno, la fase orgánica combinada se lava con 20 ml de una disolución saturada de NaCl, 15 ml de una disolución acuosa 1 M de NaHCO_{3}, y con 2x20 ml de una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora a vacío. A partir del residuo se obtiene el compuesto del título anterior, mediante purificación usando cromatografía, como un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,25 g (55%).
TLC - R_{f} (éter diisopropílico:acetato de etilo:ácido acético 50:50:1,5) = 0,24.
TLC - R_{f} (tolueno:dioxano:ácido acético 20:10:1) = 0,50.
RMN de ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3}), \deltaH (ppm): 1,02 t [3 H; J=6,8 Hz; 21-H_{3}]; 1,79 m [1 H; 16-H]; 1,80 t, 1,81 t [3 H; J=2,6 Hz 20-H_{3}]; 1,88-2,18 m [6 H; 3-H_{2}, 10-H_{b}, 17-H_{b}, OH]; 2,25 m [1 H; 17-H_{a}]; 2,33 m [1 H; 2-H_{2}]; 2,48 m [1 H; 12-H]; 2,61 m, [2 H; 4-H_{2}]; 2,66 m [1 H; 10-H_{a}]; 3,46 t, 3,47 t [1 H; J=8,2 Hz; 8-H]; 3,66 s [3 H; OCH_{3}]; 3,95 m [1 H; 11-H]; 4,07 t, 4,21 dd [1 H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12 m [1 H; 9-H]; 5,63 dd [1 H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70 dd, 5,71 dd [1 H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77 m [1 H; 2'-H]; 6,97 m [2 H; 1'-H, 3'-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Beraprost de fórmula (I)
0,246 g (0,6 mmoles) del compuesto de fórmula general (II) obtenido en el ejemplo 5 se disuelven en 1 ml de metanol, y se añade gota a gota lentamente 1 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 M. Después de agitar durante una hora, el metanol se destila a vacío de la mezcla de reacción. El residuo acuoso se diluye con 10 ml de agua, se extrae con metil terc-butil éter, y la fase orgánica combinada se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora. El residuo de evaporación se cristaliza en una mezcla de acetato de etilo-hexano, y el compuesto del título mencionado anteriormente se obtiene puro como cristales incoloros.
Rendimiento: 0,21 g (87%).
TLC - R_{f} (tolueno-dioxano-ácido acético 20:10:1) = 0,41.
Punto de fusión: 98-112ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \deltaH (ppm): 1,00 d, 1,03 d [3 H; J=6,8 Hz; 21-H_{3}]; 1,79 m [1 H; 16-H]; 1,80 t, 1,81 t [3 H, J=2,5, 2,4 Hz; 20-H_{3}]; 2,3-1,9 m [5 H, 3-H_{2}, 10 H_{b}, 17-H_{2}]; 2,34 t [1 H; J=7,4 Hz; 2-H_{2}]; 2,43 m [1 H; 12-H]; 2,64 m [3 H; 10-H_{a}, 4-H_{2}]; 3,43 t, 3,44 t [1 H, J=8,7, 8,5 Hz; 8-H]; 3,92 m [1 H; 11-H]; 4,07 t, 4,17 t [1 H, J=7,3, 5,6 Hz; 15-H]; 4,3 a [2 H; OH]; 5,09 m [1 H, 9-H]; 5,58 dd, 5,61 dd [1 H; J=15,3, 6,5 Hz; 14-H]; 5,67 dd, 5,68 dd [1 H; J=15,3, 8,0 Hz; 13-H]; 6,77 m [1 H; 2'-H]; 6,95 m [2 H; 1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}), \deltaC (ppm): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Sal sódica de beraprost (la sal sódica del compuesto de fórmula (I))
Se disuelven 0,199 g de beraprost en 2 ml de metanol, se añaden 0,5 ml de una disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico, y después de su mezcla el disolvente se evapora a vacío, y de este modo se obtiene la sal del título anterior como cristales incoloros.
Rendimiento: 0,21 g (100%).
Punto de fusión: >205ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}), \deltaH (ppm): 0,90 d, 0,92 d [3 H; J=6,7 Hz; 21-H_{3}]; 1,75-1,55 m [7 H; 10 H_{b}, 16-H, 3-H_{2}, 20-H_{3}]; 1,89 t [2 H, J=7,6 Hz; 2-H_{2}]; 1,94 m [1 H; 17-H_{b}]; 2,16 c [1 H, J=8,5 Hz; 12-H]; 2,25 m [1 H; 17-H_{a}]; 2,44 t [2 H; J=7,5 Hz; 4-H_{2}]; 2,50 o [1 H; 10-H_{a}]; 3,39 t [1 H, J=8,5 Hz; 8-H]; 3,72 td [1 H; J=8,5, 6,1 Hz; 11-H]; 3,84 t, 3,96 t [1 H, J=6,5, 6,0 Hz; 15-H]; 4,85 a [2 H, OH]; 5,01 dt [1 H, J=8,5, 6,6 Hz; 9-H]; 5,46 dd, 5,47 dd [1 H; J=15,4, 6,5 Hz, J=15,4, 6,0 Hz; 14-H]; 5,65 dd, 5,66 dd [1 H; J=15,4, 8,5 Hz; 13-H]; 6,71 m [1 H; 2'-H]; 6,92 m [2 H; 1'-H, 3'-H].
Durante los procedimientos de cromatografía en capa fina (TLC) anteriores, se usaron placas MERCK Kieselgel 60 F_{254}, el espesor de la capa es de 0,2 mm, la longitud de las placas es de 5 cm.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
3

Claims (14)

1. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I)
4
y sus sales, especialmente su sal sódica, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (VII)
5
- en la que R^{2} significa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII)
(VIII)(R^{1})_{3}Si-X
- en la que R^{1} significa un grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro o bromo o iodo,
grupo CF_{3}SO_{2}-O-, azido-, ciano-, o
6
- el compuesto obtenido de fórmula general (VI)
7
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído de fórmula general (V)
8
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula general (IX)
9
- en la que R^{3} representa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono
- el compuesto obtenido de fórmula general (IV) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente - se desprotege mediante la escisión del grupo protector en posición 11, y se reduce el compuesto de fórmula general (III) - en la que el significado de R^{2} es como se ha definido anteriormente - obtenido de este modo, el compuesto obtenido de fórmula general (II)
10
- en la que el significado de R^{2} es como se ha definido anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I) se aísla, y con la reacción de una base se transforma en su sal, y la sal se aísla, o el ácido obtenido de fórmula (I) se transforma sin aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de este modo.
2. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se usa un compuesto de fórmula general (VIII) - en la que R^{1} representa etilo, y X es un átomo de cloro, bromo o iodo, grupo ciano-, azido-, CF_{3}-SO_{2}-O- o
11
3. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se oxida un compuesto de fórmula general (VI) a un compuesto de fórmula general (V), usando una mezcla de dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo, y trietilamina.
4. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar un aldehído de fórmula general (V) y un fosfonato de fórmula general (IX) en condiciones de la reacción de Wittig-Horner-Emmons.
5. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector del grupo hidroxílico en posición 11, en caso de un compuesto de fórmula general (IV), se escinde en medio ácido.
6. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción de un compuesto de un compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
se lleva a cabo mediante 2,6-di-terc-butil-4-metilfenóxido de diisobutilaluminio.
7. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (II) es hidrolizado en medio alcalino.
8. El procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido de fórmula (I) se transforma en su sal sódica, y la sal se aísla.
9. Los compuestos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} representa un grupo etílico y R^{2} representa un grupo metílico.
\global\parskip0.930000\baselineskip
11. Los compuestos de fórmula general (V)
15
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de fórmula general (V)
16
- en la que R^{1} representa un grupo etílico y R^{2} representa un grupo metílico.
13. Los compuestos de fórmula general (IV)
17
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de fórmula general (IV)
18
- en la que R^{1} representa un grupo etílico y R^{2} representa un grupo metílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
ES02755382T 2001-07-30 2002-07-25 Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales. Expired - Lifetime ES2314083T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103089 2001-07-30
HU0103089A HU227157B1 (en) 2001-07-30 2001-07-30 Production of beraprost ester by selective oxidation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2314083T3 true ES2314083T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=90001541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02755382T Expired - Lifetime ES2314083T3 (es) 2001-07-30 2002-07-25 Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7005527B2 (es)
EP (1) EP1412342B1 (es)
JP (1) JP4440506B2 (es)
KR (1) KR100604699B1 (es)
CN (2) CN100347165C (es)
AT (1) ATE407127T1 (es)
AU (1) AU2002321670B8 (es)
BR (1) BR0211514A (es)
CA (1) CA2453649C (es)
CU (1) CU23324B7 (es)
DE (1) DE60228724D1 (es)
ES (1) ES2314083T3 (es)
HK (2) HK1068877A1 (es)
HR (1) HRP20040198B1 (es)
HU (1) HU227157B1 (es)
IL (2) IL159814A0 (es)
ME (2) MEP18708A (es)
MX (1) MXPA04000847A (es)
NO (1) NO328695B1 (es)
NZ (1) NZ531264A (es)
PL (1) PL216072B1 (es)
RS (1) RS51314B (es)
RU (1) RU2272033C2 (es)
UA (1) UA75692C2 (es)
WO (1) WO2003011849A1 (es)
ZA (1) ZA200400748B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215757D0 (en) * 2002-07-08 2002-08-14 Cascade Biochem Ltd Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom
ES2717226T3 (es) * 2011-06-16 2019-06-19 Lung Biotechnology Inc Método de producción de beraprost
CN102952107B (zh) * 2011-08-29 2015-10-07 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途
WO2013040068A2 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Irix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
CN103509044A (zh) * 2012-06-21 2014-01-15 上海天伟生物制药有限公司 贝前列素钠中间体及其制备方法
AU2014235346A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Gemmus Pharma Inc. Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection
CN103242274B (zh) * 2013-05-22 2014-11-05 孙威 一种贝前列素钠化合物及其制备方法
KR20170012314A (ko) 2014-05-20 2017-02-02 렁 바이오테크놀로지 인크. 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법
WO2017027706A1 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 United Therapeutics Corporation Process for making beraprost
HU231080B1 (hu) * 2016-04-05 2020-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
US10577340B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
WO2023276983A1 (ja) * 2021-06-28 2023-01-05 大内新興化学工業株式会社 ベラプロストまたは光学活性体の合成中間体およびその製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5931510B2 (ja) * 1979-09-03 1984-08-02 東レ株式会社 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS58124778A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS59134787A (ja) * 1983-01-19 1984-08-02 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法
HU197733B (en) * 1985-05-29 1989-05-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives
CA1284642C (en) * 1986-03-31 1991-06-04 Hikozo Iwakura Prostacyclin (pgi ) analogues
JP2594118B2 (ja) * 1987-07-01 1997-03-26 塩野義製薬株式会社 ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体
JP2542429B2 (ja) * 1987-10-27 1996-10-09 三共株式会社 オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体
GB8929059D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JP3025056B2 (ja) * 1991-03-12 2000-03-27 財団法人微生物化学研究会 ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法
JP3024298B2 (ja) * 1991-09-13 2000-03-21 住友化学工業株式会社 シクロペンテンエステル類及びその利用
JPH09132589A (ja) * 1995-09-08 1997-05-20 Microbial Chem Res Found 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1078857A1 (en) 2006-03-24
RS8604A (en) 2007-02-05
PL367298A1 (en) 2005-02-21
EP1412342A1 (en) 2004-04-28
KR20040043169A (ko) 2004-05-22
US7005527B2 (en) 2006-02-28
AU2002321670B2 (en) 2008-08-14
BR0211514A (pt) 2004-09-14
ZA200400748B (en) 2005-01-26
CN1680351A (zh) 2005-10-12
RU2004105959A (ru) 2005-03-27
PL216072B1 (pl) 2014-02-28
ATE407127T1 (de) 2008-09-15
CU23324B7 (es) 2008-11-27
HU227157B1 (en) 2010-09-28
CN100347165C (zh) 2007-11-07
JP2003055368A (ja) 2003-02-26
CA2453649C (en) 2009-12-22
RU2272033C2 (ru) 2006-03-20
MEP18708A (en) 2010-06-10
JP4440506B2 (ja) 2010-03-24
KR100604699B1 (ko) 2006-07-31
WO2003011849A1 (en) 2003-02-13
HUP0103089D0 (en) 2001-10-28
RS51314B (sr) 2010-12-31
HRP20040198B1 (en) 2012-02-29
NZ531264A (en) 2005-09-30
HRP20040198A2 (en) 2005-04-30
HK1068877A1 (en) 2005-05-06
IL159814A0 (en) 2004-06-20
ME00089B (me) 2010-10-10
US20040209945A1 (en) 2004-10-21
NO20040388L (no) 2004-01-29
IL159814A (en) 2008-08-07
AU2002321670B8 (en) 2008-09-11
NO328695B1 (no) 2010-04-26
CA2453649A1 (en) 2003-02-13
CN1537107A (zh) 2004-10-13
DE60228724D1 (de) 2008-10-16
CN1235896C (zh) 2006-01-11
HUP0103089A2 (hu) 2003-07-28
UA75692C2 (uk) 2006-05-15
MXPA04000847A (es) 2004-03-26
WO2003011849A8 (en) 2004-03-11
HUP0103089A3 (en) 2005-01-28
EP1412342B1 (en) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2314083T3 (es) Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales.
IE49085B1 (en) Improvements in or relating to prostacyclin derivatives
SU921465A3 (ru) Способ получени производных простана или их солей
AU2002321670A1 (en) Process for the production of beraprost and its salts
AU771737B2 (en) Taxane derivatives and processes for the preparation thereof
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
ES2323956T3 (es) Macrociclos para el tratamiento del cancer.
CA3096969A1 (en) Process for the preparation of iloprost
KR850000047B1 (ko) 1rs, 4sr, 5rs-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-논엔-1-일)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세트산의 전합성방법
HU206342B (en) Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP4066223B2 (ja) ユーディストミン合成中間体およびその合成方法
US4925956A (en) Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates
HU227158B1 (en) Production of beraprost ester by selective reduction
WO1999018109A1 (en) Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
CA1171868A (en) Synthesis of dioxabicyclo (3.2.1.) octanes and oxepanes
KR840000928B1 (ko) 6-케토-pge_1 계열 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
CS215149B2 (en) Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline
FI73963C (fi) Nya 9-deoxi-9a-metylen-isosterer och foerfarande foer deras framstaellning.
KR840000864B1 (ko) 프로스타 사이클린 동족체의 제조방법
RO131617B1 (ro) Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici
JPH0948773A (ja) プロスタグランジンの中間体及びその製造方法
JPS59112962A (ja) ５―チア―δ↑７―プロスタグランジンａ類およびその製造法
HU184918B (en) Process for producing simultaneously pgf-2 down alpha derivatives substituted at the 4 or 7 position
JPH02167A (ja) ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法
JPH0220616B2 (es)