ES2323956T3

ES2323956T3 - Macrociclos para el tratamiento del cancer.

Info

Publication number: ES2323956T3
Application number: ES03763870T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Hoefle; Wolfgang Richter
Original assignee: Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Current assignee: Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Priority date: 2002-07-15
Filing date: 2003-07-15
Publication date: 2009-07-28
Anticipated expiration: 2023-07-15
Also published as: DK1521752T3; EP1521752B1; AU2003252540A1; DE60326348D1; AU2003252540B2; JP2005537263A; JP4597667B2; US20060004065A1; ATE423780T1; CA2491943A1; CA2491943C; WO2004007492A1; US7553859B2; EP1521752A1

Abstract

en donde Q es azufre, oxígeno o NR 7 , en donde R 7 es hidrógeno o alquilo C1-C4, z es nitrógeno o CH y R 6 es OR 8 , NHR 8 , alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o heteroalquilo C1-C6, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o heteroalquilo C 1-C 4, U es hidrógeno, flúor, trifluorometilo o un grupo alquilo C 1-C 4, G-E se selecciona de los grupos siguientes, R 1 es un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 o un grupo ciclopropilo, V-W es un grupo de fórmula CH2CH, X es oxígeno o un grupo de la fórmula NR 2 , en donde R 2 es hidrógeno, un grupo alquilo C 1-C 4, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo o un grupo heteroalquilo y R 3 y R 4 , independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C 1-C 4; o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos; en donde el término heteroalquilo hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente unos de otros por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre; y el término heteroalquilo hace referencia adicionalmente a un grupo derivado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Description

Macrociclos para el tratamiento del cáncer.

Las potolinas (DE 4138042) son productos poliquétidos naturales que inhiben las células del cáncer por un mecanismo similar al paclitaxel, y son eficaces también contra tumores resistentes a paclitaxel. Varios derivados de epotilona están siendo sometidos actualmente a pruebas clínicas para la curación de varios cánceres (Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045; Flörsheimer et al. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968).

El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos afines a las potolinas con propiedades farmacológicas mejoradas.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):

1

en donde

A es

un grupo de fórmula (II) o (III)

2

en donde Q es azufre, oxígeno o NR^{7}, en donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, z es nitrógeno o CH y R^{6} es OR^{8}, NHR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o heteroalquilo C_{1}-C_{6}, en donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o heteroalquilo C_{1}-C_{4}, U es hidrógeno, flúor, trifluorometilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, G-E se selecciona de los grupos siguientes,

3

R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{4} o un grupo ciclopropilo,

V-W es un grupo de fórmula CH_{2}CH,

X es oxígeno o un grupo de la fórmula NR^{2}, en donde R^{2} es hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo o un grupo heteroalquilo y

R^{3} y R^{4}, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos;

en donde el término heteroalquilo hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados independientemente unos de otros por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre; y el término heteroalquilo hace referencia adicionalmente a un grupo derivado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

Debe tenerse en cuenta que ciertos compuestos de fórmula (I) pueden tener formas tautómeras de las cuales solamente podría mencionarse o representarse específicamente una en la descripción que sigue, isómeros geométricos diferentes (que se designan usualmente como isómeros cis/trans o más generalmente como isómeros (E) y (Z)) o diferentes isómeros ópticos como resultado de uno o más átomos de carbono asimétricos o quirales (que se nombran usualmente de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog o R/S). Adicionalmente, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Todas estas formas tautómeras, isómeros geométricos o isómeros ópticos (así como racematos y diastereómeros) y formas polimorfas están incluidas en la invención.

El término alquilo C_{1}-C_{4} hace referencia a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene v.g. 1 ó 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo.

El término alquenilo C_{2}-C_{4} hace referencia a grupos alquilo al menos parcialmente insaturados de cadena lineal o ramificada, que contienen v.g. 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etenilo (vinilo), propenilo, isopropenilo o butenilo. Preferiblemente, los grupos alquenilo tienen uno o dos enlaces dobles, especialmente un solo enlace doble.

Los términos alquilo y alquenilo hacen referencia además a grupos, en los cuales uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente unos de otros por átomos de halógeno tales como flúor o cloro, por ejemplo grupos trifluorometilo o 1,1-dicloroetilo.

El término heteroalquilo hace referencia a un grupo alquilo o alquenilo como se define en esta memoria en donde uno o más, y preferiblemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono están reemplazados independientemente unos de otros por un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, por ejemplo un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc-butoxi; un grupo alcoxi (1-4C)-alquilo (1-4C), tal como metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo; o un grupo ciano; o un grupo 2,3-dioxietilo.

El término heteroalquilo hace referencia además a un grupo derivado de un ácido carboxílico o amida de ácido carboxílico que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y puede, por ejemplo, ser acilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo o butirilo; aciloxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como acetiloxi, propioniloxi o butiriloxi; carboxialquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo, carboxialquil-éster que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como carboxialquil-metil-éster, carboxialquil-etil-éster, carboxialquil-propil-éster, carboxialquil-isopropil-éster, carboxialquil-butil-éster o carboxialquil-terc-butil-éster, carboxialquilamida o alquilcarbamoílo tal como N-alquilcarbamoílo(1-4C) o N,N'-dialquilcarbamoílo(1-4C)) que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-propilcarbamoílo, N,N'-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo o N,N'-dipropilcarbamoílo, alcoxicarbonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxi- o terc-butoxicarbonilo o alcoxicarboniloxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi, o terc-butoxicarboniloxi.

Realizaciones preferidas y/o ventajosas de la invención son materia que constituye el objeto de las reivindicaciones subordinadas.

Son adicionalmente preferidos compuestos de fórmula (I), en donde R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula (I), en donde X es oxígeno o NH.

Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula (I), en donde R^{1} es metilo o etilo (especialmente metilo).

Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula (I), en donde R^{3} y R^{4} son grupos metilo.

Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula (I), en donde U es hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, especialmente hidrógeno.

Se prefieren adicionalmente compuestos de fórmula (I), en donde la estereoquímica absoluta es la misma que en las potolinas B y/o D naturales existentes.

La presente invención se refiere también a sales, o solvatos e hidratos farmacológicamente aceptables, respectivamente, y a composiciones y formulaciones de compuestos de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen al menos un compuesto de fórmula (I) como el agente activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes.

Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos suficientemente básicos de fórmula (I) son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; o sales de ácidos orgánicos como metanosulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, cítrico, succínico, fumárico, maleico y salicílico. Adicionalmente, un compuesto suficientemente ácido de fórmula (I) puede formar sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales de amonio; o sales con bases orgánicas, por ejemplo sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilenodiamina, etanolamina, hidróxido de colina, N-metil-D-aminometano (meglumina), piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)-amina, lisina o arginina. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar solvatados, especialmente hidratados. La hidratación puede producirse durante el proceso de producción o como consecuencia de la naturaleza higroscópica de los compuestos inicialmente anhidros de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) contienen átomos C asimétricos y pueden estar presentes por tanto como compuestos aquirales, mezclas de diastereómeros, mezclas de enantiómeros o como compuestos ópticamente puros.

La presente invención describe también profármacos (véase, por ejemplo R.B. Silverman, Medizinische Chemie, I VCH Weinheim, 1995, capítulo 8, p. 361 y siguientes) que se componen de un compuesto de fórmula (I) y al menos un grupo protector farmacológicamente aceptable que se escindirá en condiciones fisiológicas, tal como un grupo alcoxi, aralquiloxi, acilo o aciloxi como se define en esta memoria, v.g. etoxi, benciloxi, acetilo o acetiloxi.

Como se ha mencionado arriba, agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de fórmula (I), sus solvatos, sales y formulaciones están comprendidos también dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, el uso de compuestos de fórmula (I) para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer está comprendido también en el alcance de la presente invención. En general, los compuestos de fórmula (I) se administrarán utilizando los modos conocidos y aceptables en la técnica, sea solos o en combinación con cualquier otro agente terapéutico. Tales agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse por una de las rutas siguientes: oral, v.g. como tabletas, grageas, tabletas recubiertas, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes acuosos o aceitosos, inyección parenteral con inclusión de intravenosa, intramuscular y subcutánea, v.g. como una solución o suspensión inyectable, por vía rectal como supositorios, por inhalación o insuflación, v.g. como una formulación de polvo, como microcristales o como una pulverización (v.g. aerosol líquidos), por vía transdérmica, por ejemplo por medio de un sistema de suministro transdérmico (TDS) tal como un emplaste que contiene el ingrediente activo, o por vía intranasal. Para la producción de tales tabletas, píldoras, semisólidos, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas duras, v.g. de gelatina, el producto terapéuticamente útil puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticos inertes, como son p.ej. lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, leche desnatada desecada, y análogos. Para la producción de cápsulas blandas pueden utilizarse excipientes como son p.ej. aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa, polioles. Para la producción de soluciones, emulsiones o suspensiones líquidas o jarabes pueden utilizarse excipientes como son v.g. agua, alcoholes, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos. Para supositorios puede hacerse uso de excipientes como son v.g. aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa y polioles. Para formulaciones de aerosol puede hacerse uso de gases comprimidos adecuados para este propósito, como son v.g. oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente útiles pueden contener también aditivos para conservación, estabilización, v.g. estabilizadores UV, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de revestimiento y antioxidantes.

Combinaciones con otros agentes terapéuticos pueden incluir otros agentes terapéuticamente útiles, v.g. que se utilizan para prevenir o tratar el cáncer.

Para la prevención y/o el tratamiento del cáncer, la dosis del compuesto biológicamente activo puede variar dentro de límites amplios y puede ajustarse a las necesidades individuales. En general, es apropiada una dosis de 0,1 microgramo a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al día, con una dosis preferida de 10 microgramos a 25 miligramos/kilogramo por día. En casos apropiados, la dosis puede ser también mayor o menor que la arriba indicada.

Los compuestos (IVa), (IVb), (Va) y (Vb) son bloques de construcción fundamentales en la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención y se incluyen también en el alcance de la invención.

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En esta memoria, los grupos PG, independientemente uno de otro, representan hidrógeno o grupos protectores para alcoholes y/o ácidos (P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1999); los cuales son grupos sililo tales como TBDMS, grupos acilo tales como acetilo o grupos p-metoxibencilo o grupos esterificantes.

En lo que sigue, la invención se describe con mayor detalle con referencia a ejemplos. Dichos ejemplos tienen por objeto servir de ilustración únicamente y no deben interpretarse como limitación alguna.

Ejemplos

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A una solución enfriada (-78ºC) de fosfonoacetato (5,12 g, 14,8 mmol) y 18-corona-6 (9,05 g) en tetrahidrofurano (148 ml) se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (26,6 ml, 0,5M en tolueno, 13,3 mmol) a (sic). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó 15 minutos. Después de enfriar de nuevo a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de aldehído (3,79 g bruto, 11,7 mmol) en tetrahidrofurano (57 ml), en el transcurso de 60 minutos. La mezcla se agitó durante una hora a esta temperatura. Después de calentar, se añadió NaHSO_{4} al 10% (100 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió (acetato de etilo-hexano 1:19) para proporcionar el éster del título (3,65 g, 8,9 mmol).

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 6,93 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,98 (td, J= 1,5, 7,3Hz, 1H); 4,21 (t, J= 5,5Hz, 1H); 2,75 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,0 (s, 3H); 1,88 (s, 3H); 0,9 (s, 9H); 0,06 (s, 3H); 0,02 (s, 3H).

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A una solución de éster (3,65 g, 8,9 mmol) en tetrahidrofurano (168 ml) se añadió gota a gota hidruro de diisobutil-aluminio (27 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó luego a dicha temperatura durante 90 minutos. Se extinguió la reacción por adición de metanol (2 ml), se diluyó con éter (135 ml) y tartrato K-Na saturado (135 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se filtró sobre un pequeño bloque de gel de sílice. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar el alcohol del título (2,99 g, 8,1 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 6,94 (s, 1H); 6,46 (s, 1H); 5,32 (td, J= 2,5, 8,0Hz, 1H); 4,13 (d, J= 12Hz, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,01 (d, J= 12Hz, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,46 (td, J= 8,0, 14,1 Hz), 2,22 (m, 1H); 2,03 (d, J= 1 Hz, 3H); 1,81 (s, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,07 (s, 3H); 0,05 (s, 3H).

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A una solución de alcohol (1 g, 2,72 mg) en diclorometano (9 ml) se añadieron a 0ºC trietilamina (0,581 ml, 4,16 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,629 g, 3,6 mmol). Después de 10 minutos, se añadió acetona (9 ml) seguida por bromuro de litio (1,44 g, 16,73 mmol). La mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de hidromatriz (NaHSO_{4} al 10%) y se eluyó con diclorometano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se trató en una columna (acetato de etilo-hexano 1:9) para proporcionar el bromuro del título (0,868 g, 2 mmol).

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 6,95 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,43 (td, J= 1,6, 7,3Hz, 1H); 4,16 (dd, J= 5,4, 7,6Hz, 1H); 4,06 (d, J= 9,6Hz, 1H); 3,90 (d, J= 9,6Hz, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,39-2,33 (m, 2H); 2,03 (d, J= 1 Hz, 3H); 1,84 (s, 3H); 0,9 (s, 9H); 0,06 (s, 3H); 0,02 (s, 3H.

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A una solución de metiltrifenilfosfonio (3,16 g, 8,84 mg) en tetrahidrofurano (30 ml) enfriada a -78ºC, se añadió n-butil-litio (3,8 ml, 2,3N en hexanos, 8,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora a la misma temperatura y se introdujo en la mezcla gota a gota una solución pre-enfriada (-78ºC) de bromuro (0,868 g, 2 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml + 6 ml de lavado) por medio de una cánula. La reacción se agitó luego durante una hora a esta temperatura y se añadió metanol (7 ml). Después de evaporación a sequedad, el residuo se cromatografió (diclorometano-metanol 19:1). Las fracciones que contenían el producto deseado se agruparon y se lavaron dos veces con agua (2 x 150 ml). La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio y se secó a presión reducida para proporcionar el fosfonio del título (1,037 g, 1,47 mmol) como una espuma.

^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): 7,9-7,6 (m, 15H); 6,89 (s, 1H), 6,37 (s, 1H); 5,22 (m, 1H); 3,98 (m, 1H); 3,8-3,6 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 9,82 (s, 9H); -0,07 (s, 3H); -0,09 (s, 3H).

Para la síntesis de los epóxidos de los derivados de tioepotilona de la presente invención, el epóxido del producto anterior puede sintetizarse de acuerdo con procedimientos estándar y utilizarse luego para la síntesis ulterior.

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A una solución de alcohol 4-metoxibencílico (17 g, 123 mmol) en diclorometano (170 ml) se añadieron solución acuosa de hidróxido de potasio al 50% (170 ml) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (NBu4HSO4) (0,257 g). Después de enfriar a -10ºC, se añadió gota a gota tricloroacetonitrilo (14,9 ml, 148 mmol). La mezcla se agitó luego 30 minutos a la misma temperatura y después durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 170 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Se eliminó luego el disolvente a presión reducida. El aceite resultante se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.

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A una solución de 1-fenil-5-mercaptotetrazol (25 g, 140 mmol) en etanol (250 ml) se añadió hidróxido de potasio en polvo (9,5 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, y se añadió gota a gota yoduro de 5 etilo (12 ml, 150 mmol). La reacción transcurrió a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (300 ml) y éter (300 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 120 ml) y salmuera (100 ml). Después de concentración a vacío, el residuo (28,71 g) se recogió en metanol (250 ml) y agua (250 ml). Después de enfriar a 0ºC, se añadió Oxona (400 g) poco a poco. La mezcla se agitó luego durante 1 h a la temperatura ambiente antes de calentar a reflujo durante 18 h. i Después de enfriar, se añadió éter (300 ml) y los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró luego a vacío, y el sólido blanco se filtró. El último se lavó concienzudamente con agua y se secó a presión reducida durante una noche para proporcionar 5-etilsulfonil-1-fenil-1H-tetrazol (27,7 g, 116 mmol) como un sólido blanco.

25

A una solución agitada del aldehído (47,55 mmol) y 5-etilsulfonil-1-fenil-1H-tetrazol (13,61 g, 57,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (305 ml) enfriado a -60ºC, se añadió gota a gota una solución de bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (145 ml, 0,5M en tolueno, 72,5 mmol) durante 1 h (manteniendo la temperatura interior entre -60 y -70ºC). La reacción se agitó luego durante 30 minutos más. Se añadió luego agua (36 ml) y se dejó calentar la mezcla de reacción. Se separaron las dos fases y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar a sequedad, el residuo se cromatografió luego (acetato de etilo-hexano 1-19) para proporcionar el alqueno del título como una mezcla 93-7 (9,71 g, 44 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,27 (m, 2H); 6,88 (m, 2H); 5,44 (m 3H): ^{13}C NMR (75MHz, CDCl_{3}): 159, 133,9, 130,7, 129,1 (2C), 124,5, 113,6 (2C); 75,2, 72,6, 55,2, 36,8, 18,0, 17,3.

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A una mezcla agitada enérgicamente de 2-metil-2-propanol (140 ml) y agua (165 ml) se añadieron mezcla AD alfa o beta, respectivamente (58 g) y metanosulfonamida (4,17 g, 43,8 mmol). La solución clara resultante se enfrió luego a 0ºC, y se añadió una solución de alqueno (9,67 g, 44 mmol) en 2-metil-2-propanol (20 ml + 7 ml de lavado). La mezcla se agitó ulteriormente a 0ºC durante 18 h. Se añadió poco a poco pirobisulfito de sodio (60 g). Las fases claras resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron luego a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano 2-1) para proporcionar el diol del título (9,11 g, 35,5 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 277,3 [M+Na]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,26 (m, 2H); 6,89 (m, 2H); 4,44 (dd, AB; J= 11,9, 12,6Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,79 (m superpuesto, 1H); 3,55 (dd, J= 3,9, 9,3Hz, 1H); 3,42 (m, 2H); 2,50 (br s, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,16 (d, J= 6,4Hz, 3H); 0,96(d, J= 7,14Hz, 3H), ^{13}C NMR (75MHz, CDCl_{3}): 159, 2, 129, 8, 129,2 (2C), 113,7 (2C), 79, 4, 73, 3, 72, 9, 67, 8, 55, 2, 35, 7, 19, 0, 11,8.

27

Se añadió ortoacetato de trimetilo (5,2 ml, 40,85 mmol) a una solución del diol correspondiente (8,9 g, 35 mmol) en diclorometano (110 ml) que contenía ácido 4-toluenosulfónico (0,111 g, 0,583 mmol). La reacción se agitó luego a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se secó ulteriormente bajo alto vacío durante 10 minutos. El residuo se recogió en diclorometano (110 ml) y metanol (0,1 ml) y se añadió trimetilclorosilano (6,2 ml, 49 mmol). La reacción se agitó luego durante 6 horas a la temperatura ambiente. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se recogió en metanol (120 ml) y se añadió carbonato de potasio (10 g). La mezcla se agitó luego durante 1 h. Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se extrajo la capa acuosa una vez más con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo-hexano 1-6) para proporcionar el epóxido del título (5,0 g, 21,15 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,27 (m, 2H); 6,89 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 3,81 (Sr 3H); 3,40 (m, AB, 2H); 2,87 (dq, J= 2,3, 5,2Hz, 1H); 2,57 (dd, J= 2, 3, 6,81 Hz, 1H); 1,72 (hept app, J= 6,8Hz, 1H), 1,29 (d, J= 5,2Hz, 3H); 0,99 (d, J= 6,8Hz, 3H).

28

Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (13,2 ml, 162 mmol) a una solución de bencil-mercaptano (19,2 ml, 162 mmol) y piridina (13,2 ml, 164 mmol) en diclorometano (810 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se formó un precipitado. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC durante 30 min y se produjo una solución clara. Después de enfriar a -78ºC, se añadió lentamente una solución de 2-metil-trimetilsililoxipropeno (30 ml, 163,2 mmol) en tetrahidrofurano (810 ml), en el transcurso de 1 h. La mezcla de reacción se agitó ulteriormente a -78ºC durante 1 h, se calentó luego a 0ºC, y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en éter (200 ml), y la solución resultante se filtró a través de un pequeño bloque de gel de sílice. El disolvente se eliminó luego para proporcionar el aldehído bruto (31,2 g) como un aceite. El aldehído del título se llevó luego adelante sin purificación ulterior.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 9,13 (s, 1H); 7,26 (m, 5H); 3,51 (s, 2H); 1,39 (s, 6H).

29

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Una solución de aldehído bruto (31,2 g, 160,6 mmol) y etilenglicol (20 g, 322 mmol) en tolueno (300 ml) que contenía p-TsOH (1,5 g, 7,8 mmol) se calentó a reflujo durante 4 h utilizando una trampa Dean-Stark para separar el agua formada. Después de enfriar, se añadió trietilamina (3 ml, 21 mmol). Se eliminaron las materias volátiles a presión reducida y el residuo se cromatografió (hexano-acetato de etilo 49-1 y luego 9-1) para proporcionar el cetal del título (32,4 g, 136 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,29 (m, 5H); 4,86 (s, 1H); 3,96 (m, 4H); 3,94 (s, 2H); 1,31 (s, 6H).

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30

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Se añadió sodio metálico finamente divido (8,08 g, 351 mmol) poco a poco a amoníaco condensado (800 ml) después de lo cual apareció un color azul intenso. Se añadió gota a gota una solución de cetal (32,4 g, 136 mmol) en tetrahidrofurano (212 ml). Al cabo de 20 minutos, la mezcla de reacción se extinguió con etanol (70 ml) hasta que desapareció el color azul. Se añadió éter (300 ml) a la mezcla, la cual se dejó calentar a la temperatura ambiente. Después que se hubo evaporado completamente el NH_{3}, la mezcla de reacción se lavó con NH4Cl saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró luego a través de un bloque de gel de sílice. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título contaminado con dihidroestilbeno. El material se secó ulteriormente durante 10 minutos a alto vacío para proporcionar el tiol del título (18,36 g).

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 4,85 (s, 1H); 4,00 (s, 1H); 3,94 (m, 4H); 1,30 (s, 6H).

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31

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A una suspensión de hidruro de sodio (3 g, 60% en dispersión, sin lavar) en N,N-dimetilformamida (4 ml/mmol) se añadió tiol bruto (3 eq.) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadió luego una solución del epóxido (1 eq.) en N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC (¡temperatura en el matraz!) durante al menos 17 horas. Se añadió agua (95 ml) y la mezcla se concentró a sequedad a alto vacío. El residuo se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar a vacío, el residuo se cromatografió (acetato de etilo-hexano 1:3) para proporcionar el alcohol del título como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,27 (m, 2H); 6,89 (m, 2H); 4,79 (s, 1H); 4,44 (s, 2H); 3,91 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,68 (t, J= 5,4Hz, 1H); 3,44 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,59 (br s, 1H); 1,33 (d, J= 11,4Hz, 3H); 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,03 (d, J= 6,9Hz, 3H).

32

A una solución de cetal (1,15 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) se añadió H_{2}SO_{4} 2M (2,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadieron agua (10 ml) y éter (30 ml). La capa acuosa se desechó y la capa orgánica se lavó con agua hasta que se alcanzó pH = 7. La capa orgánica se filtró luego a través de hidromatriz (NaHCO_{3} saturado, agua) y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió luego (hexano-acetato de etilo 4-1 y luego 2-1) para proporcionar el hemiacetal (0,970 g, 2,84 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) epímero principal: 7,23 (m, 2H); 6,87 (m, 2H); 4,75 (d, J= 5,4Hz, 1H); 4,40 (dd, AB, J= 11, 7, 15,3Hz, 2H); 3,85 (dd, J= 2,4, 9,6Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,30 (app qd, J= 5,1, 9,6Hz, 2H); 2,69 (d, J= 5,7Hz, 1H); 2,65 (qd, J= 2,4, 7,2Hz, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,48 (s, 3H); 1,44 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,1 (d, J= 6,6Hz, 3H).

33

A una solución de diisopropilamina (5,1 ml, 36,4 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se añadió a -78ºC n-BuLi (14 ml, 2,3M en hexanos, 32,2 mmol)). La solución se agitó 5 minutos a esta temperatura y luego 10 minutos a 0ºC. Después de enfriar a -78ºC, se añadió gota a gota acetato de terc-butilo (5,6 ml, 41,5 mmol), durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó luego 1 h a la misma temperatura y se añadió una solución de lactol (1,5 g, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml + 1 ml para lavado). La mezcla se agitó luego 15 minutos a -78ºC, y la mezcla de reacción se calentó a 0ºC. La reacción transcurrió a esta temperatura durante 2 h y luego 1 h a la temperatura ambiente. La reacción se extinguió por adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano-acetato de etilo 3-1) para proporcionar el éster del título (1,15 g, 2,51 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 457,9 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,25 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 4,42 (br s, 2H); 3,91 (dos dd, 1H); 3,81 (dos s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,66 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 2,58 (td, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,2 (br s, 20H); 2,06 (m, 1H); 1,46 (dos s, 9H); 1,30-1,25 (m, 9H); 1,12 (m, 3H).

34

A una solución de diol (1,15 g, 2,51 mmol) en diclorometano (18 ml), enfriada a -78ºC, se añadieron 2,6-lutidina (2 ml, 2,88 ml, 24,76 mmol) y trifluorometano-sulfonato de terc-butildimetilsililo (3,45 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego 15 minutos a esta temperatura y se calentó después hasta 0ºC. La reacción transcurrió durante 1 h, y se diluyó con dietil-éter (150 ml) y CuSO4 saturado (30 ml). La capa orgánica se lavó luego adicionalmente con CuSO4 saturado (5 x 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Después de secado sobre sulfato de sodio y evaporación a sequedad, el compuesto bruto del título se recuperó como un aceite más o menos amarillento (2,2 g). Este material se llevó adelante sin purificación ulterior.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 7,26 (m, 2H); 6,89 (m, 2H); 4,42 (br, s, 2H); 4,19 (m, 0, 6H); 4,12 (m, 0, 4H); 3,80 (s y m superpuesto, 3,6H); 3,74 (m, 0,4H); 3,44-3,2 (m, 4H); 2,36-2,25 (m, 1H); 2,13 (m, 1H); 1,44 (dos s, 3H); 1,24 (m, 6H); 0,98-0,86 (m, 30H); 0,28-0,02 (m, 12H).

35

A una solución de éster (2,2 g, bruto, 2,51 mmol) en diclorometano (17 ml) y agua (1 ml) se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ) (0,72 g, 3,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron dietil-éter (250 ml) y NaHCO_{3} saturado (50 ml). La capa orgánica se lavó ulteriormente con NaHCO_{3} saturado hasta que se obtuvo una capa acuosa clara. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de evaporar a sequedad, el residuo se cromatografió (hexano-acetato de etilo 9-1) para proporcionar al alcohol del título (1,4 g, 2,47 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 4,18 (dd, J= 2,7, 6,6Hz, 0,5H); 4,13 (td, J= 3,3, 6,9Hz, 0,5H); 3,86 (m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,25 (ddd, J= 2,4, 17,4, 34,5Hz, 0,5H), 3,21 (dd, J= 2,4, 17,1 Hz, 0,5H), 3,06 (m, 1H); 2,29 (m, 1H); 2,1 (m, 350,5H); 1,95 (m, 0,5H), 1,46 (s, 6H); 1,35-1,15 (m, 6H); 0,98-0,89 (m, 27H); 0,2-0,03 (m, 12H).

36

A una solución de cloruro de oxalilo (0,59 ml, 7 mmol) en diclorometano (6 ml) enfriada a -78ºC, se añadió una solución de DMSO (0,6 ml, 8,4 mmol) en diclorometano (6 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente y se añadió una solución de alcohol (1,4 g), 2,47 mmol) en diclorometano (5 ml + 2 ml para lavado). Después de agitar durante una hora a la misma temperatura, se añadió una solución de diisopropiletilamina (3 ml, 17,52 mmol) en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos y se calentó luego a 0ºC después de agitar durante 30 minutos, demostrando la TLC que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se filtró a través de hidromatriz y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se cromatografió luego (hexano-acetato de etilo 9-1) para proporcionar el compuesto del título (1,22 g, 2,16 mmol) como un aceite. El aldehído se utilizó inmediatamente en el paso siguiente sin caracterización.

Realización de la síntesis:

37

A una solución de bromuro de [(6S)-6-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3,7-dimetil-8-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-octa-3,7-dienil]-trifenil-fosfonio (2,57 g, 3,64 mmol) en tetrahidrofurano (47 ml) enfriada a -78ºC, se añadió una solución de bis-trimetilsilil-amiduro de litio (3,5 ml, 1,06M en tetrahidrofurano, 3,71 mmol). La mezcla se agitó luego durante 1 h a -78ºC. Se añadió gota a gota a la mezcla una solución de aldehído (1,2 g, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml + 3 ml para lavado). La reacción se agitó durante una hora a -78ºC y se calentó hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó luego durante 1 h. No se observó evolución adicional alguna por TLC. La mezcla de reacción se extinguió por adición de MeOH (5 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,4 g, 10,6 mmol) para reducir el aldehído remanente. La mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió luego agua (40 ml) y las dos fases se diluyeron por acetonitrilo y se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró a vacío y se cromatografió (acetato de etilo-hexano 1:30) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 1,1 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,92 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,53 (m, 0,5H); 5,31-5,14 (m, 2, 5H); 4,11 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,83-2,78 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,70 (m, 0,5H); 2,34-2,12 (m, 3,5H); 2,00 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,46 (s, 4,5H); 1,44 (s, 4,5H); 1,43 (s, 1,5H); 1,33 (s, 1,5H); 1,18 (señales superpuestas, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,00 (d, J= 7,0Hz, 3H); 0,92 (s, 4,5H); 0,91 (s, 4, 5H); 0,88 (s, 9H); 0,86 (s, 9H); 0,19 (s, 1,5H); 0,18 (s, 1,5H); 0,1-0,001 (varios s, 15H).

38

39

A una solución enfriada en hielo de sustrato (1,0 g, 1,1 mmol) en diclorometano (78 ml) se añadió 2,6-lutidina (1,63 ml, 14,1 mmol) y a continuación trifluorometanosulfonato de dimetilsililo (1,27 ml, 7 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se calentó luego la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó ulteriormente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con dietil-éter (300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de sulfato de cobre (5 x 80 ml), salmuera (80 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se cromatografió (hexano-acetato de etilo 9-1) para proporcionar un primer isómero eluido (0,400 g, 0,468 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,37-5,3 (m, 3H); 4,26 (dd, J= 1,8, 7,8Hz, 1H); 4,21 (dd, J= 4,5, 9,0Hz, 1H); 3,65 (d, J= 9,3Hz, 1H); 3,40 (dd, J= 1,8, 16,0Hz, 1H); 3,20 (app q, J= 6,9Hz, 1H); 3,11 (m, 1H); 2,75-2,64 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,34 (dd, J= 7,8, 16,0Hz, 1H); 2,30 (m, 2H); 1,94 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 1,17 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,01 (d, J= 6,6Hz, 3H); 0,93 (s, 9H); 0,90 (s, 9H), 0,86 (s, 9H); 0,23 (s, 3H); 0,14 (s, 3H); 0,06 (s, 3H); 0,01 (s, 6H); -0,01 (S, 3H).

Se realizó luego una elución ulterior (hexano-acetato de etilo 6-1) para proporcionar un segundo isómero eluido (0,4 g, 0,468 mmol) como un aceite.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,93 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,40-5,2 (m, 2H); 4,14-4,09 (m, 2H); 3,61 (dd, J= 1,8, 8,4Hz, 1H); 3,31 (dd, J= 2,1, 16,5Hz, 1H); 3,01 (qd, J= 1,8, 7,2Hz, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,41 (dd, J= 7,8; 16,5Hz, 1H); 2,30 (m, 2H); 1,94 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 1,17 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,00 (d, J= 6,6Hz, 3H); 0,93 (s, 9H); 0,89 (s, 9H); 0,87 (s, 9H); 0,19 (s, 3H); 0,11 (s, 3H); 0,10 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); 0,02 (s, 3H).

40

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,2 g, 0,234 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió TBAF (2,2 ml, 1M en tetrahidrofurano, 2,2 mmol). La reacción se agitó 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución al 10% de NaHSO_{4} y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de evaporación, el residuo se cromatografió (diclorometano-metanol 19-1) para proporcionar el compuesto del título (0,130 g, 0,1756 mmol) como una
espuma.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 5,37-5,29 (m, 3H); 4,23 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H); 4,19 (dd, J= 3,9, 9,4Hz, 1H); 3,63 (d, J= 8,4Hz, 1H); 3,42 (dd, J= 1,8, 16,2Hz, 1H); 3,23-3,15 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,69 (m, 1H); 2,50-2,34 (m, 2H); 2,33 (dd, J= 7,8, 15,9Hz, 1H); 1,98 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,17 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,0 (d, J= 6,6Hz, 3H); 0,93 (s, 9H); 0,85 (s, 9H), 0,22 (s, 3H); 0,13 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); -0,01 (s, 3H).

41

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,2 g, 0,234 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió TBAF (2,2 ml, 1M en tetrahidrofurano, 2,2 mmol). La reacción se agitó 2 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con solución al 10% de NaHSO_{4} y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de evaporación, el residuo se cromatografió (DCM-MeOH 19-1) para proporcionar el compuesto del título (0,139 g, 0,1877 mmol) como una espuma.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,45-5,21 (m, 3H); 4,20-4,12 (m, 2H); 3,59 (dd, J= 2,1, 15 7,8Hz, 1H); 3,30 (dd, J= 2,1, 16,8Hz, 1H); 3,01 (qd, J= 1,8, 7,2Hz, 1H); 2,90-2,82 (m, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,45-2,37 (m, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,18 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,00 (d, J= 6,6Hz, 3H); 0,93 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,10 (s, 3H); 0,08 (S, 3H), 0,02 (s, 3H).

42

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,135 g, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trietilamina (0,151 ml, 1,08 mmol) y a continuación cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,067 ml, 0,428 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se añadió luego utilizando una bomba de jeringuilla a una solución de 4-DMAP (0,051 g, 0,416 mmol) en tolueno (37 ml) a 70ºC durante 2 h. Una vez completada la adición, la reacción se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se filtró luego a través de un taco de gel de sílice (hexano-dietiléter 1:1) para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (hexano-acetato de etilo 19:1) para proporcionar el compuesto del título (0,093 g, 0,128 mmol) como un aceite incoloro.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,91 (s, 1H); 6,40 (s, 1H); 5,45 (td, J= 5,1, 11 Hz, 1H); 5,36 (t app, J= 4,2Hz, 1H); 5,31-5,23 (m, 2H); 4,20 (dd, J= 2,4, 7,8Hz, 1H); 3,67 (dd, J= 2,7, 5,1 Hz, 1H); 3,33 (dd, J= 9,6, 15,3Hz, 1H); 3,12 (qd, J= 2,7, 7,2Hz, 1H); 2,91 (dd, J= 7,8, 15,9Hz, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,58-2,49 (m, 3H); 2,46 (dd, J= 2,7, 15,9Hz, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,77 (s, 3H); 1,39 (s, 3H); 1,21 (d, J= 7, 2Hz, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,00 (d, J= 6, 6Hz, 3H); 0, 93 (s, 9H); 0, 91 (s, 9H),0,09 (s, 3H), 0,06 (s, 3H); 0,03 (s, 3H); 0,01 (s, 3H).

43

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,130 g, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió trietilamina (0,151 ml, 1,08 mmol) y a continuación cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,067 ml, 0,428 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se añadió luego utilizando una bomba de jeringuilla a una solución de 4-DMAP (0,051 g, 0,416 mmol) en tolueno (37 ml) a 70ºC durante 2 h. Una vez completada la adición, la reacción se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se filtró luego a través de un taco de gel de sílice (hexano-dietiléter 1:1) para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía (hexano-acetato de etilo 19:1) para proporcionar el compuesto del título (0,114 g, 0,128 mmol) como un aceite incoloro.

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,41-5,21 (m, 3H); 5,07 (t app, J= 7,2Hz, 1H); 4,30 (dd, J= 3,6, 6,0Hz, 1H); 3,33 (m, 2H); 2,99-2,77 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,53-2,37 (m, 3H); 2,11 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,44 (s, 3 H), 1,36 (d, J= 6, 9Hz, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,00 (d, J= 6, 6Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,15 (s, 3H); 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).

44

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,076 g, 0,105 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadieron una solución stock de HF-piridina (7 ml, preparada por dilución de HF.piridina (4 ml) en una solución de piridina (11,4 ml) en tetrahidrofurano (20 ml)) y HF.piridina (1,8 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 0ºC, la solución se calentó a 45ºC durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió y la reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se ajustó el pH a 8 por adición de bicarbonato de sodio sólido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de sulfato de cobre (5 x 25 ml). La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,048 g, 0,0972 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 494,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6, 98 (s, 1H); 6,55 (s, 1H), 5,51-5,34 (m, 3H); 5,08 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,86 (br s, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,33 (qd, J= 4,2, 7,2Hz, 1H); 3,06 (dd, J= 6,0, 15,3HZ, 1H); 2,93-2,74 (m, 5H); 2,73 (s, 3H); 2,61 (dd, J= 5,4, 15,6Hz, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,12 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,36 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,07 (d, J= 6,6Hz, 3H).

45

A una solución enfriada en hielo de sustrato (0,04 g, 0,055 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadieron una solución stock de HF-piridina (6 ml, preparada por dilución de HF.piridina (4 ml) en una solución de piridina (11,4 ml) en tetrahidrofurano (20 ml)) y HF.piridina (1 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 0ºC, la solución se calentó a 45ºC durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió y la reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se ajustó el pH a 8 por adición de bicarbonato de sodio sólido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml) y las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de sulfato de cobre (5 x 25 ml). La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió (hexano-acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, 0,0506 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 494,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,49-5,4 (m, 3H); 5,13 (t, J= 7,8Hz, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,13-2,93 (m, 3H); 2,88 (dd, J= 3,6HZ, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,72 (s, 3H), 2,66 (dd, J-3,3, 15,3Hz, 1H); 2,54 (dd, J= 5,1, 8,1 Hz, 1H); 2,46 (dd, J= 8,4, 15,6Hz, 1H); 2,10 (s, 3H); 2,0 (m, 1H); 1,74 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,38 (d, J= 6,9Hz, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,08 (d, J= 6,9Hz, 3H).

46

A una solución de sustrato (0,047 g, 0,095 mmol) en dietil-éter (3 ml) se añadieron trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol) y triisopropilbencenosulfonil-hidrazina (0,180 g, 0,6 mmol). La mezcla se calentó a 37ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción y los sólidos se separaron por filtración a través de un taco de gel de sílice utilizando éter como eluyente. Después de concentración a vacío, el residuo se sometió a las condiciones de reacción descritas previamente. Esta operación se repitió 6 veces. Después de estos ciclos, el residuo se purificó por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-2) para proporcionar el compuesto del título (0,030 g, 0,06 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 496.5[M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 5,30 (dd, J= 1,5, 7,2Hz, 1H); 5,12 (m, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,55 (dd, J= 1,8, 9,0Hz, 1H); 3,39 (qd, J= 1,8, 7,2Hz, 1H); 2,80-2,60 (m, 3H); 2,72 (s, 3H); 2,4-2,35 (m, 2H); 2,33-2,20 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,92 (m, 1H); 1,69 (s, 3H); 1,58-1,42 (m, 4H); 1,42 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,22 (d, J= 6,6Hz, 3H); 1,06 (d, J= 6,6Hz, 3H).

47

A una solución de sustrato (0,025 g, 0,506 mmol) en dietil-éter (1,5 ml) se añadieron trietilamina (0,044 ml, 0,32 mmol) y triisopropilbencenosulfonil-hidrazina (0,088 g, 0,3 mmol). La mezcla se calentó a 37ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y los sólidos se separaron por filtración a través de un taco de gel de sílice utilizando éter como eluyente. Después de concentrar a vacío, el residuo se sometió a las condiciones de reacción descritas previamente. Esta operación se repitió 6 veces. Después de estos ciclos, el residuo se purificó por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-2) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g, 0,030 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 496, 4 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,42 (dd, J= 2,9, 7,2Hz, 1H); 5,16 (t, J= 6,9HZ, 1H); 4,02 (td, J= 1,5, 9,7Hz, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,18 (qd, J= 2,4, 7,0HZ, 1H); 3,11 (d, J= 2,5HZ, 1H); 2,89 (dd, J= 2,5, 14,8HZ, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,56-2,46 (m, 2H); 2,41 (dd, J= 10, 14,9Hz, 1H); 2,12-1,95 (m, 3H); 2,08 (S, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,62 (br s, 1H); 1,46-1,20 (m, 4H); 1,38 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,27 (d, J= 6,6HZ, 3H); 1,05 (d, J= 6,6HZ, 3H).

48

A una solución de sustrato (0,005 g, 0,01 mmol) en diclorometano (0,3 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0042 g, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla de reacción se cromatografió directamente (hexano-acetato de etilo 1-3) para proporcionar el compuesto del título (0,0032 g, 0,006 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 528,0 [M+H^{+}] ^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 5,49 (dd, J= 1,5, 10,2Hz, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,31-4,15 (m, 2H); 3,96 (m, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,92-2,70 (m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,4 (m, 1 H); 2,35-1,92 (m, 4H); 2, 1 (s, 3H); 1, 6 6 (s, 3H), 1, 65-1, 3(m, 4H); 1, 5 6(s, 3H); 1, 43-1, 40 (s y d superpuestos, 6H); 1,12 (d, J= 6,6Hz, 3H).

49

A una solución de sustrato (0,005 g, 0,01 mmol) en diclorometano (0,3 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0042 g, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a la misma temperatura durante 20 minutos. La mezcla de reacción se cromatografió directamente (hexano-acetato de etilo 1-3) para proporcionar el compuesto del título (0,0030 g, 0,0056 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 528,0 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,49 (dd, J= 2,3, 9,6Hz, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,50 (td, J= 2,8, 10,8Hz, 1H); 4,22 (d, J= 9,5Hz, 1H); 4,05 (q, J= 7,5HZ, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,65-2,49 (m, 2H), 2,42 (br s, 1H); 2,36-2,28 (m, 2H); 2,11 (s, 3H), 2,10 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,70 (s, 3H); 1,58-1,30 (m, 4H); 1,46-1,42 (s y d superpuestos, 6H); 1,37 (s, 3H); 1,09 (d, J= 6,6Hz, 3H).

50

A una solución de sustrato (0,009 g, 0,0181 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0037 g, 0,022 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se añadió metabisulfito de sodio al 10% (0,1 ml). Después de calentar a la temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-2) para proporcionar el compuesto del título (0,0034 g, 0,0066 mol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 512,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,96 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 5,29 (dd, J= 2,4, 9,5Hz, 1H); 5,16 (m, 1H); 5,00 (br s, 1H); 4,83 (t, J= 6,9HZ, 1H), 4,1 (d, J= 9,3HZ, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,00 (br s, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73-2,51 (m, 2H); 2,43-2,20 (m, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); (m, 1H); 1,66 (s, 6H); 1,61 (d, 3H), 1,60-1,3 (m, 4H); 1,42 (d, J= 7,2Hz, 3H), 1,15 (d, J= 6,3HZ, 3H); 1,07 (s, 3H).

51

52

A una solución de sustrato (0,005 g, 0,01 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0024 g, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se añadió metabisulfito de sodio al 10% (0,1 ml). Después de calentar a la temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-2) para proporcionar el compuesto del título (0,0021 g, 0,0041 mol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 496,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,50 (m, 1H); 5,12 (m, 1H); 4,31 (d, J= 10,2HZ, 1H); 4,06 (d, J= 9,9Hz, 1H); 3,58 (q, J= 7,4Hz, 1H); 3,33 (br s, 1H); 3,20 (br s, 1H); 2,79 (d, J= 15,4Hz, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,62-2,43 (m, 3H); 2,19-1,94 (m, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 1,50-1,35 (m, 4H); 1,43 (d, J= 7,2HZ, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,06 (d, J= 6,6HZ, 3H).

53

A una solución de sustrato (0,010 g, 0,02 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0024 g, 0,012 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se añadió metabisulfito de sodio al 10% (0,1 ml). Después de calentar a la temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-2) para proporcionar el compuesto del título (0,009 g, 0,017 mol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 510,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,99 (s, 0,66H); 6,98 (s, 0,33H); 6,54 (s, 066H); 6,44 (s, 0,33H); 5,70 (td, J= 8,3, 10,7Hz, 0,66H); 5,6 (m, 0,33H); 5,48 (dd, J= 2,8, 9,3Hz, 0,66H); 5,4 (t, J= 4,9Hz, 0,33H) 5,20-5,11 (m, 1,33H); 5,53 (dd, J= 3, 8,7Hz, 0,33H); 4,34 (br d, J= 10,5Hz, 0,66H); 4,06 (d, J= 9,4Hz, 0,66H); 3,61 (m, 0,33H); 3,50 (m, 0,66H); 3,36 (q, J= 7,2Hz, 0,66H); 2,93 (m, 0,33H); 2,86-2,41 (m,H); 2,11 (s, 1,98H); 1,02 (s, 1,02H); 1,76 (s, 1,98H); 1,74 (s, 1,02H); 1,50 (d, J= 7,3Hz, 1,98H); 1,47 (s, 1,02H); 1,38 (d, J= 7,3Hz, 1,02H); 1,29 (s, 1,98H); 1,21 (s, 1,02H); 1,19 (s, 1,98H); 1,07-1,03 (dos dobletes superpuestos d, 3H).

54

\vskip1.000000\baselineskip

A una solución de sustrato (0,008 g, 0,16 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a -78ºC ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0024 g, 0,012 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se añadió metabisulfito de sodio al 10% (0,1 ml). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-4) para proporcionar el compuesto del título (0,0029 g, 0,0055 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z):526, 3 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,99 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,46-5,31 (m, 2H); 5,16 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,23 5 (m, 1H); 3,77 (q, J= 7,2Hz, 1H); 3,62 (d, J= 2,3Hz, 1H); 2,71 -2,54 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,48-2,38 (m, 2H); 2,30 (d, J= 3,6Hz, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 1,50 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,37 (s, 3H); 1,08 (d, J= 6,6Hz, 3H).

55

A una solución de sustrato (0,0103 g, 0,021 mmol) en diclorometano (0,45 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,004 g, 0,022 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 10 minutos y se diluyó con acetato de etilo (0,45 ml). La mezcla se sometió directamente a cromatografía (hexano-acetato de etilo (1:4) y a continuación 0:1) para proporcionar el compuesto del título (0,0084, 0,016 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z):510,5 [M+H^{+}]

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,96 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,74 (td, J= 7, 11,1 Hz, 1H); 5,42 (t, J=10, 3Hz, 1H); 5,28 (dd, J= 2,9, 8,3HZ, 1H); 5,18-5,12 (m, 2H); 4,84 (t, J= 7,2Hz, 1H); 4,22 (br d, J= 8,3Hz, 1H); 3,44 (q, J= 7,2Hz, 1H); 2,93 (dd, J= 7,9, 15,4Hz, 1H); 2,79 (dd, J= 6,3, 15,4Hz, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,72-2,51 (m, 5H); 2,39 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,48 (d, J= 7,2Hz, 3H); 1,17 (d, J= 6,5Hz, 3H); 1,01 (s, 3H).

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56

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A una solución de sustrato (0,008 g, 0,016 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió a -78ºC, ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,0024 g, 0,012 mmol). La reacción se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se añadió metabisulfito de sodio al 10% (0,1 ml). Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía (hexano-acetato de etilo 1-4) para proporcionar el compuesto del título (0,0029 g, 0,0055 mmol) como un aceite.

MS (ESI, m/z): 526, 3 [M+H^{+}].

^{1}H NMR (300MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 5,73 (td, J= 9,0, 9,6Hz, 1H); 5,52 (dd, J= 2,6, 9,6Hz, 1H); 5,34 (t, J= 10,6Hz, 1H); 5,10 (dd, J= 5,1, 10,2Hz, 1H); 4,42 (d, J= 8,7Hz, 1H); 4,13 (dd, J= 3,5, 10,2Hz, 1H); 3,67 (q, J= 6,8Hz, 1H); 3,41 (br s, 1H); 3,00 (dd, J= 10,6, 16,7Hz, 1H); 2,82-2,56 (m, 5H), 2,72 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,08 (br s, 1H); 1,70 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,50 (d, J= 6,9Hz, 3H); 1,36 (s, 3H); 1,11 (d, J= 6,5Hz, 3H).

Los epóxidos correspondientes de todos los derivados de 5-tioepotilona se obtienen por procedimientos conocidos (Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045).

Un enfoque alternativo para sintetizar los compuestos de la presente invención indicados en esta memoria sigue la ruta descrita en WO 0232844. En estos esquemas, los grupos P^{1}, P^{2} y P^{3} representan independientemente hidrógeno o grupos protectores, tales como acetilo o TBDMS.

57

Claims

1. Compuestos de fórmula (I)

58

en donde

A es

un grupo de fórmula (II) o (III)

59

en donde Q es azufre, oxígeno o NR^{7}, en donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, z es nitrógeno o CH y R^{6} es OR^{8}, NHR^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o heteroalquilo C_{1}-C_{6}, en donde R_{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o heteroalquilo C_{1}-C_{4}, U es hidrógeno, flúor, trifluorometilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{4},

G-E se selecciona de los grupos siguientes,

60

V-W es un grupo de fórmula CH_{2}CH,

o una sal, solvato o hidrato farmacológicamente aceptable de los mismos;

2. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es oxígeno o NH.

3. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} es metilo o etilo.

4. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{3} y R^{4} son grupos metilo.

5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde U es hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo.

6. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto, una sal farmacológicamente aceptable, un solvato o un hidrato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o un profármaco del compuesto, la sal, el solvato y/o el hidrato y opcionalmente uno o más vehículos y/o uno o más adyuvantes y/o uno o más diluyentes.

7. Uso de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

8. Compuestos de fórmula (IVa), (IVb), (Va) y (Vb).