ES2198778T3 - Derivados de naftaleno. - Google Patents
Derivados de naftaleno.Info
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- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: **FORMULA** en la que R1 es carboxi o carboxi protegido, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido, R4 es hidrógeno o halógeno, R5 es arilo substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido, R6 es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido, A1 y A2 son, cada uno independientemente alquileno (C1-C6), y **FORMULA** y su sal.
Description
Derivados de naftaleno.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
naftaleno y a sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, los
cuales son útiles como un medicamento.
Algunos compuestos que tienen actividades
farmacológicas tales como actividad inhibidora sobre la agregación
de plaquetas han sido dados a conocer, por ejemplo, en las
patentes WO 95/15393, WO 95/24393, WO 97/03973, EP 0.542.203 y
EE.UU. 5.362.879.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
naftaleno. Más particularmente, esta invención se refiere a nuevos
derivados de naftaleno y a sales aceptables farmacéuticamente de
los mismos, que tienen actividades farmacológicas tales como una
actividad inhibidora sobre la agregación de plaquetas, actividad
vasodilatante, actividad antihipertensiva o similares y son
agonistas de la prostaglandina I_{2} (denominada aquí en
adelante como PGI_{2}), a procedimientos para su producción, a una
composición farmacéutica que contiene la misma y al uso de la
misma para la fabricación de medicamentos.
De acuerdo con ello, un objeto de esta invención
es proporcionar nuevos y útiles derivados de naftaleno y sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procedimientos para la producción de derivados de naftaleno y sales
de los mismos.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene, como un
ingrediente activo, dichos derivados de naftaleno o sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Un objeto adicional aún de esta invención es
proporcionar un uso de los derivados de naftaleno y sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos, para la fabricación de
medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la
obstrucción arterial, enfermedad cerebrovascular, cirrosis
hepática, arteriosclerosis, enfermedad de corazón isquémico,
restenosis o complicaciones isquémicas después de angioplastia
coronaria, enfermedad del intestino inflamatorio, dermatosis o
similares.
Los derivados de naftaleno de esta invención
pueden representarse mediante la fórmula siguiente (I):
en la
que:
R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
R^{4} es hidrógeno o halógeno,
R^{5} es arilo substituido con halógeno,
hidroxi o hidroxi protegido,
R^{6} es arilo opcionalmente substituido con
halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
A^{1} y A^{2} son cada uno independientemente
alquileno de C_{1}-C_{6}, y
y su
sal.
De acuerdo con la presente invención, los nuevos
derivados de naftaleno (I), pueden prepararse mediante los
procedimientos que se ilustran en el esquema siguiente.
Procedimiento
1
Procedimiento
2
Procedimiento
3
Procedimiento
4
Procedimiento
5
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, A^{1}, A^{2}
y
R^{1}_{a} es carboxi protegido,
R^{1}_{b} es carboxi,
R^{2}_{a} es hidroxi,
X^{1} es grupo de cesión, y
X^{2} es grupo de cesión.
El compuesto de partida (II) es nuevo y puede
prepararse mediante los procedimientos siguientes. Y, el compuesto
de partida (IV), se prepara de una manera similar a la de las
Preparaciones y los Ejemplos en la patente WO 95/24393.
Procedimiento
A
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, A^{2}, 19 y X^{2} son cada uno tal
como se han definido
anteriormente,
R^{7} es hidroxi protegido.
Las sales aceptables farmacéuticamente
adecuadas de los compuestos objeto (I) y (I-1) a
(I-6), y los compuestos (II) a (V), son sales no
tóxicas convencionales, e incluyen una sal de metal tal como una
sal de metal alcalino (p. ej., sal sódica, sal potásica, etc.) y
una sal de metal alcalinotérreo (p, ej., sal cálcica, sal
magnésica, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (p.
ej., sal trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal
picolina, sal diciclohexilamina, sal
N,N'-dibenciletilenodiamina, etc.), una sal de ácido
orgánico (p. ej., acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato,
etc.), una sal de ácido inorgánico (p. ej., hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.) y una sal con un aminoácido
(p.ej., arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
Es necesario indicar que el compuesto objeto (I)
puede incluir uno o más estereoisómeros debido al átomo(s)
de carbono asimétrico y al doble enlace, estando incluidos dichos
isómeros y una mezcla de los mismos dentro del alcance de la
presente invención.
Además, es necesario indicar que puede producirse
isomerización o transposición del compuesto objeto (I) debido al
efecto del bajo peso del ácido o base, y el compuesto obtenido
como resultado de dicha isomerización o transposición está
igualmente incluido dentro del alcance de la presente
invención.
Igualmente, es necesario indicar que la forma
solvatada del compuesto (I) (p, ej., hidrato) y cualquier forma
cristalina del compuesto (I) están incluidas dentro del alcance de
la presente invención.
Igualmente incluidos dentro del alcance de la
invención, están los derivados radiomarcados del compuesto de la
fórmula (I) que son adecuados para estudios biológicos.
En las descripciones anteriores y subsiguientes
de la presente memoria descriptiva, los ejemplos e ilustraciones
adecuadas de las diversas definiciones que la presente invención
incluye dentro del alcance de la misma, se explican detalladamente
tal como sigue a continuación.
El término "inferior" se entiende, salvo que
se indique lo contrario, que significa 1 a 6 átomo(s) de
carbono.
"Arilo" adecuado puede incluir fenilo,
tolilo, xililo, mesitilo y naftilo.
"Alquileno inferior" adecuado puede incluir
uno de cadena recta o ramificada conteniendo 1 a 6 átomo(s)
de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno,
tetrametileno, pentametileno, hexametileno, preferiblemente uno
conteniendo 1 a 3 átomo(s) de carbono.
"Alquilo inferior" adecuado puede incluir
uno de cadena recta o ramificada conteniendo 1 a 6 átomo(s)
de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
pentilo, t-pentilo, hexilo, preferiblemente uno
conteniendo 1 a 4 átomo(s) de carbono.
"Carboxi protegido" adecuado puede incluir
carboxi esterificado.
Un ejemplo adecuado de la parte éster de un
carboxi esterificado, puede ser uno tal como el éster de alquilo de
C_{1}-C_{6} (p. ej., éster metílico, éster
etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster
isobutílico, éster terc-butílico, éster pentílico,
éster hexílico, etc.), los cuales tienen al menos un
substituyente(s) adecuado, por ejemplo, éster alcanoiloxi de
C_{1}-C_{6} de alquilo de
C_{1}-C_{6} (p. ej., éster acetoximetílico,
éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster
valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster
hexanoiloximetílico, etc.), éster
\hbox{haloalquilo(C _{1} -C _{6} )}(p. ej., éster 2-yodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.), o éster alcoxi (C_{1}-C_{6})carboniloxialquilo(C_{1}-C_{6}) (p. ej., éster metoxicarboniloximetílico, éster 2-metoxicarboniloxietílico, etc.); éster alquenilo inferior (p. ej., éster vinílico, éster alílico, etc.); éster alquinilo inferior (p. ej., éster etinílico, éster propinílico, etc.); éster
\hbox{arilalquilo(C _{1} -C _{6} ),}el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado tal como éster fenilalquilo(C_{1}-C_{6}), el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado (p. ej., éster bencílico, éster 4-metoxibencílico, éster 4-nitrobencílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster bis(metoxifenil)metílico, éster 3,4-dimetoxibencílico, éster 4-hidroxi-3, 5-di-terc-butilbencílico, etc.); éster arílico el cual puede tener al menos un substituyente(s) adecuado (p. ej., éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster etilfenílico, éster propilfenílico, éster terc-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.).
"Hidroxi protegido" adecuado puede incluir
alcoxi de C_{1}-C_{6}, aciloxi,
trialquil(C_{1}-C_{6})sililoxi y
diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililoxi.
Los ejemplos adecuados de dichos "alcoxi de
C_{1}-C_{6}" pueden incluir metoxi, etoxi y
terc-butoxi. La "parte acilo" adecuada en
dicho "aciloxi" puede incluir un grupo acilo alifático y un
grupo acilo conteniendo un anillo aromático o heterocílico. Y, los
ejemplos adecuados de dicho acilo pueden ser alcanoilo de
C_{1}-C_{6} (p. ej., formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo,
succinilo, pivaloilo, etc.); alcoxi de
C_{1}-C_{6} carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, etc.); alquilo de C_{1}-C_{6}
sulfonilo (p. ej., mesilo, etanosulfonilo, etc.); arilsulfonilo (p.
ej., bencenosulfonilo, tosilo, etc.); aroilo (p. ej., benzoilo,
toluilo, xiloilo, naftolilo, ftaloilo, indancarbonilo, etc.);
arilalcanoilo(C_{1}-C_{6}) (p.ej.,
fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.);
arilalcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo
(p. ej., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, et.). Los
ejemplos adecuados de la parte
trialquil(C_{1}-C_{6})sililo en
dicho
"trialquil(C_{1}-C_{6})sililoxi"
pueden incluir trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo,
dimetilisopropilsililo, y terc-butildimetilsililo.
Los ejemplos adecuados de la parte
diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililo en
dicho
"diarilalquil(C_{1}-C_{6})sililoxi"
pueden incluir terc-butildifenilsililo.
El "grupo de cesión" adecuado puede incluir
halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6} (p. ej.,
metoxi. etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, etc.), y aciloxi tal
como se ha ejemplificado anteriormente.
El "halógeno" adecuado puede incluir cloro,
bromo, yodo y flúor.
Las realizaciones preferidas del compuesto objeto
(I) son las siguientes:
R^{1} es carboxi o carboxi protegido (más
preferiblemente carboxi esterificado, lo más preferiblemente
alcoxi de
\hbox{C _{1} -C _{6} }carbonilo),
R^{2} es hidrógeno o hidroxi,
R^{3} es hidrógeno o hidroxi,
R^{4} es hidrógeno o halógeno (más
preferiblemente hidrógeno),
R^{5} es arilo (más preferiblemente fenilo)
substituido con halógeno o hidroxi (más preferiblemente halógeno,
lo más preferiblemente flúor),
R^{6} es arilo (más preferiblemente fenilo)
opcionalmente substituido con halógeno (más preferiblemente
flúor),
A^{1} es alquileno de
C_{1}-C_{6} (más preferiblemente alquileno de
C_{1}-C_{3}, lo más preferiblemente
metileno),
A^{2} es alquileno de
C_{1}-C_{6} (más preferiblemente alquileno de
C_{1}-C_{3}, lo más preferiblemente metileno),
y
Los procedimientos para la preparación del
objeto y los compuestos de partida de la presente invención se
exponen con detalle a continuación.
El compuesto (I) o su sal, puede prepararse
mediante la reacción del compuesto (II) o su sal, con el compuesto
(III) o su sal.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un
disolvente tal como acetonitrilo, benceno,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o
cualquier otro disolvente que no afecte negativamente a la
reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y,
usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base.
La base adecuada puede incluir una base
inorgánica tal como hidróxido de metal alcalino (p. ej., hidróxido
sódico, hidróxido potásico, etc.), hidróxido de metal
alcalinotérreo (p. ej., hidróxido magnésico, hidróxido cálcico,
etc.), carbonato de metal alcalino (p. ej., carbonato sódico,
carbonato potásico, etc.), bicarbonato de metal alcalino (p. ej.,
bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, etc.), carbonato de metal
alcalinotérreo (p. ej., carbonato magnésico, carbonato cálcico,
etc.), y una base orgánica tal como
trialquilo(inferior)amina (p. ej., trimetilamina,
trietilamina, diisopropiletilamina, etc.),
dialquilo(inferior)anilina (p. ej., dimetilanilina,
etc.) y piridina.
El compuesto (I-2) o su sal,
puede prepararse sometiendo el compuesto (I-1) o su
sal, a una reacción de eliminación del grupo protector carboxi.
El método adecuado de esta reacción puede incluir
uno convencional tal como de hidrólisis y de reducción.
Preferiblemente, la hidrólisis se lleva a cabo en
presencia de una base o de un ácido, incluyendo un ácido de
Lewis.
La base adecuada puede incluir una base
inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (p. ej.,
sodio, potasio, etc.), el hidróxido o carbonato o bicarbonato del
mismo, trialquilamina, (p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.),
picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno,
1,4-diazabicilo[2.2.2]-octano,
o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno.
El ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico (p. ej., ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético,
ácido trifluoroacético, etc.) y un ácido inorgánico (p. ej., ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de
hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.). La eliminación usando ácido
de Lewis tal como ácido trihaloacético (p. ej., ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), se lleva a cabo,
preferiblemente, en presencia de agentes de captura de electrones
(p. ej., anisol, fenol, etc.).
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente tal como un alcohol (p. ej., metanol, etanol, etc.),
cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dioxano, una mezcla de los
mismos o cualquier otro disolvente que no influya negativamente en
la reacción. Igualmente, puede usarse como disolvente una base o
ácido líquidos. La temperatura de la reacción no es crítica y,
usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
La reducción se lleva a cabo de una manera
convencional, incluyendo la reducción química y la reducción
catalítica.
Los agentes de reducción adecuados a usar en la
reducción química son una combinación de un metal (p. ej., estaño,
cinc, hierro, etc.) o compuesto metálico (p. ej., cloruro de
cromo, acetato de cromo, etc.) y un ácido orgánico o inorgánico (p.
ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.).
Los catalizadores adecuados a usar en la
reducción catalítica son convencionales, tales como catalizadores
de platino (p. ej., platino en láminas, platino esponjoso, platino
negro, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino,
etc.), catalizadores de paladio (p. ej., paladio esponjoso, paladio
negro, óxido de paladio, paladio sobre carbón, paladio coloidal,
paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario,
etc.), catalizadores de níquel (p. ej., níquel reducido, óxido de
níquel, níquel Raney, etc.), catalizadores de cobalto (p. ej.,
cobalto reducido, cobalto Raney, etc.), catalizadores de hierro
(p. ej., hierro reducido, hierro Raney, etc.), catalizadores de
cobre (p. ej., cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.).
Usualmente, la reducción se lleva a cabo en un disolvente
convencional que no influya negativamente en la reacción, tal como
agua, metanol, etanol, propanol,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, o una mezcla
de los mismos. Adicionalmente, en el caso de que los ácidos
anteriormente mencionados a usar en la reducción química sean
líquidos, estos pueden usarse igualmente como un disolvente.
La temperatura de reacción de esta reducción no
es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo
enfriamiento hasta calentamiento.
El compuesto (I) o su sal, puede prepararse
mediante la reacción del compuesto (IV) o su sal, con el compuesto
(V) o su sal.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un
disolvente tal como acetonitrilo, benceno,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o
cualquier otro disolvente que no afecte negativamente a la
reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y,
usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base.
La base adecuada puede ser las mencionadas en el
Procedimiento 1. Igualmente, puede usarse una base líquida como el
disolvente.
El compuesto (I-4) o su sal,
puede prepararse sometiendo el compuesto (I-3) o su
sal, a una epoxidación.
La epoxidación del alqueno se lleva a cabo
mediante oxidantes, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o sus
derivados. Los derivados adecuados del peróxido de hidrógeno son
hidroperóxido de alquilo de C_{1}-C_{6} (p. ej.,
hidroperóxido de terc-butilo, etc.) y peroxiácidos
(p. ej., ácido peroxiacético, ácido peroxitrifluoroacético, ácido
m-cloroperoxibenzóico, etc.). Otros oxidantes usados
para la epoxidación son dimetildioxirano, ozono e hipoclorito
sódico.
Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en
presencia de una base tal como una base inorgánica y una base
orgánica tal como un metal alcalino (p. ej., sodio, potasio,
etc.), el hidróxido o carbonato o bicarbonato del mismo, o
trialquilamina (p. ej., trimetilamina, trietilamina, etc.).
Usualmente, la reacción se lleva a cabo en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol (p. ej., metanol,
etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano,
diclorometano, dicloruro de etileno, cloroformo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, o cualquier otro disolvente
orgánico que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción de esta reducción
no es crítica y, usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo
enfriamiento hasta calentamiento.
Un compuesto (I-6) o su sal,
puede prepararse mediante la reducción de un compuesto
(I-5) o su sal.
La reducción del epóxido se lleva a cabo mediante
(1) hidrogenación catalítica sobre catalizador de platino,
preferiblemente en presencia de ácido, o (2) reducción química
usando hidruro complejo, tal como hidruro de aluminio y litio,
alanos o boranos.
Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en un
disolvente tal como acetonitrilo, benceno,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de
etileno, cloruro de etileno, cloroformo, éter dietílico o cualquier
otro disolvente que no afecte negativamente a la reacción.
La temperatura de la reacción no es crítica y,
usualmente, la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento hasta
calentamiento.
El compuesto (II) o su sal, puede prepararse
sometiendo el compuesto (XII) a carbamoilación, seguido de la
eliminación del grupo protector hidroxi.
Estas reacciones pueden llevarse a cabo de
acuerdo con los métodos descritos en las Preparaciones 1 y 2 o de
maneras similares a las mismas.
El compuesto objeto (I) de esta invención y la
sal aceptable farmacéuticamente del mismo, tienen actividades
farmacológicas tales como una actividad inhibidora sobre la
agregación de plaquetas, actividad vasodilatante y actividad
antihipertensiva y son agonistas de la prostaglandina I_{2} y, en
consecuencia, pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención
de la trombosis, obstrucción arterial (p. ej., obstrucción
arterial crónica, etc.), enfermedad cerebrovascular, úlcera
gástrica, hepatitis, insuficiencia hepática, cirrosis hepática,
arteriosclerosis, enfermedad de corazón isquémico, restenosis o
complicaciones isquémicas después de angioplastia coronaria (p.
ej., PTCA, restricción coronaria, etc.), hipertensión, inflamación,
insuficiencia cardíaca, enfermedad renal (p. ej., fallo renal,
nefritis, etc.), complicación diabética (p. ej., neuropatía
diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, etc.),
alteración circulatoria periférica, enfermedad del intestino
inflamatorio, tal como enfermedad del intestino inflamatorio
específica [p. ej., enteritis infecciosa, colitis inducida por
medicamentos (p. ej., colitis asociada a antibióticos, etc.),
colitis isquémica, etc.], enfermedad del intestino inflamatorio
idiopática (p. ej., colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, etc.),
y pueden usarse igualmente para la protección de órganos después
de transplantes o de cirugía.
Además, el compuesto objeto (I) y las sales
aceptables farmacéuticamente del mismo, pueden usarse igualmente
como un componente para fluidos para la preservación de órganos y
como un agente para la inhibición de la metástasis del cáncer.
Además aún, los compuestos que tienen actividad
agonista de la PGI_{2}, los cuales se encuentran descritos en
esta solicitud y en las patentes WO 95/17393, WO 95/24393, WO
97/03973, etc., son útiles igualmente para el tratamiento y/o
prevención de la dermatosis (p. ej., sabañones, úlceras por
decúbito, calvicie, etc.).
El compuesto (I) de la presente invención tiene
mayor ventaja, tal como una actividad más fuerte, vida media más
adecuada, efectos adversos disminuidos, y similares, en
comparación con los compuestos conocidos mostrados en las técnicas
anteriores.
Las patentes, solicitudes de patentes y
publicaciones aquí citadas se incorporan como referencia.
Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto
objeto (I), a continuación, se muestran datos farmacológicos de los
compuestos representativos del mismo.
- (1)
- {{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil) carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato sódico.
Se obtuvo sangre humana procedente de voluntarios
sanos y se mezcló con 1/10 de volumen de citrato sódico al 3,8%, pH
7,4. La sangre tratada con citrato se centrifugó a 150xg durante
10 minutos y el plasma rico en plaquetas (PRP) se separó. La
sangre restante se centrifugó durante otros 10 minutos a 1.500xg con
el fin de preparar el plasma pobre en plaquetas (PPP), el cual se
usó como una referencia para la agregación de plaquetas. Los
estudios de agregación se llevaron a cabo usando un HEMATRACER 801
(NBS, Japón), un agregómetro de 8 canales. Se mezclaron 25 \mu de
solución de muestra y 225 \mul de PRP y se agitaron a 1.000
r.p.m. durante 2 minutos a 37ºC. La agregación se indujo mediante
solución de ADP (adenosina 5'-difosfato) a la
concentración final de 2,5 \muM.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Compuesto de ensayo \+ \+ Inhibición\cr (1,0x10 ^{7} M) \+ \+ (%) \cr (1) \+ \+ >85%\cr}
La composición farmacéutica de la presente
invención puede usarse en la forma de una preparación farmacéutica,
por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida (p. ej.,
comprimido, gránulo, trocisco, cápsula, supositorio, emulsión,
suspensión, etc.), las cuales contienen el compuesto objeto (I) o
una sal aceptable farmacéuticamente del mismo como un ingrediente
activo, adecuado para administración o insuflación rectal, pulmonar
(inhalación nasal o bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral o
parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e
intramuscular).
La composición farmacéutica de esta invención
puede contener diversos materiales vehículos orgánicos o
inorgánicos, los cuales son usados convencionalmente para fines
farmacéuticos, tales como excipiente (p. ej., sacarosa, almidón,
mannitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato
cálcico, carbonato cálcico, etc.), agente aglomerante (p. ej.,
celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa,
polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenoglicol,
sacarosa, almidón, etc.), desintegrador (p. ej., almidón,
carboximetil celulosa, sal cálcica de carboximetil celulosa,
hidropropilalmidón, glicol-almidón sódico,
bicarbonato sódico, fosfato cálcico, citrato cálcico, etc.)
lubricante (p. ej., estearato magnésico, talco, laurilsulfato
sódico, etc.), agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol,
glicina, polvo de naranja, etc.), conservante (p. ej., benzoato
sódico, bisulfito sódico, metilparabeno, propilparabeno, etc.),
estabilizador (p. ej., ácido cítrico, citrato sódico, ácido
acético, etc.), agente de suspensión (p. ej., metil celulosa,
polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, etc.), agente de
dispersión, agente de dilución acuoso (p. ej., agua), cera base
(p. ej., manteca de cacao, polietilenoglicol, petrolato blanco,
etc.).
Usualmente, el ingrediente eficaz puede
administrarse con una dosis unitaria de 0,01 mg/kg. hasta 50
mg/kg., 1 a 4 veces al día. Sin embargo, la dosificación anterior
puede incrementarse o disminuirse de acuerdo con la edad, peso,
estado del paciente o método de administración.
Las abreviaturas usadas en esta solicitud son las
siguientes:
THF: | Tetrahidrofurano |
AcOEt: | Acetato de etilo |
Et_{2}O: | Eter dietílico |
DMF: | N,N-dimetilformamida |
EtOH: | Alcohol etílico |
MeOH: | Alcohol metílico |
TMS: | Trimetilsililo |
AcOH: | Acido acético. |
Las preparaciones y ejemplos siguientes se
muestran únicamente con el fin de ilustrar la presente invención
con mayor detalle.
Una mezcla de
(2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-1,2,3,4-
tetrahidronaftaleno (0,49 g) y cloruro de
N,N-di(4-fluorofenil)carbamoilo
(1,08 g) en piridina (2,3 ml), se agitó a 100ºC durante 1,5 horas.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con agua y HCl 1 N, y se evaporó en
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (50 ml) usando una mezcla de AcOEt y
n-hexano, proporcionando
(2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)
carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
(0,356 g) en forma de un aceite.
IR (puro): 3430, 1700, 1580 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (9H, s),
1,73-1,88 (2H, m), 2,0-2,15 (1H, m),
2,73 (2H, d, J=3,4Hz), 2,88-2,96 (2H, m), 4,17
(1H, s), 6,26 (1H, d, J=7,0Hz), 6,54 (1H, d, J=7,0Hz), 6,70 (1H,
t, J=7,8Hz), 7,01-7,10 (4H, m),
7,21-7,42 (1H, m), 7,66-7,72 (4H,
m).
Masa: 664 (M+H)^{+}.
A una mezcla de
(2R)-5-t-butildifenilsililoxi-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)
carbamoiloxi]-metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
en THF (1 ml), se agregó solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio 1 M en THF (0,77
ml) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 4 horas,
la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N y agua, y se evaporó en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (25
ml) usando una mezcla de AcOEt y n-hexano (1:4),
proporcionando
(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)carbamoiloxi]-metil}-2,5-dihidroxi-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno (0,19 g) en forma de un
aceite.
\newpage
IR (puro): 3350, 1700, 1580 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,63-1,87 (2H, m), 2,60-2,84 (4H,
m), 4,17 (2H, s), 4,92 (1H, s), 6,57-6,62 (2H, m),
696-7,10 (4H, m), 7,19-7,28 (5H,
m).
Masa: 426 (M+H)^{+}.
A una solución de
3-clorodifenilamina (3,0 g) y piridina (1,43 ml) en
CH_{2}Cl_{2}, se agregó trifosgeno (1,75 g) a 5ºC. Después de
agitación a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla se
evaporó, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(hexano/EtOAc 15:1), proporcionando cloruro de
N-(3-clorofenil)-N-fenilcarbamoilo
\hbox{(4,05 g)}en forma de un aceite.
IR (puro): 3068, 1741, 1589, 1491, 1475, 1273
cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
7,20-7,98 (9H, m).
ESI-MS m/z: 288, 290, 292
(M+Na)^{+}.
A una mezcla de
(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]-metil}-2,5-dihidroxi-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno (0,18 g) y K_{2}CO_{3} en
polvo en DMF seco (1,8 ml), se agregó bromoacetato de etilo (0,047
ml) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 horas,
la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó en vacío. El residuo se cristalizó a partir de
n-hexano, proporcionando
(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]-metil}-5-[(etoxicarbonil)
metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
(0,16 g) en forma de un sólido blanco.
IR (puro): 3460, 1750, 1690, 1600, 1580
cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t,
J=7,1Hz), 1,65-1,85 (2H, m), 2,72 (2H, m),
2,78-2,88 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,26 (2H, q,
J=7,1Hz), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=8,4Hz), 6,67 (1H, d,
J=7,6Hz), 7,00-7,10 (4H, m),
7,19-7,28 (5H, m).
Masa: 512 (M+H)^{+}.
A una solución de
N-(4-fluorofenil)anilina (1,1 g) y piridina
(0,6 ml) en diclorometano (20 ml), se agregó trifosgeno (0,61 g) a
0ºC. Después de agitarla durante 4 horas a temperatura ambiente,
la solución se evaporó en vacío. El aceite obtenido se disolvió en
piridina (5 ml) y a la solución se agregó
(2R)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-[(etoxicarbonil)metoxi]-1,2,3,
4-tetrahidronaftaleno (1,1 g). La mezcla se agitó
durante 8 horas a 100ºC y se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. El disolvente seco se evaporó en vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando
(2R)-2-[(N-4-fluorofenil-N-fenilcarbamoiloxi)metil]-5-[(etoxicarbonil)
metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
(90 mg).
IR (puro): 3400, 1756, 1712 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,14 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (10H, m).
Masa: 476
(M-H_{2}O)^{+}.
Los compuestos (1) a (5) siguientes se obtuvieron
de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 2.
IR (puro): 3400, 1756, 1716 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,5 (10H, m).
Masa: 554 (M^{+}).
IR (puro): 3400, 1756, 1716 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 6,95 (1H, t, J=8Hz),
7,0-7,4 (8H, m).
Masa: 512 (M^{+}).
IR (puro): 3400, 1752, 1718 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 512 (M^{+}).
IR (puro): 3480, 1756, 1722 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,10 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,61 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (8H, m).
Masa: 494
(M-H_{2}O+H)^{+}.
IR (puro): 3498, 1754, 1727 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, t, J=7Hz),
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,10 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 4,63 (2H, s), 6,53 (1H, d,
J=8Hz), 6,66 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 494
(M-H_{2}O+H)^{+}.
Una solución de
(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]metil}-5-[(etoxicarbonil)
metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(0,155 g) y NaOH 1 N (0,286 ml) en MeOH (1,5 ml), se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación en vacío,
el residuo se cristalizó a partir de éter, proporcionando
{{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]
metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato
sódico (sal sódica de
(2R)-5-(carboximetoxi)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]
metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(111 mg) en forma de un sólido blanco.
IR (Nujol): 1700, 1590, 1500 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,20-1,70 (2H, m), 2,49-2,60 (4H,
m), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,65 (1H, s),
6,43-6,6,50 (2H, m), 6,92 (1H, t, J=7,1Hz),
7,16-7,25 (4H, m), 7,34-7,41 (4H,
m).
Masa: 484 (M+H)^{+}.
Análisis para
C_{26}H_{22}F_{2}NO_{6}Na\cdot2,5H_{2}O:
Calculado : C, 56,73; H, 4,94; N, 2,54.
Encontrado: C, 56,87; H, 4,85; N, 2,28.
A una solución de
(2R)-5-[(etoxicarbonil)metoxi]-2-[(N-4-fluorofenil-N-fenilcarbamoiloxi)
metil]-2-hidroxi-1,2,3,
4-tetrahidro-naftaleno (80 mg) en
etanol (5 ml), se agregó una solución de NaOH 1 N (0,2 ml). Después
de estar agitando durante 4 horas a temperatura ambiente, el
disolvente se separó en vacío. El residuo se lavó con solución de
HCl 1 N y salmuera. El disolvente seco se separó en vacío,
proporcionando
(2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N-4-fluorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi)
metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(32 mg).
IR (CHCl_{3}): 3400, 1710, 1580 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,4-1,6 (2H, m), 2,4-2,8 (4H, m),
3,97 (2H, s), 4,07 (2H, s), 6,43 (1H, d, J=8Hz), 6,52 (1H, d,
J=8Hz), 6,91 (1H, t, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 488 (M+H)^{+}.
Los compuestos (1) a (5) siguientes se obtuvieron
de acuerdo con una manera similar a la del Ejemplo 5.
IR (CHCl_{3}): 3400, 1714, 1587 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s),
2,6-2,9 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,56
(1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 7,08 (1H, t, J=8Hz),
7,0-7,6 (9H, m).
Masa: 508
(M-H_{2}O)^{+}.
IR (CHCl_{3}): 3400, 1714, 1610, 1590
cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s),
2,6-2,9 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57
(1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, t, J=8Hz),
6,9-7,4 (8H, m).
Masa: 466
(M-H_{2}O+H)^{+}.
IR (CHCl_{3}): 3400, 1720, 1604, 1587
cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,0 (2H, m), 2,7 (2H, s),
2,6-2,9 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57
(1H, q, J=8Hz), 6,69 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (9H,
m).
Masa: 466
(M-H_{2}O+H)^{+}.
IR (CHCl_{3}): 3400, 1724, 1710 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,4-1,9 (2H, m), 2,4-2,9 (4H, m),
4,00 (2H, s), 4,17 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=8Hz), 6,55 (1H, d,
J=8Hz), 6,8-7,4 (9H, m).
Masa: 466
(M-H_{2}O+H)^{+}.
IR (CHCl_{3}): 3434, 1724, 1608 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,19 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=8Hz), 6,71 (1H, d,
J=8Hz), 7,0-7,4 (9H, m).
Masa: 466
(M-H_{2}O+H)^{+}.
Una mezcla de
(2R)-2-hidroxi-2-(hidroximetil)-5-[(etoxicarbonil)
metoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(465 mg) y cloruro de
N-(3-clorofenil)-N-fenilcarbamoilo
(2,21 g) en piridina (10 ml), se agitó a 100ºC durante 24 horas.
Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en ácido
clorhídrico 3 N (50 ml) enfriado con hielo y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de
gel de sílice (hexano/EtOAc, 3:2), proporcionando
(2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi]
metil}-5-[(etoxicarbonil)-metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(800,6 mg) en forma de un sólido.
IR (KBr): 3489, 1763, 1693, 1589, 1473
cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (3H, t,
J=7,2Hz), 1,60-1,90 (2H, m), 1,99 (1H, s),
2,60-2,95 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,26 (2H, q,
J=7,2Hz), 4,61 (2H, s), 6,54 (1H, d, J=7,8Hz), 6,68 (1H, d,
J=7,8Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,12-7,45
(9H, m).
ESI-MS m/z: 532, 534
(M+Na)^{+}.
A una solución de
(2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi]
metil}-5-[(etoxicarbonil)-metoxi]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(531 mg) en EtOH-THF (2:1, 9,6 ml), se agregó
solución de hidróxido sódico 1 N (1,25 ml) a 5ºC y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se agregó agua (2 ml) y la mezcla se evaporó. Al residuo
se agregó ácido clorhídrico 1 N (1,35 ml) enfriado con hielo y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico y se evaporó en vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 5:1) y se recristalizó, a partir de
EtOH/Et_{2}O/hexano, proporcionando
(2R)-2-{[N-(3-clorofenil)-N-fenil-carbamoiloxi]
metil}-5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(331,4 mg).
IR (KBr): 3504, 3483, 3063, 2910, 1751, 1693,
1587, 1471, 1406 cm^{-1}.
NMR (DMSO-d_{6}, \delta):
1,38-1,75 (2H, m), 2,38-2,72 (4H,
m), 4,01 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,55-4,73 (1H,
br), 6,50-6,65 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J=7,8,
7,8Hz), 7,13-7,53 (9H, m).
ESI-MS (modo negativo) m/z: 480,
482 (M-H)^{-}.
Después de que la solución mezclada de 500 ml de
microsoma de hígado de rata tratado con fenobalital (2 mg de
proteína/ml), tampón de fosfato potásico (pH 7,4),
(2R)-5-(carboximetoxi)-2-[(N,N-difenil-carbamoiloxi)
metil]-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(0,01 M), sistema generador de NADPH 1 mM [NADP (nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato, 1 mM),
glucosa-6-fosfato (5 mM),
glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (1
unidad/ml), MgCl_{2} (5 mM)] se incubara a 37ºC durante 1 hora, la
mezcla de reacción se ajustó a pH 3 con HCl 12 N, se extrajo con
acetato de etilo (800 ml) durante 20 minutos y se centrifugó a
3.000 r.p.m. durante 5 minutos. La capa orgánica separada se
evaporó a 40ºC hasta sequedad. Al residuo se agregó una pequeña
cantidad de solución mezclada de MeOH/AcOH (100:1, v/v) y la
solución se inyectó dentro de HPLC [condiciones de la HPLC: bomba
Varian 5000LC, Capcelle Pak C18 SG120 de 5 \mum (10x250 mm), fase
móvil A): acetonitrilo, B: H_{3}PO_{4}/KH_{2}PO_{4} 20 mM
(pH 2,5), velocidad de flujo 5,3 ml/min., gradiente A%: 30%
(0-17 min.), 47% (17-17,1 min.), 80%
(17,1-19 min.), 30% (19-19,1
min.), proporcionando
(2R)-5-(carboximetoxi)-2-hidroxi-2-{[N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-carbamoiloxi]
metil}-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(18 mg).
IR (CHCl_{3}): 3401, 1724, 1708 cm^{-1}.
NMR (CDCl_{3}, \delta):
1,6-2,0 (2H, m), 2,6-3,0 (4H, m),
4,14 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,57 (1H, d, J=8Hz),
6,7-7,4
\break(9H, m).
Masa: 464 (M^{+}).
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la
que
- R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
- R^{2} y R^{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- R^{4} es hidrógeno o halógeno,
- R^{5} es arilo substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido,
- R^{6} es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, amino, hidroxi o hidroxi protegido,
- A^{1} y A^{2} son, cada uno independientemente alquileno (C_{1}-C_{6}), y
y su
sal.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que
- R^{1} es carboxi o carboxi esterificado,
- A^{1} es alquileno C_{1}-C_{3},
- A^{2} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{3}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que
- R^{1} es carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
- R^{2} es hidroxi,
- R^{3} es hidrógeno o hidroxi,
- R^{4} es hidrógeno o halógeno,
- A^{1} es metileno y
- A^{2} es metileno.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, que es un
compuesto de la fórmula:
en la
que
- R^{1} es carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
- R^{2} es hidroxi,
- R^{5} es arilo substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- R^{6} es arilo opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- A^{1} es metileno, y
- A^{2} es metileno.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, que es
{{(2R)-2-{[N,N-di(4-fluorofenil)-carbamoiloxi]
metil}-2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-5-naftil}oxi}-acetato
sódico.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula:
en la
que
- R^{1} es carboxi o carboxi protegido,
- R^{2} y R^{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- R^{4} es hidrógeno o halógeno,
- R^{5} es arilo substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- R^{6} es arilo, opcionalmente substituido con halógeno, hidroxi o hidroxi protegido,
- A^{1} y A^{2} son, cada uno independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6}), y
o su
sal,
el cual
comprende
\newpage
(1) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
o su sal con un compuesto de la
fórmula:
X^{1} -- A^{1} --
R^{1}
o su sal, para proporcionar un compuesto de la
fórmula:
o su
sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente,
y
- X^{1} es un grupo lábil;
(2) someter un compuesto de la fórmula:
o su sal, a una reacción de eliminación para
proporcionar un compuesto de la
fórmula:
o su
sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente,
y
- R^{1}_{a} es carboxi protegido, y
- R^{1}_{b} es carboxi;
(3) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula:
o su sal, con un compuesto de la
fórmula:
o su sal, para proporcionar un compuesto de la
fórmula:
o su
sal,
En las fórmulas anteriores:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, A^{1}, A^{2} y 32 son cada
uno tal como se han definido anteriormente, y
- X^{2} es un grupo lábil;
(4) someter un compuesto de la fórmula:
o su sal, a una epoxidación para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o su
sal,
en las fórmulas anteriores:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, A^{1} y A^{2} son tal como se han definido
anteriormente,
(5) someter un compuesto de la fórmula:
o su sal, a reducción para proporcionar un
compuesto de la
fórmula:
o su
sal,
en las fórmulas anteriores,
R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
A^{1}, A^{2} y 48 son cada uno tal como se han
definido anteriormente,
- R^{2}_{a} es hidroxi, y
7. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con
vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un agonista de
la prostaglandina I_{2}.
9. Un procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la
obstrucción arterial, restenosis o complicaciones isquémicas
después de angioplastia coronaria, arteriosclerosis, enfermedad
cerebrovascular, hepatitis, insuficiencia hepática, cirrosis
hepática, enfermedad de corazón isquémico o dermatosis,
caracterizado por el uso de un compuesto de la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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