JP2001526257A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

ナフタレン誘導体

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JP2001526257A JP2000525372A JP2000525372A JP2001526257A JP 2001526257 A JP2001526257 A JP 2001526257A JP 2000525372 A JP2000525372 A JP 2000525372A JP 2000525372 A JP2000525372 A JP 2000525372A JP 2001526257 A JP2001526257 A JP 2001526257A
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浩二 服部
弘道 井谷
明 田中
歳文 白神
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藤沢薬品工業株式会社
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    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であり、Ｒ4は水素原子またはハロゲンであり、Ｒ5は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置換されたアリール基であり、Ｒ6は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいアリール基であり、Ａ1およびＡ2はそれぞれ低級アルキレン基であり、 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は、薬剤として有用な、新規なナフタレン誘導体およびその医薬的に
許容される塩に関する。 （背景技術） 血小板凝集に対する阻害活性のなどの薬理活性を有するいくつかの化合物が、
例えばＷＯ９５／１７３９３号、ＷＯ９５／２４３９３号、ＷＯ９７／０３９７
３号、ＥＰ０５４２２０３号およびＵＳ５，３６２，８７９号において知られて
いる。 （発明の開示） この発明は、新規なナフタレン誘導体に関する。より詳細には、この発明は、
血小板凝集に対する阻害活性、血管拡張活性、抗高血圧活性などの薬理活性を有
し、プロスタグランジンＩ2（以下、ＰＧＩ2と称す）アゴニストである新規なナ
フタレン誘導体およびその医薬的に許容される塩、それらの製造方法、それらを
含む医薬組成物、ならびに医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】 したがって、この発明の目的は、新規かつ有用なナフタレン誘導体およびその
医薬的に許容される塩を提供することである。
【０００３】 この発明の別の目的は、ナフタレン誘導体およびその塩の製造方法を提供する
ことである。
【０００４】 この発明のさらに別の目的は、上記ナフタレン誘導体またはその医薬的に許容
される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供することである。
【０００５】 この発明のさらに別の目的は、動脈閉塞、脳血管性疾患、肝硬変症、動脈硬化
、虚血性心疾患、冠動脈形成術後の再狭窄または虚血性合併症、高血圧症、炎症
性大腸疾患、皮膚病などの治療用および／または予防用薬剤製造のためのナフタ
レン誘導体およびその医薬的に許容される塩の用途を提供することである。
【０００６】 この発明のナフタレン誘導体は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２５】
【０００８】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であり、 Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基であり、 Ｒ4は水素原子またはハロゲンであり、 Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置換されたア リール基であり、 Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で任意に置換され ていてもよいアリール基であり、 Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して低級アルキレン基であり、
【０００９】
【化２６】 である。］ によって表されうる化合物およびその塩。 この発明では、新規なナフタレン誘導体（Ｉ）は、以下の式に示す方法によって
製造することができる。
【００１０】方法１
【化２７】
【化２８】
【００１１】方法２
【化２９】
【００１２】方法３
【化３０】
【化３１】
【００１３】方法４
【化３２】
【００１４】方法５
【化３３】
【００１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1、Ａ2および
【化３４】 はそれぞれ上記で定義された通りであり、 Ｒ1 aは保護されたカルボキシ基であり、 Ｒ1 bはカルボキシ基であり、 Ｒ2 aはヒドロキシ基であり、
【００１６】
【化３５】
【化３６】
【００１７】
【化３７】
【００１８】 Ｘ1は脱離基であり、 Ｘ2は脱離基である。） 出発化合物（ＩＩ）は新規であり、下記の製造法によって製造することができ
る。さらに、出発化合物（ＩＶ）は、ＷＯ９５／２４３９３号に記載の製造例お
よび実施例の方法と同様の方法で製造される。
【００１９】方法Ａ
【化３８】
【化３９】
【００２０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ2、
【化４０】 およびＸ2はそれぞれ上記で定義された通りであり、 Ｒ7は保護されたヒドロキシ基である。）
【００２１】 目的化合物（Ｉ）ならびに（Ｉ−１）〜（Ｉ−６）の適当な医薬的に許容される
塩は、従来の非毒性塩類であって、アルカリ金属塩類（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩など）およびアルカリ土類金属塩類（例えばカルシウム塩、マグネシウ
ム塩など）のような金属塩類、アンモニウム塩類、有機塩基性塩類（例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸の塩類
（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸の塩類
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩類などである。
【００２２】 目的化合物（Ｉ）は、不斉炭素原子および二重結合による１個以上の立体異性
体を含んでいてもよく、このような異性体およびそれらの混合物の全てはこの発
明の範囲に含まれることに留意すべきである。
【００２３】 さらに、目的化合物（Ｉ）の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響に
よって生じてもよく、この異性化または転位の結果として得られた化合物もまた
この発明の範囲に含まれることに留意すべきである。 また、化合物（Ｉ）の溶媒和の形態（例えば水和物など）および化合物（Ｉ）の
いかなる結晶の形も、この発明の範囲に含まれることに留意すべきである。 この発明の範囲にはまた、生物的研究に適当な、式（Ｉ）の化合物の、放射性元
素を用いて識別された誘導体が含まれる。 この明細書の上および以下の記述において、この発明の範囲に含む種々の定義の
適当な例および実例を、以下に詳細に説明する。
【００２４】 「低級」なる語は、他に指示しない場合は、１〜６個の炭素原子を表す。 適当な「アリール基」には、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、ナフチ
ルなどが挙げられる。 適当な「低級アルキレン基」には、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝状
のものが含まれ、その例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられ、炭素原子を１〜３
個有するものが好ましい。 適当な「低級アルキル基」には、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分枝状の
ものが含まれ、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘ
キシルなどが挙げられ、炭素原子を１〜４個有するものが好ましい。 適当な「保護されたカルボキシ基」には、エステル化されたカルボキシ基などが
含まれる。
【００２５】 エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の適当な例としては、少なくとも
１個の適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル（例えばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエ
ステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステルなど）があり、その例としては、低級アルカノイルオキシ（低
級）アルキルエステル［例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステルなど
］、ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２−ヨードエチルエステル、２，２
，２−トリクロロエチルエステルなど）、または低級アルコキシカルボニルオキ
シ（低級）アルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメチルエステル
、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなど）； 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステル、アリルエステルなど）； 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）
； 少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステ
ル、例えば少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）
アルキルエステル（例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ビス（
メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルエステルなど）； 少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（例えば
フェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、エチルフェ
ニルエステル、プロピルフェニルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；などが挙げ
られる。
【００２６】 適当な「保護されたヒドロキシ基」には、低級アルコキシ、アシルオキシ、ト
リ（低級）アルキルシリルオキシ、ジアリール（低級）アルキルシリルオキシな
どが含まれる。「低級アルコキシ基」の適当な例には、メトキシ、エトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「アシルオキシ基」の適当な「アシル部分」
には、脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を含むアシル基が挙げられる
。さらに、前記アシルの適当な例には、低級アルカノイル（例えばホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカルボニル（例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；低級アルキルスルホニル（例
えばメシル、エタンスルホニルなど）；アリールスルホニル（例えばベンゼンス
ルホニル、トシルなど）；アロイル（例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低級）アルカ
ノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニルなど）；アル（低級）
アルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニルなど）；などが挙げられる。前記「トリ（低級）アルキルシリルオキシ
基」のトリ（低級）アルキルシリル部分の適当な例には、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが含まれる。前記「ジアリール（低級）アルキ
ルシリルオキシ基」におけるジアリール（低級）アルキルシリル部分の適当な例
には、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどが含まれる。
【００２７】 適当な「脱離基」には、上に例示したハロゲン、低級アルコキシ（例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど）、アシルオキシ
などが含まれる。 適当な「ハロゲン」には、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素が含まれる。
【００２８】 目的化合物（Ｉ）の好ましい具体例は、以下の通りである。 Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基(さらに好ましくはエステル化
されたカルボキシ基、最も好ましくは 低級アルコキシカルボニル基)であり、 Ｒ2は水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ3は水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ4は水素原子またはハロゲン（より好ましくは水素原子）であり、 Ｒ5は、ハロゲンまたはヒドロキシ（より好ましくはハロゲン、最も好ましくは フッ素）で置換されたアリール基（より好ましくはフェニル基）であり、 Ｒ6は、ハロゲン（より好ましくはフッ素）で任意に置換されたアリール基（よ り好ましくはフェニル基）であり、 Ａ1は低級アルキレン基（より好ましくはＣ1〜Ｃ3のアルキレン基、最も好まし くはメチレン基）であり、 Ａ2は低級アルキレン基（より好ましくはＣ1〜Ｃ3のアルキレン基、最も好まし くはメチレン基）であり、
【００２９】
【化４１】
【化４２】 である。
【００３０】 この発明の目的化合物および出発化合物の製造方法を以下に詳細に説明する。 方法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ
）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテルのような溶媒あるいは反応に悪影響を与えないその他のあらゆる溶媒
中で行われる。 反応温度は決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜加熱下で行
われる。 この反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
【００３１】 好適な塩基には、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
など）、アルカリ金属重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど
）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）
などの無機塩基類、およびトリ（低級）アルキルアミン（例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、ジ（低級）アルキ
ルアニリン（例えばジメチルアニリンなど）、ピリジンなどの有機塩基類が含ま
れてもよい。
【００３２】方法２ 化合物（Ｉ−２）またはその塩は、化合物（Ｉ−１）またはその塩をカルボキ
シ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 この反応の適当な方法には、加水分解、還元などの通常の方法が含まれてもよ
い。
【００３３】 （ｉ）加水分解 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行われることが好ましい
。 適当な塩基には、アルカリ金属［例えばナトリウム、カリウムなど］、その水
酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［例えばトリメチルアミン
、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−ノン−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基類および有機
塩基類が含まれてもよい。
【００３４】 適当な酸には、有機酸類［例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸など］および無機酸類［例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩
化水素、臭化水素など］が含まれてもよい。トリハロ酢酸［例えばトリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など］のようなルイス酸を用いた脱離反応は、カチオン捕
捉剤［例えばアニソール、フェノールなど］の存在下で行われるのが好ましい。
反応は、通常、水、アルコール［例えばメタノール、エタノールなど］、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンのような
溶媒、それらの混合物、または反応に悪影響を与えないその他のあらゆる溶媒中
で行われる。液状の塩基または酸も溶媒として用いることができる。反応温度は
決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜加温下で行われる。
【００３５】 （ＩＩ）還元 還元は、化学還元および触媒還元を含む従来の方法で行われる。 化学反応に用いられる適当な還元剤は、金属類（例えばスズ、亜鉛、鉄など）ま
たは金属化合物類（例えば塩化クロム、酢酸クロムなど）と、有機酸類または無
機酸類（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組み合せである。
【００３６】 触媒性還元に用いられる適当な触媒は、白金触媒類（例えば白金プレート、白
金海綿、白金ブラック、コロイド状白金、酸化白金、白金ワイヤーなど）、パラ
ジウム触媒類（例えばパラジウム海綿、パラジウムブラック、酸化パラジウム、
炭素に担持されたパラジウム、コロイド状パラジウム、硫酸バリウムに担持され
たパラジウム、炭酸バリウムに担持されたパラジウムなど）、ニッケル触媒類（
例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒類（
例えば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒類（例えば還元鉄、ラネー
鉄など）、銅触媒類（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの通常の
触媒である。還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような
反応に悪影響を与えない通常の溶媒中で行われる。また、化学還元で用いられる
上記の酸が液状である場合、溶媒として用いることもできる。 この還元の反応温度は決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜
加温下で行われる。
【００３７】方法３ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）また
はその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテルのような溶媒あるいは反応に悪影響を与えないその他のあらゆる溶媒
中で行われる。
【００３８】 反応温度は決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜加熱下で行
われる。 この反応は、通常、塩基の存在下で行われる。 好適な塩基には、方法１の塩基を参照できる。液状の塩基は溶媒としても用い
ることができる。
【００３９】方法４ 化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（Ｉ−３）またはその塩をエポキシ化
に付すことによって製造することができる。 アルケンのエポキシ化は、酸化剤、例えば過酸化水素またはその誘導体によっ
て行うことができる。過酸化水素の適当な誘導体は、低級アルキルヒドロペルオ
キシド（例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）、過酸（例えばペル
オキシ酢酸、ペルオキシトリフルオロ酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸など
）などである。エポキシ化に用いられる他の酸化剤は、ジメチルジオキシラン、
オゾン、次亜塩素酸ナトリウムなどである。 この反応は、アルカリ金属［例えばナトリウム、カリウムなど］、その水酸化
物、炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミンなど］などの無機塩基類および有機塩基類のような塩基の存在下
で行われるのが好ましい。
【００４０】 反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩
化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのような通常の溶媒、または反応に悪影響を与えないその他のあら
ゆる溶媒中で行われる。 反応温度は決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜加熱下で行
われる。
【００４１】方法５ 化合物（Ｉ−６）またはその塩は、化合物（Ｉ−５）またはその塩を還元するこ
とによって製造することができる。 エポキシドの還元は、（１）白金触媒を用いて、好ましくは酸の存在下での触
媒水素化、または（２）水素化アルミニウムリチウム、アランまたはボランのよ
うな複合体水素化物を用いた化学還元によって行われる。 この反応は、通常、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテルのような溶媒あるいは反応に悪影響を与えないその他のあらゆる溶媒
中で行われる。 反応温度は決定的なものではないので、この反応は、通常、冷却〜加熱下で行
われる。
【００４２】方法Ａ 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）をカルバミル化に付し、次に
ヒドロキシ保護基の脱離を行うことによって製造することができる。 これらの反応は、製造例１および２の方法またはそれに類似の方法によって行
うことができる。
【００４３】 この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩は、血小板凝集
抑制活性、血管拡張活性、抗高血圧活性などのような薬理活性を有し、プロスタ
グランジンＩ2アゴニストであり、したがって、血栓、動脈閉塞（例えば慢性動 脈閉塞）、脳血管性疾患、胃潰瘍、肝炎、肝不全、肝硬変、動脈硬化、虚血性心
疾患、冠状血管形成後の再狭窄または虚血性合併症（例えばＰＴＣＡ、冠動脈ス
テントなど）、高血圧症、炎症、心疾患、腎臓病（例えば腎不全、腎炎など）、
糖尿病性合併症（例えば糖尿病性神経障害、糖尿病ネフロパシー、糖尿病性網膜
症など）、抹消循環障害、炎症性大腸疾患｛例えば特異的炎症性大腸疾患［例え
ば感染性腸炎、薬剤誘発大腸炎（例えば抗生物質関連大腸炎など）、虚血性大腸
炎など］、特発性炎症性大腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病など）など
｝などの治療および／または予防に使用することができ、さらに、移植または外
科手術後の臓器の保護にも用いることができる。
【００４４】 さらに、目的化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容される塩は、臓器保存液の
成分としておよび癌転移抑制剤としても用いることができる。 さらに、この出願ならびにＷＯ９５／１７３９３号、ＷＯ９５／２４３９３号
、ＷＯ９７／０３９７３号などに記載のＰＧＩ2作動活性を有する化合物は、皮 膚病（例えばしもやけ、床ずれ、禿頭など）の治療および／または予防にも有用
である。
【００４５】 先行技術に示されている既知の化合物と比べて、この発明の化合物（Ｉ）は、
より強力な活性、より適正な半減期、少ない副作用などの多くの長所を有してい
る。 ここに挙げた特許、特許出願および刊行物は、引用によって組み込まれている
。 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すため、代表的な化合物の薬理学的データを以
下に示す。
【００４６】 ｉ） ＡＤＰで誘発されるヒトの血小板凝集の抑制 ［Ｉ］ 試験化合物 （１） ｛｛（２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモ
イルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
ナフチル｝オキシ｝酢酸ナトリウム ［ＩＩ］ 試験方法 ヒトの血液を健常な有志者から採取し、１／１０量のｐＨ７．４の３．８％ク
エン酸ナトリウム溶液と混合した。このクエン酸塩の血液を１５０ｘｇで１０分
間遠心分離し、血小板リッチな血漿（ＰＲＰ）を除いた。残った血液を、さらに
１０分間１５００ｘｇで遠心分離し、血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を調製し、
これを血小板凝集の対照として用いた。凝集試験は、ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ８０
１（ＮＢＳ、日本）という８チャネルの血小板凝集計を用いて行った。２５μｌ
のサンプル溶液と２２５μｌのＰＲＰとを混合し、１０００ｒｐｍ、３７℃で２
分間攪拌した。凝集は、最終濃度２．５μＭのＡＤＰ（アデノシン５’−二燐酸
塩）溶液により誘導された。
【００４７】 ［ＩＩＩ］ 試験結果
【表１】
【００４８】 この発明の医薬組成物は、医薬製剤の形態、例えば個体、半個体または液体（
例えば錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、エア
ロゾル剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤など）で用いることができる。それらは、
目的化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、直
腸、肺（鼻または口内注入）、鼻、眼、外部（局所）、経口または非経口（皮下
、静脈および筋肉内を含む）投与または吸入に適している。
【００４９】 この発明の医薬組成物は、賦形剤（例えばショ糖、澱粉、マンニット、ソルビ
ット、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カ
ルシウムなど）、結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、スクロース、澱粉など）、崩壊剤（例えば澱粉、カルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプ
ロピル澱粉、グリコール澱粉ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、
クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着香料（例えばクエン酸、メントール、グリ
シン、オレンジの粉末など）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定化剤（例えばクエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁化剤（例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤
（例えば水）、塩基性ワックス（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール
、白色ワセリンなど）のような、医薬目的で従来用いられてきた種々の有機また
は無機の担体材料を含有してもよい。 通常、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量の有効成分を一日１〜
４回投与してもよい。しかしながら、上記投与量は、患者の年齢、体重、体調ま
たは投与方法により増減させてもよい。
【００５０】 この出願で用いられる略語は、以下の通りである。 ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＡｃＯＥｔ ： 酢酸エチル Ｅｔ2Ｏ ： ジエチルエーテル ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥｔＯＨ ： エチルアルコール ＭｅＯＨ ： メチルアルコール ＴＭＳ ： トリメチルシリル ＡｃＯＨ ： 酢酸 本発明を実施するための最良の形態 以下の製造例および実施例は、この発明をより詳細に記載するためだけのもの
である。
【００５１】製造例１ （２Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．４９ｇ）とＮ，
Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルクロライド（１．０８ｇ）のピリ
ジン（２．３ｍｌ）中の混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と１Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、減圧下
で蒸発させた。残留物を、ＡｃＯＥｔとｎ−ヘキサンの混合物を用いてシリカゲ
ル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフ
ェニルシロキシ−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルオ
キシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．３５６ｇ）を油として得た。 IR (ニート) : 3430, 1700, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.10 (9H, s), 1.73-1.88 (2H, m), 2.0-2.15 (1H, m), 2.7
3 (2H, d, J=3.4Hz), 2.88-2.96 (2H, m), 4.17 (1H, s), 6.26 (1H, d, J=7.0H
z), 6.54 (1H, d, J=7.0Hz), 6.70 (1H, t, J=7.8Hz), 7.01-7.10 (4H, m), 7.2
1-7.42 (10H, m), 7.66-7.72 (4H, m) 質量分析 : 664 (M+H)+
【００５２】製造例２ （２Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フル
オロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンのＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合物に、ＴＨＦ中１Ｍ−
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（０．７７ｍｌ）を室温で加えた
。４時間攪拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔと水との間に分配した。有機層を１Ｎ
−ＨＣｌと水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＡｃＯＥｔとｎ−ヘキ
サンの混合物（１：４）を用いてシリカゲル（２５ｍｌ）クロマトグラフィーで
精製して、（２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイ
ルオキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（０．１９ｇ）を油として得た。 IR (ニート) : 3350, 1700, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.63-1.87 (2H, m), 2.60-2.84 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.
92 (1H, s), 6.57-6.62 (2H, m), 6.96-7.10 (4H, m), 7.19-7.28 (5H, m) 質量分析 : 426 (M+H)+
【００５３】製造例３ ３クロロジフェニルアミン（３．０ｇ）とピリジン（１．４３ｍｌ）のＣＨ2Ｃ ｌ2（３０ｍｌ）中の溶液に、トリホスゲン（１．７５ｇ）を５℃で加えた。室 温で６時間攪拌後、混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １５：１）で精製して
、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド（４．０
５ｇ）を油として得た。 IR (ニート) : 3068, 1741, 1589, 1491, 1475, 1273 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 7.207.98 (9H, m) ESIMS m/z 288, 290, 292 (M+Na)+
【００５４】実施例１ （２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］
メチル｝−２，５−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
０．１８ｇ）とＫ2ＣＯ3粉末の乾燥ＤＭＦ（１．８ｍｌ）中の混合物に、臭化酢
酸エチル（０．０４７ｍｌ）を室温で加えた。１６時間攪拌後、反応混合物をＡ
ｃＯＥｔと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥後、減圧下で蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化して、（２Ｒ）−
２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−
５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（０．１６ｇ）を白色固形物として得た。 IR (ニート) : 3460, 1750, 1690, 1600, 1580 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.65-1.85 (2H, m), 2.72 (2H, s)
, 2.78-2.88 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (2H, s),
6.54 (1H, d, J=8.4Hz), 6.67 (1H, d, J=7.6Hz), 7.00-7.10 (4H, m), 7.19-7.
28 (5H, m) 質量分析 : 512 (M+H)+
【００５５】実施例２ Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（１．１ｇ）とピリジン（０．６ｍｌ）
のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリホスゲン（０．６１ｇ）を０℃
で加えた。室温で４時間攪拌後、溶液を減圧下で蒸発させた。得られた油をピリ
ジン（５ｍｌ）に溶解し、この溶液に（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（１．１ｇ）を加えた。混合物を１００℃で８時間攪拌し
、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 と食塩水で洗浄した。乾燥溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して、（２Ｒ）−２−［（Ｎ−４−フルオロフェニル−Ｎ−
フェニルカルバモイルオキシ）メチル］−５−［（エトキシカルボニル）メトキ
シ］−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（９０ｍｇ）
を得た。 IR (ニート) : 3400, 1756, 1712 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.14 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.5 (10H, m) 質量分析 : 476 (M-H2O)+
【００５６】実施例３ 下記の化合物（１）〜（５）を実施例２と同様にして得た。 （１） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−４−ブロモフェニル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ルオキシ）メチル］−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (ニート) : 3400, 1756, 1716 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.06 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.5 (10H, m) 質量分析 : 554 (M)+
【００５７】 （２） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−３−フルオロフェニル−Ｎ−４−フルオロフェ
ニルカルバモイルオキシ）メチル］−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］
−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (ニート) : 3400. 1756, 1716 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.06 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, t, J=8Hz), 7.0-7.4 (8H, m) 質量分析 : 512 (M)+
【００５８】 （３） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−２−フルオロフェニル−Ｎ−４−フルオロフェ
ニルカルバモイルオキシ）メチル］−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］
−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (ニート) : 3400, 1752, 1718 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.06 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.60 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 512 (M)+
【００５９】 （４） （２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（３−フルオロフェニル）カルバモイル
オキシ］メチル｝−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (ニート) : 3480, 1756, 1722 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.10 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 494 (M-H2O+H)+
【００６０】 （５） （２Ｒ）−２−｛［（Ｎ，Ｎ−ジ（２−フルオロフェニル）カルバモイ
ルオキシ］メチル｝−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキ
シ−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン IR (ニート) : 3498, 1754, 1727 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m),
4.10 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7Hz), 4.63 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6
.66 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 494 (M-H2O+H)+
【００６１】実施例４ （２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］
メチル｝−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１５５ｇ）と１Ｎ−ＮａＯＨ（０．２
８６ｍｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の溶液を室温で１６時間攪拌した。減圧
下で蒸発させた後、残留物をエーテルから結晶化して、｛｛（２Ｒ）−２−｛［
Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒド
ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル｝オキシ｝酢酸ナトリウ
ム（（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオ
ロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンのナトリウム塩）（１１１ｍｇ）を白色固形物として
得た。 IR (ヌジョール) : 1700, 1590, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20-1.70 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 3.98 (2H, s),
4.08 (2H, s), 4.65 (1H, s), 6.43-6.50 (2H, m), 6.92 (1H, t, J=7.1Hz), 7.
16-7.25 (4H, m), 7.34-7.41 (4H, m) 質量分析 : 484 (M+H)+ 元素分析：C26H22F2NO6Na・2.5H2O 計算値：C 56.73, H 4.94, N 2.54 実測値：C 56.87, H 4.85, N 2.28
【００６２】実施例５ （２Ｒ）−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−［（Ｎ−４−フルオ
ロフェニル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（８０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中
の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液（０．２ｍｌ）を加えた。同温で４時間攪拌後、
溶媒を減圧除去した。残留物を１Ｎ−ＨＣｌ溶液と食塩水で洗浄した。乾燥溶媒
を減圧除去して、（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−［（Ｎ−４−フ
ルオロフェニル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）メチル］−２−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３２ｍｇ）を得た。 IR (CHCl3) : 3400, 1710, 1580 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.4-1.6 (2H, m), 2.4-2.8 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.07
(2H, s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, t, J=8Hz),
7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 488 (M+H)+
【００６３】実施例６ 下記の化合物（１）〜（６）を実施例５と同様にして得た。
【００６４】 （１） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−４−ブロモフェニル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ルオキシ）メチル］−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン IR (CHCl3) : 3400, 1714, 1587 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (2H, m), 2.7 (2H, s), 2.6-2.9 (2H, m), 4.15 (2
H, s), 4.65 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H,
t, J=8Hz), 7.0-7.6 (9H, m) 質量分析 : 508 (M-H2O)+
【００６５】 （２） （２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−［（Ｎ−４−フルオロフ
ェニル−Ｎ−３−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル］−２−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (CHCl3) : 3400, 1714, 1610, 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (2H, m), 2.7 (2H, s), 2.6-2.9 (2H, m), 4.16 (2
H, s), 4.65 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H,
t, J=8Hz), 6.9-7.4 (8H, m) 質量分析 : 466 (M-H2O+H)+
【００６６】 （３） （２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−［（Ｎ−４−フルオロフ
ェニル−Ｎ−２−フルオロフェニルカルバモイルオキシ）メチル］−２−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン IR (CHCl3) : 3400, 1720, 1604, 1587 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (2H, m), 2.7 (2H, s), 2.6-2.9 (2H, m), 4.17 (2
H, s), 4.65 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.69 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.4 (
9H, m) 質量分析 : 466 (M-H2O+H)+
【００６７】 （４） （２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（３−フ
ルオロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン IR (CHCl3) : 3400, 1724, 1710 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.4-1.9 (2H, m), 2.4-2.9 (4H, m), 4.00 (2H, s), 4.17
(2H, s), 6.46 (1H, d, J=8Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6.8-7.4 (9H, m) 質量分析 : 466 (M-H2O+H)+
【００６８】 （５） （２Ｒ）−５−（カルボキシメトキシ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（２−フ
ルオロフェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン IR (CHCl3) : 3434, 1724, 1608 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 4.19 (2H, s), 4.65 (
2H, s), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 466 (M-H2O+H)+
【００６９】実施例７ （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−［（エトキシカル
ボニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４６５ｍｇ）
とＮ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド（２．２
１ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時間攪拌した。冷却
後、反応混合物を３Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に氷冷下で注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：２）で精製して、（２Ｒ）−２−｛Ｎ（３クロ
ロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ｝メチル｝−５−［（エトキシ
カルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（８００．６ｍｇ）を固形物として得た。 IR (KBr) : 3489, 1763, 1693, 1589, 1473 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.601.90 (2H, m), 1.99 (1H, s
), 2.602.95 (4H, m), 4.16 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s
), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J =
7.8, 7.8 Hz), 7.127.45 (9H, m) ESIMS m/z 532, 534 (M+Na)+
【００７０】実施例８ （２Ｒ）−２−｛Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイルオキ
シ｝メチル｝−５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−２−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５３１ｍｇ）のＥｔＯＨ−ＴＨＦ（２
：１、９．６ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．２５ｍｌ）を
５℃で加え、混合物を同温で３時間攪拌した。反応混合物に水（２ｍｌ）を加え
、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物に１Ｎ塩酸（１．３５ｍｌ）を氷冷下で
加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ５：１）で精製し、ＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンか ら再結晶して、（２Ｒ）−２−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−フェニル
カルバモイルオキシ］メチル｝−５−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３３１．４ｍｇ）を得た。 IR (KBr) : 3504, 3483, 3066, 2910, 1751, 1693, 1587, 1471, 1406 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.381.75 (2H, m), 2.382.72 (4H, m), 4.0
1 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.554.73 (1H, br), 6.506.65 (2H, m), 7.01 (1H,
dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.137.53 (9H, m) ESIMS (負モード) m/z : 480, 482 (M-H)-
【００７１】実施例９ フェノバルビタールで処理したラット肝臓ミクロソーム（２ｍｇタンパク質／ｍ
ｌ）、燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、（２Ｒ）−５−（カルボキシメトキ
シ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイルオキシ）メチル］−２−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１Ｍ）、１ｍＭ ＮＡＤ
ＰＨ生成系［ＮＡＤＰ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸、１ｍＭ）
、グルコース−６−ホスフェート（５ｍＭ）、グルコース−６−燐酸デヒドロゲ
ナーゼ（１単位／ｍｌ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）］の混合溶液５００ｍｌを３７ ℃で１時間インキュベート後、反応混合物を１２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３に調整し、
酢酸エチル８００ｍｌで２０分間抽出し、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した
。分離した有機層を４０℃以下で乾燥するまで蒸発させた。残留物に少量の混合
溶液ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１００／１、ｖ／ｖ）を加え、この溶液をＨＰＬＣ（
ＨＰＬＣ条件；バリアン５０００ＬＣポンプ、キャプセルパックＣ１８ ＳＧ１
２０ ５μｍ（１０ｘ２５０ｍｍ）移動相（Ａ：アセトニトリル、Ｂ：２０ｍＭ
Ｈ3ＰＯ4−ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ２．５）、流速５．３ｍｌ／分、勾配Ａ％ ３０
％（０〜１７分）、４７％（１７〜１７．１分）、８０％（１７．１〜１９分）
、３０％（１９〜１９．１分）））に注入して、（２Ｒ）−５−（カルボキシメ
トキシ）−２−ヒドロキシ−２−｛［（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−
フェニル）カルバモイルオキシ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（１８ｍｇ）を得た。 IR (CHCl3) : 3401, 1724, 1708 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 4.14 (2H, s), 4.65 (
2H, s), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 6.7-6.9 (2H, m), 7.0-7.4 (9H, m) 質量分析 : 464 (M)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA21 NA14 ZA36 ZA45 ZA89 ZC12 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB23 AC11 AC43 AC46 AC56 RA28

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であり、 Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒド
    ロキシ基であり、 Ｒ4は水素原子またはハロゲンであり、 Ｒ5は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置 換されたアリール基であり、 Ｒ6は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で任 意に置換されていてもよいアリール基であり、 Ａ1およびＡ2はそれぞれ独立して低級アルキレン基であり、 【化２】 である。］ の化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基であり 、 Ａ1がＣ1〜Ｃ3のアルキレン基であり、 Ａ2が単結合またはＣ1〜Ｃ3のアルキレン基である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 Ｒ2がヒドロキシ基であり、 Ｒ3が水素原子またはヒドロキシ基であり、 Ｒ4が水素原子またはハロゲンであり、 Ａ1がメチレン基であり、 Ａ2がメチレン基である請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 式 【化３】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基であり、 Ｒ2はヒドロキシ基であり、 Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置換されたア リール基であり、 Ｒ6は、ハロゲン、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基であり、 Ａ1はメチレン基で任意に置換されていてもよいアリール基であり、 Ａ2はメチレン基である請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 ｛｛（２Ｒ）−２−｛［Ｎ，Ｎ−ジ（４−フルオロフェニル）カ
    ルバモイルオキシ］メチル｝−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    −５−ナフチル｝オキシ｝酢酸ナトリウムである請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 （１） 式 【化４】 の化合物またはその塩と、式 【化５】 Ｘ1−Ａ1−Ｒ1 の化合物またはその塩とを反応させて、式 【化６】 の化合物またはその塩を得るか ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1、Ａ2および 【化７】 はそれぞれ下記に定義された通りであり、 Ｘ1は脱離基である］、 （２） 式 【化８】 の化合物またはその塩を脱離反応に付し、式 【化９】 の化合物またはその塩を得るか ［上記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1、Ａ2および 【化１０】 はそれぞれ下記に定義された通りであり、 Ｒ1 aは保護されたカルボキシ基であり、 Ｒ1 bはカルボキシ基である］、 （３） 式 【化１１】 の化合物またはその塩と、式 【化１２】 の化合物またはその塩とを反応させて、式 【化１３】 の化合物またはその塩を得るか ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1、Ａ2および 【化１４】 はそれぞれ下記に定義された通りであり、 Ｘ2は脱離基である］、 （４） 式 【化１５】 の化合物またはその塩をエポキシ化反応に付し、式 【化１６】 の化合物またはその塩を得るか ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1およびＡ2はそれぞれ下記に定
    義された通りであり、 【化１７】 【化１８】 である］、または （５） 式 【化１９】 の化合物またはその塩を還元反応に付し、式 【化２０】 の化合物またはその塩を得ることからなる ［上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ1、Ａ2および 【化２１】 はそれぞれ下記に定義された通りであり、 Ｒ2 aはヒドロキシ基であり、 【化２２】 である］、 式 【化２３】 ［式中、Ｒ1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であり、 Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基または保護されたヒド
    ロキシ基であり、 Ｒ4は水素原子またはハロゲンであり、 Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置換されたア リール基であり、 Ｒ6は、ハロゲンで、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基任意に置換さ れていてもよいアリール基であり、 Ａ1およびＡ2はそれぞれ低級アルキレン基であり、 【化２４】 である。］ の化合物またはその塩の製造方法。
  7. 【請求項７】 有効成分として請求項１の化合物またはその医薬的に許容される
    塩に、医薬的に許容される担体を混合してなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 プロスタグランジンＩ2アゴニストとしての請求項１の化合物ま たはその医薬的に許容される塩の使用。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトまたは
    動物に投与することからなる、動脈閉塞、冠動脈形成術後の再狭窄または虚血性
    合併症、動脈硬化、脳血管性疾患、虚血性心疾患または皮膚病の治療法または予
    防法。
  10. 【請求項１０】 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的
    に許容される担体と混合することからなる医薬組成物の製造法。
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