KR100886805B1

KR100886805B1 - 탁산 유도체 결정 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100886805B1
Application number: KR1020047008200A
Authority: KR
Inventors: 우치다세이시로; 타카야나기요시히로; 오노마코토
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 2001-11-29
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2009-03-05
Also published as: CA2468953C; DE60224440D1; AU2002354126A1; EP1457492B1; KR20040081426A; DE60224440T2; ES2299612T3; CA2468953A1; EP1457492A1; PT1457492E; CN1295229C; NO20042723L; WO2003045953A1; EP1457492A4; RU2004119547A; US20050070579A1; JP4310191B2; JPWO2003045953A1; US7410980B2; TW200301114A

Abstract

본 발명에 의하면, 분말 X선 회절 패턴에서 회절각(2θ) 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° 및 12.0°에 특징적인 피크를 가지는, (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트의 결정 및 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매, 또는 상기 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 정석시키는 단계를 포함하는 상기 결정의 제조방법이 제공된다.

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트, 결정

Description

탁산 유도체 결정 및 그 제조방법{Crystals of Taxane Derivative and Process for Their Production}

탁솔(taxol)은 세포분열에서 미소관(microtubule)의 탈중합 저해작용(inhibition of depolymerization)에 기초하여 항종양 활성을 나타내는 화합물로, 종래의 항종양제와는 다른 작용기전을 갖는 항종양제로서 임상응용이 기대되고 있다. 종래, 각종의 탁솔 유도체가 개시된 바, 예컨대, 대사에 의한 화합물의 수식을 억제하기 위하여 13위 측쇄의 피리딘환에 치환기를 도입한 화합물이 개시되어 있다(참조: 국제공개 제 WO 01/27115호). 특히, 상기 국제공개의 실시예 7에 기재된 화합물 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-{(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시}-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트[(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-{(1S)-2-(dimethylamino)ethylidenedioxy}-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluoro-2-pyridyl)-2-hydroxypropionate)]는 인간 간 마이크로좀(human liver microsome)에 의하여 대사되기 어려우며, 경구투여가능한 항종양제로서 기대되고 있다.

상기 국제공개의 실시예 7에 기재된 화합물에 대해서는, 상기 공보의 실시예 7에 기재된 외에, 실시예 9에도 그 제조방법이 기재되어 있다. 실시예 9에서는 '실시예 8의 단계 4와 같은 조작을 하여' 목적물을 수득하는 것으로 기재되어 있다. 그 설명에 따르면, 목적물을 포함하는 반응액 추출물의 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 물과 에탄올의 혼합물에 의하여 재결정 조작을 하여 목적물의 결정이라고 생각되는 고체를 수득한 것으로 판단된다. 그러나, 상기 국제공개의 실시예 7 및 실시예 9에는, 상기 화합물이 결정으로서 단리(單離)되었음을 보여주는 물성 데이타는 기재되어 있지 않다.

발명의 개시

본 발명자들은 상기 국제공개의 실시예 9의 방법에 따라 추가 시험을 반복하였으나, 물과 에탄올의 혼합물을 용매로서 사용하여도 결정성 물질을 정출(晶出)시키는 것이 불가능하고, 목적물이 항상 유상(油狀) 물질 또는 무정(amorphous)형 물질로서 수득된다는 결론에 이르렀다. 이같은 상황 하에서, 본 발명자들은 상기 화합물을 결정 물질로서 제공하기 위하여 예의 연구하여, 물과 에탄올의 혼합물 이외의 유기 용매를 사용하여, 상기 화합물의 결정의 수득에 최초로 성공하였다. 상기 화합물의 결정에는 적어도 2종류의 다형(多形)이 존재하고, 결정을 정출시키는 용매의 종류 등의 조건에 의하여 2종류의 결정형의 혼합물이 수득됨을 발견하였다.

의약의 유효성분으로는 일정 품질의 제품을 안정하게 공급하는 등의 측면에 서 무정형 물질이 아닌 결정성 물질을 사용함이 바람직하고, 더불어 결정성 물질은 단일의 결정인 것이 바람직하다. 이에, 본 발명자들은 상기 화합물의 단일의 결정을 얻기 위하여 예의 연구를 거듭한 바, 상기 화합물을 결정으로서 석출(이하 '정석'(晶析)이라 함)시킴에 있어, 아세톤 등의 유기 용매, 아세톤과 물의 혼합물이나 아세토니트릴과 물의 혼합물 등을 용매로서 사용하여, 단일 결정으로 이루어지는 결정성 물질을 제조할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 식견을 기본으로 하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트의 결정으로, 분말 X선 회절 패턴에서 회절각(2θ) 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° 및 12.0°에 특징적인 피크를 가지는 결정을 제공한다.

또한, 본 발명에 의하여, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매 또는 그 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 정석시키는 단계를 포함하는, 상기 결정의 제조방법이 제공된다. 바람직하게는 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매로서 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있고, 바람직한 정석 용매로 아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하는 경우에는, 상기 혼합물의 함수율은 바람직하게는 60중량% 이하, 더욱 바람직하게는 40 내 지 50중량%의 범위이다.

상기 방법의 특히 바람직한 실시예에 의하면, 정석 용매로서, 물을 40 내지 50중량%의 비율로 포함하는 아세톤과 물의 혼합물 또는 물을 40 내지 50중량%의 비율로 포함하는 아세토니트릴과 물의 혼합물을 화합물 중량에 대하여 20 내지 25중량부로 사용하여, 0 내지 45℃의 온도범위에서 정석시키고, 30 내지 60℃의 온도범위에서 교반하면서 감압건조하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명에 의하여, 유효성분으로서 상기 결정을 포함하는 항종양제; 유효성분인 상기 결정 및 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약조성물 형태의 항종양제; 상기 항종양제의 제조를 위한 상기 결정의 사용; 및, 상기 결정의 치료유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양의 치료방법이 제공된다.

또한, 본 발명에 의하여, 유효성분으로서 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트를 포함하는 의약의 제조를 위하여 사용하는 상기 결정이 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13- 일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트는 하기의 구조식으로 표시되는 화합물로, 국제공개 제 WO 01/27115호의 실시예 7에 기재된 방법에 의하여 당업자가 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다:

상기 식에서,

Me은 메틸기를 나타내고;

Ac는 아세틸기를 나타내며;

Bz은 벤질기를 나타내고;

Boc은 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다.

본 발명의 결정은, (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리 딜)-2-하이드록시프로피오네이트의 결정으로, 분말 X선 회절 패턴에서 회절각(2θ) 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° 및 12.0°에 특징적 피크를 가짐을 특징으로 한다 (이 결정을 본 명세서에서 'β정(晶)'이라 하는 경우가 있음). 일반적으로, 분말 X선 회절에서 회절각(2θ)은 5% 미만의 오차범위를 포함하는 경우가 있으므로, 상기 회절각은 5% 미만의 수치범위로서 이해할 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에서 피크의 회절각이 완전히 일치하는 결정 외에, 피크의 회절각이 5% 미만의 오차로 일치하는 결정도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 결정은, 국제공개 제 WO 01/27115호의 실시예 7에 기재된 방법에 의하여 제조한 상기 화합물을 용매로부터 결정으로서 석출(정석)시킴에 있어, 케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매, 또는 상기 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 케톤계 용매로서는 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용할 수 있고, 니트릴계 용매로서는 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 이들 중 아세톤 또는 아세토니트릴이 바람직하다.

정석 용매로서 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하는 경우에는, 상기 혼합물에서 물의 함유량은 바람직하게는 60중량% 이하, 더욱 바람직하게는 40 내지 50 중량%의 범위이다. 유기 용매와 물의 혼합물로서는, 아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이 바람직하다. 정석 용매로서 특히 바람직한 것은 물을 40 내지 50중량%의 비율로 포함하는, 아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 또한, 정석에 있어서는 상기 화합물을 아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물 등에 직접 용해시켜도 무방하나, 아세톤 또는 아세 토니트릴 등의 용매에 용해 후 적정량의 물을 첨가하여 정석시켜도 무방하다.

정석에 있어서 용매의 사용량은 특히 한정되지는 않으나, 통상 상기 화합물 중량에 대하여 5 내지 50중량부 정도이고, 바람직하게는 20 내지 25중량부 정도이다. 정석 온도는 특히 한정되지는 않으나, 예컨대 0 내지 45℃의 범위가 바람직하다. 정석 시간은 통상 3시간 내지 1일 정도이다. 정석 후의 결정은 통상의 방법에 따라 여취(濾取)하여 건조시킴으로써 본 발명의 결정을 수득할 수 있다. 건조 시에는 결정 온도를 급격히 저하시키지 않는 것이 바람직하고, 실온 내지 60℃ 정도의 온도에서 공기건조 또는 교반하면서 감압건조시킴이 바람직하다. 바람직하게는, 30 내지 60℃의 온도범위에서 건조시킴이 좋다. 건조 온도가 낮으면 타 결정형(α정(晶))이 혼입하는 경우가 있다. 또한, 정석 및 건조 단계에 의하여 본 발명의 결정이 수득되었는지의 여부는 수득한 결정의 분말 X선 회절에서 피크의 회절각과 상기의 회절각의 일치 여부로 용이하게 판정할 수 있다. 도 1에 본 발명의 결정(β정), 도 2에 α정과 β정의 혼합물의 X선 회절도를 각각 나타내었다. 또한, 본 발명의 결정성 물질은 무정형 물질보다 안정성이 우수하다. 예컨대, 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 결정성 물질은 무정형 물질보다 흡습성이 낮으므로 안정성이 우수함이 밝혀져 있다. 또한, 본 발명의 결정성 물질의 우수한 안정성은 광조사(光照射) 등의 방법으로도 확인할 수 있다.

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시 프로피오네이트의 항종양제로서의 사용에 대해서는 국제공개 제 WO 01/27115호에 상세히 기재되어 있으며, 본 발명의 결정을 상기 항종양제의 유효성분으로 사용할 수 있다. 국제공개 제 WO 01/27115호에 개시된 내용 전체가 참조로서 본 명세서의 개시에 포함된다. 당업자는 상기 국제공개의 개시를 참조하면서 본 발명의 결정을 유효성분으로 포함하는 의약을 항종양제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정을 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 의약의 제조를 위하여 사용하여도 무방하다. 예컨대, 용액 상태로 제공되는 주사제나 용액제 등의 제조를 위하여 본 발명의 결정을 사용하여도 무방하다.

본 발명의 결정을 유효성분으로서 포함하는 의약은, 바람직하게는, 유효성분인 본 발명의 결정과 1종 또는 2종 이상의 제제용 첨가물을 포함하는 의약 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명의 의약의 투여형태는 특히 제한되지는 않으며, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으나, 본 발명의 의약의 유효성분인 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트는 경구투여에 의하여서도 항종양 효과를 발휘할 수 있음을 특징으로 하므로, 경구투여는 바람직한 투여경로이다. 상기 의약 조성물의 제조에 사용하는 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물로서는, 예컨대, 부형제, 붕해제 내지 붕해보조제. 결합제, 활택제, 코팅제, 색제, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 열거할 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

경구투여에 적절한 제제의 예로서는 예컨대, 정제, 산제, 과립제, 캅셀제 등을 열거할 수 있다. 또한, 비경구 투여에 적절한 제제로서는, 예컨대, 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제 또는 첩부제 등을 열거할 수 있다. 이들 중에서 캅셀제 또는 정제등이 바람직하다. 경구투여에 적합한 제제에는 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물로서, 예컨대, 포도당, 젖당, D-만니톨, 전분 또는 결정 셀룰로오즈 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오즈, 전분 또는 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘 등의 붕해제 또는 붕해보조제; 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아린산 마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 바세린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 하드팻트(hardfat) 등의 기제를 사용할 수 있다.

본 발명의 의약의 투여량은 특히 한정되지는 않으나, 종양의 종류나 환자의 연령, 체중, 증상 등의 여러 가지 조건에 대응하여 적절히 선택할 수 있다. 전형적으로는 체표면적 1m²에 대하여 약 0.5 내지 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 20mg의 범위로 투여하는 것이 바람직하다.

도 1은 본 발명의 결정(β정)의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.

도 2는 본 발명의 결정과 다른 다형의 결정(α정)과 본 발명의 결정(β정)의 혼합물의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.

도 3은 본 발명의 결정(β정)의 열중량/시차열(熱重量/示差熱, TG/DTA) 곡선을 나타낸다.

도 4는 본 발명의 결정과 다른 다형의 결정(α정)과 본 발명의 결정(β정)의 혼합물의 열중량/시차열(TG/DTA) 곡선을 나타낸다.

도 5는 비정질(非晶質) 고체에 대한 열중량/시차열(TG/DTA) 곡선을 나타낸다.

도 6은 본 발명의 결정(β정)과 무정형 물질의 흡습거동을 상대습도 30 내지 90%에서 측정한 결과를 나타내는 도면이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트 30.0g(34mmol)에 아세톤 45ml를 첨가하고, 약 45℃의 수욕(水浴) 상에서 교반하여 용해시켰다. 교반 하에 약 45℃의 물 30ml를 한 방울씩 떨어뜨린 다음, 약 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 수욕을 약 23℃까지 냉각시켜 철야로 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여 함수율 60%의 아세톤과 물의 혼합물 30ml로 세정하였다. 이 결정을 교반하면서 약 60℃, 약 600mmHg에서 3시간 동안 감압 건조하였다. 그 후, 약 150mmHg에서 1.5시간, 30mmHg에서 1시간 감압건조하여 백색 결정 27g(90%)을 수득하였다.

수득한 결정을 분말 X선 회절에 의하여 분석한 바, 회절각(2θ) 6.18°, 10.30°, 10.68°, 11.38° 및 11.96°에 특징적인 피크가 확인되었다. 분말 X선 회절의 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 이 결정의 열중량분석 및 시차열분석의 결과(TG/DTA)를 도 3에 나타내었다.

실시예 2

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트 30.0g(34mmol)에 아세톤 45ml를 첨가하고, 약 45℃의 수욕 상에서 교반하여 용해시켰다. 교반 하에 약 45℃의 물 30ml를 한 방울씩 떨어뜨린 다음, 약 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 수욕을 약 23℃까지 냉각시켜 철야로 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여, 함수율 60%의 아세톤과 물의 혼합물 30.0ml로 세정하였다. 그 결정을 온도 60℃, 60mmHg에서 감압 건조하여 백색 결정 27g(90%)을 수득하였다. 수득한 결정을 분말 X선 회절분석에 의하여 분석하였는 바, 실시예 1에서 수득한 결정과 같은 모양의 특징적 피크가 확인되었다.

실시예 3

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트 2.5g(2.8mmol)에 아세톤 38ml를 첨가하고, 약 45℃의 수욕 상에서 교반하여 용해시켰다. 교반하에 약 45℃의 물 25ml를 적하하고, 적하 종료 후 약 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 수욕을 약 23℃까지 냉각시켜 철야로 교반하였다. 석출된 결정을 여취하여, 함수율 60%의 아세톤과 물의 혼합물 25ml로 세정하였다. 그 결정을 실온(약 19℃)에서 공기건조하여 백색 결정 2.3g(92%)을 수득하였다. 수득한 결정을 분말 X선 회절분석에 의하여 분석하였는 바, 실시예 1에서 수득한 결정과 같은 모양의 특징적 피크가 확인되었다.

실시예 4

(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트 2.5g(2.8mmol)에 아세토니트릴 5ml를 첨가하고, 약 45℃의 수욕 상 에서 교반 후, 약 45℃의 물 3ml를 첨가하여 실온에 1시간 동안 정치(靜置)하였다. 그 후, 약 5℃에서 22시간 동안 방치하고, 석출한 결정을 여취하여, 결정을 차가운 아세토니트릴:물(1:2) 5ml로 세정하였다. 그 결정을 감압 하 40℃에서 22시간 동안 건조하여 백색 바늘형 결정 0.37g(74%)을 수득하였다. 수득한 결정을 분말 X선 회절분석하였는 바, 실시예 1에서 수득한 결정과 같은 모양의 특징적 피크가 확인되었다.

실시예 5

본 발명의 결정(β정)과 무정형 물질의 흡습거동을 상대습도 30 내지 90%에서 측정하였다. 시료 약 20mg을 사용하여 마이크로밸런스(microbalance, 수증기 자동 흡착장치)에 의하여 상대습도를 30%부터 10%씩 변화시켰다. 측정온도는 25℃로 하고, 중량변화량은 0.03% 이하로 하여 30분씩 유지(최대유지시간 180분)하였다. 결과를 도 6에 나타내었다. 무정형 물질은 본 발명의 결정에 비하여 고습도 하에서 약 1% 많이 흡습하였다.

본 발명에 의하여, 항종양제로서 유용한 화합물의 단일의 결정으로 이루어지는 결정성 물질이 제공된다. 본 발명의 결정을 사용함으로써, 일정 품질의 의약을 안정하게 공급할 수 있다.

Claims

분말 X선 회절 패턴에서 회절각(2θ) 6.2°, 10.3°, 10.7°, 11.4° 및 12.0°에 특징적인 피크를 가지는, (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트의 결정.
케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매, 또는 상기 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 정석(晶析)시키는 단계를 포함하는, 제 1항에 개시된 결정의 제조방법.
제 2항에 있어서,

케톤계 용매, 니트릴계 용매 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매가 아세톤, 아세토니트릴 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 용매인 것을 특징으로 하는

제조방법.
제 2항에 있어서,

아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물을 사용하여 정석시키는 것을 특징으로 하는

제조방법.
제 4항에 있어서,

아세톤과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물의 함수율이 40 내지 50중량%의 범위인 것을 특징으로 하는

제조방법.
제 2항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서,

정석에 의하여 수득된 결정을 30 내지 60℃의 온도에서 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는

제조방법.
삭제
제 1항에 있어서,

유효성분으로 (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트를 포함하는 의약의 제조를 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는

결정.