JPWO2003045953A1 - タキサン誘導体結晶およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２°、１０．３°、１０．７°、１１．４°、及び１２．０°に特徴的ピークを有する結晶、及び上記結晶の製造方法であって、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は上記有機溶媒と水との混合物を用いて晶析を行う工程を含む方法。
Description
技術分野
本発明は抗腫瘍活性を有するタキサン誘導体の新規な結晶及びその製造方法に関する。
背景技術
タキソールは細胞分裂における微小管の解重合阻害作用に基づいて抗腫瘍活性を示す化合物であり、従来の抗腫瘍剤とは異なる作用機序を有する抗腫瘍剤として臨床応用が期待されている。従来、種々のタキソール誘導体が開示されており、例えば代謝による化合物修飾の抑制を目的として１３位側鎖のピリジン環に置換基を導入した化合物が開示されている（国際公開ＷＯ ０１／２７１１５）。特に上記国際公開の実施例７に記載された化合物〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート〕はヒト肝ミクロソームによる代謝を受けにくく、経口投与可能な抗腫瘍剤として期待されている。
上記国際公開の実施例７に記載された化合物については、上記公報の実施例７のほか、実施例９にも製造方法が記載されている。実施例９では「実施例８の工程４と同様な操作を行うことにより」目的物を得たことが記載されている。その説明に従えば、目的物を含む反応液抽出物の溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、水とエタノールとの混合物により再結晶操作を行って目的物の結晶と思われる固体を得たものと考えられる。しかしながら、上記国際公開の実施例７及び実施例９には、上記化合物が結晶として単離されたことを示す物性値の記載はない。
発明の開示
本発明者らは、上記国際公開の実施例９の方法に従って追試を繰り返したが、水とエタノールとの混合物を溶媒として用いても結晶性物質を晶出させることは不可能であり、目的物が常に油状物又はアモルファス状物質として得られると結論するに至った。このような状況下にあって、本発明者らは上記の化合物を結晶物質として提供すべく鋭意研究を行い、水とエタノールとの混合物以外の有機溶媒を用いることによって、上記化合物の結晶を得ることに初めて成功した。上記化合物の結晶には少なくとも２種類の多型が存在しており、結晶を晶出させる溶媒の種類などの条件により２種類の結晶型の混合物が得られることを見出した。
医薬の有効成分としては一定品質の製品を安定に供給するなどの観点からアモルファス状物質ではなく結晶性物質を用いることが望ましく、また、結晶性物質は単一の結晶であることが望ましい。そこで、本発明者らは上記化合物の単一の結晶を得るべく鋭意研究を行ったところ、上記化合物を晶析させるにあたり、アセトンなどの有機溶媒、又はアセトンと水との混合物やアセトニトリルと水との混合物などを溶媒として用いることにより、単一の結晶からなる結晶性物質を製造できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２°、１０．３°、１０．７°、１１．４°、及び１２．０°に特徴的ピークを有する結晶を提供するものである。
また、本発明により、上記結晶の製造方法であって、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は該有機溶媒と水との混合物を用いて晶析を行う工程を含む方法が提供される。好ましくはケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒としてアセトン又はアセトニトリルを用いることができ、好ましい晶析溶媒としてアセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物を用いることができる。上記の有機溶媒と水との混合物を溶媒として用いる場合には、上記混合物の含水率は好ましくは６０重量％以下、好ましくは４０〜５０重量％の範囲である。
上記方法の特に好ましい態様によれば、晶析溶媒として水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトンと水との混合物、又は水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトニトリルと水との混合物を化合物重量に対して２０〜２５重量部で用いて、０〜４５℃の範囲で晶析させ、３０〜６０℃の範囲で攪拌しながら減圧乾燥する方法が提供される。
さらに本発明により、有効成分として上記結晶を含む抗腫瘍剤；有効成分である上記結晶及び１種又は２種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物の形態の抗腫瘍剤；上記抗腫瘍剤の製造のための上記結晶の使用；及び腫瘍の治療方法であって上記結晶の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。また、有効成分として（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートを含む医薬の製造のために用いる上記結晶が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートは下記の構造式で示される化合物であり、国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の実施例７に記載の方法により当業者が容易に製造できる化合物である。
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ａｃはアセチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す）
本発明の結晶は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２、１０．３、１０．７、１１．４、及び１２．０°に特徴的ピークを有することを特徴としている（この結晶を本明細書において「β晶」と呼ぶ場合がある）。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）は５％未満の誤差範囲を含む場合があることから、上記の回折角は５％未満の数値範囲として理解する必要がある。従って、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全一致する結晶のほか、ピークの回折角が５％未満の誤差で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。
本発明の結晶は、国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の実施例７に記載の方法により製造した上記化合物を溶媒から晶析させるにあたり、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は上記の有機溶媒と水との混合物を用いることにより製造できる。ケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなどを用いることができ、ニトリル系溶媒としてはアセトニトリルなどを用いることができる。これらのうち、アセトン又はアセトニトリルが好ましい。
晶析溶媒として有機溶媒と水との混合物を用いる場合には、上記混合物における水の含有量は好ましくは６０重量％以下であり、４０〜５０重量％の範囲であることが好ましい。有機溶媒と水との混合物としては、アセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物が好ましい。晶析の溶媒として特に好ましいのは、水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトンと水との混合物、又は水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトニトリルと水との混合物である。なお、晶析にあたり、上記化合物をアセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物などに直接溶解してもよいが、アセトン又はアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、その後、適量の水を加えて晶析を行ってもよい。
晶析における溶媒の使用量は特に限定されないが、通常は上記化合物の重量に対して５〜５０重量部程度であり、好ましくは２０〜２５重量部程度である。晶析温度は特に限定されないが、例えば０〜４５℃の範囲が好ましい。晶析時間は通常は３時間〜１日程度である。晶析後の結晶は通常の方法に従って濾取し、乾燥することにより本発明の結晶を得ることができる。乾燥に際しては結晶の温度を急激に低下させないことが望ましく、室温〜６０℃程度の温度で風乾又は攪拌しながら減圧乾燥することが好ましい。好ましくは３０〜６０℃の範囲の温度で乾燥を行うのがよい。乾燥温度が低いと他の結晶形（α晶）が混入する場合がある。なお、晶析及び乾燥工程により本発明の結晶が得られたかどうかは、得られた結晶の粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が上記の回折角と一致するか否かで容易に判定できる。第１図に本発明の結晶（β晶）、第２図にα晶とβ晶の混合物のＸ線回折図を示した。また、本発明の結晶性物質はアモルファス状物質よりも安定性に優れている。例えば、実施例に示すように、本発明の結晶性物質はアモルファス状物質より吸湿性が低いことから安定性に優れることが明らかである。また、本発明の結晶性物質が安定性に優れることは、光照射実験などの手法によっても確認できる。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの抗腫瘍剤としての使用については国際公開ＷＯ ０１／２７１１５に詳細に記載されており、本発明の結晶を上記抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。当業者は上記国際公開の開示を参照しつつ、本発明の結晶を有効成分として含む医薬を抗腫瘍剤として使用することが可能である。また、本発明の結晶を上記化合物を有効成分として含む医薬の製造のために用いてもよい。例えば、溶液状態で提供される注射剤や溶液剤などの製造のために本発明の結晶を用いてもよい。
本発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の結晶と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、本発明の医薬の有効成分である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートは経口投与によっても抗腫瘍効果を発揮できることを特徴としていることから、経口投与は好ましい投与経路である。上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを挙げることができる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。これらのうち、カプセル剤又は錠剤などが好ましい。経口投与に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、腫瘍の種類や患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができる。典型的には体表面積１ｍ２につき約０．５ｍｇから５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから２０ｍｇの範囲で投与することが好ましい。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート３０．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）にアセトン４５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水３０ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却して終夜攪拌した。析出晶を濾取して含水率６０％のアセトンと水との混合物３０ｍＬで洗浄した。その結晶を撹拌しながら約６０℃、約６００ｍｍＨｇにて３時間減圧乾燥した。その後、約１５０ｍｍＨｇにて１．５時間、３０ｍｍＨｇにて１時間減圧乾燥して白色結晶を２７ｇ（９０％）得た。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、回折角（２θ）６．１８°、１０．３０°、１０．６８°、１１．３８°、及び１１．９６°に特徴的なピークが認められた。粉末Ｘ線回折の結果を第１図に示す。また、この結晶の熱重量分析及び示差熱分析の結果（ＴＧ／ＤＴＡ）を第３図に示す。
例２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート３０．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）にアセトン４５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水３０ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却し、終夜攪拌した。析出晶を濾取し、含水率６０％のアセトンと水との混合物３０．０ｍＬで洗浄した。その結晶を温度６０℃、６０ｍｍＨｇにて減圧乾燥し、白色結晶を２７ｇ（９０％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例３
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート２．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）にアセトン３８ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水２５ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却し、終夜攪拌した。析出晶を濾取し、含水率６０％のアセトンと水との混合物２５ｍＬで洗浄した。その結晶を室温（約１９℃）にて風乾し、白色結晶を２．３ｇ（９２％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例４
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート２．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌した後、約４５℃の水３ｍＬを加えて室温にて１時間静置した。その後、約５℃にて２２時間放置し、析出した結晶を濾取し、結晶を冷アセトニトリル：水（１：２）５ｍＬで洗浄した。その結晶を減圧下４０℃にて２２時間乾燥し、白色針状結晶を０．３７ｇ（７４％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例５
本発明の結晶（β晶）とアモルファス状物質の吸湿挙動を相対湿度３０−９０％で測定した。試料約２０ｍｇを用いてマイクロバランス（水蒸気自動吸着装置）により相対湿度を３０％から１０％きざみで変化させた。測定温度は２５℃とし、変化量は０．０３％以下を３０分間保持（最大保持時間１８０分）とした。結果を第６図に示す。アモルファス状物質は本発明の結晶に比べて高湿度下で約１％多く吸湿していた。
産業上の利用可能性
本発明により、抗腫瘍剤として有用な化合物の単一の結晶からなる結晶性物質が提供される。本発明の結晶を用いることにより、一定品質の医薬を安定に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の結晶（β晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
第２図は、本発明の結晶とは異なる多型の結晶（α晶）と本発明の結晶（β晶）の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
第３図は、本発明の結晶（β晶）の熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第４図は、本発明の結晶とは異なる多型の結晶（α晶）と本発明の結晶（β晶）の混合物の熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第５図は、非晶質固体についての熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第６図は、本発明の結晶（β晶）とアモルファス状物質の吸湿挙動を相対湿度３０−９０％で測定した結果を示した図である。
本発明は抗腫瘍活性を有するタキサン誘導体の新規な結晶及びその製造方法に関する。
背景技術
タキソールは細胞分裂における微小管の解重合阻害作用に基づいて抗腫瘍活性を示す化合物であり、従来の抗腫瘍剤とは異なる作用機序を有する抗腫瘍剤として臨床応用が期待されている。従来、種々のタキソール誘導体が開示されており、例えば代謝による化合物修飾の抑制を目的として１３位側鎖のピリジン環に置換基を導入した化合物が開示されている（国際公開ＷＯ ０１／２７１１５）。特に上記国際公開の実施例７に記載された化合物〔（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート〕はヒト肝ミクロソームによる代謝を受けにくく、経口投与可能な抗腫瘍剤として期待されている。
上記国際公開の実施例７に記載された化合物については、上記公報の実施例７のほか、実施例９にも製造方法が記載されている。実施例９では「実施例８の工程４と同様な操作を行うことにより」目的物を得たことが記載されている。その説明に従えば、目的物を含む反応液抽出物の溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、水とエタノールとの混合物により再結晶操作を行って目的物の結晶と思われる固体を得たものと考えられる。しかしながら、上記国際公開の実施例７及び実施例９には、上記化合物が結晶として単離されたことを示す物性値の記載はない。
発明の開示
本発明者らは、上記国際公開の実施例９の方法に従って追試を繰り返したが、水とエタノールとの混合物を溶媒として用いても結晶性物質を晶出させることは不可能であり、目的物が常に油状物又はアモルファス状物質として得られると結論するに至った。このような状況下にあって、本発明者らは上記の化合物を結晶物質として提供すべく鋭意研究を行い、水とエタノールとの混合物以外の有機溶媒を用いることによって、上記化合物の結晶を得ることに初めて成功した。上記化合物の結晶には少なくとも２種類の多型が存在しており、結晶を晶出させる溶媒の種類などの条件により２種類の結晶型の混合物が得られることを見出した。
医薬の有効成分としては一定品質の製品を安定に供給するなどの観点からアモルファス状物質ではなく結晶性物質を用いることが望ましく、また、結晶性物質は単一の結晶であることが望ましい。そこで、本発明者らは上記化合物の単一の結晶を得るべく鋭意研究を行ったところ、上記化合物を晶析させるにあたり、アセトンなどの有機溶媒、又はアセトンと水との混合物やアセトニトリルと水との混合物などを溶媒として用いることにより、単一の結晶からなる結晶性物質を製造できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２°、１０．３°、１０．７°、１１．４°、及び１２．０°に特徴的ピークを有する結晶を提供するものである。
また、本発明により、上記結晶の製造方法であって、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は該有機溶媒と水との混合物を用いて晶析を行う工程を含む方法が提供される。好ましくはケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒としてアセトン又はアセトニトリルを用いることができ、好ましい晶析溶媒としてアセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物を用いることができる。上記の有機溶媒と水との混合物を溶媒として用いる場合には、上記混合物の含水率は好ましくは６０重量％以下、好ましくは４０〜５０重量％の範囲である。
上記方法の特に好ましい態様によれば、晶析溶媒として水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトンと水との混合物、又は水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトニトリルと水との混合物を化合物重量に対して２０〜２５重量部で用いて、０〜４５℃の範囲で晶析させ、３０〜６０℃の範囲で攪拌しながら減圧乾燥する方法が提供される。
さらに本発明により、有効成分として上記結晶を含む抗腫瘍剤；有効成分である上記結晶及び１種又は２種以上の製剤用添加物を含む医薬組成物の形態の抗腫瘍剤；上記抗腫瘍剤の製造のための上記結晶の使用；及び腫瘍の治療方法であって上記結晶の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法が提供される。また、有効成分として（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートを含む医薬の製造のために用いる上記結晶が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートは下記の構造式で示される化合物であり、国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の実施例７に記載の方法により当業者が容易に製造できる化合物である。
本発明の結晶は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２、１０．３、１０．７、１１．４、及び１２．０°に特徴的ピークを有することを特徴としている（この結晶を本明細書において「β晶」と呼ぶ場合がある）。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）は５％未満の誤差範囲を含む場合があることから、上記の回折角は５％未満の数値範囲として理解する必要がある。従って、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全一致する結晶のほか、ピークの回折角が５％未満の誤差で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。
本発明の結晶は、国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の実施例７に記載の方法により製造した上記化合物を溶媒から晶析させるにあたり、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は上記の有機溶媒と水との混合物を用いることにより製造できる。ケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなどを用いることができ、ニトリル系溶媒としてはアセトニトリルなどを用いることができる。これらのうち、アセトン又はアセトニトリルが好ましい。
晶析溶媒として有機溶媒と水との混合物を用いる場合には、上記混合物における水の含有量は好ましくは６０重量％以下であり、４０〜５０重量％の範囲であることが好ましい。有機溶媒と水との混合物としては、アセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物が好ましい。晶析の溶媒として特に好ましいのは、水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトンと水との混合物、又は水を４０〜５０重量％の割合で含むアセトニトリルと水との混合物である。なお、晶析にあたり、上記化合物をアセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物などに直接溶解してもよいが、アセトン又はアセトニトリルなどの溶媒に溶解し、その後、適量の水を加えて晶析を行ってもよい。
晶析における溶媒の使用量は特に限定されないが、通常は上記化合物の重量に対して５〜５０重量部程度であり、好ましくは２０〜２５重量部程度である。晶析温度は特に限定されないが、例えば０〜４５℃の範囲が好ましい。晶析時間は通常は３時間〜１日程度である。晶析後の結晶は通常の方法に従って濾取し、乾燥することにより本発明の結晶を得ることができる。乾燥に際しては結晶の温度を急激に低下させないことが望ましく、室温〜６０℃程度の温度で風乾又は攪拌しながら減圧乾燥することが好ましい。好ましくは３０〜６０℃の範囲の温度で乾燥を行うのがよい。乾燥温度が低いと他の結晶形（α晶）が混入する場合がある。なお、晶析及び乾燥工程により本発明の結晶が得られたかどうかは、得られた結晶の粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が上記の回折角と一致するか否かで容易に判定できる。第１図に本発明の結晶（β晶）、第２図にα晶とβ晶の混合物のＸ線回折図を示した。また、本発明の結晶性物質はアモルファス状物質よりも安定性に優れている。例えば、実施例に示すように、本発明の結晶性物質はアモルファス状物質より吸湿性が低いことから安定性に優れることが明らかである。また、本発明の結晶性物質が安定性に優れることは、光照射実験などの手法によっても確認できる。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの抗腫瘍剤としての使用については国際公開ＷＯ ０１／２７１１５に詳細に記載されており、本発明の結晶を上記抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。国際公開ＷＯ ０１／２７１１５の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。当業者は上記国際公開の開示を参照しつつ、本発明の結晶を有効成分として含む医薬を抗腫瘍剤として使用することが可能である。また、本発明の結晶を上記化合物を有効成分として含む医薬の製造のために用いてもよい。例えば、溶液状態で提供される注射剤や溶液剤などの製造のために本発明の結晶を用いてもよい。
本発明の結晶を有効成分として含む医薬は、好ましくは、有効成分である本発明の結晶と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的又は非経口的に投与することができるが、本発明の医薬の有効成分である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートは経口投与によっても抗腫瘍効果を発揮できることを特徴としていることから、経口投与は好ましい投与経路である。上記の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを挙げることができる。また、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。これらのうち、カプセル剤又は錠剤などが好ましい。経口投与に適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、腫瘍の種類や患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて適宜選択することができる。典型的には体表面積１ｍ２につき約０．５ｍｇから５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから２０ｍｇの範囲で投与することが好ましい。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート３０．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）にアセトン４５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水３０ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却して終夜攪拌した。析出晶を濾取して含水率６０％のアセトンと水との混合物３０ｍＬで洗浄した。その結晶を撹拌しながら約６０℃、約６００ｍｍＨｇにて３時間減圧乾燥した。その後、約１５０ｍｍＨｇにて１．５時間、３０ｍｍＨｇにて１時間減圧乾燥して白色結晶を２７ｇ（９０％）得た。
得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、回折角（２θ）６．１８°、１０．３０°、１０．６８°、１１．３８°、及び１１．９６°に特徴的なピークが認められた。粉末Ｘ線回折の結果を第１図に示す。また、この結晶の熱重量分析及び示差熱分析の結果（ＴＧ／ＤＴＡ）を第３図に示す。
例２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート３０．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）にアセトン４５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水３０ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却し、終夜攪拌した。析出晶を濾取し、含水率６０％のアセトンと水との混合物３０．０ｍＬで洗浄した。その結晶を温度６０℃、６０ｍｍＨｇにて減圧乾燥し、白色結晶を２７ｇ（９０％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例３
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート２．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）にアセトン３８ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌し溶解した。攪拌下約４５℃の水２５ｍＬを滴下し、滴下終了後約２時間攪拌した。その後、水浴を約２３℃まで冷却し、終夜攪拌した。析出晶を濾取し、含水率６０％のアセトンと水との混合物２５ｍＬで洗浄した。その結晶を室温（約１９℃）にて風乾し、白色結晶を２．３ｇ（９２％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例４
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネート２．５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル５ｍＬを添加し、約４５℃の水浴上で攪拌した後、約４５℃の水３ｍＬを加えて室温にて１時間静置した。その後、約５℃にて２２時間放置し、析出した結晶を濾取し、結晶を冷アセトニトリル：水（１：２）５ｍＬで洗浄した。その結晶を減圧下４０℃にて２２時間乾燥し、白色針状結晶を０．３７ｇ（７４％）得た。得られた結晶について粉末Ｘ線回折による分析を行ったところ、例１で得られた結晶と同様の特徴的ピークが認められた。
例５
本発明の結晶（β晶）とアモルファス状物質の吸湿挙動を相対湿度３０−９０％で測定した。試料約２０ｍｇを用いてマイクロバランス（水蒸気自動吸着装置）により相対湿度を３０％から１０％きざみで変化させた。測定温度は２５℃とし、変化量は０．０３％以下を３０分間保持（最大保持時間１８０分）とした。結果を第６図に示す。アモルファス状物質は本発明の結晶に比べて高湿度下で約１％多く吸湿していた。
産業上の利用可能性
本発明により、抗腫瘍剤として有用な化合物の単一の結晶からなる結晶性物質が提供される。本発明の結晶を用いることにより、一定品質の医薬を安定に供給することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の結晶（β晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
第２図は、本発明の結晶とは異なる多型の結晶（α晶）と本発明の結晶（β晶）の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
第３図は、本発明の結晶（β晶）の熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第４図は、本発明の結晶とは異なる多型の結晶（α晶）と本発明の結晶（β晶）の混合物の熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第５図は、非晶質固体についての熱重量／示差熱（ＴＧ／ＤＴＡ）曲線を示す。
第６図は、本発明の結晶（β晶）とアモルファス状物質の吸湿挙動を相対湿度３０−９０％で測定した結果を示した図である。
Claims (8)
- （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートの結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）６．２°、１０．３°、１０．７°、１１．４°、及び１２．０°に特徴的ピークを有する結晶。
- 請求の範囲第１項に記載の結晶の製造方法であって、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒、又は上記有機溶媒と水との混合物を用いて晶析を行う工程を含む方法。
- ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒がアセトン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒である請求の範囲第２項に記載の方法。
- アセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物を用いて晶析を行う請求の範囲第２項に記載の方法。
- アセトンと水との混合物又はアセトニトリルと水との混合物の含水率が４０〜５０重量％の範囲である請求の範囲第４項に記載の方法。
- 晶析により得られた結晶を３０〜６０℃の温度で乾燥する工程をさらに含む請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか１項に記載の方法。
- 請求の範囲第１項に記載の結晶を有効成分として含む抗腫瘍剤。
- 有効成分として（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）−４−アセトキシ−２−ベンゾイルオキシ−９，１０−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチリデンジオキシ］−５，２０−エポキシ−１−ヒドロキシタクス−１１−エン−１３−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−ヒドロキシプロピオネートを含む医薬の製造のために用いる請求の範囲第１項に記載の結晶。
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