TWI333856B - Crystals of taxane and process for their production - Google Patents
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Description
1333856 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係有關具有抗腫瘤活性之紫杉烷衍生物之新穎 結晶及其製造方法 技術背景 紫杉烷係以其在細胞分裂中對微質管之解聚合具有抑 制作用而呈現抗腫瘤活性，可望作爲與以往抗腫瘤劑具有 不同機制之抗腫瘤劑供臨床使用。以往揭示有各種紫杉醇 衍生物例如以經由代謝而抑制化合物改質爲目的之13位側 鏈之吡啶環上導入取代基之化合物（國際公開W0 01/271 15 )° 特別是上述國際公開之實施例7記載之化合物（2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基）-3-(3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸[IS，2S ，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S ) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧 基-9，10-[ ( 1S ) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20·環氧 基-1-羥基紫杉-11-烯-13·酯]不易被肝臟微粒體代謝，可期 待作爲口服用抗腫瘤劑。 上述國際公開之實施例7記載之化合物，除上述公報之 實施例7之外，實施例9亦記載其製造方法。實施例9記載「 藉由與實施例8步驟4之相同操作」而獲得目的物。依據其 說明，咸認自含目的物之反應液萃取物餾除溶劑，將所得 之殘渣以矽膠層析純化後，於水及乙醇之混合物中進行再 結晶，可獲得咸認爲是目的結晶之固體。然而，上述國際 公開之實施例7及實施例9並未記載將上述化合物分離成爲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-5- 1333856 A7 _____ B7 五、發明説明（2 ) 結晶後所呈現之物理性質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明之揭示 本發明人等依據上述國際公開實施例9之方法反覆進行 追蹤試驗’發現使用水及乙醇之混合物作爲溶劑亦不可能 析出結晶性物質，結論爲所得之目的物一般爲油狀物或非 晶形物質。有鑑於此，本發明人等對提供上述化合物之結 晶物質銳意進行硏究，首次成功的藉由使用水及乙醇之混 合物以外之有機溶劑而獲得上述化合物之結晶。上述化合 物之結晶中至少有2種多型存在，發現依據析出結晶之溶劑 種類等條件可獲得2種結晶型之混合物。 經濟部智慧財產局S工消費合作钍印製 作爲醫藥有效成分必須安定地供應一定品質之製品， 就此觀點而言以不使用非晶形物質而使用結晶性物質爲佳 ，而且結晶性物質以單一之結晶爲佳。因此本發明人等爲 獲得上述化合物之單一結晶銳意進行硏究，發現藉由使用 丙酮等有機溶劑，或丙酮與水之混合物或乙腈與水之混合 物等溶劑可製造由單一結晶構成之結晶性物質。本發明即 基與此等發現而完成。 亦即，本發明係提供（2R，3S ) -3-(第三丁氧羰基胺 基）-3-(3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（15，25，311，45, 5R，8R，9S，10R，13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[(1S) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20·環氧基-1-羥基 紫杉-11-烯-13·酯之結晶，該結晶於粉末X射線繞射圖形中 於繞射角（2 0 ) 6·2。' 10.3。、10.7。、11.4。及 12.0。處 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公廣） -6- 經濟部智慧財產局貸工消費合作社印製 1333856 A7 B7 五、發明説明（3 ) 具有特徵波峰。 又’依據本發明係提供上述結晶之製造方法，該方法 包括使用選自酮系溶劑、腈系溶劑及其混合物所成組群之 有機溶劑或上述有機溶劑與水之混合物進行晶析之步驟。 選自酮系溶劑、腈系溶劑及其混合物所成組群之有機溶劑 較好可使用丙酮或乙腈，較佳之晶析溶劑可使用丙酮與水 之混合物或乙腈與水之混合物。使用上述有機溶劑與水之 混合物作爲溶劑時，上述混合物之含水率較好爲60重量％以 下，較好爲40至50重量％之範圍。 依據上述方法之最佳樣態，係提供使用含水40至50重 量％比例之丙酮與水之混合物或含水40至50重量％比例之乙 腈與水之混合物作爲晶析溶劑，其使用量對化合物重量爲 20至25重量份，於0至45°C範圍之溫度進行晶析，於30至60 °C範圍下一邊攪拌一邊減壓乾燥之方法。 此外，依據本發明係提供含有上述結晶作爲有效成分 之抗腫瘤劑；含有上述結晶爲有效成分及1種或2種以上製 劑用添加物之醫藥組成物型態之抗腫瘤劑；使用上述結晶 作爲製造上述抗腫瘤劑之用；以及腫瘤之治療方法，該方 法係包括對患者投與治療有效量之上述結晶之步驟。又， 依據發明亦係提供上述結晶用以製造含有（2R，3S ) -3-( 第三丁氧羰基胺基）-3-( 3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（1S ，2S，3R，4S，5 R，8 R，9S，10 R，13S ) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[(IS) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5, 20-環氧基-1-羥基紫杉-11·烯-13-酯作爲有效成分之醫藥。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1333856 A7 B7 經濟部智慈財產局员工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 圖示之簡單說明 第1圖係示本發明結晶（沒晶）之粉末X射線繞射圖形 〇 第2圖係示與本發明結晶不同之多型結晶（α晶）與本 發明結晶（/3晶）之混合物之粉末X射線繞射圖形。 第3圖係示本發明結晶（0晶）之熱重量/差示熱（ TG/DTA )曲線圖。 第4圖係不與本發明結晶不同之多型結晶（〇:晶）與本 發明結晶（泠晶）之混合物之熱重量/差示熱（TG/DTA )曲 線圖。 第5圖係示非晶質固體之熱重量/差示熱（tg/DTA)曲 線圖。 第6圖係示於相對溼度30-90%下測定本發明結晶（召晶 )與非晶形物質之吸濕行爲所得結果之圖形。 實施發明之最佳樣式 (2R，3S) ·3-(第三丁氧羰基胺基）-3- ( 3-氟-2-吡啶 基）-2-羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 R，8 R，9S，10 R ，13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[(IS) -2-(二甲胺 基）亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-酯爲 下列構造式所示之化合物’依據上述國際公開WO 01/27115 之實施例7記載之方法’業者即可容易製得之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） -8- 1333856 A7 B7 五、發明説明（5 )
IjlleN.
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F 經濟部智祛財產局8工消費合作社印製 (式中’ Me不甲基、Ac不乙醯基、Bz示苯醯基、Boc 示第三丁氧羰基）。 本發明之結晶爲（2R ’ 3S ) -3-(第三丁氧羰基胺基）-3- ( 3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（is，2S，3R，4S，5 R， 8 R’ 9S，10R’ 13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基·9，10-[(1S )-2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20 -環氧基·ι_羥基紫杉-11-稀-13-醒之結晶，其特徵爲.於粉末X射線繞射圖形中於 繞射角（20 ) 6.2。、10.3。、10.7。' 11.4。及 12.0。處具 有特徵波峰（該結晶於本說明書中亦稱爲「/?晶」）。一 般而言，粉末X射線繞射中繞射角（20 )包括5%以內之誤 差範圍者，因此必須理解上述繞射角包括5%以內之數値範 圍。因此，除粉末X射線繞射中波峰之繞射角完全一致之 結晶外，波峰之繞射角誤差爲5 %以內之結晶亦視爲一致之 結晶而包括於本發明之範圍內。 本發明之結晶係藉由將依上述國際公開W0 01/27 1 1 5中 實施例7記載之方法所製造之化合物自溶劑中晶析即可製得 ’該晶析步驟所使用之溶劑爲選自酮系溶劑、腈系溶劑及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9- 1333856 經濟部智您財產笱員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 其混合物所成組群之有機溶劑或上述有機溶劑與水之混合 物。酮系溶劑可使用丙酮、甲基乙基酮等，腈系溶劑可使 用乙腈等。其中以丙酮或乙腈爲佳。 使用有機溶劑與水之混合物作爲晶析溶劑時上述混合 物中水之含量較好爲60重量％以下，較好爲40至50重量％之 範圍。有機溶劑與水之混合物以丙酮與水之混合物或乙腈 與水之混合物爲佳。晶析溶劑以含水40至50重量％比例之丙 酮與水之混合物或含水40至50重量％比例之乙腈與水之混合 物最佳。晶析時，可將上述化合物直接溶解於丙酮與水之 混合物或乙腈與水之混合物等中，或先溶解於丙酮或乙腈 等溶劑中，再添加適量水進行晶析亦可。 晶析時溶劑之使用量並無特別限制，通常對上述化合 物重量爲5至50重量份，較好爲約20至25重量份。晶析溫度 並無特別限制，而以例如0至45 °C範圍爲佳。晶析時間一般 爲約3小時至1日。晶析後之結晶係以一般方法濾取並乾燥 即可獲得本發明之結晶。於乾燥時不希望結晶溫度急劇降 低’以於室溫至60°C範圍之溫度下風乾或於攪拌下減壓乾 燥爲佳。較好於30至60 °C範圍之溫度下進行乾燥。乾燥溫 度低時會有其他結晶型（α晶）混入。又，經由晶析及乾 燥步驟所獲得者是否爲本發明之結晶，由所得結晶之粉末 X射線繞射中波峰之繞射角是否與上述繞射角一致即可容 易的判定。第1圖係示本發明之結晶（卢晶）、第2圖係示 α晶與石晶混合物之粉末X射線繞射圖形。又，本發明之 結晶性物質其安定性較非晶形物質更爲優越。例如，如實 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-10- 1333856 A7 B7 五、發明説明（7) 施例所示，由本發明之結晶性物質其吸濕性較非晶形物質 爲低，即可知其安定性更爲優越。此外，本發明之結晶性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物質其安定性優越一事亦可藉由照光實驗等方法加以確認 〇 有關（2R，3S) -3-(第三丁氧羰基胺基）-3-(3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 R，8 R，9S， 10 R，13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[(IS) -2-(二 甲胺基）亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-酯作爲抗腫瘤劑之用途詳細記載於國際公開WO 01/27115， 本發明之結晶可作爲上述抗腫瘤劑之有效成分使用。國際 公開WO 01/27 11 5之揭示全部包括於本說明書中做爲參考。 業者參照上述國際公開之揭示即可將含有本發明結晶爲有 效成分之藥劑作爲抗腫瘤劑使用。又，亦可用於製造以含 本發明結晶作爲上述化合物而作爲有效成分之藥劑。例如 亦可使用本發明之結晶用於製造以溶液狀態供應之注射劑 或溶液劑。 經濟部智慧財產局貸工消費合作社印製 含本發明之結晶作爲有效成分之藥劑，較好係以含本 發明結晶爲有效成分以及1種或2種以上製劑用添加物之醫 藥組成物之型態提供使用。本發明之醫藥投與型態並無特 殊限制，可經口或非經口投藥，由於本發明醫藥之有效成 分（2R，3S) -3-(第三丁氧羰基胺基）-3- ( 3-氟-2-吡啶基 )-2-羥基丙酸（IS ’ 2S ’ 3R，4S，5 R，8 R，9S，10 R， 13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[(IS) -2-(二甲胺基 )亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基紫杉-11-烯-13-酯具有 本紙悵尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4現格（210X297公釐） -11 - 1333856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 即使經口投藥亦可發揮抗腫瘤效果之特徵，而以經口投藥 爲較佳給藥途徑。製造上述醫藥組成物所用之藥理學上、 製劑學上容許之添加物可例舉如賦形劑、崩解劑或崩解輔 肋劑、結合劑、潤滑劑、包覆劑、色素、稀釋劑、基劑、 溶解劑或溶解輔助劑、等滲劑、pH調節劑、安定化劑、噴 霧劑及黏著劑等，但並非限定於此等者。 適於經口投藥之製劑可例舉如錠劑、粉劑、顆粒劑、 膠囊劑等。適於非經口投藥之製劑可例舉如注射劑、輸液 劑、栓劑、吸入劑或貼附劑等。此等中以膠囊劑或錠劑爲 佳。適於經口投藥之製劑中，可使用之藥理學上、製劑學 上容許之添加物爲例如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、澱粉 或結晶纖維素等賦形劑；羧甲基纖維素、澱粉或羧甲基纖維 素鈣等崩解劑或崩解輔助劑：羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠等結合劑；硬脂酸鎂或滑石 等潤滑劑；羥丙基甲基纖維素 '白糖、聚乙二醇或氧化鈦 等包覆劑；凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、 甘油、精製水或硬脂等基劑。 本發明醫藥之投藥量並無特別限定，可視腫瘤之種類 或患者之年齡 '體重、症狀等各種條件適當加以選擇。典 型者爲體表面積每lm2約投與0.5mg至50mg，較好爲約lmg 至20mg之範圍。 實施例 下文，以實施例更具體說明本發明，但本發明之範圍 本紙浪尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一衣. 訂
-12- 1333856 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 並非受限於下列實施例。 實施例1 於 30.0g ( 34mmol ) ( 2R，3S ) -3-(第三 丁氧羰基胺基 )-3- ( 3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 R，8 R，9S，10 R，13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[ (IS) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基 紫杉-11-烯-13-酯中添加45mL丙酮，於約45 °C之水浴上攪拌 使溶解。於攪拌下滴加約45 °C之水30mL，滴加終了後再攪 拌約2小時。然後，將水浴冷卻至約23°C並攪拌一整夜。濾 取析出之結晶以含水率60%之丙酮與水之混合物30mL洗淨 。於攪拌下將該結晶於約60°C，約600mmHg下減壓乾燥3小 時。然後於約15〇1111111^下減壓乾燥2.5小時，再於約3〇1111!1112 下減壓乾燥1小時而獲得白色結晶27g(90%)。 所得結晶以粉末X射線繞射進行分析，確認於繞射角 (20 ) 6.18。、10.30。、10.68。、11.38。及 11.96。處具 有特徵波峰。X射線繞射之結果示於第1圖。又，該結晶之 熱重量分析及差示熱分析之結果（TG/DTA)示於第3圖。 實施例2 於 30_0g ( 34mmol) (2R，3S) -3-(第三丁氧毅基胺基 )-3- ( 3·氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 R，8 R ’ 9S，10 R ’ 13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基_9，ι〇-[ (IS) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20·環氧基_ι_羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-13- 1333856 A7 B7 經濟部智慧財凌局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（1〇) 紫杉-11-烯-13-酯中添加45mL丙酮，於約45°C之水浴上攪拌 使溶解。於攪拌下滴加約45 °C之水30mL，滴加終了後再攪 拌約2小時。然後，將水浴冷卻至約23°C並攪拌一整夜。濾 取析出之結晶以含水率60%之丙酮與水之混合物30.OmL洗 淨。將該結晶於約60°C，約60mmHg下減壓乾燥而獲得白色 結晶27g ( 90% )。所得結晶以粉末X射線繞射進行分析， 確認與實施例1所得之結晶具有相同之特徵波峰。 實施例3 於 2.5g ( 2.8mmol ) (2R，3S)-3·(第三丁氧羰基胺基 )-3- ( 3·氟-2·吡啶基）-2-羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 R’ 8 R，9S，10 R，13S) ·4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[ (1S ) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]·5，20-環氧基-卜羥基 紫杉-11-烯-13-酯中添加38mL丙酮，於約45°C之水浴上攪拌 使溶解。於攪拌下滴加約45 °C之水25mL，滴加終了後攪拌 約2小時。然後，將水浴冷卻至約23°C並攪拌一整夜。濾取 析出之結晶以含水率60%之丙酮與水之混合物25mL洗淨。 將該結晶於室溫（約19 °C )下風乾，獲得白色結晶2.3g ( 92% )。所得結晶以粉末X射線繞射進行分析，確認與實施 例1所得之結晶具有相同之特徵波峰。 實施例4 於 2.5g ( 2.8mmol ) (2R，3S)-3-(第三丁氧羰基胺基 )-3-(3-氟-2-吡啶基）-2·羥基丙酸（IS，2S，3R，4S，5 本纸張尺度適用中國@家標準（CNS ) A4胁（21GX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-14- 1333856 經濟部智蚝財4局貸工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ή) R，8 R，9S，10 R，13S) -4 -乙醯氧基-2·苯醯氧基-9，10-[ (IS) -2-(二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基 紫杉-11-烯-13·酯中添加5mL乙腈’於約45°C之水浴上攪拌 後，添加約45 °C之水3mL並於室溫靜置1小時。然後於約5 °C下放置2 2小時，濾取析出之結晶’以冷乙腈：水（1:2 ) 5mL洗淨。該結晶於減壓下於4〇°C乾燥22小時，獲得白色 針狀結晶0.37g(74%)。所ί辱結晶以粉末X射線繞射進fT 分析，確認與實施例1所得之結晶具有相同之特徵波峰。 實施例5 測定於相對溼度30至90%下’本發明結晶（/3晶）與非 晶形物質之吸濕行爲。使用約2〇g試料以微量天秤（水蒸氣 自動吸附裝置）測定相對溼度每30%至10%之變化。測定溫 度爲25°C，變化量爲保持30分.鐘（最大保持時間180分鐘） 其變化在0.03 %以下。結果如第6圖所示。非晶形物.質與本 發明結晶相較之下於高溼度時其吸濕情況多1 %。 產業上利用之可能性 依據本發明係提供有關作爲抗腫瘤劑之由有用化合物 之單一結晶所成之結晶性物質。藉由使用本發明之結晶可 安定地供應一定品質之醫藥品。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Claims (1)
1333856 Α8 Β8 C8 D8 六、申諸專範圍’ I , I . I : Ή 第9 1 1 348 1 7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年8月13日修正 11 tlrnil 種 R 基 胺 基 羰 氧 丁三第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氟-2-吡啶基）-2·羥基丙酸（is，2S，3R，4S，5 R，8 R， 9S，10 R，13S) -4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[ ( IS) -2- (二甲胺基）亞乙二氧基]-5，20-環氧基-1-羥基紫杉- U-烯-1 3-酯之結晶，其特徵爲該結晶於粉末X射線繞射圖形中於 繞射角（20 ) 6.2°、1〇.3°、10.7°、11.4。及 12.0°處具有特徵 波峰，但不含5.76°及8.96°處具有特徵波峰者。 2. 如申請專利範圍第1項之結晶，係用於製造含有（ 2R，3S) -3-(第三丁氧羰基胺基）-3- ( 3-氟-2-吡啶基）-2-羥基丙酸酯（IS，2S，3R，4S，5 R，8 R，9S，10 R，13S )-4-乙醯氧基-2-苯醯氧基-9，10-[ ( 1S ) -2-(二甲胺基） 亞乙二氧基]-5, 20-環氧基-1-羥基紫杉-11-烯·13-酯作爲有 效成分之抗腫瘤劑。 3. —種製造申請專利範圍第1項之結晶之方法，其特 徵爲包括使用丙酮與水的混合物或乙腈與水的混合物（惟該 各混合物之含水率爲40至50重量％範圍者）下進行晶析之步 驟者。 IT L ·.----- (請先閲'«背面之注意事項再填寫本頁) ’言· 本纸張尺度適用中國國家捸準（CNS ) A4规格（210X297公嫠）
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