NO328559B1 - Taksanderivatkrystall og fremgangsmate for fremstilling derav, samt antitumormiddel som omfatter krystallet - Google Patents
Taksanderivatkrystall og fremgangsmate for fremstilling derav, samt antitumormiddel som omfatter krystallet Download PDFInfo
- Publication number
- NO328559B1 NO328559B1 NO20042723A NO20042723A NO328559B1 NO 328559 B1 NO328559 B1 NO 328559B1 NO 20042723 A NO20042723 A NO 20042723A NO 20042723 A NO20042723 A NO 20042723A NO 328559 B1 NO328559 B1 NO 328559B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- crystal
- water
- crystals
- present
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- WCMBUDUPBVQEDN-VHSXEESVSA-N (2r,3s)-3-(3-fluoropyridin-2-yl)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=NC=CC=C1F WCMBUDUPBVQEDN-VHSXEESVSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- -1 fusion drips Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt krystall av et taksanderivat som har en antitumoraktivitet, og en fremgangsmåte for fremstilling av det samme. Videre vedrører oppfinnelsen et antitumormiddel som omfatter krystallet.
Bakgrunnsteknikk
Taksol, en forbindelse som oppviser en antitumoraktivitet på basis av en inhib-itorvirkning mot depolymerisering av mikrorør under celledeling, forventes å være effektiv ved klinisk anvendelse som et antitumormiddel som har en virkningsmåte som er forskjellig fra den til vanlige antitumormidler. Det er hittil blitt beskrevet forskjellige typer av taksolderivater i publikasjoner. For eksempel er det beskrevet forbindelser hvor en substituent innføres på pyridinringen i sidekjeden i 13-stillingen for å undertrykke modifikasjonen av forbindelsene ved metabolisme (internasjonal patentsøknad WO 01/27115). Særlig forbindelsen beskrevet i eksempel 7 i den ovenfor nevnte internasjonale patentsøknad [(1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[(1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat] metaboliseres knapt nok av humane levermikrosomer, og forventes å være et antitumormiddel som kan administreres oralt.
Som for forbindelsen beskrevet i eksempel 7 i den ovenfor nevnte internasjonale patentsøknad, er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen også beskrevet i eksempel 9 i patentsøknaden, samt i eksempel 7. Eksempel 9 beskriver at målforbindelsen ble erholdt ved "å utføre en lignende operasjon som den i trinn 4 i eksempel 8". I henhold til den forklaringen antas det at oppløsningsmidlet i ekstrakten av reaksjonsblandingen som inneholder målforbindelsen, ble fordampet, og resten ble renset ved å anvende silika-gelkromatografi og rekrystallisert fra en blanding av vann og etanol, hvorved man fikk et fast stoff utledet til å være krystaller av målforbindelsen. Det er imidlertid ikke gitt noen fysikalskkjemisk verdi i eksemplene 7 og 9 i den ovenfor nevnte internasjonale patent-søknad som beviser isoleringen av den ovenfor nevnte forbindelse i form av et krystall.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse gjentok et stort antall forsøk i henhold til metoden ifølge eksempel 9 i den ovenfor nevnte internasjonale patentsøknad. Som et resultat av dette konkluderte de til sist med at det var absolutt umulig å oppnå et krystallinsk stoff gjennom utfelling, selv ikke ved å anvende en blanding av vann og etanol som et oppløsningsmiddel, og at målstoffet uten unntak ble erholdt som en olje eller et amorft stoff. Under omstendighetene utførte oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse forskjellige undersøkelser for å tilveiebringe den ovenfor nevnte forbindelse som et krystallinsk stoff, og de lyktes først med å oppnå krystallene av den ovenfor nevnte forbindelse ved å anvende et annet organisk oppløsningsmiddel enn en blanding av vann og etanol. De fant også at det finnes minst to typer polymorfismer av krystallene av den ovenfor nevnte forbindelse, og en blanding av de to typene av krystallformene ble erholdt avhengig av slike forhold som en type av et oppløsningsmiddel for krystallisering av krystallene.
Som en aktiv bestanddel i et medikament, er det ønskelig å bruke et krystallinsk stoff, ikke et amorft stoff, ut fra et synspunkt med stabil tilgang til et produkt som har konstant kvalitet og lignende, og det krystallinske stoffet er ønsket å være en enkelttype krystall. Av disse grunnene utførte oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse forskjellige undersøkelser for å oppnå en eneste type krystaller av den ovenfor nevnte forbindelse, og som et resultat av dette, fant de at et krystallinsk stoff av den ovenfor nevnte forbindelse som består av en eneste type krystaller, lot seg erholde ved å anvende et organisk oppløsningsmiddel, slik som aceton, en blanding av aceton og vann, eller en blanding av acetonitril og vann, til krystallisering av den ovenfor nevnte forbindelse. Den foreliggende oppfinnelse ble oppnådd på grunnlag av disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et krystall av (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimety 1-amino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1-hydroksytaks-11-en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat som har karakteristiske topper ved diffraksjonsvinkler (26) på 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° og 12,0° i et pulver-røntgendiffraksjonsmønster.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av det ovenfor nevnte krystall, som omfatter trinnet med å utføre krystallisering ved å anvende et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av et oppløs-ningsmiddel av ketontype, et oppløsningsmiddel av nitriltype og en blanding derav, eller en blanding av det nevnte organiske oppløsningsmiddel og vann. Aceton eller acetonitril kan fortrinnsvis anvendes som det organiske oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av et oppløsningsmiddel av ketontype, et oppløsningsmiddel av nitriltype og en blanding derav, og en blanding av aceton og vann eller en blanding av acetonitril og vann kan brukes som et foretrukket krystalliseringsoppløsningsmiddel. Når den ovenfor nevnte blanding av et organisk oppløsningsmiddel og vann brukes som oppløsningsmidlet, er vanninnholdet i den ovenfor nevnte blanding fortrinnsvis 60 vekt % eller lavere, mer foretrukket i området fra 40 til 50 vekt %.
I henhold til en særlig foretrukket utførelsesform av den ovenfor nevnte fremgangsmåte tilveiebringes den ovenfor nevnte fremgangsmåte hvor en blanding av aceton og vann som innholder vann i et forhold på 40 til 50 vekt %, eller en blanding av acetonitril og vann som inneholder vann i et forhold på 40 til 50 vekt %, brukes som krystalliseringsoppløsningsmidlet i en mengde på 20 til 25 vektdeler basert på vekten av forbindelsen, og forbindelsen krystalliseres ved en temperatur i området fra 0 til 45 °C, og de resulterende krystaller tørkes under redusert trykk med omrøring ved en temperatur i området fra 30 til 60 °C.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et antitumormiddel som inneholder det ovenfor nevnte krystall som en aktiv bestanddel. Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også det ovenfor nevnte krystall som skal anvendes til fremstillingen av et medikament som inneholder (lS,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-ll-en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-lfuor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat som en aktiv bestanddel.
Kort forklaring av tegningene
Figur 1 viser et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller). Figur 2 viser et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for en blanding av et polymorft krystall (a-krystaller), som er forskjellig fra krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse, og krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller). Figur 3 viser en kurve for termogravimetri/differensialtermal analyse (TG/DTA) for krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse (p-krystaller). Figur 4 viser en kurve for termogravimetri/differensialtermal analyse (TG/DTA) av en blanding av polymorft krystall (a-krystaller) som er forskjellig fra krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse, og krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller). Figur 5 viser en kurve for termogravimetri/differensialtermal analyse (TG/DTA) for et amorft fast stoff. Figur 6 viser resultater av måling av fuktighetsabsorbsjonsoppførsel til krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller) og et amorft stoff målt ved relativ fuktighet på 30 til 90 %. Beste måte å utføre oppfinnelsen på (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-l-hydroksytaks-ll-en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat, en forbindelse som har den følgende formel, kan lett fremstilles av fagfolk innen teknikken i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 i den internasjonale patentsøknad WO 01/27115.
I formelen er Me metylgruppe, Ac er acetylgruppe, Bz er benzoylgruppe og Boe er tert.-butoksykarbonylgruppe.
Krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse er et krystall av (lS,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[(lS)-2-(dimetyl-amino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3 S)-3-(tert.-butok-sykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat som er kjennetegnet ved å ha karakteristiske topper ved diffraksjonsvinklene (20) på 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° og 12,0°, i et pulverrøntgendifrfaksjonsmønster (dette krystallet henvises også til som "(3-krystall" i beskrivelsen). Ettersom diffraksjonsvinkler (29) i pulverrøntgendiffraksjonen generelt har en forsøksfeil i et område som er mindre enn 5 %, skal hver av de ovenfor nevnte diffraksjonsvinkler oppfattes som å være et tallområde som inkluderer en variasjon på mindre enn 5 %. Krystaller som har toppdiffraksjonsvinkler i pulverrøntgendiffrak-sjonen som er identiske med de ovenfor nevnte vinkler, idet forsøksfeilen er mindre enn 5 %, samt krystaller som har fullstendig identiske toppdiffraksjonsvinkler, faller derfor innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 i den internasjonale patentsøknad WO/27115 for krystallisering fra et oppløsningsmiddel, hvor et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av et oppløsningsmiddel av ketontype, et oppløsningsmiddel av nitriltype og en blanding derav, eller en blanding av det ovenfor nevnte organiske oppløsningsmiddel og vann, anvendes. Som oppløsnings-midlet av ketontype kan det anvendes aceton, metyletylketon og lignende, og acetonitril og lignende kan anvendes som oppløsningsmidlet av nitriltype. Blant disse er aceton og acetonitril foretrukket.
Når det anvendes en blanding av det organiske oppløsningsmiddel og vann som oppløsningsmidlet for krystallisering, er et vanninnhold i den ovenfor nevnte blanding fortrinnsvis 60 vekt % eller lavere, mer foretrukket i området 40 til 50 vekt %. Som blandingen av det organiske oppløsningsmiddel og vann, er det foretrukket med en blanding av aceton og vann og en blanding av acetonitril og vann. Et særlig foretrukket oppløs-ningsmiddel for krystallisering er en blanding av aceton og vann som inneholder vann i et forhold på 40 til 50 vekt %, eller en blanding av acetonitril og vann som inneholder vann i et forhold på 40 til 50 vekt %. For kry stal lutfellingen kan den ovenfor nevnte forbindelse oppløses direkte i en blanding av aceton og vann, en blanding av acetonitril og vann eller lignende. Alternativt kan forbindelsen oppløses i et slikt oppløsningsmiddel som aceton eller acetonitril, og så kan oppløsningen tilsettes en passende mengde vann for å utføre krystallisering.
Mengden av oppløsningsmidlet som anvendes ved krystalliseringen er ikke spesielt begrenset. Mengden er generelt ca. 5 til 50 vektdeler, fortrinnsvis ca. 20 til 25 vektdeler basert på vekten av den tidligere nevnte forbindelse. Temperaturen for krystallisering er ikke spesielt begrenset. Temperaturen er fortrinnsvis for eksempel i området fra 0 til 45 °C. Tidsrommet for krystalliseringen er generelt fra ca. 3 timer til 1 dag. Krystaller etter krystalliseringen kan samles opp ved filtrering og så tørkes på en vanlig måte, hvorved man får krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Når krystallene er tørket, er det ønskelig at temperaturen til krystallene ikke senkes hurtig. Tørkingen utføres fortrinnsvis ved lufttørking eller under redusert trykk med omrøring ved en temperatur i området fra romtemperatur til ca. 60 °C. Tørkingen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 30 til 60 °C. Dersom tørketemperaturen er lav, kan krystallene bli forurenset med krystaller av andre krystallinske former (a-krystaller). Hvorvidt krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse fås ved hjelp av krystalliseringen og tørketrinnene, bedømmes lett på grunnlag av informasjon om hvorvidt hver diffraksjonsvinkel i topper for det resulterende krystall i pulverrøntgendiffraksjon er identisk med hver av de tidligere nevnte diffraksjonsvinkler. Figur 1 viser røntgendiffraksjonsmønstrene til krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller), og figur 2 viser den for en blanding av a-krystaller og P-krystaller. Det krystallinske stoff ifølge den foreliggende oppfinnelse har høyere stabilitet enn den for et amorft stoff. For eksempel er hygroskopisitet til det krystallinske stoff ifølge den foreliggende oppfinnelse lavere enn den til et amorft stoff, som vist i eksemplene, noe som avslører utmerket stabilitet for det krystallinske stoff. I tillegg kan utmerket stabilitet for det krystallinske stoff ifølge den foreliggende oppfinnelse også bekreftes ved hjelp av andre teknikker, slik som lysbestrålningsforsøk.
Anvendelse av (1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 10R,13S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat som et antitumormiddel. er beskrevet nærmere i den internasjonale patentsøknad
WO 01/27115, og krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som en aktiv bestanddel i det tidligere nevnte antitumormiddel. Ved å henvise til beskrivelsen i den tidligere nevnte internasjonale patentsøknad kan fagfolk innen teknikken anvende et medikament som inneholder krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel, som et antitumormiddel. Krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til fremstillingen av medikamentet som inneholder den tidligere nevnte forbindelse som en aktiv bestanddel. For eksempel kan krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstillingen av injeksjoner eller oppløsninger som er tilveie-brakt i form av en oppløsning.
Medikamentet som inneholder krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel, tilveiebringes fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat som inneholder krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel, og én eller flere typer farmasøytiske additiver. Administreringsveien for medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og medikamentet kan administreres oralt eller parenteralt. (lS,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoksy-2-benzoyl-oksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimety lamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13 - yl (2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat, som den aktive bestanddel i medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse, er kjennetegnet ved å oppvise antitumoreffekt selv gjennom oral administrering. Oral administrering er følgelig en foretrukket administreringsvei. Eksempler på farmakologisk og farmasøytisk akseptable additiver som brukes til fremstillingen av det ovenfor nevnte farmasøytiske preparat, omfatter, men er ikke begrenset til eksipienser, desintegrasjonsmidler eller desintegrasjonshjelpemidler, bindemidler, smøremidler, belegningsmidler, fargestoffer, fortynningsmidler, basismaterialer, oppløsningsmidler og oppløsningshjelpe-midler, isotoniske midler, pH-modifiseringsmidler, stabiliseringsmidler, drivmidler, klebemidler og lignende.
Eksempler på preparat som er egnet for oral administrering omfatter for eksempel
tabletter, pulver, granulater, kapsler og lignende. Eksempler på preparat egnet for paren-teral administrering omfatter for eksempel injeksjoner, fusjonsdrypp, suppositorier, inhaleringsmidler, plastere og lignende. Blant disse er kapsler og tabletter foretrukket. For preparater som er egnet for oral administrering kan det som de farmakologisk og farmasøytisk akseptable additiver, anvendes for eksempel eksipienser, slik som glukose, laktose, D-mannitol, stivelse og krystallinsk cellulose; desintegrasjonsmidler eller desintegrasjonshjelpemidler, slik som karboksymetylcellulose, stivelse og karboksymetylcellulose-kalsium; bindemidler, slik som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, poplyvinylpyrrolidon og gelatin; smøremidler, slik som magnesiumstearat og talkum; belegningsmidler, slik som hydroksypropylmetylcellulose, sakkarose, polyetylenglykol og titanoksid; baser, slik som vaselin, flytende parafin, polyetylenglykol, gelatin, kaolin, glyserol, renset vann og hardt fett.
En dose av medikamentet ifølge den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og dosen kan passende velges avhengig av forskjellige typer forhold, slik som typen av en tumor, alderen, vekten, symptomet og lignende til en pasient, og lignende. Medikamentet administreres vanligvis i en mengde i området fra ca. 0,5 mg til 50 mg, fortrinnsvis fra ca. 1 mg til 20 mg, pr. lm<2> kroppsoverlfateareal.
EKSEMPLER
Heretter vil den foreliggende oppfinnelse bli nærmere forklart ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
(1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3 S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat (30,0 g, 34 mmol) ble tilsatt aceton (45 ml) og oppløst ved omrøring på et vannbad ved ca. 45 °C. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt vann (30 ml) ved ca. 45 °C med omrøring, og etter fullførelse av tilsetningen ble det omrørt i ca. 2 timer. Så ble vannbadet avkjølt til ca. 23 °C og oppløs-ningen ble omrørt over natten. De avsatte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med en blanding av aceton og vann (30 ml), med et vanninnhold på 60 %. Krystallene ble tørket under redusert trykk ved ca. 600 mmHg og ved ca. 60 °C i 3 timer med omrøring. Så ble krystallene tørket under redusert trykk på ca. 150 mmHg i 1,5 time og 30 mmHg i 1 time, hvorved man fikk 27 g (90 %) av hvite krystaller.
De resulterende krystaller ble underkastetpulverrøntgendiffraksjonsanalyse. Som et resultat av dette ble det observert karakteristiske topper ved diffraksjonsvinkler (26) på 6,18°, 10,30°, 10,68°, 11,38° og 11,96°. Resultatet av pulverrøntgendiffraksjon er vist i figur 1. Resultatene av termogravimetrisk analyse og differensialtermalanalyse (TG/DTA) av krystallene er videre vist i figur 3.
Eksempel 2
(1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimety lamino)ety lidendioksy] -5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13 -y 1-(2R,3 S)-3 -(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat (30,0 g, 34 mmol) ble tilsatt aceton (45 ml) og oppløst ved omrøring på et vannbad ved ca. 45 °C. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt vann (30 ml) ved ca. 45 °C med omrøring, og etter fullførelse av tilsetningen ble omrøring fortsatt i ca. 2 timer. Så ble vannbadet avkjølt til ca. 23 °C og oppløsningen ble omrørt over natten. De avsatte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med en blanding av aceton og vann (30,0 ml), med et vanninnhold på 60 %. Krystallene ble tørket under redusert trykk på 60 mmHg ved en temperatur på 60 °C, hvorved man fikk 27 g (90 %) hvite krystaller. De resulterende krystaller ble underkastet pulverrøntgendiffraksjonsanalyse. Som et resultat av dette ble det observert karakteristiske topper som er like med de til krystallene erholdt i eksempel 1.
Eksempel 3
(lS^S^R^S^R^R^SJO^nSH-acetoksy^-benzoyloksy-Q^O-KlS)^-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13 -y 1-(2R,3 S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat (2,5 g, 2,8 mmol) ble tilsatt aceton (38 ml) og oppløst ved omrøring på et vannbad ved ca. 45 °C. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt vann (25 ml) ved ca. 45 °C med omrøring, og etter fullførelse av tilsetningen ble omrøring fortsatt i ca. 2 timer. Så ble vannbadet avkjølt til ca. 23 °C og oppløsningen ble omrørt over natten. De avsatte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med en blanding av aceton og vann (25 ml), med et vanninnhold på 60 %. Krystallene ble lufttørket ved romtemperatur (ca. 19 °C), hvorved man fikk 2,3 g (92 %) hvite krystaller. De resulterende krystaller ble underkastet pulverrøntgendiffraksjons-analyse. Som et resultat ble det observert karakteristiske topper som er like med de til krystallene erholdt i eksempel 1.
Eksempel 4
(1 S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[( 1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat (2,5 g, 2,8 mmol) ble tilsatt acetonitril (5 ml) og det ble omrørt på et vannbad ved ca. 45 °C. Blandingen ble så tilsatt vann (3 ml) ved ca. 45 °C og fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningen fikk videre stå ved ca. 5 °C i 22 timer. De avsatte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med en kald blanding av acetonitril og vann (1:2,5 ml). Krystallene ble tørket under redusert trykk ved 40 °C i 22 timer, hvorved man fikk 0,37 g (74 %) av hvite, nållignende krystaller. De resulterende krystaller ble underkastet pulverrøntgendiffrak-sjonsanalyse. Som et resultat av dette ble det observert karakteristiske topper som er like med de til krystallene erholdt i eksempel 1.
Eksempel 5
Fuktighetsabsorbsjonsoppførsel for krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse (P-krystaller) og et amorft stoff ble målt under relativ fuktighet fra 30 til 90 %. Hver prøve på ca. 20 mg ble brukt og den relative fuktighet ble endret fra 30 % med 10 %-nivåer ved å anvende en mikrovekt (automatisk fuktighetsadsorpsjonsapparat). Måletemperaturen var 25 °C. En mengde av endringen ble bestemt da prøven ga en endring på 0,03 % eller mindre i 30 minutter (maksimal retensjonstid: 180 minutter). Resultatene er vist i figur 6. Det amorfe stoff absorberte mer vann under høy fuktighet med ca. 1 % sammenlignet med krystallene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Industriell anvendbarhet
Et krystallinsk stoff bestående av en eneste krystalltype av forbindelsen som kan anvendes som et antitumormiddel, tilveiebringes ved hjelp av den foreliggende oppfinnelse. Ved å anvende krystallet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det stabilt leveres et medikament som har konstant kvalitet.
Claims (8)
1. Krystall av (lS,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-
[(1 S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13-yl-(2R,3S)-3-(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat, karakterisert ved at det har karakteristiske topper ved diffraksjonsvinkler (29) på 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° og 12,0° i et pulverrøntgendiffraksjonsmønster.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallet ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å utføre krystallisering ved å anvende et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av et oppløsnings-middel av ketontype, et oppløsningsmiddel av nitriltype og en blanding derav, eller en blanding av det organiske oppløsningsmiddel og vann.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det organiske oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av et oppløsningsmiddel av ketontype, et oppløsningsmiddel av nitriltype og en blanding derav, er et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aceton, acetonitril og en blanding derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at krystalliseringen utføres ved å anvende en blanding av aceton og vann, eller en blanding av acetonitril og vann.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,
karakterisert ved at blandingen av aceton og vann, eller blandingen av acetonitril og vann, har et vanninnhold på 40 til 50 vekt %.
6. Fremgangmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 5,
karakterisert ved at den videre omfatter trinnet med å tørke krystallene erholdt ved hjelp av krystalliseringen ved en temperatur fra 30 til 60 °C.
7. Antitumormiddel,
karakterisert ved at det omfatter krystallet ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.
8. Krystall ifølge krav 1,
karakterisert ved at det anvendes til fremstilling av et medikament som inneholder(l S,2S,3R,4S,5R,8R,9S, 1 OR, 13 S)-4-acetoksy-2-benzoyloksy-9,10-[(l S)-2-(dimetylamino)etylidendioksy]-5,20-epoksy-1 -hydroksytaks-11 -en-13 -y 1-(2R,3 S)-3 -(tert.-butoksykarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroksypropionat som en aktiv bestanddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001363681 | 2001-11-29 | ||
| PCT/JP2002/012506 WO2003045953A1 (fr) | 2001-11-29 | 2002-11-29 | Cristaux de derive de taxane et procede de production associe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20042723L NO20042723L (no) | 2004-06-28 |
| NO328559B1 true NO328559B1 (no) | 2010-03-22 |
Family
ID=19173983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20042723A NO328559B1 (no) | 2001-11-29 | 2004-06-28 | Taksanderivatkrystall og fremgangsmate for fremstilling derav, samt antitumormiddel som omfatter krystallet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7410980B2 (no) |
| EP (1) | EP1457492B1 (no) |
| JP (1) | JP4310191B2 (no) |
| KR (1) | KR100886805B1 (no) |
| CN (1) | CN1295229C (no) |
| AT (1) | ATE382624T1 (no) |
| AU (1) | AU2002354126A1 (no) |
| CA (1) | CA2468953C (no) |
| DE (1) | DE60224440T2 (no) |
| DK (1) | DK1457492T3 (no) |
| ES (1) | ES2299612T3 (no) |
| HK (1) | HK1065547A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04005192A (no) |
| NO (1) | NO328559B1 (no) |
| PT (1) | PT1457492E (no) |
| RU (1) | RU2284328C2 (no) |
| TW (1) | TWI333856B (no) |
| WO (1) | WO2003045953A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2859996B1 (fr) * | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| ES2371947T3 (es) | 2004-04-30 | 2012-01-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Proceso para producir taxano pentacíclico. |
| WO2007005829A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Nec Laboratories America, Inc. | Operating system-based memory compression for embedded systems |
| US8785669B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-07-22 | Gfv, Llc | Taxane compounds, compositions and methods |
| US8697892B2 (en) | 2010-06-30 | 2014-04-15 | Gfv, Llc | Taxane compounds, compositions and methods |
| EP2447268A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-02 | INDENA S.p.A. | Crystalline form of 13-[(N-tert-butoxycarbonyl)-2'-O-hexanoyl-3-phenylisoserinyl]-10-deacetylbaccatin III |
| JP5909089B2 (ja) * | 2011-02-01 | 2016-04-26 | アークレイ株式会社 | 光学結晶、テラヘルツ波発生装置及び方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1094940C (zh) * | 1995-04-28 | 2002-11-27 | 第一制药株式会社 | 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物 |
| JP2000159757A (ja) * | 1998-12-01 | 2000-06-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ７−デオキシタキソール誘導体の製造方法 |
| AU761389B2 (en) * | 1999-05-17 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| PT1221445E (pt) * | 1999-10-15 | 2008-10-08 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Compostos pentacíclicos derivados de taxamos |
| US6677456B2 (en) | 1999-10-15 | 2004-01-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentacyclic taxan compound |
| WO2002070512A1 (fr) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Daiichi Pharmaceutical Co, Ltd. | Procede de fabrication d'un derive d'azetidinone-2 |
-
2002
- 2002-11-29 CA CA2468953A patent/CA2468953C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 MX MXPA04005192A patent/MXPA04005192A/es active IP Right Grant
- 2002-11-29 EP EP02785977A patent/EP1457492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 DK DK02785977T patent/DK1457492T3/da active
- 2002-11-29 US US10/495,437 patent/US7410980B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 JP JP2003547403A patent/JP4310191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 AT AT02785977T patent/ATE382624T1/de active
- 2002-11-29 CN CNB02823815XA patent/CN1295229C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-29 WO PCT/JP2002/012506 patent/WO2003045953A1/ja active IP Right Grant
- 2002-11-29 PT PT02785977T patent/PT1457492E/pt unknown
- 2002-11-29 KR KR1020047008200A patent/KR100886805B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 ES ES02785977T patent/ES2299612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 AU AU2002354126A patent/AU2002354126A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-29 DE DE60224440T patent/DE60224440T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 TW TW091134817A patent/TWI333856B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-29 RU RU2004119547/04A patent/RU2284328C2/ru active IP Right Revival
-
2004
- 2004-06-28 NO NO20042723A patent/NO328559B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 HK HK04108450A patent/HK1065547A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2468953C (en) | 2010-05-11 |
| DE60224440D1 (de) | 2008-02-14 |
| AU2002354126A1 (en) | 2003-06-10 |
| EP1457492B1 (en) | 2008-01-02 |
| KR20040081426A (ko) | 2004-09-21 |
| DE60224440T2 (de) | 2009-01-02 |
| ES2299612T3 (es) | 2008-06-01 |
| CA2468953A1 (en) | 2003-06-05 |
| EP1457492A1 (en) | 2004-09-15 |
| PT1457492E (pt) | 2008-02-28 |
| CN1295229C (zh) | 2007-01-17 |
| NO20042723L (no) | 2004-06-28 |
| WO2003045953A1 (fr) | 2003-06-05 |
| EP1457492A4 (en) | 2005-03-23 |
| RU2004119547A (ru) | 2005-03-27 |
| US20050070579A1 (en) | 2005-03-31 |
| JP4310191B2 (ja) | 2009-08-05 |
| JPWO2003045953A1 (ja) | 2005-04-07 |
| US7410980B2 (en) | 2008-08-12 |
| TW200301114A (en) | 2003-07-01 |
| CN1596259A (zh) | 2005-03-16 |
| ATE382624T1 (de) | 2008-01-15 |
| MXPA04005192A (es) | 2005-02-22 |
| KR100886805B1 (ko) | 2009-03-05 |
| HK1065547A1 (en) | 2005-02-25 |
| RU2284328C2 (ru) | 2006-09-27 |
| TWI333856B (en) | 2010-12-01 |
| DK1457492T3 (da) | 2008-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110099912A (zh) | 抗病毒替诺福韦脂肪族酯前药 | |
| US20050026853A1 (en) | Anti-viral 7-deaza D-nucleosides and uses thereof | |
| EP1014987A1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| JP2003522166A (ja) | 抗腫瘍活性を有する化合物：その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| KR102434764B1 (ko) | 간 전송 항바이러스 전구체 약물 뉴클레오시드 시클로 포스페이트 에스테르 화합물 및 응용 | |
| NO328559B1 (no) | Taksanderivatkrystall og fremgangsmate for fremstilling derav, samt antitumormiddel som omfatter krystallet | |
| CN111269176A (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
| CN111269178A (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
| CN111269177A (zh) | 喹啉酮类化合物的晶型 | |
| US4678785A (en) | Thiadiazine compounds | |
| EP3453712B1 (en) | Diethylamine solvate of sodium-glucose linked transporter inhibitor, and preparation method and application thereof | |
| NO174258B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive, krystallinske cefemsyreaddisjonssalter | |
| KR100419355B1 (ko) | 무정형피레타나이드,피레타나이드다형체,이들의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| AP339A (en) | Indenoindoles compounds. | |
| CN109796455B (zh) | 一种氨基吡喃衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途 | |
| HU176145B (en) | Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines | |
| WO2017220028A1 (zh) | 肝递送抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| US4226865A (en) | Method of treating depression | |
| TWI582078B (zh) | 抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用 | |
| CN113698383A (zh) | 一种哌嗪类化合物及其应用 | |
| CN114349809A (zh) | β-烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法 | |
| CN112608315A (zh) | 三唑并二氮杂卓类化合物及其制备方法及医药用途 | |
| CN112851640A (zh) | 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途 | |
| KR20070116188A (ko) | 5-[4-[2-[엔-메틸-엔-(2-피리딜)아미노]에톡시]벤질]티아졸리딘 4-디온 말레이트의 신규의 다형상 및 그제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |