DE69615016T2 - Pentacyclische verbindungen - Google Patents

Pentacyclische verbindungen

Info

Publication number
DE69615016T2
DE69615016T2 DE69615016T DE69615016T DE69615016T2 DE 69615016 T2 DE69615016 T2 DE 69615016T2 DE 69615016 T DE69615016 T DE 69615016T DE 69615016 T DE69615016 T DE 69615016T DE 69615016 T2 DE69615016 T2 DE 69615016T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
alkyl
vol
tms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69615016T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69615016D1 (de
Inventor
Takashi-Daiichi Pharmaceutical Co. L Ishiyama
Ltd. Soga
Hirofumi-Daiichi Pharmaceutical Co.L Terasawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14430058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69615016(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69615016D1 publication Critical patent/DE69615016D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69615016T2 publication Critical patent/DE69615016T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

    Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Taxol-Derivat mit Antitumor- Wirksamkeit.
    • Stand der Technik
  • Taxol ist ein Naturstoff der folgenden chemischen Struktur, den man in geringer Menge aus dem Stamm oder dergleichen von Taxus brevifolia gewinnen kann.
  • Es ist bekannt, dass Taxol eine Antitumor-Wirksamkeit hat und sein Wirkungsmechanismus beruht darauf, dass es die Depolymerisation der Mikrotubuli während der Zellteilung hemmt, so dass sich seine klinische Anwendung als Antitumormittel von den üblichen Antitumormitteln unterscheiden sollte.
  • Obgleich man Taxol nur in sehr geringen Mengen aus natürlichen Quellen gewinnen kann, wurde kürzlich über die Synthese von Taxol- Derivaten ausgehend von 10-O-Deacethylbaccatin III der folgenden Formel:
  • berichtet, das ein Taxol-Präcursor ist und in relativ großen Mengen aus Blättern und dergleichen von Eibenbäumen gewonnen werden kann (vgl. JP-A-3-505725; der Ausdruck "JP-A", wie er hierin im Folgenden verwendet wird, steht für eine "nicht geprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Unter diesen Derivaten hat eine Verbindung (Taxotere®) der folgenden Formel:
  • die Aufmerksamkeit auf sich gelenkt, da sie eine ähnliche oder größere Antitumor-Wirksamkeit als Taxol hat und nun als Antitumormittel in der Entwicklung ist.
  • Obgleich Taxol und Taxotere® vielversprechende Antitumormittel sind, lassen klinische Tests erkennen, dass sie eine geringe Wirksamkeit bei Krebs der Verdauungsorgane, insbesondere Darmkrebs, haben, so dass die Entwicklung eines Derivates mit stärkeren Antitumorwirkungen von großer Bedeutung ist.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Taxol-Derivate haben im Allgemeinen in 9-Stellung eine Ketogruppe, aber es sind auch einige Derivate bekannt, bei denen die Gruppe in dieser Stellung reduziert ist. Eine Verbindung mit einer α-konfigurierten Hydroxylgruppe in 9-Stellung wurde aus einer natürlichen Quelle erhalten, und es wurde über verschiedene Derivate mit einer α-Hydroxylgruppe in 9-Stellung berichtet, die durch chemische Modifikation der Verbindung erhältlich sind (siehe z.B. J. Med. Chem., 37, 2655 (1994)). Es ist ebenfalls bekannt, dass sich eine Verbindung mit einer β-konfigurierten Hydroxylgruppe in 9-Stellung auf chemischen Weg durch Reduktion von 10-O-Deacethylbaccatin III mit einem Reduktionsmittel herstellen lässt, und es wurde über verschiedene Derivate mit einer β-Hydroxylgruppe in 9-Stellung berichtet, die durch chemische Modifikation der Verbindung erhältlich sind (siehe z.B. WO 94/20088).
  • Als Ergebnis ihrer umfangreichen Forschung fanden die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass die Antitumor-Wirksamkeit der zuvor erwähnten Taxol-Derivate mit einer β-Hydroxylgruppe in 9-Stellung durch Überführung der Hydroxylgruppe in 9-Stellung und der Hydroxylgruppe in 10-Stellung in ein cyclisches Acetal stark erhöht wird. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnis fertiggestellt.
  • Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz davon,
  • worin
  • R¹ eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alklygruppe und einer Alkoxygruppe;
  • R² für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Alkoxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe;
  • R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Gruppe -O-R³¹, eine Acyloxygruppe oder eine Gruppe -O-CO-R³¹ steht, worin die Alkoxy- und Acyloxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe, einer Acyloxygruppe und einer heterocyclischen Gruppe (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Atomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
  • worin R³¹ für eine Alkylaminogruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, worin die Alkylamino-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe, einer Acyloxygruppe und einer Stickstoff-haltigen heterocyclischen Gruppe von der Größe 3- bis 8-gliedriger Ringe (wobei die Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Atomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
  • oder R³ zusammen mit der Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom liegt, an das R³ gebunden ist, einen 3-gliedrigen Ring bildet;
  • R&sup4; und R&sup5; jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe stehen, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einer Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe und einer Stickstoff-haltigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen- Rings der folgenden Formel:
  • worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH&sub2;, CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y eine Alkylgruppe ist (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
  • oder R&sup4; oder R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Carbonylgruppe bilden können;
  • Z¹ für eine Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe steht;
  • Z² für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe steht;
  • Z³ für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe; und
  • Z&sup4; für eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, worin die Alkyl-, Aryl- und Alkoxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe; wobei die gestrichelte Linie der folgenden Gruppierung:
  • bedeutet, dass die entsprechende Bindung der Gruppierung eine Doppelbindung sein kann, R³ in diesem Fall aber keine Hydroxylgruppe ist.
  • Zunächst werden die hierin verwendeten Begriffe erläutert.
  • Der hierin verwendete Begriff "C&sub1;-C&sub6;" steht für 1 bis 6 Kohlenstoffatome, z.B. steht eine "C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe" für eine Alkyenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Jede "Alkylgruppe", "Alkenylgruppe" und "Alkinylgruppe" kann entweder geradkettig oder verzweigt sein und hat vorzugsweise 1 (im Falle von Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 Kohlenstoffatome) bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Alkoxygruppe" steht für eine Gruppe, worin eine Alkylgruppe an -O- gebunden ist, und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe (die einen Substituenten haben kann) substituiert ist, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, p-Methoxybenzyloxy und ähnliche Gruppen. Vorzugsweise hat die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Alkoxycarbonylgruppe" steht für eine Gruppe, worin eine Alkylgruppe an das Sauerstoffatom von -COO- gebunden ist, und die Alkylgruppe mit einer Phenylgruppe (die einen Substituenten haben kann) substituiert sein kann, wie Benzyloxycarbony, Phenethyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und ähnliche Gruppen. Vorzugsweise hat die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Arylgruppe" steht für eine einwertige Gruppe, worin ein Wasserstoffatom vom Kern eines aromatischen Kohlenwasserstoffs entfernt wird, wie Phenyl, Tolyl, Biphenyl, Napthtyl und ähnliche Gruppen.
  • In einer "Aminoalkylgruppe" kann eine Aminogruppe in beliebiger Position an eine Alkylgruppe gebunden sein, wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
  • Der Begriff "Alkylaminogruppe" steht für eine Gruppe, worin eine Aminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe, worin eine Aminogruppe durch 2 Alkylgruppen (wobei die 2 Alkylgruppen unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können) substituiert ist. Die Alkyleinheit hat vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Acylgruppe" steht für eine Gruppe, worin ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe an eine Carbonylgruppe (-CO-) gebunden ist wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Benzoyl und ähnliche Gruppen. In diesem Fall hat die zu bindende Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise ist die gebundene Arylgruppe eine Phenylgruppe.
  • Der Begriff "heterocyclische Gruppe" steht für einen Substituenten, worin wenigstens ein Atom ausgewählt ist unter einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einen Schwefelatom und der sich von einer monocyclischen oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Verbindung ableitet, wobei diese heterocyclischen Gruppen in beliebiger Position gebunden sein können. Zu den Beispielen für eine monocyclische heterocyclische Gruppe zählen Substituenten, die sich von monocyclischen heterocyclischen Verbindungen wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Imidazol, Pyrazol, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazol, Thiazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Pyridin, Dihydropyridin, Tetrahydropyran, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Dioxan, Pyran, Morpholin und dergleichen ableiten. Zu den Beispielen für bicyclische heterocyclische Gruppen zählen Substituentengruppen, die sich von bicyclischen heterocyclischen Verbindungen wie Benzofuran, Indolizin, Benzothiophen, Indol, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Chroman und dergleichen herleiten.
  • Der Begriff "Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe" steht für einen Substituenten, der sich von einer gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Verbindung ableitet, die stets ein Stickstoffatom als ringbildendes Atom der heterocyclischen Gruppe hat und ferner auch ein oder mehrere unter einem Sauerstoffatom, einem Stickstoff atom und einem Schwefelatom ausgewählte Atome als weitere ringbildende Atome enthalten kann. Hierzu zählen beispielsweise Pyrrol, Pyrrolidin, Imidazol, Pyrazol, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazol, Thiazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Pyridin, Dihydropyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin und dergleichen.
  • Die "Stickstoff-enthaltende gesättigte heterocyclische Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes der folgenden Formel:
  • worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH&sub2;, CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y eine Alkylgruppe ist (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann)" bedeutet einen Substituenten, der sich von einer gesättigten heterocyclischen Verbindung ableitet, die stets ein Stickstoffatom als ringbildendes Atom der heterocyclischen Gruppe aufweist und die Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes hat, beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Isothiazolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin und dergleichen.
  • Der Ausdruck "R³ kann zusammen mit der Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom liegt, an das R³ gebunden ist, einen dreigliedrigen Ring bilden", bedeutet, dass die Einheit in 7- und 8-Stellung die folgende Struktur hat:
  • Als nächstes wird jeder Substituent in der allgemeinen Formel I beschrieben.
  • Es ist bevorzugt, wenn die "Alkylgruppe" und "Alkoxygruppe" als Substituenten der Phenylgruppe von R¹ 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Vorzugsweise weist die Phenylgruppe von R¹ 1 oder 2 Substituenten auf und vorzugsweise ist der Substituent meta-ständig.
  • Vorzugsweise ist die Phenylgruppe von R¹ unsubstituiert. Ebenfalls bevorzugt ist eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Fluoratomen, Chloratomen, Methylgruppen oder Methoxygruppen in meta-Stellung substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R² eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Cycloalkylgruppe.
  • Vorzugsweise ist die "Alkylgruppe" von R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wobei insbesondere Methyl, Ethyl und Propyl bevorzugt sind.
  • Vorzugsweise ist die "Alkoxygruppe" von R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, wobei insbesondere Methoxy oder Ethoxy bevorzugt sind.
  • Vorzugsweise ist die "Cycloalkylgruppe" von R² eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, wobei insbesondere eine Cyclopropylgruppe bevorzugt ist.
  • Insbesondere steht R² für eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Cyclopropylgruppe.
  • Vorzugsweise steht das "Halogenatom" von R³ für ein Fluoratom.
  • Besonders bevorzugt steht R³ für ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe. Es ist ebenfalls bevorzugt, wenn R³ zusammen mit der Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom (8-Stellung) gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom (7-Stellung) liegt, an das R³ gebunden ist, einen dreigliedrigen Ring bildet, nämlich eine Gruppe, worin die Gruppierung in 7- und 8-Stellung die folgende Struktur hat:
  • Vorzugsweise haben die Alkylgruppen von R&sup4; und R&sup5; 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei insbesondere eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bevorzugt sind.
  • Vorzugsweise haben die Alkenylgruppen von R&sup4; und R&sup5; 2 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei insbesondere die Allylgruppe bevorzugt ist.
  • Als Substituent der Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylgruppe von R&sup4; und R&sup5; sind eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine Stickstoff-haltige gesättigte heterocyclische Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes der folgenden Formel:
  • worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH², CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y für eine Alkylgruppe steht (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann), bevorzugt.
  • Die Alkyleinheit der Alkylaminogruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;- C&sub3;-Alkylgruppe, und die Aminogruppe kann dialkyliert sein (im Falle einer Dialkylierung können die zwei Alkylgruppen unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein).
  • Besonders bevorzugte Stickstoff-haltige, gesättigte heterocyclische Gruppen von einer Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes der folgenden Formel:
  • (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann) leiten sich von Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, 4-C&sub1;-C&sub3;-Alkylpiperazin ab.
  • Es ist ebenfalls bevorzugt, wenn die Alkylgruppe an dem ringbildenden Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe eine Methylgruppe ist.
  • Bevorzugt ist beispielsweise eine Kombination der Reste R&sup4; und R&sup5;, worin ein Rest für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und der andere für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe steht.
  • Als "Halogenatom" von Z¹ und Z² sind Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt.
  • Als "Alkylgruppe" von Z¹ und Z² sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe bevorzugt.
  • Z¹ steht vorzugsweise für ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und ist insbesondere ein Fluoratom als Halogenatom.
  • Vorzugsweise ist Z² ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, wobei als Halogenatom das Fluoratom und als Alkylgruppe eine Methylgruppe besonders bevorzugt sind.
  • Zu ganz besonders bevorzugten Beispielen von Z¹ und Z² zählen Kombinationen, worin Z¹ und Z² jeweils für ein Fluoratom stehen, worin Z¹ für eine Hydroxylgruppe und Z² für ein Wasserstoffatom stehen, und worin Z¹ für eine Hydroxylgruppe und Z² für eine Methylgruppe steht.
  • Vorzugsweise steht Z³ für eine Arylgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkenylgruppe.
  • Vorzugsweise ist die "Arylgruppe" von Z³ eine Phenylgruppe. Vorzugsweise ist die "Alkenylgruppe" von Z³ 2-Methyl-1-propenyl.
  • Vorzugsweise ist die heterocyclische Gruppe von Z³ eine monocyclische heterocyclische Gruppe, insbesondere eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe wie Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Imidazol, Pyrazol, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazol, Thiazol, Oxadiazol, Thidiazol, Pyridin, Dihydropyridin, Tetrahydropyran, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Dioxan, Pyran, Morpholin und dergleichen.
  • Unter den heterocyclischen Gruppen von Z³ ist eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Ringstruktur-bildendes Atom bevorzugt; beispielsweise solche Gruppen, die sich von Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyridin, Dihydropyridin, Tetrahydropyran, Piperidin, Pyran und dergleichen ableiten.
  • Eine ganz besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe von Z³ ist eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Ringstruktur-bildendes Atom, beispielsweise solche Gruppen, die sich von Furan, Pyridin und Pyrrol ableiten.
  • Es ist ganz besonders bevorzugt, wenn Z³ eine 2-Methyl-1-propenylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Pyrrolylgruppe ist.
  • Als Z&sup4; ist eine Arylgruppe oder eine Alkoxygruppe bevorzugt.
  • Als "Arylgruppe" von Z&sup4; ist eine Phenylgruppe bevorzugt.
  • Vorzugsweise ist die "Alkoxygruppe" von Z&sup4; eine tert- Butoxygruppe.
  • Besonders bevorzugt ist Z&sup4; eine Phenylgruppe oder eine tert- Butoxygruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende Konfiguration.
  • Die Konfiguration in der 3'-Position, an die der Substituent Z³ gebunden ist, kann eine der zwei Konfigurationen sein, wobei vorzugsweise die selbe Konfiguration wie in natürlichem Taxol vorliegt. Auch die Konfiguration in 7-Stellung kann entweder α oder β sein.
  • Das erfindungsgemäße Taxol-Derivat kann in freier Form oder in Form eines Säureadditionsalzes oder eines Salzes an der Carboxylgruppe vorliegen. Zu den Beispielen für Säureadditionssalze zählen Salze anorganischer Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromat, Hydroiodat, Phosphat und dergleichen und Salze organischer Säuren wie Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat und dergleichen.
  • Beispiele für Salze an einer Carboxylgruppe können entweder anorganische oder organische Salze sein, wozu Alkalimetallsalze wie das Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie das Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen, sowie das Ammoniumsalz, Triethylaminsalz, N-Methylglucaminsalz, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz und dergleichen zählen.
  • Im Folgenden wird das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben. Bei der Durchführung der Reaktionssequenz können gewünschtenfalls die Substituenten mit Schutzgruppen geschützt werden, wobei die Reihenfolge der Umwandlung eines jeden Substituenten keiner besonderen Einschränkung unterliegt.
  • In dem vorstehenden Reaktionsschema steht R¹³ für R³ selber oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes R³ (wenn R³ mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe oder dergleichen substituiert ist oder wenn R³ für eine Hydroxylgruppe steht);
  • R¹&sup4; steht für R&sup4; oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes R&sup4; (wenn R&sup4; mit einer Aminogruppe oder dergleichen substituiert ist);
  • R¹&sup5; steht für R&sup5; oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes R&sup5; (wenn R&sup5; mit einer Aminogruppe oder dergleichen substituiert ist);
  • Z¹¹ steht für Z¹ oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes Z&sup5; (wenn Z¹ eine Hydroxylgruppe ist);
  • Z²¹ steht für Z² oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes Z² (wenn Z² eine Hydroxylgruppe ist);
  • Z³¹ steht für Z³ oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes Z³ (wenn Z³ mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe oder dergleichen substituiert ist); und
  • Z&sup4;¹ steht für Z&sup4; oder für ein mit einer Schutzgruppe geschütztes Z&sup4; (wenn Z&sup4; mit einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe oder dergleichen substituiert ist).
  • R&sup8; und R&sup9; stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe und dergleichen und in einer bevorzugten Kombination stehen beide jeweils für eine Methylgruppe oder einer für eine p-Methoxyphenylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom.
  • R¹&sup0; und R¹¹ sind Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe.
  • Man erhält eine Verbindung (3) durch Umsetzung einer von 10-O- Deacetylbaccatin III (Verbindung (1)) abgeleiteten Verbindung (2) mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R¹&sup4;C(= O)R¹&sup5; oder mit einem Acetal der Formel R¹&sup4;R¹&sup5;C(OR&sup4;&sup5;)&sub2; (R&sup4;&sup5; steht für Methyl oder eine ähnliche Alkylgruppe) in Gegenwart eines sauren Katalysators wie 10- Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder dergleichen. Anschließend erhält man die Verbindung (4) durch Kondensieren der Hydroxylgruppe in 13-Stellung der Verbindung (3) mit einer Verbindung (A), (B) oder (C) nach den üblichen, beschriebenen Verfahren.
  • Für die Kondensationsreaktion mit der Verbindung (A) oder (B) ist ein Verfahren bekannt, bei dem man ein Aktivierungsmittel für Carbonsäuren wie Di(2-pyridyl)carbonat oder Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen als basischen Katalysator verwendet. In diesem Fall stehen, bei Verwendung der Verbindung (A), Z¹¹ und Z²² in Kombination für ein Wasserstoffatom und eine Hydroxylgruppe.
  • Für die Kondensationsreaktion mit der Verbindung (C) ist ein Verfahren bekannt, bei dem man Natriumhexamethyldisilazid oder eine ähnliche Base verwendet.
  • In einigen Fällen reagiert auf dieser Reaktionsstufe die Verbindung (A), (B) oder (C) mit der Hydroxylgruppe in 7-Stellung der Verbindung (3). In diesem Fall lässt sich das gewünschte Produkt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel oder mit ähnlichen Mitteln abtrennen und reinigen. Alternativ kann man die Verbindung (4) durch Kondensation der Hydroxylgruppe in 13-Stellung der Verbindung (5) mit der Verbindung (A), (B) oder (C) auf die zuvor beschriebene Weise herstellen, da sich eine Verbindung (5), worin eine Schutzgruppe selektiv in 7-Stellung der Verbindung (3) eingeführt ist, durch geschickte Wahl der Schutzgruppe und Reaktionsbedingungen (man erzielt insbesondere bei Verwendung einer Schutzgruppe vom Carbamat- Typ eine hohe Selektivität, z.B. lässt sich die 7-Stellung selektiv mit der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid in Pyridin bei 0ºC schützen) herstellen lässt. Die Verbindung (5) lässt sich auch nach einem anderen Verfahren herstellen, indem man die Hydroxylgruppe in 13-Stellung der Verbindung (3) mit Mangandioxid oder einem ähnlichen Oxidationsmittel in eine Ketogruppe überführt, die Hydroxylgruppe in 7- Stellung durch eine Schutzgruppe schützt, wobei man die Verbindung (6) erhält, und anschließend die Ketogruppe in 13-Stellung mit Natriumborhydrid oder einem ähnlichen Reduktionsmittel wieder zur Hydroxylgruppe reduziert.
  • Sofern erforderlich überführt oder deblockiert man in der erhaltenen Verbindung (4) die Substituenten und kann anschließend die gewünschte Verbindung (I) erhalten, indem man die Benzoylgruppe in eine COR¹-Gruppe, die Acetylgruppe in 4-Stellung in eine COR²-Gruppe, der Hydroxylgruppe in 7-Stellung in R³ und R¹&sup4;, R¹&sup5;, Z¹¹, Z²¹, Z³¹ beziehungsweise Z&sup4;¹ in R&sup4;, R&sup5;, Z¹, Z², Z³ beziehungsweise Z&sup4; umwandelt. Solche Umwandlungen und Deblockierungen lassen sich mit üblichen Verfahren der organischen Chemie, wie in den folgenden Beispielen, durchführen.
  • Die Umwandlung der Benzoylgruppe in 2-Stellung in COR¹ lässt sich z.B. nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Tetrahedron Letter, 35, 8931 (1994)) durchführen, bei dem man die Esterbindung in 2-Stellung selektiv hydrolysiert und anschließend acyliert, um auf diese Weise eine Verbindung zu erhalten, worin R¹ von einer Phenylgruppe verschieden ist.
  • Die Umwandlung der Acetylgruppe in 4-Stellung in COR² lässt sich z.B. nach einem Verfahren durchführen, bei dem man mit einer Verbindung der Formel R²¹-X (R²¹ steht für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Arylgruppe und X für ein Halogenatom wie Iod, Brom dergleichen oder eine Abgangsgruppe wie die Methansulfonylgruppe, p-Toluolsulfonylgruppe oder dergleichen) in Gegenwart von Natriumhexamethyldisilazid oder einer ähnlichen Basen bei einer Temperatur im Bereich von -100ºC bis Raumtemperatur umsetzt und auf diese Weise eine Verbindung erhält, worin R² nicht für eine Methylgruppe steht.
  • Zur Herstellung einer Verbindung, worin R² nicht für eine Methylgruppe steht, kann man auch die Verbindung (6) mit einer Verbindung der Formel R²¹-X in Gegenwart von Natriumhexamethyldisilazid oder einer ähnlichen Basen umsetzen, wobei man eine Verbindung erhält, worin die Acetylgruppe in 4-Stellung in COR² überführt ist, anschließend zur Hydroxygrupe in 13-Stellung reduziert und schließlich die Kondensationsreaktion mit der Verbindung (A), (B) oder (C) durchführt.
  • Je nach Art von R³ kann die Umwandlung der Hydroxylgruppe in 7- Stellung nach verschiedenen Verfahren erfolgen. Man kann eine Verbindung mit R³ gleich Wasserstoff erhalten, indem man die Hydroxy- Gruppe in 7-Stellung nach einem bekannten Verfahren entfernt (siehe z.B. J. Org. Chem. 58, 5028 (1993)). Eine Verbindung mit R³ gleich -OC(=O)R³¹ lässt sich durch Acylierung der Hydroxylgruppe in 7- Stellung unter Verwendung einer Carbonsäure oder eines Säurechlorides nach üblichen Verfahren der organischen Chemie herstellen. Eine Verbindung mit R³ gleich -OC(=O)NQ¹Q² (wobei Q¹ und Q² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen) kann nach einem Verfahren erhalten werden, wobei man die Hydroxylgruppe in 7-Stellung mit einer Verbindung der Formel ClC(=O)OR³² (R³² steht für p-Nitrophenyl oder eine ähnliche Arylgruppe) und anschließend mit einem Amin, mit Phosgen in Gegenwart eines Amins, mit einer Verbindung der Formel ClC(=O) NQ¹Q² (wobei Q¹ und Q² unabhängig voneinander für ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe stehen) oder mit einem Isocyanat der Formel R³¹=N=C=O reagieren lässt. Zur Überführung in das gewünschte R³ kann man auch die Hydroxylgruppe in 7-Stellung umwandeln und anschließend mehrerer Schritte einer organochemischen Umwandlung durchführen.
  • Nach einem anderen Verfahren erhält man die Verbindung (9), indem man die Hydroxylgruppe in 13-Stellung der Verbindung (5) mit einer Schutzgruppe R¹¹, die sich von der Schutzgruppe R¹&sup0; unterscheidet, schützt, R¹&sup0; entfernt, wobei man die Verbindung (8) erhält, die Hydroxylgruppe in 7-Stellung der Verbindung (8) auf die zuvor beschriebene Weise in R¹³ überführt und anschließend die Schutzgruppe R¹¹ entfernt. Danach kondensiert man die Hydroxylgruppe in 13- Stellung der Verbindung (9) mit der Verbindung (A), (B) oder (C); die anschließende Umwandlung und Deblockierung der verschiedenen Substituenten ergibt die gewünschte Verbindung (I). In diesem Fall lässt sich die Verbindung (8) direkt aus der Verbindung (3) durch geeignete Wahl von Schutzgruppe R¹¹ und Reaktionsbedingungen herstellen und auch die Verbindung (9) lässt sich direkt aus der Verbindung (3) durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung erhalten.
  • Eine Zielverbindung, worin R³ für ein Halogenatom steht, z.B. eine Verbindung mit R³ gleich Fluor, lässt sich durch Behandeln einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in 7-Stellung mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Ethylether, Toluol, 1,1-Dimethoxyethan oder einem Lösungsmittelgemisch davon herstellen.
  • Die Verbindung (8) lässt sich auch aus einer Verbindung (D) herstellen, die aus der Verbindung (1) erhalten wird. D.h., die Hydroxylgruppe in 13-Stellung der Verbindung (D) wird mit der Schutzgruppe R¹¹, die sich von der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe unterscheidet, geschützt, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen in 7- und 10-Stellung werden entfernt und die erhaltene Verbindung wird zur Umwandlung der Ketogruppe in 9-Stellung in eine Hydroxylgruppe mit einem Reduktionsmittel wie Tetrabutylammoniumborhydrid oder dergleichen behandelt und mit einem Aldehyd, Keton oder Acetal auf die zuvor beschriebene Weise umgesetzt, wobei man die Verbindung (8) erhält.
  • Nach bekannten Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen als Ausgangsmaterialien:
  • Verbindung (2): WO 94/20088 und andere.
  • Verbindung (D): Tetrahedron, 42, 4451 (1986) und andere.
  • Verbindung (A): Tetrahedron Letter, 33, 5185 (1992) und andere.
  • Verbindung (B): J. Am. Chem. Soc., 110, 5917(1988) und andere.
  • Verbindung (C): Tetrahedron Letter, 34, 4149 (1993) und andere.
  • Nach den zuvor genannten Syntheseverfahren erhält man üblicherweise Verbindungen mit β-Konfiguration in 7-Stellung. Da bekanntlich die Hydroxylgruppe in 7-Stellung aus der β-Konfiguration in die α- Konfiguration isomerisiert, wenn man ein Taxol-Derivat, das eine Ketogruppe in 9-Stellung und eine ungeschützte 7-Stellung hat, mit einer Base behandelt, lässt sich eine Verbindung mit α-Konfiguration in 7-Stellung durch Reduktion der Ketogruppe in 9-Stellung in eine Hydroxylgruppe nach der Isomerisierung herstellen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten wie Lungenkrebs, Krebs der Verdauungsorgane, Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs, Leberkrebs, Kopf- und Nackenkrebs, Blutkrebs, Nierenkrebs, Hodentumore und dergleichen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann als intravenöse, intramuskulare, subcutane und andere vergleichbare Injektionen oder auf verschiedene andere Verabreichungsarten wie orale Applikation, percutane Absorption und dergleichen verabreicht werden. Gewünschte Verfahren sind die intravenöse Injektion mit einer Lösung und die orale Applikation. Die Lösungen können durch Bildung einer Säureaddditionsverbindung mit einer pharmakologische akzeptablen Säure oder eines Alkalimetallsalzes mit Natrium oder dergleichen gebildet werden. Bei oraler Verabreichung kann die Verbindung in ihrer freien Form oder als Salz vorliegen,
  • Man wählt die geeignete pharmazeutische Zubereitung entsprechend der Verabreichungsmethode aus und stellt sie nach üblichen Zubereitungsverfahren her. Beispiele für Dosierungsformen des erfindungsgemäßen Antitumormittels für orale Präparate sind Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirups, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen. Im Falle von Injektionen können Stabilisierungsmittel, Antiseptika, Lösungsvermittler und dergleichen in der Zubereitung verwendet werden. Die Injektionen, die diese Hilfsmittel enthalten können, können in Behältern gefüllt sein und durch Gefriertrocknung oder ähnliche Verfahren in feste Zubereitungen überführt worden sein, um vor Gebrauch wieder aufgelöst zu werden.
  • Zu den flüssigen Zubereitungen zählen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen, wobei man bei der Herstellung dieser Zubereitungen Suspendiermittel, Emulgiermittel und dergleichen als Hilfsmittel verwenden kann.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Behandlung von Krebs bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, verwendet werden. Beim Menschen verabreicht man sie vorzugsweise wiederholt in geeigneten Abständen einmal täglich.
  • Man kann sie in einer Dosis von etwa 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise etwa 1 bis 20 mg pro m² Körperoberfläche verabreichen.
    • Bestes Verfahren zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher anhand der Referenzbeispiele und der Beispiele erläutert. Erfindungsgemäßes Beispiel 1
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydrobaccatin III
  • Man löste 6,98 g 10-Deacetylbaccatin III in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml trockenem Methylenchlorid und 200 ml trockenem 1,4-Dioxan, fügte 12,89 g Tetrabutylammoniumborhydrid bei Raumtemperatur zu der Lösung und rührte 19 Stunden bei dieser Temperatur. Die Reaktionslösung wurde auf 0ºC gekühlt und nach und nach durch tropfenweise Zugabe von 1 N Salzsäure neutralisiert. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um den größeren Teil der organischen Lösungsmittel zu verdampfen. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser versetzt, geschüttelt, um die organische Phase zu trennen und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol) ergab 4,794 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Rf = 0,65 (Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol))
  • FAB Masenspektrum: 546 (M&spplus;)
    • Schritt 2 : 9β-10-Deacetyl-9-dihydro-9, 10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Man löste 0,4825 g der Verbindung aus dem vorstehenden Schritt 1 in 4,8 ml trockenem Methylenchlorid und 4,8 ml trockenem 1,4- Dioxan, gab 0,54 ml 2,2-Dimethoxypropan und 19,9 mg Camphersulfonsäue bei Raumtemperatur zu der erhaltenen Lösung und ließ 1 Stunde stehen. Man kühlte die Lösung auf 0ºC und stellte durch Zugabe von Triethylamin auf pH 7 ein und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die anschließende Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 5 : 1 (vol/Vol)) ergab 0,2949 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Rf = 0,36 (Chloroform/Aceton = 6 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,70-2,20 (4H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,85 (1H, d, J 7,3 Hz), 4,04 (1H, br. d), 4,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,80 (1H, br), 5,06 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 3 : 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • 49,8 mg der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung und 49,0 mg (3R, 4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-furyl)-3-(triisopropylsilyloxy)azetidin-2-on löste man in 3,4 ml trockenem Tetrahydrofuran und tropfte anschließend 1 N Natriumhexamethyldisilazid (Tetrahydrofuranlösung) bei -58ºC zu. Nach 30 Minuten versetzte man die erhaltene Lösung bei -50ºC mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertemDruck verdampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 (Vol/Vol)) ergab 15,6 mg der Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,09 (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,91-1,02 (22H, m), 1,06 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,87 (1H, br. s), 2,15-2,23 (2H, m), 2,26-2,39 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,01-4,09 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,68 (1H, br. d, J 6,8 Hz), 4,99 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,23-5,34 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,10 (1H, br. t, J = 8,0 Hz), 6,25 (1H, J = 3,4 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Man löste 44,3 mg der im voranstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2,21 ml trockenem Pyridin and gab zu der Lösung bei 0 ºC 0,44 ml Fluorwasserstoff-Pyridin, erwärmte auf Raumtemperatur und rührte dann 14 Stunden. Man versetzte die erhaltene Lösung mit 0ºC kaltem Wasser und extrahierte anschließend mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 6 : 1 (Vol/Vol)) ergab 33,9 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,32 (Chloroform/Aceton = 6 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 133-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,08 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,83-1,94 (1H, m), 2,07-2,27 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,29-2,47 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65-4,76 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,30-5,42 (2H, m), 5,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,5 Hz, 1,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3 Hz)
  • FAB Massenspektrum: 840 (MH&spplus;) Erfindungsgemäßes Beispiel 2
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4-methoxybenzyliden) - baccatin III
  • Man wiederholte Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 mit der in Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung, verwendete aber 4-Methoxybenzaldehyddimethylacetal anstelle von 2,2-Dimethoxypropan, und erhielt die Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,24 (Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,19 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,96-2,43 (m), 2,34 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,09-4,19 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,84 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,07 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, s), 6,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42-7,55 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-O-(4-methoxybenzyliden)baccatin III
  • Man setzte die in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung mit (3R, 4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-furyl)-3-(triisopropylsilyloxy)azetidin-2-on auf die in Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 beschriebene Weise um und erhielt die Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,28 (Hexan/Ethylacetat = 5 : 2 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,91-1,08 (21H, m), 1,32 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,40 (9H, s), 2,17-2,28 (2H, m), 2,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 2,47 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,00 (1H, d, 1 = 7,8 Hz), 4,07-4,16 (1H, m), 4,29 (1H, AB Typ d, J = 8,2 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,22-5,36 (2H, m), 5,41 (1H, J = 7,8 Hz), 5,76 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,11 (1H, br. t, J = 8,2 Hz), 6,26 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 2,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43-7,53 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,9 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4- methoxybenzyliden)baccatin III
  • Man wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1, wobei man die in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial einsetzte und erhielt die Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,15 (Chloroform/Aceton 7 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt 148-151ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,30 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,76 (6H, s), 2,10-2,26 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,31-2,48 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,06-4,17 (1H, m), 4,30 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,38 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,11 (1H, s), 5,38 (2H, br. s), 5,43 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,80 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,15 (1H, br. t, J = 8,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,8 Hz, 2,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43-7,53 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 918 (M&spplus;) Erfindungsgemäßes Beispiel 3
    • Schritt 1: 9ß-13-O-Allyoxycarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Man löste 98,6 mg der in Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in 4,0 ml Tetrahydrofuran, tropfte bei -78ºC 1,64 N n-Butyllithium (Hexan-Lösung, 0,31 ml) zu der erhaltenen Lösung und gab nach 5 Minuten 0,025 ml Allyloxycarbonylchlorid zu. Nach 30 Minuten versetzte man die erhaltene Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5 : 4 (Vol/Vol)) ergab 52,8 mg der Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,39 (Hexan/Ethylacetat = 5 : 4 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,23 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,80 (3H, S), 2,11-2,27 (2H, m), 2,26-2,38 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,98 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,01- 4,09 (1H, m), 4,26 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,63-4,76 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,28-5,44 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-Allyloxycarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10- isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • 52,8 mg der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 2,2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und anschließend fügte man 0,036 ml 2,6-Lutidin bei Raumtemperatur zu. Nach dem Kühlen auf -40ºC tropfte man 0,062 ml Triethylsilyltrifluormethansulfonat zu und rührte anschließend 25 Minuten. Die erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung bei -40ºC versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 (Vol/Vol)) ergab 34,1 mg der Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,32 (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1 (Vol/Vol)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,56-0,71 (6H, m), 1,15 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,05-2,15 (1H, m), 2,20 - 2,34 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 14,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 9,8 Hz), 4,28 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,47 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,56 (1H, br-d, J = 9,3 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,82 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,27-5,33 (1H, m), 5,34-5,41 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,82-6,01 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,88 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,47 (2H, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O- triethylsilylbaccatin III
  • 32,1 mg der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 1,0 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit 0,005 ml Methanol und 4,3 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt und 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5 : 3 (Vol/Vol)) ergab 17,1 mg der Titelverbindung als farblosen, durchsichtigen Sirup
  • Rf = 0,29 (Hexan/Ethylacetat = 5 : 3 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,61 (6H, q, J = 7,8 Hz), 0,96 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,11 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,93 (3H, S), 1,88-2,15 (2H, m), 2,23-2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,17 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,17-4,29 (1H, m), 4,20 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,29 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,73-4,88 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9- dihydro-9,10-0-isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Man setzte die im vorstehenden Schritt 3 erhaltene Verbindung mit cis-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-(4- pyridyl)azetidin-2-on auf die im Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 beschriebene Weise um und erhielt in Form eines farblosen Sirups die Titelverbindung als Gemisch zweier Diastereomere, wobei die relative Konfiguration an der 2'- und 3'-Position threo (syn) war.
  • Rf = 0,32 (Hexan/Ethylacetat = 5 : 4 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • - 0,30-0,37 (in), 0,60-1,02 (m), 1,25-1,88 2,10-2,58 (m), 2,24 und 2,54 (gesamt 3H, jeweils s), 3,10 und 3,15 (gesamt 1H, jeweils d, J = 5,4 Hz, J = 5,9 Hz), 3,92-4,18 (m), 4,21-4,60 (m), 4,84 und 4,94 (gesamt 1H, jeweils t, J = 6,3 Hz, J = 4,8 Hz), 5,21-5,68 (m), 5,88 und 5,94 (gesamt 1H, jeweils d, J = 5,9 Hz, J = 5,4 Hz), 6,18-6,30 (m), 7,18-7,64 (m), 8,11 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 - 8,70 (m).
    • Schritt 5: 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • 27,1 mg der im vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1,35 ml Pyridin gelöst und anschließend tropfte man bei 0 ºC 0,27 ml Fluorwasserstoff-Pyridin zu und rührte danach 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzte mit eiskaltem Wasser und extrahierte die erhaltene Lösung mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 12 : 1 (Vol/Vol)) ergab die zwei Diasteromeren der Titelverbindung jeweils als farblosen, durchsichtigen Sirup, Isomer A mit geringer Polarität, und Isomer B mit hoher Polarität, wobei die relative Konfiguration an den 2'- und 3'-Positionen threo (syn) war.
  • Isomer A
  • Rf = 0,27 (Chloroform/Methanol = 12 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 157-159ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,92 (1H, br-s), 1,96-2,02 (2H, m), 2,16-2,41 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,03-4,12 (1H, m), 4,35 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,38 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,63 (1H, s), 4,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,11 (1H, s), 5,30 (1H, br-d, J = 9,8 Hz), 5,52 (1H, br-d, J = 7,4 Hz), 5,74 (1H, br-d, J = 9,8 Hz), 6,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7, 8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,9 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 851 (MH&spplus;).
  • Isomer B
  • Rf = 0,25 (Chloroform/Methanol = 12 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 160-163ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,92 (1H, br-s), 2,05-2,42 (4H, m), 2,19 (3H, S), 2,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,03-4,13 (1H, m), 4,32 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,51 (1H, br-s), 4,73 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,18 (1H, s artig), 5,30 (1H, br-d, J = 8,4 Hz), 5,46-5,61 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,23 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,62 (2H, d, J = 6,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 851 (MH&spplus;) Erfindungsgemäßes Beispiel 4
    • Schritt 1: 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Man verwendete die in Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial und wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1, verwendete aber Acroleindiethylacetal anstelle von 2,2- Dimethoxypropan, wobei man die Titelverbindung erhielt.
  • Rf = 0,30 (Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,17 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,92 (3H, s), 1,82 (1H, s), 1,98 (1H, dd, J = 16,0 Hz, 6,8 Hz), 2,09-2,42 (3H, m), 2,34 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,06- 4,16 (1H, m), 4,32 (1H, AB Typ, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,82 (1H, br-q, J = 6,8 Hz), 5,07 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,96-6,11 (1H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
  • Man verwendete die im vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial und wiederholte die Umsetzung aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Rf = 0,16 (Chloroform/Aceton 12 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,91-1,03 (21H, m), 1,30 (3H, s), 1,64 (3H, s),1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,89 (1H, s), 2,21 (2H, m), 2,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 2,46 (3H, s), 2,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,91 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,05-4,14 (1H, m), 4,30 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,40 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,00 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,22-5,34 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,94-6,15 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 1,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenylidenjbaccatin III
  • Man setzte die im vorstehenden Schritt 2 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial ein, wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels l und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,05 (Chloroform/Aceton = 12 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 147-150ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,28 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,41 (9H, s), 2,05-2,26 (3H, m), 2,29-2,44 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,04-4,16 (1H, m), 4,32 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,71 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,32-5,46 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,97-6,19 (2H, m), 6,08 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,36 (1H, d, J = 3,0 Hz, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 838 (MH&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 5
    • Schritt 1: 9ß-7-O-Allyl-13-O-[(2R,3R)-3-{tert-butoxycarbonylamino)- 3-(2-furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-10-deacetyl-9- dihydro-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
  • 34,4 mg der in Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung wurden in 1,4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend tropfte man bei -50ºC 1 N Natriumhexamethyldisilazid (Tetrahydrofuran-Lösung, 0,14 ml) zu. Nach 5 Minuten versetzte man die erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur mit 0,020 ml Allyliodid, rührte 1,5 Stunden, versetzte bei -45ºC mit weiteren 0,020 ml Allyliodid und rührte 1,5 Stunden. Diese gelöste Mischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Losung bei -40ºC versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5 : 1 (Vol/Vol)) ergab bei einer Zone auf dem Kieselgel mit einem Rf-Wert von 0,12 die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup, worin die Hydroxylgruppe in 7-Stellung verethert war.
  • Bei einer Zone auf dem Kieselgel mit einem Rf-Wert von 0,27 erhielt man 4,2 mg einer Verbindung, worin die Acetylgruppe in 4- Stellung in eine Allylgruppe überführt war.
  • Rf = 0,12 (Hexan/Ethylacetat = 6 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,90-1,02 (m), 1,22 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,02-2,48 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 9,8 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,4 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,4 Hz), 4,26 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,56 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,96 (1H, s), 5,14 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 1,0 Hz), 5,21-5,36 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,87 (1H, J = 5,8 Hz), 5,82-5,98 (1H, m), 6,14 (1H, br-t, J = 8,4 Hz), 6,24 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 1,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7, 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-7-0-Allyl-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)- 3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10- isopropylidenbaccatin III
  • Man verwendete die im vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial, wiederholte den Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,68 (Chloroform/Aceton = 12 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 112-115ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,46-1,61 (6H, m), 1,73 (3H, s), 1,68-1,82 (1H, m), 2,08-2,40 (3H, m), 2,35 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 3,9 Hz), 3,44-3,56 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 6,0 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 4,8 Hz), 4,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,70 (1H, d, J 3,5 Hz), 4,83 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,27 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,35 (1H, br-s), 5,46 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,82-5,98 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,14 (1H, br-t, J = 8,4 Hz), 6,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 1,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 880 (M&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 6
    • Schritt 1 : 9ß-13-O-[(2R,3R)-3- (tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro- 9,10-O-isopropyliden-4-O-(4-pentenoyl)baccatin III
  • Man wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 5 und erhielt bei einer Kieselgelzone mit einem Rf-Wert von 0,27 4,2 mg der Titelverbindung, worin die Acetylgruppe in 4-Position in eine Allylgruppe überführt war.
  • Rf = 0,27 (Hexan/Ethylacetat = 6,1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,91-1,04 (m), 1,23 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,50-1,60 (6H, m), 1,76 (3H, s), 2,09 (1H, ddd, J = 5,2 Hz, 8,8 Hz, 14,4 Hz), 2,15-2,31 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 15,2 Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 2,71 (1H, q, J = 7,6 Hz), 2,87 (1H, q, J = 7,6 Hz), 3,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,4 Hz), 4,26 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,51 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,41 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 4,76 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,96 (1H, s), 5,03 (1H, q, J = 10,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,1 Hz, 1,0 Hz), 5,21-5,33 (2H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,81-5,97 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropyliden-4-O-(4-pentenoyl)baccatin III
  • Man verwendete die in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial und wiederholte die Herstellungsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels l, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Rf = 0,20 (Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 105-110ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,07-2,28 (3H, m), 2,30-2,41 (1H, m), 2,49-2,66 (3H, m), 2,69-2,80 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,66 (1H, br-s), 3,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,06 (1H, m), 4,33 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,38 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,64-4,73 (2H, m), 4,99-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 17,0 Hz), 5,31 (1H, S), 5,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,75-5,89 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,10 (1H, br-t, J = 7,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8, 13 (2H, d, J = 7,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 880 (M&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 7
    • Schritt 1: 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Man verwendete die in Schritt I des erfindungsgemäßen Beispiels 4 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial und setzte sie mit (3R,4S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(tertbutyldimethylsilyloxy)-4- phenylazetidin-2-on auf die im Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 beschriebene Weise um und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,35 (Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • - 0,33 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,85 (1H, s), 2,13- 2,28 (3H, m), 2,33 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 14,6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,04-4,14 (1H, m), 4,33 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,40 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,53 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,13 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,96-6,10 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,20 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,18- 7,41 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-S-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbconylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Man verwendetet die im vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial und wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Rf = 0,30 (Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 145-150ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,91 (1H, s), 2,00-2,36 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 15,2 Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,06- 4,15 (1H, m), 4,16 (1H, br-s), 4,32 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,38 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, brg), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 9,7 Hz), 5,97-6,13 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 848 (MH&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 8
    • Schritt 1: 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbconylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2,3- dihydroxypropenyliden)baccatin III
  • 35,1 mg der in Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1,1 ml Tetrahydrofuran und 0,35 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 26,8 mg N-Morpholin-N-Oxid und 4,8 mg Osmiumtetroxid bei Raumtemperatur vermischt. Nach 21 Stunden fügte man eine wässrige Natriumsulfit-Lösung hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 10 : 1 (Vol/Vol)) ergab 14,1 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,25 (Chloroform/Methanol = 8 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,00-2,55 (m), 2,36 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,70-4,00 (m), 4,05-4,18 (1H, m), 4,30 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,38 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,71 (1H, s), 4,75- 4,92 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,35 (1H, br-d, J = 9,7 Hz), 6,03 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,08-6,16 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 1,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,42-7,67 (3H, 8,02-8,17 (2H, m).
    • Schritt 2 : 9ß-13-0-[(2R,3R)-3-tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)- 2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • 14,1 mg der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in Tetrahydrofuran-Wasser-Methanol-Lösungsmittelgemisch (1 : 1 : 1 (Vol/Vol)) gelöst und die Lösung wurde mit 19,7 mg Natriummetaperiodat bei Raumtemperatur versetzt und 30 Minuten gerührt. Man kühlte diese Lösung auf 0ºC, fügte Kochsalzlösung hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch den erhaltenen Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete danach über wasserfreiem Natriumsulfat und engte das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum getrocknet, in 1,3 ml Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 0,10 ml Essigsäure, 0,14 ml Morpholin und 13,9 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 12 : 1 (Vol/Vol)) ergab 10,4 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,56 (Chloroform/Methanol = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 149-152ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,89 (1H, s), 2,08-2,26 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,31-2,43 (1H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 13,7 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 13,7 Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,69- 3,79 (4H, m), 3,80 (1H, d, J = 6,9 Hz), 3,87-3,94 (1H, breit), 4,04-4,11 (1H, m), 4,31 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,71 (1H, s), 5,02 (1 H, dd, J = 5,4 Hz, 3,9 Hz), 5,11 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,30-5,42 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,11 (1H, br-t, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 911 (M&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 9
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propyliden)-7-O- (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • 100,4 mg der im Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 4 erhaltenen Verbindung löste man in 3,0 ml Pyridin und tropfte anschließend 0,025 ml 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylchlorid bei 0ºC zu. Nach 30 Minuten versetzte man mit 0ºC kaltem Wasser und extrahierte die erhaltene Lösung mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 6 : 1 (Vol/Vol)) ergab 116,7 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,48 (Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,16 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,80 (1H, s), 1,91-2,00 (1H, m), 2,20 (1H, dt, J = 16,0 Hz, 4,4 Hz), 2,29- 2,43 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,31 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,44 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,66 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,83 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,76-4,89 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 3,4 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5 Hz, 10,3 Hz, 5,9 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-0-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2- furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)-7-O- (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • Man löste 0,2041 g 3-(tert-Butoxycarbonylamino)2,2-difluoro-3- (2-furyl)propionsäure in 4,0 ml Toluol und versetzte bei Raumtemperatur die Lösung mit 0,1516 g Di-2-pyridylcarbonat. Nach 20 Minuten fügte man 2,0 ml einer Suspension von 0,1167 g der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung in Toluol, danach 39,9 mg 4-Dimethylaminopyridin hinzu und rührte das Gemisch 16 Stunden bei 65ºC. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und versetzte die Reaktionslösung mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Der auf diese Weise erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol)) ergab 75,5 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,44 (Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol),)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,28 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,90 (1H, breit s), 2,19-2,40 (6H, m), 3,13 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,95-4,01 (1H, m), 4,31 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,67 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,85 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,87-4,94 (1H, m), 5,08-5,17 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 8,3 Hz), 5,38 (1H, br-d, J = 8,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,56 (1H, J = 17,5 Hz), 5,58-5,73 (1H, m), 5,96 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,8 Hz, 10,2 Hz, 5,9 Hz), 6,12- 6,28 (1H, m), 6,31-6,46 (2H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,06-8,14 (2H, m).
    • Schritt 3 : 9ß-13-0-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2- furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • 75,5 mg der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 6,0 ml Essigsäure-Methanol-Lösungsmittelgemisch (1 : 1 (Vol/Vol)) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 0,1728 g Zinkpulver versetzt und 30 Minuten bei 62ºC gerührt. Feste Bestandteile wurden abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol)) ergab 14,7 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,30 (Chloroform/Aceton = 8 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 124-127ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 1,30 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,62 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,16-2,35 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 4-9 Hz), 3,83-3,94 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,28 (1H, AB Typ J = 8,3 Hz), 4,40 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,60 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 5,12. (1H, s), 5,17-5,28 (2H, m), 5,31-5 41 (1H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,55-5,72 (1H, m), 5,94-6,07 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,12-6,25 (1H, m), 6,35-6,46 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 9,06-9,14 (2H, m).
  • FAß Massenspektrum: 858 (M&spplus;). Erfindungsgemäßes Beispiel 10
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • Man verwendete die in Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial, wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Stufe 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 9 und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,33 (Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,16. (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,79 (1H, s), 1,89-2,01 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,04-2,13 (1H, m), 2,27-2,49 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,28 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,51 riH, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,65 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,80 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,75-4,86 (2H, m), 5,08-5,13 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Stufe 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 und erhielt die Titelverbindung als farblose durchsichtige Kristalle.
  • Rf = 0,45 (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,55-0,71 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,20 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,74 (1H, s), 1,88 (3H, s), 2,10 (1H, dd, J = 14,4 Hz, 8,8 Hz) 2,16-2,42 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,30 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,47 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,67 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,81 (1H, AB Typ d, J = 11,7 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,96 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 3,0 Hz), 5,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-O- triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 9 und erhielt die Titelverbindung als weißen Schaum.
  • Rf = 0,27 (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,58-0,75 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,80 (1H, s), 1,86 (3H, s), 2,03-2,31 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,99-4,07 (1H, m), 4,28 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,38 (1H, AB Typ, J = 8,3 z), 4,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,97 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,10 (1H, t, J = 3,4 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-7-0-Allyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden- 13-O-triethylsilylbaccatin III
  • 0,2400 g der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung wurde in 7,2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend tropfte man bei -50ºC 1,64 N Butyllithium (Hexanlösung, 0,315 ml) zu. Nach 17minütigem Zutropfen versetzte man die erhaltene Lösung mit in Dimethylsulfoxid (1,80 ml) gelöstem Allyliodid (0,15 ml) und rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei 0ºC. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung bei 0ºC versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10 : 3 (Vol/Vol)) ergab 0,1358 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Rf = 0,41 (Hexan/Ethylacetat = 3 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,59-0,74 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,87 (3H, s), 2,00-2,14 (2H, m), 2,21-2,47 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 3,4 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,4 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,4 Hz), 4,29 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,54 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,93 (1H, t, J = 8,3 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 17, 1 Hz, 1,5 Hz), 5,41 UH, d, J = 9,8 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,85-6,00 (1H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-7-0-Allyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift von Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,05 (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,74 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,99-2,38 (4H, m), 2,3 (1H, s), 3,22 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 2,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 12,4 HZ, 5,6 Hz), 4,09-4,27 (2H, m), 4,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,72-4,88 (2H, m), 5,11 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 1,4 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 17,0 Hz, 1,4 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,81-5,96 (2H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 6 : 9ß-7-O-Allyl-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)- 2-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Man setzte die im vorstehenden Schritt S erhaltene Verbindung mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4- phenylazetidin-2-on gemäß der Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,17 (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1 (Vol/Vol)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0,32 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,06-2,12 (2H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 14,7 Hz, 9,8 Hz), 2,53 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,46 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,0 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,4 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,8 Hz), 4,28, (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,58 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,50 (1H, s), 4,83 (1H, t, J = 6,8 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 1,4 Hz), 5,22-5,36 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 17,2 Hz, 1,4 Hz), 5,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,41-5,54 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,81 5,98 (1H, m), 6,22 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,19-7,42 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (2H, d, J, = 7,3 Hz).
    • Schritt 7 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O- (2,3-dihydroxypropyl)-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 6 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 8 und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,29 (Chloroform/Aceton = 4 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • - 0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,31 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,94-2,42 (m), 2,53 (3H, s), 3,03 und 3,06 (gesamt 1H, jeweils d, J = 4,9 Hz), 3,45-3,81 (m), 3,88-4,02 (m), 4,21- 4,38 (m), 4,47 (d, J = 7,7 Hz), 4,50-4,58 (m), 4,90-5,01 (m), 5,23-5,36 (m), 5,40-5,54 (m), 5,92 und 5,94 (gesamt 1H, jeweils d, J = 4,9 Hz), 5,94 (d, J = 4,9 Hz), 7,21-7,40 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (JH, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 8 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylandino)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O- (2-morpholinoethyl)-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 7 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 8 und erhielt"die "Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,74 (Chloroform/Methanol = 12 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • - 0,33 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,26 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,59-1,80 (4H, m), 2,05-2,33 (3H, m), 2,36-2,52 (3H, m), 2,52 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,35-3,49 (2H, m), 3,60-3,84 (5H, m), 4,19-4,33 (1H, m), 4,26 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,55 (1H, AB Typ d, J = 8,3 Hz), 4,50 (1H, s), 4,83 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 8,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,22 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 9 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O-(2-morpholinoethyl)- 9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 8 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,23 (Chloroform/Methanol = 15 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 128-133ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,23 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,59 (3H, s), 1,5 -1,86 (2H, m), 1,81 (1H, br-s), 1,96-2,47 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,48-2,62 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,32-3,43 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,59-3,84 (4H, m), 4,07-4,23 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,60 (1H, s), 4,83 (1H, s), 5,22-5,33 (1H, br-d, J = 8,4 Hz), 5,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,59 (1H, br-d, J = 8,4 Hz), 5,93 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,21-7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz). Erfindungsgemäßes Beispiel 11
    • Schritt 1: 9ß-13-O-[(2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-N,O-(4-methoxybenzyliden)-3-phenylisoserinyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)-7-O-(2,2,2,-trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • 70,1 mg (2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-N,O-(4-methoxybenzyliden)-3-phenylisoserin wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 2,1 ml trockenem Methylenchlorid und 2,1 ml Toluol gelöst und die Lösung wurde mit 34,0 mg Dicyclohexylcarbodiimid bei 0ºC versetzt. Nach 12minütigem Durchmischen tropfte man 2,5 ml einer trockenen Methylenchlorid-Lösung, die 78,1 mg der in Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 9 erhaltenen Verbindung enthielt, zu und versetzte danach mit 4,2 mg 4-Dimethylaminopyridin und rührte anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlte auf 0ºC, filtrierte danach die Lösung und wusch das filtrierte Material mit Toluol. Das erhaltene Filtrat wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol)) ergab 68,9 mg der Titelverbindung als weiße durchsichtige Substanz.
  • Rf = 0,18 (Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,05 (12H, s), 1,24 (3H, s), 1,45 (3H, br-s), 1,58 (3H, s), 1,74 (3H, br-s), 1,77 (1H, s), 2,07 (1H, d, J = 14,7 Hz, J = 8,3 Hz), 2,13-2,35 (3H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,79 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 4,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,34-5,48 (1H, br), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,93-6,1 (2H, m), 6,25-6,46 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32-7,52 (7H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-propyliden)-7-O- (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • 68,9 mg der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 3,4 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 8,6 mg 10%igem Palladiumhydroxid versetzt und 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach versetzte man die Lösung erneut mit 8,6 mg 10%igem Palladiumhydroxid und rührte 2 Stunden. Man ersetzte die Wasserstoffatmosphäre gegen eine Stickstoffatmosphäre und filtrierte die Reaktionslösung. Man wusch das filtrierte Material mit Ethylacetat, verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol)) gereinigt und man erhielt 28,4 mg der Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form.
  • Rf = 0,40 (Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,03 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,74-1,93 (3H, m), 2,01-2,23 (2H, tn), 2,30 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,21-4,34 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, br-s), 4,65 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,90 (1H, br-s), 5,14 (1H, br-t, J = 4,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,31 (1H d, J = 9,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,00 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,20-7,46 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-propylidenbaccatin III
  • Man löste 28,4 mg der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 2,8 ml Lösungsmittelgemisch bestehend aus Dioxan- Methanol-Essigsäure (1 : 1 : 1 (Vol/Vol)), versetzte die Lösung mit 66,2 mg Zinkpulver und rührte 5 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 16 Stunden bei 55ºC. Das Reaktionsgemisch wurde als solches filtriert, das filtrierte Material mit Chloroform gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol)) ergab 10,8 mg der Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form.
  • Rf = 0,18 (Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 132-139ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,04 (3H, J = 7,9 Hz), 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, 1,66 (3H, s), 1,73-1,91 (2H, m), 1,88 (1H, s), 1,98-2,14 (2H, m), 2,17-2,33 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,7 Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,02- 4,19 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,55-4,68 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,10 (1H, s artig), 5,19 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,29 (1H, br-d, J = 8,3 Hz), 5,63 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,08 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz),7,60 (1H, t, J = 7, 8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 850 (M&spplus; + 1) Erfindungsgemäßes Beispiel 12
    • Schritt 1: 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(4- nitrophenoxycarbonyl) baccatin III
  • 70 mg der in Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung wurden in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78ºC gekühlt. Hierzu tropfte man 0,16 ml n-Butyllithium (1,64 mol/ml Lösung in Hexan) bei der gleichen Temperatur. Nach beendetem Zutropfen rührte man das Gemisch noch 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropfte man 1 ml einer 20 mg 4-Nitrophenylchlorformiat enthaltenden Tetrahydrofuran-Lösung bei der gleichen Temperatur zu. Man rührte 1 Stunde, ließ dann die Reaktionslösung auf 0 ºC erwärmen und rührte 2 Stunden. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der auf diese Weise erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 97 : 3 (Vol/Vol)) gereinigt, wobei man 23 mg der Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63-1,80 (1H, m), 1,90-2,09 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,25- 2,41 (1H, tn), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 5 Hz), 3,94 (1H d, J = 7 Hz), 4,18 (1H, J = 8 Hz), 4,25 (1H, 8 Hz), 4,78-4,89 (1H, m), 4,83-4,88 (1H, m), 5,13-5,17 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 7 Hz), 5,94 (1H, d, J = 5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8 Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,12 (2H, d, J = 7 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-[(4- methylpiperazin-1-yl)carbonyl)baccatin III
  • 37 mg der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindug wurden in 2 ml Acetonitril gelöst. Anschließend tropfte man bei Raumtemperatur 50 mg N-Methylpiperazin zu. Man rührte 5 Stunden bei dieser Temperatur, verdampfte dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 95 : 5 (Vol/Vol)) ergab 9 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,14 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,68-1,80 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,01-2,16 (2H, m), 2,27 (3H, S), 2,24-2,38 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 5 Hz), 3,30-3,57 (4H, m), 4,04 (1H, d, J = 8 Hz), 4,29 (1H, J = 8 Hz), 4,43 (1H, 8 Hz), 4,79-4,87 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 4 Hz), 5,16- 5,19 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-O-isopropyliden-7-O-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl]baccatin III
  • Man setzte die im vorstehenden Schritt 2 erhaltene Verbindung mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-phenylazetidin-2-on analog der Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um und erhielt die Titelverbindung als weißen amorphen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0,33 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,33 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55 (9H, s), 1,63- 1,80 (1H, m), 1,75 (3H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,20 -2,45 (5H, m), 2,54 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 5 Hz), 3,39-3,64 (4H, m), 4,12 (1H, d, J = 9 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 8 Hz) 4,52 (1H, br. s), 4,91 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,28- 5,33 (1H, m), 5,44 (1H, d, J = 9 Hz), 5,42-5,49 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 5 Hz), 6,20-6,23 (1H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50 (2H, t, J = 8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidene-7-O- [(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]baccatin III
  • 13 mg der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung wurden in 1 ml destilliertem Pyridin gelöst und anschließend tropfte man 0,2 ml Fluorwasserstoff-Pyridin bei 0ºC zu. Nach beendeter Zugabe ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 95 : 5 (Vol/Vol)) ergab 5 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,24 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 1,62 (3H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,20 2,42 (5H, m), 2,26 (3H, 5), 2,32 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 5 Hz), 3,31-3,58 (4H, m), 4,03 (1H, d, J = 9 Hz), 4,27 (1H, d, J = 8 Hz), 4,41 -(1H, d, J = 8 Hz), 4,62 (1H, br. s), 4,88(1H, m), 5,16 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,49 (1H, d, J = 7 Hz), 5,59 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,10 (1H, br. t, J = 8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 8 Hz),7,61 (1H, t, J = 7 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7 Hz). Erfindungsgemäßes Beispiel 13
    • Schritt 1: 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro- 9,10-O-isopropylidene-7-O-(2-diraethylaminoethyl) baccatin III
  • unter Verwendung der in Schritt 7 des erfindungsgemäßen Beispiels 10 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 8, verwendete aber Dimethylamin anstellte von Morpholin und erhielt die Titelverbindung als weißen durchsichtigen Feststoff.
  • Rf = 0,53 (Chloroform/Methanol = 5 : 1 (Vol/Vol)).
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,75 (9H, s), 1,27 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,09-2,26 (2H, m), 2,31-2,51 (8H, m), 2,53 (3H, s), 2,63-2,86 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,46-3,63 (2H, m), 3,76-3,89 (1H, br), 4,12-4,25 (1H, br), 4,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,49 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,52 (1H, br) 4,90 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,22-5,36 (1H, m), 5,38-5,52 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,21 (1H, t, J = 875 Hz), 7,19-7,41 (5H, m) 7/50 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O- (2-dimethylaminoethyl)baccatin III
  • unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt I erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 5 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 und erhielt die Titelverbindung als weißen durchsichtigen Feststoff.
  • f = 0,32 (Chloroform/Aceton = 20 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 119-121ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,22 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,80 (1H, s), 2,04-2,37 (10H, m), 2,26 (3H, s), 2,52 (2H, t artig, J = 5,9 Hz), 3,04 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,31-3,43 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,14-4,29 (1H, br), 4,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,60 (1H, s artig), 4,84 (1H, t artig, J = 5,0 Hz), 5,27 (1H, br. d, J = 8,0 Hz), 5,46 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,59 (1H, br. d, J = 8,0 Hz), 5,92 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21-7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 921 (M&spplus;) Erfindungsgemäßes Beispiel 14
    • Schritt 1: 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-(tert- butyldimethylsilyloxy)-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O- carboxymethyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • 67,2 mg der in Schritt 7 des erfindungsgemäßen Beispiels 10 erhaltenen Verbindung wurden in 3 ml Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran-Methanol-Wasser (1 : 1 : 1 (Vol/Vol)) gelöst und die Lösung wurde mit 55,3 mg Natriumperiodat bei Raumtemperatur versetzt und 1 Stunde gerührt. Man versetzte die Lösung mit 0ºC kaltem Wasser und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 22,0 mg von 48,0 mg des erhaltenen Rückstandes wurde in 1,65 ml Dioxan und 0,55 ml Wasser gelöst, mit 5,6 mg Amidoschwefelsäure und 5,3 mg Natriumchlorit bei Raumtemperatur versetzt und anschließend 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 15 : 1 (Vol/Vol)) ergab 23,1 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Rf = 0,39 (Chloroform/Methanol = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,81 (1H, s), 2,02-2,40 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,68 (1H, br), 3,80-4,03 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,44-4,62 (1H, m), 5,05 (1H, br), 5,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,20 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,18-7,42 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,12 (2H, d/ J = 7,9 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O-carboxymethyl-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reakionsvorschrift aus Schritt 5 des erfindungsgemäßen Beispiels 3, wobei man die Titelverbindung als weißen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • Rf = 0,40 (Chloroform/Methanol = 10 : 1(Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 157-160ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,27 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,86 (1H, s), 1,92-2,13 (2H, m), 2,26-2,44 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,71 (1H, br. s), 3,78 (1H, br. d, J = 6,0 Hz), 3,90 (1H, d, J = 6,6 Hz), 3,97-4,11 (1H, br), 4,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,30-4,44 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, br. s), 5,04 (1H, br. s), 5,27 (1H, dt J = 8,3 Hz), 5,53 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,97 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22-7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 908 (M&spplus; + 1). Erfindungsgemäßes Beispiel 15
    • Schritt 1 : 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-2- triethylsilyloxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Man verwendete die im Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 erhaltene Verbindung als Edukt und setzte sie mit cis-1-(tert- Butoxycarbonyl)-3-methyl-4-phenyl-3(triethylsilyloxy)azetidin-2-on gemäß der Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um und erhielt die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,50-0,72 (12H, m), 0,87 (9H, t, J = 8 Hz), 0,97 (9H, t, J = 8 Hz), 1,29 (9H, S), 1,34 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,57 (3H, S), 1,59 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,00-2,18 (3H, m), 2,34 (1H, dd, J = 15 Hz, 10 Hz), 2,64 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 3,5 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8 Hz), 4,34 (1H, br-d, J = 8 Hz), 4,56 (1H, d, J = 8 Hz), 4,86 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,98 (1H, d, J = 10 Hz), 5,42 (1H, d, J = 9 Hz), 5,52 (1H, d, J = 10 Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,28 (1H, t, J = 9 Hz), 7,27-7,36 (10H, ,m), 7,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,5 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-(3-(tert-Butoxycarbonylatnino)-2-hydroxy-2-methyl- 3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Man setzte die in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung analog zu Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 um, wobei man die Titel Verbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • Schmelzpunkt: 180-182ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,32 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,40 (6H, s), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,08-2,31 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,80 (1H, d, J = 7 Hz), 3,99 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (1H, AB Typ d, J = 9 Hz), 4,39 (1H, AB Typ, J = 9 Hz), 4,70 (1H, d, J = 8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10 Hz), 5,11 (1H, br. s), 5,50 (1H, d, J = 7 Hz), 5,67 (1H, d, J = 10 Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,22 (1H, t, J = 8 Hz), 7,28-7,41 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,5 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 865 (M&spplus; + 1). Erfindungsgemäßes Beispiel 16
    • Schritt 1 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-N,O-(4- methoxybenzyliden)-3-phenylisoserinyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- (propenyliden)baccatin III
  • Unter Verwendung der im Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 11 erhaltenen Verbindung als Edukt wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 11 und erhielt die Titelverbindung als durchsichtigen Feststoff.
  • Rf = 0,35 (Chloroform/Aceton = 15 : 1 (Vol/Vol)).
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,04 (12H, s), 1,27 (3H, s), 1,43 (3H, br s), 1,64 (3H, s), 1,72 (3H, br s), 1,83 (1H, s), 1,97-2,27 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,81 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,96-4,07 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,98 (1H, s artig), 5,17 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,32-5,49 (1H, br) 5,44 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,90-6,12 (3H, m), 6,22-6,47 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,50 (9H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,4 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-N-(tert-Butoxycarbonyl)-N,O-(4- methoxybenzyliden)-3-phenylisoserinyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-N-morpholinoethyliden)baccatin III
  • 149,4 mg der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus 4,48 ml Tetrahydrofuran und 1,49 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde mit 87,2 mg N-Methylmorpholin-N-Oxid und 7,8 mg Osmiumtetroxid bei Raumtemperatur versetzt, 8 Stunden im Dunklen gerührt. Anschließend fügte man weitere 3,6 mg Osmiumtetroxid zu und rührte 16 Stunden. Diese gelöste Mischung wurde mit wässriger Natriumsulfitlösung versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 4,1 ml Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran-Wasser-Methanol (1 : 1 : 1, (Vol/Vol)) gelöst und die Lösung wurde mit 118,6 mg Natriummetaperiodat bei Raumtemperatur versetzt und 40 Minuten gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, mit kaltem Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und 62,5 mg von 126,2 mg des erhaltenen Rückstandes wurden in 4 ml Ethanol gelöst, mit 0,04 ml Essigsäure, 0,059 ml Morpholin und 14,0 mg 10%igem Palladiumhydroxid bei Raumtemperatur versetzt und anschließend 5 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend ersetzte man die Wasserstoffatmosphäre gegen eine Stickstoffatmosphäre, filtrierte, engte das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol)) und erhielt 18,4 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,17 Chloroform/Aceton = 5 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,04 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,41 (3H, br s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71 (3H, br-s), 1,99-2,25 (4H, m), 2,52-2,86 (7H, m), 3,66 -3,86 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, br. s), 4,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,57 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,92-5,03 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,40 (1H, br), 5,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,05 (1H, br), 6,20-6,48 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,51 (9H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-phenylpropionyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Man verwendete die im vorstehenden Schritt 2 erhaltene Verbindung als Ausgangsmaterial, wiederholte die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 11 und erhielt die Titelverbindung als durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,20 (Chloroform/Aceton = 15 : 1 (Vol/Vol))
  • Schmelzpunkt: 129-132ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,96-2,46 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,50-2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 18,4 Hz, J = 4,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,4 Hz, J = 4,4 Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,63-3,86 (5H, m), 4,02-4,18 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,63 (1H, s artig), 4,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,02 (1H, t, J = 3,9 Hz) 5,10 (1H, s artig), 5,19 (1H, d, artig, J = 6,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,00-6,13 (2H, m), 7,19- 7,53 (7H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 921 (M&spplus;).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Ph = Phenylgruppe
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 17 9ß-9,10-O-(2-Benzylaminoethyliden)-13-O-[(2R,3S)-3-(tert- butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 125-128ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,56 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,80-2,45 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,9 Hz), 2,99 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, br s), 4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, s), 5,00 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,10 (1H, S), 5,21 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,00-6,15 (2H, m), 7,22-7,56 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 941 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 18 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-(4-thiomorpholinyl)ethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 149-152ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,00-2,45 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,62-2,96 (11H, m), 3,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,03-4,21 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57-4,70 (2H, m), 4,99 (1H, t, J = 4,9 Hz), 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,00-6,17 (2H, m), 7,23-7,46 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4 Hz)
  • FAB Massenspektrum: 937 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 19 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-dimethylaminoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 148-149ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 1,24 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, S), 1,64 (3H, s), 1,87 (1H, s), 1,9-2,43 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,67 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 7,8 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 3,4 Hz), 2,88 (1H d, J = 4,9 Hz), 3,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,07 (1H, br s), 4,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,60 (2H, br s), 4,98 (1H, dd, J = 5,4 Hz, J = 3,4 Hz), 5,08 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,00-6,18 (2H, m), 7,20-7,55 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,09 (2H, d J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 879 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 20 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 125-128ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz) 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,75-1,94 (2H, m), 1,81 (1H, s), 2,10 -2,28 (3H, m), 2,29-2,52 (3H, m), 2,54-2,68 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,79-3,95 (1H, br), 3,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,04 -4,16 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,70 (1H, s), 5,05 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 5,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,27-5,40 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5 Hz, J = 10,2 Hz, J = 5,8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,05-6,15 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 866 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 21 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2- hydroxy-3-phenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 127-130ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,73-1,88 (2H, m), 1,92, (1H, br s), 2,00-2,46 (3H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,09 (1H, br s), 4,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,50-4,68 (2H, m), 5,04 (1H, s artig), 5,21 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,21-5,32 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,97-6,12 (3H, m), 7,22-7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 876 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 22 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 123-125ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,77-1,92 (2H, m), 1,88 (1H, s), 2,08 -2,26 (2H, m), 2,31-2,60 (7H, m), 2,74 (1H, dd, J = 18,0 Hz, J = 4,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,0 Hz, J = 4,0 Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,82 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,05- 4,12 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,64-4,73 (2H, m), 5,02 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,06 (1H, s artig), 5,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,33 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,08 (1H, br t, J = 8,0 Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,5 Hz, J = 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7, 8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 939 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 23 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2- hydroxy-3-phenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 130-132ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,72-1,79 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,01-2,26 (3H, m), 2,30-2,43 (2H, m), 2,49-2,70 (5H, m), 2,75 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 4,9 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 3,9 Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,01-4,12-(2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,62 (1H, br s), 4,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,99-5,09 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,98-6,10 (2H, m), 7,20-7,52 (7H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 949 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 24 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-propanoyl-9,10-O-(2- propenylidenjbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 135-137ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,29 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,40 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,10-2,26 (3H, m), 2,31 -2,44 (1H, m), 2,51-2,73 (2H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,09 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,55 (1H, br d, J = 7,4 Hz), 4,69 (1H, s), 5,03 (1H, s artig), 5,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,29-5,39 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,97-6,06 (3H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 852(MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 25 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)-4-O-propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 145-148ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,28 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,89 (1H, s), 2,09-2,26 (3H, m), 2,51 -2,70 (6H, m), 2,75 (1H, dd, J = 12,4 Hz, J = 5,6 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 12,4 Hz, J = 4,0 Hz), 2,93 (1H, d, J, = 4,9 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,04-4,12 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,66 (1H, 3), 4,99-5,09 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,32 (2H, S artig), 6,05 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,10 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 925 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 26 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)4-O- propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 190-192ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,27 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,40 (9H, s), 1,59 (6H, br s), 1,61, (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,02-2,24 (3H, m), 2,29-2,70 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,9- Hz), 3,99-4,16 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,61 (1H, br s), 5,03 (1H, s artig), 5,19-5,32 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,50-5,62 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,99-6,13 (3H, m), 7,12-7,50 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 862 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 27 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)- 4-0-propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 137-139ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,02-2,26 (3H, m), 2,36 (1H, dd, J = 14,0 Hz, J = 10,0 Hz), 2,42-2,71 (4H, m), 2,75 (1H, dd, J = 14,0 Hz, J = 4,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 14,0 Hz, J = 3,8 Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (1H, t, J = 4,4 Hz), 3,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,92-4,13 (2H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,56-4,67 (2H, m), 5,03 (1H, s artig), 5,19 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,22 (1H, br d, J = 9,2 Hz), 5,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,98-6,12 (2H, m), 7,11-7,50 (7H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 935 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 28 9ß-13-O-[(3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2- furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 176-178ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (s), 1.44 (9H, s), 1.62 (s), 1.69 (s), 2.32 (s), 2.93 (1H, d, J = 5 Hz), 3.89 (1H, d, J = 7 Hz), 4.08 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.13 (1H, br), 5.20 (1H, d, J = 6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 12 Hz), 5.45 (1H, d, J = 11 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17 Hz), 5.67 (1H, m), 6,03 (2H, m), 6.21 (1H, t, J = 9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.5 Hz).
  • PAB Massenspektrum: 858 (M&spplus;).
    • Erfindvmgsgemäßes Beispiel 29 9ß-13-O-[(3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2- furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 142-144ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (s), 1.44 (9H, s), 1.61 (s), 1.66 (s), 2.19 (2H, m), 2.28 (2H, n), 2.32 (3H, s), 2.62 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 5 Hz), 2.91 (1H, d, J = 5Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.07 (1H, br), 4.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.01 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.14 (1H, br), 5.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.38 (1H, d, J = 9 Hz), 5.67 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 5 Hz), 6.20 (1H, t, J = 9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 6-43 (1H, d, J = 3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), B.11 (2H, d, J = 7.5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 931 (M&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 30 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O-methyl-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 137-140ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.20 (3H, s), 1.40 (9H, br s), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.86 (1H, s), 1.95-2.50 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.33-3.42 (1H, s), 3.38 (3H, s), 4.29 (1H, df J = 8.1 Hz), 4.32-4.40 (1H, br), 4.36 (1H d, J = 8.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.62 (1H, br s), 4.89 (1H, br d, J = 5.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.25-5.38 (1H, m), 5.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.65 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.17 (1H, ddd, J = 5.9, 10.3, 17.6 Hz), 7.26-7.44 (5H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 862 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 31 9 β-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-5-methyl-4- hexenoyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 122-127ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.62 (3H. s), 1.69 (3H, s), 1.75 (6H, s), 1.77 (3H, s), 2.04-2.38 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.63 (1H, s), 2.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.11 (1H, m), 4.29 (1H, br), 4.36 (2H, ABq, J = 8.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.83 (1H, dt, J = 9.1 Hz, 2.3 Hz), 4.96 (1H, br), 5.12 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.28 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.94.-6.12 (3H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 6.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 826 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 32 9ß-9,10-O-[(2E)-4-Benzyloxy-2-butenyliden]-13-O-[(2R,35)-3-(tert- butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 112-115ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.59 (3H, br s), 1.62 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.90. (1H, s), 2.00-2.35 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.2 Hz, J = 9.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.14 (1H, br) r 4.32 (1H, df J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.56 (2H, s), 4.62 (1H, br), 5.09 (1H, s like), 5.21-5.36 (3H, m), 5.64 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.95 (1H, dd, J = 15.6 Hz, J = 5.8 Hz), 6.04-6.16 (3H, m), 7.25-7.45 (10H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 968 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 33 9ß-9,10-O-(4-Benzyloxybutyliden]-13-O-[(2R,3S)-3-(tert- butoxycarbonylatnino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 102-105ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (6H, s), 1.40 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.74-1.97 (5H, m), 2.01-2.43 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.53 (2H, s), 4.59 -4.70 (2H, m), 4.88 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.10 (1H, s artig), 5.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.30 (1H, br d, J = 9.5 Hz), 5.64 (1H, br d, J = 9.5 Hz), 6.02-6.14 (2H, n), 7.22-7.43 (10H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 970 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 34 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihyclro-9,10-O-(4-morpholinobutyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 128-131ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.53-1.74 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.65 (6H, s), 1.81-1.93 (3H, m), 2.03-2.56 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.74 (4H, m), 3.78 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.05-4.12 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.59 -4.68 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.10 (1H, s artig), 5.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.28 (1H, br d, J = 9.2 Hz), 5.63 (1H, br d, J = 9.2 Hz), 6.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.23-7.43 (5H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 949 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 35 9 β-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4- morpholinobutyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 127-130ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.54-1.95 (m), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.05-2.26 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.30-2.57 (6H, m), 2.93 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.55 (1H, br), 4.71 (1H, s), 4.87 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.10 (1H, s artig), 5.20 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.32-5.43 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.10 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.318 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.9 Hz, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7.8H).
  • FAß Massenspektrum: 939 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 36 9 β-9,10-O-(2-Benzylaminoethyliden)-4-O-butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3- (tert-butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10- dideacetyl-9-dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 111-115ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.74-2.70 (12H, m), 2.93 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.98 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.07 (1H, s artig), 4.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.01 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.05 (1H, sartig), 5.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.31 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.37 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 6.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4 Hz, J = 1.9 Hz), 7.20-8.41 (6H, m), 7.47 (2H, tf J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, df J = 7.3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 959 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 37 9 β-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- dimethylaminoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 125-128ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.55-1.93 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.10-2.26 (3H, m), 2.38 (6H, s), 2.30-2.70 (3H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.8 Hz, J = 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 12.8 Hz, J = 3.6 Hz), 2.93 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.70 (1H, s), 5.01 (1H, t like, J = 3.9 Hz), 5.05 (1H, s like), 5.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.33 (2H, br s), 6.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4H&sub2;, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47 (2H, tr J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 897 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 38 9 β-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(3-butenyliden)baccatin III
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, br), 1.43 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.89 (1H, s), 2.01-2.44 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, br), 4.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58- 4.71 (2H, m), 4.89 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.08-5.35 (5H, m), 5.63 (1H, br d, J = 10.0 Hz), 5.81-5.93 (1H, m), 6.03-6.13 (2H, m), 7.20-7.53 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 39 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-hydroxy- 3-(4-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 108-109ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.03 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.84 (2H, g, J = 6.8 Hz), 2.10-2.37 (5H, m), 2.54 (2H, m), 2.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.09 (1H,-br), 4.37 (2H, s like), 4.62 (1H, s), 4.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 5.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.07 (2H, br), 7.37 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (2H, d, 5.9 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 879 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 40 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(N-thiazolidino) ethyliden]baccatin III
  • Schmelzpunkt: 114-117 (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, br), 1.65 (3H, s), 1.90 (1H, s), 2.02-2.45 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2,75-3.24 (7H, m), 3.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.60-4.70 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.3 Hz), 5.10 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.62 (1H, df J = 9.0 Hz), 6.00-6.14 (2H, m), 7.24-7.46 (5H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 923 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 41 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 138-141ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (6H, s), 1.90 (1H, s), 2.01-2.43 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.82 (1H, d, J, 7.3 Hz), 3.91 (1H, s), 4.08 (1H, br), 4.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58-4.74 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21-7.51 (9H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 942 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 42 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(2-morpholinoethylamino)ethyliden]baccatin III
  • Schmelzpunkt: 124-127ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.65(3H, s), 2.02-2.60 (12H, in), 2.30 (3H, s), 2.75 - 2.87 (2H, m), 2.90 (2H, d, J = 4.9 Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, s), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.62 (1H, s), 4.98 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.62 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18- 7.52 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 964 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 43 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-9,10-O-[2-(cyclopropylamino) ethyliden]-10-deacetyl-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 139-142ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.35-0.54 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.89 (1H, br), 2.02-2.44 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.05 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (1H, s), 4.32 (1H, d, J = 83 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.62 (1H, s), 4.96 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.10 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.29 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 5.62 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 6.00 -6.12 (2H,m), 7.19-7.52 (5H, m) 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 891 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 44 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9,10-O-[2-(diethylatnino) ethyliden]-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 132-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.08 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.88 (1H, s), 1.99-2.43 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.60-2.73 (4H,m), 2.80-2.93 (2H, m), 2.89 (1H, d, J =4.9 Hz), 3.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.10 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.8 Hz) 4.58-4.69 (2H, m), 4.97 (1H, br), 5.10 (1H, s), 5.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.01-6.12 (2H, m), 7.24-7.52 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 907 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 45 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(2-hydroxyethylamino) - ethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 149-151ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.89-2.47 (m), 2.30 (3H, s), 2.83 - 2.96 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (1H, s), 4.97 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.64 1H, d, J = 9.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.21-7.51 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • PAB Massenspektrum: 895 (MH&spplus;)
    • ErfindungsgetnäSes Beispiel 46 9ß-9,10-O-[2-(N-Aziridino)ethyliden]-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.35 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.70-2.00 (2H, m), 2.12-2.48 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.64-2 : 73 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.03 -4.11 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.03-5.32 (4H, m), 5.40-5.55 (2H, m), 6.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.14- 6.25 (2H, m), 7.20-7.45 (5H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 859 (MH&spplus; - H&sub2;O).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 47 9 β-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(isopropylidenjbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 170-174 (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (s), 1.37 (9H, s), 1.40 (s), 1.43 (s), 1.58 (s), 1.63 (s), 1.68 (s), 2.05 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4 Hz), 3.77 (1H, d, J = 7 Hz), 4.08 (1H, br), 4.32 (1H, br), 4.38 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.00 (1H, d, J = 10 Hz) 5.11 (1H, br), 5.48 (1H, d, J = 7 Hz), 5.78 (1H, d, J = 10 Hz), 6.05 (1H, d, J = 4 Hz), 6.23 (1H, t), 7.36 (2H, s-d), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.59 (2H, s-d).
  • FAß Massenspektrum: 865 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 48 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-feutoxycarbonylatnino)-2-hydroxy-3-(4-pyridyDpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O- propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 140-147ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.41 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (6H, s), 2.07-2.36 (4H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, br), 4.38 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 4.62 (1H, s), 4.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.04 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.07 (2H, br), 7.36 (2H, s), 7.47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (2H, br).
  • PAB Massenspektrum: 865 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 49 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-o-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 225-228ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.04-1.16 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.92 (1H, S), 2.03-2.32 (3H, n), 2.41 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 9.6 Hz), 2.92 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.96-4.14 (2H, m), 4.27 (1H, d; J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, df J = 8.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.71 (1H, s artig), 5.05 (1H, s artig), 5.22 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.37 (2H, s artig), 5.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.97-6.15 (3H, m), 6.27-6.40 (2B, m), 7.36 (1H, s like), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 864 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 50 9ß-9,10-O-(2-Aminoethyliden)-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 155-158ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.00-2.44 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.02 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.82 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (1H, s artig), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.62 (1H, s artig), 4.84 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.10 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.20-7.56 (7H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 851 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 51 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 147-148ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.01-1.19 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (1H, s), 2.04 -2.32 (3H, m), 2.40 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.2 Hz), 2.52-2.70 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.1 Hz, J = 4.8 Hz), 2.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.73 (4H, tartig), J = 4.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (1H, br), 4.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, s), 4.89-5.09 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.37 (2H, m), 6.01-6.10 (2H, m), 6.29-6.39 (2H, m), 7.36 (1H, s artig), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 937 (MH&spplus;)
    • ErEindüngsgeroäßes Beispiel 52 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylaraino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 218-220ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.00-1.10 (2H, m), 1.20-1.45 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.50-1.80 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.95 (1H, s), 2.07-2.24 (3H, m) r 2.41 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.8 Hz), 2.88 (1H, d) J = 3.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.08 (1H, br), 4.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.53 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 5.04 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.25-5.33 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.56 (11H, d, J = 17.0 Hz), 5.609 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.96-6.12 (3H, m), 7.24- 7.51 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 874 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 53 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 146-147ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.96-1.02 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.18-1.40 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.57 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.90-2.15 (4H, m), 2.30-2.98 (8H, m), 3.61-3.83 (5H, m), 4.06 (1H, br), 4.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.50-4.74 (2H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.89-6.15 (2H, m), 7.17-7.52 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 947 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 54 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4- pyridyl)propionyl]-4-O-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 160-163ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (s), 1.37 (9H, s), 1.40 (s), 1.42 (s), 1.58 (s), 1.64 (s), 1.67 (s), 1.92 (1H, m), 2.07 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.92 (1H, s-d), 3.77 (1H, d, J = 7 Hz), 4.08 (1H, br), 4.30 (1H, br), 4.38 (2H, s), 4.71 (1H, d, J = 8 Hz), 5.00 (1H, d, J = 10 Hz), 5.06 (1H, br), 5.48 (1H, d, J = 7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 10 Hz), 6.06 (1H, s-d), 6.20 (1H, t-br), 7.37 (2H, d, J = 5 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 893 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 55 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 128-134ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23 (3H, s), 1.26 (4H, s), 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.92-2.37 (5H, m), 2.88 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.60 (1H, br), 4.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.06 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.37 (2H, br), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.59 (2H, br).
  • FAß Massenspektrum: 877 (MH&spplus;)
    • ErfindungsgetnäSes Beispiel 56 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxy-2- methylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro- 9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 230-233ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.20-1.80 (4H, m), 1.31 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.89-2.02 (2H, m), 2.92 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.05-4.13 (1H, m), 4.22 (1H, br s), 4.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.07 (1H, s artig), 5.16-5.29 (3H, m), 5.44 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.98-6.10 (1H, m), 6.08 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.30 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.35 (1H, m), 7.36 (1H, S artig), 7.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.4 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 878 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 57 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxy-2- methylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro- 9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 140-143ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,10-1.82 (4H, m), 1.31 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.66 (6H, s), 1.67 (3H, s), 1.90-2.03 (1H, m), 1.92 (1H, s), 2.04-2.36 (4H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 5.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.6 Hz, J = 3.4 Hz), 2.90 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.73- (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.02- 4.10 (1H, m), 4.18 (1H, br), 4.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.02 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.07 (1H, s), 5.15-5.26 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.19 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 3.0 Hz, J = 2.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 951 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 58 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 156-157ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.04-1.16 (2H, m), 1.20-1.80 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.63 (6H, s), 1.67 (3H, s), 1.95-2.28 (4H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (1H, br), 4.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.47-4.65 (2H, m), 5.05 (1H, s artig), 5.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5,23- 5.34 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.00-6.12 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.8 Hz).
  • FAß Massenspektrum: 875 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 59 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-(4- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 162,5-167,5ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.60-2.10 (5H, m), 1.97 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 10.2, 15.1 Hz), 2.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.63 (1H, br s), 4,82 (1H, br s), 4.93 (1H, br s), 5.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.56 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6-00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7,60 (1H, t. J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.9 Hz)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 60 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 152-158ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.16 (4H, m), 1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.83-2.36 (5H, m), 2.89 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.74 (1H, d. J = 7.3 Hz), 4.07 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.00 (1H,. d, J = 10.3 Hz), 5.07 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.20 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 891 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 61 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-9,10-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 130-133ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.00-1.10 (2H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.62-2.10 (6H, m), 2.01 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 14.7 Hz, J = 8.8 Hz), 2.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.14 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.65 (1H, br s), 4.87 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.20-5.20 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.95-6.08 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 858 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 62 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 132-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.03-1.13 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.30-1.50 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.71-1.95 (5H, m), 1.78 (3H, br s), 2.01-2.21 (2H, m), 2.40 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.8 Hz), 2.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14-4.22 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, br s), 4.71 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.31 (1H, df J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.44 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.B Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.93-6.10 (3H, m), 6.31 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.9 Hz, J = 1.9 Hz), 7.36 (1H, s artig,) 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.43 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 848 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 63 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butcocycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-9,10-0-(2-raorpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 118-121ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.00-1.09 (2H, m), 1.24 (3R, s), 1.20-1.40 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.50-2.21 (6H, m), 1.55- 1.62 (6H, m), 2.39 (1H, dd, J = 14.5 Hz, J = 10.2 Hz), 2.53-2.82 (5H, m), 2.86 (1H, D, J = 3.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.61 (1H, br), 4.86 (1H, br s), 5.04 (1H, dd, J = 4.4 Hz, J = 3.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.95-6.06 (2H, m), 7.21-7.30 (1H), 7.41 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 931 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 64 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-9,10-O-(2-morpliolinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 129-132ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,02-1,12 (2H, m), 1,26 (3H, s), 1,34-1,49 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,60 (6H, s), 1,70-2,21 (6H, m), 1,76 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 15,2 Hz, J = 9,7 Hz), 2,53-2,82 (6H, m). 2,90 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,29 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,71 (1H, s), 4,86 (1H, br s), 5,04 (1H, t artig, J = 5,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,44 (1H, d, J = 8,8 Ht), 5,98-6,09 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 1,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 921 (MH&spplus;).
    • Erfindungsggemäßes Beispiel 65 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy- 9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 160-163ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.00-2.30 (11H, m), 1.26 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.46 (6H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (6H, s), 2.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4-27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80-4.90 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.01 (1H; d, J = 4.0 Hz), 6.15-6.25 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.3 Hz).
  • FAB "Massenspektrum: 875 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 66 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 151-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.15 (4H, m), 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.42 (9H, S), 1.51 (3H, s), 1.57 (6H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2,09-2.42 (5H, m), 2.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.82 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.34 (2H, ABq, J = 7.8 Hz), 4.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.10 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.4B (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.16 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7.23 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8,07 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 891 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 67 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9,10-O-ethyliden-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 104-106ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,20-2,10 (5H, m), 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,49 (3H, d, J 4,8 Hz), 1,50,(3H, s), 1,62 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,30-2,50 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,29 (1H, br), 4,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,92 (1H, s), 5,06 (1H, q, J = 4,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 10,0 Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,01 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,05-6,20 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 2,9 Hz, J = 1,9 Hz), 7,22 (1H, s artig), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 810 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 68 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 140-143ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,20-2,20 (5H, m), 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 5,3 Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,50 (1H, s artig), 4,62 (1H, s artig), 4,91 (1H, s), 5,20-5,40 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6 Hz), 5,71 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,90-6,20 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 832 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 69 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- pyridyl)propionyl)-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 138-141ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,23-1,29 (4H, m), 1,27 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,85 (1H, s), 1,98-2,39 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,84 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, m), 4,30 (2H, ABq, J = 8,3 Hz), 4,55 (1H, br), 4,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,88 (1H, s), 5,07 (1H, s), 5,34 (1H, d, 9,3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,05 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 4,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 877 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 70 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- (4- pyridyl)propionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy- 9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 155-157ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,00-1,20 (2H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,50-2,10 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,60 (6H, s), 2,35 (1H, t artig, J = 10,8 Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,59 (1H, s), 4,87 (1H, s), 5,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,95-6,10 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,58 (2H, d, J = 5,9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 861 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 71 7α,9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 139-142,5ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.17 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (6H, s), 1.82 (1H, s), 2.08-2.35 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 9.8, 15.1 Hz), 2.40-2.55 (1H, m), 2.55- 2,67 (4H, m), 2.85 (1H, dd, J = 4.4, 13.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 4.4, 13.7 Hz), 3.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.10-4.28 (1H, br), 4.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (1H, br s), 4.75 (1H, br d, J = 46.4 Hz), 4.91 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.95 (1H, br d, J = 5.9 Hz), 5.31 (1H, br d, J = 9.1 Hz), 5.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.66 (1H, br d, J = 9.1 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.07 (1H, br t, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8 Hz)
  • FAB Massenspektrum: 923 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 72 7α,9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 154-158ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.19 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.87 (1H, s), 2.32 (3H, s), 2.08-2.47 (4H, m), 3.46 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.28-4.40 (1H, br), 4.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.36 (1H, d, J. = 8.5 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.87 (1H, ddd, J = 3.9, 7.8, 45.9 Hz), 4.93 -4.97 (1H, m), 5.31 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.12 (1H, br t, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.2 Hz)
  • FAB Massenspektrum: 853 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 73 7α,9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 134-138,5ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.19 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.10-2.50 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.50-2.75 (4H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.00 (1H, br s), 4.21 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, br s), 4.76 (1H, br d, J = 46.5 Hz), 4,91 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.96 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 5.33-5.42 (3H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.10 (1H, br t, J = B.3 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.34-6.38 (1H, m), 7.38 (1H, br s), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz)
  • FAB Massenspektrum: 913 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 74 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 146-149ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.60-2.10 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.58-2.94 (6H, m), 2.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.74 (4H, t, J, = 4.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.50 (1H, br), 4.62 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.70 (1H, df J = 9.3 Hz), 6.05 (1H, df J = 4.4 Hz), 6.05- 6.18 (1H, m), 7.20-7.48 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 905 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 75 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9,10-O-ethyliden-9- dihydrobaccatin III
  • Schmelzpunkt: 120-122ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,10-2,10 (5H, m), 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 5,3 Hz), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,20-2,40 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,62 (1H, s), 4,80-5,00 (2H, m), 5,06 (1H, q, J = 5,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,32 (1H, d artig, J = 9,3 Hz), 5,79 (1H, d artig, J = 9,3 Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,05 6,20 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, = 7,8 Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 821 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 76 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-ethyl-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl)-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9- dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 125-164ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,95 (3H, t, J, = 6,8 Hz), 1,11-1,48 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,29 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,90-2,37 (5H, m), 2,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,05 (1H, s), 5,45 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 905 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes "Beispiel 77 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9,dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 133-136ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,26 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,15 (5H, m), 2,30-2,44 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,72 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,30 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,42-5,54 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,96-6,08 (2H, m), 6,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 1,9 Hz), 7,39 (1H, s artig), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J. 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 822 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 78 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-ethyl-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 161-163ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.82-2.35 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, br), 4.38 (2H, s), 4.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.10 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.82 (1H, brd, J = 9.3 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8,24 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 879 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 79 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9,dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 140-143ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 1,73 (3H, s), 2,20-2,42 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,52- 2,84 (6H, m), 2,92 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,74 (4H, t, = 4,4 Hz), 4,11 (1H, d, J m 6,9 Hz), 4,23 (1H, d, J. 8,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,72 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5,04 (1H, t, J = 3,9 Hz), 5,24 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,03-6,18 (1H, m), 6,31 (1H, s artig), 6,34 (1H, s artig), 7,38 (1H, s artig), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 895 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 80 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 145-148ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.80-2.20 (4H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.92 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 835 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 81 7α,9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3- (tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-7-deoxy-4,10-dideacetyl-9-dihydro-7- fluor-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 124,5-129,5ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.81 (1H, s), 1.75-1.90(2H, m), 2.15-2.55 (6H, m), 2.55-2.67 (4H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.74 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (1H, br s), 4,22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.66-4.73 (1H, br), 4.68-4.85 (1H, m), 4.87 -4.95 (2H, m), 5.30-5.41 (3H, m), 5.91 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.08 (1H, br t, J = 8.1 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 82 9ß-13-O-[(2R,-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3- (2-pyridyl)propionyl)-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 147-150ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.29 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.55 (6H, s), 1.61 (3H, s), 1.80-2.23 (6H, m), 2.51 (3H, s), 2.94 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.94. (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.03 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.15 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.33 (1H, m), 7.37-7.55 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.67-7.80 (1H, m), 8.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 849 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 83 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4- O-propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 148-150ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.28 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.66 (3H, s), 2.18 (2H, br), 2.27 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.96 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.41 (1H, d, J = B.3 Hz), 4.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.85 (1H, br), 5.05 (1H, t - br), 5.32 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.8 Hz, 2 Hz), 8.13 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 866 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 84 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 145-151ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,29 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,07-2,30 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,86 (1H, d, 7,3 Hz), 4,05 (1H, m), 4,36 (2H, ABq, J = 8,3 Hz), 4,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,10 (1H, d, J m 10,3 Hz), 5,11 (1H, s artig), 5,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,99-6,03 (2H, m), 6,16 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,24 (1H, m), 7,43- 7,48 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 865 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 85 9ß-13-O-(3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2- pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4- O-propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 147-150ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (s), 1.38 (s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50 (s), 1.55 (s), 1.57 (s), 1.64 (s), 1.65 (s), 2.12 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8,8 Hz), 2.20 (2H, t, J = 3.4 Hz), 2.29 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 8.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.05 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.07 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.01 (2H, m), 6.14 (1H, t, J = 9 Hz), 7.24 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz), 8.14 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • PAB Massenspektrum: 879 (M*).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 86 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 150-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.27 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.05-2.32 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.95.(1H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.06 (1H, m), 4.35 (2H, ABq, J = 8.3 Hz), 4.70 (d, J = 8.3 Hz), 4.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.11 (1H, s), 5.35 (1H. d, J = 9.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.10 (1H, t. J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 852 (MH&sub2;&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 87 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylaraino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyDpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 140-145ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (3H, s). 1.62 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.13-2.30 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.08 (1H, m), 4.35 (2H, ABq, J = 8.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.12 (3H, m), 5.19 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.01 (2H, m), 6.17 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.43 -7.51 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 864 (MH&sub2;&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 88 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2-pyridyDpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 135-139ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,30 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,09-2,34 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,77 (2H, ABdq, J = 26,9 Hz, 3,4 Hz), 2,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,73 (4H, t artig, 4,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,07 (1H, m), 4,35 (2H, ABq, J = 8,3 Hz), 4,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,99 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 936 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 89 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(Benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-4-O- cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2-prOpenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 150-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,05-1,13 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,38-1,50 (2H, m), 1,43 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,78-2,11 (5H, m), 2,38 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,7 Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,73 (1H, s artig), 4,88 (1H, s artig), 4,93 (1H, s artig), 5,18-5,27 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,5 Hz), 5,94- 6,09 (3H, m), 7,24-7,57 (11H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,84 (2H, d artig, J = 8,3 Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 862 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 90 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylaraino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4-pyridyDpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O- propionylbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 152-155 (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.30 (s), 1.38 (s), 1.40 (s), 1.41 (s), 1.44 (s), 1.58 (s), 1.68 (s), 2.06 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.91 (1H, d, J 4.4 Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.08 (1H, br), 4.39 (2H, ABq, J = 8,8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.06. (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.21 (1H, t - br), 7.35 (2H, d, J = 5 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2H, m), 8.59 (2H, d, J = 5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 879 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 91 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(Benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-4-O- cyclopropancarbonyl-4,10-clideacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 150-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.04-1.13 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.36-1.47 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.53-2.08 (7H, m), 1.57 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.8 Hz), 2.53- 2.73 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J = 13,6 Hz, J = 3.9 Hz), 2.85 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.17 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.87 (1H, br s), 5.00 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 9.3 Hz, J = 2.5 Hz), 5.97-6.06 (2H, m), 7.23-7.56 (10H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.84 (1H, df J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 935 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 92 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpiinkt: 117-120ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.65 (3H, br s), 1.67 (3H, s), 1.88 (1H, s), 1.99-2.29 (3H, m), 2.47 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.7 Hz), 2.86 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, br), 4.08 (1H m), 4.30-4.66 (6H, m), 5.17-5.36 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.92 (1H, br t, J = 7.3 Hz), 6.03 (1H, ddd, J = 17.1 Hz, J = 10.8 Hz, J = 6.3 Hz), 6.11 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.24- 7.49 (7H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 878 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 93 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 121-123ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,26 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,38 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,02-2,12 (1H, m), 2,18 -2,37 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,2 Hz, J = 9,8 Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,80-3,94 (2H, m), 4,08 (1H, br), 4,29-4,61 (5H, m), 4,70 (1H, s artig), 5,18-5,29 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,30-5,45 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,97-6,15 (2H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,38 (1H, s artig), 7,44 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 868 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 94 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3- phenylpropionyl]-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 128-131ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,24 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (6H, s), 1,86 (1H, s), 2,00-2,09 (1H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,7 Hz), 2,56-2,71 (4H, m), 2,75 (1H, dd, J = 13,6 Hz, J = 5,3 Hz), 2,80-2,91 (2H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, br), 4,29- 4,48 (3H, m), 4,50-4,68 (3H, m), 5,03 (1H, t artig, J = 5,3 Hz), 5,19-5,35 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,92 (1H, br t, J = 6,8 Hz), 6,09 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,25-7,50 (7H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,03 (2H, d, J = 7/8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 951 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 95 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 182-184ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.27 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.47 (3H, br s), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.75- 2.11 (6H, m), 2.22 (1H, dd, J = 14.2 Hz, J = 10.2 Hz), 2.30-2.50 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.58 (1H, br), 4.92 (1H, s), 5.00 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.92 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.17-6.29 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.58 (2H, d, J = 5.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 849 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 96 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl)-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 130-132ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,26 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,41 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,85 (1H, s), 2,0-2,10 (1H, m), 2,19 -2,39 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,8 Hz), 2,54-2,93 (7H, m), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, br), 4,25-4,50 (3H, m), 4,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,70 (1H, s), 5,03 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,17-5,45 (4H, m), 5,99 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,28- 6,42 (2H, m), 7,38 (1H, s artig), 7,45 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 941 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 97 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- thienyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 135-137ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.80-2.22 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 10.2 Hz), 2.92 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4-16 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.64 (1H/ s), 4.93 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.505.74 (3H, m), 5.96-6.18 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.4 Hz, J = 4.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 838 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 98 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- thienyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethylidenjbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 135-138ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.60-2.15 (5H, m), 1.65 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36 (1H, dd, J = 15.2 Hz, J = 9.8 Hz), 2.57-2.86 (6H, m), 2.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.64 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 3.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.3 Hz, J = 3.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.20-7.20 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 911 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 99 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-ethoxycarbonyl-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 131-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1 : 59 (3H, s), 1.65 (6H, s), 1.74 (3H, s), 1.87-2.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.86 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.04 (1H, m), 4.34 (2H, m), 4.48 (1H, q, 7.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.59 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 4.9 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, dt, 7.8 Hz, 2.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 3.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 881 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 100 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4- pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-ethoxycarbonyl 9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 132-137ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.66 (6H, s), 2.02-2.48 (4H, m), 2.87 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, s), 5.21 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.94 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 881 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 101 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4-pyridyDpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-ethoxycarbonyl-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 149-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.28 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.02-2.27 (4H, m), 2.91 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (3H, m), 4.63 (1H, d, 7.8 Hz), 5.09 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.21 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.10 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.17 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.58 (2H, d, J = 4.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 895 (MH&spplus;),
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 102 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-thiocarbonatbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 162-165ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.50-2.15 (5H, n), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J = 15.2 Hz, J = 9.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.10 (1H, br), 4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.63 (1H, br), 4,85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.90 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.04-6.18 (2H, m), 7.20-7.45 (5H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 836 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 103 7ot-9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-(2- pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 136-141ºC (Gefriertrocknting aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.21 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.70 (1H, s), 1.74 (3H, s), 2.07-2.45 (4H, m), 2.27 (1H, df J = 9.3 Hz), 2.41 (3H, s), 3.50 (1H, dt J = 5.4 Hz), 4.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.36 (1H, df J = 8.8 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.84 (1H, br s), 4.83-5.02 (1H, m), 4.95-5.02 (1H, m), 5.36 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.86-5.95 (2H, m), 6.10 (1H, br t, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 4.9, 7.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, dt, J = 1.5, 7.8 Hz), 8.21 (2H, d, J = 7.63z), 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 853 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 104 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylaraino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-[2-(1-methylpiperazin-4-yl)ethyliden]baccatin III
  • Schmelzpunkt: 128-130ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,58-2,10 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,20-2,88 (9H, m), 2,32 (6H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,11 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,23 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,77 (1H, s artig), 4,91 (1H, s artig), 5,03 (1H, t, J = 3,9 Hz), 5,23 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,37 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,43 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 1,9 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 908 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 105 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2-dimethylaminoethylidenjbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 135-136ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 1,74 (3H, s), 2,20-2,35 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,39 (6H, ss), 2,67 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 4,9 Hz) 2,77 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 4,9 Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,4 Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,72 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,03 (1H, t artig, J = 4,9 Hz), 5,25 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,37 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 6,00 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4 Hz, J = 2,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 853 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 106 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(2- pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-ethoxycarbonyl- 9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 118-122ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.27 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.02-2.48 (4H, m), 2.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, br), 4.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.51 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.23 (1H, br), 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.05 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.46 (1H, m).
  • FAB Massenspektrum: 895(MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 107 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(1- methylpiperazin-4-yl)ethyliden]baccatin III
  • Schmelzpunkt: 118-128ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s).
  • 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.84 (2H, m), 2.03-3.07 (20H, m), 3.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, br), 4.36 (2H, ABq, J = 8.3 Hz), 4.70 (1H, s), 5.01 (1H, t, J = 2.8 Hz), 5.06(1H, s), 5.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.33 (2H, br), 6.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 952 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 108 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- thienyDpropionyl]-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoetliyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 126-130ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,24 (3H, s), 1,30-1,45 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00-2,12 (1H, m), 2,17-2,30 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,8 Hz), 2,52-2,94 (7H, m), 3,73 (4H, t artig, J = 4,4 Hz), 3,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, br), 4,13-4,46 (3H, m), 4,46-4,70 (3H, m), 5,03 (1H, t, J = 3,9 Hz), 5,16-5,27 (2H, m), 5,53 (2H, br), 5,86-6,02 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 4,9 Hz, J = 3,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 3-4 Hz), 7,18-7,35 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 957(MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 109 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(2- thienyl)propionyl]-4-O-ethoxycarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(1-methylpiperazin-4-yl)ethyliden]baccatin III
  • Schmelzpunkt: 132-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,20-1,50 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 2,10-2,95 (11H, m), 2,31 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (1H, s), 4,11 -4,50 (3H, m), 4,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,63 (1H, s), 5,01 (1H, t, J = 4,4 Hz), 5,21 (2H, s artig), 5,52 (2H, br), 5,84-6,02 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 14,9 Hz, J = 3,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,20-7,35 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 970 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 110 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(Benzylatnino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-O- cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden) baccatin III
  • Schmelzpunkt: 151-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.04-1.30 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.30-1.55 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70-1.86 (1H, m), 1.97 (1H, s), 2.03-2.32 (3H, m), 2.41 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.7 Hz), 2.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.07 (1H, br s), 4.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (1H, br), 4.57 (1H, br d, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.06 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.89-6.18 (4H, m), 6.36 (1H, dd, J = 3.4 Hz, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.4 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 868 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 111 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(1-methylpiperazin-4-yl)ethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 124-127º6 (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;-CD&sub3;OD (4 : 1 (Vol/Vol))/TMS) δ (ppm):
  • 1.10 (4H, m), 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.04-3.20 (16H, m), 2.70 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.04 (1H, br), 4.39 (2H, ABq, J = 7.8 Hz), 4.72 (1H, br), 5.00 (1H, t, J = 3.6 Hz), 5.05 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.03 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.35 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7-37 (1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • PAB Massenspektrum: 951 (MH&sub2;&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 112 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-dimethylaminoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 129-136ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.10 (4H, m), 1.28 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.03-2.36 (5H, m), 2.71 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.05 (1H, m), 4.30 (2H, ABq, J = 8.8 Hz), 4.72 (1H, s), 5.06 (1H, s), 5.21 (1H, br), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.38 (2H, m), 6.03 (2H, m), 6.33 (1K, d, J = 2.8 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 896 (MH&sub2;&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 113 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Benzoylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 148-151ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,04-1,30 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,34-1,53 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72-1,94 (1H, m), 1,93 (1H, s), 2,00 -2,24 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1 Hz, J = 9,8 Hz), 2,52-2,70 (4H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 4,9 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,2 Hz, J = 3,9 Hz), 3,66-3,83 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,05-4,08 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,66 (1H, d, J, 8,3 Hz), 4,79 (1H, s artig), 5,00 (1H, t, J = 3,9 Hz), 5,06 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 9,3 Hz, J = 2,5 Hz), 6,02-6,15 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,36 UH, dd, J = 3,4 Hz, J = 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,37 (1H, s artig), 7,40-7,59 (5H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 941 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 114 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-7-deoxy-4-O-ethoxycarbonyl-9- dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 118-119ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 5.8 Hz), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.50-2.30 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 (1H, s), 2.20 (1H, dd, J = 15.3 Hz, J = 3.4 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 15.3 Hz, J = 9.3 Hz), 2.52- 2.94 (7H, m), 3.74 (4H, t, J = 4.4 Hz), 4.02 (1H, br), 4.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.25-4.57 (3H, m), 4.71 (1H, s), 5.00 (1H, s), 5.05 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.25- 6.40 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 925 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 115 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroxypropionyl]-4,10-dideacetyl-7-deoxy-4-O-ethoxycarbonyl-9-dihydro9,10-O-(2-dimethylaminoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 114-115ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.50-2.30 (6H, m), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.35-2.51 (1H, m), 2.39 (6H, m), 2.67 (1H, dd, J = 13.2 Hz, J = 5.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.2 Hz, J = 3.9 Hz), 2.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23-4.57 (3H, m), 4.71 (1H, s), 4.95-5.08 (2H, m), 5.27 (1H, d, J. 7.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.23-6.39 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 883 (MH&spplus;).
  • Ph = Phenylgruppe
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 116 9ß-13-O-[(2R, 35)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 148-151ºb (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.40 (9H, br s), 1.52 (3H, s), 1.5B (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.84.(1H, s), 2.14 (1H, dd, J = 7.8, 15.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J =9.9, 15.1 Hz), 3.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.07 -4.16 (1H, br s), 4.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.86 (1H, br d, J = 4.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 5.49 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.61 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.52-5.63 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 5.97-6.10 (3H, m), 6.11 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.25-7.43 (5H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, t; J = 7.5 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.5 Hz).
  • PAB Massenspektrum: 830 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 117 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-(2- morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 150-153ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.64 (3H, br s), 1.84 (1H, s), 2.15 (1H, dd, J = 7.3, 14.8 Hz), 2.32 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J = 9.5, 14.8 Hz), 2.55-2.70 (4H, m), 2.75 (1H, dd, J = 4.9, 13.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 3.9, 13.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.00-4.15 (1H, br s), 4.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.85 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 3.9, 4.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.30 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.62 (1H, br d, J = 9.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 5.96 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.03-6.09 (1H, m), 6.07 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 118 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O- isoproylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 162-165ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.22 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.86 (1H, s), 2.34 (3H, s), 2.05-2.17 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 3.07 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.39 (1H, br s), 4.63 (1H, br s), 4.86 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.0, 10.3 Hz), 5.73 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 5.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.02 -6.14 (1H, br), 7.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.9 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 833 (MH&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 119 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-7-deoxy-4,10-dideacetyl-6,7-didehydro-9- dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 127-130ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23-1.29 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (6H, s), 1.70 (3H, s), 1.77-1.92 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J = 8.3, 15.3 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 9.5, 15.3 Hz), 2.44-2.70 (2H, m), 3.12 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.76 (1H, br s), 4.01 (1H, d,J = 7.3 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, br d, J = 3.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.33 (2H, br s), 5.48 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.60 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz), 5.99 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.00-6.13 (2H, m), 6.12 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.35-6.38 (1H, m), 7.40 (1H, br s), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 120 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-7-deoxy-4,10-dideacetyl-6,7-didehydro-9- dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 132-135ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J = 8.3, 14.9 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 9.5, 14.9 Hz), 2.44-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (5H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7, 5.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 13.7, 3.9 Hz), 3.10 (1H, d, J = 6.2 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, br s), 4.81 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 5.1, 3.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.32 (2H, br s), 5.70 (1H, dd, J = 10.3, 3.9 Hz), 5.96 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.03-6.13 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.30-6.40 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.3 Hz),
    • Erfindungsgetnäßes Beispiel 121 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylaraino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4-pyridyDpropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-7-deoxy-4,10-dideacetyl-6,7- didehydro-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 165-168ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (s), 1.38 (s), 1.42 (s), 1.51 (s), 1.57 (s), 1.59 (s), 2.20 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 5 Hz), 3.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8 Hz), 4.54 (1H, br), 4.75 (1H, d, J = 4 Hz), 5.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10 Hz), 6.18 (1H, t - br), 7.34 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 873 (M&spplus;).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 122 9ß-13-O-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-2-methyl-3-(4-pyridyDpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Schmelzpunkt: 161-164ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.27 (s), 1.34 (9H, s), 1.42 (s), 1.54 (s), 1.58 (s), 1.59 (s), 2.22 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8 Hz), 4.85 (1H, d, J = 4 Hz), 5.02 (1H, d, J = 10 Hz), 5.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 5.74 (1H, d) J = 10 Hz), 5.96(1H, d, J = 5.5 Hz), 6.10 (1H, d, J = 10 Hz), 6.23 (1H, t, J = 9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.61 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.60 (2H, d, J = 5 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 847 (M&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 123 9ß-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- hydroxypropionyl]-4-O-cyclopropancarbonyl-7-deoxy-4,10-dideacetyl- 6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-(2-morpholinoethyliden)baccatin III
  • Schmelzpunkt: 105-110ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,25 (7H, s artig), 1,41 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,33-2,44 (3H, m), 2,64 (4H, m), 2,79 (2H, ABq, J = 8,3 Hz), 3,10 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,72-7,76 (4H, m), 3,94 (1H, d, J 7,3 Hz), 4,25 (2H, ABq, J = 8,3 Hz), 4,73 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 3,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,69 (1H, dd, 10,3 Hz, 3,9 Hz) 5,98 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,04 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4 Hz, 2,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,10 (2H, d, J. 7,3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 919 (MH&spplus;)
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 124 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-(2-pyridyl) propionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenebaccatin III
  • Schmerzpunkt: 143-148ºC (Gefriertrocknung aus Dioxan)
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.24 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.80 (1H, s), 2.23-2.38 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.12 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.78 (1H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.88 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.35 (1H, br d, J = 9.8 Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.2, 10.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.05-6.15 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz).
  • Ph = Phenylgruppe
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 125 9ß-4-O-Butanoyl-13-O-[(2R,3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-7-deoxy-4,10-dideacetyl-9-dihydro-7ß,8ßmethylen-9,10-O-[(2-morpholinoethyliden]-19-norbaccatin III
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.74 (1H, br t, J = 5.0 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.18-1.80 (9H, m), 1.20 (3H, S), 1.35 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.29 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 15.6 Hz), 2.40-2.77 (10 H, m), 3.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.36 (1H, br s), 3.72 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.6 Hz), 4.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.47-4.55 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 4.91 (1H, t, J = 4.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.38 (1H, br d, J = 9.7 Hz), 5.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.22 (1H, br t, J = 8.8 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Erfindungsgemäßes Beispiel 126 9ß-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7ß,8ß-methylen-9,10-O-(2- morpholinoethyliden]-19-norbaccatin III
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.77 (1H, br s), 1.10-1.80 (3H, m), 1.21 (3H, s), 1.34 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.68 (9H, s), 1.75 (1H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 15.6 Hz), 2.50-2.78 (8H, m), 3.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.48 (1H, br s), 3.65-3.78 (4H, m), 4.17 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.0 Hz), 4.32-4.48 (2H, m), 4.54 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.60 (1H, br s), 4.91 (1H, t, J = 4.2 Hz), 5.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.31 (1H, br d, J = 9.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.20 (1H, br t, J = 8.3 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.8 Hz). Referenzbeispiel 1
    • Schritt 1: 9ß-10-Deacetyl-13-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-oxobaccatin III
  • 0,1301 g der in Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung wurden in 6,5 ml Dioxan gelöst, die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 0,823 g Mangandioxid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Man filtrierte das Reaktionsgemisch über Celite, wusch das filtrierte Material mit Chloroform und entfernte anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Danach wurde der erhaltene Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol)) gereinigt, wobei man 0,1154 g der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup erhielt.
  • Rf = 0,60 (Chloroform/Aceton = 10 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,27 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,01 1H, s), 2,17 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,64- (1H, AB Typ d, J = 20,0 Hz), 2,90 (1H, AB Typ d, J = 20,0 Hz), 3,15 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,07 (1H, m), 4,24 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,65 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,8 Hz), 5,04 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,16 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-13-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-oxo-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • 73,0 mg der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 2,2 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde bei -32ºC mit 0,075 ml 2,6-Lutidin und 0,112 ml Triethylsilyltrifluormethansulfonat versetzt. Man rührte die Lösung 30 Minuten, versetzte sie anschließend bei -30ºC mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, extrahierte mit Chloroform, wusch den Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol = 8,5 : 1 (Vol/Vol)) ergab 48,3 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • Rf = 0,40 (Hexan/Ethylacetat = 7 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,60 (6H, q, J = 7,8 Hz), 0,95 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,24 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,98-2,13 (2H, m), 2,62 (1H, AB Typ d, J = 20,0 Hz), 2,93 (1H, AB Typ d, J = 20,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,07 (1H, t, J = 2,9 Hz), 4,21 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,43 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,30 (1H, br. d), 4,78 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,07 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O- triethylsilylbaccatin III
  • 48,3 mg der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran-Methanol (20 : 1 (Vol/Vol)) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 11,0 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1,5 Stunden neutralisierte man diese Lösung bei 0ºC durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man verdampfte anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löste dann 48,3 mg des erhaltenen Rückstandes in 2,5 ml Methylenchlorid, tropfte bei -82ºC 1,0 N Aluminiumdiisobutylhydrid (Toluollösung, 0,17 ml) zu und rührte anschließend 10 Minuten. Bei -78ºC goss man Methanol in das Reaktionsgemisch, gab eine wässrige Lösung (1,5 ml Wasser) des Rochelle Salzes (0,23 g) hinzu und rührte 1 stunde kräftig bei Raumtemperatur. Man extrahierte mit Chloroform, wusch den erhaltenen Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel:
  • Hexan/Ethylacetat = 2 : 1 (Vol/Vol)) ergab 10,8 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,49 (Hexan/Ethylacetat = 2 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,61 (6H, q, J = 7,8 Hz), 0,95 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,93 (3H, S), 1,95-2,11 (3H, m), 2,26-2,44 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,06 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,21 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,54 (1H, AB Typ d, J = 7,8 Hz), 4,72-4,84 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-(triisopropylsilyloxy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Zur Herstellung der Titelverbindung setzte man die im vorstehenden Schritt 3 erhaltene Verbindung mit (3R,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2-furyl)-3-(triisopropylsilyloxy)azetidin-2-on um. Die Reinigung erfolgte analog zu der Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 1.
  • Rf = 0,25 (Hexan/Ethylacetat = 6 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.62 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.85-1.01 (30H, m), 1.06 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.46 (6H, s), 1.50 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.04-2.29 (3H, m), 2.43 (3H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 3.16 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.96 (1H, s), 5.25- 5.36 (2H, m), 5.41 (1H, d, J = 4.80 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.12 (1H, t), 6.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2- furyl)-2-hydroxypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbacccatin III
  • Man setzte die im vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung auf die im Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 beschriebene Weise um, wobei man dieselbe Titelverbindung wie in Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhielt. Referenzbeispiel 2
    • 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-13-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-O-oxobaccatin III
  • Man löste 84,9 mg der in Schritt 1 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung in 2,9 ml Tetrahydrofuran, tropfte dann 0,73 ml 1 N Natriumhexamethyldisilazid (Tetrahydrofuran-Lösung) bei -58ºC zu und 5 Minuten später 0,058 ml Ethyliodid zu. Nach 1,5 Stunden versetzte man die Lösung bei -52ºC mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5 : 2 (Vol/Vol)) ergab 19,1 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup.
  • Rf = 0,23 (Hexan/Ethylacetat = 5 : 2 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,68-1,80 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,97 (1H, s), 2,12-2,23 (2H, m), 2,38-2,54 (2H, m), 2,62 (1H, AB Typ d, J = 19,5 Hz), 2,89 (1H, AB Typ d, J = 19,5 Hz), 3,17 (1H, d, J = 4,4 Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,05-4,11 (1H, m), 4,24 (1H, AB Typ d, J = 8,8 Hz), 4,67 (1H, Typ AB d, J = 8,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 0,9 Hz), 5,00 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,15 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,3 Hz). Referenzbeispiel 3
    • 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-13-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-oxo-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Referenzbeispiel 2, wobei man die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Sirup erhielt.
  • Rf = 0,33 (Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 (Vol/Vol))
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0,60 (6H, q, J = 8,0 Hz), 0,94 (9H, t, J = 8,0 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,66-1,82 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,98-2,13 (2H, m), 2,32-2,53 (2H, m), 2,59 (1H, AB Typ d, J = 19,5 Hz), 2,91 (1H, AB Typ d, J = 19,5 Hz), 3,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,08 (1H, t, J = 4,0 Hz), 4,21 (1H, AB Typ d, J = 7,7 Hz), 4,44 (1H, AB gesamt d, J = 7,7 Hz), 4,24-4,35 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 4,0 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,7 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 838 (MH&spplus;). Referenzbeispiel 4
    • Schritt 1: 13-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-7,10-bis-O-(2,2,2- trichlorethoxycarbonyl)baccatin III
  • 2,409 g 10-Deacetyl-7,10-bis-O-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)- baccatin III wurden in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend fügt man unter Kühlen bei -50ºC 0,92 g Benzyloxycarbonylchlorid hinzu. Danach tropfte man 5,38 ml einer 1 N Natriumhexamethyldisilazid-Lösung (Tetrahydrofuran) hinzu und rührte anschließend 3 Stunden bei dieser Temperatur. Man versetzte die Reaktionslösung mit wässriger Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan, enthaltend 10 Vol.-% Ethylacetat, danach 15 Vol.-% und später 20 Vol.-%) ergab 1,607 g der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1,18 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,0-2,2 (1H, m), 2,06 (1H, d, J = 1 Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,62 (1H, ddd, J = 15 Hz, 9 Hz, 7 Hz), 3,94 (1H, d, J = 7 Hz), 4,13 (1H, d, J = 8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8 Hz), 4,60 (1H, d, J = 12 Hz), 4,76 (1H, AB Typ d, J = 12 Hz), 4,79 (1H, AB Typ d, J = 12 Hz), 4,91 (1H, d, J = 12 Hz), 4,96 (1H, d, J = 8 Hz), 5,25 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7 Hz), 5,95 (1H, t, J = 8 Hz), 6,26 (1H, s), 7,40 (5H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,07 (2H, m).
    • Schritt 2 : 13-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetylbaccatin III
  • Zur Herstellung der Titelverbindung setzte man die in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltene Verbindung auf die im Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 9 beschriebene Weise um.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.82 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (2H, m), 2.59 (1H, ddd, J = 14 Hz, 9.5 Hz, 6.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 7 Hz), 4.16 (2H, m) 4.30 (2H, m) 4.95 (1H, d, J = 8 Hz), 5.24 (3H, m), 5.65 (1H, d, J = 7 Hz), 5.92 (1H, t, J = 8 Hz), 7.40 (5H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.07 (2H, m).
    • Schritt 3 : 9ß-13-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
  • 119 mg der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 180 mg Tetrabutylammoniumborhydrid versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Salzsäure versetzt und solange gerührt, bis es nicht mehr schäumte. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und 3 Stunden stehen gelassen. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform enthaltend 6 Vol.-% Methanol) ergab 86 mg der Titelverbindung als weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.25 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.91 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 5 Hz), 4.11 (1H, br), 4.16 (1H, d, J = 8 Hz), 4.34 (2H, m), 4.98 (1H, d, J = 7 Hz), 5.17 (2H, d und br, J = 12 Hz), 5.27 (1H, d, J = 12 Hz), 5.96 (1H, t, J = 8 Hz), 6.09 (1H, d, J = 5 Hz), 7.39 (5H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.5 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-13-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Man setzte die in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltene Verbindung auf die im Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 beschriebene Weise um, wobei man die Titel Verbindung als durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.23 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.30 (2H, m), 2.97 (1H, d, J = 5 Hz), 3.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.03 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8 Hz), 5.09 (1H, br), 5.18 (1H, d, J = 12 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.92 (1H, t, J = 8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 5 Hz), 7.39 (5H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.5 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-13-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Man setzte die in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltene Verbindung auf die im Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 beschriebene Weise um, wobei man die Titelverbindung als durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.62 (6H, q, J = 8 Hz), 0.97 (9H, t, J = 7 Hz), 1.15 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, d, J = 1 Hz), 2.08 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.28-2.39 (3H, m), 3.21 (1H, d, J = 6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 8 Hz), 4.54 (1H, br), 4.80 (1H, t, J = 7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 6 Hz), 5.88 (1H, t, J = 10 Hz), 7.39 (5H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.5 Hz).
    • Schritt 6 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O- triethylsilylbaccatin III
  • 112 mg der in dem vorstehenden Schritt 5 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Ethanol gelöst, die Lösung wurde mit 40 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform enthaltend 5 Vol.-% Aceton) ergab 80 mg der Titelverbindung, die der Verbindung aus Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 3 entspricht. Referenzbeispiel 5
    • β-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Man löste 0,4030 g 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III in 80 ml Methylenchlorid, versetzte die Lösung bei Raumtemperatur mit 0,232 ml 2,6-Di-tert-butylpyridin und kühlte danach auf -78ºC. Anschließend tropfte man 0,202 ml Triethylsilyltrifluortnethansulfonat zu. Nach 16 Minuten versetzte man die Lösung bei -78ºC mit Methanol und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, extrahierte mit Chloroform, wusch den Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 20 : 1 (Vol/Vol) -> Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,4126 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.71 (6H, m), 0.98 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.09 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.94 (3H, s), 2.00-2.45 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 5.8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.72-4.89 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.56 (1H, d, J 17.1 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.16 (1H, ddd, J = 17.1 Hz, J = 10.7 Hz, J = 5.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 6
    • 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Ausgehend von 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 des Referenzbeispiels 5 und erhielt die Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.61 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.11 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.88-2.15 (2H, m), 2.23-2.47 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.17 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.17-4.29 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.73-4.88 (2H, m), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2H, t, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 7
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7,13- bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • 2,115 g der in dem Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5 erhaltenen Verbindung wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde mit 0,528 ml 2,6-Lutidin bei Raumtemperatur versetzt, danach auf -58 ºC gekühlt und anschließend wurden 0,88 ml Triethylsilyltrifluormethansulfonat zugetropft. Nach 40 Minuten versetzte man bei -52ºC die Lösung mit weiteren 0,176 ml 2,6-Lutidin und 0,293 ml Triethylsilyltrifluormethansulfonat. Die erhaltene Lösung wurde mit Methanol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei -52ºC versetzt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6 : 1 (Vol/Vol)) ergab 1,7763 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.55-0.73 (6H, m), 0.99 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.01 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.14 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.72 (1H, s), 1.87 (3H, s), 2.01-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.92 (1H, dd. J = 10.7 Hz, J = 5.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 5.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.12 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.7 Hz, J = 5.9 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • 0,7671 g der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 37 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend tropfte man 4,7 ml Natriumbistrimethylsilylamid (1,0 mol/l Tetrahydrofuran-Lösung) bei 0ºC zu. Nach 15minütigem Zutropfen versetzte danach die Lösung mit 0,37 ml Ethyliodid und rührte 30 Minuten bei dieser Temperatur. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung bei 0ºC versetzt, mit Ethylacetat zur Phasentrennung versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,2604 g der Titelverbindung als weißen durchsichtigen Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.73 (12H, m), 0.93-1.10 (21H, m), 1.15 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.70 (1H, s), 1.74- 1.90 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 2.17- 2.30 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.45-2.63 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.3 Hz, J = 5.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 4.9 Hz), 4.94 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.11 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.8 Hz, J = 5.9 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • 0,1414 g der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 7 ml Pyridin gelöst und anschließend man tropfenweise allmählich 1,41 ml Fluorwasserstoff-Pyridin bei 0ºC zu. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung auf 0ºC kaltem Wasser versetzt, mit Ethylacetat zur Phasentrennung versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt und die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 7 : 1 (Vol/Vol)) ergab 69,7 mg der Titelverbindung als weißen durchsichtigen Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.06 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 1.90-2.00 (1H(m), 1.93 (3H, s), 2.10- 2.29 (3H, m), 2.34 (1H. dd, J = 15.6 Hz, J = 9.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-4.18 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.78 (1H, br q, J = 7.4 Hz), 5.02 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.95-6.13 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2- propenyliden)-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5 und erhielt die Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.64 (6H, q artig, J = 7.8 Hz), 0.98 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.05 (3H, 8), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.71-1.84 (2H, m), 1.76 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.95- 2.63 (7H, m), 3,18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 5.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.58 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.70-4.81 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.16 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.2 Hz, J = 5.9 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz). Referenzbeispiel 8
    • Schritt 1 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-4-O-propanoyl-9,10-O-(2- propenyliden)baccatin III
  • Unter Verwendung der im Schritt 1 aus Referenzbeispiel 7 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 aus Referenzbeispiel 7, jedoch verwendete man Methyliodid anstelle von Ethyliodid. Anschließend wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 1, wobei man die Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.16 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (1H, br s), 1.93 (3H, s), 2.09- 2.25 (3H, m), 2.33 (1H, dd, J = 14.0 Hz, J = 10.0 Hz), 2.66 (2H, g, J = 7.4 Hz), 3.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.06-4.16 (1H, br), 4.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.63 (1H, br), 4.72-4.84 (1H, br), 5.02 (1H, s artig), 5.22 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.96-6.10 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.4 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-4-O-propanoyl-9,10-O-(2- propenyliden)-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5, wobei man die Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.71 (6H, m), 0.98 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.09 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.98-2.16 (2H, m), 2.23-2.44 (2H, m), 2.62 (2H, g, J = 7.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 5.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.71-4.82 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.16 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.8 Hz, J = 5.9 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 9
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O- triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung des in dem Schritt 1 aus Referenzbeispiel 6 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schrift 1 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.56-0.70 (12H, m), 0.90-1.04 (18H, m), 1.15 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 15 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.03-2.36 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 5.8 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 3,6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 8.2 Hz, J = 7.8 Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.7 (1H, d, J = 5.8H), 7.44-7.84 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, (1H, m) 8.07-8.09 (2H, m).
    • Schritt 2 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung als farblosen duchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.70 (12H, m), 0.91-1.07 (21H, m), 1.16 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.04-2.28 (6H, m), 2.53 (1H, dt, J = 8.0 Hz, J = 6.0 Hz), 2.54 (1H, dt, J = 8.0 Hz, J = 6.0 Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.9 Hz, J = 3.9 Hz), 4.37 (2H, ABq, J = 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.80 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 843 (MH&spplus;).
    • Schritt 3 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.07 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.97-2.40 (4H, m), 2.59 (2H, dd, J = 7.8 Hz, J = 7.3 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, s), 4.37 (2H, ABq, J = 8.5 Hz), 4.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 5.7 Hz), 5.02 (1H, br), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-4-O-Butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5, wobei man die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.61 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77-1.83 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.27-2.39 (4H, m), 2.59 (2H, m), 3.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 4.4 Hz), 4.18 (2H, ABg, J = 7.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.48-4.83 (2H, m), 5.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8 Hz). Referenzbeispiel 10
    • Schritt 1 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-9/10-O-isopropyliden-4-O- propanoyl-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • Bei 0ºC löste man unter Stickstoff 1,17 ml Diisopropylamin in 21 ml trockenem Tetrahydrofuran, versetzte die Lösung mit n-Butyllithium (1,69 mol/l, Hexan-Lösung) und rührte 20 Minuten. Man kühlte auf -78ºC und tropfte anschließend 7 ml einer trockenen Tetrahydrofuran-Lösung, die 728 mg der in Schritt 1 aus Referenzbeispiel 9 erhaltenen Verbindung enthielt, zu. Nach 1 Stunde versetzte man bei -78ºC die Lösung mit 1,11 ml Methyliodid und rührte 4 Stunden, wobei man die Temperatur allmählich auf -5ºC erhöhte. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Losungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethyladetat = 10 : 1 (Vol/Vol)) ergab 706 mg der Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.61-0.72 (12R, m), 0.91-1.02 (18H, a), 1.16 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.02-2.26 (4H, m), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.3 Hz, J = 3.4 Hz), 4.30 (2H, ABq, J = 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.95 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.40 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 829 (MH&spplus;)
    • Schritt 2 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O- propanoylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.16 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.11-2.36 (4H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.52 (2H, ABq, J = 8.3 Hz), 4.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.79 (1H, m), 5.02 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.02 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O- propanoyl-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5, wobei man die Titelverbindung als farblosen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.57-0.64 (6H, m), 0.93-0.98 (9H, m), 1.12 (3H, s), 1.26 (3K, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.77 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.96-2.35 (4H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.16 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.08 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.74-4.78 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 715 (MH&spplus;) Referenzbeispiel 11
  • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl-9,10-O-(2- propenyliden)-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • 1,0789 g der in dem vorstehenden Schritt 1 aus Referenzbeispiel 7 erhaltenen Verbindung wurden in 26,9 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 0,595 g Imidazol versetzt. Anschließend tropfte man 0,736 ml Dimethylchlorsilan bei 0ºC zu. Man rührte 1 Stunde, versetzte danach die Lösung mit 0ºC kaltem Wasser und extrahierte mit einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan-Ethylacetat (1 : 1 (Vol/Vol)). Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel:
  • Hexan/Ethylacetat = 9 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,994 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.34 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.03 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.58 -0.76 (12H, m), 0.92-1.09 (18H, m), 1.11 (3H, s), 1.522 (3H, s), 1.528 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.02-2.16 (1H, m), 2.23-2.44 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.7 Hz, J = 4.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.52 -4.68(2H, m). 4.83 (1H, dd. J = 8.8 Hz. J = 5.4 Hz), 4.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.53 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.11 (1H, ddd, J = 17.5 Hz, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-1,O-dimethylsilyl-9,10-O-(2- propenyliden)-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • 0,994 g der in dem vor stehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, anschließend tropfte man bei 0ºC 2,7 ml Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (65% (Gew./Vol.), Toluollösung) zu und rührte danach 50 Minuten bei dergleichen Temperatur. Danach gab man bei 0ºC 250 ml Diethylether hinzu und dann allmählich 70 ml Wasser, worin 12,8 g Kaliumnatriumtartrat-Tetrahydrat gelöst waren. Nach beendeter Zugabe ließ man das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 Stunde kräftig nach. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Bthylacetat = 9 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,8413 g der Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.27 (3H, d, J = 2.4 Hz), -0.01 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.54-0.67 (6H, m), 0.69-0.85 (6H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.8 Hz), 0.97 (3H, s), 1.05 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.44 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.10 (1H, ddd, J = 13.6 Hz, J = 9.6 Hz, J = 4.2 Hz), 2.20 (1H, ddd, J = 13.6 Hz, J = 8.2 Hz, J = 6.0 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 14.7 Hz, J = 9.8 Hz), 2.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 14.7 Hz, J = 1.4 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 9.6 Hz, J = 6.0 Hz), 3.78 (1H, s artig), 4,28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.38-4.50 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.20 (1H, ddd, J = 17.1 Hz, J = 10.2 Hz, J = 6.4 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.4 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-1-O- dimethylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • 0,8413 g der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, anschließend tropfte man bei 0ºC 3,1 ml einer 1,0 mol/l Lithiumbistrimethylsilylamid Lösung in Tetrahydrofuran und 15 Minuten später 0,24 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid zu. Nach 45 Minuten versetzte man die Lösung mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10 : 1 (Vol/Vol)) -> Hexan/Ethylacetat = 6 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,8104 g der Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.33 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.04 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.57 -0.75 (12H, m), 0.97 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.02 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.13 (3H, s), 1.20-1.46 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.64-1.76 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.02 (1H, ddd, J = 14.4 Hz, J = 10.4 Hz, J = 4.4 Hz), 2.22-2.41 (3H, m), 3.15 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.4 Hz, J = 5.4 Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.52-4.64 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 4.4 Hz), 4.97 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.13 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.3 Hz, J = 5.7 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.08. (2H, d, J = 7.4 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.05-1.40 (4H, m), 1.17 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73- 2.48(m), 1.92 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.03-4.18 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.68-4.82 (1H, m), 4.98 (1H, s artig), 5.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.94-6.11 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-(2-propenyliden)-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.72 (6H, m), 0.97 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.06- 1.39 (4H, m), 1.10 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.74-1.88 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.98-2.21 (3H, m), 2.28-2.44 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 5.9 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.68 -4.82 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.16 (1H, ddd, J = 17.6 Hz, J = 10.3 Hz, J = 5.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz). Referenzbeispiel 12
    • Schritt 1: : 9ß-10-Deacetyl-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl-9,10-O- isopropyliden-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im Schritt 1 aus Referenzbeispiel 8 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.33 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.04 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.58 -0.72 (12H, m), 0.94-1.05 (18H, m), 1.12 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.09-2.36 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 3.4 Hz), 4.40 (2H, ABq, J = 8.8 Hz), 4.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, m), 4.83 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.97 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-4,10-Dideacetyl-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl-9,10-O- isopropyliden-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.27 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.01 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.58 -0.83 (12H, m), 0.93-1.10 (18H, m), 1.08 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.84-2.40 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 10.0 Hz), 2.73 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 2.4 Hz), 3.64 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 2.9 Hz), 4.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4.43 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.62-4.65 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.19 (2H, a, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 3: : 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-1- O-dimethylsilyl-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.32 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.05 (3H, d, J = 2.4 Hz), 0.58 -0.71 (12H, m), 0.94-1.04 (18H, m), 1.16 (3H, s), 1.21-1.36(4H, m), 1.38 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.71 (1H, m), 1.87 (3H, s), 2.05 -2.38 (4H, m), 3.13 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 3.4 Hz), 4.20 (2H, ABg, J = 7.8 Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60 (1H, m), 4.43 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.99 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 899 (MH&spplus;).
    • Schritt 4 : 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.15-1.37 (7H, m), 1.41 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (6H, s), 1.82, 2.41 (5H, m), 1.73 (3H, s), 3.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.08 (1H, br), 4.39 (2H, ABq, J = 8.3 Hz), 4.67 (1H, br), 4.76 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.99 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz).
  • FAB Massenspektrum: 813 (MH&spplus;)
    • Schritt 5: 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10- O-isopropyliden-7-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 5, wobei man die Titel- Verbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.64 (6H, m), 0.71-0.88 (9H, m), 1.05-1.22 (4H, m), 1.14 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.86-2.08 (5H, m), 1.93 (3H, s), 3.11 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.09-4.27 (2H, m), 4.50 (2H, ABg, J = 7.8 Hz), 4.71-4.80 (2H, m), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 13:
    • Schritt 1: 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O- isopropyliden-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • 470 mg der indem Schritt 3 des erfindungsgemäßen Beispiels 10 erhaltenen Verbindung wurden in 45 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde bei 0ºC mit 15 ml Pyridin und 570 ul Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Man rührte 1 Stunde bei Raumtemperatur, goss die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 100 ml Diethylether und 50 ml gesättigte wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und extrahierte mit Diethylether. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend entfernte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4 : 1 (Vol/Vol) -> 2 : 1 (Vol/Vol)) ergab 240 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff und 107 mg des Ausgangsmaterials.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.57-0.74 (6H, m), 1.01 (9H, t, J = 8.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.84 (3H, s), 2.13 (1H, dd, J = 8.1, 14.7 Hz), 2.22 (1H, dd, J = 8.6, 14.7 Hz), 2.29 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.27 -4.33 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.97 (1H, br t, J = 8.8 Hz), 5.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O- isopropylidenbaccatin III
  • Ausgehend von der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 4 des erfindungsgemäßen Beispiels 1 und erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.13 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.91 (3H, s), 2.09 (1H, dd, J = 6.8, 15.2 Hz), 2.20 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 8.8, 15.2 Hz), 2.35 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (1H. d, J = 8.1 Hz), 4.72-4.87 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.12 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 14
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7α-fluorbaccatin III
  • 26,1 mg 10-Deacetyl-7-deoxy-7α-fliorbaccatin III wurden in 1,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0ºC versetzte man die Lösung mit 1,5 ml Boran-Tetrahydrofuran (1,0 M Tetrahydrofuran-Lösung). Man rührte 6 Stunden bei 0ºC, tropfte danach 3,0 ml Methanol zu und rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 3 : 1 (Vol/Vol)) ergab 30,8 mg der Titelverbindung in durchsichtiger, glassartiger Form.
  • 1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm):
  • 1.14 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.77 (1H, s), 1.87-1.90 (3H, m), 2.11 (1H, dd, J = 5.9, 15.6 Hz), 2.15-2.52 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.34 (1H, s), 3.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 5.4, 48.3 Hz), 4.72-4.83 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5.27 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7α-fluor-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels I, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.12 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75 (1H, s), 1.98 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.00-2.45 (5H, m), 2 : 33 (3H, s), 3.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 4.92 (1H, ddd, J = 3.4, 10.3, 45.9 Hz), 4.94 (1H, d, J 3.9 Hz), 5.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.4 Hz). Referenzbeispiel 15
    • Schritt 1: 10,13-Bis-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-7-O-trifluormethansulfonylbaccatin III
  • 470 mg 10,13-Di-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetylbaccatin III wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde mit 700 mg 4-Dimethylaminopyridin und 480 ul Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0ºC versetzt. Man rührte 1 Stunde bei 0ºC, goss danach die Reaktionslösung in ein gerührtes Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Eiswasser und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 1 : 1 (Vol/Vol)) ergab 370 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.10 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.68 (1H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.18-2.45 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.78-2.93 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.24 (2H, s), 5.25 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 7.3, 10.3 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, s), 7.27-7.39 (10H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 2 : 10,13-Di-O-Benzyloxycarbonyl-10-deacetyl-7-deoxy-7ß,8ßmethylen-19-norbaccatin III
  • 220 mg der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Acetonitril gelöst, die Lösung wurde mit 6,0 g Silicagel versetzt und 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Man filtrierte das Silicagel ab, versetzte das erhaltene Filtrat mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3 : 1 (Vol/Vol)) ergab 170 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.39 (1R, br s), 1.58 (1H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.94 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.09 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.23-2.40 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.45 (1H, dt, J = 16.1, 4.4 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.30 (4H, m), 5.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.80-5.92 (1H, m), 6.12 (1H, s), 7.28-7.50 (10H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8,08 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 3 : 10-Deacetyl-7-deoxy-7ß,8ß-methylen-19-norbaccatin III
  • 170 mg der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 34,0 ml Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Man rührte 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre, filtrierte den Katalysator ab, engte das Lösungsmittel in dem erhaltenen Filtrat ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 1 : 1 (Vol/Vol)) ergab 110 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.35-1.43 (1H, m), 1.74 (1H, dd, J = 5.2, 7.1 Hz), 1.76 (1H, s), 2.03 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.07-2.15 (m, m), 2.27 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.45 (1H, dt, J = 15.6, 4.4 Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.75 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.82-4.90 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, df J = 7.3 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7ß,8ß-methylen-19- norbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 14, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.92 (1H, br s), 1.06-1.18 (1H, m), 1.14 (3H, s), 1.39-1.48 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.78 (1H, s), 1.83 (3H, s), 2.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.19 (3H, s), 2.34- 2.40 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J = 9.3, 15.9 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 7.1, 15.9 Hz), 2.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.58- 2.68 (1H, m), 3.25ºC. 1H, d, J = 7.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 7.8, 10.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J = 4.4, 5.4 Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-7ß,8ß-methylen-9,10-O- isopropyliden-19-norbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 aus Referenzbeispiel 1, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.11 (3H, s), 1.20-1.40 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1.68-1.80 (2H, m), 1.70 (1H, s), 1.76 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1.92 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 8.3, 15.6 Hz), 2.47 (1H, dd, J = 7.3, 15.6 Hz), 2.70 (1H, dt, J = 14.7, 8.3 Hz), 3.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.2, 9.2 Hz), 4.75 -4.85 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 16:
    • Schritt 1 : 10-Deacetyl-10-O-formylbaccatin III
  • 104 mg 10-Deacetylbaccatin III wurden in 1,0 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0ºC wurde die Lösung mit 70,7 ml 4-Dimethylaminopyridin und 96,0 ul wasserfreiem Trifluormethansulfonat versetzt. Man rührte 10 Minuten bei 0ºC, versetzte danach das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 10 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser und extrahierte anschließend mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend verdampfte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 1 : 2 (Vol/Vol)) ergab 94,3 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.11 (3H. s), 1.12 (3H. s), 1.60 (3H. s), 1.69 (3H, s) 1.80-2.40 (5H, m). 2.29 (3H. s), 2.53-2.62 (1H m) 3.89 (1H, d, J = 6.8 Hz) 4.16 (1H. d. J = S.7 Hz) 4.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 4.90 (1H. br q. J = 5.6 Hz), 4.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.64 (1H. d. J = 6.8 Hz), 6.46 (1H,s), 7.50 (2H, t. J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.22(1H. s)
    • Schritt 2 : 10-Deacetyl-10-O-formyl-7-O-[(1-imidazoloyl)-thiocarbonyl]baccatin III
  • 23,8 mg der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung wurden in 0,50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 0,50 ml Benzol, 12,5 ul 1,8-Diazabicycloundecen und 12,5 mg thiocarbonylimidazol versetzt. Man rührte 1 Stunde bei dieser Temperatur, versetzte das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und extrahierte dann mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Ethylacetat = 1 : 1 (Vol/Vol)) ergab 21,4 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.13 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.64(3H. s), 1.85-2.45 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.49 (1H, br s), 3.04 (1H, ddd, J = 7.1, J = 9.3, J = 14.3 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.6 Hz) 4.38 (1H, d. J = 6 Hz 4.88 (1H, br s), 5.04 (1H, d. J = 9.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 7.1, J = 10.5 Hz), 6.40 (1H, s), 7.00 (1H. s).
  • 7.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.63 (1H, J, J = 7.2 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.18 (1H, S)
    • Schritt 3 : 10-Deacetyl-7-deoxy-10-O-formyl-7-O-baccatin III
  • 140 mg der in dem vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung wurden in 5,0 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 280 ul Tributylzinnhydrid und 10,0 mg 2,2'-Azobisisobutryronitril versetzt. Man rührte anschließend 40 Minuten bei 75 bis 80 ºC, versetzte das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat, 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung und extrahierte mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel:
  • Hexan/Ethylacetat = 5 : 7 (Vol/Vol)) ergab 52,0 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.09 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.50-2.50 (8H, m), 1.75 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.85 (1H, br s), 4.97 (1H, dd, J = 9.3, J = 2.5 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.60 (1H, s), 7.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.24 (1H, s)
    • Schritt 4 : 10-Deacetyl-7-deoxybaccatin III
  • 50,0 mg der in dem vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung wurden in 2,0 ml 95%igem Ethanol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 200 ul Hydrazinhydrat versetzt. Man rührte die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzte das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat und 50 ml 7%ige Salzsäure und extrahierte danach mit Ethylacetat. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend engte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 2 : 3 (Vol/Vol)) ergab 30,0 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.06 (3H, s), 1.09 (3H, s), 1.50-1.55 (1H, m), 1.80 (1H, s), 1.90-2.41 (7H, m), 2.17 (3H, s), 2.29(3H, s), 3.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.82-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, dd, J = 9.6, J = 3.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz)
    • Schritt 5. 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydrobaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 14, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger, glasartiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.15 (3H, S), 1.51 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.91 (3H, s), 1.50-2.70 (9H, m), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.14 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 3.75 (1H, br s), 4.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.71 (1H, br q, J = 8.3 Hz), 4.86 (1H, br s), 5.45 (1H, br s), 6.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.6 Hz).
    • Schritt 6 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 5 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial, wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 des erfindungsgemäßen Beispiels 1, wobei man die Titelverbindung in farbloser durchsichtiger, glasartiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.16 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.51 (3H" s), 1.57 (3H, S), 1.59 (3H, s), 1.79 (1H, s), 1.99 (3H, s), 1.45-2.40 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.70-4.84 (1H, m), 4.86 (1H, br s), 5.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 17
    • Schritt 1 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • 0,4800 g der in dem Schritt 1 aus Referenzbeispiel 16 erhaltenen Verbindung wurden in 9,6 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 0,69 ml Acroleindiethylacetal und 19 mg Camphersulfonsäure versetzt. Nach 20 Minuten kühlte man das Gemisch auf 0ºC und stellte durch Zugabe von Triethylamin den pH- Wert auf 8 ein. Anschließend engte man die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel: Chloroform/Aceton = 12 : 1 (Vol/Vol)) ergab 0,1823 g der Titelverbindung als weißen durchsichtigen Feststoff.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.72-2.22 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.22-2.40 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, br d, J = 8.8 Hz), 3.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.77 (1H, br), 4.84 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.92-6.13 (2H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)- 13-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der in dem vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man Schritt 1 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung als weißen durchsichtigen Feststoff erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 0.58-0.76 (6H, m), 1.01 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1,6,1 (3H, s), 1.82-2.18 (6H, m), 1.93 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.93-5.05 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.44. (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.91-6.09 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 3 : 9ß-10-Deacetyl-7-deoxy-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl-9,10-O- (2-propenyliden)-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 2 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 1 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung als farbloses transparentes Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.28 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.05 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.59 -0.78 (6H, m), 1.02 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.19 (3H, s), 1.50-1.64 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.82- 2.04 (3H, m), 1.89 (3H, s), 2.14 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 8.3 Hz), 2.26 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 8.8 Hz), 2.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.94 (1H, s), 4.99 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.92-6.06 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7,9 Hz).
    • Schritt 4 : 9ß-4,10-Dideacetyl-7-deoxy-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl- 9,10-O-(2-propenyliden)-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 3 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 2 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung als blassgelbes transparentes Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.26 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.01 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.68 -0.87 (6H, m), 1.03 (3H, s), 1.05 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.42 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.52-1.73 (2H, m), 1.80 (3H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.52 (1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 9.7 Hz), 2.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.85(1H, dd, J = 15.1 Hz, J = 2.4 Hz), 3.61 (1H, s), 4.12-4.31 (1H, m), 4.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.57-4.70 (3H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.93-6.08 (2H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 7.3 Hz).
    • Schritt 5: 9ß-4-O-Cyclopropancarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-1-O-dimethylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 4 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 11, wobei man die Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.28 (3H, d, J = 3.0 Hz), 0.05 (3H, d, J = 3.0 Hz), 0.56 -0.80 (6H, m), 1.02 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.03-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, s), 1.50-2.10 (5H, m), 1.51 (3H, 8), 1.60 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.30 (2K, d, J = 8.8 Hz), 2.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.16 (18, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.60-4.72 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.01 (1H, t, J = 8.3 Hz), 5.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.92-6.06 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.9 Hz).
    • Schritt 6 : 9ß-4-O-Cyclopropancarboixyl-4,10-dideacetyl-7-deoxy-9- dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • U&ter Verwendung der im vorstehenden Schritt 5 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 7, wobei man die Titelverbindung in weißer durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.08-1.24(3H, m), 1.17 (3H, s), 1.34-1,41 1.47 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.60-1.94 (5H, m), 1.97 (3H, s), 2.04-2.12 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.40 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.07 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.69-4.82 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5,96-6.08 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, t artig, J = 7.3 Hz), 8.15 (2H, d artig, J = 7.3 Hz). Referenzbeispiel 18
    • Schritt 1: 9ß-4,10-Dideacetyl-7-deoxy-9-dihydro-1-O-dimethylsilyl-4- O-ethoxycarbonyl-9,10-O-(2-propenyliden)-13-O-triethylsilylbaccatin III
  • unter Verwendung der in dem Schritt 4 aus Referenzbeispiel 17 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 aus Referenzbeispiel 11, verwendete aber anstellt von Cyclopropancarbonsäurechlorid Chlorameisensäureethylester, wobei man die Titelverbindung als farbloses durchsichtiges Öl erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • -0.28 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.03 (3H, d, J = 2.9 Hz), 0.56 -0.75 (6H, m), 1.00 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.22 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1.75-2.10 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.20-2.37 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.15- 4.26 (3H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 4.98-5.04 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.91-6.07 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Schritt 2 : 9ß-4,10-Dideacetyl-7-deoxy-9-dihydro-4-O-ethoxycarbonyl- 9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
  • Unter Verwendung der im vorstehenden Schritt 1 erhaltenen Verbindung als Ausgangsmaterial wiederholte man die Reaktionsvorschrift aus Schritt 3 des Referenzbeispiels 7, wobei man die Titel Verbindung in weißer durchsichtiger Form erhielt.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm):
  • 1.16 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, s), 1.54-2.15 (5H, m), 1.60 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.7 Hz, J = 9.8 Hz), 2.50 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.10-4.40 (5H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.92-6.08 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8 Hz).
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch die folgenden Testbeispiele belegt.
    • Testbeispiel
  • Zellen von drei Tumorzell -Linien, P388, PC-6 und PC-12 wurden in 96 Loch Mikroplatten mit einer Inokul umdichte von 5,0 · 10² Zellen/150 ul/Loch (P388), 5,0 · 10³ Zellen/150 /ul/Loch (PC-6), oder 1,0 · 10³ Zellen/150 ul/Loch (PC-12) angeimpft und von jeder Probe gab man 50 ul/Loch auf die Platte, im Falle von P388 nach 2 Stunden oder im Falle der anderen beiden nach 24 Stunden. Anschließend kultivierte man die Zellen drei Tage und dispensierte anschließend in 20 ul/Loch Portionen eine Lösung von 5 mg/ml MTT ([3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid] in die Löcher der Mikroplatte. 4 Stunden später entfernte man das Kulturmedium, gab -150 ul Dimethylsulfoxid in jedes Loch und bestimmte die Absorption bei 540 nm. Die Antitumorwirkung wird für jedes Arzneimittel als GI&sub5;&sub0; Wert (ng/ml) ausgedrückt, bei dem die Zellproliferation bei der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe um 50% im Vergleich zur der Kontrollgruppe abnimmt. Die Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.

Claims (24)

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon:
worin
R¹ eine Phenylgruppe ist, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Alklygruppe und einer Alkoxygruppe;
R² für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Alkoxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Gruppe -O-R³¹, eine Acyloxygruppe oder eine Gruppe -O-CO-R³¹ steht, worin die Alkoxy- und Acyloxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Arylgruppe, einer Aryloxygruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe, einer Acyloxygruppe und einer heterocyclischen Gruppe (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Atomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
worin R³¹ für eine Alkylaminogruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, worin die Alkylamino-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Aryloxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe, einer Acyloxygruppe und einer Stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe von der Größe 3- bis 8-gliedriger Ringe (wobei die Stickstoff-haltige heterocyclische Gruppe ah ihren ringbildenden Atomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
oder R³ zusammen mit der Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom liegt, an das R³ gebunden ist, einen 3-gliedrigen Ring bildet;
R&sup4; und R&sup5; jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe stehen, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere
Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einer Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe und einer Stickstoff-haltigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Rings der folgenden Formel:
worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH&sub2;, CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y eine Alkylgruppe ist
(wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann),
oder R&sup4; oder R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Carbonylgruppe bilden können;
Z¹ für eine Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe steht;
Z² für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe steht;
Z³ für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe steht, worin die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen einen oder
mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe; und
Z&sup4; für eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Alkoxygruppe steht, worin die Alkyl-, Aryl- und Alkoxygruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe, einer Aminogruppe, einer Alkylaminogruppe, einer Aminoalkylgruppe, einer Alkylaminoalkylgruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Acylgruppe, einer Acylaminogruppe und einer Acyloxygruppe; mit der Maßgabe, dass die gestrichelte Linie der folgenden Gruppierung:
bedeutet, dass die entsprechende Bindung der Gruppierung eine Doppelbindung sein kann, R³ in diesem Fall aber keine Hydroxylgruppe ist.
2. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, worin Z¹ und Z² ein Fluoratom sind.
3. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, worin Z¹ eine Hydroxylgruppe und Z² ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, worin Z¹ eine Hydroxylgruppe und Z² eine Methylgruppe ist.
5. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z&sup4; eine Phenylgruppe ist.
6. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z&sup4; eine tert-Butoxygruppe ist.
7. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z³ eine Phenylgruppe ist.
8. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z³ eine heterocyclische Gruppe von der Größe eines monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Rings ist.
9. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 8, worin Z³ eine heterocyclische Gruppe von der Größe eines monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Rings mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Ringstruktur-bildendem Atom ist.
10. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 9, worin Z³ eine ungesättigte heterocyclische Gruppe von der Größe eines monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Rings mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Ringstruktur- bildendem Atom ist.
11. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 8, worin Z³ für eine Furylgruppe, eine Pyrrolyl- oder eine Pyridylgruppe steht.
12. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z³ eine 2-Methyl-1-propinylgruppe ist.
13. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R² eine Alkylgruppe ist.
14. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 13, worin R² eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Propylgruppe ist.
15. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R² eine Alkoxygruppe ist.
16. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 15, worin R² eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist.
17. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R² eine Cycloalkylgruppe ist.
18. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 17, worin R² eine Cyclopropylgruppe ist.
19. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin R&sup4; oder R&sup5; eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
20. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 18, worin R4 oder R&sup5; eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, worin die Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind unter einer Carboxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Alkoxycarbonylamino-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und einer Stickstoff-haltigen, gesättigten heterocyclischen Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Rings der folgenden Formel:
worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH&sub2;, CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y für eine Alkylgruppe steht (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann).
21. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 20, worin der Substituent der Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylgruppe von R&sup4; oder R&sup5; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe oder eine Stickstoff-haltige, gesättigte heterocyclische Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Rings der folgenden Formel:
ist, worin X für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, CH&sub2;, CH-Y, NH oder N-Y steht, worin Y für eine Alkylgruppe steht (wobei die heterocyclische Gruppe an ihren ringbildenden Kohlenstoffatomen eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen kann).
22. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 21, worin die Stickstoff-haltige, gesättigte heterocyclische Gruppe von der Größe eines 5- oder 6-gliedrigen Rings eine von Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder einem 4-Alkylpiperazin abgeleitete Gruppe ist.
23. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin R³ eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist.
24. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 22, worin R³ zusammen mit der Methylgruppe, die an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom liegt, an das R³ gebunden ist, einen 3-gliedrigen Ring bildet.
DE69615016T 1995-04-28 1996-04-25 Pentacyclische verbindungen Expired - Lifetime DE69615016T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10629595 1995-04-28
PCT/JP1996/001145 WO1996033998A1 (fr) 1995-04-28 1996-04-25 Composes pentacycliques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69615016D1 DE69615016D1 (de) 2001-10-11
DE69615016T2 true DE69615016T2 (de) 2002-05-02

Family

ID=14430058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69615016T Expired - Lifetime DE69615016T2 (de) 1995-04-28 1996-04-25 Pentacyclische verbindungen

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6075140A (de)
EP (1) EP0826688B1 (de)
KR (1) KR100380875B1 (de)
CN (1) CN1094940C (de)
AT (1) ATE205213T1 (de)
BR (1) BR9608040B1 (de)
CA (1) CA2219675C (de)
DE (1) DE69615016T2 (de)
DK (1) DK0826688T3 (de)
EA (1) EA000701B1 (de)
ES (1) ES2164241T3 (de)
HK (1) HK1008529A1 (de)
NO (1) NO321942B1 (de)
PT (1) PT826688E (de)
TW (1) TW480262B (de)
WO (1) WO1996033998A1 (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425138D0 (en) * 1994-12-12 1995-02-08 Dynal As Isolation of nucleic acid
DK0826688T3 (da) * 1995-04-28 2001-10-22 Daiichi Seiyaku Co Pentacykliske forbindelser
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
AU2862100A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 Folim G. Halaka Materials and methods for the purification of polyelectrolytes
ES2311473T3 (es) * 1999-10-15 2009-02-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos de taxano pentaciclico.
US6677456B2 (en) 1999-10-15 2004-01-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic taxan compound
MEP32408A (en) * 2000-01-19 2010-10-10 Cadila Healthcare Ltd Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003045953A1 (fr) * 2001-11-29 2003-06-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cristaux de derive de taxane et procede de production associe
US6787659B2 (en) 2001-12-11 2004-09-07 Barr Laboratories, Inc. Process for the production of oxandrolone
AU2003202026A1 (en) 2002-01-16 2003-09-02 Dynal Biotech Asa Method for isolating nucleic acids and protein from a single sample
ATE526332T1 (de) 2004-04-30 2011-10-15 Daiichi Seiyaku Co Verfahren zur herstellung von pentacyclischem taxan
US20090186868A1 (en) * 2005-10-25 2009-07-23 Daiichi Sankyo Company Limited Taxane Compound Having Azetidine Ring Structure
CN100516067C (zh) * 2006-01-10 2009-07-22 上海恒瑞医药有限公司 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物
US8785669B2 (en) 2010-06-30 2014-07-22 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
US8697892B2 (en) 2010-06-30 2014-04-15 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
MX350611B (es) 2011-01-31 2017-09-11 Cadila Healthcare Ltd Tratamiento para la lipodistrofia.
AU2013387996B2 (en) 2013-04-22 2015-12-10 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
MX2015016403A (es) 2013-05-30 2016-04-11 Cadila Healthcare Ltd Proceso para la preparacion de pirroles que tienen actividad hipolipidemica e hipocolesterolemica.
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (de) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
ES2894261T3 (es) 2016-12-09 2022-02-14 Cadila Healthcare Ltd Tratamiento de la colangitis biliar primaria
CN107188895B (zh) * 2017-04-17 2020-03-13 上海大学 C-13和c-14位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法
CN108530400B (zh) * 2018-05-28 2022-07-12 上海大学 C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法
CN110105368B (zh) * 2019-05-09 2022-01-07 上海大学 去氧紫杉烷类似物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5481010A (en) * 1991-07-16 1996-01-02 Centre National De La Recherche Scientifique 7-deacetoxy beccatine IV derivative and preparation and use thereof
US5284864A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Florida State University Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
DK0577082T3 (da) * 1992-07-01 1996-05-06 Bristol Myers Squibb Co Fluortaxoler med antitumor aktivitet
JP3208517B2 (ja) * 1992-07-01 2001-09-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ７，８−シクロプロパタキサン類
ES2242807T3 (es) * 1993-03-22 2005-11-16 Florida State University Taxanos que tienen furilo o tienilo sustituido en la cadena lateral sustituida.
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
FR2711370B1 (fr) * 1993-10-18 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2712289B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2723094A1 (fr) * 1994-07-26 1996-02-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK0826688T3 (da) * 1995-04-28 2001-10-22 Daiichi Seiyaku Co Pentacykliske forbindelser
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
AU5514596A (en) 1996-11-18
BR9608040A (pt) 1999-01-12
NO974912D0 (no) 1997-10-24
AU704198B2 (en) 1999-04-15
WO1996033998A1 (fr) 1996-10-31
US6211363B1 (en) 2001-04-03
CN1094940C (zh) 2002-11-27
US20030162971A1 (en) 2003-08-28
DE69615016D1 (de) 2001-10-11
PT826688E (pt) 2002-02-28
EA000701B1 (ru) 2000-02-28
NO974912L (no) 1997-12-29
ATE205213T1 (de) 2001-09-15
CA2219675C (en) 2009-08-18
DK0826688T3 (da) 2001-10-22
KR100380875B1 (ko) 2003-10-10
NO321942B1 (no) 2006-07-24
US20010041796A1 (en) 2001-11-15
CN1188477A (zh) 1998-07-22
CA2219675A1 (en) 1996-10-31
US6075140A (en) 2000-06-13
US6545151B2 (en) 2003-04-08
BR9608040B1 (pt) 2010-02-23
HK1008529A1 (en) 1999-07-16
ES2164241T3 (es) 2002-02-16
EP0826688A4 (de) 1998-05-13
EA199700351A1 (ru) 1998-04-30
EP0826688A1 (de) 1998-03-04
US6646123B2 (en) 2003-11-11
KR19990008180A (ko) 1999-01-25
TW480262B (en) 2002-03-21
EP0826688B1 (de) 2001-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69615016T2 (de) Pentacyclische verbindungen
CN108948039B (zh) 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法
EP1005465A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
KR900007216B1 (ko) 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법
PL187409B1 (pl) Analogi 12,13-izotaksolu oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
DE60014374T2 (de) Taxan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
Stecko et al. Double asymmetric induction in 1, 3-dipolar cycloaddition of five-membered cyclic nitrones to 2-(5H)-furanones
JPWO2007049575A1 (ja) アゼチジン環構造を有するタキサン化合物
EP0764643A1 (de) Deacetoxytaxol-derivate
DE69502772T2 (de) Baccatinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69503213T2 (de) Baccatin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
JP3746563B2 (ja) 五環性化合物
WO1996023779A1 (fr) Derives ethers
JP3921252B2 (ja) エーテル誘導体
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
JP3784945B2 (ja) タキソール誘導体
JPH09208572A (ja) １８位置換タキソール誘導体
JP2022553923A (ja) （１ｒ，４ｒ，５ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（ｓ）－（（ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドａ；マリゾミブ）の調製プロセス
JPH04279544A (ja) カリケアマイシノン、その誘導体及び類似物並びにそれらの製法
KR20220166828A (ko) 메야마이신 유사체 및 그의 사용 방법
WO2019157293A1 (en) Apratoxin analogs
WO1997041109A1 (en) Synthesis of (±) - calicheamicinone, precursors, intermediates and derivatives
DE3419135A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-3-hydroxycephem-4-carbonsaeuren und 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4- carbonsaeuren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition