NO321942B1 - Pentacykliske forbindelser - Google Patents

Pentacykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO321942B1
NO321942B1 NO19974912A NO974912A NO321942B1 NO 321942 B1 NO321942 B1 NO 321942B1 NO 19974912 A NO19974912 A NO 19974912A NO 974912 A NO974912 A NO 974912A NO 321942 B1 NO321942 B1 NO 321942B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
alkyl
tms
ppm
Prior art date
Application number
NO19974912A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974912L (no
NO974912D0 (no
Inventor
Hirofumi Terasawa
Tsunehiko Soga
Takashi Ishiyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14430058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321942(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO974912D0 publication Critical patent/NO974912D0/no
Publication of NO974912L publication Critical patent/NO974912L/no
Publication of NO321942B1 publication Critical patent/NO321942B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt taksolderivat med en antitumoraktivitet.
Taksol er en naturlig forbindelse med følgende kjemiske struktur, og som kan oppnås i en liten mengde fra en stamme eller liknende av Taxus brevifolia.
Det er kjent at taksol har en antitumoraktivitet og dens virkningsmekanisme er basert på den depolymeriserings-inhi-berende virkning av mikrotubuli under celledeling, slik at dens kliniske anvendelse forventes til å være et anti-tumor-middel som er forskjellig fra de generelle antitumormidler. Skjønt taksol kun kan oppnås i en ekstremt liten mengde fra en naturlig kilde, er det nylig publisert rapporter vedrør-ende syntesen av taksolderivater ved anvendelse av et utgangsmaterial som 10-O-deacetylbaccatin III som er representert ved følgende strukturformel:
som er en taksolforløper som kan oppnås i en relativt stor mengde fra blader o.l. fra taxacae trær (se JP-A-3-505725,
betegnelsen "JP-A" som anvendt heri betyr en "ikke-gransket publisert japansk patentsøknad"). Av slike derivater har oppmerksomheten blitt rettet mot en forbindelse (Taxotere) som er representert ved følgende strukturformel:
som en forbindelse som har en antitumoraktivitet som er lik eller høyere enn den til taksol og den er nå under utvikling som et antitumormiddel.
Skjønt taksol og Taxotere er lovende forbindelser som antitumormidler, har kliniske tester derav vist at de har liten effektivitet på cancere i fordøyelsesorganene, særlig cancere i, tykktarmen, slik at stor oppmerksomhet er blitt rettet mot utviklingen av et derivat med sterkere antitumoreffekter.
9-stillingen til taksolderivatene er generelt en ketogruppe, men noen derivater hvor denne stilling er redusert, er også kjent. En forbindelse med en hydroksylgruppe med a-konfigurasjon i 9-stillingen er blitt oppnådd fra en naturlig kilde og forskjellige derivater med a-hydroksylgruppe-type i 9-stillingen oppnådd ved kjemisk modifikasjon av forbindelsen er blitt rapporter (se f.eks. J. Med. Chem., il, 2655
(1994)). Det er også kjent at en forbindelse med en p-konfi-gurasjons-hydroksylgruppe i 9-stillingen kan syntetiseres kjemisk ved å redusere 10-0-deacetylbaccatin III ved anvendelse av et reduksjonsmiddel, og forskjellige derivater med p-hydroksylgruppe-type i 9-stillingen oppnådd ved kjemisk modifikasjon av forbindelsene er blitt rapportert (se f.eks. WO 94/20088) . Som et resultat av omfattende undersøkelser har man i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse funnet at anti-tumoraktiviteten til det overnevnte taksolderivat med en p-hydroksylgruppe-type i 9-stillingen øker betydelig når dets hydroksylgruppe i 9-stillingen og 10-stillingen omdannes til en cyklisk acetaltype. Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført på grunnlag av dette funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse som er representert ved følgende generelle formel Ia eller et salt derav:
hvori
R<1> representerer en fenylgruppe som kan ha én eller flere substituenter valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom,. en C^-Cg-alkylgruppe og en Cj^-Cg-alkoksylgruppe;
R<2> representerer en C^-Cg-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en C2-C6-alkynylgruppe, en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en C-l-C6-alkoksylgruppe, hvor disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- og alkoksylgrupper kan ha en ellér flere substituenter valgt fra gruppen som utgjøres .av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en Cx -C6-alkoksylgruppe, en aryloksygruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en C^-Cg-alkylaminogruppe, en C-L-Cg-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe og en acyloksygruppe;
R<3> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller et halogenatom, hvori hydroksylgruppen kan være substituert med
C1-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, morfolino-C1-C3-alkyl, C-L-Cj-alkyl-piperazinkarboksy, di-C^-Cj-alkylamino-C^-Cj-alkyl, karboksyl-C1-C3-alkyl; eller
R<3> kan også være en binding og danne en 3-leddet ring sammen med metylgruppen bundet til et karbonatom i 8-stillingen;
R<4> og R<5> representerer hver et hydrogenatom, en Cx-C6- alkyl - gruppe, en C2-C3-alkenylgruppe eller en fenylgruppe, hvori C-L-Cg-alkylgruppen, C2-C3-alkenylgruppen og fenylgruppen kan vær fe substituert med metoksy, amino, amino-C-L-Cj- alkyl, C1-C3-alkylamino, C1-C3-alkylamino-C1-C3-alkyl, di-Cx-C3-alkylamino-C^-C-j-alkyl, piperazin, piperidin, morfolin, tiomorfolin og tiazolidin som videre kan være substituert med hydroksy, C1-C3-alkyl, hydroksy-Cx-C3-alkyl, fenyl, C3-C7-cykloalkyl, morforin og pyridin; eller
R<4> og R<5> kan også sammen danne en tiokarbonylgruppe;
Z<1> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe;
Z<2> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe;
Z<3> representerer en C^-Cg-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en C2-C6-alkynylgruppe, en C3-C6-cykloalkylgruppe, en fenylgruppe, en tolylgruppe, en bifenylgruppe, en naftylgruppe eller en heterocyklisk gruppe som er en fem- eller seksleddet monocyklisk ring, hvori disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, fenyl-, tolyl-, bifenyl-, naftyl- og heterocykliske grupper kari ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C±-- C6-alkoksylgruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en Cx-C6-alkylaminogruppe, en amino-Cj^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkylamino-C1-C6-alkylgruppe, en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe og en acyloksygruppe; og
Z<4> representerer en C^-Cg-alkylgruppe, en.fenylgruppe, en tolylgruppe, en bif enylgruppe, en naftylgruppe, en C1- C6-alkoksylgruppe, hvori disse alkyl-, fenyl-, tolyl-, bifenyl-, naftyl- og alkoksylgrupper kan ha en eller flere substituenter som er valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C-L-Cg-alkoksylgruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en C^-Cg-alkylaminogruppe, en amino-C^-Cg-alkylgruppe, en Cj^-Cg-alkylamino-Cj^-Cg-alkylgruppe, en Cx-C6-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe og en acyloksygruppe;
med den betingelse at den <p>rikkede linjen i den etterfølgende
enhet:
betyr at den tilsvarende binding i enheten kan være en, dobbeltbinding, men at R<3> ikke ér en hydroksylgruppe i dette tilfellet. I. det etterfølgende er betegnelsene som anvendt heri beskrevet.
Betegnelsen "C-L-Cg" som anvendt heri betyr fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. betyr "C2-C6 alkenylgruppe" en alkenylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer.
Hver av "alkylgruppe", "alkenylgruppe" og "alkynylgruppe" kan være enten rettkjedet eller forgrenet med fra 1 karbonatom (2 karbonatomer i tilfellet med alkenyl og alkynylgrupper) til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkoksylgruppe" betyr en gruppe hvor en alkylgruppe er bundet til -0-, og alkylgruppen kan være substituert som angitt over. Alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkoksykarbonylgruppe" betyr en gruppe hvor en alkylgruppe er bundet til oksygenatomet i -C00-. Alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "arylgruppe" betyr en monovalent gruppe hvor ett hydrogenatom er fjernet fra ringen av et aromatisk hydro-karbon, som fenyl, tolyl, bifenyl, naftyl og liknende grupper.
Betegnelsen "alkylaminogruppe" betyr en gruppe hvor en aminogruppe er substituert med en alkylgruppe eller en gruppe hvor en aminogruppe er substituert med to alkylgrupper (de to alkylgruppene kan være like eller forskjellige fra hverandre) . Alkylgruppedelen har fra 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "acylgruppe" betyr en gruppe hvor et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en arylgruppe er bundet til en
karbonylgruppe (-C0-), som formyl, acetyl, propanoyl, benzoyl og liknende grupper. I dette tilfellet har alkylgruppen som skal være bundet foretrukket fra l til 6 karbonatomer, og en fenylgruppe er foretrukket som arylgruppen som skal være bundet.
Betegnelsen "heterocyklisk gruppe" betyr en fem- eller seksleddet monocykslisk ring som har ett eller flere av minst ett atom valgt fra gruppen som utgjøres av et oksygenatom, et nitrogenatom og et svovelatom og som er avledet fra en monocyklisk mettet eller umettet heterocyklisk forbindelse, og disse heterocykliske grupper kan være bundet i enhver stilling. Eksempler på den moncykliske heterocykliske gruppe inkluderer substituentgrupper avledet fra monocykliske heterocykliske forbindelser som pyrrol, furan, tiofen, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, imidazol, pyrazol, imidazolidin, pyrazolidin, oksazol, tiazol, oksadiazol, tiadiazol, pyridin, dihydropyridin, tetrahydropuran, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperaziri, dioksaii, pyran, morfolin o.l.
Betegnelsen "R<3> kan danne en tre-leddet ring sammen med metylgruppen bundet til et karbonatom i 8-stillingen" betyr at 7- og 8-posisjonsenhetene danner følgende struktur.
I det etterfølgende er hver substituentgruppe i den generelle formel (Ia) beskrevet.
Foretrukne eksempler på "alkylgruppe" og "alkoksylgruppe" som substituentgrupper i fenylgruppen for R<1> er dem med 1 til 3 karbonatomer. Antallet substituentgrupper for fenylgruppen av R<1> er foretrukket 1 eller 2, og substituentgruppen er. foretrukket substituert i meta-stillingen.
Usubstituert fenylgruppe er foretrukket som R<1>. Også foretrukket er en fenylgruppe med fra 1 til 2 fluoratomer, klor-atomer, metylgrupper eller metoksygrupper som er substituert i meta-stillingen.
Som R2 er en alkylgruppe, en alkoksylgruppe og en cykloalkyl-gruppe foretrukne..
Som "alkylgruppen" for R<2>, er en C^-Cg alkylgruppe foretrukket, og en metylgruppe, en etylgruppe og en propylgruppe er særlig foretrukkede.
Som "alkylgruppen" i R<2>, er en metoksygruppe og en etoksygruppe særlig foretrukne.
Som "cykloalkylgruppen" i R<2>, er en cyklopropylgruppe særlig foretrukket.
Som R2 er en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en cyklopropylgruppe særlig foretrukne.
Som "halogenatomet" i R<3>, er et fluoratom foretrukket.
Som R3 er et hydrogenatom, et fluoratom eller en hydroksylgruppe særlig foretrukne. Også foretrukket som R<3> er en gruppe hvor en tre-leddet ring er dannet sammen med metylgruppen bundet til et karbonatom (8-stilling) i nabostilling til karbonatomet (7-stilling) hvortil R<3> er bundet, nemlig en gruppe hvor enhetene i 7 og 8-stillingen har følgende struk-
tur.
Som alkylgruppene i R<4> og R<5>, er en metylgruppe, en etylgruppe og en propylgruppe særlig foretrukne.
Som alkenylgruppen i R<4> og R<5>, er en allylgruppe særlig foretrukket .
Som substituentgruppen for alkyl-, alkenyl- eller fenylgruppen i R<4> og R<5>, er en aminogruppe, en alkylaminogruppe eller piperazin, piperidin, morfolin, tiomorfolin og tiazolidin foretrukne.
Alkylenheten i alkylaminogruppen er en Cx-C3-alkylgruppe, og den kan være en dialkylsubstituering (i tilfellet av dialkylsubstituering, kan de to alkylgrupper være like eller forskjellige fra hverandre). Piperazin, morfolin, tiomorfolin, 4-C1-C3-alkylpiperazin er særlig foretrukne. En metylgruppe er foretrukket som alkylsubstituenten.
Et foretrukket, eksempel for R<4> og R<5> er en kombinasjon hvor den ene er et hydrogenatom eller en Cx-C6-alkylgruppe og den andre er en C^-Cg alkylgruppe, en C2-C3-alkenylgruppe eller en fenylgruppe.,
Som "halogenatomet" for Z<1> og Z<2>, er et fluoratom, et kloratom og et bromatom foretrukket.
Som "C^-Cg alkylgruppen" for Z<1> og Z<2> er en metylgruppe, en etylgruppe og en propylgruppe foretrukne.
Som z<1> er et halogenatom og en hydroksylgruppe foretrukne, og et fluoratom er særlig foretrukket som halogenatomet.
Som Z<2> er et halogenatom, et hydrogenatom eller en C^-Cg-. alkylgruppe foretrukne, hvor et fluoratom er særlig foretrukket som halogenatomet, og en metylgruppé er særlig foretrukket som alkylgruppen.
De mest foretrukne eksempler på Z<1> og Z2 inkluderéf en kombinasjon hvor Z<1> er et fluoratom og-Z<2> er et fiuoratom, en kombinasjon hvor Z<1> er en hydroksylgruppe og Z<2> er et hydrogenatom og en kombinasjon hvor Z<1> er en hydroksylgruppe og Z<2> er metylgruppe.
Som Z<3> er en fenylgruppe, en tolylgruppe, en bifenylgruppe, en naftylgruppe, en heterocyklisk gruppe som er en fem- eller seksleddet monocyklisk ring og en C2-C6-alkenylgruppe foretrukne . Fenylgruppen er særlig foretrukket.
Som "C2-Cg-alkenylgruppen<n> i Z<3> er 2-metyl-l-propenyl foretrukket.
Som den heterocykliske gruppen i Z<3> er pyrrol, furan, tiofen, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, imidazol, pyrazol, imidazolidin, pyrazolidin, oksazol, tiazol, oksadiazol, tiadiazol, pyridin, dihydropyridin, tetrahydropyran, piperidin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, dioksan, pyran, morfolin o.l. særlig foretrukne.
Som den heterocykliske gruppen for Z3, er en monocyklisk 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med et oksygenatom, nitrogenatom eller svolvelatom som et konstituentatom i ringstrukturen mere foretrukket, og eksempler på en slik gruppe inkluderer dem som er avledet fra pyrrol, furan, tiofen, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, pyridin, dihydropyridin, tetrahydropyran, piperidin, pyran o.l.
Blant den heterocykliske gruppe for Z<3>, er en monocyklisk 5-eller 6-leddet umettet heterocyklisk gruppe med et oksygenatom, et nitrogenatom eller svovelatom som et konstituentatom i ringstrukturen mest foretrukket, og eksempler på en slik gruppe inkluderer dem som er avledet fra furan, pyridin og pyrrol.
Som Z<3> er en 2-metyl-l-propenylgruppe, en fenylgruppe, en furylgruppe, en pyridiylgruppe og en pyrrolylgruppe særlig foretrukne.
Som Z<4> er en fenylgruppe, en tolylgruppe, en bifenylgruppe, en naftylgruppe eller en C^-Cg-alkoksygruppe foretrukne. Fenylgruppen er særlig foretrukket.
Som "Ci-Cg-alkoksylgruppen" for Z<4> er en tert-butoksygruppe foretrukket.
Som Z<4> er en fenylgruppe og en tert-butoksygruppe særlig foretrukne.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har følgende konfigurasjon.
Konfigurasjonen i 3<1->stillingen, hvortil substituentgruppen Z<3> er bundet, kan være hvilket som helst av de to konfigura-sjoner, men er foretrukket den samme konfigurasjon som naturlig taksol. Konfigurasjonen i 7-stillingen er også enten At-elier p-konfigurasjon.
Taksol-derivatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan være i den frie form som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt eller et salt av en karboksylsyre. Eksempler på syreaddisjonssaltet inkluderer salter av en uorganisk syre som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromat, hydrojodat, fosfat o.l., og salter av en organisk syre som acetat, metan-sulfonat, benzensulfohat, toluensulfonat, eitrat, maleat, fumarat, laktat o.l. -Eksempler på saltet av en karboksylgruppe kan enten være uor-ganiske salter eller organiske salter som inkluderer alkalie-metallsalter som litiumsalt, natriumsalt, kåliumsalt o.l., jordalkaliemetallsalter som magnesiumsalt, kalsiumsalt o.l., såvel som ammoniumsalt, trietylaminsalt, N-metylglukaminsalt, tris-(hydroksymetyl)aminometansalt o.l.
I det etterfølgende er det beskrevet en fremstillingsprosess for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen. Ved utførelsen av reaksjonen kan substituentgruppene være beskyttet med beskyttelsesgrupper, om ønsket, og omdannelsessekvens av hver substituentgruppe er ikke spesielt begrenset. I det overnevnte reaksjonsskjema betyr R<13> selve R<3> eller R<3 >beskyttet med en beskyttelsesgruppe (når R<3> er en hydroksylgruppe) ,
R<14> betyr selve R<4> eller R<4->.beskyttet med en beskyttelsesgruppe' (når R4 er substituert med en aminogruppe e.l.),
R<15> Betyr selve R<5> eller R<5> beskyttet méd en beskyttelsesgruppe (når R<5> er substituert med en aminogruppe e.l.),
Z<11> betyr selve Z<1> -eller Z<1> beskyttet med en beskyttelsesgruppe (når Z<1> er en hydroksylgruppe),
Z21 betyr selve Z<2> eller Z<2> beskyttet med en beskyttelsesgruppe (når Z<2> er en hydroksylgruppe),
Z<31> betyr selve Z<3> eller Z<3> beskyttet med en beskyttelsesgruppe (når Z<3> er substituert med en hydroksylgruppe, .en, aminogruppe e.1.), og
z<41> betyr selve Z<4> eller Z<4> beskyttet med en beskyttelsesgruppe (når Z<4> er substituert med en hydroksylgruppe, en aminogruppe e.l).
R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en alkylgruppe, en arylgruppe o.l., og i en foretrukket kombinasjon er begge metylgrupper eller den ene er en p-metoksyfenyl-gruppe og den andre er et hydrogenatom.
R<10> og R1<1> er beskyt tel sesgrupper for hydrok syl gruppen.
En forbindelse (3) oppnås ved at en forbindelse (2) som er avledet fra 10-0-deacetylbac^atin III (en forbindelse (1)) tillates å reagere med aldehyd eller keton representert ved R14C(=0)R15 eller et acetal representert ved R<14>R15C(OR45)2(R4S er metyl eller den liknende alkylgruppe) i nærvær av en sur katalysator som 10-kamfersulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l. Deretter oppnås en forbindelse (4) ved å kondensere hydroksylgruppen i 13-stillingen i forbindelsen (3) med en forbindelse (A), (B) eller (C) i overensstemmelse med den respektive ordinære metode som allerede er rapportert".
Som kondensasjonsreaksjonen med forbindelsen (A) eller (B), er det kjent en metode hvor et karboksylsyre-aktiverende middel som di{2-pyridyl)karbonat eller dicykloheksylkarbodiimid anvendes i nærvær av 4-dimetylaminopyridin eller liknende basekatalysator. I denne forbindelse, når forbindelsen (A) anvendes, blir Z<11> og Z21 en kombinasjon av hydrogenatom og hydroksylgruppe.
Som kondensasjonsreaksjon med forbindelsen (C), er det kjent en metode hvor natriumheksametyldisilazid eller den liknende base anvendes..
På dette trinn i reaksjonen, vil forbindelsen (A), (B) eller (C) reagere med hydroksylgruppen i 7-stillingen i forbindelsen (3) i enkelte tilfeller. I et slik tilfelle, kan produkt-et av interesse separeres og renses ved hjelp av silikagél-kolonnekromatografi eller liknende metoder. Alternativt, siden en forbindelse (5) hvori en beskyttelsesgruppe er inn-ført selektivt i 7-stillingen av forbindelse (3) kan oppnås ved å velge den rette beskyttelsesgruppe og reaksjonsbetingelser (en høy selektivitet oppnås særlig i tilfellet av en karbamat-type beskyttelsesgruppe, f.eks. kan 7-stillingen selektivt beskyttes med 2,2,2-trikloretoksykarbonylgruppe ved å gjennomføre reaksjonen med 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-klorid i pyridin ved 0°C), kan forbindelsen (4) syntetiseres ved å kondensere hydroksylgruppen i 13-stillingen av denne forbindelse (5) med forbindelsen (A), (B) eller (C) på samme måte som beskrevet i det foregående. Forbindelsen (5) kan også oppnås ved én annen metode hvor hydroksylgruppen i 13-stillingen til forbindelse (3) omdannes til keton ved anvendelse av mangandioksyd e.l. oksydasjonsmiddel, en beskyttelsesgruppe innføres i hydroksylgruppen i 7-stillingen til den resulterende forbindelse for å oppnå en forbindelse (6), med etterfølgende reduksjon av ketonet i 13-stillingen til en hydroksylgruppe ved anvendelse av natriumborhydrid eller et liknende reduksjonsmiddel.
Etter omdannelse eller avbeskyttelse av hver substituentgruppe i den således oppnådde forbindelse (4), alt ettersom anledningen, krever, kan forbindelsen (I) av interesse oppnås ved å omdanne benzoylgruppen i 2-stillingen til COR<1>, acetylgruppen i 4-stillingen til COR<2>, hydroksylgruppen i 7-stillingen til R<3> og R14, R15, z11, Z2<1>, Z<31>, og Z<41> til henholdsvis R4, R<5>, Z<1>, Z2, Z3, og Z<4>. Slik omdannelse og avbeskyttelse kan gjennomføres ved å anvende generelle teknikker innen organisk kjemi, som vist i de følgende eksempler.
Omdannelsen av benzoylgruppen i 2-stillingen til COR<1> kan f.eks. gjennomføres i overensstemmelse med en metode som er beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Letter, 3J>, 8931
(1994)) hvor esterbindingen i 2-stillingen selektivt hydroly-seres og deretter acyleres, hvorved en forbindelse hvis R<1> er annet enn en fenylgruppe oppnås.
Omdannelsen av acetylgruppen i 4-stillingen til COR<2> kan f.eks. gjennomføres i overensstemmelse med en metode hvor en reaksjon med en forbindelse representert ved R<21->X (R21 repre-senterer en alkylgruppe, en alkenylgruppe eller en arylgruppe og X representerer et halogenatom som jodatom, bromatom e.l. eller en utgående gruppe som metansulfonylgruppe, p-toluen-sulfonylgruppe o. 1.)' gj ennomf øres i nærvær av natriutnheksa-metyldisilazid eller den liknende base ved en temperatur fra -10 0°C til romtemperatur, idet man derved oppnår en forbindelse hvis R<2> er annet enn en metylgruppe.
Forbindelsen hvis R<2> er annet enn en metylgruppe kan også oppnås ved at forbindelsen (6) tillates å reagere med forbindelsen representert ved R<21->X i nærvær av natriumheksametyldisilazid eller den liknende base for å oppnå en forbindelse hvori acetylgruppen i 4-stillingen omdannes til COR<2>, deretter reduseres hydroksylgruppen i 13-stillingen og endelig gjennomføres kondensasjonsreaksjonen med forbindelsen
(A), (B) eller (C).
Omdannelsen, av hydroksylgruppen i 7-stillingen til R<3> kan-gjennomføres ved forskjellige metoder avhengig av typen av R<3>. En forbindelse hvbr R<3> er hydrogen kan oppnås ved å fjerne hydroksylgruppen i 7-stillingen ved en kjent metode (f.eks. se J. Org. Chem., 5JL, 5 02 8 (1993)). En forbindelse hvor R<3> er -0C(=0)R<31> kan oppnås ved å acylere hydroksylgruppen i 7-stillingen ved anvendelse av en karboksylsyre eller et syreklorid basert på generelle teknikker innen organisk kjemi. En forbindelse hvor R<3> er -OC^ONQ1©2
(Q<1> og Q<2> er uavhengige av hverandre et■hydrogenatom eller en alkylgruppe) kan.oppnås ved en metode hvor hydroksylgruppen i 7-stillingen tillates å reagere med en forbindelse representert ved C1C(=0)0R32{R3<2> er p<->nitrofenyl eller den liknende arylgruppe) og deretter med et amin, å reagere med fosgen i nærvær av ét amin, å reagere med en forbindelse representert ved C1C (=0)NQxQ2 (Q<1> og Q<2> er uavhengige av hverandre et hydrogenatom eller en alkylgruppe) eller å reagere med et iscyanat representert ved R<31>N=C=0. Omdannelsen til R<3> av interesse kan også gjennomføres ved å omdanne hydroksylgruppen i 7-stillingen og deretter gjennomføre flere trinn med organokjemisk omdannelse.
I en annen prosedyre oppnås en forbindelse (9). ved å beskytte hydroksylgruppen i 13-stillingen i forbindelse (5) med en beskyttelsesgruppe R<11> som kan skjelnes fra beskyttelsesgruppen R<10>, R<10> fjernes for å oppnå en forbindelse (8) , hydroksylgruppen i 7-stiliingen i forbindelse (8) omdannes til R<13> på samme måte som beskrevet i det foregående og deretter fjernes beskyttelsesgruppen R11. Deretter blir hydroksylgruppen i 13-stillingen til forbindelse (9) kondensert med forbindelse (A), (B) eller (C), og deretter gjennomføres omdannelse og avbeskyttelse av forskjellige substituentgrupper " for å oppnå forbindelsen (I) av interesse. I denne forbindelse kan forbindelsen (8) syntetiseres direkte fra forbindelsen (3) ved å velge den rette beskyttelsesgruppe R<11> og de rette reaksjonsbetingelser, og forbindelsen (9) kan også syntetiseres direkte fra forbindelsen (3) ved å omdanne hydroksylgruppen i 7-stillingen.
En forbindelse av interesse hvis R<3> er et halogenatom, f.eks. en forbindelse hvis R<3> er et fluoratom, kan oppnås ved å behandle en forbindelse som har en hydroksylgruppe i 7-stillingen med dietylaminosvoveltrifluorid i tetrahydrofuran, metylenklorid, etyleter, toluen, 1,1-dimetoksyetan eller et blandet løsningsmiddel derav.
Forbindelsen (8) kan også syntetiseres fra en forbindelse (D) som er oppnådd fra forbindelsen (1). Det vil si at hydroksylgruppen i 13-stillingen til forbindelse (D) beskyttes med beskyttelsesgruppen R<11> som kan skjelnes fra 2,2,2-triklor-etoksykarbonylgruppen, 2,2,2-trikloretoksykarbonylgrupper i 7- og lp-stillingene fjernes, og den således oppnådde forbindelse behandles deretter med et reduksjonsmiddel som tetrabutylammoniutnborhydrid e.l. for å omdanne ketonet i 9-stillingen til en hydroksylgruppe og tillate denne å reagere med et aldehyd, et keton eller et acetal på samme måte som beskrevet i det foregående og derved oppnå en forbindelse (8) .
De etterfølgende forbindelser kan syntetiseres ved angitte metoder.
Forbindelse 2: WO 94/20088 og andre.
Forbindelse D: Tetrahedron, 42. 4451 (1986) og andre. Forbindelse A: Tetrahedron Letter, H, 5185 (1992) og andre. Forbindelse B: J. Am. Chem. Soc, no. 5917 (1988) og andre. Forbindelse C: Tetrahedron Letter, 3_±, 4149 (1993) og andre.
I de overnevnte syntesemetoder blir forbindelser hvor 7-stillingen har p-konfigurasjon generelt oppnådd. Siden det er kjent at konfigurasjon av hydroksylgruppen i 7-stillingen isomeriseres fra p til a når et taksolderivat hvori 9-stillingen er en ketogruppe og 7-stillingen ikke er beskyttet behandles med en base, kan en forbindelse med a-konfigurasjon i 7-stillingen syntetiseres ved å redusere ketogruppen i 9-stillingen til en hydroksylgruppe etter isomerisering.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for behandlingen av forskjellige cancere som lungecancere, cancere i fordøyelsessystemet, ovariecancere, uterincancere, brystcancere, levercancere, cancere i hode og hals, blod-cancere, renal cancer,- test ikkelt urnor er o.l.-
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan administreres intravenøst, intramuskulært, subkutant og ved liknende injeksjoner eller ved hjelp av andre administreringsruter som oral administrering, perkutan absorpsjon o.l. Av disse metoder er intravenøs injeksjon ved hjelp av en oppløsning og oral administrering mest ønskelig. Oppløsningene kan fremstilles ved å danne et syreaddisjonssalt med en farmakologisk tålbar syre eller et alkalimetallsalt med natrium e.l. I tilfellet med oral administrering, kan forbindelsen være i sin frie form eller en saltform.
Det passende farmasøytiske preparat velges i overensstemmelse med hver administreringsmetode og fremstilles ved én vanlig anvendt fremstillingsmetode. Av doseformer for antiturnor-middelet i henhold til oppfinnelsen, inkluderer eksempler på orale preparater tabletter, pulvere, granuler, kapsler, opp-løsninger, siruper, eliksirer, oljesuspensjoner eller vandige suspensjoner o.l.. I tilfellet av injeksjoner, kan stabiliseringsmidler, antiseptiske midler, solubiliserende midler o.l. anvendes i preparatet. Injeksjonene som kan inneholde disse hjelpestoffer kan dispenseres i beholdere og omdannes til faste preparater ved frysetørking eller ved liknende metoder som skal oppløses igjen før anvendelse.
Flytende preparater inkluderer oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner o.l., og suspensjonsmidler, emulgeringsmidler o.l. kan anvendes som tilsetningsmidler når disse preparater fremstilles .
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for be-handling av cancer i pattedyr, særlig i mennesker. I tilfellet av mennesker, administreres forbindelsen foretrukket en gang pr. døgn i gjentatte passende intervaller. Den kan administreres i en dose fra omtrent 0,5 til 50 mg, foretrukket fra omtrent 1 til 2 0 mg, pr. lm<2> av kroppens overflate-areal.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå illustreres mere detalj-ert under henvisning til referanseeksempler og eksempler.
I det etterfølgende er (v/v) definert til (volum/volum).
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
En 6,98 g porsjon av 10-deacetylbaccatin III ble oppløst i en blandet oppløsning av 200 ml av tørr metylenklorid og 20 0 ml tørr 1,4-dioksan, og- 12,89 ml tetrabutylammoniumborhydrid ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved romtemperatur og
omrørt i 19 timer ved den samme temperatur.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved 0°C og nøytralisert ved gradvis dråpevis tilsetning av 1 N saltsyre. Denne oppløsning ble konsentrert under redusert trykk for å avdampe den største del av de organiske løsningsmidler. Den oppnådde rest ble blandet med etylacetat og vann og rystet for å separere det organiske lag, og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat. De totale organiske lag ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 5:1 (v/v)) til å gi 4,794 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Rf = 0,65 (klor of orm: metanol .= 7:1 (v/v))
FAB masse: 546 (M+) .
Trinn 2: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
En 6,4825 g porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn l ble oppløst i 4,8 ral av tørr metylenklorid og 4,8 ml av et tørr 1,4-dioksan, og 0,54 ml 2,2-dimetoksypropan og 19,9 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved romtemperatur og blandingen fikk stå i 1 time.
Denne oppløsning ble avkjølet til 0°C og justert til pH 7 ved tilsetning av trietylamin, og deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton =5:1 (v/v)) til å gi 0,2949 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Rf = 0,36 (kloroform:aceton = 6:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,16 (3H, S) , 1,41 (3H, S), 1,57 (3H, s) , 1,63 (3H, s). , 1,64 (3H, S), 1,70 - 2,20 (4H, m), 3,04 (1H, d, J= 4,9Hz) 3,85
(1H, d, J =7,3Hz), 4,04 (1H, br-d) , 4,33 {1H, d, J =8,3Hz),. 4,39( 1H, d, J = 8,3HZ) 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,80
(1H, br), 5,06 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,02 (1H, d, 4,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 3: 9p-l3-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-(triisopropylsilyloksy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
En 4 9,8 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 og 49,0 mg (3R,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2-furyl)-3-(triisopropylsilyloksy)azetidin-2-on ble oppløst i 3,4 tnl av. tørr tetrahydrofuran hvortil det deretter dråpe vis ble tilsatt 1 N natriumheksametyldisilazid (tetrahydrofuran-oppløsning) ved -58°C.. Etter 30 min. ble den oppnådde oppløsning blandet med en vandig mettet' ammoniumkloridopp-løsning ved -50°C og ekstrahert med etylacetat. • Ekstrakten ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt; natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende 10sningsmidde1: heksan:etylacetat =4:1 (v/v)) til å gi 15,6 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,09 (heksan:etylacetat = 4:1 (v/v))
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 5 (ppm)
0,91 - 1,02 (22H, ra), 1,06 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,39 (9H, s) , 1,58 (3H,'s), 1,67 (3H, s) , 1,68 (3 H, s) , 1,76 (3H, s) , 1,87 (1H, br-s), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,26 - 2,39 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,97 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,01 - 4,09 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,68 (1H, br-d, J = 6,8Hz), 4,99 (1H, s), 5,12 (1H, S), 5,23 - 5,34 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9H2), 6,10 (1H, br-t, J = 8,0Hz), 6,25
(1H, J = 3,4Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,4Hz, 1,9Hz), 7,37 (1H,
d, J = 1,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Trinn 4: 90-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
En 44,3 rag porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 3 ble oppløst'i 2,21 ml tørr pyridin, oppløsningen ble blandet med 0,44 ml hydrogenfluoridpyridin ved 0°C, den fikk vende tilbake til romtemperatur og ble deretter omrørt i 14 timer. Den oppnådde oppløsning ble blandet med vann avkjølt ved 0°C, med etterfølgende ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 1 N saltsyre, en vandig mettet natriurabikarbonat oppløsning og mettet saltvann i den nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde' rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi {utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 6:1 (v/v)) til å gi 33,9 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,32 (kloroform:aceton = 6:1 (v/v))
Sm.p: 133 - 135°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,08 (3H, S), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,65 (3H, s) , 1,67 (3H, s) , 1,70 (3H, s), ■ 1,83 - 1,94 (1H, m), 2,07 - 2,27 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,29 - 2,47 (1H, m), 2,94 (1H, d, J =4,9Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,32 (1H, d,. J =
8,7Hz), 4,39 {1H, d, J = 8,7Hz), 4,65 - 4,76 (2H, m), 5,10
(1H, s), 5,30 - 5,42 (2H, m), 5,54 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,05
(1H, d, J = 4,9Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,5HZ), 6,36 (1H, dd, J
= 3,5Hz, 1,4Hz), 7,39 {1H, d, J = 1,4Hz), 7,48 (2H, t,- J = 7,3Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 840 (MH+) .
Eksempel 2
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4-metoksy-benzyliden)baccatin III
Forbindelsen oppnådd i trinn 1 i eksempel 1 ble underkastet den samme reaksjon som i trinn 2 i eksempel l unntatt at 4-metoksybenzaldéhyddimetylacetal ble anvendt i stedet for 2,2-dimetoksypropan, og derved oppnås tittélforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,24 (kloroform:aceton = 10:1 (v/v))
■^H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1,19 (3H, S), 1,50 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,98 (3 H, s), 1,96 - 2,43 (m),-2,34 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,09 - 4,19 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,84 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,07 (1H, s), 5,47 (1H, d,
J = 7,3Hz), 5,80 (1H, s), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,93 (2H, d, J = 8/8HZ), 7,42 - 7,55 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,12 {2H, d, J = 7,4HZ).
Trinn 2: 9p-13-0- [ (2R,3R)-3-{tert-butoksykarbonylamino)-3- (2-furyl)-2-(triisopropylsilyloksy)propionyl] -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4-metoksybenzyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial, ble dets reaksjon med (3R,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-{2-furyl)-3-(triisopropylsilyloksy)-azetidin-2-on gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 1, og derved oppnås tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,2 8' (heksan:etylacetat = 5:2 (v/v))
1H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 {ppm)
0,91 - 1,08 {21H, m) , 1,32 (3H, s) , 1,54 {3H,'s), 1,72 (3H, S) , 1,80 (3H, S) , 1,40 (9H, s), 2,17 - 2,28 (2H, m) , 2,36 (2H, d, J = 8,2HZ), 2,47 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 5,0Hz), 3,84 (3H, s), 4,00 (1H; d, J = 7,8Hz), 4,07 - 4,16 (1H, m), 4,29 (1H, AB type d, J = 8,2Hz), 4,39 {1H, AB type d, J 8,2HZ), 4,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,22 - 5,36 (2H, m), 5,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,76 {1H, s), 6,05 {1H, d, J = 5,0Hz), 6,11 (1H, br-t, J = 8,2 Hz), 6,26 {1H, d, J = 3,6Hz), 6,34 {1H, dd, J = 3,6Hz, 2,0Hz), 6,93 (2H, d, . J .= 8,8Hz) , 7,38 (1H, d, J = 2,0Hz) ,7,43 - 7,53
(4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,9Hz).
Trinn 3: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-. furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(4-metoksybenzyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial, ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,15 (kloroform:aceton =7:1 (v/v))
Sm.p: 148 - 151°C (frysetørking fra dioksan)
4I-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (3H, S), 1,42 '(9H, s) , 1,56 (3H, s) , 1,76 (6 H, s) , 2,10 - 2,26 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,31 - 2,48 (1H, m), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,06 - 4,17 (1H, m) ,. 4,30 (1H, AB type d, J = 8', 3Hz), 4,38 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = .8,3Hz), 4,72 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,11 (1H, s), 5,38 (2H, br-s), 5,43 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,80 (1H, S) ,. 6,07 v(lH, d, J =.4,9Hz), 6,15 (1H, br-t, J = 8,0Hz), 6,32 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,8Hz, 2,0Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,43 - 7,53 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 918 (M+) .
Eksempel 3
Trinn 1: 9p-13-0-allyloksykarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
En 98,6 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 2 i eksempel 1 ble oppløst i 4,0 ml tetrahydrofuran, 1,64 N n-butyllitium (heksanoppløsning, 0,31 ml) ble tilsatt og oppvist til den oppnådde, oppløsning ved -78°C, og 0,025 ml allyloksykarbonylklorid ble tilsatt dertil 5 min. deretter. Etter 3 0 min. ble den oppnådde oppløsning blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble vasket med mettet salt-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og'den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 5:4 (v/v)) til å gi 52,8 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,39 (heksan:etylacetat = 5:4 (v/v))
<X>H-NMR (4 0 0 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, S), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,80-(3H, S), 2,11 - 2,27 (2H, m), 2,26 - 2,38 (2H, m), 2,31 (3H, S), 2,98 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,90 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,01 - 4,09 (1H, m), 4,26 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,63 - 4,76 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,28 - 5,44 (2H, m), 5,56 (1H, d,J = 7,8Hz), 5,85 - 6,05 (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9p-i3-O-allyloksykarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10 -0-i sopropyliden-7-0-1rietyls ilylbaccat in III
En 52,8 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 1 ble oppløst i 2,2 ml tørr metylenklorid hvortil det deretter ble tilsatt 0,036 ml 2,6-lutidin ved romtemperatur. Etter avkjøling til -40°C ble det dråpvis tilsatt dertil 0,062 ml trietylsilyltrifluormetansulfonat etterfulgt av 25 minutters omrøring. Den.oppnådde oppløsning ble blandet med en vandig mettet natriumbikarbonat oppløsning ved -4 0°C og ekstrahert med kloroform. De organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonne-k r ornat ografi (utvikle nde 10 sning smidde 1: hek s an: e ty 1 a ce t at = 4:1 (v/v)) til å gi 34,1 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,32 (heksan:etylacetat = 3:1 (v/v))
^-NMR (4 0 0 MHZ, CDCI3/TMS) 6 (ppm)
0,56 - .0,71 (6H, m),, 1,15 (3H, s) , 1,39 (3H, s) , 1,47 (3H, S), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,05 - 2,15
(1H, m), 2,20 - 2,34 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,3? {1H, dd, J = 7,6HZ, 14,0HZ), 3,22 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,95 (1H, dd, J = 3,4HZ, 9,8Hz), 4,28 {1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,47 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, br-d, J = 9,3Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,82 (1H, t, J = 7,2Hz), 5;27 - 5,33 (1H, m), 5,34 - 5,41 (1H, ill), 5,43 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,82 - 6,01 (1H, m) , 5,86 {1H, d, J = 7,8Hz), 5,88 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 {2H, d, J = 7,8HZ) .
Trinn 3: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7-O-trietylsilylbaccatin III
En 32,1 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 2 ble oppløst i 1,0 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen ble blandet med 0,005 ml metanol og 4,3 mg tetrakistrifenylfos-finpalladium og omrørt i 1 time i en atmosfære av nitrogen. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 5:3 (v/v)) til å gi 17,1 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,2 9 (heksan:etylacetat = 5:3 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,61 (6H, q, J= 7,8Hz), 0,96 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,11 (3H, s), 1,40 (3H, S), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,93 (3H, S), 1,88 - 2,15 (2H, m), 2,23 - 2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s) , 3,16 (1H, d, J 5.5,3Hz), 4,17' (1H, t, J = 4,8Hz), 4,17 - 4,29 (1H, m), 4,20 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,29 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,73 - 4,88 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 4: 9p-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-(4-pyridyl)propionyll -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial, ble reaksjonen derav med cis-1-(tert-butoksykarbonyl)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-(4-pyridyl)azetidin-2-on gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 1 til å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs transparent sirup som en blanding av to diastereoisomerer hvor den relative konfigurasjon i 2'- og 3<1->stillingene var treo (syn) form.
Rf = 0,32 (heksan:etylacetat = 5:4 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
-0,30 - 0,37 (m), 0,60- 1,02 (m), 1,25 - 1,88 (m), 2,10 - 2,58 (m), 2,24 og 2,54 (total 3H, hver s), 3,10 og 3,15 (total 1H, hver d, J = 5,4Hz, J = 5,9 Hz), 3,92 - 4,18 (m), 4,21 - 4,60 (m), 4,84 og 4,94 (total 1H, hver t, J = 6,3Hz, J = 4,8Hz), 5,21 - 5,68 (m), 5,88 og.5,94 (total 1H, hver d, J = 5,9Hz,J = 5,4Hz), 6,18 - 6,30 (m), 7,18 - 7,64 (m), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,52 - 8,70 (m).
Trinn 5: 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
En 27,1 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 4 ble oppløst i 1,35 ml pyridin hvortil det deretter dråpvis ble tilsatt 0,27 ml hydrogenfluoridpyridin ved 0°C, og med påfølgende omrøring i 6 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av vann som er avkjølt til 0°C ble den oppnådde oppløsning ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (kloroform:metanol = 12:1 (v/v)) til å gi en lavpolaritets-isomer A og en høypolaritets-isomer B av de to diastereoisomerer av tittelforbindelsen hvori den relative konfigurasjon av 21 - og 3'-stillingene var trio (syn) form, og hver som en fargeløs transparent sirup.
Isomer A
Rf = 0,2 7 (kloroform:metanol = 12:1 (v/v))
Sm.p: 157 - 159°C (frysetørking fra dioksan)
1H-NMR (4 0 0 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,24 (3H, s) , 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,42 {9H, s), 1,92 (1H, br-s), 1,96 - 2,02 (2H, TO), 2,16 - 2,41 (2H, m), 2,30 (3H, s) , 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,77 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,03 - 4,12 (1H, m), 4,35 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,63 (1 H, s), 4,68 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,11 {1H, s), 5,30 (1H, br-d, J = 9,8HZ), 5,52 {1H, br-d, J = 7,4Hz), 5,74 (1H, br-d, J = 9,8Hz), 6,06 (1H, d, J = 4,4HZ), 6,10 (1H, t, J = 7,8HZ), 7,35 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,47 {2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J.= 7,8Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,9Hz)..
FAB masse: 851 (MH+) .
Isomer B
Rf = 0,25 (kloroform:metanol = 12:1 (v/v))
Sm.p: 160 - 163°C (frysetørking fra dioksan)
^-H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, S), 1,81 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,92 (1H, br-s), 2,05 - 2,42 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,03 - 4,13 (1 H, m), 4,32 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,51 (1H, br-s), 4,73 (1H, d, J = 7,3Hz>, 5,18 (1H, s liknende), 5,30 (1H, br-d, J = 8,4Hz), 5,46 - 5,61 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,23 (1H, m) ,. 7,42 (2H, d, J = 6,8Hz) , 7,46 (2H, t, J = 7,6HZ), 7,60 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,62 (2H, d, J = 6,8Hz).
FAB masse: 851 (MH+) .
Eksempel 4
i
Trinn 1: 90-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i eksempel 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 1 gjentatt ved unntak av at akroleindietylacetat ble anvendt i stedet for 2,2-dimetoksypropan, for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf = 0,30 (kloroform:aceton = 5:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,17 (3H, s), 1,62 (3H, s) , 1,65 (3H, s) , 1,92 (3 H, s) , 1,82 (1 H, s) , 1,98 (1H, dd, J = 16,<*>0Hz, 6,8Hz), 2, 09 - 2,42 (3H, m)-, 2,34 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,06 - 4,16 (1H, m), 4,32 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,82 (1H, br-q, J = 6,8Hz), 5,07 (1H, s), 5,22 (1H, d, J 6,3Hz), 5,30 (1H,. d, J = 6,8Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,96 - 6,11 (1H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J= 7,3Hz).
Trinn 2: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-(triisopropylsilyloksy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Ved. anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial, ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel l gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf = 0,16 (kloroform:aceton = 12:1 (v/v))
■"■H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,91 - 1,03 (21H, m), 1,30 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,68 (3H, S) , 1,75 (3H, S), 1,40 (9H, S), 1,89 (1H, s), 2,21 (2H, m) , 2,33 (2H, d, J = 8,8Hz), 2,46 (3H, s), 2,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,91 (1H, d, J = 6,9HZ), 4,05 - 4,14 (1H, m) , 4,30.
(1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,63 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,00 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 6,4HZ), 5,24 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,22 - 5,34 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5Hz), 5,94 - 6,15 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,9Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,05 (kloroform:aceton = 12:1 (v/v))
Sm.p: 147 - 150°C (frysetørking fra dioksan)
%-NMR (40 0 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,28 (3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 1,71 (3H, s) , 1,41 (9H, S), 2,05 - 2,26 (3H, m), 2,29 - 2,44 (1H, m), 2,35 (3H, S), 2,93 (1H, d, J=4,9Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,04 - 4,16 (1H, m), 4,32 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 5,9HZ), 5,27 (1H, d, J = 6,8H2), 5,32 - 5,46 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz),.5,97 6,19 (2H, m), 6,08 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,9Hz),
6,36 (1H, dd, J = 3,0Hz, 1,9Hz), 7,39 (1H/ d, J= 3,0Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz)-, 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8HZ).
FAB masse: 838 (MH+) .
Eksempel 5
Trinn 1: 9p-7-0-.allyl-13-0- [ (2R,3R) -3-(tert-butoksykarbonylamino) -3-(2-furyl)-2-(triisopropylsilyloksy)-propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin
III
En 34,4 mg porsjon av forbindelsen oppnådd.i trinn 3 i eksempel l ble oppløst i 1,4 ml tetrahydrofuran hvortil det deretter dråpvis ble tilsatt 1 N natriumheksametyldisilazid (tetrahydrofuranoppløsning, 0,14 ml) ved -50°C. 5 min. senere ble reaksjonsblandingen blandet med 0,020 ml allyljodid med den samme temperatur og omrørt i 1,5 timer og deretter blandet igjen med 0,020 ml allyljodid ved -42°C og omrørt i 1,5 timer. Denne blandede oppløsning ble blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning ved -40°C og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-t.ynnsj ikt-kromatogråf i (utviklende løsningsmiddel:
heksan:etylacetat = 5:1 (v/v)) til å gi, fra et areal av
Rf = 0,12 på gelen, 2,6 mg av en fargeløs transparent sirup av tittelforbindelsen hvor hydroksylgruppen i 7-stillingen var foretret.
Et areal av Rf = 0,2 7 på gelen ga også 4,2 mg av en forbindelse hvor acetylgruppen i 4-stillingen var omdannet til allylgruppe.
Rf = 0,12 (heksan: etylacetat" = 6:1 (v/v))
<X>H-NMR (4 0 0 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,90 - 1,02 (m), 1,22 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,02 - 2,48 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,45 (1H, dd, J = 2,9Hz, 9,8Hz), 3,84 (1H, dd, j = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,26 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,82 (1H, t, J = 6,4Hz), 4,96 (1H, s), 5,14 (1H, dd, J = 10,3Hz, 1,0Hz), 5,21 - 5,36 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,82 - 5,98 (1H, m), 6,14 (1H, br-t,, J = 8,4Hz), 6,24 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,0Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9p-7-0-allyl-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,68 (kloroform:aceton = 12:1 (v/v))
Sm.p: 112 - 115°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,23 (3H, sj, 1,25 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,46 - 1,61 (6H, m), 1,73 (3H, s), 1,68 - 1,82 (1H, m), 2,08 - 2,40 (3H, m), 2,35 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,44--3,56 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 13,0Hz, 6,0Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,0Hz, 4,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, d, J = 3,5Hz), 4,83 (1H, t, J = 4,9Hz),
5,12 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 16,1Hz), 5,35 (1H, br-s), 5,46 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,82 - 5,98 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 3,9Hz),-6,14 (1H, br-t, J = 8,4Hz), 6,31 (1H, d, J-= 2,9Hz),- 6,37 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,5Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1,H, t, J = 7,8Hz), 8, 11 (2H, d, J = 7,8 Hz) .
FAB masse: 880 (M+) ..
Eksempel 6
Trinn 1: 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2- (triisopropylsilyloksy)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-4-O-(4-pentenoyl)baccatin III
Ved reaksjonsprosedyren i trinn 1 i eksempel 5, ble 4,2 mg av tittelforbindelsen hvori acetylgruppen i 4-stillingen var omdannet til allylgruppe oppnådd fra et areal av Rf = 0,27 på gelen.
Rf = 0,27 (heksan:etylacetat = 6:1 (v/v))
■^H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (PPM)
0,91 - 1,04 (m), 1,23 -(3H, s), 1,36 (3H, s), 1,37
(9H, S), 1,47 (3H, s), 1,50 - 1,60 (6H, m), 1,76 (3H,s), 2,09 (1H, ddd,,J = 5,2Hz, 8,8Hz, 14,4Hz), 2,15 -2,31 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 8,8Hz, 15,2Hz), 2,53-2,64 (2H, m), 2,71 (1H, q,
J = 7,6Hz), 2,87 (1H, q,J =-7,6Hz), 3,18 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,92 (1H, dd,J = 8,8Hz, 3,4Hz), 4,26 (1H, AB type d, J = 8,3Hz),4,51 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,41 (1H, br-d, J = 8,3Hz), 4,76 (1H, t, J = 6,4Hz), 4,96 (1H, s) , 5,03(1H, q, J = 10,8Hz), 5,14 (1H, dd, J = 17,1HZ,1,0HZ), 5,21-5,33 (2H, m) , 5,40 (1H, d, J = 8,3HZ),5,81 - 5,97 (1H, m) , 5,89 (1H, d, J = 5,4HZ) , 6,10 (1H, t, J = 8,8Hz) , 6,25 (1H, d, J =• 3,4Hz) , 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, 2,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12
(2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 2: 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O-(4-pentenoyl)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf = 0,2 0 (kloroform:aceton = 10:1 (v/v))
Sm.p: 105 - 110°C (frysetørking fra dioksan)
H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, S), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,07 - 2,28 (3H, m), 2,30,- 2,41 (1H, m), 2,49 - 2,66.(3H, m), 2,69 - 2,80 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,66 (1H, br-s), 3,84 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,06 (1H, m), 4,33 (1H, AB type d, J = 8,3 Hz), 4,38 (1H., AB type d, J = 8,3Hz), 4,64 - 4,73 (2H, m) , 4,99 - 5,10 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J = 1,0Hz, 17,0Hz), 5,31 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,75 - 5,89 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,10 (1H, br-t, J = 7,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 880 (M+) .
Eksempel 7
Trinn 1: 90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i eksempel 4 som utgangsmaterial ble dens reaksjon med (3R, 4S)-1-(tert-butoksykarbonyl)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-fenyl-azetidin-2-on gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,35 (kloroform:aceton = 7:1 (v/v))
■"■H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
-0,33 (3H, ls) , -0,11 (3H, s) , 0,74 (9H, s) , 1,33 (3H, s) , 1,38 (9H,S), 1,64 (3H, s), 1,69 (3H, s),l,73 (3H, s), 1,85 (1H, s),2,13 - 2,28 (3H, m), 2,33 (1H, dd, J = 9,3Hz, 14,6Hz), 2,53 (3H, s), 2,96 (1H, d, J 4,9Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,04 - 4,14 (1H, m) , 4,33 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, AB type. d, J = 8,3Hz), 4,53 (1H, s) , 4,59 (1H, d, J = 7,8HZ), 5,13 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,23 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 8,8Hz), 5,45 (1H, d, J 10,3Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,96 - 6,10 (1H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,20 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,18 - 7,41 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn l som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf = 0,3 0 (kloroform:aceton = 5:1 (v/v))
Sm.p: 145 - 150°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, s), 1,40 (9H, S), 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,91 (1H, s), 2,00 - 2,36 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 9,8HZ, 15,2HZ), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,06 - 4,15 (1H, m),4,16 (1H, br-s), 4,32 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, br-s), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d,-J = 6,3Hz), 5,26 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 9,7 Hz), 5,97 - 6,13 (2H, til) , 6,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,20 - 7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 848 (MH+) .
Eksempel 8
Trinn 1: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2,3-dihydroksypropyliden)baccatin III
En 3 5,1 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 3 i eksempel 4 ble oppløst i 1,1 ml tetrahydrofuran og 0,35 ml destillert vann, og oppløsningen ble blandet med 26,8 mg N-morfolin-N-oksyd og 4,8 osmiumtetraoksyd ved romtemperatur. Denne ble 21 timer deretter blandet med en vandig oppløsning av natriumsulfitt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset med silikagel-tynnsjiktkromatogråfi (utviklende løsnings-middel: kloroform:metanol = 10:1 (v/v)) til å gi 14,1 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,25 (kloroform:metanol = 8:1 (v/v))
■""H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,27 (3H, S), 1,29 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,70 (3H, S), 2,00 - 2,55 (m), 2,36 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,70 - 4,00 (m), 4,05 - 4,18 (1H, m), 4,30 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, AB type d, J = •8-, 8 Hz) ,- 4,71 (1H; s) / -4"/7 5-— 4,92 (2H"; m) , 5,10 (lH,-s), 5/26 (1H, d, J = 4,?Hz), 5,35 (1H, br-d, J = 9,7Hz), 6,03 (1H, d,
J = 7,3Hz), 6,08 - 6,16 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz),
6,36 (1H, dd, J = 3,4HZ, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz),
7,42 - 7,67 (3H, m); 8,02 - 8,17 (2H, m).
Trinn 2: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
En 14,1 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran-vann-metanol (1:1:1 (v/v)) og oppløsningen ble blandet med 19,7 mg natriummetaperjodat ved romtemperatur og omrørt i 13 min. Denne oppløsningen ble avkjølt til 0°C, blandet med saltoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Etter vasking av det således oppnådde ekstrakt med mettet saltoppløsning og påfølgende tørking over vannfritt natrium-sulf at, ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble tørket i vakuum oppløst i 1,3 ml etanol, og den oppnådde oppløsning ble blandet med 0)10 ml eddiksyre, 0,14 ml morfolin og 13,9 mg natriumcyanoborhydrid ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble blandet med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og en mettet saltoppløsning, og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med en mettet salt-oppløsning og tørket, over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol = 12:1 (v/v)) til å gi 10,4 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,56 (kloroform:metanol =10:1 (v/v))
Sm.p: 149 - 152°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, S), 1,41 (9H, s) , 1,60 (3H, s.) , 1,65 (3H, s) , 1,69 (3H, S), 1,89 (1H, s), 2,08 - 2,26 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,31 - 2,43 (1H, m), 2,54 - 2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5,4Hz, 13,7Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,9Hz, 13,7Hz), 2,-92 (1H, d, J = 4,7Hz), 3,69 - 3,79 (4H, m), 3,80 (1 H, d, J = 6,9Hz), 3,87 - 3,94 (1H, 4,04 - 4,11 (1H, m), 4,31 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, AB type.d, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, S), 5,02 (1H, dd, J = 5,4Hz, 3,9Hz), 5,11 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 6,9HZ), 5,30 - 5,42 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,7Hz), 6,11 (1H, br-t, J = 8,0Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4HZ), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 911 (M+) .
Eksempel 9
Trinn 1: 9P-10 deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)baccatin III
En 100,4 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i eksempel 4 ble oppløst i 3,0 ml pyridin og til denne blanding ble deretter dråpvis tilsatt 0,025 ml 2,2,2-trikloretoksykar-bonylklorid ved 0°C. Etter 3 0 min. ble vann avkjølt til 0°C tilsatt dertil og den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med 1 N saltsyre, en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og mettet saltoppløsning i nevnte rekkefølge og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 6:1 (v/v) til å gi 116,7 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,48 (kloroform:aceton = 5:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,16 (3H, s) , 1,60 (3H, s) , 1, 62 (3H, s) , 1,96 (3H, s) , 1,80 (1H, s), 1,91 - 2,00 (1H, m), 2,20 (1H, dt, J = 16,0Hz, 4,4Hz), 2,29 - 2,43 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J - 4,9Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,31 (1H, AB type d, J =
8,3Hz), 4,44 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,83 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,76 - 4,89 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,3Hz, 3,4Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,34 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,57 (1H, d, J=17,5Hz), 5,98 (lH,d, J=4,9Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5HZ, 10,3HZ, 5,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 2: 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2-furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)baccatin III
En 0,2041 g porsjon av 3-(tert-butoksykarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2-furyl)propionsyre ble oppløst i 4,0 ml toluen, og oppløsningen ble blandet med 0,1516 g di-2-pyridylkarbonat ved romtemperatur. Etter 20 min. ble 2,0 ml toluensuspensjon av 0,1167 g av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 tilsatt dertil, 39,9 mg 4-dimetylaminopyridin ble videre tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 16 timer ved 65°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsoppløsningen blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og
-tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi - (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 20:1 (v/v)) til å gi 75,5 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup. Rf = 0,44 (kloroform:aceton = 20:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,28 (3H, s) , 1,43 (9H, s) , 1,47 (3H, s) , 1, 62 (3H,' s) , 1,64 (3H, s), 1,90 (1H, bred s), 2,19 - 2,40 (6H, m), 3,13 (1H, d, J = 4,7Hz), 3,95 - 4,01 (1H, m), 4,31 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, AB type. d, J = 8,3 Hz), 4,67 (1H, AB type d, J = 11,7HZ), 4,85 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,87 - 4,94 (1H, m), 5,08 - 5,17 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,38 (1H, br-d, J = 8,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,5HZ), 5,58 - 5,73 (1H, m), 5,96 (1H, d, J = 4,7Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5HZ, 10,2Hz, 5,9Hz), 6,12 - 6,28 (1H, m), 6,31 - 6,46 (2H, m), 7,38 - 7,51 (3H, m), 7,60 (1H, t, J
= 7,4Hz), 8,06 - 8,14 (2H, m).
Trinn 3: 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2-furyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
En 75,5 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 6,0 ml av en eddiksyre-metanol (1:1 (v/v)) 1øsningsmiddelblanding, og oppløsningen ble blandet med 0,1728 g sinkpulver ved romtemperatur og omrørt i 30 min. ved 62°C. Den faste substans ble avfiltrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk, fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og mettet saltoppløsning, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsnings-middel: kloroform:aceton = 7:1 (v/v)) til å gi 14,7 mg av' tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,3 0 (kloroform:aceton =8:1 (v/v))
Sm.p: 124 -127°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (3H, S), 1,43 (9H, s), 1,62 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,16 - 2,35 (4H, m), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,83 - 3,94 (1H, m) ,. 4,04 - 4,10 (1H, m) , 4,28 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,60 (1H, br-d, J =8,3 Hz), 5,12 (1H, S),5,17 - 5,28 (2H, m), 5,31 - 5,41 (1H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,55 - 5,72 (1H, m), 5,94 - 6,07 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 4,9 HZ), 6,12 - 6,25 (1H, m) , 6,35 - 6,46 (2H, m) , 7,42- (1H, s) , 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,06 - 8,14 (2H, m) .
FAB masse: 858 (M+) .
Eksempel 10
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(2 , 2,2-trikloretoksykarbonyl)baccatin III
Ved å anvende forbindelsen oppnådd i trinn 2 i eksempel 1 som utgangsmaterial ble? reaksjonsprosedyren i trinn 1 i eksempel 9 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,33 (kloroform-.aceton = 7:1 (v/v))
^-H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,16 (3H, s), 1,41 (3H," s) , 1,56 (3H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 1,79 (1H, s), 1,89 - 2,01 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,04 - 2,13 (1H, m), 2,27 - 2,49 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,96 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,28 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,51 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,65 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,80 (1H, AB type d, J =
11,7Hz), 4,75 - 4,86 (2H, m) , 5,08 - 5,13 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,15 (2H, d, J=7,3Hz).
Trinn 2: 9|}-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-7-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-13-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 3 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som farge-løse transparente krystaller.
Rf = 0,45 (heksan:etylacetat = 3:1 (v/v))
^■H-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,55 - 0,71 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,20 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,74 (1H, s), 1,88 (3H, S), 2,10 (1H, dd, J = 14,4Hz, 8,8Hz), 2,16_
- 2,42 (3H, m), 2,28 (3H, s), 3,19 (1H,-d, J = 5,4Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,30 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,47
(1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,67 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,81 (1H, AB type d, J = 11,7Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,3Hz), 4,96 (1H, t, J = 8,8Hz), 5,04 (1H, dd, J = 7,9Hz, 3,0Hz), 5,49 "(1H, d, J = 8,3Hz), 5,84" (1H, d, J = 5,4Hz), 7,47 (2H,
t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-13-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel 9 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som hvitt skum.
Rf = 0,2 7 (heksan:etylacetat = 3:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) 8 (ppm)
0,58 - 0,75 (6H, m), 1,01 (9H, t, J=7,8Hz), 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,80 (1H, s), 1,86 (3H, s), 2,03 - 2,31 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,95 (1H, d, J = 7,9Hz), 3,99 - 4,07 (1H, m), 4,28 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,3.Hz), 4,97 (1H, t, J = 8,8Hz), 5,10 (1H,
t, J 3,4Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J= 7,8Hz).
Trinn 4: 9p-7-0-allyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-O-trietylsilylbaccatin III
En 0,2400 g porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble oppløst i 7,2 ml tørr tetrahydrofuran hvortil
det deretter dråpevis ble tilsatt 1,64 N butyllitium (heksan-oppløsning, 0,315 ml) ved -50°C. Etter 17 min. med dråpevis tilsetning ble den resulterende oppløsning blandet med allyljodid (0,15 ml) oppløst i dimetylsulfoksyd (1,80 ml) og
blandingen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer. Oppløsningen ble blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Det således oppnådde ekstrakt ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 10:3 (v/v)) til å gi 0,1358 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Rf = 0,41 (heksan:etylacetat = 3:1 (v/v))
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,59 - 0,74 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, S), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s),l,65 (1H, s), 1,87 (3H, S), 2,00 - 2,14 (2H, m), 2,21 - 2,47 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,42 (1H, dd, J = 11,7Hz,
3,4Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz)-, 4,18 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,29 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, AB. type d, J = 7,8Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,8Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,3Hz), 4,93 (lH, t, J = 8,3Hz), 5,16 (1H, dd, J = 10,3Hz, 1,5Hz), 5,32 (1H, dd, J = 17,1Hz, 1,5Hz), 5,41 (1H, d,J = 9,8Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,85 - 6,00 (1H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 5: 9p-7-O-allyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup. Rf = 0,05 (heksan-.etylacetat = 2:l (v/v))
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,12 (3H, s) , 1,40 (3H, s) , 1,54 (3H, s) , 1,55 (3H, s) , 1,58 (3H, S), 1,74 (1H, S), 1,94 (3H, s), 1,99 - 2,38 (4H, m), 2,3 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,9Hz, 2,5Hz), 3,83 (1H, dd, J = 12,4Hz, 5,6Hz), 4,09 - 4,27 (2H, m) , 4,23 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,SO (1H, d, J = 7,7Hz), 4,72 - 4,88 (2H, m), 5,11 (1H, dd, J = 10,3Hz, 1,4Hz), 5,26 (1H, dd, J =17,0Hz, 1,4Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,81 - 5,96
(2H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 6: 9p-7-0-allyl-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Med anvendelse av forbindelsen oppnådd i de overnevnte trinn 5 ble reaksjonen derav med 1-(tert-butoksykarbonyl)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy) -4- f enylazétidin-2 -on gjennomført i overensstemmelse med reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,17 (heksan:etylacetat = 2:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) 8 (ppm).
-0,32 (3H, s), -0,12 (3H, s) , 0,74 (9H, s)., 1,25 (3H, s) , 1,36 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, S), 1,75 (3H, s), 2,06 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 14,7Hz, 9,8Hz), 2,53 (3H,s), 3,22 (1H, d, J=5,9Hz), 3,46 (1H, dd, J=9,8HZ, 2,0Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,2Hz, 5,4Hz), 4,18 (1H, dd, J = 12,2Hz, 5,8Hz), 4,28 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,50 (1H, s), 4,83 (1H, t, J = 6,8Hz), 5,15 (1H, dd, J = 10,7Hz, 1,4Hz), 5,22 - 5,36 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 17,2Hz, 1,4Hz), 5,40 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,41 - 5,54 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,81 - 5,98 (1H, m), 6,22 (1H, t, J =8,8Hz), 7,19 - 7,42 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3HZ), 7,57 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 7: 9p-13-0-[ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-.(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fenylpropionyl] -10-deacetyl-9-dihydro-7-0-(2,3-dihydroksypropyl)-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 6 ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i eksempel 8 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,29 (kloroform:aceton = 4:1 (v/v))
■""H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,32 (3H, S), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,31 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,74 (3H, S), 1,94 - 2,42 (m), 2,53 (3H, s), 3,03 3,06 (total 1H, hver d, J = 4,9Hz), 3,45 - 3,81 (rn), 3,88 - 4,02 (m), 4,21 - 4,38 (m), 4,47 (d, J = 7,7Hz), 4,50 - 4,58 (ra), 4,90 - 5,01 (m) , 5,23 - 5,36 (m)., 5,40 - 5,54 (m) ,
5,92 og 5,94 (total 1H, hver d, J = 4,9Hz), 5,94 (d, J = 4,9Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,'8HZ), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 8: 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fehylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-0-(2-morfolinoetyl)-9,10-O-isopropylidenbaccatin
III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 7 ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 8 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup. Rf = 0,74 (kloroform:metanol = 12:1 (v/v))
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
-0,33 (3H, S), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, S), 1,26 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,52' (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,59 - 1,80 (4H, m), 2,05 - 2,33 (3H, m), 2,36 - 2,52 (3H, m), 2,52 (3H, S), 3,18 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,35 - 3,49 (2H, m) , 3,60 - 3,84 (5H, m), 4,19 - 4,33
(1H, m), 4,26 (1H, AB type d, J = 8,3 Hz), 4,55 (1H, AB type d, J = 8,3Hz), 4,50 (1H, s), 4,83 (1H, t, J = 6,4Hz), 5,30 (1H, br-d, J = 8,0Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,22 (1H, t, J = 8,8HZ), 7,28 - 7,41 (5H, m) , 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 9: 90-13-0-[ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-0-(2-morfolinoetyl)-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 8 ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,23 (kloroform:metanol = 15:1 (v/v))
Sm.p: 128 - 133°C (i frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (6H, s) , 1,59 (3H, s) , 1,5.0 - 1,86 (2H, m) , 1,81 (1H, br-s), 1,96 - 2,47 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,48 - 2,62 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,32 - 3,43 (1H, m), 3,46 - 3,57 (1H, m), 3.59 - 3,84 (4H, m) , 4,07 - 4,23 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,60 (1H, s) 4,83 (1H, s), 5,22 - 5,33 (1H, br-d, J = 8,4Hz), 5,46 (1H, d, j = 7,8Hz), 5,59 (1H, br-d, J = 8,4Hz), 5,93 (1H, d, J = 4,0HZ), 6,10 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,21 - 7,43 (5H, m)', 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 1: 90-13-0-[(2R,3S)-N-(tert-butoksykarbonyl)-N,0-(4-metoksybenzyliden)-3-fenylisoserinyl] -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-baccatin III
En 70,1 mg-porsjon av (2R,3S)-N-(tert-butoksykarbonyl)-N,0-(4-metoksybenzyliden)-3-fenylisoserin ble oppløst i en blandet oppløsning som utgjøres av 2,1 ml tørr metylenklorid og 2,1 ml tørr toluen, og oppløsningen ble blandet med 34,0 mg dicykloheksylkarbodiimid ved 0°C. Etter 12 min. omrøring ble det dråpevis tilsatt dertil 2,5 ml av en tørr metylen-kloridoppløsning inneholdende 78,1 mg av forbindelsen oppnådd i trinn l i eksempel 9, etterfulgt av tilsetning av 4,2 mg 4-dimetylaminopyridin og med en påfølgende 2 timers omrøring ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonsblandingen filtrert og det filtrerte material ble vasket med toluen: Det oppnådde filtrat ble fortynnet med kloroform, vasket med vann og mettet saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende oppløsning: kloroform:aceton = 20:1 (v/v)) til å gi 68,9 mg av tittelforbindelsen som en hvit glassaktig substans.
Rf = 0,18 (kloroform:aceton = 20:1 (v/v))
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) å (PPM)
1,05 (12H, s), 1,24 (3H, s), 1,45 (3H, br-s), 1,58 (3H, s), I, 74 (3H, br-s), 1,77 (1H, s), 2,07 (1H, d, J = 14,7Hz, J = 8,3Hz)-, 2,13 - 2,35 (3H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,7Hz), 4,79 (1H, t, J = 4,9Hz), 4,83 (1H, d, J = II, 7Hz), 5,03 (1H, dd, J = 6,9Hz, J = 4,0Hz), 5,10 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,34 - 5,48 (1H, br), 5,45 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9Hz), 5,93 - 6,1 (2H, m), 6,25 - 6,46 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,32 - 7,52 (7H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz),
7,60 (1H, t, J = 7,3.Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 2: 90-13-0-[ (2R, 3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-propyliden)-7-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)baccatin III
En 68,9 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i 3,4 ml etanol og oppløsningen ble blandet med 8,6 mg 10% palladium-hydroksyd ved romtemperatur og omrørt i 5 timer i en atmosfære av hydrogen. Deretter ble den oppnådde oppløsning igjen blandet med 8,6 mg 10% palladium- hydroksyd og omrørt i 2 timer. Reaksjonssystemets atmosfære ble erstattet med nitrogen, og reaksjonsoppløs-ningen ble filtrert. Etter vasking av det filtrerte material med etylacetat, ble løsningsmiddelet i filtratet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 20:1 (v/v)) til å gi 28,4 mg av tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
Rf = 0,4 0 (kloroform:aceton =20:1 (v/v))
^-H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,03 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, S), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,74 - 1,93 (3H, m), 2,01 - 2,23 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,30 - 2,45 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,21 - 4,34 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, br-s), 4,65 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,4Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,90 (1H, br-s), 5,14 (1H, br-t, J=4,4Hz), 5,24 (1H, d, J= 7,3Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,66 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,00 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,20 - 7,46 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8, 12 (2H, d, J = 7,3Hz) .
Trinn 3: 90-13-0-[ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-propylidenbaccatin III
En 2 8,4 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 2,8 ml av et blandet løsningsmiddel av dioksan-metanol-eddiksyre (1:1:1 (v/v)) og oppløsningen ble blandet med 66,2 mg sinkpulver og omrørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter ved 55°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert som sådan, det filtrerte material ble vasket med kloroform og løsningsmiddelet i filtratet ble deretter avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble fortynnet med etylacetat, vasket med en mettet vandig natri-umbikarbonatoppløsning og en mettet saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 10:1 (v/v)) til å gi 10,8 mg av tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
Rf = 0,18 (kloroform:aceton = 20:1 (v/v))
Sm.p: 132 - 13 9°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,04 (3H, t, J = 7,9Hz), 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73 - 1,91 (2H, m), 1,88 (1H, s), 1,98 - 2,14 (2H, m), 2,17 - 2,33 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,02 - 4,19 (2H, . m) ; 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,55 - 4,68 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 (1H, s,liknende), 5,19 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,29 (1H, br-d, J = 8,3Hz), 5,63 (1H, br-d,' J = 8,3Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,8HZ), 6,08 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,20 - 7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 850 (M<+> +1).
Eksempel -12
Trinn l: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(4-nitrofenoksykarbonyl)baccatin III
En 70 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 2 i eksempel 1 ble oppløst i 2 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -78°C. Til denne blanding ble det deretter dråpevis tilsatt 0,16 ml n-butyllitium (1,64 mol/ml oppløsning i heksan) ved den samme temperatur. Etter at den dråpevise tilsetning-var ferdig, ble blandingen omrørt i 10 min. ved den samme temperatur. Deretter ble det dråpevis tilsatt 1 ml av en tetrahydrofuran-oppløsning som inneholdt 29 mg 4-nitrofenylkloroformat ved samme temperatur. Etter 1 times omrøring ble reaksjons-oppløsningen gradvis oppvarmet til 0°C og omrørt i 2 timer. Reaksjonsoppiøsningen ble blandet med en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning og fortynnet og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 97:3 (v/v)) til å gi 23 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-KMR (CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,18 (3H, S), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 - 1,80 (1H, m), 1,90 - 2,09 (2H, m), 1,96 (3H, S), 2,25 - 2,41 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 5Hz) , 3,94 (1H, d, J = 7Hz), 4,18 (1H, J = 8Hz), 4,25 (1H, 8Hz), 4,78 - 4,89 (1H, m), 4,83 - 4,88 (1H, m), 5,13 - 5,17 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 7Hz), 5,94 (1H, d, J = 5Hz), 7,31 (2H, d, J = 9Hz), 7,49 (2H, t, J = 8Hz), 7,55 - 7,60 (1H, m) , 8,12 (2H, d, J = 7Hz) , 8,2.1 (2H, d, J = 9Hz) .
Trinn 2: 9P-10-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7-0-[(4-metylpiperazin-1-yl)karbonyl]baccatin III
En 37 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i 2 ml acetonitril og til det deretter dråpevis ble tilsatt 50 mg N-metylpiperazin ved romtemperatur. Etter 5 timers omrøring ved den samme temperatur ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol = 95:5 (v/v)) til å gi 9 mg av tittelforbindelsen.
"""H-NMR (CDCI3/TMS) 8 (ppm)
1,14 (3H, s), 1,38 ,(3H, s), 1,52 (3H, s),.l,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,68 - 1,80 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,01 - 2,16 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,24 2,38 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,24
(1H, d, J = 5Hz), 3,30 - 3,57 (4H, m), 4,04 (1H, d, J = 8Hz), 4,29 (1H, J = 8Hz), 4,43 (1H, 8Hz), 4,79 - 4,87 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 4Hz), 5,16 - 5,19 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 8Hz), 5,92 (1H, d, J = 5Hz), 7,49 (2H, t, J = 8Hz), 7,61 (1H, t, J = 8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7Hz).
Trinn 3: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7-O-[(4-metylpiperazin-l-yl)-karbonyl]baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonen derav med 1-(tert-butoksykarbonyl)-3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-4-fenyl-azetidin-2-on gjennomført i overensstemmelse med reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt amorft faststoff.
■"•H-NMR (CDCI3/TMS) 8 (PPM)
-0,33 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, S), 1,33 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55 (9H, s), 1,63 - 1,80 (1H, m), 1,75 (3H, s), 2,00 - 2,20 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,20 - 2,45 (5H, m), 2,54 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 5Hz), 3,39 - 3,64 (4H, m), 4,12 (1H, d, J = 9Hz), -4,32 (1H, d, J = 8 Hz), 4-,47 ,(1H, d, J = 8Hz), 4,52 (1H, brs), 4,91 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,28 - 5,33 (1H, m), 5,44 (1H, d, J = 9Hz), 5,42 - 5,49 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 5Hz), 6,20 - 6,23 (1H, m) , 7,23 - 7,40 (5H, m) , 7,50 (2H, t, J = 8Hz), 7,60 (1H, t, J = 8Hz), 8,14 (2H, d, J = 8Hz).
Trinn 4: 90-13-0-[ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O- [ (4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl]baccatin III
En 13 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble oppløst i 1 ml destillert pyridin hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt 0,2 ml hydrogenfluoridpyridin ved 0°C. Etter at den dråpevise tilsetning var ferdig ble denne oppløsning oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. -Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og dén oppnådde rest ble renset ved s.ilikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel:. kloroform .-metanol = 95:5 (v/v)) til å gi 5 mg av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDC13/TMS) 8 (ppm
1,24 (3H, S), 1,37 (3H-, s), 1,39 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (9H, s), 1,60 - 1,80 (1H, m), 1,62 (3H, s), 2,00 - 2,20 (2H, m), 2,20 - 2,42 (5H, m), 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 5Hz), 3,31 - 3,58 (4H, m), 4,03 (1H, d, J = 9Hz), 4,27 (1H, d, J = 8Hz), 4,41 (1H, d, J = 8Hz), 4,62 (1H, br-s), 4,88 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,49 (1H, d, J 7Hz), 5,59 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,10 (1H, br-t, J 8Hz),
7,23 - 7,40 {5H, m) , 7,49 (2H, t, J = 8Hz) , 7,61 (1H,- t, j = 7Hz), 8,13 (2H, d, J = 7Hz).
Eksempel 13
Trinn 1: 90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7-0-(2-dimetylaminoetyl)baccatin
III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 7 i eksempel 10 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 8 gjentatt méd unntak av at dimetylamin ble anvendt i stedet for morfolin, og det ble derved oppnådd tittelforbindelsen som et hvitt glassaktig faststoff.
Rf = 0,53 (kloroform:metanol = 5:1 (v/v))
<1>H'-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
-0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,75 (9H, s), 1,27 (3H, s), 1,36 (9H, s) , 1,40 (3H, s) , 1,52 (3H, s) , 1,55 (3H, s) , 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,09 - 2,26 (2H, m), 2,31 - 2,51 (8H, m), 2,53 (3H, s), 2,63 - 2,86 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,46 - 3,63 (2H, m), 3,76 - 3,89 (1H, br), 4,12 - 4,25 (1H, br), 4,28 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,49 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,52 (1H, br), 4,90 (1H, t, J=4,4Hz), 5,22 - 5,36 (1H, m), 5,38 - 5,52 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,21
(1H, t, J = 8,5Hz), 7,19 - 7,41 (5H, m), 7,50 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 2: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-O-(2-dimetylaminoetyl)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn l ble reaksjonsprosedyren i trinn 5 i eksempel 3 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som. et hvitt glassaktig faststoff.
Rf = 0,32 (kloroform:aceton = 20:1 (v/v))
Sm.p: 119 - 121°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (4 00 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,22 (3H, s),-1,38,(9H„ s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,80 (1H, s), 2,04 - 2,37 (10H, m), 2,26 (3H, s),. 2,52 (2H, t liknende, J = 5,9Hz), 3,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,31 - 3,43 (1H, m) , 3,46 - 3,57 (1H, m), 3,70 - 3,81 (1H, m), 4,14 - 4,28 (1H, br), 4,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,8Hz)., 4,60 (1H, s liknende), 4,84 (1H, t liknende, J = 5,0Hz), 5,27 (1H, br-d, J = 8,0Hz), 5,46 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,59 (1H, br-d, J = 8,0Hz), 5,92 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,21 - 7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz).
FAB masse: 921 (M+) .
Eksempel 14
Trinn 1: 90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-3 -fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-0-karboksymetyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
En 67,2 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 7 i eksempel 10 ble oppløst i 3 ml av en løsningsmiddelblanding
av tetrahydrofuran-metanol-vann (1:1:1 (v/v)) og oppløsningen ble blandet med 55,3 mg natriummetaperjodat ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Denne oppløsningen ble blandet med vann avkjølt til 0°C og ekstrahert med etylacetat. Det således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og en 22,0 mg porsjon av 48,0 mg av den således oppnådde rest ble oppløst i 1,65 ml dioksan og 0,55 ml vann, blandet med 5,6 ,mg sulfansyfe og 5,3 mg natriumkloritt ved romtemperatur og deretter omrørt i 3 0 min. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol = 15:1 (v/v)) til å gi 21,3 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Rf = 0,39 (kloroform:metanol = 10:1 (v/v))
<X>H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, a), 1,33 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,74 (3H, S), 1,81 (1H, S), 2,02 - 2,40 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,68 (1H, br), 3,80 - 4,03 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,54 (lH,d, J= 7,8Hz), 4,44 - 4,62 (1H, m), 5,05 (1H, br), 5,30 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,45 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,94 (lH,d,J =4,9Hz), 6,20 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,18 - 7,42 (5H, m), 7,49 (2H, t, J= 7,9Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,9Hz).
Trinn 2: 9P-13-0-[(2R,3S)-3 -(tert-butoksykarbonylamino)-2 - hydroksy-3 -f enylprop iony1]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O-karboksymetyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 5 i eksempel 3 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt glassaktig faststoff.
Rf = 0,40 (kloroform:metanol = 10:1 (v/v))
Sm.p: 157 - 160°C (frysetørking fra dioksan)
■"•H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,27 (3H, S), 1,40 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,86 (1H, s), 1,92 - 2,13 (2H, m), 2,26 - 2,44 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,71 (1H, br-s), 3,78 (1H, br-d, J = 6,0Hz), 3,90 (1H, d, J = 6,6HZ), 3,97 - 4,11 (1H, br), 4,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,30 - 4,44 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, br-s), 5,-04 (1H, br-s), 5,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,53 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,97 (1H, d, J= 4,4Hz), 6,10. (1H, t, J = 7,8HZ), 7,22 - 7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 908 (M<+> + 1) .
Eksempel 15
Trinn 1: 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-metyl-2-trietylsilyloksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9, lO-0-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 3 i eksempel 3 som utgangsmaterial ble reaksjonen derav med cis-l-(tert-butoksykarbonyl)-3-metyl-4-fenyl-3-(trietylsilyloksy)-azetidin-2-on gjennomført i overensstemmelse med reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
0,50 - 0,72 (12H, m) , 0,87 (9H, t, J = 8Hz) , 0,97 (9H, t, J = 8Hz), 1,29 (9H, S) , 1,34 (3H, s) , 1,38. (3H7. s), l,41 (3H, s),-l,51 (3H, s), 1,57 (3H, s) , 1,59 (3H, s) , 1,73 (3H, s) , 2,00 - 2,18 (3H, m), 2,34 (1H, dd, J = 15Hz, 10Hz), 2,64 (3H, S) , 3,07 (1H, d, J = 5,5HZ), 4,00 (1H, dd, J = 8Hz, 3,5Hz), 4,24 (1H, d, J = 8Hz), 4,34 (1H, br-d, J = 8Hz), 4,56 (1H, d, J = 8Hz), 4,86 (1H, t, J = 5,5Hz), 4,98 (1H, d, J = 10Hz), 5,42 (1H, d, J = 9Hz), 5,52 (1H, d, J = 10Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,5Hz), 6,28 (1H, t, J = 9Hz),7,27 - 7,36 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,58. (1H, t, J = 7,5Hz),- 8,15 (2H, d, J = 7,5Hz).
Trinn 2: 90-13-0- [3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn l ble gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 4 i eksempel l for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
Sm.p: 180 - 182°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) 8 (ppm)
1,32 (3H, S), 1,35 (9H, s), 1,40 (6H, s), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s) , 1,64 (3H, S), 1,68 (3H, s) , 2,08 - 2,31 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,5Hz), 3,80 (1H, d, J = 7Hz), 3,99 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (1H, AB type d, J = 9Hz), 4,39 (1H, AB type, J = 9Hz), 4,70 (1H, d, J = 8Hz), 5,01 (1H, d, J = 10Hz), 5,11 (1H, br-s), 5,50 (1H, d, J = 7Hz), 5,67
(1H, d, J 10HZ), 6,05 (1H, d; J = 4,5Hz), 6,22 (1H, t, J = 8Hz), 7,28 - 7,41 (10H, m) , 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,60 (1H, t, J- = 7,SHZ), 8,13 (1H, d, J = 7,5Hz).
FAB masse: 865 (M<+> + 1).
Eksempel 16
Trinn l: 9p-13-0-[(2R,3S)-N-(tert-butoksykarbonyl)-N,o-(4-metoksybenzyliden)-3-fenylisoserinyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i eksempel 11 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i eksempel.11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et glassaktig faststoff.
Rf = 0,35 (kloroform:aceton = 15:1 (v/v))
XH-NMR (400 MHZ, CDC133/TMS) 6 (ppm)
1,04 (12H, s), 1,27,(3H, s), 1,43 (3H, br s), 1,64 (3H, s), 1,72 (3H, br S), 1,83 (1H, s), 1,97 - 2,27 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,81 (3H, s) , 3,85 (1H, d, J = 7,4Hz), 3,96 - 4,07 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,48 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,58 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,98 (1H, S liknende), 5,17 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,32 - 5,49 (1H, br), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,8Hz), 5,90 - 6,12 (3H, m), 6,22 - 6,47 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,31 - 7,50 (9H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 2: 90-13-O-[(2R,3S)-N-(tert-butoksykarbonyl)-N,0-(4-metoksybenzyliden)-3-fenylisoserinyl] -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-N-morfolinoetyliden)baccatin III
En 149,4 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel som utgjøres av 4,48 ml tetrahydrofuran og 1,49 ml vann, og oppløsningen ble blandet med 87,2 mg N-metylmorfolin-N-oksyd og 7,8 mg osmiumtetraoksyd ved romtemperatur og omrørt i 8 timer i mørket, etterfulgt av ytterligere tilsetning av 3,6 mg osmiumtetraoksyd og med påfølgende omrøring i 16 timer. Denne blandede oppløsning ble blandet med en vandig natrium-sulf it toppløsning, omrørt ved romtemperatur i 10 min. og deretter ekstrahert med etylacetat. Den oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble oppløst i 4,1 ml av en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran-vann-metanol (1:1:1 (v/v)) og oppløsningen ble blandet med 118,6 mg natriummetaperjodat ved romtemperatur og omrørt i 40 min.. Den oppnådde oppløsning ble avkjølt til 0°C, blandet med kaldt vann og mettet saltoppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og en 65,2 mg porsjon av 12 6,2 mg av den således oppnådde rest ble
oppløst i 4 ml etanol, blandet med 0,04 ml eddiksyre, 0,059 ml morfolin og 14,0 mg 10% palladium-hydroksyd ved rom-
temperatur og deretter omrørt i 5 timer i en hydrogenatmosfære. Deretter ble atmosfæren i reaksjonssystemet erstattet med en nitrogen, innholdene ble filtrert og det oppnådde filtrat ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 5:1 (v/v)) til å gi 18,4 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,17 (kloroform:aceton = 5:1 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,04 (3H, S), 1,27 (3H, s), 1,41 (3H, br s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71 (3H, br-s), 1,99 - 2,25 (4H, m), 2,52 - 2,86 (7H, m), 3,66 - 3,86 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, br-s), 4,21 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,92 - 5,03 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 7,4Hz) 5,40 (1H, br), 5,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,05 (1H, br), 6,20 - 6,48 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8,8Hz), .7,31 - 7,51 (9H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 3: 90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3 -fenylprop ionyl-10-deacety1- 9-dihydro-9,10-0-(2 - morfølinoetyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,2 0 (kloroform:aceton = 15:1 (v/v))
Sm.p: 129 - 132°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,96 - 2,46 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 - 2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 18,4Hz, J = 4,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,4Hz, J = 4,4Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,63 - 3,86 (5H, m), 4,02 - 4,18 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,63 (1H, s liknende), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,02 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,10 (1H, s liknende), 5,19 (1H, d liknende, J = 6,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,0Hz), 5,61
(1H, d, J = 10,0Hz), 6,00 - 6,13 (2H, m), 7,19 - 7,53 (7H, m) , 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 921 (M^) .
De etterfølgende forbindelser ble syntetisert på samme måte..
<!>
Eksempel 17
9P-9,10-O-(2-benzylaminoetyliden)-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 125 - 128°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 . (ppm)
1.25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,56 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,80 - 2,45 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,9Hz), 2,99 (2H, d, J = 4,9HZ), 3,80 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, br s), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s), 5,00 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,64 (1H,
d, J = 8,8Hz), 6,00 - 6,15 (2H, m), 7,22 - 7,56 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 941 (MH+) .
Eksempel 18
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(4-tio-morfolinyl)etyliden]baccatin III
Sm.p: 149 - 152°C (frysetørking fra dioksan)
1H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1.26 (3H, S), 1,40 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,00 - 2,45 (3H, m) , 2,30 (3H, s), 2,62 - 2,96 (11H, m), 3,77 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,03 - 4,21 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,57 - 4,70 (2H, m), 4,99 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 6,9HZ), 5,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,62 (1H,
d, J = 8,3HZ), 6,00 - 6,17 (2H, m), 7,23 - 7,46 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 937 (MH+) .
Eksempel 19 90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-dimetylamino-etyliden)baccatin III
Sm.p: 148 - 149°C (frysetørking fra dioksan)
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,24 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,87 (1H, s), 1,9 - 2,43 (4H, m), 2,28 (3H, S), 2,35 (6H, S), .2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 7,8Hz), 2,75 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,4Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,76 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,07. (1H, br s), 4,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,60 (2H, br s), 4,98 (1H, dd, J = 5,4Hz, J = 3,4HZ), 5,08 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,61 (1H, d, J = 9,3Hz), 6,00 - 6,18 (2H, m), 7,20 - 7,55 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 879 (MH+) .
Eksempel 2 0
9p-4-0-butanoyl-13-0-((2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 125 - 128°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDCl33/TMS) 8 (ppm)
1,02 (3H, t, J=7,3HZ), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s) , 1,71 (3H, s) , 1,75 - 1,94 (2H, m) , 1,81 (1H, s) , 2,10 - 2,28 (3H, m), 2,29 - 2,52 (3H, m), 2,54 - 2,68 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,79 3,95 (1H, br), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,04 - 4,16 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,05 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,27 - 5,40 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5 Hz, J = 10,2Hz, J = 5,8HZ), 6,08 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,05 - 6,15 (1H, m), 6,33 (lH,-d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,.8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 866 (MH+) .
Eksempel 21
9p-4-0-butanoyl-13-0-t(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2- hydroksy-3-fenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 127 - 130°C (frysetørking fra dioksan)
■"•H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
0,99 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,40
(3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,73 - 1,88 (2H, m), 1,92 ,(1H, br s) , 2,00 - 2,46 (3H, m) , 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,09 (1H, br s), 4,32 (1H,
d, J = 8,8HZ), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,50 - 4,68 (2H, m), 5,04 (1H, s liknende), 5,21 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,21 - 5,32 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,97 - 6,12 (3H, m), 7,22 - 7,52
(7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 876 (MH+) .
Eksempel 22
9P~4-0-butanoyl-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3- (2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 123 - 125°C (frysetørking fra dioksan)
"""H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,01 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,27 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,61
(3H, S) , 1,65 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 1,77 - 1,92 (2H, m) , 1,88 (1H, s), 2,08 - 2,26 (2H, m), 2,31 - 2,60 (7H, m), 2,74 (1H, dd, J = 18,0Hz, J = 4,4Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,0Hz, J = 4,0Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,73 (4H, t, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,05 - 4,12 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,64 - 4,73 (2H, m), 5,02 (1H, t, J = 4,0Hz), 5,06 (1H, s liknende), 5,20 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,33 (2H, s),6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, br t, J = 8,0Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,5Hz,
J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8HZ), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 93 9 (MH+) .
Eksempel 23
90-4-0-butanoyl-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 130 - 132°C (frysetørking fra dioksan)
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,99 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, S), 1,64 (3H, s), 1,72 - 1,79 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,01 - 2,26 (3H, m), 2,30 - 2,43 (2H, m), 2,49 - 2,70 (5H, m) , 2,75 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,9HZ), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, t; J = 4,4Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,01 - 4,12 (2H, m), 4,32 , (1H, d, J = 8,7Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,62 (1H, br s), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,99 - 5,09 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 6,8HZ), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3HZ), 5,98 - 6,10 (2H, m), 7,20 - 7,52 (7H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 949 (MH+) .
Eksempel 24
90-13-0-t (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-0-propanoyl-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 135 - 137°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,29 (3H, S), 1,34 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,40 (9H, s), 1,63 (3H, S), 1,69 (3H, S), 1,71 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,10 - 2,26 (3H, m), 2,31 - 2,44 (1H, m), 2,51 - 2,73 (2H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,09 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,40 (1H, d, = 8,8Hz), 4,55 (1H, br d, J = 7,4Hz), 4,69 (1H, s), 5,03 (1H, s ,liknende), 5,21
(1H, d, J = 5,9Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,29 - 5,39 (2H, ra), 5,45 (1H, d, J = 10,7HZ), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,97 - 6,06 (3H, m) , 6,33 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9HZ, J = 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8HZ), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 852 (MH+) .
Eksempel 25
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)-4-O-propionylbaccatin III
Sm.p: 145 - 148°C (frysetørking fra dioksan)
■"■H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,28 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, S), 1,66 (3H, S), 1,70 (3H, s), 1,89 (1H, s), 2,09 - 2.26 (3H, m), 2,51 - 2,70 (6H, m), 2,75 (1H, dd, J = 12,4Hz, J = 5,6HZ), 2,82 (1H, dd, J = 12,4Hz, J = 4,0Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,4HZ),'4,04 - 4,12 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, s), 4,99 - 5,08 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,32 (2H, s liknende), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, br t, J = 7,8Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (lH,dd, J = 3,4Hz, J = 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 925 (MH+) .
Eksempel 26
9P-13-0- [ (2R,3S).-3- (tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3 - fenylpropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyl-iden) 4-O-propionylbaccatin III
Sm.p: 190 - 192°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.27 (3H, S), 1,30 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,40 (9H, s), 1,59 (6H, br s), 1,61 (3H, S), 1,68 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,02 -
2.24 (3H, m) , 2,29 - 2,70 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,9Hz), 3,99 - 4,16 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,3HZ), 4,55 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, br s), 5,03 (1H, s linende), 5,19 - 5,32 (1H, m), 5,21 (1J, d, J = 6,4Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,45 (1H,
d, J = 10,7Hz), 5,50 - 5,62 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,99 - 6,13 (3H, m), 7,12 - 7,50 (7H, m) , 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 862 (MH+) .
Eksempel 2 7
90-13-0-t(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4,l0-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)-4-O-propionylbaccatin III
Sm.p: 137 - 13 9°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR(400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1.25 (3H, S), 1,27 (3H, s),l,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,39 (9H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,65 (3H, s) , 1,88 (1H, s), 2,02 - 2,26
(3H, m), 2,36 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 10,0Hz), 2,42 - 2,71 (4H, m), 2,75 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 4,8Hz), 2,83 (1H, dd,
J = 14,0HZ, J = 3,8HZ), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (1H, t, J = 4,4Hz), 3,79 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,92 - 4,13 (2H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,56 - 4,67 (2H, m), 5,03 (1H, s liknende), 5,19 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,22 (1H, br d, J = 9,2Hz), 5,55 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,98 - 6,12 (2H, m), 7,11 - 7,50 (7H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz) .
FAB masse: 935 (MH+) .
Eksempel 2 8
90-13-0-[(3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2-furyDpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyl-iden) baccatin III
Sm.p: 176 - 178°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (s), 1,44 (9H, S), 1,62 (s), 1,69 (s), 2,32 (s), 2,93 (1H, d, J = 5Hz),-3,89 (1H, d, J = 7Hz), 4,08 (1H, m), 4,28
(1H, d, J = 8,5Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,13 (1H, br), 5,20 (1H, d, J = 6Hz), 5,23 (1H, d, J = 7Hz), 5,38 (1H, d, J = 12Hz), 5,45 (1H, d, J = HHz) , 5,56 (1H, d, J = 17Hz), 5,67 (1H, m), 6,03 (2H, m), 6,21 (1H, t, J = 9Hz), 6,39 (1H, dd, J = 3HZ, 2Hz), 6,44 (1H, d, J = 3Hz), 7,43 (1H, d, J = 2Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (lH, t, J = 7,5Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,5Hz).
FAB masse: 858 (M+) .
Eksempel 2 9
9P-13-0-[(3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2,2-difluor-3-(2-furyDpropionyl] -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O- (2-morfolino-etyliden)baccatin III
Sm.p: 142 - 144°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS)6 (ppm)
1,30 (S), 1,44 (9H, s), 1,61 (s), 1,66 (s), 2,19 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 13,5Hz, 5Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,5Hz, 5Hz), 2,91 (1H, d, J = 5Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,5Hz),. 3,81 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,07 (1H, br), 4,28 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,72 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,01 (1H, t, J = 4,5Hz), 5,14 (1H, br), 5,16 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,38 (1H, d, J = 9Hz), 5,67 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 5Hz), 6,20 (1H, t, J = 9Hz), 6,39 (1H, dd, J = 3Hz, 2Hz), 6,43 (1H, d, J = 3Hz), 7,43 (1H, d, J = 2HZ), ,7,49 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,5Hz).
FAB masse: 931 (M+) .
Eksempel 3 0
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3 - fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-7-O-metyl-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 137 - 140°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,20 (3H, s), 1,40 (9H, br S), 1,57 (3H, S), 1,59 <3H, s), 1,65 (3H, s), 1,86 (1H, S), 1,95 - 2,50 (4H, m), 2,27 (3H, S) , 3,07 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,33 - 3,42 (1H, s), 3,38 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,32 - 4,40 (1H, br), 4,36 (1H, d, J = 8,1HZ), 4,46 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,62 (1H, br s), 4,89 (1H, br d, J = 5,4HZ), 5,17 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,25 - 5,38 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,48 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,59 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,66 (1H, br d, J = 9,3Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, br t, J = 7,8Hz), 6,17 (1H, ddd, J = 5,9, 10,3, 17/6HZ), 7,26 - 7,44 (5H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,3HZ), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 862 (MH+) .
Eksempel 31
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-5-metyl.-4-heksenoyl] -10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0- (2-propenyl-iden) baccatin III
Sm.p: 122 - 127°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, S) , 1,40 (9H, s) , 1,62 (3H, S) , 1,69 (3H, 1,75 (6H, S) , 1,77 (3 H, s), 2,04 - 2,38 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,63 (1H, s), 2,96 (1H, d, J = 7,5HZ), 4,11 (1H, m), 4,29 (1H,
br), 4,36 (2H, ABq, J = 8,5Hz), 4,58 (1H, d, J = 8,2Hz), 4,83 (1H, dt, J = 9,1HZ, 2,3Hz), 4,96 (1H, br), 5,12 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 6,1Hz), 5,27 (1H, d,-J = 7,9Hz), 5,28 (1H, d, J = 6,1Hz), 5,45 (1H, d, J= 10,5Hz), 5,57 (1H, d, J= 17,1Hz),
5,94 - 6,12 (3H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,50 (1H, t, J =.7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 6,8Hz).
FAB masse: 82 6 (MH+) .
Eksempel 32 90-9,10-O-[(2E)-4-benzyloksy-2-butenyliden]-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 112 - 115°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, br s) , 1,62 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,90 (1H, s) , 2,00 - 2,35 (3H, m), 2,29 (3H, s) , 2,37 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,10 (2H, d, J = 4,4Hz), 4,14 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, br), 5,09 (1H, s liknende), 5,21 - 5,36 (3H, m), 5,64 (1H, brd, J= 9,8Hz), 5,95 (1H, dd, J = 15,6Hz, J = 5,8Hz), 6,04 - 6,16 (3H, m), 7,25 - 7,45 (10H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t J = 7,8Hz), 8, 10 (2H, d, J = 7,8Hz) .
FAB masse: 968 (MH+) .
Eksempel 33
9p-9,10-O-(4-benzyloksybutyliden]-13-0-[(2R, 3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
Smip: 102 - 105°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,74 - 1,97 (5H, m), 2,01 - 2,43 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,4HZ), 3,54 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05 - 4,18 (2H, m), 4,33 (1H, d, J= 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,53 (2H, s), 4,59 - 4,70 (2H, m), 4,88 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 (1H, s liknende), 5,18 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,30 (1H, br d, J = 9,5Hz), 5,64 (1H, br d, J = 9,5Hz), 6,02 - 6,14 (2H, m), 7,22 - 7,43 (10H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8HZ).
FAB masse: 970 (MH+) .
Eksempel 34 90-13-0-t(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4-morfolino-butyliden) baccatin III
Sm.p<J>: 12 8 - 131°C (frysetørking fra dioksan)
1H-NMR .(400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,53 - 1,74 (2H, m), 1,60 (3H, s) , 1,65 (6H, s), 1,81 - 1,93 (3H," m) , 2,03 - 2,56 (9H, m) , 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, m), 3,78 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,05 - 4,12 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,59 - 4,68 (2H,.m), 4,87 (1H, t, J = 5,3Hz), 5,10 (1H, s liknende), 5,18 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,28 (1H, br d, J = 9,2Hz), 5,63 (1H, br d, J = 9,2Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,08 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,23 - 7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 94 9 (MH+) .
Eksempel 3 5
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(4-morfolino-butyliden) baccatin III
Sm.p: 127 - 130°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, s) , 1,41 (9H, s) , 1,54 - 1,95 (ia), 1,61 (3H, s) , 1,65 (3H, S) , 1,70 (3H, s) , 2,05 - 2,26 (3H, m)', 2,35 (3H, s) , 2,30 - 2, 57 (6H, m), 2,93 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,07 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,65 (1H, br), 4,71 (1H, s), 4,87 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 (1H, s liknende), 5,20 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,32 - 5,43 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,10 (1H, t, J = 6,8Hz), 6,318 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8H) .
FAB masse: 93 9 (MH+) .
Eksempel 36
9p-9,10-O-(2-benzylaminoetyliden)-4-0-butanoyl-l3-O-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-£uryl)-2-hydroksy-propionyll-4,10-dideacetyl-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: ill - 115°C (frysetørking fra dioksan)
"""H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,01 (3H, t, J = 7,3HZ), 1,27 (3H, s) , 1,40 (9H, s) 1,58
(3H, s), 1,63 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,74 - 2,70 (12H, m), 2,93 (1H, d, J = 4,4Hz), 2,98 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H,
d, j a 7,8Hz), 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, s liknende), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J 8,3Hz), 4,69 (1H, d, J a 1,9Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,05 (1H, s liknende), 5,22 (1H, d, J=7,8Hz), 5,31 (1H, brd, J=9,8Hz), 5,37 (1H, br d, J a 9,8Hz) 6,02 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,08 "(1H, br t, J = 7,8Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J a 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,20 - 8,41 (6H, m), 7,47 (2H, t, J= 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3HZ), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 959 (MH+) .
Eksempel 37
9p-4-0-butanoyl-l3-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-dimetylaminoetyliden)baccatin III
Sm.p: 125 - 128°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,01 (3H, t, J = 6,8HZ), 1,28 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,55 - 1,93 (4H, m), 1,61 (3H, s) , 1,67 (3H, s) , 1,70 (3H, s) , 2,10 - 2,26 ,(3H, m), 2,38 (6H, s), 2,30 - 2,70 (3H, m), 2,71 (1H, dd, J a 12,8HZ, J a 6,0Hz), 2,80 (1H, dd, J = 12,8Hz, J = 3,6HZ), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz),
4,08 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,01 (1H, t liknende, J a 3,9Hz), 5,05 (1H, s liknende), 5,21 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,33 (2H, br s), 6,05 (1H, d, J = 4,9HZ), 6,08 (1H, br t, J = 8,0Hz), 6,33
(1H, d, J a 3,4HZ), 6,36 (1H, dd, 3 a 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,39
(1H, d, J = 1,9HZ), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 897 (MH+) .
Eksempel 3 8
90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(3-butenyl-iden)baccatin III
^-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, S), 1,40 (9H, br), 1,43 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,66 (3H, S), 1,89 (1H, S), 2,01 - 2,44 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,10 (1H, br), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8HZ), 4,58 - 4,71 (2H, m), 4,89 (1H, t, J = 5,3HZ), 5,08 - 5,35 (5H, m); 5,63 (1H, br d, J = 10,0Hz), 5,81 - 5,93 (1H, m), 6,03 - 6,13 (2H, m), 7,20 - 7,53 (7H, m) , 7,60 (1H, t, J = 7,3HZ), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
Eksempel 39
9P~4-0-butanoyl-l3-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-{4-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 108 - 109°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,03 (3H^ t, J = 6,8Hz), 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,84 (2H, q, J = 6,8Hz), 2,10 - 2,37 (5H, m), 2,54 (2H, m) , 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,09
(lH,-br), 4,37 (2H, s liknende), 4,62 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,06 (1H, s), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,51 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,07 (2H, br), 7,37 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J =
7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, d, 5,9Hz).
FAB masse: 879 (M+) .
Eksempel 40
90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(N-tiazolidin)etyliden]baccatin III
Sm.p: 114 - 117°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,5? (3H, s), 1,62 (3H, br), 1,65 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,02 - 2,45 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,75 - 3,24 (7H, m), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,31 (1H, d, J =8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,60 - 4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t, J = 4,3Hz), 5,10 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,8Hz),. 5,29 (1H, d, J = 9,0HZ), 5,62 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,00 - 6,14 (2H, m), 7,24 - 7,46 (5H, m), 7,47 (2H, t, J =7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 923 (MH+) .
Eksempel 41
9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(4-pyridyl-metylamino)etyliden]baccatin III
Sm.p: 138 - 141°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) fi (ppm)
1,26 (3H, s) , 1,40 (9H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,63 (6H, s) , 1,90 (1H, s), 2,01 - 2,43 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J 4,9Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,91 (1H, S), 4,08 (1H, br), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,58 - 4,74 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, S), 5,23(1H, d, J = 7,3Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,61 (1H, d, J = 9,7HZ), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,21 - 7,51 (9H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,9Hz).
FAB masse: 942 (MH+) .
Eksempel 42 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-12-(2-morfolino-etylamino)etyliden]baccatin III
Sm.p: 124 - 127°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, S), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, S), 1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,02 - 2,60 (12H, m), 2,30 (3H, s), 2,75 - 2,87 (2H, m), 2,90 (2H, d, J = 4,9Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,4HZ), 3,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, s), 4,32 (1H, d, J = 8,3HZ), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, S), 4,98 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,29 (1H, br d, J = 9,3Hz), 5,62 (1H, br d, J = 9,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,18 - 7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 964 (MH*) .
Eksempel 43
9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-9,10-0-[2-(cyklopropylamino)etyliden]-10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 13 9 - 142°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,35 - 0,54 (4H, m), 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, S), 1,68 (3H, s), 1,89 (1H, br), 2,02 - 2,44 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,05 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,4HZ), 4,10 (1H, s), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s), 4,96 (1H, t, J = 5,3HZ), 5,10 (1H, S), 5,21 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,29 (1H, br d, J = 8,8Hz), 5,62 (1H, br d, J = 8,8Hz), 6,00 - 6,12 (2H, m), 7,19 - 7,52 (5H, m) 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 891 (MH+) .
Eksempel 44 9(J-13-0- [ (2R,3S) -3- (tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9,10-0-[2-(dietylamino)etyliden]-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 132 - 135°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,08 (6H, t, J = 7,3Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, S), 1,62 (3H, S), 1,67 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,99 - 2,43 (4H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,60 - 2,73 (4H, m) , 2,80 - 2,93 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,10 (1H, br), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,58 - 4,69 (2H, m) , 4,97 (1H, br), 5,10 (1H, s) ,-5.20 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,01 - 6,12 (2H, m), 7,24 - 7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 907 (MH+) .
Eksempel 45
9P-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(2-hydroksy-etylamino)etyliden] baccatin III
Sm.p: 149 - 151°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, S), 1,89 - 2,47 (m), 2,30 (3H, s), 2,83 - 2,96 (3H, m), 3,00 (2H, d, J = 4,9Hz), 3,67 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (1H, s), 4,97 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,8HZ), 5,64 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,04 (1H, d,-J = 4,9Hz), 7.21 - 7,51 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 895 (MH+) .
Eksempel 46 9P-9,10-0-[2-(N-aziridino)etyliden] -13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-f.enylpropionyl] -10-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,35 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,53 (3H, S), 1,68 (3H, s), 1,78 (3H, S), 1,70 - 2,00 (2H, m), 2,12 - 2,48 (6H, m), 2,42 (3H, S), 2,48 - 2,58 (1H, m) , 2,64 - 2,73 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 4,5HZ), 3,86 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,03 - 4,11 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3HZ), 4,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,03 - 5,32 (4H, m) , 5,40 - 5,55 (2H, m), 6,01 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,14 - 6,25 (2H, m), 7,20 - 7,45 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,5HZ), 7,60 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,5Hz).
FAB masse: 859 (MH*-H20> .
Eksempel 47
9p-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(isopropyliden)baccat in III
Sm.p: 170 - 174°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (s), 1,37 (9H, s), 1,40 (s), 1,43 (s) , 1,58 (s), 1,63 (s), 1,68 (s), 2,05 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,47 (3H, S), 2,90 (1H, d, J = 4Hz), 3,77 (1H, d,
J = 7HZ), 4,08 (1H, br), 4,32 (1H, br), 4,38 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 8,5HZ), 5,00 (1H, d, J = 10Hz), 5,11 (1H, br), 5,48 (1H, d, J = 7Hz), 5,78 (1H, d, J = 10Hz), 6,05 (1H, d, J = 4Hz), 6,23 (1H, t), 7,36 (2H, S-d), 7,48 (2H, t, J s 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J ss 7,5Hz), 8,12 (2H, d, J a 7,5Hz), 8,59 (2H, s-d).
FAB masse: 865 (M+) .
Eksempel 48 90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridy1)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-4-0-propionylbaccatin III
Sm.p: 140 - 147°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (6H, s), 2,07 - 2,36 (4H, m), 2,40 - 2,57 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, br), 4,38 (2H, ABq, J = 15,6Hz),. 4,62 (1H, s) , 4,72 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,04 (1H, s) , 5,28 ,(1H, d, J = 8,5Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,70 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,07 (2H, br), 7,36 (2H, s), 7,47 ,(2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, br).
FAB masse: 8 65 (M+) .
Eksempel 49
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 225 - 228°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.04 - 1,16 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,60 - 1,75 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,92 (1H, s), 2,03 - 2,32 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 9,6Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,88 (1H, d,.J = 7,3Hz), 3,96 - 4,14 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,71 (1H, s liknende), 5.05 (1H, s liknende), 5,22 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,37 (2H, s liknende), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1HZ), 5,97 - 6,15 (3H, m), 6,27 - 6,40 (2H, m), 7,36 (1H, s liknende), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 864 (MH+) .
Eksempel 50 9p-9,10-O-(2-aminoetyliden)-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-lO-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 155 - 158°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,00 - 2,44 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,02 ( 2H, d, J = 4,4Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,4Hz) , 4.09 (1H, s liknende), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s liknende), 4,84 (1H, t, J = 4,9Hz), 5.10 (1H, S), 5,23 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,04 1H, d, J = 4,9Hz),6,08 (1H~, t, J =8,3HZ), 7,20 - 7,56 (7H, m) , 7,47 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 851 (MH+) .
Eksempel 51
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 147 - 148°C (frysetørking fra dioksan)
■"■H-NMR (4 0 0 MHz, CDCI3/TMS) 6 (ppm)
1,01 - 1,19 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,58 (3H, S), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (1H, s), 2,04 - 2,32 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,2Hz), 2,52 - 2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 13,1Hz, J= 4,8Hz), 2,90 (1H, d,-J = 4,9Hz), 3,73 (4H, t liknende, J = 4,9Hz),' 3,81 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,06 (1H, br), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s), 4,89 - 5.09 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,37 (2H, m), 6,01 - 6.10 (2H, m) , 6,29 - 6,39 (2H, m) , 7,3.6 (1H, s liknende), 7,48 2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8HZ).
FAB masse: 93 7 (MH+) .
Eksempel 52
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 218 - 220°C (frysetørking fra dioksan)
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,00 - 1,10 (2H, m), 1,20 - 1,45 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50 - 1,80 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,95 (1H, s), 2,07 - 2,24 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,88 (1H, d; J = 3,9Hz), 3,86 (1H, d, J 6,9Hz), 4,08 (1H, br), 4,26 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,53 (1H, br d, J = 7,9Hz), 5,04 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,25 - 5,33 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (11H, d, J = 17,0Hz), 5,609 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,96 - 6,12 (3H, m), 7,24 - 7,51 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d,=J = 7,3Hz).
FAB masse: 874 (MH+) .
Eksempel 53
90-13-0-[(2R,3S)-3- (tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 146 - 147°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (PPM)
0,96 - 1,02 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,18 - 1,40 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,57 (6H, S), 1,64 (3H, s), 1,90 - 2,15 (4H, m), 2,30 - 2,98 (8H, m), 3,61 - 3,83 (5H, m), 4.06 (1H, br), 4,26 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz) 4,50 - 4,74 (2H, m) , 4,92 - 5,03 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,68 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,89 - 6,15 (2H, m), 7,17 - 7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J 7,3Hz).
FAB masse: 947 (MH+) .
Eksempel 54
9p-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4 -pyridy1)propionyl]-4-O-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 160 - 163°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,11 (3H, t, J = 7,5HZ), 1,29 (s) , 1,37 (9H, s) , 1,40 (s). , 1,42 (S), 1,58 (s), 1,64 (S), 1,67 (s), 1,92 (1H, m), 2,07 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,92
(1H, s-d), 3,77 (1H, d, J = 7Hz), 4,08 (1H, br), 4,30 (1H, br), 4,38 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 8Hz), 5,00 (1H, d, J = 10Hz), 5,06 (1H, br), 5,48 (1H, d, J = 7Hz), 5,80 (1H, d, J = 10Hz), 6,06 (1H, S-d), 6,20 (1H, t-br), 7,37'(2H, d, J= 5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,59 (2H, d, J = 5Hz).
FAB masse: 893 (M+) .
Eksempel 55
90-13-0-t(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4 -pyridy1)propiony1]-4-O-cyklopropankarbony1-4,10-di-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 128 - 134°C (frysetørking fra dioksan
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, s), 1,26 (4H, s), 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,48 (9H, S), 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,92 - 2,37 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,76 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,06 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,60 (1H, br), 4,68
(1H, d, J = 8,3Hz), 5,06 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 8,0Hz), 5,54 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,89 (1H, d, J = 8,OHz), 6,01 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,08 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,37 (2H, br), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7, 3Hz) , 8, 59 (2H, br) .
FAB masse: 877 (MH+) .
Eksempel 56
9p-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksy-2-metylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III Sm.p: 230 - 233°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 CDCI3/TMS) 6 (ppm)
.1,20 - 1,80 (4H, m), 1,31 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,60 (3H, S), 1,69 (3H, s), 1,89 - 2,02 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,05 - 4,13 (1H, m), 4,22 (1H, br S), 4,29 (1H, d, J = 8,3HZ), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,07 (1H, s liknende), 5,16 - 5,29 (3H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,50 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,98 - 6,10 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 3,9HZ), 6,20 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,35 (1H, m), 7,36 (1H, s liknende), 7,49 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 878 (MH+) .
Eksempel 57
9P-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksy-2-metylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dide-acetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III Sm.p: 140 - 143°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,10 - 1,82 (4H, m), 1,31 (3H, s) , 1,37 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,66 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,90 - 2,03 (1H, m), 1,92 (1H, s), 2,04 - 2,36 (4H, m), 2,50 - 2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 5,3Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 3,4Hz), 2,90 <1H, d, J = 3,9Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,8Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,02 - 4,10 (1H, m), 4,18 (1H, br), 4,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,02 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,07 (1H, s), 5,15 - 5,26 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,06 (1H, d, J = 3,9HZ), 6,19 (1H, t, J = 8,3Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,0Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,0HZ, J = 2,9HZ), 7,36 (1H, d, J = 2,9Hz),
7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,8Hz),
FAB masse: 951 (MH+) .
Eksempel 58
90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3 -
(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-di-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 156 - 157°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,04 - 1,16 (2H, m), 1,20 - 1,80 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,63 (6H, S), 1,67 (3H, s), 1,95 - 2,28 (4H, m), 2,36 - 2,47 (1H, m) , 2,87 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,08 (1H, br), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,47 - 4,65 (2H, m), 5,05 (1H, s liknende), 5,21 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,23 - 5,34 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,2Hz), 5,79 (lH,d, J = 9,8Hz), 6,00 - 6,12 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,8Hz).
FAB masse: 875 (MH+) .
Eksempel 59
90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,l0-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 162,5 - 167,5°C (frysetørking fra dioksan)
^-H-NMR (4 00 MHz,CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,60 - 2,10 (5H, m), 1,97 (1H, S), 2,28 (3H, s), 2,34 (1H, dd, J = 10,2, 15,1Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,9HZ), 4,12 (1H, d, J = 7,1Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,63 (1H, br s), 4,82 (1H, br s), 4,93 (1H, br s), 5,30 (1H, d, J = 9,1Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,1Hz), 5,81 (1H, d, J = 9,1Hz), 6,00 (1H, d, J
= 4,9Hz), 6,09 (1H, br t, J = 7,8Hz}, 7,36 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,9Hz).
Eksempel 6 0
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-di-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 152 - 158°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (40 0 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm) '
1,16 (4H, m), 1,28 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (3H,,s), 1,60 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 - 2,36 (5H, m), 2,89 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,74 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,07 (1H, m), 4,32 (2H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,00 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,07 (1H, s), 5,49 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,8Hz), 6-, 08 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,20 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,4Hz).
FAB mass : 891 (MH+) .
Eksempel 61
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 13 0 - 133°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.00 - 1,10 (2H, m) , 1,20 - 1,40 (2H, m) , 1,24 (3H, s) , 1,41 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,62 - 2,10 (6H, m), 2.01 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J = 14,7Hz, J = 8,8Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 4,14 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,60 (1H, br s), 4,65 (1H, br s), 4,87 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,20 - 5,20 (1H, m), 5,29 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,74 (1H, d, J = 9,8Hz) 5,95 - 6,08 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,34 (2H, t, J =
7,3HZ), 7,42 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 858 (MH+) .
Eksempel 62
9p-l3-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,lO-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 132 - 135°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,03 - 1,13 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,71 - 1,95 (5H, m), 1,78 (3H, br s) 2,01 - 2,21 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1HZ, J = 9,8Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,14 - 4,22 (2H, m) , 4,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, br s), 4,71 (1H, s), 4,87 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,31 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,37 (1H, br d, J = 9,8Hz), 5,44 (1H, br d, J = 9,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,93 - 6,10 (3H, m), 6,31 (1H, d, J.= 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,36 (1H, s liknende), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,43Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,4Hz),
FAB mass : 84 8 (MH+) .
Eksempel 63
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III Sm.p: 118 - 121°C (frysetørking fra dioksan)
•"•H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,00 - 1,09 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,43 (3H,-s), 1,50 - 2,21 (6H, m), 1,55 - 1,62 (6H, m) , 2,39 (1H, dd, J = 14,5Hz, J = 10,2Hz), 2,53 - 2,82 (5H, m) , 2,86 (1H, D, J = 3,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,9Hz), 4,08 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,61 (1H, br), 4,86 (1H, br s), 5,04 (1H, dd, J =
4,4Hz, J = 3,4HZ), 5,23 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,95 - 6,06 (2H, m), 7,21 - 7,30 (1H, ), 7,41 (2H, d, -J = 7,3Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB mass : 931 (MH<+>)
Eksempel 64
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III Sm.p: 129 - 132°C-(frysetørking fra dioksan).
<1>H-NMR (4 0 0 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,02 - 1,12 (2H, m), 1,26 (3H, s), 1,34 - 1,49 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,60 (6H, s), 1,70 - 2,21 (6H, m), 1,76 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,7Hz), 2,53 - 2,82 (6H, m), 2,90 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,71 (1H, s), 4,86 (1H, br s), 5,04 (1H, t liknende, J = 5,4HZ), 5,24 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,98 - 6,09 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,4Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8, 06 (2H, d, J = 7,8Hz) .
FAB mass : 921 (MH+) .
Eksempel 65
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-di-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III Sm.p: 160 - 163°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,00 - 2,30 (11H, m), 1,26 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, s) , 1,46 (6H, S) , 1,56 (3H,. s) , 1,61 (6H, s) , 2,91 (1H, d, J = 4,0Hz), 4,10 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,80 - 4,90 (2H, m), 5,00 (1H, d, J
= 9,8Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,90 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,01 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,15 - 6,25 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8.05 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,3Hz).
FAB masse: 875 (MH+) .
Eksempel 66
9p-13-0- [3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 151 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,15 (4H, m), 1,30 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (6H, S), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,09 - 2,42 (5H, m), 2,92 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,34 (2H, ABq, J = 7,8Hz), 4,76 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,10 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,48 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6., 16 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,23 (1H, t, J = 4,4HZ), 7,42 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,72 (1H, t, J = 6,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 891 (MH+) .
Eksempel 67
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9,lO-O-etyliden-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 104 - 106°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,20 - 2,10 (5H, m), 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 4,8Hz), 1,50 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,30 - 2,50(1H, m), 2,32 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,29 (1H, br), 4,33 (1H, d, J = 8,8HZ), 4,72 (1H, d, J = 2,0Hz), 4,92 (1H, s) , 5.06 (1H, q, J = 4,8Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,39 (1H,
d, J = 10,0Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,0Hz), 6,01 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,05 - 6,20 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,35 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,22 (1H, s liknende), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J =7,8Hz), 8,13 (2H,, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 810 (MH+) .
Eksempel 68
9p-l3-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-l0-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 140 - 143°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,20 - 2,20 (5H, m), 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 1 5,1Hz, J = 5,3Hz)-, 2'90 <1H' d, J = 4,4Hz), 4,15 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,50 (1H, s •liknende), 4,62 (1H, s liknende), 4,91 (1H, s) , 5,20 - 5,40 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,71 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,90 - 6,20 (3H, m), 7,20 - 7,50 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,9Hz).
FAB masse: 832 (MH<+>).
Eksempel 69
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3 -
(2-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-di-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 13 8 - 141°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (PPM)
1,23 - 1,29 (4H, m), 1,27 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41
(3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,85 (1H, s), 1,98 - 2,39 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,84 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,30 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,55 (1H, br), 4,79 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,88 (1H,
s), 5,07 (1H, s), 5,34 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,83 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,05 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 7,3HZ, 4,9Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,71 (1H, t, J = 6,4Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 877 (MH+) .
Eksempel 70
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-di-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III Sm.p: 155 - 157°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,00 - 1,20 (2H, m), 1,20 - 1,50 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,50 - 2,10 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,60 (6H, s), 2,35 (1H, t liknende, J = 10,8Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,4Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,4HZ), 4,20 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,59 (1H, s), 4,87 (1H, s), 5,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,95 - 6,10 (2H, m), 7,36 (2H, d, J=5,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,58 (2H,d, J = 5,9Hz).
FAB masse: 861 (MH+) .
Eksempel 71
7a,90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3 -f enylpropionyl]-10-deacetyl-7 -deoksy-9-dihydro-7-flupr-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 139 - 142,5°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) 8 (ppm)
1,17 (3H, s), 1,40 (9H, S), 1,58 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,82 (1H, s), 2,08 - 2,35 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 9,8, 15,1Hz), 2,40 - 2,55 (1H, m), 2,55 - 2,67 (4H, m), 2,85 (1H, dd, J = 4,4, 13,7Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,4, 13,7Hz), 3,48 (1H, d, J = 5,2Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,10 - 4,28
(1H, br), 4,18 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, br s), 4,75 (1H, br d,J = 46,4Hz), 4,91 (1H, t, J = 4,4Hz), 4,95 (1H, br d, J = 5,9Hz), 5,31 (1H, br d, J = 9,1Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,66 (1H, br d, J = 9,1Hz), 5,90 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,07 (1H, br t, J 8,3-Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,3HZ), 7,41 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 923 (MH+) .
Eksempel 72
la, 90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-l0-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O-isopropylidenbaccatin Ili
Sm.p: 154 - 158°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,19 (3H, S), 1,41 (9H, S), 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, S), 1,62 (3H, S), 1,63 (3H, s), 1,87 (1H, s), 2,32 (3H, S), 2,08 - 2-,47 (4H, m), 3,46 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,28 - 4,40 (1H, br), 4,31 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,63 (1H, br s), 4,87 (1H, ddd, J = 3,9, 7,8, 45,9Hz), 4,93 - 4,97 (1H, m), 5,31 (1H, br d, J = 9,6Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,6Hz), 5,69 (1H, br d, J = 9,6Hz), 5,92 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,12 (1H, br t, J =-8,3Hz), 7,35 (2H, d, J = 6,2Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,6HZ), 8,10 (2H, d, J = 7,6Hz), 8,60 (2H, d, J = 6,2Hz).
FAB masse: 853 (MH+) .
Eksempel 73
la, 90-13-0- [ (2R, 3R) -3-- (tert-butoksykarbonylamino) -3- (2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-l0-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7-fluor-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 134 - 138,5°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ,CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,19 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 (3H, S), 1,81 (1H, s), 2,10 - 2,50 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,50 - 2,?S,(4H, ttl), 2,82 - 2,93 (2H, m) , 3,49 (1H, d, J 5,2HZ), 3,75 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,00 (1H, br S), 4,21 (1H, br d,J = 8,8HZ), 4,26 (1H, d, J s 8,3Hz), 4,49 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, br s), 4,76 (1H, br d, J = 46,5Hz), 4,91 (1H, t, J = 4,2HZ), 4,96 (1H, br d, J = 6,4Hz), 5,33 - 5,42 (3H, m), 5,91 {1H, d, J = 5,2Hz), 6,10 (1H, br t, J = 8,3Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 - 6,38 (1H, m), 7,38 (1H, br . • S), 7,49 (2H, t, J = 7,3HZ), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3HZ).
FAB masse: 913 (MH+) .
Eksempel 74
9p-13-0-[(2R,3S)-3- (tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-l0-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-raorfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 146 - 149°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (4 00 MHZ, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,24 (3H, s), 1,40 (9H, S), 1,46 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,60 - 2,10 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,30 - 2,45 (1H, m), 2,58 - 2,94 (6H, m), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8Hz), 4,09 (1H, d, J = 7,4HZ), 4,23 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,50 (1H, br), 4,62 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5,04 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,70 (1H, d, J = 9,3Hz), 6,05, (1H, d, J = 4,4HZ), 6,05 - 6,18 (1H, ra), 7,20 - 7,48 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3HZ), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 905 (MH+) .
Eksempel 75
90-13-0- [(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9,10-O-etyliden-9-dihydrobaccatin III
Sm.p: 12 0 - 122°C (frysetørking fra dioksan)
■""H-NMR (400 MHz, CDC133/TMS) 6 (ppm)
1,10 - 2,10 (5H, m), 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s) , 1,42 (9H, S) , 1,49 (3H,,d, J = 5,3Hz), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,08 (1H, d, J = 7,3HZ), 4,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,32 (1H, d, J 8,8Hz), 4,62 (1H, s), 4,80 - 5,00 (2H, m) , 5,06 (1H, q, J= 5,3H2), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,32 (1H, d like, J 9,3Hz), 5,79 (1H, d liknende, J = 9,3Hz), 6,03 (1H, d, J 4,9HZ), 6,05 6,20 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 4,8Hz), 7,47 (2H, t, J ='7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, 7,8Hz), 8,61 (2H, d, J 4,8Hz).
FAB masse: 821 (MH+) .
Eksempel 76
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-etyl-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 125 - 164°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
0,95 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,11 - 1,48 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,29 (3H, S), 1,66 (3H, s), 1,90 - 2,37 (5H, m) , 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,71 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,31 (2H, S), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,05 (1H, s) , 5,45 (1H, d, J = 6,8HZ), 5,91 (1H, d, J =.9,8Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,21 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, d] J = 5,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J 7,3HZ), 8,04 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,4Hz).
FAB masse: 905 (MH+) .
Eksempel 77
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 133 - 136°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, S), 1,42 {9H, s), 1,49 ■ {3H, s), 1,63 {3H, s), 1,75 (3H, s}, 1,80 - 2,15 (5H, m), 2,30 - 2,44 {1H, m), 2,33 (3H, S)', 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,17 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,8HzJ, 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,72 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,24 <1H, d, J = 6,3Hz), 5,30 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,42 - 5,54 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 17,5HZ), 5,96 - 6,08 (2H, Ttl) , 6,11 {1H, t, J = 7,9HZ), 6,31 (1H, d, J = 3,4HZ), 6,34 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9HZ), 7,39 {1H, S liknende), 7,47 (2H, t, J = 7,8H2), 7,60 (1H, t, J = 7,8HZ), 8,12 {2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 822 (MH+) .
Eksempel 78
9p-l3-0-f3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-etyl-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 161 - 163°C (frysetørking fra dioksan)
%-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0;95 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,36 (9H, S), 1,.39 (3H, s), 1,57 (3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,67 (3H, S), 1,82 - 2,35 (4H, m), 2,49 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,4HZ), 3,75 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, br), 4,38 (2H, s), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,10 (1H, S) , 5,45 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,82 (1H, brd, J = 9,3Hz), 6,04
<1H, d, J = 4,4Hz), 6,24 (1H, t, J = 8,0Hz); 7,36 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,48 (2H, t, J * 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,24 (2H, d, J = 7,3HZ), 8,56 (2H, d, J = 5,4Hz).
FAB masse: 879 (MH+) .
Eksempel 79
9p-l3-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 140 - 143°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (4 00 MHZ, CDCI3/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, S) , 1,41 (9H,, s) ,. 1,47 (3H, s) , 1,60 (3H, s) , 1,60
- 2,15 (5H, m), 1,73 (3H, s), 2,20 - 2,42 (1H, m), 2,32 (3H, S) , 2,52 - 2,84 (6H, m), 2,92 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,11 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (-1H, d, J= 8,3Hz), 4,72 (1H, s) , 4,91 (1H, s) , 5,0481 H, t, J = 3,9Hz), 5,24 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,03 - 6,18 (1H, m), 6,31 (1H, s liknende), 6,34 (1H, s liknende), 7,38 (1H, s liknende), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J =
7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 895 (MH<+>).
Eksempel 80
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 145 - 148°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
l,26j.i;(/3H,- S) , 1,43 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,52 (3H, s) , 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,80 - 2,20 (4H, m), 2,22 - 2,31 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,17 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,88 (1H, d, J = 2,5Hz), 4,92 (1H, s), 5,34 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,94 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,3HZ,J = 4,9Hz), 7,38 - 7,50 (3H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,54 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 835 (MH+) .
Eksempel 81
7a,9P-4-0-butanoyl-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino) -3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-7-deoksy-4,10-dideacetyl-9-dihydro-7-fluor-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)-baccatin III
Sm.p: 124,5 - 12 9,5°C (frysetørking fra dioksan)
<2>H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,02 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,19 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,81 (1H, s), 1,75 - 1,90(2H, m), 2,15 - 2,55 (6H, m), 2,55 - 2,67 (4H, m), 2,82 - 2.93 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,74 (4H, t, J = 5,1Hz), 3,92 (1H, br s), 4,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66 - 4,73 (1H, br), 4,68 - 4,85 (1H, m), 4,87 - 4,95 (2H ,m), 5,30 - 5,41 (3H, m), 5,91 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,08 (1H, br t, J = 8,1Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz), '7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Eksempel 82
9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 147 - 150°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,61 (3H, a), 1,80 - 2,23 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 4.94 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,49 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,03 (1H, d, J = 10,2Hz), 6,15 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,18 - 7,33 (1H, m), 7,37 - 7,55 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,67 - 7,80 (1H, m), 8,15 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 849 (MH+) .
Eksempel 83
9JJ-13-0- [ (2R,3S) -3- (tert-butoksykarbonylamino) -2-hydroksy-3-(2-pyridy1)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4 -0-propionylbaccat in III
Sm.p-. 148 - 150°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1.28 {3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,40 (3H, s), 1,44 (9H, S), 1,58 (3H, S), 1,65 (3H, s) , 1,66 (3H, s), 2,18 (2H, br), 2,27 (1H, m) , 2,68 (2H, q,J=7,5Hz), 2,96 {1H, d, J = 4,9HZ), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, ra), 4,32 (1H, d, J = 8,3HZ), 4,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,68 (1H, d, J a 7,8Hz), 4,85 (1H, br), 5,05 (1H, t - br), 5,32 (1H, m), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,9Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,24 (1H, ra), 7,42 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J a 7,5Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,73 (1H, td, J = 7,8HZ, 2Hz), 8,13 {2H, m), 8,52 <1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 866 (MH+) .
Eksempel 84
90-13-0-{3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 145 - 151°C (frysetørking fra dioksan) aH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.29 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, S),l,55 (3H, S), 1,56 (3H, S), 1,64 (3H, S), 1,66 (3H, s),2,07 - 2,30 (4H, m) , 2,55 (3H, s) , 2,94 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,86 (1H,. d, 7,3HZ), 4,05 (1H, m), 4,36 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,69 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,3Hz) 5,11 (1H, s liknende), 5,45 (1H, d, J = 7,8Hz) 5,9?-- 6,03 (2H, m) , 6,16 (1H, t, J = 9,3Hz), 7,24 (1H, m), 7,43 - 7,48 (3H, m), 7,60 (1H, t, J =7,3HZ), 7,73 (1H, t, J = 6,8Hz), 8,14 (2H, d, J =7,8Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 865 (MH+) .
Eksempel 85
9p-13-0-t3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-4-O-propionylbaccatin III
Sm.p: 147 - 150°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (s), 1,38 (S), 1,40 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,44 (9H, s), 1,50 (S), 1,55 (S), 1,57 (s), 1,64 (s), 1,65 (s), 2,12 (1H, dd, J = 14,7HZ, 8,8HZ), 2,20 (2H, t, ,J = 3,4Hz), 2,29 (1H, dd, J = 14,7Hz, 8,8HZ), 2,88 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,94 (1H, d, J=S,4Hz), 3,88 (1H, d, J=7,3HZ), 4,05.(1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,44 (1H, d, J = 8,3Hz),- 4,67 (1H, d, J = 7,8HZ), 5,07 (1H, m) , 5,4.5 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,01 (2H, m) , 6,14 (1H, t, J = 9HZ), 7,24 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, td,.J = 7,5HZ, 1,5HZ), 8,14 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 4,4Hz).
FAB masse: 879 (M+) .
EKsgmpel 86
9p-l3-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 150 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
aH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 1,66 (3H, S) , 1,69 (3H, s) , 2,05 - 2,32 (4H, m) , 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,8HZ), 4,06 (1H, m), 4,35 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,70 (d, J = 8,3HZ), 4,85 (1H, d, J = 2,4Hz), 5,11 (1H, s), 5,35 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,53 (1H, d, J =7,3Hz), 5,90 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,03 (1H, d, J = 5,4HZ), 6,10 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8HZ), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,9Hz), 8,11 (2H, d,
J = 8,8HZ), 8,52 (1H, d, J = 4,9Hz).
FAB masse: 852 (MH2+) .
Eksempel B7 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl 1-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 14 0 - 145°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (3H, S), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,68 (3H, S), 2,13 - 2,30 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,08 (1H, m) , 4,35 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,12 (3H, m) , 5,19 (1H, d, J = 6,4HZ), 5,45 (1H, d, J =: 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6HZ), 6,01 (2H, m), 6,17 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,43 - 7,51 (3H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, t, J = 6,4Hz), 8,13 (2H, d,,J = 7,3Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,4Hz}.
FAB masse: 864 (MH2+) .
Eksempel 88
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 135 - 139°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, S), 1,61 (3H, S), 1,64 (3H, S), 2,09 - 2,34 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,77 (2H, ABdq, J = 26,9Hz, 3,4Hz), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,73 (4H, t liknende, 4,9Hz),'3,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1H, m), 4,35 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,99 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,10 (1H, d, J s 10,3Hz], 5,12 (1H, d, J = 7,3HZ), 6,01 (1H, d, J s 5,4Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9HZ), 6,16 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,23 (1H, m) , 7,43 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d,
J = 7,3Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9Hz).
FAB masse: 936 (MH+) .
Eksempel 89 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroksy-3-fenyl-propionyl] -4-0-cyklopropankarbonyl-4, 10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 150 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,05 - 1,13 (2H, m),l,21 (3H, s), 1,38- 1,50 (2H, m), 1,43 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,78 - 2,11 (5H, m), 2,38 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,09 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8HZ), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,73 (1H, S liknende), 4,88 (1H, s liknende), 4,93 (1H, s liknende), 5,18 - 5,27 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,85 (1H, dd, J = 9,3HZ, J = 2,5Hz), 5,94 - 6,09 (3H, m), 7,24 - 7,57.(11H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,84 (2H, d liknende, J = 8,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 862 (MH+) .
Eksempel 90
9P~l3-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3 -
(4-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-i s op ropyliden-4-0-propionylbaccatin III
Sm.p: 152 - 155°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,30 (s) , 1,38 (s) , 1,40 (s), 1,41 (s)., 1,44 (s) , 1,58 (S), 1,68 (s), 2,06 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,26 (1H, m) , 2,63 (1H, m) , 2,75 (1H, ra);, 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,78 (1H, d, J = 7.8Hz), 4,08 (1H, br), 4,39 (2H, ABq, J =
8,8HZ), 4,70 (1H, d, J = 7,8HZ),4,99 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,48 (1H, d, J = 7,3HZ), 5,78(1H, d, J = 9,8Hz), 6,06, (1H, d, J = 4,3HZ), 6,21 (lH,t - br), 7,35 (2H, d, J = 5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3HZ), 8,14 (2H, m), 8,59
(2H, d, J = 5Hz).
FAB masse: 879 (M+) .
Eksempel 91 90-13-0-[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroksy-3-fenylpro-pionyl] -4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 150 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,04 - 1,13 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,36 - 1,47 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,53 - 2,08 (7H, m), 1,57 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,53 - 2,73 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 3,9Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,17 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,73 (1H, d, J = 2,4HZ), 4,87 (1H, br s), 5,00 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,14 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,85 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 2,5Hz), 5,97 - 6,06 (2H, m), 7,23 - 7,56 (10H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 935 (MH+) .
Eksempel 92
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 117 - 12 0°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) 6 (ppm)
1,24 (3H, S) , 1,34 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,40 (9H, s) , 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, br s), 1,67 (3H, s), 1,88 (1H„ s), 1,99 - 2,29 (3H, m)/ 2,47 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz),-2,86 (1H, d, J = 4,3Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,97 (1H, br), 4,08 (1H, m), 4,30 - 4,66 (6H, m), 5,17 - 5,36 (3H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,66 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,92 (1H, br t, J = 7,3Hz), 6,03 (1H, ddd, J = 17,1HZ, J = 10,8HZ, J = 6,3Hz), 6,11 (1H, d, J = 4,3Hz), 7,24 - 7,49 (7H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7 , 3HZ) .
FAB masse: 87 8 (MH+) .
Eksempel 93 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 121 - 123°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,26 (3H, S), 1,37 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,38 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,88 (1H, s),2,02 - 2,12 (1H, m), 2,18 - 2,37 (2H, m), 2,45 (1H, dd,J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,80 -3,94 (2H, m), 4,08 (1H, br), 4,29 - 4,61 (5H, m), 4,70 (1H, s liknende), 5,18 - 5,29 (2H, m), 5,29 (1H, d, J =7,0Hz), 5,30 - 5,45 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,0Hz), 5,97 - 6,15 (2H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,38 (1H, s liknende), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 868 (MH+) .
Eksempel 94
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 12 8 - 131°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,24 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (6H, s), 1,86 (1H, s), 2,00 - 2,09 (1H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,56 - 2,71 (4H, m), 2,75 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 5,3Hz), 2,80 - 2,91 (2H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,3Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, br), 4,29 - 4,48 (3H, m), 4,50 - 4,68 (3H, m), 5,03 (1H, t liknende, J = 5,3Hz), 5,19 -,5,35 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,92 (1H, br t, J = 6,8Hz), 6,09 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,25 - 7,50 (7H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 951 (MH+) .
Eksempel 95 90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 182 - 184°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR(400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,42 (6H, s), 1,47 (3H, br s), 1,50 (3H, S), 1,56 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,75 - 2,11 (6H, m), 2,22 (1H, dd, J = 14,2HZ, J = 10,2Hz), 2,30 - 2,50 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,91 (1H, "d, J = 4,4Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, br), 4,92 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,92 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,98 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,17 - 6,29 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,4Hz),
7,47 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,13
(2H, d, J = 7,9Hz), 8,58 (2H, d, J = 5,4Hz).
FAB masse: 849 (MH+) .
Eksempel 96
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,lO-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 130 - 132°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,26 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,85 (1H, s), 2,00 - 2,10 (1H, m), 2,19 - 2,39 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8HZ), 2,54 - 2,93 (7H, m), 3,73 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, br), 4,25 - 4,50 (3H, m), 4,53 (1H, d J = 8,8Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,70 (1H, s) , 5,03 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,17 - 5,45 (4H, m) , 5,99 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,08 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,28 - 6,42 (2H, m), 7,38 (1H, s liknende),7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 941 (MH+) .
Eksempel 97 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-tienyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 13 5 - 137°C (frysetørking fra dioksan)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1,24 (3H, S), 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,80 - 2,22 (5H, m), 2,31 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1Hz, J= 10,2Hz), 2,92 (1H, d, J = 5,3Hz), 4,16 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,57 (1H, s), 4,64 (1H, s), 4,93 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,4HZ), 5,29 (1H, d, J=6,9Hz), 5,46 (1H, d, J= 10,8Hz), 5,505,74 (3H, m), 5,96 - 6,18 (3H, m), 6,98 (1H, dd, J = 5,4HZ, J= 4,0HZ), 7,10 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,22 - 7,27 (1H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz),
8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 838 (MH+) .
Eksempel 98
90-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2 -1 ieny1)propionyl]-10-deacety1-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 135 - 138°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,24 (3H, S) , 1,41 (9H, s) , 1,47 (3H, s) , 1,59 (3H,s), 1,60 - 2,15 (5H, m), 1,65 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (1H, dd, J = 15,2HZ, J = 9,8Hz), 2,57 - 2,86 (6H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8Hz) 4,10(1H, d, J = 6,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3HZ) 4,32 (lH,d, J = 8,3Hz), 4,64 (1H, s), 4,92 (1H, S), 5,04 (1H, t,J = 3,9Hz), 5,22 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,54 (1H, d, J =9,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,97 (1H, dd, J = 5,3Hz, J = 3,4HZ), 7,10 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,20 - 7,20
(1H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 911 (MH+) .
Eksempel 99
90-13-0- [ (2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-0-etoksy-karbonyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 131 - 135°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,37 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,41 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,59 (3H, S), 1,65 (6H, s), 1,74 (3H, s), 1,87 - 2,39 (1H, d, J = 4,4Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,63 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,04 (1H, m), 4,34 (2H, m), 4,48 (1H, q, 7,3Hz), 4,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,80 (1H, d, J = 2,8Hz), 5,23 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,57 (1H, d, J ='7,3Hz), 5,59 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,3Hz, 4,9Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, dt, 7,8Hz, 2,0Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,50 (1H, d, J = 3,9Hz).
FAB masse: 881 (MH+) .
Eksempel 100
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-0-etoksy-karbonyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 132 - 137°C (frysetørking fra dioksan)
XH-NMR (4 00 MHz, CDCI3/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, S), 1,37 (3, H, t, J = 7,3Hz), 1,41 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, S), 1,64 (3H, s), 1,66 (6H, s), 2,02-2,48 (4H, m), 2,87 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,79 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,35 (1H, d, J 8,8Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, s), 5,30 (1H, d, J =■ 8,3Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,75 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,94 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,12 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,37 (2H, d, J = -4,9Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,4Hz).
FAB masse: 881 (MHM .
Eksempel 101
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-etoksy-karbonyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 149 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,28 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,53 (3H, s) , 1,59 (3H, s) , 1,65. (3H, s) , 1,67 (3H, S), 2,02 - 2,27 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = .8,8Hz), 4,54 (3H, m), 4,63 (1H, d, 7,8Hz), 5,09 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,21 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,82 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,10 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,17 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,39 (2H, d, J = 4,9Hz), 7,44 (2H; t, J = 7,8Hz),. 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,58 (2H, d, J = 4,9Hz).
FAB masse: 895 (MH+) .
Eksempel 102
90-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-tio-karbonatbaccatin III
Sm.p: 162 - 165°C (frysetørking frå dioksan)
"""H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (3H,S), 1,30 (3H,s), 1,40 (9H,s), 1,50 - 2,15 (5H,
m), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,41 (1H,
dd, J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,87 (1H, d,. J = 4,9Hz), 4,10 (1H, br), 4,20 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,32 (1H, d,J = 8,8Hz), 4,63 (1H, br), 4,85 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,90 (1H,S), 5,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,58 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,04- 6,18 (2H, m), 7,20 - 7,45 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 836 (MH+) .
Eksempel 103
la, 90-13-0- [ (2R,3S)-3- (tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-(2-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7-fluor-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 13 6 - 141°C (frysetørking fra dioksan)
^-H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (PPM)
1,21 (3H, S), 1,42 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, S), 1,65 (3H, s), 1,70 (1H, s), 1,74 (3H, s), 2,07 - 2,45 (4H, m), 2,27 (1H, d, J= 9,3Hz), 2,41 (3H,s), 3,50 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,1Hz), 4,84 (1H, br s), 4,83 - 5,02 (1H, m), 4,95 - 5,02 (1H, m), 5,36 (1H, br d, J = 9,8Hz), 5,53 (1H, d, J = 9,1HZ), 5,86 - 5,95 (2H, m), 6,10 (1H, br t, J = 8,5Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4,9, 7,1Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, dt, J = 1,5, 7,8Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,63z), 8,46
(1H, d, J = 4,9Hz)
FAB masse: 853 (MH+) .
Eksempel 104
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-[2-(l-metylpiperazin-4-yl)etyliden]baccatin III
Sm.p: 128 - 13 0°C (frysetørking fra dioksan)
^•H-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,58 - 2,10 (6H, m), 1,60 (3H, S), 1,73 (3H, s), 2,20 - 2,88 (9H,m), 2,32 (6H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,11 (1H, d,J = 6,9Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,77 (1H, s liknende), 4,91 (1H, s liknende), 5,03 (1H, t, J = 3,9Hz),
5,23 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,37 (1H, d,J = 9,3Hz), 5,43 (1H, d, J - 9,3Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (lH,d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 908 (MH+) .
Eksempel 105
9P-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O- (2-dimetylaminoetyliden)baccatin III
Sm.p: 135 - 136°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,42 (9H, S), 1,47 (3H, s), 1,61 (3H, S), 1,70 - 2,10 (5H, m), 1,74 (3H, s), 2,20 - 2,35 (1H, m), 2,32 (3H, S) , 2,39 (6H, SS), 2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,77 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,12 (1H, d, J ss 7,4HZ), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,72 (1H, S), 4,92 (1H, s), 5,03 (1H, t liknende, J = 4,9Hz), 5,25 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,37 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3HZ), 6,00 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3HZ), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 2,1HZ), 7,39 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 853 (MH+) .
Eksempel 106
9P-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(2-pyridyl)propionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-etoksy-karbonyl-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 118 - 122°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDClj/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, S), 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,56 (3H, S), 1,58 (3H, s), 1,64.(3H, s), 1,67 (3H, s) , 2,02 - 2,48 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,0? (1H, br), 4,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,51 (3H, m), 4,64 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,23 (1H, br), 5,51 (1H, d, J = 9,9Hz), 6,05 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,82 (1H, t, J = 6,8Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,46 (1H, m).
FAB masse: 895 (MH+) .
Eksempel 107
9p_4_0-butanoyl-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(l-metylpiperazin-4-yl)etyliden]baccatin III Sm.p-. 118 - 128°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,02 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,84 (2H, m), 2,03 - 3,07 (20H, m), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, br), 4,36 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,01 (1H, t, J = 2,8Hz), 5,06,(1H, s), 5,20 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,33 (2H, br), 6,03 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,09 (1H," t, J = 8,2Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,3? (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 6,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz).
FAB masse: 952 (MH+) .
Eksempel 108
9P-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-tienyl)propionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,lO-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 12 6 - 13 0°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (PPM)
1,24 (3H, s), 1,30 - 1,45 (3H, m) 1,41 (3H, s), 1,61 (3H,s), 1,64 |3H,s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00 -2,12 (1H, m) , 2.17 - 2,30 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J =15,lHz, J = 9,8Hz), 2.52 - 2,94 (7H, m), 3,73 (4H, t liknende, J = 4,4Hz), 3,79 (lH,d, J = 7,3HZ), 4,06 (1H, br), 4,13 - 4,46 (3H, m), 4,46 - 4,70 (3H, m), 5,03 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,16 - 5,27 (2H, m), 5.53 (2H, br), 5,86 - 6,02 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,97 (1H, dd, J =4,9Hz, J = 3,4Hz), 7,11 (1H, d, J = 3,4Hz), 7.18 - 7,35 (1H, m) , 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H,
t, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 957 (MH+) .
Eksempel 109
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(2-tienyl)propionyl]-4-0-etoksykarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(l-metylpiperazin-4-yl)etyliden]baccatin
III
Sm.p: 132 - 135°C (frysetørking fra dioksan)
■""H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (PPM)
1,20 - 1,50 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00 - 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,95 (11H, m), 2,31 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, s), 4,11 - 4,50 (3H, m), 4,53 (1H, d, J 8,8Hz), 4,63 (1H, s), 5,01 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,21 (2H, s
liknende), 5,52 (2H, br), 5,84 - 6,02 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,97 (1H, dd,J = 14,9Hz, J = 3,9Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,9Hz), 7,20 - 7,35 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 970 (MH+) .
Eksempel 110
90-13-0- [ (2R, 3R) -3- (benzylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksyprop-ionyl] -4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 151 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
■"■H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,04 - 1,30 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,30 - 1,55 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 - 1,86 (1H, m), 1,97 (1H, s), 2,03 - 2,32 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1H, br s), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,42 (1H, br), 4,57 (1H, br d, J = 7,3Hz), 4,79 (1H, d, J = 2,9Hz), 5,06 (1H, S), 5,19 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,23 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,55 (1H, d,J = 17,6Hz), 5,89 - 6,18 (4H, m), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz,
J = 2,0Hz), 6,39 (1H, d, J = 3,4Hz).
FAB masse: 868 (MH<+>).
Eksempel 111
90-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-[2-(l-metylpiperazin-4-yl)etyliden]baccatin
III
Sm.p: 124 - 127°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDCI3-CD3OD (4:1 (v/v) ) /TMS) 6 (ppm)
1,10 (4H, m), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,57 (3H, s),l,63 (3H, s), 1,74 (3H, s), 2,04 - 3,20 (16H, m), 2,70 (3H, s), 3,84 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,04 (1H, br), 4,39 (2H, ABq, J = 7,8Hz),4,72 (1H, br), 5,00 (1H, t, J= 3,6Hz), 5,05 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,8Hz), 6,03 (2H, m) , 6,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,35 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,37 (1H, S), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz) 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 951 (MH2+) .
Eksempel 112
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-dimetylaminoetyliden)baccatin III
Sm.p: 12 9 - 136°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,10 (4H, m) , 1,28 (3H, s) , 1,42 (-9H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,63 (3H, s), 1,75 (3H,-S), 2,03 - 2,36 (5H, m), 2,71 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05 (1H, m,) , 4,30 (2H, ABq, J = 8,8Hz), 4,72 (1H, s) , 5,06 (1H, s), 5,21 (1H, br), 5,30 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,38 (2H, m), 6,03 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,0HZ), 7,37 (1H, s), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 896 (MH2+) .
Eksempel 113 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(benzoylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksy-propionyl] -4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 148 - 151°C (frysetørking fra dioksan)
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,04 - 1,30 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,34 - 1,53 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 - 1,84 (1H, m), 1,93 (1H, s), 2,00 - 2,24 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,52 - 2,70 (4H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,2HZ, J = 3,9Hz), 3,66 - 3,83 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05 - 4,08 (1H, m), 4,27
(1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,79 (1H, s liknende), 5,00 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,06 (1H, S), 5,17 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,93 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 2,5Hz), 6,02 - 6,15 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,37 (1H, s liknende), 7,40 - 7,59 (5H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3Hz).
FAB masse: 941 (MH+) .
Eksempel 114
9p-l3-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-7-deoksy-4-O-etoksykar-bonyl-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyliden)baccatin III Sm.p: 118 - 119°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,37 (3H, t, J = 5,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 - 2,10 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,77 (3H, s),
1,85 (1H, s), 2,20 (1H, dd, J = 15,3Hz, J = 3,4Hz), 2,45 (1H, dd, J = 15,3Hz, J = 9,3Hz), 2,52 - 2,94 (7H, m), 3,74 (4H, t, J = 4,4HZ), 4,02 (1H, br), 4,11 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,25 - 4,57 (3H, m), 4,71 (1H, s), 5,00 (1H,
s) , 5,05 (1H, t, J = 8,9Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,35 (1H, d, J = 10,2Hz),-5,41 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,97 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,25 - 6,40 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 925 (MH+) .
Eksempel 115
90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4,10-dideacetyl-7-deoksy-4-O-etoksykar-bonyl-9-dihydro-9,10-O-(2-dimetylaminoetyliden)baccatin III Sm.p: 114 - 115°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (3H, S), 1,36 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,41 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 - 2,30 (6H, m) , 1,61 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,35 - 2,51 (1H, m), 2,39 (6H, m), 2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 5,4Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,9Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,23 - 4,57 (3H, m), 4,71 (1H, s), 4,95 - 5,08 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,42 (1H, d, J = 8,8HZ), 5,98 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,23 - 6,39 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 883 (MH<+>).
Eksempel 116
90-13-0-t(2R,3S)-3-{tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro-9-dihydrb-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Sm.p: 148 - 151°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,24 (3H, S), 1,40 (9H, br S), 1,52 (3H, s), 1,58 (3H,s), 1,59 (3H, S), 1,84 (1H, s), 2,14 (1H, dd, J= 7,8, 15,1Hz),
2,33 (3H, S), 2,44 (1H, dd, J = 9,9,. 15,lHz),3,08 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 - 4,16 (1H, br s), 4,24 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,63 (1H, br s), 4,86 (1H, br d, J = 4,2HZ), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,26
(1H, d, J = 6,4HZ), 5,30 (1H, br d, J = 8,8HZ), 5,49 (1H, d, J = 10,7HZ), 5,61 (1H, d, J = 17,1HZ), 5,52 - 5,63 (1H, m),
5,70 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,97 - 6,10 (3H, m), 6,11 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,25 - 7,43 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5HZ), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,5Hz).
FAB masse: 83 0 (MH+) .
Eksempel 117
9P-13-0-[(2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin III
Sm.p: 150 - 153°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,23 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s),
1,64 (3H, br s), 1,84 (1H, s), 2,15 (1H, dd, J = 7,3, 14,8HZ), 2,32 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 14,8Hz),
2,55 - 2,70 (4H, m) , 2,75 (1H, dd, J = 4,9, 13,7Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,9, 13,7Hz), 3,07 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,00 - 4,15 (1H, br s), 4,24 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,34 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,63 (1H, br s), 4,85 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,05 (1H, dd, J = 3,9, 4,9HZ), 5,15 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,30 (1H, br d, J = 9,3Hz), 5,62 (1H, br d, J = 9,3Hz), 5,69 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,96 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,03 - 6,09 (1H, m), 6,07 (1H,
d, J = 10,3Hz), 7,30 - 7,43 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Eksempel 118
90-13-0-[(2R,3S)-3- (tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro- 9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p:.162 - 165°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHz,CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,22 <3H, s), 1,41 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,86 (1H, s),2,34 (3H, s) , 2,05 - 2,17 (1H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m),3,07 (1H, d, J = 5,7Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,39 (1H, br s), 4,63 (1H, br s),
4,86 (1H, d, J = 4,0HZ), 5,32 (1H, br d, J = 9,6Hz), 5,47 (1H, d, J = 7,3HZ), 5,69 (1H, dd, J = 4,0, 10,3Hz), 5,73 (1H, br d, J = 9,6Hz), 5,98 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,10 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,02 - 6,14 (1H, br), 7,36 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,9Hz).
FAB masse: 833 (MH+) .
Eksempel 119
9p-4-0-butanoyl-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-7-deoksy-4,10-dideacetyl-6, 7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III Sm.p: 127 - 130°C (frysetørking fra dioksan)
^■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,23 - 1,29 (3H, m), 1,41 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,60 (6H, s) , 1,70 (3H, s), 1,77 - 1,92 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J = 8,3, 15,3Hz), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 15,3Hz), 2,44 - 2,70 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,76 (1H, br s), 4,01 (1H, d,J = 7,3Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, br d, J = 3,9Hz), 4,81 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,22 (1H d , J =7,3Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,33 (2H, br s), 5,48 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,60 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,70 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,99 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,00 - 6,13 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,34 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,35 - 6,38 (1H, m), 7,40 (1H, br s), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,3Hz)
Eksempel 120
<g>p_4_0-butanoyl-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-7-deoksy-4,10-dideacetyl-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)baccatin
III
Sm.p: 132 135°C (frysetørking fra dioksan)
<1>H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,01 (3H, t, J = 7,3H2), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,78 - 1, 90 (2H, ttl) , 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 14,9Hz), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 14,9Hz), 2,44 - 2,55 (1H, m), 2,55 - 2,70 (5H, m), 2,76 (1H, dd, J = 13,7,5,1Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 3,9Hz), 3,10 (1H, d, J = 6,2HZ), 3,75 (4H, t, J = 4,7Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, br s), 4,81 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,04 (1H, dd, J = 5,1, 3,9Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,32 (2H, br s) , 5,70 (1H, dd, J = 10,3, 3,9Hz), 5,96 (1H, d, J = 6,2Hz), 6,03 - 6,13 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,30 - 6,40 (2H, m), 7,40 (1H, S), 7,50 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,3Hz).
Eksempel 121
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3-(4-pyridyl)propionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-7-deoksy-4,10-dideacetyl-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 165 - 168°C (frysetørking fra dioksan)
■""H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,25 (s), 1,38 (S), 1,42 (S), 1,51 (s), 1,57 (s), 1,59 (s), 2,20 (1H, m), 2,28 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5Hz), 3,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,14 (1H," d, J = 8Hz) , 4,33 (1H, d, J = 8Hz), 4,54 (1H, br), 4,75 (1H, d, J = 4Hz), 5,00 (1H, d, J = 9,5Hz), 5,45 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,67 (1H, dd, J = 10Hz, 4Hz), 5,85 (1H, d, J = 9,5Hz), 6,00 (1H, d, J = 5Hz), 6,07 (1H, d, J = 10Hz), 6,18 (1H, t - br), 7,34 (2H, d, J = 5,5Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,5Hz).
FAB masse: 873 (M+) .
Eksempel 122
90-13-0-[3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-2-metyl-3 -
(4-pyridyl)propionyl]-10-deacetyl-7-dedksy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Sm.p: 161 - 164°C (frysetørking fra dioksan)
""■H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (s), 1,34 (9H, S), 1,42 (s), 1,54 (s), 1,58 (s), 1,59 (s), 2,22 (2H, m) , 2,52 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 5,5Hz), 3,98 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,24 (1H, d, J = 8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8Hz), 4,85 (1H, d, J = 4Hz), 5,02 (1H, d, J = 10Hz), 5,44 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,69 (1H, dd, J= 10Hz, 4Hz) , 5,74 (1H, d, J = 10Hz), 5,96( 1H, d, J = 5,5Hz), 6,10 (1H, d, J = 10Hz), 6,23 (1H, t, J = 9Hz), 7,35 (2H, d, J = 5Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,60 (2H, d, J = 5Hz).
FAB masse: 847 (M+) .
Eksempel 123
9P-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-4-0-cyklopropankarbonyl-7-deoksy-4,10-dideacetyl-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-(2-morfolinoetyl-iden) baccatin III
Sm.p: 105 - 110°C (frysetørking fra dioksan)
•"■H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,25 (7H, s liknende), 1,41 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,33 - 2,44 (3H, m), 2,64 (4H, m), 2,79 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 3,10 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,72 - 7,76 (4H, m), 3,94 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,25 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,73 (1H, S), 4,78 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,05 (1H, dd, J = 4,9Hz, 3,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 17,2Hz), 5,69 (1H, dd, 10,3Hz, 3,9Hz) 5,98 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,04 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 10,7Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, 2,0Hz), 7,36 (1H, s), 7,50 (2-H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 919 (MH+) .
Eksempel 124 9p-l3-0-[(2R,3S)-3-{tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-(2-pyridyl)propionyl]-l0-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-0-isopropy1idenbaccatin III
Sm.p: 143 - 148°C (frysetørking fra dioksan)
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 {ppm)
1,24 (3H, s), 1,41 <3H,.s), 1,43 (9H, s), 1,55 (3H, s)„ 1,59 (3H, S), 1,60 (3H, S), 1,66 (3H, s), 1,80 (1H, s), 2,23 - 2,38 (2H, m), 2,42 (3H, S), 3,12 (1H, d, J = 5,9Hz), 4,06 (1H, d, J = 7,6HZ), 4,28 (1H, d, J « 8,3Hz), '4,33. (1H, d, J = 8,3Hz), 4,78 (1H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,88 (1H, d, J =' 4,2Hz), 5,35 (1H, br d,J = 9,8Hz), 5,47 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,68 (1H, dd, J = 4,2, 10,6Hz)., 5,91 {1H, d, J = 9,8Hz), 5,94 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,09 (1H, d, J = 10,6Hz), 6,05 - 6,15 (1H, m), 7,20 - 7,28 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, d,
J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,4Hz).
Eksempel 125
9P-4-0-butanoyl-13-0-[ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-7-deoksy-4,10-dideacetyl-9-dihydro-7p,8p-metylen-9,10-O-[2-morfolinoetyliden]-19-nor-baccatin III
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
0,74 (1H, br t, J = 5,0Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,18-1,80 (9H, m), 1,20 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,29 (1H, dd, J = 8,8HZ, 15,6Hz), 2,40 -2,77 (10H, m), 3,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 3,36 (1H, br s), 3,72 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,13 (1H, dd, J = 7,8Hz, 2,6Hz), 4,32 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,47 - 4,55 (2H, m), 4,67 (1H, br s), 4,91 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,09 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,24 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,38 (1H, br d, J = 9,7Hz), 5,52 (1H,,d, J = 8,3Hz), 6,22 (1H, br t, J = 8,8Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,39 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5HZ), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8HZ), 8,08 (2H, d, J = 7,8Hz).
Eksempel 12 6
9P-13-0-((2R,3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-3-fenylpropionyl]-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7P,8p-metylen-9,10-0-(2-morfolinoetyliden)-19-norbaccatin III
^•H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,77 (1H, br s), 1,10 - 1,80 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,34 (9H, s), l-,54 (3H, S), 1,68 (9H, s), 1,75 (1H, s), 2,23 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 8,8HZ, 15,6Hz), 2,50 -2,78 (8H, m), 3,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 3,48 (1H, br s), 3,65 - 3,78 (4H, m), 4,17 (1H, dd, J = 7,8HZ, 2,0Hz), 4,32 - 4,48 (2H, m), 4,54 (1H, t, J = 8,8Hz), 4,60 (1H, br s), 4,91 (1H, t, J = 4,2Hz), 5,09 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,31 (1H, br d, J = 9,1Hz), 5,47 (1H, d, J = 9,1Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,20 (1H, br t, J = 8,3Hz), 7,30 - 7,43 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,8Hz).
Referanseeksempel 1
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-13-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-oksobaccatin III
En 0,13 01 g porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 2 i eksempel l ble oppløst i 6,5 ml dioksan og oppløsningen ble blandet med 0,823 g mangandioksyd ved romtemperatur og omrørt kraftig i 15 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, det filtrerte material ble vasket med kloroform og løsningsmiddelet i det oppnådde filtrat ble deretter avdampet under redusert trykk. Deretter ble den således oppnådde rest renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 10:1 (v/v)) til å gi 0,1154 g av tittelforbindelsen som en farge-løs transparent sirup.
Rf = 0,60 (kloroform:aceton = 10:1 (v/v))
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,27 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,94 (3H, S), 2,01 (1H, s), 2,17 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2,64 (1H, AB type d, J = 20,0Hz), 2,90 (1H, AB type d, J = 20,0Hz), 3,15 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1H, m), 4,24 (1H, AB type d, j 7,8Hz), 4,65 (1H, AB type d, J = 7,8HZ), 4,41 (1H, dd, J = 1,5Hz, 8,8HZ), 5,04
(1H, S), 5,68 (1H, d; J = 7,3Hz), 6,16 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,49 (2H, t,,J a 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,SHz), 8,11 (2H, d, J = 7, 8Hz) .
Trinn 2: 9p-10-deacetyl-13-deoksy-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-13-okso-7-O-1rietylsilylbaccatin III
En 73,0 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 1 ble oppløst i 2,2 ml metylenklorid og oppløsningen ble blandet med 0,075 ml 2,6-lutidin og 0,0112 ml trietylsilyltrifluormetansulfonat ved -32°C. Etter 30 min. ble denne oppløsning blandet med en mettet vandig natriumbikarbonat-pppløsning ved -30°C og ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi■(utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol = 8,5:1 (v/v)) til å gi 48,3 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Rf s 0,4 0 (heksan:etylacetat = 7:1 (v/v))
^-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,60 (6H, q, J = 7,8HZ), 0,95 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,24 (3H, s), 1,44 (3H, S), 1,54 (3H, S), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,98 - 2,13 (2H, m), 2,62 (1H, AB type d, J = 20,0Hz), 2,93 (1H, AB type d, J = 20,0Hz), 3,23 (1H, d, J = 5,4HZ), 4,07 (1H, t, J = 2,9Hz), 4,21 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,43 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,30 (1H, br-d), 4,78 (1H, t, J = 4,0HZ), 5,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,07 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J s 7,8HZ), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
En 48,3 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn 2 ble oppløst i en tetrahydrofuran-metanol (20:1 (v/v)) løsningsmiddelblanding og oppløsningen ble blandet med 11,0 mg natriumborhydrid ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ble denne oppløsning nøytralisert ved tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ble 48,3 mg av den således oppnådde rest oppløst i 2,5 ml metylenklorid hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt 1,0 N aluminiumdiiso-butylhydrid (toluenoppløsning, 0,17 ml) ved -82°C etterfulgt av 10 minutters omrøring. Metanol ble helt inn i reaksjonsblandingen ved -78°C og den vandige oppløsning (1,5 ml vann) Rocheliesalt (0,23 g) ble tilsatt dertil og blandingen ble kraftig omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter ekstraksjon med kloroform ble den oppnådde ekstrakt vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 2:1 (v/v)) til å gi 10,8 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,49 (heksan:etylacetat = 2:1 (v/v))
<X>H-NMR (400 MHZ, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
0,61 (6H, q, J = 7,8H2), 0,95 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,12 (3H, S), 1,40 (3H, s), 1,49 (3H, S), 1,56 (3H,s), 1,57 (3H, s), 1,93 (3H, S), 1,95 r- 2,11 (3H, m) , 2,26 - 2,44 (2H, m) , 2,32 (3H, S), 3,16 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,06 (1H, t, J = 4,8Hz), . 4,21 (1H, AB type d, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, AB type d, J = 7,8HZ), 4,72 - 4,84 (2.H, m) , 5,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,9HZ), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3HZ), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 4: 9p-13-0- [ (2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-(triisopropylsilyloksy)propionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-7-O-trietylsilylbaccatin III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 med (3R,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2-furyl)-3-(triisopropyl-silyloksy) azetidin- 2 -on og påfølgende rensing ble gjennomført i overensstemmelse med prosedyren i trinn 3 i eksempel l for å oppnå tittelforbindelsen.
Rf = 0,25 (heksan:etylacetat = 6:1 (v/v))
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,62 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,85 - 1,01 (30H, m), 1,06 (3H, s), 1,23 (3H, S), 1,38 (9H, s), 1,46 (6H, s), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,04 - 2,29 (3H, m), 2,43(3H, s), 2,36 - 2,45 (1H, m), 3,16 (1H, d, J = 5,4HZ), 3,98 (1H, dd, J = 8,4Hz, 3,2Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,40 - 4,48 (1H, m), 4,50 (1H, d, J =8,0Hz), 4,83 (1H, t, J-= 6,8Hz), 4,96 (1H, s), 5,25 - 5,36 (2H, m), 5,41 (1H, d, J = 4,8Hz), 5^89 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,12 (1H, t), 6,24 (1H, d, J s 3,2Hz), 6,34 (1H, d, J = 3,2HZ), 7,36 (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,2Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz) .
Trinn 5: 90-13-0-[(2R,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-3-(2-furyl)-2-hydroksypropionyl]-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropylidenbaccatin III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 4 i eksempel 1 for å oppnå den samme tittelforbindelsen som oppnådd i trinn 4 i eksempel 1.
Referanseeksempel 2
90-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-13-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-13-O-oksobaccatin III
En 84,9 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 1 ble oppløst i 2,9 ml tetrahydrofuran hvortil det dråpevis ble tilsatt 0,73 ml IN natriumheksametyldisilazid (tetrahydrofuranoppløsning) ved -58°C, etterfulgt av tilsetning av 0,058 ml etyljodid 5 min. deretter. Etter 1,5 timer ble denne blandet med en vandig mettet ammoniumkloridoppløsning ved -52°C og ekstrahert med etylacetat . Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 5:2 (v/v)) til å gi 19,1 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,23 (heksan:etylacetat = 5:2 (v/v))
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,06 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, S), 1,68 (3H, s), 1,68 - 1,80 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,97 (1H, s), 2,12 - 2,23 (2H, m), 2,38 - 2,54<*>
(2H, m), 2,62 (1H, AB type d, J = 19,5Hz), 2,89 (1H, AB type d, J = 19,5HZ), 3,17 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,05 - 4,11 (1H, m), 4,24 (1H, AB type d, J = 8,8Hz), 4,67 (1H, type AB d, J = 8,8Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,3Hz, 0,9Hz), 5,00 (1H, s)-( 5,67 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,15 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,3Hz), 8, 11 (2H, d, J = 8,3HZ) .
Referanseeksempel 3
9 p-4-O-butanoyl-4,10-dideacetyl-13-deoksy-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-13-okso-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 2 i referanseeksempel 1 ble reaksjonsprosedyren i referanseeksempel 2 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs transparent sirup.
Rf = 0,33 (heksan:etylacetat =4:1 (v/v))
■"■H-NMR (4 0 0 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
0,60 (6H, q, J = 8,0Hz), 0,94 (9H, t, J 8,0Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,6HZ), 1,22 (3H, S), 1,43 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,66 - 1,82 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,98 - 2,13 (2H, m), 2,32 - 2,53 (2H, m) , 2,59 (1H, AB type d, J = 19,5HZ), 2,91 (1H, AB type d, J = 19,5HZ), 3,22 (1H, d, J = 4,8HZ), 4,08 (1H, t, J = 4,0HZ), 4,21 (1H, AB type d, J = 7,7HZ), 4,44 (1H, AB total d, J'= 7,7Hz), 4,24 - 4,35 (1H, m), 4,74 (1H, t, J = 4,0HZ), 5,61 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,7Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,7Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,7Hz).
FAB masse: 838 (MH+) .
Referanseeksempel 4
Trinn l: l3-0-benzyloksykarbonyl-10-deacetyl-7,10-bis-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)baccatin III
En 2,409 g porsjon av l0-deacetyl-7; 10-bis-O- (2,2,2-triklor <-etoksykarbonyl)baccatin III ble oppløst i 15 ml tørr tetrahydrofuran hvortil det ble tilsatt 0,92 g benzyloksykarbonyl-klorid under avkjøling ved -50°C. Deretter ble 5,38 ml 1 N natriumheksametyldisilazid (tetrahydrofuranoppløsning) dråpevis tilsatt dertil etterfulgt av 3 timers omrøring ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble blandet med en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltopp-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan inneholdende 10% (v/v) etylacetat som ble endret til 15% og deretter til 20%) for å oppnå 1,607 g av tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,18 (3H, S), 1,19 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,0 - 2,2 (1H, m), 2,06 (1H, d, J = 1Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,62 (1H, ddd, J = 15Hz, 9Hz, 7Hz), 3,94 (1H, d, J = 7Hz), 4,13 (1H, d, J = 8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8Hz), 4,60 (1H, d, J = 12Hz), 4,76 (1H, AB type d, J = 12Hz), 4,79 (1H, AB type d, J = 12Hz), 4,91 (1H, d, J = 12Hz), 4,96 (1H, d, J = 8Hz), 5,25 (2H,
s), 5,60 (1H, dd, J = 11Hz, 7Hz), 5,66 (1H, d, J = 7Hz), 5,95 (1H, t, J = 8Hz), 6,26 (1H, s), 7,40 (5H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,07 (2H, m).
Trinn 2: 13-O-benzyloksykarbonyl-lO-deacetylbaccatin III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 3 i eksempel 9 for å oppnå tittelforbindelsen.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,11 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,82 (1H, m), 1,97 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,59 (1H, ddd, J = 14Hz, 9,5Hz, 6,5Hz), 3,96 (1H, d, J = 7Hz), 4,16 (2H, m), 4,30 (2H, m) , 4,95 (1H, d, J = 8Hz), 5,24 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 7Hz), 5,92 (1H, t, J = 8Hz), 7,40 (5H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,07 (2H, m).
Trinn 3: 9p-13-O-benzyloksykarbonyl-l0-deacetyl-9-dihydrobaccatin III
En 119 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 10 ml tørr metylenklorid og oppløs-ningen ble blandet med 180 mg tetrabutylammoniumborhydrid ved romtemperatur og omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble blandet med i N saltsyre og omrørt inntil skummingen stanset. Det organiske laget ble samlet, vasket med mettet saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble oppløst i metanol og fikk stå i 3 timer. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform som inneholdt 6% (v/v) metanol) til å gi 86 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/MS) 6 (ppm)
1,25 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,75 (3H, s) , 1,80 (3H, s), 1,91 (1H, m) , 2,19 (3H, S)., 2,29 (2H, m) , 2,49 (1H, m) , 3,08 (1H, d, J = 5Hz), 4,11 (1H, br), 4,16 (1H, d, J = 8HZ), 4,34 (2H, m) , 4,98 (1H, d, J =7HZ), 5,17 (2H, d og br, J = 12Hz), 5,27 (1H, d, J = 12Hz) , 5,96 (1H, t, J = 8Hz) , 6,09 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (5H, m), 7,46 (2H, t, J= .7,5Hz), 7,58 (1H, t,
J = 7,5Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,5Hz).
Trinn 4: 9P-13-O-benzyloksykarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9, '10 - O - i sopropyl idenbaccat in III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 2 i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som et glassaktig faststoff. ^-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
1,23 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,57 (3H, s),l,63 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,79 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,30 (2H, m) , 2,97 (1H, d, J = 5Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,03 (1H, m) , 4,26 (1H, d, J = 8Hz) , 4,38 (1H, d, J = 8Hz) , 4,66 (1H, d, J = 8Hz), 5,09 (1H, br), 5,18 (1H, d, J = 12Hz), 5,26 (1H, d, J = 12Hz), 5,55 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,92 (1H, t, J = 8HZ), 5,99 (1H, d, J = 5Hz), 7,39 (5H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,5Hz).
Trinn 5: 9p-13-O-benzyloksykarbonyl-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
Reaksjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble gjennomført på samme måte som beskrevet i trinn 2 i eksempel for å oppnå tittelforbindelsen som et glassaktig faststoff. <X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,62 (6H, q, J = 8Hz), 0,97 (9H, t, J = 7Hz), 1,15 (3H, s), 1,38 (3H, a),-1,47 (3H, s) , 1,51 (3H, s) ,. 1,79 (3H, d, J = 1Hz), 2,08 (1H, m), 2,24 (3H, s),2,28 - 2,39 (3H; m), 3,21 (1H, d, J = 6Hz), 3,94 (1H, dd, J = 10z, 4Hz), 4,27 (1H, d, J = 8HZ), 4,46(1H, d, J = 8HZ), 4,54 (1H, br), 4,80 (1H, t, J = 7Hz), 5,19 (1H, d, J = 12HZ), 5,25 (1H, d, J = 12Hz),S,42 (1H, d, J = 9HZ), 5,84 (1H, d, J = 6Hz), 5,88(1H, t, J = 10Z), 7,39 (5H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,08 (2H, d, J= 7,5Hz).
Trinn 6: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
En 122 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 5 ble oppløst i 10 ml etanol og oppløsningen ble blandet med 40 mg 10% palladium-karbon og omrørt i 1 time i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet i det oppnådde filtrat ble avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform inneholdende 5% (v/v) aceton) til å gi 80 mg av den samme tittelforbindelsen som ble oppnådd i trinn 3 i eksempel 3.
Referanseeksempel 5 p-l0-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-0-trietylsilylbaccatin III
En 0,4030 g porsjon av 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III ble oppløst i 80 ml metylenklorid, og oppløsningen ble blandet med 0,232 ml 2,6-di-tert-butyl-pyridin ved romtemperatur og deretter avkjølt til -78°C. Dertil ble det dråpevis tilsatt 0,202 ml trietylsilyltrifluormetansulfonat. Etter 16 min. ble denne oppløsning blandet med metanol og en vandig mettet natriumbikarbonat-løsning ved -78°C og ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 20:1 (v/v) - kloroform:aceton = 7:1 (v/v)) til å gi 0,4126 g av tittelforbindelsen i en hvit skumaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, .CDCI3/TMS) 8 (ppm)
0,58 - 0,71 (6H, m), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,75 (1H, s), 1,94 (3H, s), 2,00 - 2,45 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,95 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 5,8HZ), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,72 - 4,89 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,90 (1h, d, J = 5,3Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,1Hz, J = 10,7Hz,'j = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J 7,3HZ), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 6
90-10-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn l i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen.
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,61{6H, q, J = 7,8Hz), 0,96 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,11 (3H, s), 1,40 (3H, S), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,93 (3H, s) , 1,88 - 2,15 (2H, m) , 2,23 - 2,47 (2H, m) , 2,32 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 5,3Hz), 4,17 (1H, t, J = 4,8Hz),
4,17 - 4,29 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,8HZ), 4,73 - 4,-88 (2H, tn) , 5,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,3HZ), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz),' 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H, t, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 7
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2r.propenyliden)-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
En 2,115 g porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 5 ble oppløst i 150 ml metylenklorid og oppløsningen ble blandet med 0,528 ml 2,6-lutidin ved romtemperatur og deretter avkjølet til -58°C etterfulgt av den dråpevise tilsetning av 0,88 ml trietylsilyltrifluormetansulfonat. Etter 40 min. ble denne oppløsning videre supplert med 0,176 ml 2,6-lutidin og 0,293 ml trietylsilyl-trif luormetansulf onat ved -52°C. Den oppnådde oppløsning ble blandet med metanol og en vandig mettet natriumbikarbonat-oppløsning ved -52°C og ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet, under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 6:1 (v/v)) til å gi 1,7763 g av tittelforbindelsen i en hvit skumaktig form.
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,55 - 0,73 (6H, m), 0,99 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,14 <3H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 <3H, s), 1,72
(1H,S), 1,87 (3H, S), 2,01 - 2,16 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,21 (1H,'d, J = 5,9HZ), 3,92 (1H, dd,J = 10,7Hz, J = 5,3Hz), 4,32 (1H, d,. J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,59 (1H, d, J = 9,3Hz), 4,83 (1H, dd, J = 8,7Hz, J = 5,3Hz), 4,94 (1H, t, J = 7,3Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,30 (1H, d, J = 9 ,3Hz),
5,44 (1H, d, J = 10,7HZ), 5,82 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,12 (1H, ddd, J = 17,6HZ, J = 10,7Hz, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,57 (1H, t, J * 7,3Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 2: 9P-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)-7,13-bis-0-trietylsilylbaccatin III
En 0,7671 g porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i 37 ml av tørr tetrahydrofuran hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt 4,7 ml natriumbistrimetyl-silylamid (1,0 mol/l tetrahydrofuranoppløsning ved 0°C. Etter 15 min. av den dråpevise tilsetning ble denne oppløsning blandet med 0,37 ml etyljodid og omrørt i 30 min. ved den samme temperatur. Den oppnådde oppløsning ble blandet med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning ved 0°C, fortynnet med etylacetat for å gi faseseperasjon og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 7:1 (v/v)) til å gi 0,2604 g av tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,58 - 0,73 (12H, m), 0,93 - 1,10 (21H, m), 1,15 (3H, s),
1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,70 (lH,s), 1,74 - 1,90 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,17 - 2,30 (1H, m), 2,32 - 2,43 (1H, m) , 2,45 - 2,63 (2H, m) , 3,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,3Hz, J = 5,4Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 4,9Hz), 4,94 (1H, t, J = 8,3Hz), 5.05 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,44 (1H, d,J = 10,8Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,81 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,11 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,8Hz, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8HZ), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7, 8Hz) .
Trinn 3: 9P-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
En 0,1414 g porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 7,0 ml pyridin hvortil 1,41 ml hydro-genfluorid-pyridin ble gradvis dråpevis tilsatt ved 0°C. Etter at den dråpevise tilsetning var ferdig ble denne opp-løsning blandet med kaldt vann på 0°C, fortynnet med etylacetat for å gi faseseperasjon og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble ekstraktet konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform .-aceton = 7:1 (v/v)) til å gi 69,7 mg av tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
^-NMR (400 MHZ, CDCI3/TMS) 8 (ppm)
1.06 (3H, s) , 1,16 (3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,65 (3H, s) , 1,73
- 1,86 (2H, mj , 1,90 - 2,00 (1H, m) , 1,93 (3H, s) , 2,10 -
2.29 (3H, m), 2,34 {1H, dd, J a 15,6Hz, J = 9,7Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,05 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,88 (1H, d, J = 6,8HZ), 4,06 - 4,18 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4Hz, J = 1,5Hz), 4,59 (1H, d, J a 8,3Hz), 4,78 (1H, br q, J = 7,4HZ), 5,02 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 5,9Hz), 5.30 (1H, d, J = 6,8HZ), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J= 17.1HZ), 5,95 - 6,13 (2H, m), 7,48 (2H, t, J= 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J =7,8HZ), 8,14 (2H, d, J a 7,8Hz).
Trinn 4: 9p-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen. <X>H-NMR (4 00 MHZ, CDC133/TMS) 6 (ppm)
0,64 (6H, q liknende, J = 7,8Hz), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,05 (3H, S) , 1,41 (3H, S) , 1,56 (3H, S) , 1,61 (3H, s) ,
1,71 - 1,84 (2H, m), 1,76 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,95 - 2,63 (7H, m), 3,18 (1H, d, J = 4,8HZ), 3,96 (1H, dd, J a 8,3Hz, J = 5,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, br d, J = 7,8Hz), 4,70 - 4,81 (2H, m), 5,10 (1H, d, J a 5,9HZ), 5,33 (1H, d,J = 8,4Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6HZ), 5,90 (1H, d, J a 4,8Hz), 6,16 (1H, ddd, J, 17,6Hz, J = 10,2Hz, J a S,9HZ), 7,47 (2H, t, J a 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Referanseeksempel 8
Trinn 1: 9p-4,10-dideacetyl-9-dihydro-4-O-propanoyl-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 7 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i referanseeksempel 7 gjentatt ved unntak av at metyljodid ble anvendt i stedet for etyljodid. Deretter ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form. <1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (PPM)
1,16 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,62 (3H, s) , 1,65 (3H, s), 1,82 (1H, br s), 1,93 (3H, s), 2,09 - 2,25 (3H, m), 2,33 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 10,0Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,05 (1H, d, J =4,9Hz), 3,89 (1H, d, J =7,4Hz), 4,06 - 4,16 (1H, br), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,53 - 4,63 (1H, br), 4,72 - 4,84 (1H, br), 5,02 (1H, s liknende), 5,22 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,96 - 6,10 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 2: 90-4,ro-dideacetyl-9-dihydro-4-0-prbpanoyl-9,10-O-(2-propenyliden)-7-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd, i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
<X>H-NMR (4 0 0 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,58 - 0,71 (6H, m), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,09 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,60 (3H, s) , 1,75 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,98 - 2,16 (2H, m), 2,23 - 2,44 (2H, m), 2,62 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,19 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,96 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 5,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,59 (1H, d, J=8,7Hz), 4,71-4,82 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5,9HZ), 5,33 (1H, d, J = 6,7Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,90 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,8Hz, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 9
Trinn 1: 9p-l0-deacetyl-9-dihydro-9,lO-O-isopropyliden-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 6 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 7 gjentatt for å.oppnå tittelforbindelsen.
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm).
0,56 - 0,70 (12H, m), 0,90 - 1,04 (18H, m), 1,15 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,37' (3H, s) , 1,45 (3H, s) , 1,55 (3H, s) , 1,87 (3H, s), 2,03 - 2,36 (4H, m), 2,27 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,2Hz, J = 3,6Hz), 4,42 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,2Hz), 4,83 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,94 (1H, dd, J = 8,2Hz, J = 7,8Hz), 5,41 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,7 (1H, d, J = 5,8H), 7,44 - 7,84 (2H, m), 7,56 - 7,59 (1H, m), 8,07 - 8,09 (2H, m).
Trinn 2: 9P-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
0,58 - 0,70 (12H, m), 0,91 - 1,07 (21H, m), 1,16 (3H, s), 1,38 (3H, S), 1,46 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,85
<3H, s), 2,04 - 2,28 (6H, m) , 2,53 (1H, dt, J = 8,0Hz, J = 6,0HZ), 2,54 (1H, dt, J = 8,0HZ, J a 6,0Hz), "3,19 (1H, d, J a 5,9HZ), 3,97 (1H, dd, J = 9,9HZ, J = 3,9Hz), 4,37 (2H, ABq, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,3Hz), 4,80 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,94 (1H, t, J = 7,8Hz), 5,41 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,79 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8HZ), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse : 843 (MH+) .
Trinn 3: 9p-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm). 1,07 (3H, S), 1,16 (3H, s), 1,42 (3H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,63 (3H, S), 1,64 (3H, S), 1,84 (3H, s) , 1,93 (3H, s) , 1,97 - 2,40 (4H, m), 2,59 (2H, dd, J = 7,8Hz, J = 7,3Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,9HZ), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,10 (1H, s), 4,37 (2H, ABq, J a 8,5Hz), 4,67 (1H, d, J a 7,8Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,5Hz, J = 5,7HZ), 5,02 (1H, br), 5,59 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, f, J = 7,3HZ), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 4: 9p-4-0-butanoyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 57 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
^-NMR (4 00 MHZ, CDCl3/TMS) 6 (ppm)
0,61 (6H, q, J = 7,8SHz), 0,95 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,13 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, S), 1,77 - 1,83 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,27 - 2,39 (4H, m), 2,59 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,65 (1H, dd, J = 7,8Hz, J = 4,4Hz), 4,18 (2H, ABq, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d, J= 7,8Hz), 4,48 - 4, 83 (2H, m) , .5,52 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,8Hz).
Referanseeksempel 10
Trinn 1: 90-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O-propanoyl-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
I en nitrogenatmosfære ble 1,17 ml diisopropylamin oppløst i 21 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og oppløsningen ble blandet med n-butyllitium (1,69 mol/l, heksanoppløsning) og omrørt i 20 min. Etter avkjøling til -78°C ble det dertil dråpevis tilsatt 7 ml av en tørr tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 728 mg av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 9. En time deretter ble denne oppløsning blandet med 1,11 ml metyliodid ved -78°C og omrørt i 4 timer med en gradvis økning av temperaturen til -5°C. Den oppnådde oppløsning ble blandet med en vandig mettet ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 10:1 (v/v)) til å gi 706 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
^■H-NMR (4 00 MHZ, CDC13/TMS) 8 (ppm)
0,61 - 0,72 (12H, m), 0,91 - 1,02 (18H, m), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,3HZ), 1,38. (3H, s) , 1,46 (3H, s) , 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, S) , 1,85 (3H, s) , 2,02 - 2,26 (4H, m) , 2,63 (2H, q, J = 7,3HZ), 3,19 (1H, d, J,= 5,9Hz), 3,96 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 3,4Hz)f 4,30 (2H, ABq, J 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 8,8HZ), 4,80 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,95 (1H, t, J = 8,3HZ), 5,40 (1H, d, J = 9,3HZ), 5,78 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J.= 7,3HZ), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 829(MH+) .
Trinn 2: 9p-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O-propanoylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
^-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,16 (3H, S), 1,27 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,42 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,94 (3H, S), 2,11 - 2,36 (4H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,06(1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,52 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,79 (1H, m), 5,02 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 7,3HZ), 6,02 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,47 (2H, t, J, = 7,8HZ), 7,60 (1H, t, J = 7,8HZ), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 9p-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-isopropyliden-4-O-propanoyl-7-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig faststoff.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,57 - 0,64 (6H, m), 0,93 - 0,98 (9H, m), 1,12 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,58,(3H, S), 1,77 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,96 - 2,35 (4H, m) , 2,65 (2H, g, J = 7,3Hz), 3,16 (1H, d, J = 5,6Hz), 4,08, (1H, t, J = 4,9Hz), 4,20 (2H, d, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,74 - 4,78 (2H, m), 5,20 (1H, d, J= 8,3Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 715 (MH+) .
Referanseeksempel 11
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-l-O-dimetylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
En 1,0789 g porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 7 ble oppløst i 26,9 ml N,N-dimetylformamid og oppløsningen ble blandet med 0,595 g imidazol ved romtemperatur. 0,736 ml dimetylklors.ilan ble dråpevis tilsatt dertil ved 0°C. Etter 1 times omrøring ble denne oppløsning-en blandet med kaldt vann ved 0°C og ekstrahert med en løsningsmiddelblanding av heksan-etylacetat (1:1 (v/v)). Det således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løs-ningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 9:1 (v/v)) til å gi 0,994 g.av tittelforbindelsen i en hvit skumaktig form.
<X>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
-0,34 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,03 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58 - 0,76 (12H, m), 0,92 - 1,09 (18H, m), 1,11 (3H, s), 1,522 (3H, s), 1,528 (3H,S), 1,86 (3H,s), 2,02 - 2,16 (1H, m), 2,23 - 2,44 (3H, m) , 2,26 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 5,3Hz),3,88, (1H, dd, J = 10,7Hz, J = 4,9Hz), 4,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,52 - 4,68 (2H, m), 4,83 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 5,4Hz), 4,98 (1H, t, J = 9,0Hz), 5,04 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,53 (1H, d, J = 17,5Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,11 (1H, ddd, J = 17,5Hz, J = 10,7Hz, J = 6,4Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9p-4,10-dideacetyl-9-dihydro-1,0-dimetylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
En 0,994 g porsjon av forbindelsen oppnådd i overnevnte trinn l ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt 2,7 ml natriumbis"(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid (65% (vekt/volum), toluenoppløsning ved 0°C, etterfulgt av 50 minutters omrøring ved den samme temperatur. 2 50 ml dietyleter ble tilsatt dertil ved 0°C og deretter gradvis 70 ml vann hvori 12,8 g kalium-natrium-tar-tarattetrahydrat var blitt oppløst. Etter endt tilsetning ble den oppnådde blandingen oppvarmet til romtemperatur og kraftig omrørt i 1 time. Den oppnådde oppløsning ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekroma-tograf i (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 9:1 (v/v)) til å gi 0,8413 g av tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
<1>H.-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
-0,27 (3H, d, J = 2,4Hz), -0,01 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,54 - 0,67 (6H, m), 0,69 - 0,85 (6H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,8Hz), 0,97 (3H,-S), 1,05 (9H, t, J = 7,9Hz), 1,44 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,10 (IH, ddd, J = 13,6Hz, J = 9,6Hz, J = 4,2Hz), 2,20 (1H, ddd, J = 13,SHz, J = 8,2Hz, J = 6,0Hz), 2,52 (1H, dd, J = 14,7Hz, J = 9,8Hz), 2,87 (1H, d, J = 3,4Hz), 3,01 (1H, dd, J = 14,7Hz, J = 1,4Hz), 3,62 (1H, dd, J = 9,6Hz, J = 6,0Hz), 3,78 (1H, s liknende), 4,28 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,38 r-' 4,50 (2H, m) , 4,50 - 4,69 (2H, m) , 5,07 (IH, d, J = 6,4Hz), 5,33 (IH, d, J = 7,9Hz), 5,44 (IH, d, J = 10,2HZ), 5,55 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,97 (IH, d, J = 3,5Hz), 6,20 (IH, ddd, J = 17,1Hz, J = 10,2Hz, J = 6,4Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,53 (IH, t, J = 7,4Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 3: 90-4-O-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-i-O-dimetylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-7,13-bis-O-trietylsilylbaccatin III
En 0,8413 g porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 40 ml tørr tetrahydrofuran hvortil det deretter dråpevis ble tilsatt 3,1 ml av 1,0 mol/l litiumbis-trimetylsilylamid (tetrahydrofuranoppløsning) ved 0°C, etterfulgt av tilsetning av 0,24 ml cyklopropankarbonylklorid .15 min. deretter. Etter 45 min. ble denne oppløsning blandet med en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning ved 0°C og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 10:1 (v/v) - heksan:etylacetat = 6:1 (v/v)) til å gi 0,810 g av tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,33 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,04 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,57 - 0,75 (12H, m), 0,97 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,02 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,13 (3H, s), 1,20 - 1,46 (2H, m) , 1,52 (3H, s) , 1,56 (3H, s), 1,64 - 1,76 (IH, m), 1,87 (3H, s), 2,02 (IH, ddd, J = 14,4Hz, J = 10,4Hz, J = 4,4Hz), 2,22 - 2,41 (3H, m), 3,15 (IH, d, J = 5,4HZ), 3,88 (IH, dd, J = 10,4Hz, J = 5,4Hz), 4,25 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,34 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,52 - 4,64 (2H, m), 4,72 (IH, dd, J = 8,8Hz, J = 4,4Hz), 4,97 (IH, t, J = 8,3Hz), 5,05 (IH, d, J = 5,7Hz), 5,28 (IH, d, J = 8,8Hz), 5,42 (IH, d, J = 10,3HZ), 5,53 (IH, d, J = 17,6Hz), 5,91 (IH, d, J = 5,4Hz), 6,13 (IH, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,3Hz, J = 5,7Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,56 (IH, t, J = 7,4Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,4Hz).
Trinn 4: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,05 - 1,40 (4H, m), 1,17 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,73 - 2,48(m), 1,92 (3H, s), 3,04 (IH, d, J = 4,4Hz), 3,86 (IH, d, J = 6,9Hz), 4,03.- 4,18 (IH, m), 4,36 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,42 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,57 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,68 - 4,82 (IH, m), 4,98 (IH, s liknende), 5,22 (IH, d, J = 5,9Hz), 5,29 (IH, d, J = 6,9Hz), 5,45 (IH, d, J = 10,2Hz), 5,56 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,94 - 6,11 (2H, m), 7,48 (2H/ t, J = 7,8Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 5: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
""•H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,58 - 0,72 (6H, m), 0,97 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,06 - 1,39 (4H, m) , 1,10 (3H, , s) , 1,56 (3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,74 - 1,88 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,98 - 2,21 (3H, m), 2,28 - 2,44 (2H, m), 3,16 (IH, d, J = 5,3Hz), 3,95 (IH, dd, J = 8,3Hz, J = 5,9Hz), 4,30 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,38 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,54 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,68 - 4,82 (2H, m), 5,10 (IH, d, J
= 5,8Hz), 5,33 (IH, d, J = 7,8Hz), 5,45 (lH,d, J = 10,3Hz), 5,56 (IH, d, J = 17,6Hz), 5,93 (IH, d, J = 5,3Hz), 6,16 (IH, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,3Hz, J = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Referanseeksempel 12
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-9-dihydro-l-O-dimetylsilyl-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O-trietylsilylb.accatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 8 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
-0,33 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,04 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58 - 0,72 (12H, m), 0,94 - 1,05 (18H, m), 1,12 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,09 - 2,36 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,i9 (IH, d, J = 5,9Hz), 3,91 (IH, dd, J = 8,8Hz, J = 3,4Hz), 4,40 (2H, ABq, J = 8,8Hz), .4,50 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,57 (IH, m) , 4,83 (IH, t, J = 7,3Hz), 4,97 (IH, t, J = 8,3Hz), 5,40 (IH, d, J = 8,8Hz), 5,84 (IH, d, J = 5,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9p-4,10-dideacetyl-9-dihydro-l-0-dimetylsilyl-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-O-trietylsil.ylbaccatin III .
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen
1 en fargeløs glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
-0,27 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,01 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58 - 0,83 (12H, m), 0,93 - 1,10 (18H, m), 1,08 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,84 - 2,40 (4H, m), 2,51 (IH, dd, J = 15,1Hz, J = 10,0Hz), 2,73 (IH, d, J =5,9Hz), 3,03 (IH, dd, J = 15,1Hz, J = 2,4Hz), 3,64 (IH, s) , 3,86 (IH, dd, J, 7,3Hz, J = 2,9Hz), 4,05 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,09 (IH, d, J = 6,8Hz), 4,43 (IH, m), 4,52 (IH, d, J = 6,8Hz), 4,62 - 4,65 (2H, m), 5,54 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,57 (IH, d, J = 3,9Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,55 (IH, t,
J = 7,8Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-di-hydro-l-O-dimetylsilyl-9,10-O-isopropyliden-7,13-bis-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6.(ppm)
-0,32 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,05 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,58 - 0,71 (12H, m), 0,94 - 1,04 (18H, m), 1,16 (3H, s), 1,21 - 1,36(4H, m) , 1,38 (3H, s) , 1,48 (3H, s) , 1,53 (3H, s) , 1,55 (3H, S), 1,71 (IH, m), 1,87 (3H, s), 2,05 - 2,38 (4H, m), 3,13 (IH, d, J = 5,4Hz), 3,87 (IH, dd, J = 8,8Hz, J = 3,4Hz), 4,20 (2H, ABq, J = 7,8Hz), 4,41 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,60 (IH, m), 4,43 (IH, t, J = 6,3Hz), 4,99 (IH, t, J = 8,3Hz), 5,42 (IH, d, J = 8,8Hz), 5,88 (IH, d, J,= 5,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
FAB masse: 899 (MH+) .
Trinn 4: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-di-hydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,15 - 1,37. (7H, m) , 1,41 (3H, s) , 1,58 (3H, s) , 1,64 (6H, s), 1,82 - 2,4,1 (5H, m), 1,73 (3H, s), 3,05 (IH, d, J = 4,9Hz), 3,82 (IH, d, J= 6,8Hz), 4,08 (IH, br), 4,39 (2H, ABq, J = 8,3Hz), 4,67 (IH, br), 4,76 (IH, t, J = 7,2Hz), 4,99 (IH, s), 5,59 (IH, d, J = 6,8Hz), 6,06 (IH, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
FAB masse: 813 (MH+) .
Trinn 5: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-9-di-hydro-9,10-O-isopropyliden-7-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 5 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs glassaktig form.
"""H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,58 - 0,64 (6H, m), 0,71 - 0,88 (9H, m), 1,05 - 1,22 (4H, m), 1,14 (3H, S), 1,41 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,86 - 2,08 (5H, m), 1,93 (3H, s), 3,11 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,09 - 4,27 (2H, m) , 4,50 (2H, ABq, J = 7,8Hz), 4,71 - 4,80 (2H, m), 5,53 (IH, d, J =7,8Hz), 5,96 (IH, d, J = 4,8Hz), 7,48 (2H,t, J = 7,8Hz), 7,59 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 13
Trinn 1: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-0-isopropyliden-13-O-trietylsilylbaccatin III
En 470 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 3 i eksempel 10 ble oppløst i 45 ml metylenklorid og oppløsningen ble blandet med 15 ml pyridin og 570 ( il trif luormetansulfon-syreanhydrid ved 0°C. Etter l times omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt inn i en omrørt blanding av 100 ml dietyleter og 50 ml av en mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og ekstrahert med dietyleter. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løs-ningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde resfc ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat =4:1 (v/v) - 2:1 (v/v)) til å gi 240 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff og til å utvinne 107 mg av utgangsmaterialet.
■""H-HMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,57 - 0,74 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 8,9Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (3H, S), 1,51 (3H, S), 1,54 (3H, s) , 1,57 (3H, s) , 1,75 (IH, S), 1,84 <3H, s) , 2,13 (IH, dd, J= 8,1, 14,7Hz), 2,22 (IH, dd, J = 8,6, 14,7Hz), 2,29 (3H, S), 3,09 (IH, d, J = 6,2Hz), 4,14 (IH, d, J = 8,1Hz), 4,27 - 4,33 (2H, m), 4,90 (IH, d, J = 4,3HZ), 4,97 (IH, br t, J = 8,8Hz), 5,48 (IH, d, J = 8,1Hz), 5,66 (IH, dd, J = 10,3, 4,3Hz), 5,87 (IH, d, J = 6,2HZ), 6,08 (IH, d, J = '10,3HZ), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,8HZ), 8,15 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9|J-10-deacetyl-7-deoksy-6,7-didehydro-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 4 i eksempel l gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
^•H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,13 (3H, S), 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,59 (3H, S), 1,75 (IH, S), 1,91 (3H, s), 2,09 (IH, dd, J= 6,8, 15,2HZ), 2,20 (IH, br d, J = 7,8HZ), 2,34 (IH, dd, J = 8,8,
15,2Hz), 2,35 (3H, S), 3,22 (IH, d, J = 5,9Hz), 4,04 (IH, d, J = 7,4HZ), 4,26 (IH, d, J = 8,1Hz), 4,34 (IH, d, J = 8,1Hz), 4,72 - 4,87 (IH, m), 4,83 {IH, d, J = 4,4Hz), 5,54 (IH, d, J = 7,4Hz), 5,66 (IH, dd, J = 10,3, 4,4Hz), 5,93 (IH, d, J = 5,9Hz), 6,12 (IH, d, J = 10,3HZ), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,3Hz).
Referanseeksem<p>el 14
Trinn l: 90-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7a-fluorbaccatin
III
En 26,1 mg porsjon av 10-deacetyl-7-deoksy-7a-fluorbaccatin III ble oppløst i 1,5 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble blandet med 1,5 ml boran-tetrahydrofuran (1,0 M tetrahydro-furanoppløsning) ved 0°C. Etter 6 timers omrøring ved 0°C ble 3,0 ml metanol dråpevis tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton =3:1 (v/v)) til å gi 30,8 mg av tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,14 (3H, S), 1,63 (3H, S) , 1,71 (3H, s) , 1,77 (IH, S) , 1,87 - 1,90 (3H,.m), 2,11 (IH, dd, J = 5,9, 15,6Hz), 2,15 - 2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,34 (IH, s), 3,56 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,06 (IH, d, J = 5,4Hz), 4,22 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,42 (IH,. d, J = 8,3Hz), 4,71 (IH, dd, J = 5,4, 48,3Hz), 4,72 - 4,83 (IH, m), 4,99 (IH, d, J = 7,8HZ), 5,27 (IH, br S), 6,08 (IH,
d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 9|}-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7a-f luor-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,12 (3H, s) , 1,43 (3H, s) , 1,4.9 (3H, s) , 1,59 (3H, s) , 1,65 (3H, s), 1,75 (IH, s), 1,98 (3H, d, J = 1,5Hz), 2,00 - 2,45 (5H, m), 2,33 (3H, s), 3,59 (IH, d, J = 5,2Hz), 4,30 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,35 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,61 (IH, d,.J = 8,8Hz), 4,75 - 4,85 (IH, m), 4,92 (IH, ddd, J =-3,4, 10,3, 45,9Hz), 4,94 (IH, d, J = 3,9Hz), 5,59 (IH, d, J = 8,8Hz), 5,89 (IH, d, J = 5,2Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (IH, t, J = 7,4Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz).
Referanseeksempel 15
Trinn l: 10,13-bis-O-benzyloksykarbonyl-lO-deacetyl-7-O-trifluormetansulfonylbaccatin III
En 4 70 mg porsjon av 10,13-di-O-benzyloksykarbonyl-10-deacetylbaccatin III ble oppløst i 20 ml metylenklorid og oppløsningen ble blandet med 700 mg 4-dimetylaminopyridin og 480 fil trifluormetansulfonsyreanhydrid ved 0°C. Etter 1 times omrøring ved 0°C ble reaksjonsoppløsningen helt inn i en omrørt blanding av 50 ml etylacetat og 50 ml isvann og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:etylacetat = 1:1 (v/v)) til å gi 370 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6(ppm)
1,10 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,68 (IH, s), 1,86 (3H, s), 2,13 (3H, d, J = 1,5Hz), 2,18 - 2,45 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,78 - 2,93 (IH, m), 3,94 (IH, d, J = 6,8Hz), 4,13 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,33 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,91 (IH, d, J = 8,3Hz), 5,20 (IH, d, J = 12,2Hz), 5,24 (2H, s), 5,25 (IH, d, J 12,2Hz), 5,50 (IH, dd, J = 7,3, 10,3Hz), 5,67 (IH, d, J = 6,8Hz), 5,92 (IH, t, J = 8,1Hz), 6,48 (IH, s), 7,27 - 7,39 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 2: 10,13-di-O-benzyloksykarbonyl-10-deacetyl-7-deosky-70, 8p-metylen-l9-norbaccatiii III
En 22 0 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn l ble oppløst i 12 ml tetrahydrofuran og 12 ml acetonitril, og oppløsningen ble blandet med 6,0 g silikagel og omrørt ved 60°C i 24 timer. Etter fjerning av silikagel ved filtrering ble det oppnådde filtrat blandet med 50 ml etylacetat og 50 ml av en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 3:1 (v/v)) til å gi 170 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,14 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,39 (IH, br s), 1,58 (IH, s), 1.60 - 1,70 (IH, m) , 1,94 (3H, d, J = .l,0Hz), 2,09 (IH, d, J = 16,1Hz), 2,23 - 2,40 (3H, m) , 2,23 (3H, s), 2,45 (IH, dt, J = 16,1, 4,4Hz), 4,01 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,10 (IH, d, J = 8,8HZ), 4,29 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,72 (IH, d, J = 3,9Hz), 5,17 - 5,30 (4H, m), 5,63 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,80 - 5,92 (IH, m), 6,12 (IH, S), 7,28 - 7,50 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 3: 10-deacetyl-7-deoksy-7p,8p-metylen-19-norbaccatin
III
En 170 mg porsjon av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 10 ml etanol og oppløsningen ble blandet med 34,0 ml 10% palladium-karbon ved romtemperatur. Etter 1 times omrøring i en hydrogenatmosfære ble katalysa-toren fjernet ved filtrering, løsningsmiddelet i det oppnådde filtrat ble avdampet under redusert trykk og den således oppnådde rest ble deretter renset ved silikagel-kolonnekro-matograf i (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 1:1 (v/v)) til å gi 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<X>H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) 8 (ppm)
1,11 (3H, S), 1,15 (3H, s), 1,35 - 1,43 (IH, m), 1,74 (IH, dd, J = 5,2, 7,1Hz), 1,76 (lH,s), 2,03 (3H, d, J = 1,0Hz), 2,07 - 2,15 (2H, m) , 2,27 (3H, s) , 2,20 - 2,40 (2H, m) , 2,45 (IH, dt, J = 15,6, 4,4Hz), 4,06 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,22 (IH, d, J = 1,0Hz), 4,23 (IH, d, J =, 8,3Hz), 4,32 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,75 (IH, d, J = 3,9Hz), 4,82 - 4,90 (IH, m), 5,04 (IH, s) ,. 5,62 (IH, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7.61 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 4: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7p,8P-metylen-19-norbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 14 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
^•H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,92 (IH, br s), 1,06 - 1,18 (IH, m), 1,14 (3H, s), 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,67 (3H, s), 1,78 (IH, s), 1,83 (3H, s), 2,16 (IH, d, J = 4,9HZ), 2,19 (3H, s), 2,34 - 2,40 (IH, m), 2,43 (IH, dd, J = 9,3, 15,9Hz), 2,53 (IH, dd, J = 7,1, 15,9Hz), 2,61 (IH, d, J = 7,8Hz), 2,58 - 2,68 (IH, m), 3,25 (IH, d, J = 7,8Hz), 3,87 (IH, dd, J = 5,4, 7,8Hz), 4,18 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,58 (IH, dd, J = 7,8, 10,7Hz), 4,69 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,70 - 4,80 (IH, m), 5,27 (IH, dd, J = 4,4, 5,4Hz), 5,55 (IH, d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,58 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 5: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-7p,8p-metylen-9,10-O-isopropyliden-19-norbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
<X>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,11 (3H, s), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,34 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,68 - 1,80 (2H, m), 1,70 (IH, s), 1,76 (IH, t, J = 5,3HZ), 1,92 (3H, d, J = 1,0Hz), 2,09 (IH, d, J = 5,4Hz), 2,22 (3H, s), 2,37 (IH, dd, J = 8,3, 15,6Hz), 2,47 (IH, dd, J = 7,3, 15,6Hz), 2,70 (IH, dt, J = 14,7, 8,3Hz), 3,31 (IH, d, J = 8,3HZ), 4,22 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,40 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,49 (IH, d, J = 7,8Hz), 4,57 (IH, dd, J = 8,2, 9,2Hz), 4,75 - 4,85 (IH, m), 5,49 (IH, d, J = 7,8Hz), 5,50 (IH, d, J = 8,3Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 16
Trinn 1: 10-deacetyl-lO-O-formylbaccatin III
En 104 mg porsjon av 10-deacetylbaccatin III ble oppløst i 1,0 ml av N,N-dimetylformamid og oppløsningen ble blandet med 70,7 ml 4-dimetylaminopyridin og 96,0 /il vannfritt trifluormetansulfonat ved 0°C. Etter 10 minutters omrøring ved 0°C ble reaksjonsblandingen blandet med 10 ml etylacetat og 40 ml vann under omrøring og deretter ekstrahert med etylacetat. Det således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:etylacetat = 1:2 (v/v)) til å gi 94,3 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,11 (3H, s) , 1,12(3H, S) , 1,60 (3H, s) , 1,69 (3H, s) , 1,80 - 2,40(5H, m) , 2,29 (3H, s)", 2,53 - 2,62 (IH, m) , 3,89 (IH, d, J= 6,8HZ), 4,16 (IH, d, J=8,7Hz), 4,31 (IH, d, J= 8,7Hz), 4,40 - 4,50(1H, m), 4,90 (IH, br q, J= 5,6Hz), 4,98 (IH, d, J= 7,9Hz), 5,64 (IH, d, J= 6,8Hz), 6,46 (IH, s), 7,50 (2H, t, J= 7,2Hz), 7,61(1H, t, J= 7,2Hz), 8,10 (2H, d, J= 7,2Hz), 8,22 (IH, s) .
Trinn 2: 10-deacetyl-lO-O-formyl-7-0-[(1-imidazolyl)-t iokarbonyl]baccat in III
23,8 mg av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 ble oppløst i 0,50 ml tetrahydrofuran og oppløsningen ble blandet med 0,50 ml benzen, 12,5 ( il 1,8-diazabicykloundecen og 12,5 mg tiokarbonylimidazol ved romtemperatur. Etter 1 times omrøring ved den samme temperatur ble reaksjonsblandingen blandet med 10 ml etylacetat og 10 ml av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med mettet saltoppløsning bg tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet under redusert trykk og den-oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:etylacetat = 1:1 (v/v)) til å gi 21,4 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
-"■H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,13 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,64(3H, s) , 1,85 - 2,45(4H, m), 1, 96 (3H, s), 2,34(3H, s), 2,49 (IH, br s), 3,04 (IH, ddd, J = 7,1, J= 9,3, J = 14,3Hz), 4,12 (IH, d, J=7,3Hz), 4,21 (IH, d, J=8,6Hz), 4,38(IH, d, J=8,6Hz), 4,88(IH, br s), 5,04 (IH,
d, J = 9,3Hz), 5,69 (IH, d, J = 7,3Hz), 6,26(1H, dd, J = 7,1, J = 10,5Hz), 6,40(1H, S), 7,00(1H, s), 7,50 (2H, t, J=7,2Hz), 7,52 (IH, s), 7,63 (IH, t, J = 7,2Hz), 7,99(1H, s), 8,12 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,18 (IH, s) .
Trinn 3: 10-deacetyl-7-deoksy-10-O-formyl-7-O-baccatin III
140 mg av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 ble oppløst i 5,0 ml dioksan og oppløsningen ble blandet med 280 ( il tinntributylhydrid og 10,0 mg 2,2 '-azobisisobutyron-itril ved romtemperatur. Etter 40 minutters omrøring ved 75-8 0°C ble reaksjonsblandingen blandet med 10 ml etylacetat, 10 ml vann og 10 ml mettet saltoppløsning, og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende
løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 5:7 (v/v)) til å gi 52,0 mg tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR(400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,09 (3H, s) , 1,12 (3H, s), 1,50 - 2,50 (8H, m), 1,75 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,85 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,19 (IH, d, J=8, 3Hz), 4,32 (IH, d, J=8,3Hz), 4,85 (IH, br s), 4,97 (IH, dd, J = 9,3, J = 2,5Hz), 5,63 (IH, d, J = 7,3Hz), 6,60 (IH, S), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,63 (IH, t, J=7, 3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,24(1H, s).
Trinn 4: 10-deacetyl-7-deoksybaccatin III
50,0 mg av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 ble oppløst i 2,0 ml 95% etanol og oppløsningen ble blandet med 2 00 fil hydrazinhydrat ved romtemperatur. Etter 30 minutters omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen blandet med 10 ml etylacetat og 50 ml 7% saltsyre, og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble løsnings-middelet avdampet under redusert trykk og den oppnådde rest ble renset ved silikagel-tynnsjiktkromatografi (utviklende løsningsmiddel: heksan:etylacetat = 2:3 (v/v)) til å gi 3 0,0 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
^•H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1,06 (3H, s), 1,09 (3H, s) , 1,50 - 1 55 (IH, m) , 1,80(1H,
s) , 1,90 - 2,41 (7H, m) , 2,17 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 3,92 (IH, d, J=7, 3Hz), 4,17 (IH, d, J = 1,5Hz), 4,22 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,33 (IH, d, J=8,3Hz), 4,82 - 4,92 (IH, m), 4,96 (IH, dd, J = 9,6, J = 3,2Hz), 5,24 (IH, d, J ='1,5Hz),
5,62 (IH, d, J = 7,3HZ), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61(1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 5: 90-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydrobaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 14 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
<X>H-NMR (400 MHZ, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.15 (3H, s), 1,51 (3H, S), 1,67 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,50 - 2,70 (9H, m), 2,35 (3H, s), 3,04 (IH, d, J = 4,9Hz), 3,14 (IH, br d, J = 6,8Hz), 3,75 (IH, br s), 4,21 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,37 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,71 (IH, br q, J = 8,3Hz), 4,86 (IH, br S), 5,45 (IH, br S), 6,05 (IH, d, J = 4,9HZ), 7,48 (2H, t, J = 7,6HZ), 7,61 (IH, t, J = 7,6Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,6Hz).
Trinn 6: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-isopropylidenbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 5 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i eksempel 1 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent glassaktig form.
^-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.16 (3H, s) , 1,43 (3H, s),.l,51 (3H, s) , 1,57 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 1,79 (IH, S), 1,99 (3H, s), 1,45 - 2,40 (6H, m) , 2,35 (3H, S), 2,44 (IH, d, J = 5,3Hz), 3,10 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,19 (IH, d, J = 7,6Hz), 4,27 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,34 (IH, d, J = 8,3HZ), 4,70 - 4,84 (IH, m), 4,86 (IH, br S), 5,62 (IH, d, J = 7,6HZ), 5,97 (IH, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H,-d, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 17
Trinn l: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
En 0,4800 g porsjon av forbindelsen oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 16 ble oppløst i 9,6 ml metylenklorid og oppløsningen ble blandet med 0,69 ml akroleindietylacetal og 19 mg kamfersulfonsyre ved romtemperatur. Etter 20 min. ble denne blanding avkjølt til 0°C og justert til pH 8 ved tilsetning av trietylamin. Deretter ble reaksjonsoppløsningen konsentrert under redusert trykk og den oppnådde rest ble. renset ved silikagel-kolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: kloroform:aceton = 12:1 (v/v)) til å gi 0,1823 g av tittelforbindelsen som et hvitt glassaktig faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,15 (3H, s), 1,48 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 1,72 - 2,22 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,22 - 2,40 (IH, m), 2,33 (3H, s), 2,55 (IH, br d, J = 8,8Hz), 3,06 (IH, d, J'= 5,4Hz), 4,19 (IH, d, J = 6,9Hz), 4,23 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,32 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,77 (IH, br), 4,84 (lH,s), 5,23 (IH, d, J = 6,4Hz), 5,32 (IH, d, J = 6,9Hz), 5,44 (IH, d, J = 10,2Hz), 5,57 (IH, d, J = 15,2Hz), 5,92 - 6,13. (2H, m) , 7,46-.(2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (IH, t, J=7,8HZ), 8,13 (2H, d, J=7,8Hz)^
Trinn 2: 90-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-O-(2-propenyliden)-13-O-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 1 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt glassaktig faststoff.
<1>H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0,58 - 0,76 (6H, m), 1,01 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,61 (3H, S), 1,82 - 2,18 (6H, m), 1,93 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,92 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,14 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,24 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,34 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,93 - 5,05 (2H, m), 5,20 (IH, d, J = 6,4Hz), 5,28 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,44,(IH, d, J = 10,7Hz), 5,56 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,91 - 6,09 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 3: 9p-10-deacetyl-7-deoksy-9-dihydro-l-0-dimetylsilyl-9,10-0-(2-propenyliden)-13-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 2 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn l- i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent oljeaktig form.
■""H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,28 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,05 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,59 - 0,78 (6H, m), 1,02 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,19 (3H, s), 1,50 - 1,64 (IH, m), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,82 - 2,04 (3H, m), 1,89 (3H, s), 2,14 (IH, dd, J = 15,1Hz, J = 8,3Hz), 2,26 (3H, s), 2,33 (IH, dd, J = 15,1Hz, J = 8,8Hz), 2,88 (IH, d, J = 4,8Hz), 4,17 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,23 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,30 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,54 - 4,62 (IH, m), 4,94 (IH, s), 4,99 (IH, t, J = 8,3Hz), 5,19 (IH, d, J = 6,3Hz), 5,27 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,42 (IH, d, J = 10,7Hz), 5,55 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,92 - 6,06 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,56 (IH, t, J = 7,9Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,9Hz)..
Trinn 4: 90-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-l-O-dimetyl-silyl-9,10-O-(2-propenyliden)-13-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 3 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 2 i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en blekgul transparent oljeaktig form.
^■H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,26 (3H, d, J - 2,9Hz), 0,01 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,68 - 0,87 (6H, m), 1,03,(3H, s), 1,05 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,42 (3H, S), 1,52 (3H, S), 1,52 - 1,73 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,52 (IH, dd, J= 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,71 (IH, d, J = 4,4Hz), 2,85( IH, dd, J = 15,1Hz, J = 2,4Hz), 3,61 (IH, S), 4,12 - 4,31 (IH, m), 4,14 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,18 (IH, d, J = 7,3Hz), 4/25 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,57 - 4,70 (3H, m), 5,20 (IH, d, J = 6,3Hz), 5,36 (IH, d, J = 7,3HZ), 5,43 (lH,d, J = 10,3Hz), 5,55 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,93 - 6,08 (2H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,54 (IH, t, J = 7,3HZ), 8,17, (2H, d, J = 7,3Hz).
Trinn 5: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,lO-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-l-0-dimetylsilyl-9,10-O-(2-propenyliden)-13-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 4 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 11 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
""•H-NMR (40 0 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
-0,28 (3H, d, J = 3,0Hz), 0,05 (3H, d, J = 3,0Hz), 0,56 - 0,80 (6H, m)., 1,02 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,03 - 1,40 (4H, m) , 1,21 (3H, S), 1,50 - 2,10 (5H, m), 1,51 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,30 (2H, d, J = 8,8Hz), 2,83 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,16 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,22 (IH, d,J = 7,4Hz), 4,32 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,60 - 4,72 (IH, m), 4,89 (IH, s), 5,01 (IH, t, J = 8,3Hz), 5,20 (IH, d, J = 8,3Hz), 5,26 (IH, d, J = 7,4Hz), 5,43 (IH, d, J = 10,3Hz), 5,55 (IH, d, J = 17,6Hz), 5,92 - 6,06 (2H, m), 7,45 (2H, t, J - 7,9Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,9Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,9Hz).
Trinn 6: 9p-4-0-cyklopropankarbonyl-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-9,10-0-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 5 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en hvit glassaktig form.
■"■H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1,08 - 1,24 (3H, m), 1,17 (3H, s), 1,34 - 1,41 (lH,,m), 1,47 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,60 - 1,94 (5H, m), 1,97 (3H, s), 2,04 - 2,12 (IH, m), 2,37 (IH, d, J = 9,8Hz), 2,40 (IH, d, J = 11,7Hz), 3,07 (IH, d, J = 5,4Hz), 4,18 (IH, d, J = 6,8Hz), 4,27 (IH, d, J = 8,7Hz), 4,36 (IH, d, J = 8,7Hz), 4,69 - 4,82 (2H, m), 5,23 (IH, d, J = 6,3Hz), 5,33 (IH, d, J = 10,2Hz), 5,57 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,96 - 6,08 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (IH, t liknende, J = 7,3Hz), 8,15 (2H, d liknende, J = 7,3Hz).
Referanseeksempel 18
Trinn 1: 90-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-l-0-dimetyl-silyl-4-0-etoksykarbonyl-9,10-O-(2-propenyliden)-13-0-trietylsilylbaccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 4 i referanseeksempel 17 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 11 gjentatt med unntak av at etylklorformat ble anvendt i stedet for cyklopropankarbonylklorid for å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs transparent oljeaktig form.
<1>H-NMR (400 MHZ, CDCI3/TMS) (ppm)
-0,28 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,03 (3H, '' d, J = 2,9Hz), 0,56 - 0,75 (6H, m), 1,00 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,22 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,50 - 1,70 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,75 - 2,10 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,20 - 2,37 (2H, m), 2,80 (IH, d, J = 4,4Hz), 4,15 - 4,26 (3H, m) , 4,36 - 4,44 (2H, m), 4,60 - 4,68 (IH, m), 4,98 - 5,04 (2H, m), 5,20 (IH, d, J = 6,3Hz), 5,26 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,43 (IH, d, J = 10,3Hz), 5,55 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,91 - 6,07 (2H, ra), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,55 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Trinn 2: 90-4,10-dideacetyl-7-deoksy-9-dihydro-4-0-etoksy-karbonyl-9,10-O-(2-propenyliden)baccatin III
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i det overnevnte trinn 1 som utgangsmaterial ble reaksjonsprosedyren i trinn 3 i referanseeksempel 7 gjentatt for å oppnå tittelforbindelsen i en hvit giassaktig form.
<1>H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
1,16 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,48 (3H, s), 1,54 - 2,15 (5H, m), 1,60 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,37 (IH, dd, J = 15,7Hz, J = 9,8Hz), 2,50 (IH, d, J = 10,3Hz), 3,00 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,10 - 4,40 (5H, m), 4,65 - 4,80 (IH, m), 4,89 (IH, s), 5,23 (IH, d, J= 6,3Hz) , -5,34 (IH, d, J = 6, 9Hz) , 5,46 (IH, d, J = 10,2Hz), 5,57 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,92 - 6,08 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz) .
Antitumoreffekter for forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er vist i de etterfølgende testeksempler.
Testeksempel
Celler fra hver av tre tumorcellelinjer, P388, PC-6 og PC-12 ble inokulert i en 96 brønns mikroplate i en inokulum-størrelse på 5,0 x IO<2> celler/150 /zl/brønn (P388) , 5,0 x IO<3 >celler/150 ^1/brøhn (PC-6) eller 1,0 x 10<3> celler/150 fil/- brønn (PC-12) , og 50 pil/brønn av hver prøve ble tilsatt til platen 2 timer deretter for P388 eller 24 timer deretter for de andre cellelinjer. Deretter ble cellene dyrket i 3 døgn og deretter ble en 5 mg/ml oppløsning av MTT [3-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid] dispergert i 2 0 //l/brønn porsjoner i brønnene i mikroplaten. Fire timer deretter ble dyrkingsmediet fjernet, 150 fil dimetylsulfoksyd ble tilsatt til hver brønn og absorbansen ved 540 nm ble målt. Ant itumore f fekten er vist som GIS0 verdien (ng/ml) av hvert medikament som nedsatte celleproliferasjonen i hver medikamenttilsatte gruppe til 50% av den for kontrollgruppen. Resultatene er vist i det etterfølgende.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den følgende generelle formel (Ia) eller et salt derav: hvori R<1> representerer en fenylgruppe som kan ha en eller flere substituentér valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en Cx-C6-alkylgruppe og en ^-C6-alkoksylgruppe; R2 representerer en C-^Cg-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en C2-C6-alkynylgruppe, en C3-C6-cykloalkylgruppe eller en Cx-C6-alkoksylgruppe, hvori disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl- og alkoksylgrupper kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en C-L-Cg-alkoksylgruppe, en aryloksygruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en C^Cg-alkylaminogruppe, en CjL-Cg-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe,. en acylaminogruppe og en acyloksygruppe; R3 representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller et halogenatom, hvori hydroksylgruppen kan være substituert med C1-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, morf ol ino-C1-C3-alkyl, C^ Cj -alkyl - piperazinkarboksy, di-C1-C3-alkylamino-C1-C3-alkyl, karboksyl-C1- C2-alkyl; eller R3 kan også være en binding og danné én 3-leddet ring sammen med metylgruppen bundet til et karbonatom i 8-stillingen; R4 og R<5> representerer hver et hydrogenatom, en C^Cg-alkylgruppe, en C2-C3-alkenylgruppe eller en fenylgruppe, hvori Cx-C6-alkylgruppen, C2-C3-alkenylgruppen og fenylgruppen kan være substituert med metoksy, amino, amino-C1-C3-alkyl, C1-C3-alkylamino, C1-C3-alkylamino-C1-C3-alkyl, di-C1-C3-alkylamino-C1-C3-alkyl, piperazin, piperidin, morfolin, tiomorfolin og tiazolidin som videre kan være substituert med .hydroksy, C1-C3-alkyl, hydroksy-Cx-C3-alkyl, fenyl, C3-C7-cykloalkyl, morforin og pyridin; eller R<4> og R<5> kan også sammen danne en tiokarbonylgruppe; Z<1> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en C-l-C6-alkylgruppe; Z<2> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en Cx-C6-alkylgruppe; Z<3> representerer en C-^Cg-alkylgruppe, en C2-C6-alkenylgruppe, en C2-C6-alkynylgruppe, en C3-C6-c<y>kloalkylgruppe, en fenylgruppe, en tolylgruppe, en bifenylgruppe, en naftylgruppe eller en heterocyklisk gruppe som er en fem- eller seksleddet monocyklisk ring, hvori disse alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, fenyl-, tolyl-, bifenyl-, naftyl- og heterocykliske grupper kan ha en eller flere substituenter valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en C-L-Cg-alkylgruppe, en C1-C6-alkoksylgruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en C^Cg-alkylaminogruppe, en amino-Cx-C6-alkylgruppe, en C^Cg-alkylamino-C-L-C6-alkylgruppe, en C^Cg-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe og en acyloksygruppe; og Z<4> representerer en C^Cg-alkylgruppe, en fenylgruppe, en tolylgruppe, en bif enylgruppe, en naftylgruppe, en C-^Cg-alkoksylgruppe, hvori disse alkyl-, fenyl-, tolyl-, bifenyl-, naftyl- og alkoksylgrupper kan ha en eller flere substituenter som er valgt fra gruppen som utgjøres av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en C-L-Cg-alkylgruppe, en Cx-Cg-alkoksylgruppe, en fenylgruppe, en aminogruppe, en C^Cg-alkylaminogruppe, en amino^^-Cg-alkylgruppe, en C-l-C6-alkylamino-C-L-C6-alkylgruppe, en Cx-C6-alkoksykarbonylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe, en acylgruppe, en acylaminogruppe og en acyloksygruppe; med den betingelse at den prikkede linjen i den etterfølgende enhet: betyr at den tilsvarende binding i enheten kan være en dobbeltbinding, men at R<3> ikke er en hydroksylgruppe i dette tilfellet.
2. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori Z<1> og Z<2> er et fluoratom.
3. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l,. hvori z1 er en hydroksylgruppe og Z<2> er et hydrogenatom.
4. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav i( hvori Z<1> er en hydroksylgruppe og Z<2> er en metylgruppe.
5. Forbindelsen eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori Z<4> er en fenylgruppe.
6., Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav i, hvori Z<4> er en tert-butoksygruppe.
7. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori Z<3> er en fenylgruppe.
8. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori Z<3> er en heterocyklisk gruppe som har en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring som inneholder et oksygenatom, nitrogenatom eller svovelatom som et ringstrukturatom.
9. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori Z<3> er en umettet heterocyklisk gruppe som har en 5- eller 6-leddet monocyklisk ring og som inneholder et oksygenatom, nitrogenatom eller svovelatom som et ringstrukturatom.
10. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori Z<3> er en furylgruppe, en pyrrolylgruppe eller en pyridylgruppe.
11. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori Z<3> er en 2-metyl-l-propenylgruppe.
12. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en C1-C6-alkylgruppe.
13. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en metylgruppe, en etylgruppe eller en propylgruppe .
14. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en Cx-C6-alkoksylgruppe.
15. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en metoksygruppe eller en etoksygruppe.
16. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en C3-C6-cykloalkylgruppe.
17. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<2> er en cyklopropylgruppe.
18. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<4> og R<5> er en C^-Cg-alkylgruppe eller et hydrogenatom.
19. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori R<3> er en hydroksylgruppe, et hydrogenatom eller et fluoratom.
20. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 1, hvori R<3> danner en 3-leddet ring sammen med metylgruppen bundet til et karbonatom i 8-stillingen.
21. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav l, hvori R<4> eller R<5> er en Cx-C6-alkylgruppe, hvori C1-C6-alkylgruppen kan være substituert med C1-C3-alkylamino eller morfolin som videre kan være substituert med C1-C3-alkylgruppe.
NO19974912A 1995-04-28 1997-10-24 Pentacykliske forbindelser NO321942B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10629595 1995-04-28
PCT/JP1996/001145 WO1996033998A1 (fr) 1995-04-28 1996-04-25 Composes pentacycliques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974912D0 NO974912D0 (no) 1997-10-24
NO974912L NO974912L (no) 1997-12-29
NO321942B1 true NO321942B1 (no) 2006-07-24

Family

ID=14430058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974912A NO321942B1 (no) 1995-04-28 1997-10-24 Pentacykliske forbindelser

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6075140A (no)
EP (1) EP0826688B1 (no)
KR (1) KR100380875B1 (no)
CN (1) CN1094940C (no)
AT (1) ATE205213T1 (no)
BR (1) BR9608040B1 (no)
CA (1) CA2219675C (no)
DE (1) DE69615016T2 (no)
DK (1) DK0826688T3 (no)
EA (1) EA000701B1 (no)
ES (1) ES2164241T3 (no)
HK (1) HK1008529A1 (no)
NO (1) NO321942B1 (no)
PT (1) PT826688E (no)
TW (1) TW480262B (no)
WO (1) WO1996033998A1 (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425138D0 (en) * 1994-12-12 1995-02-08 Dynal As Isolation of nucleic acid
EP0826688B1 (en) 1995-04-28 2001-09-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
EP1147226B1 (en) * 1999-01-27 2013-01-23 Folim G. Halaka Materials and methods for the purification of polyelectrolytes
PT1221445E (pt) * 1999-10-15 2008-10-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Compostos pentacíclicos derivados de taxamos
US6677456B2 (en) 1999-10-15 2004-01-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic taxan compound
BRPI0108024B8 (pt) * 2000-01-19 2021-05-25 Cadila Healthcare Ltd composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
US6362217B2 (en) * 2000-03-17 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Taxane anticancer agents
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
KR100886805B1 (ko) * 2001-11-29 2009-03-05 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 탁산 유도체 결정 및 그 제조방법
US6787659B2 (en) 2001-12-11 2004-09-07 Barr Laboratories, Inc. Process for the production of oxandrolone
EP1468116A2 (en) 2002-01-16 2004-10-20 Dynal Biotech ASA Method for isolating nucleic acids and protein from a single sample
JP4800205B2 (ja) * 2004-04-30 2011-10-26 第一三共株式会社 五環性タキサンの製造方法
JPWO2007049575A1 (ja) * 2005-10-25 2009-04-30 第一三共株式会社 アゼチジン環構造を有するタキサン化合物
CN100516067C (zh) * 2006-01-10 2009-07-22 上海恒瑞医药有限公司 具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物
US8697892B2 (en) 2010-06-30 2014-04-15 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
US8785669B2 (en) 2010-06-30 2014-07-22 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
HUE027512T2 (en) 2011-01-31 2016-10-28 Cadila Healthcare Ltd Treatment of lipodystrophy
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (no) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
CN107188895B (zh) * 2017-04-17 2020-03-13 上海大学 C-13和c-14位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法
CN108530400B (zh) * 2018-05-28 2022-07-12 上海大学 C-2位和c-4位修饰的1-去氧紫杉烷类化合物及其制备方法
CN110105368B (zh) * 2019-05-09 2022-01-07 上海大学 去氧紫杉烷类似物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5481010A (en) * 1991-07-16 1996-01-02 Centre National De La Recherche Scientifique 7-deacetoxy beccatine IV derivative and preparation and use thereof
US5284865A (en) * 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
EP0639186B1 (en) * 1992-04-17 1999-06-23 Abbott Laboratories Taxol derivatives
PL174374B1 (pl) * 1992-07-01 1998-07-31 Bristol Myers Squibb Co Fluorotaksole
US5254580A (en) * 1993-01-19 1993-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 7,8-cyclopropataxanes
JP3208517B2 (ja) * 1992-07-01 2001-09-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ７，８−シクロプロパタキサン類
IL109052A (en) * 1993-03-22 2009-07-20 Univ Florida State Taxanes having a furyl or thienyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
FR2711370B1 (fr) * 1993-10-18 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2712289B1 (fr) * 1993-11-08 1996-01-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés de taxicine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2723094A1 (fr) * 1994-07-26 1996-02-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0826688B1 (en) * 1995-04-28 2001-09-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
EP0826688B1 (en) 2001-09-05
CA2219675C (en) 2009-08-18
CN1094940C (zh) 2002-11-27
DE69615016D1 (de) 2001-10-11
US6075140A (en) 2000-06-13
PT826688E (pt) 2002-02-28
AU704198B2 (en) 1999-04-15
BR9608040A (pt) 1999-01-12
BR9608040B1 (pt) 2010-02-23
TW480262B (en) 2002-03-21
KR19990008180A (ko) 1999-01-25
NO974912L (no) 1997-12-29
EA000701B1 (ru) 2000-02-28
EP0826688A4 (en) 1998-05-13
KR100380875B1 (ko) 2003-10-10
NO974912D0 (no) 1997-10-24
EP0826688A1 (en) 1998-03-04
DE69615016T2 (de) 2002-05-02
ATE205213T1 (de) 2001-09-15
CA2219675A1 (en) 1996-10-31
US20010041796A1 (en) 2001-11-15
EA199700351A1 (ru) 1998-04-30
CN1188477A (zh) 1998-07-22
US20030162971A1 (en) 2003-08-28
US6646123B2 (en) 2003-11-11
ES2164241T3 (es) 2002-02-16
WO1996033998A1 (fr) 1996-10-31
US6211363B1 (en) 2001-04-03
DK0826688T3 (da) 2001-10-22
US6545151B2 (en) 2003-04-08
HK1008529A1 (en) 1999-07-16
AU5514596A (en) 1996-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321942B1 (no) Pentacykliske forbindelser
WO1998022451A1 (fr) Derives taxol
JP3043802B2 (ja) エトポシド同族体類
EP1042328A1 (en) Sarcodictyin and eleutherobin derivatives useful for stabilising microtubles
JPWO2007049575A1 (ja) アゼチジン環構造を有するタキサン化合物
JP3746563B2 (ja) 五環性化合物
US5608073A (en) Baccatin derivatives and processes for preparing the same
Weinstein Synthesis of the namenamicin A–C disaccharide: towards the total synthesis of namenamicin
Pettersson et al. Synthesis of optically active A-ring fragments of taxol via electrophilic ring closure of an epoxy-allylsilane
Canetero et al. New approach to the stereoselective synthesis of the [4.5] spiroketal moiety of papulacandins
WO1996023779A1 (fr) Derives ethers
JP7442663B2 (ja) Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたｓｇｌｔ阻害剤の製造方法
RU2802443C1 (ru) Промежуточное соединение, применяемое для синтеза ингибитора sglt, и способ получения ингибитора sglt с применением указанного промежуточного соединения
IL197815A (en) Taxane derivatives functionalized at the 14-position and a process for the preparation thereof
JP3921252B2 (ja) エーテル誘導体
JP2832356B2 (ja) ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法
JP3784945B2 (ja) タキソール誘導体
RU2328492C2 (ru) Общий синтез мириапоронов
AU661278B2 (en) Dynemicin analogs: syntheses, methods of preparation and use
WO1992002522A1 (en) Dynemicin analogs: syntheses, methods of preparation and use
FR2565982A1 (fr) Nouveaux amino-3-tridesoxy-3,4,6-glycals, leurs procedes de preparation et anthracyclines obtenues a l&#39;aide de ces glycals
KR20040071530A (ko) 신규 파르네실 전이효소 저해제
TW200842126A (en) Taxane compound having azetidine ring structure

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees