BR9608040B1 - composto taxàide pentacÍclico. - Google Patents

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Hirofumi Terasawa
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Takashi Ishiyama
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Description

"COMPOSTO TAXÓIDE PENTACíCLICO"
CAMPO TÉCNICO
Essa invenção refere-se a um novo derivado de ta-xol tendo uma atividade antitumor.
ANTECEDENTES DA ARTE
O taxol é um composto natural tendo a seguinte es-trutura quimica, que pode ser obtida em uma pequena quanti-dade de um tronco ou semelhante de Taxus brevifolia.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Sabe-se que taxol tem uma atividade antitumor eseu mecanismo de ação é baseado em ação de inibição de des-polimerização de microtúbulos durante a divisão de célula,de modo que sua aplicação clinica é esperada como um agenteantitumor que é diferente dos agentes antitumor em geral.
Apesar de taxol poder ser obtido somente em umaquantidade extremamente pequena de uma fonte natural, rela-tórios tendo sido publicados recentemente sobre a sintese dederivados de taxol usando um material de partida IO-O-deacetilbacatina III representado pela seguinte fórmula es-trutural :representado pela seguinte fórmula estrutural:
que é um precursor de taxol que pode ser obtido em umaquantidade relativamente grande a partir de folhas esemelhante de árvores taxáceas (cf. JP-A-3-505725; otermo "JP-A" como usado aqui significa um "pedido d epatente JP publicado não examinado"). Como osderivados, um composto (Taxotere™) representado pelaseguinte fórmula estrutural:
tem atraido atenção como um composto que tem umaatividade antitumor similar à de ou maior do que a detaxol e se encontra agora sob desenvolvimento como umagente antitumor.
Apesar de taxol e Taxotere™ serem compostospromissores como agentes antitumor, seus testesclínicos tem revelado que eles têm baixa eficácia emcânceres dos órgãos digestivos, especialmente cânceresde intestino grosso, de modo que uma grandepreocupação tem sido dirigida para o desenvolvimentode um derivado tendo efeitos antitumor mais fortes.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
A posição 9 dos derivados de taxol égeralmente um grupo ceto, mas alguns derivados em queessa posição é reduzida são também conhecidos. Umcomposto tendo um grupo hidroxila de configuração a naposição 9 tem sido obtido de uma fonte natural, evários grupos hidroxila a na posição 9 tipo derivadosobtidos pela modificação química de um composto tendosido registrado (por exemplo, ver J. Med. Chem., 37,2655 (1994)). Também, sabe-se que um composto tendo umgrupo hidroxila de configuração P na posição 9 podeser sintetizado quimicamente reduzindo 10-0-deacetilbacatina III usando um agente redutor, evários grupos de derivados tipo p-hidroxila na posição9 obtidos pela modificação química de um composto quefoi registrado (por exemplo, ver WO 94/20088).
Como um resultado de investigação extensiva,os inventores da presente invenção verificaram que aatividade antitumor de derivado de taxol do tipo grupop-hidroxila na posição 9 agudamente aumenta quando seugrupo hidroxila na posição 9 e grupo hidroxila naposição 10 são convertidos no tipo acetal cíclico. Apresente invenção foi obtida com base nestadescoberta.
Consequentemente, a presente invençãorefere-se a iam composto representado pela fórmulageral seguinte (!) ou um sal do mesmo:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 representa um grupo fenila, que pode ter um oumais substituintes (s) selecionados dentre o grupoconsistindo de um átomo de halogênio, um grupo alquilae um grupo alcoxila;
R2 representa um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquilaou um grupo alcoxila, em que esses grupos alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila e alcoxila podemter um ou mais substituinte (s) selecionados dentre ogrupo consistindo de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo carboxila, um grupo alcoxila, umgrupo ariloxi, um grupo fenila, um grupo amino, umgrupo alquilamino, um grupo alcoxicarbonila, um grupoariloxicarbonila, um grupo acila, um grupo acilamino eum grupo aciloxi;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupohidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila,um grupo -O-R31, um grupo aciloxi ou um grupo -0-C0-R31, em que os grupos alcoxila e aciloxi podem ter umou mais substituinte (s) selecionados dentre o grupoconsistindo de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo carboxila, um grupo cicloalquila,um grupo alcoxila, um grupo arila, um grupo ariloxi,um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupoalcoxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupoacila, iam grupo acilamino, um grupo aciloxi e um grupoheterociclico (o grupo heterociclico pode ter um oumais grupo (s) alquila nos átomos constituintes de seuanel),
em que R31 representa um grupo alquilamino,um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupocicloalquila, um grupo arila ou um grupoheterociclico, em que esses grupos alquilamino,alquenila, alquinila, cicloalquila, arila eheterociclico podem ter um ou mais substituinte (s)selecionados dentre o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, umgrupo alquila, um grupo alcoxila, um grupo ariloxi, umgrupo fenila, um grupo amino, um grupo alquilamino, iamgrupo aminoalquila, um grupo alquilaminoalquila, umgrupo alcoxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, umgrupo acila, um grupo acilamino, um grupo aciloxi e umgrupo heterocíclico contendo nitrogênio tendo umtamanho de anel de três a oito membros (o grupoheterociclico contendo nitrogênio pode ter um ou maisgrupo (s) alquila nos átomos constituintes de seuanel),
ou R3 pode formar um anel de três membros junto com ogrupo metila ligado a um átomo de carbono adjacentepara o átomo de carbono que R3 é ligado;
R4 e R5 cada representa um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila,um grupo arila ou um grupo heterociclico, em que essesgrupos alquila, alquenila, alquinila, arila eheterociclico podem ter um ou mais substituinte (s)selecionados dentre o grupo consistindo de um grupoalcoxila, um grupo amino, um grupo alquilamino, umgrupo aminoalquila, um grupo alquilaminoalquila e umgrupo heterociclico saturado contendo nitrogênio tendoum tamanho de anel de cinco ou seis membrosrepresentado pela fórmula seguinte:
em que X representa um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que Y é umgrupo alquila, (o grupo heterociclico pode ter um oumais grupo (s) alquila em um átomo de carbono como umátomo constituinte de seu anel), ou R4 e R5 pode formarum grupo tiocarbonila ou um grupo carbonila junto como átomo de carbono ligado ao mesmo;
Z1 representa um átomo de hidrogênio, um grupohidroxila, um átomo de halogênio ou um grupo alquila;
Z2 representa- um átomo de hidrogênio, um grupohidroxila, um átomo d.6 halogênio ou um grupo alquila.;
Z representa um grupo alquila, um grupoalquenila, um grupo alquinila, um grupo cicloalquila,um grupo arila ou um grupo heterociclico, em que essesgrupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,arila e heterociclico podem ter um ou maissubstituinte (s) selecionados dentre o grupoconsistindo de um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo carboxila, um grupo alquila, umgrupo alcoxila, um grupo fenila, um grupo amino, umgrupo alquilamino, um grupo aminoalquila, um grupoalquilaminoalquila, um grupo alcoxicarbonila, um grupoariloxicarbonila, um grupo acila, um grupo acilamino eum grupo aciloxi; e
Z4 representa um grupo alquila, um grupo arila ouum grupo alcoxila, em que esses grupos alquila, arilae alcoxila pode ter um ou mais substituinte (s)selecionados dentre o grupo consistindo de um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, umgrupo alquila, um grupo alcoxila, um grupo fenila, umgrupo amino, um grupo alquilamino, um grupoaminoalquila, um grupo alquilaminoalquila, um grupoalcoxicarbonila, um grupo ariloxicarbonila, um grupoacila, um grupo acilamino e um grupo aciloxi;com a condição que uma linha pontilhada da porçãoseguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula>
significa que a ligação correspondente da porção podeser uma ligação dupla, mas R3 não é um grupo hidroxilanesse caso.
Além disso, a presente invenção refere-se aum composto tendo uma configuração representada pelafórmula geral seguinte (Ia) ou um sal do mesmo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R1, R2, R3, R4, Z2, Z3 e Z4 são comodefinidos acima.Primeiramente, os termos usados aqui sãodescritos.
0 termo "Ci-C6" como usado aqui significa de1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, "grupo alquenilaC2-C6" significa um grupo alquenila tendo de 2 a 6átomos de carbono.
Cada "grupo alquila", "grupo alquenila" e"grupo alquinila" pode ser ou de cadeia reta ou cadeiaramificada, preferivelmente tendo de 1 átomo decarbono (2 átomos de carbono nesse caso de gruposalquenila e alquinila) a 6 átomos de carbono.
O termo "grupo alcoxi" significa um grupo emque um grupo alquila é ligado a -O-, e o grupo alquilapode ser substituído por um grupo fenila (que pode terum grupo substituinte), como benziloxi, fenetiloxi, p-metoxibenziloxi e outros grupos. A porção alquilatendo de 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
O termo "grupo alcoxicarbonila" significa umgrupo em que um grupo alquila é ligado a um átomo deoxigênio de -COO-, e o grupo alquila pode sersubstituído por um grupo fenila (que pode ter um gruposubstituinte), como benziloxicarbonila,fenetiloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila eoutros grupos. A porção alquila tendo de 1 a 6 átomosde carbono é preferida.
O termo "grupo arila" significa um grupomonovalente em que um átomo de hidrogênio é removidodo núcleo de um hidrocarboneto aromático, como fenila,tolila, bifenila, naftila e outros grupos.
Em o "grupo aminoalquila", um grupo aminopode ser ligado a uma posição de um grupo alquila, e ogrupo alquila preferivelmente tem de 1 a 6 átomos decarbono.
O termo "grupo alquilamino" significa umgrupo em que um grupo amino é substituído por um grupoalquila ou um grupo em que o grupo amino é substituídopor dois grupos alquila (os dois grupos alquila podemser igual ou diferente de cada outro) . A porção degrupo alquila preferivelmente tem de 1 a 6 átomos decarbono.
O termo "grupo acila" significa um grupo emque um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou umgrupo arila é ligado a um grupo carbonila (—CO—), comoformila, acetila, propanoila, benzoila e outrosgrupos. Nesse caso, o grupo alquila pode ser ligadotendo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, e umgrupo fenila é preferido como o grupo arila para serligado.
O termo "grupo heterociclico" significa umgrupo substituinte que tem um ou uma pluralidade depelo menos um átomo selecionado dentre o grupoconsistindo de um átomo de oxigênio, um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre e é derivado de umcomposto heterociclico monociclico ou biciclicosaturado ou insaturado, e esses grupos heterocíclicospodem ser ligados em alguma posição. Os exemplos degrupo heterociclico monociclico incluem os grupossubstituintes derivados de compostos heterociclicomonociclico como pirrol, furano, tiofeno, pirrolidina,tetraidrofurano, tetrahidrotiofenona, imidazol,pirazol, imidazolidina, pirazolidina, oxazol, tiazol,oxadiazol, tiadiazol, piridina, di-hidropiridina,tetrahidropirano, piperidina, piridazina, pirimidina,pirazina, piperazina, dioxano, pirano, morfolina eoutros. Os exemplos de grupo heterociclico biciclicoinclui grupos substituinte derivados de compostosheterociclico biciclico como benzofurano, indolizina,benzotiofenona, indol, naftilidina, quinoxalina,quinazolina, cromo e outros.
O termo "grupo heterociclico contendonitrogênio" significa um grupo substituinte derivadode um composto heterociclico saturado ou insaturadoque sempre tem um átomo de nitrogênio como um átomoconstituinte do grupo heterociclico e também pode terum ou uma pluralidade de um átomo selecionado dentreum átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e umátomo de enxofre como outros átomos constituintes. Osexemplos de como o grupo inclui pirrol, pirrolidina,imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidina,oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, di-hidropiridina, piperidina, piridazina, pirimidina,pirazina, piperazina, morfolina, tiomorfolina eoutros.
0 "grupo heterocíclico saturado contendonitrogênio tem um tamanho de anel de cinco ou seismembros representado pela fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X representa um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que Y é um grupoalquila, (o grupo heterociclico pode ter um ou maisgrupo (s) alquila em átomos de carbono como átomosconstituintes de seu anel)" significa um gruposubstituinte derivado de um composto heterociclicosaturado que sempre tem um átomo de nitrogênio como umátomo constituinte do grupo heterociclico e tem umtamanho de anel com cinco ou seis membros, e seuexemplos incluem pirrolidina, imidazolidina,pirazolidina, oxazolidina, tiazolidina,isooxazolidina, isotiazolidina, piperidina,piperazina, morfolina, tiomorfolina e outros.
0 termo "R3 pode formar um anel de trêsmembros junto com o grupo metila ligado a um átomo decarbono adjacente para o átomo de carbono ao qual R3 éligado" significa que as porções na posição 7 e 8formam a estrutura seguinte.
<formula>formula see original document page 14</formula>
A seguir, cada grupo substituinte na fórmulageral (I) é descrito.
Os exemplos preferidos do "grupo alquila" e"grupo alcoxila" como os grupos substituintes do grupofenila de R1 são os que tem de 1 a 3 átomos decarbono.
O número de grupos substituintes do grupofenila de R1 é preferivelmente de 1 ou 2, e o gruposubstituinte é substituído preferivelmente na posiçãometa.
O grupo fenila não substituído é preferidocomo R1. Também preferido é um grupo fenila tendo de 1ou 2 átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metilaou grupos metoxi substituídos na posição meta.
Como R2, um grupo alquila, um grupo alcoxi eum grupo cicloalquila são preferidos.
Como o "grupo alquila" de R2, um grupoalquila C1-C6 é preferido, e um grupo metila, um grupoetila e um grupo propila são particularmentepreferidos.
Como o "grupo alcoxila" de R2, um grupoalcoxila C1-C6 é preferido, e um grupo metoxi e umgrupo etoxi são particularmente preferidos.
Como o "grupo cicloalquila" de R2, um grupocicloalquila C3-C6 são preferidos, e um grupociclopropila é particularmente preferido.
Como R2, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo propila, um grupo metoxi, um grupo etoxi ou umgrupo ciclopropila são particularmente preferidos.
Como o "átomo de halogênio" de R3, um átomode flúor é preferido.
Como R3, um átomo de hidrogênio, um átomo deflúor ou um grupo hidroxila é particularmentepreferido. Também preferidos como R3 é um grupo em queum anel com três membros é formado junto com o grupometila ligado a um átomo de carbono (posição 8)adjacente para o átomo de carbono (posição 7) para queR3 é ligado, ou seja um grupo em que as porções nasposições 7 e 8 tenham a estrutura seguinte.
Como os grupos alquila de R4 e R5, os tendo de 1 a 6átomos de carbono são preferidos, e um grupo metila,um grupo etila e um grupo propila são particularmentepreferidos.
Como o grupo alquenila de R4 e R5, os tendode 2 a 6 átomos de carbono são preferidos, e o grupoalila é particularmente preferido.
Como o grupo substituinte do grupo alquila,alquenila ou fenila de R4 e R5, um grupo amino, umgrupo alquilamino ou um grupo heterociclico saturadocontendo nitrogênio tendo um tamanho de anel com cincoou seis membros representados pela fórmula seguinte:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que X representa um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que Y é um grupoalquila, (o grupo heterociclico pode ter um ou maisgrupo (s) alquila em um átomo de carbono como um átomoconstituinte de seu anel) é preferido.
A porção alquila do grupo alquilamino épreferivelmente um grupo alquila C1-C3, e ele pode teruma substituição dialquila (nesse caso de substituiçãodialquila, os dois grupos alquila podem ser iguais oudiferentes um do outro).
Como o grupo heterociclico saturado contendonitrogênio tendo um tamanho de anel com cinco ou seismembros representados pela fórmula seguinte:(o grupo heterociclico pode ter um ou mais grupo (s)alquila em um átomo de carbono como um átomoconstituinte de seu anel), os grupos derivados depiperazina, morfolina, tiomorfolina, alquilpiperazina-4-Ci~C3 são particularmente preferidos.
Também, o grupo metila é preferido como ogrupo alquila ser substituído no átomo de carbono comoum átomo constituinte de anel do grupo heterociclico.
Um exemplo preferido como R4 e R5 é umacombinação em que um é um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila e o outro é um grupo alquila, um grupoalquenila ou um grupo fenila.
Como o "átomo de halogênio" de Z1 e Z2, umátomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromosão preferidos.
Como um "grupo alquila" de Z1 e Z2, um grupometila, um grupo etila e um grupo propila sãopreferidos.
Como Z1, um átomo de halogênio e um grupohidroxila são preferidos, um átomo de flúor éparticularmente preferido como um átomo de halogênio.
Como Z2, um átomo de halogênio, um átomo dehidrogênio ou um grupo alquila é preferido, em que umátomo de flúor é particularmente preferido como oátomo de halogênio, e um grupo metila éparticularmente preferido como o grupo alquila.
Mais exemplos preferidos como Z1 e Z2 incluemuma combinação em que Z1 é um átomo de flúor e Z2 é umátomo de flúor, uma combinação em que Z1 é um grupohidroxila e Z2 é um átomo de hidrogênio e umacombinação em que Z1 é um grupo hidroxila e Z2 é umgrupo metila.
Como Z3, um grupo arila, um grupoheterociclico e um grupo alquenila são preferidos.
Como o "grupo arila" de Z3, um grupo fenila épreferido.
Como o "grupo alquenila" de Z3, 2-metil-l-propenila é preferido.
Como o grupo heterociclico de Z3, um grupoheterociclico monociclico é preferido, maispreferivelmente um grupo heterociclico de anelmonociclico com cinco ou seis membros, como pirrol,furano, tiofeno, pirrolidina, tetraidrofurano,tetrahidrotiofeno, imidazol, pirazol, imidazolidina,pirazolidina, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol,piridina, di-hidropiridina, tetrahidropirano,piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina,piperazina, dioxano, pirano, morfolina e outros.
Dentre o grupo heterociclico de Z3, um grupoheterociclico de anel monociclico com cinco ou seismembros tendo um átomo de oxigênio, um átomo denitrogênio ou um átomo de enxofre como um átomoconstituinte de a estrutura de anel é mais preferido,e exemplos deste grupo inclui os que são derivados depirrol, furano, tiofenona, pirrolidina,tetraidrofurano, tetrahidrotiofeno, piridina, di-hidropiridina, tetrahidropirano, piperidina, pirano eoutros.
Dentre o grupo heterociclico de Z3, um grupoheterociclico insaturado de anel monociclico com cincoou seis membros tendo um átomo de oxigênio, um átomode nitrogênio ou um átomo de enxofre como um átomoconstituinte de a estrutura de anel é mais preferido,e exemplos deste grupo inclui os que são derivados defurano, piridina e pirrol.
Como Z3, um grupo 2-metil-l-propenila, umgrupo fenila, um grupo furila, um grupo piridila e umgrupo pirrolila são particularmente preferidos.
Como Z4, um grupo arila ou um grupo alcoxilaé preferido.
Como o "grupo arila" de Z4, iam grupo fenila épreferido.
Como o "grupo alcoxila" de Z4, um grupo terc-butoxi é preferido.
Como Z4, um grupo fenila e um grupo terc-butoxi são particularmente preferidos.
Preferivelmente, o composto da presenteinvenção pode ter a configuração seguinte.
<formula>formula see original document page 20</formula>
A configuração da posição 3, em que o gruposubstituinte Z3 é ligado, pode ser ou de duasconfigurações, mas preferivelmente a mesmaconfiguração de taxol natural. Também, a configuraçãoda posição 7 é ou configuração cc- ou β.
O derivado de taxol da presente invençãopode estar na forma livre como tal e na forma de umsal de adição de ácido ou um sal de ácido carboxilico.Os exemplos de sal de adição de ácido incluem sais deácido inorgânico como hidrocloreto, sulfato, nitrato,hidrobromato, hidroiodeto, fosfato e outros e sais deácido orgânico como acetato, metanossulfonato,benzenossulfonato, toluenossulfonato, citrato,maleato, fumarato, lactato e outros.
Os exemplos de sal de grupo carboxila podemser ou sais inorgânicos ou sais orgânicos, que incluemsais de metal alcalino como sal de litio, sal desódio, sal de potássio e outros, sais de metalalcalino terroso como sal de magnésio, sal de cálcio eoutros, as assim como sal de amônio, sal detrietilamina, sal de N-metilglucamina, sal de tris(hidroximetil) aminometano e outros.
O seguinte descreve o processo de produçãodo composto da presente invenção. Na prática dereação, os grupos substituintes podem ser protegidoscom grupos de proteção se desejado, e seqüência deconversão de cada grupo substituinte não éparticularmente limitada.<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>No esquema de reação acima, R13 significa R3ele mesmo ou R3 protegido por um grupo de proteção(quando R3 é substituído por um grupo hidroxila, umgrupo amino ou outro ou quando R3 é um grupohidroxila);
R14 significa R4 ele mesmo ou R4 protegido por um grupode proteção (quando R4 é substituído por um grupoamino ou outro);
R15 significa R5 ele mesmo ou R5 protegido por um grupode proteção (quando R5 é substituído por um grupoamino ou outro);
Z11 significa Z1 ele mesmo ou Z1 protegido por um grupode proteção (quando Z1 é um grupo hidroxila) ;
Z21 significa Z2 ele mesmo ou Z2 protegido por um grupode proteção (quando Z2 é um grupo hidroxila) ;
Z31 significa Z3 ele mesmo ou Z3 protegido por um grupode proteção (quando Z3 é substituído por um grupohidroxila, um grupo amino ou outros); e
Z41 significa Z4 ele mesmo ou Z4 protegido por um grupode proteção (quando Z4 é substituído por um grupohidroxila, um grupo amino ou outros).
R8 e R9 são independentemente um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila e outrose, em uma combinação preferida, ambos são gruposmetila ou um é um grupo p-metoxifenila e o outro é umátomo de hidrogênio.
R10 e R11 são grupos de proteção de o grupohidroxila.
Um composto (3) é obtido ao permitir que umcomposto (2) derivado de 10-0-deacetilbacatina III (umcomposto (1)) para reagir com um aldeido ou cetonarepresentado por R14C (=0) R15 ou um acetalrepresentado por R14R15C (OR45)2 (R45 é metila ou o gruposemelhante a alquila) na presença de um catalisador deácido como ácido 10-canforsulfônico, ácido p-toluenossulfônico ou outro. A seguir, um composto (4)é obtido por condensação o grupo hidroxila na posição13 do composto (3) com um composto (A), (B) ou (C) emconcordância com o processo comum respectivo járegistrado.
Como a reação de condensação com o composto(A) ou (B), um processo é conhecido em que um agenteativante de ácido carboxilico como carbonato de di (2-piridila) ou diciclohexilcarbodiimida é usado napresença de 4-dimetilaminopiridina ou outrocatalisador de base. Nessa conecção, quando umcomposto (A) é usado, Z11 e Z21 se torna um combinaçãode um átomo de hidrogênio e um grupo hidroxila.
Como a reação de condensação com o composto(C) , um processo é conhecido em quehexametildissilazida de sódio ou outra base é usada.
Neste estágio de reação, o composto (A), (B)ou (C) irá reagir com o grupo hidroxila na posição 7do composto (3) em alguns casos. Neste caso, o produtode interesse pode. ser separado e purificado porcromatografia de coluna em silica gel ou meiosemelhante. Alternativamente, desde um composto (5) emque um grupo de proteção é introduzido seletivamentedentro do composto (3) na posição 7 pode ser obtidopor seleção do grupo de proteção apropriado econdições de reação (uma seletividade elevada é obtidaespecialmente no caso de um grupo de proteção tipocarbamato, por exemplo, a posição 7 pode serseletivamente protegido com um grupo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila por realização da reação comcloreto 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila em piridina a0°C), o composto (4) pode ser sintetizado porcondensação o grupo hidroxila na posição 13 dessecomposto (5) com o composto (A), (B) ou (C) do mesmomodo como descrito acima. 0 composto (5) também podeser obtido por outro processo em que o grupo hidroxilana posição 13 do composto (3) é convertido em cetonausando dióxido de manganês ou o agente oxidantesemelhante, um grupo de proteção é introduzido dentrodo grupo hidroxila na posição 7 do composto resultantepara obter um composto (6), seguido pela redutor acetona na posição 13 outra vez dentro do grupohidroxila usando um boroidreto de sódio ou outroagente redutor.
Após a conversão ou desproteção de cadagrupo substituinte do composto assim obtido (4) comodemanda a ocasião, o composto (I) de interesse podeser obtido por conversão o grupo benzoila na posição 2em de COR1, o grupo acetila na posição 4 no COR2, ogrupo hidroxila na posição 7 no R3, e R14, R15, Z11, Z21,Z31 e Z41 no R4, R5, Z1, Z2, Z3 e Z4, respectivamente.Como a conversão e desproteção podem ser realizadaspor uso de técnicas gerais de química orgânica, comoos exemplos seguintes.
A conversão do grupo benzoila na posição 2em COR1 pode ser efetuada, por exemplo, emconcordância com um processo descrito em umaliteratura (Tetrahedron Letter, 35, 8931 (1994)) emque a ligação de éster na posição 2 é seletivamentehidrolizada e então acilada, pelo que um composto cujoR1 é diferente de um grupo fenila é obtido.
A conversão do grupo acetila na posição 4 emCOR2 pode ser efetuada, por exemplo, em concordânciacom um processo em que uma reação com um compostorepresentado por R21-X (R21 representa um grupoalquila, um grupo alquenila ou um grupo arila e Xrepresenta um átomo de halogênio como um átomo deiodo, um átomo de bromo ou outro ou um grupo de saídacomo grupo metanossulfonila, grupo p-toluenossulfonilaou outro) é realizado na presença dehexametildisilazido de sódio ou outra base a umatemperatura de -IOO0C a temperatura ambiente, dessemodo obtendo um composto cujo R2 é diferente de umgrupo metila.
0 composto cujo R2 é diferente de um grupometila também pode ser obtido ao deixar o composto (6)reagir com o composto representado por R21-X napresença de hexametildisilazida de sódio ou outra basepara obter um composto em que o grupo acetila naposição 4 é convertido em COR2, subseqüentementereduzindo o grupo hidroxila na posição 13 e finalmenterealizando a reação de condensação com o composto (A),(B) ou (C).
A conversão do grupo hidroxila na posição 7no R3 pode ser efetuada por vários processosdependendo do tipo de R3. Um composto em que R3 éhidrogênio pode ser obtido por removendo o grupohidroxila na posição 7 por um processo conhecido (porexemplo, ver J. Org. Chem., 58, 5028 (1993)). Umcomposto em que R3 é -OC (=0)R31 pode ser obtido poracilação do grupo hidroxila na posição 7 usando umácido carboxilico ou um cloreto de ácido baseado emtécnicas geral de química orgânico. Um composto em queR3 é -OC (=0) NQ1Q2 (Q1 e Q2 são independentemente umátomo de hidrogênio ou um grupo alquila) pode serobtido por um processo em que o grupo hidroxila naposição 7 é deixado reagir com um compostorepresentado por ClC (=0) OR32 (R32 é p-nitrofenila ouo outro grupo arila) e então com uma amina, parareagir com fosfogêneo na presença de uma amina, parareagir com um composto representado por ClC (=0) NQ1Q2(Q1 e Q2 são independentemente um átomo de hidrogênioou um grupo alquila) ou reagir com um isocianatorepresentado por R31N=C=O. A conversão no R3 deinteresse também pode ser feita por conversão o grupohidroxila na posição 7 e então realizando as váriasetapas de conversão organo química.
Em um outro processo, um composto (9) éobtido por proteção do grupo hidroxila na posição 13do composto (5) com um grupo de proteção R11 que podeser distinto do grupo de proteção R10, removendo R10para obter um composto (8), convertendo o grupohidroxila na posição 7 do composto (8) no R13 da mesmamaneira como descrito acima e então removendo o grupode proteção R11. A seguir, o grupo hidroxila na posição13 do composto (9) é condensado com o composto (A) ,(B) ou (C) , e então a conversão e desproteção devários grupos substituintes são realizadas para obtero composto (I) de interesse. Nessa conecção, ocomposto (8) pode ser sintetizado diretamente docomposto (3) por seleção apropriado do grupo deproteção R11 e condições de reação, e o composto (9)também pode ser sintetizado diretamente do composto(3) pela conversão do grupo hidroxila na posição 7.
Um composto de interesse cujo R3 é um átomode halogênio, por exemplo, um composto cujo R3 é umátomo de flúor, pode ser obtido por tratamento de umcomposto tendo um grupo hidroxila na posição 7 comtrifluoreto de dietilaminoenxofre em tetraidrofurano,cloreto de metileno, éter de etila, tolueno, 1, 1-dimetoxietano ou uma mistura de solvente do mesmo.
O composto (8) também pode ser sintetizadode um composto (D) que é obtido do composto (1) . Istoé, o grupo hidroxila na posição 13 do composto (D) éprotegido com o grupo de proteção R11 que pode serdistinto do grupo 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila,grupos 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila nas posições 7 e10 são removidos, e então o composto assim obtido étratado com um agente redutor como boroidreto detetrabutilamônio ou outro para converter a cetona naposição 9 no grupo hidroxila e deixado para reagir comum aldeido, uma cetona ou um acetal da mesma maneiracomo descrito acima, desse modo obtendo o composto(8).
Os compostos seguintes como os materiais deprodução podem ser sintetizados pelos processosregistrado.
O composto (2): WO 94/20088 e outros.
O composto (D): Tetrahedron, 42, 4451 (1986) e outros.
O composto (A) : Tetrahedron Letter, _33, 5185 (1992) eoutros.
O composto (B): J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988) eoutros.
O composto (C): Tetrahedron Letter, 34, 4149 (1993) eoutros.
Nos processos de sínteses acima, oscompostos em que a posição 7 tem a configuração β sãoobtidos em geral. Porque se sabe que a configuração dogrupo hidroxila na posição 7 é isomerizado de β a αquando um derivado de taxol em que a posição 9 é umgrupo ceto e a posição 7 não é protegido é tratado comuma base, um composto tendo a configuração α na aposição 7 pode ser sintetizado por reduzindo o grupoceto na posição 9 no um grupo hidroxila apósisomerização.
O composto da presente invenção pode serusado para o tratamento de vários cânceres comocânceres de pulmão, cânceres de órgão digestivo,cânceres de ovário, cânceres uterino, cânceres damama, cânceres de fígado, cânceres de cérebro epescoço, cânceres de sangue, cânceres renais, tumorestesticulares e outros.
O composto da presente invenção pode seradministrado por vias como intravenosa, intramuscular,subcutânea e outras várias injeções ou através devárias outros vias de administração como administraçãooral, absorção percutânea e outros. Esses processos,injeção intravenosa por umas soluções e administraçãooral são desejáveis. As soluções podem ser preparadaspor formação de uma adição de ácido com um ácidofarmacologicamente aceitável ou um sal de metalalcalino com sódio ou outro. Nesse caso deadministração oral, o composto pode estar em formalivre ou forma de sal.
A preparação farmacêutica apropriada éselecionada correspondente a cada processo deadministração e preparada por processo de preparaçãousado geralmente. Dentre as formas de dosagem para oagente antitumor da presente invenção, os exemplos depreparações orais incluem comprimidos, pós, grânulos,cápsulas, soluções, xaropes, elixires, óleos oususpensões aquosas e outros. No caso de injeções, osagentes de estabilização, anti-sépticos, agentessolubilizantes e outros podem ser usados napreparação. As injeções que podem conter esses agentesauxiliares podem ser distribuídos no recipiente efeitos de preparações de sólidos por secagem porcongelamento ou outros significa ser dissolvidonovamente antes de uso.
As preparações líquidas incluem soluções,suspensões, emulsões e outros, e agentes de suspensão,agentes emulsificantes e outros podem ser usados comoaditivos quando essas preparações são preparadas.
0 composto da presente invenção pode serusado para o tratamento de cânceres da mama,particularmente em humanos. No caso de humanos, podepreferivelmente ser administrado uma vez por diarepetidamente a intervalos apropriados.Ele pode ser administrado em uma dose decerca de 0,5 a 50 mg, preferivelmente de cerca de 1 a20 mg, por 1 m2 de área de superfície do corpo.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção é agora ilustrado emgrande detalhes a título de Exemplos de Referência eExemplos, mas deve ser entendido que a presenteinvenção não é considerada limitada aos mesmos.
Exemplo inventivo 1
<formula>formula see original document page 33</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-di-hidrobacatina III
Uma porção de 6,98 g de 10-deacetilbacatinaIII foi dissolvida em uma solução da misturaconsistindo de 200 ml de um cloreto de metileno seco e200 ml de um 1,4-dioxano seco, e 12,89 de boroidretode tetrabutilamônio foi adicionado para a soluçãoresultante a uma temperatura ambiente e agitadadurante 19 horas a mesma temperatura. A solução dereação foi resfriada a 0°C e neutralizada porgradualmente adicionando gotas ácido 1 N clorídrico.Essa solução foi concentrada sob pressão reduzida paraevaporar a grande parte de solventes orgânicos. 0resíduo resultante foi misturado com acetato de etilae água e agitado para separar a camada orgânica, e acamada de água foi extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas que foram lavadas com salmourasaturada e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Aseguir, o solvente foi evaporado sob pressão reduzidae o resíduo resultante foi purificado por umacromatografia de coluna em sílica gel (solvente derevelação; clorofórmio: acetona = 5:1 (v/v) para obter4,7 94 g do composto titular como um sólido branco.
Rf = 0,65 (clorofórmio: metanol = 7:1 (v/v)Massa FAB: 54 6 (M+).
Etapa 2: 9p-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-isopropilidenobacatina III
Uma porção de 0,4825 do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvido em 4,8 ml de um cloretode metileno seco e 4,8 ml de um 1,4-dioxano seco, e0 , 54 ml de 2, 2-dimetoxipropano e 19,9 mg de ácidocanforsulfônico foram adicionados para a soluçãoresultante a uma temperatura ambiente e deixadopermanecer durante 1 hora. Essa solução foi resfriadaa 0°C e ajustada a pH 7 por adição de trietilamina, eentão o solvente foi evaporado sob um pressãoreduzida. A seguir, o resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel(solvente de revelação; clorofórmio: acetona = 5:1(v/v)) para obter 0,2949 g do composto titular como umsólido branco.
Rf = 0,36 (clorofórmio: acetona = 6:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS ) δ (ppm)1.16 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H,s), 1.64 {3H, 3), 1.70 - 2.20 (4H, m), 3.04 (1H, d,J = 4.9Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.3Kz), 4.04 (1H, br-d),4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3Hz),4.67 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.80 (1H, br), 5.06 (1K, s),5.58 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.02 (1H, d, J = 4.9Hz),7.49 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3Hz),8.13 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 3: 9β-13-0- [ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropilsililoxi) propionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, 10-O-isopropilidenobacatina III
Uma porção de 49,8 mg do composto obtida naetapa 2 acima e 49,0 mg de (3R, 4R)-l-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-furil) -3-(tri isopropilsililoxi)azetidin-2-ona foram dissolvidos em 3,4 ml de umtetraidrofurano seco que foi subseqüentementeadicionado em gotas a 1 N hexametildisilazido de sódio(solução tetraidrofurano) a -58°C. Após 30 minutos, asolução resultante foi misturada com uma soluçãoaquosa de cloreto de amônio saturado a -500C eextraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom salmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia camada fina em sílica gel(solvente de revelação; hexano: acetato de etila = 4:1(v/v) ) para obtém 15, 6 mg do composto titular como umxarope transparente incolor.
Rf = 0,09 (hexano: acetato de etila =4:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz , CDC13/TMS) .5 (ppm)0.91 - 1.02 (22H, m), 1.06 (3H, s), 1.30 (3H, s),1-39 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.68 (3 H,s), 1.76 (3H, s), 1.87 (1H, br-s), 2.15 - 2.23 (2H,m), 2.26 - 2.39 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.97 (1H, d,J = 4.9Hz), 3.89 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.01 - 4.09(1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d, J =8.3Hz), 4.68 (1H, br-d, J = 6.8Hz), 4.99 (1H, s),5.12 (1H, s), 5.23 - 5.34 (2H, m), 5.53 (1H, d, J =7.3Hz), 6.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.10 (1H, br-t, J =8.0Hz), 6.25 (1H, J = 3.4Hz), 6.34 (1H, dd, J =3.4Hz, 1.9Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.48 (2H, t,J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J =7.3 Hz).
Etapa 4: 9β-13-0-[ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, 10-0-isopropilidenobacatinaIII
Uma porção de 44,3 mg do composto obtido naetapa 3 acima foi dissolvida em 2,21 ml de umapiridina seca, e a solução foi misturada com 0,44 mlde fluoreto piridina de hidrogênio a 0°C, retornada auma temperatura ambiente e então agitada durante 14horas. A solução resultante foi misturada com águaresfriada a 0°C, seguido por extração com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com ácido 1 Nclorídrico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódiosaturado e salmoura saturada nesta ordem e secadasobre sulfato de anidro de sódio. A seguir, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em camadafina de sílica gel (solvente de revelação;clorofórmio: acetona = 6:1 (v/v) ) para obtém 33,9 mgdo composto titular como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,32 (clorofórmio: acetona = 6:1 (v/v))
Ponto de fusão: 133 - 135°C (Iiofilização de dioxano)1H-NMR (4 00 KHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.08 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.58 (3H,s), 1.65 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.83 -1.94 (1H, m), 2.07 - 2.27 (2H, m), 2.36 (3H, s),2.29 - 2.47 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.83(1H, d, J = 7.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.39(1H, d, J = 8.7Hz), 4.65 - 4.76 (2H, m), 5.10 (1H,s), 5.30 - 5.42 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.3Hz),6.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.11 (1H, d, J = 3.5Hz),6.36 (1H, dd, J = 3.5Hz, 1.4Hz), 7.39 (1H, d, J =1.4Hz), 7.48 (2H, t,· J = 7.3Hz), 7.60 (1 H, t, J =7.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB Mass: 840 (MH+).Exemplo inventivo 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(4-metoxibenzilideno) bacatina III
O composto obtido na etapa 1 do Exemploinventivo 1 foi submetido para a mesma reação da etapa2 do Exemplo inventivo 1 exceto que 4-metoxibenzaldeido dimetilacetal foi usado em vez de 2,2-dimetoxipropano, desse modo obtendo o compostotitular como um xarope transparente incolor.
Rf = 0,24 (clorofórmio: acetona = 10:1 (v/v))
1H-NKR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.19 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.98 (3 H,s), 1.96 - 2.43 (m), · 2.34 (3H, s), 3.10 (1H, d, J =4.9Hz), 3.84 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.09 -4.19 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d,J= 8.3Hz), 4.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.84 (1H, q, J =7.2 Hz), 5.07 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.80(1H, s), 6.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.93 (2H, d, J =8.8Hz), 7.4 2 - 7.5 5 (4H, m), 7.6 0 (1H, t, J = 7.4Hz),8.12 (2H, d, J = 7.4Hz') .Etapa 2: 9β-13-0-[ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropilsililoxi) propionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(4-metoxibenzilideno) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, sua reação com (3R, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-furil)-3-(triisopropilsililoxi) azetidin-2-ona foi realizada domesmo modo descrito na etapa 3 de Exemplo inventivo 1,desse modo obtendo o composto titular como um xaropetransparente incolor.
Rf = 0,28 (hexano: acetato de etila =5:2 (v/v))1H-NHR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.91 - 1.08 (21H, m), 1.32 (3H, s), 1.54 (3H, s),1.72 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.40 (9H, s), 2.17 - 2.28(2H, m), 2.36 (2H, d, J = 8.2Hz), 2.47 (3H, s), 3.02(IHf d, J = 5.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.00 (1H, d, J =7.8Hz), 4.07 - 4.16 (1H, m), 4.29 (1H, AB type d, J =8.2Hz), 4.39 (1H, A3 type d, J = 8.2Hz), 4.61 (1H, d,J = 7.8 Hz), 5.00 (1H, s), 5.12 (1H, s), 5.22 - 5.36(2H, m), 5.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.76 (1H, s), 6.05(1H, d, J = 5.0Hz), 6.11 (1H, br-t, J = 8.2 Hz), 6.26(1H, d, J = 3.6Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3.6Hz, 2.0Hz),6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0Hz),7.43 - 7.53 (4H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.02(2H, d, J = 7.9Hz).
Etapa 3: 9β-13-0-[ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(4-metoxibenzilideno)bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 2 acima como omaterial de partida, o procedimento da reação da etapa4 de Exemplo inventivo 1 foi repetido para obter ocomposto titular como um xarope transparente incolor.
Rf = 0,15 (clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v))Ponto De fusão: 148 - 151°C (liofilização de dioxano)
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.30 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.76 (6 H,s), 2.10 - 2.26 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 - 2.48(1H, m), 2.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.84 (3H, s), 3.98(1H, d, J = 7.4Hz), 4.06 - 4.17 (1H, m) , 4.30 (1H, ABtype d, J = 8.3Hz), 4.38 (1H, AB type d, J = 8.3Hz),4.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.72 (1H, d, J = 3.9Hz),5.11 (1H, s), 5.38 (2H, br-s), 5.43 (1H, d, J =7.4Hz), 5.80 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.15(1H, br-t, J = 8.0Hz), 6.32 (1 H, d, J = 3.8 Hz),6.36 (1H, dd, J = 3.8Hz, 2.0Hz), 6.93 (2H, d, J =8.8Hz), 7.40 (1H, d,- J = 2.0Hz), 7.43 - 7.53 (4H, m),7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3Hz).
Massa FAB: 918 (M+).
Exemplo inventivo 3
<formula>formula see original document page 40</formula>Etapa 1: 9p-13-0-aliloxicarbono-10-deacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilidenobacatina III
Uma porção de 98,6 g do composto obtido naetapa 2 do Exemplo inventivo 1 foi dissolvida em 4,0ml de tetraidrofurano, 1,64 N n-butil de litio (solu-ção de hexano, 0,31 ml) foi adicionado em gotas para asolução resultante a -78°C, e 0,25 ml de cloreto dealiloxicarbonil foi adicionado ao mesmo 5 minutos aseguir. Após 30 minutos, a solução resultante foimisturada com uma solução aquosa de cloreto de amôniosaturado e extraída com acetato de etila. As camadasorgânicas foram lavadas com salmoura saturada esecadas sobre sulfato de sódio anidro. A seguir, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (solvente de revelação; hexano:acetato de etila = 5:4 (v/v)) para obter 52,8 g docomposto titular como um xarope transparente incolor.Rf = 0,39 (hexano: acetato de etila =5:4 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)1.23 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (3H,s), 1.65 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.11 - 2.27 (2H, m),2.26 - 2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.98 (1H, d, J =4.8Hz), 3.90 (1H, d, J = 7.8Hz), 4,01 - 4.09 (1H, πι) ,4.26 (1H, A3 type d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, AB type d,J = 8.3Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.63 - 4.76 (2H,m), 5-11 (1K, m), 5.28 - 5-. 44 (2H, m), 5.56 (1H, d,J = 7.8Hz), 5.85 - 6.05 (1H, m), 6.00 (1H, d, J =4.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J =7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8Hz).Etapa 2: 9p-13-0-Aliloxicarbonil-10-deacetil-9-di-hidro-9, 10-0-isopropilideno-7-0-trietilsililbacatinaIII
Uma porção de 52,8 mg do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 2,2 ml de um cloretode metileno seco a que foi subseqüentemente adicionado0,036 ml de 2,6-lutidina a uma temperatura ambiente.Após resfriamento a -40°C, o mesmo foi adicionado emgotas de 0,062 ml de trifluorometanosulfonato detrietilsilila, seguido por 25 minutos de agitação. Asolução resultante foi mistura com uma solução aquosade bicarbonato de sódio saturado a -40°C e extraídacom clorofórmio. As camadas orgânicas foram lavadascom salmoura saturada e sulfato de sódio anidro seco.A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado por umacromatografia de coluna de sílica gel (solvente derevelação; hexano: acetato de etila = 4:1 (v/v)) paraobter 34,1 mg do composto titular como um xaropetransparente incolor.
Rf = 0,32 (hexano: acetato de etila = 3:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)0.56 - 0.71 (6H, m)., 1.15 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.47(3H, s), 1.51 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.81 (3H, s),2.05 - 2.15 (1H, m), 2.20 - 2.34 (2H, m), 2.30 (3H,s), 2.39 (1H, dd, J = 7.6Hz, 14.0Hz), 3.22 (1H, d,J = 5.8Hz), 3.95 (1H, dd, J = 3.4Hz, 9.8Hz), 4.28(1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.4 7 (1H, AB type d, J =7.8Hz), 4.5 6 (1H, br-d, J = 9.3Hz), 4.6 8 (2H, d, J =5.9Hz), 4.82 (1H, t, J = 7.2Hz), 5.27 - 5.33 (1H, m),5.34 - 5.41 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.82 -6.01 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.88 (1H, t,J = 7.6Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t, J =7.8Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 3: 93-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-isopropilideno-7-O-trietilsililbacatina III
Uma porção de 32,1 mg do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em 1,0 ml detetraidrofurano, e a solução foi misturada com 0,005ml de metano e 4,3 mg de tetraquistrifenilfosfinapaládio e agitada durante 1 hora em uma atmosfera denitrogênio. A seguir, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de camada fina em sílica gel(solvente de revelação; hexano: acetato de etila = 5:3(v/v)) para obter 17,1 mg do composto titular como umxarope transparente incolor.
Rf = 0,29 (hexano: acetato de etila = 5:3 (v/v))1H-NMR (400 MHz, CDC1:/TMS) S (ppm)
0.61 (6H, q, J-= 7..8HZ), 0.96 (9H, t, J = 7 . 8Hz),1.11 (3K, s), 1.40 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H,s), 1.59 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.88 - 2.15 (2H, m),2.23 - 2.47 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.16 (1H, d, J =5.3Hz), 4.17 (1H, t, J = 4.8Hz), 4.17 - 4.29 (1H, m),4.20 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.29 (1H, AB type d,J = 7.8Hz), 4.73 - 4.88 (2H, m), 5.51 (1H, d, j =7.8Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.48 (2H, t, J =7.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 4: 9β-13-0-[3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, 10-0-isopropilideno-7-0-trietilsililbacatina III
Usando o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, sua reação com cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-piridil) azetidin-2-ona foi realizada do mesmo mododescrito na etapa 3 de Exemplo inventivo 1 para obtero composto titular em uma forma de um xaropetransparente incolor como uma mistura de doisdiastereoisômeros em que a configuração relativa dasposições 2'- e 3'- foi threo (syn) forma.
Rf = 0,32 (hexano: acetato de etila = 5:4 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) S (ppm)
-0.30 - 0.37 (m), 0.60'- 1.02 (m), 1.25 - 1.88 (m),2.10 - 2.58 (m), 2.24 and 2.54 (total 3H, each s),3.10 and 3.15 (total 1H, each d, J = 5.4Hz, J =5.9 Hz), 3.92 - 4.18 (m), 4.21 - 4.60 (πι) , 4.84 and4.94 (total 1H, each t, J = 6.3Hz, J = 4.8Hz), 5.21 -5.68 (πι), 5.88 and 5.94 (total IH, each d, J = 5.9Hz,J = 5.4Hz), 6.18 - 6.30 (m), 7.18 - 7.64 (m), 8.11(2K, d, J = 7.3Hz), 8.52 - 8.70 (m).Etapa 5: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, 10-0-isopropilidenobacatina III
Uma porção de 27,1 mg do composto obtido naetapa 4 acima foi dissolvida em 1,35 ml de piridina aoqual foi subseqüentemente adicionado gotas de 0,27 mlde fluoreto piridina de hidrogênio a O0C, seguido por6 horas de agitação a temperatura ambiente. Apósadicionar água resfriada a 0°C, a solução resultantefoi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com salmoura saturada e sulfato de sódio deanidro- seco. A seguir, o solvente foi evaporado sob umpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatograf ia de camada fina em sílica gel(clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v)) para obter umisômero de polaridade baixa A e um isômero depolaridade elevada B de os dois diastereoisômeros docomposto titular em que a configuração relativa dasposições 2'- e 3'- foi threo (syn) forma, cada comoxarope transparente incolor.
Isômero A
Rf = 0,27 (clorofórmio: metanol =12:1 (v/v))Ponto de fusão: 157 - 159°C (liofilização de dioxano)
1H-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.24 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.58 (3H,s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.92(1H, br-s), 1.96 - 2.02 (2H, m), 2.16 - 2.41 (2H, m),2.30 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.77 (1H, d,J = 7.4Hz), 4.03 - 4.12 (1H, m), 4.35 (1H, AB type d,J = 8.8Hz), 4.38 (1H, AB type d, J = 8.8Hz), 4.63(1 H, s), 4.68 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.11 (1H, s), 5.30(1H, br-d, J = 9.8Hz), 5.52 (1H, br-d, J = 7.4Hz),5.74 (1H, br-d, J = 9.8Hz), 6.06 (1H, d, J = 4.4Hz),6.10 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.35 (2H, d, J = 5.9Hz),7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz),8.10 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.9Hz).
Massa FAB: 851 (MH+).
Isômero B
Rf = 0,25 (clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v))Ponto de fusão: 160 - 163°C (liofilização de dioxano)
1H-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.29 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.63 (3H,s), 1.68 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.92(1H, br-s), 2.05 - 2.42 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.93(1H, d, J = 4.9Hz), 3.83 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.03 -4.13 (1 H, m), 4.32 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.39(1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.51 (1H, br-s), 4.73(1H, d, J = 7.3Hz), 5.18 (1H, s Iike), 5.30 (1H,br-d, J = 8.4Hz), 5.46 - 5.61 (2H, πι), 6.06 (1H, d,J = 4.9Hz), 6.23 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 6.8Hz),7.46 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6Hz),8.10 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.62 (2H, d, J = 6.8Hz).
FAB mass: 851 (MH+)
Exemplo inventivo 4<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 deExemplo inventivo 1 como o material de partida, oprocedimento de reação da etapa 2 de Exemplo inventivo1 foi repetido, exceto que acroleina dietilacetal foiusado em vez de 2,2-dimetoxipropano, para obter ocomposto titular.
Rf = 0,30 (clorofórmio: acetona = 5:1 (v/v)).
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.17 (3H, s), 1.62 (3H', s), 1.65 (3H, s), 1.92 (3 H,s), 1.82 (1 H, s), 1.98 (1H, dd, J = 16.0Hz, 6.8Hz),2.09 - 2.42 (3H, m), 2.34 (3H, s), 3.05 (IH7 d, J =4.4Hz), 3.89 (IH7 d, J = 6.8Hz), 4.06 - 4.16 (1H, m),4.32 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.40 (IH7 A3 type d,J= 8.3Hz), 4.59 (IH7 d, J = 7.8Hz), 4.82 (1H, br-q,J = 6.8Hz), 5.07 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 6.3Hz),5.30 (IH7 d, J = 6.8Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.3Hz),5.56 (1H, d, J = 17.6Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.4Hz),5.96 - 6.11 (1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 ("2H, d, J = 7. 3Hz) .
Etapa 2: 9β-13-0-[ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropilsililoxi) propionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo inventivo 1 foi repetido paraobter o composto titular.
Rf = 0,16 (clorofórmio: acetona = 12:1 (v/v))1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
0.91 - 1.03 (21H, m), 1.30 (3H, s), 1-64 (3H, s),1.68 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.40 <9H, s), 1.89 (1H,s), 2.21 (2H, m), 2.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 2.46 (3H,s), 2.96 (1H, d, J = 4.9Hz), 3-91 (1H, d, J = 6.9Hz),4.05 - 4.14 (1H, m), 4.30 (1H, A3 type d, J = 8.3Hz),4.40 (1H, A3 type d, J = 8.3Hz), 4.63 (1H, d, J =8.3Hz), 5.00 (1H, s), 5-12 (1H, s), 5.19 (1H, d, J =6.4Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.22 - 5.34 (2H, m),5.45 (1K, d, J- = 10.3Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.5Hz),5.94 - 6.15 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.25(1H, d, J = 2.9Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.9Hz, 1.9Hz),7.37 (1H, d, J = 1.9KZ), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.12 (2H, d, J= 7.8Hz).
Etapa 3: 9β-13-0-[ (2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di-hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)bacatina III
Usando composto obtido na etapa 2 acima comoo material de partida, o procedimento de reação daetapa 4 de Exemplo inventivo 1 foi repetido para obtero composto titular como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,05 (clorofórmio: acetona =12:1 (v/v))
Ponto de fusão: 147 - 150°C (liofilização de dioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) S (ρρϊη)
s), 1.41 (9H, s), 2.05 - 2.26 (3H, m), 2.29 - 2.44(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.89(1H, d, J = δ.8Ηζ), 4.04 - 4.16 (1K, m), 4.32 (1H, ABtype d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, AB type d, J = 8.3Hz),4.71 (1H, s), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 5.9Hz),5.27 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.32 - 5-46 (2H, m), 5.46(1H, d, J = 10.8Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.97. -6.19 (2H, m), 6.08 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.32 (1H, d,J = 1.9Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.0Hz, 1.9Hz), 7.39(1H, d, J = 3.0Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.8Hz)„ 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass: 838 (MH+).
1.28 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.71 (3H,
Exemplo inventivo 5
Etapa 1: 9p-7-0-alil-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-triisopropilsililoxi)propionil]-10-deacetil-9-dihidro-9, lO-O-isopropilidenobacatina III
Uma porção de 34,4 mg do composto obtido naetapa 3 do exemplo inventivo 1 foi dissolvida em 1,4ml de tetraidrofurano o qual foi subseqüentementeadicionado em gotas 1 N hexametildisilazida de sódio(solução tetraidrofurano, 0,14 ml) a -50° C. Cincominutos depois, a solução resultante foi misturada com0,020 ml de iodeto de alila a mesma temperatura eagitado durante 1,5 horas e em seguida misturada outravez com 0, 020 ml de iodeto alila a -42° C e agitadodurante 1,5 horas. Esta solução da mistura foimisturada com solução aquosa de cloreto de amôniasaturada a -40° C e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada esecada sobre sulfato de sódio anidro.
A seguir, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatograf ia de camada fina em sílica gel(solvente de revelação; hexano: acetato de etila = 5:1(v/v)) para obter, de uma área de Rf = 0,12 em gel,2,6 mg de um xarope transparente incolor do compostotitular em que o grupo hidroxila a posição 7 foieterifiçado.
Também, uma área de Rf = 0,27 em gel deu 4,2mg de um composto em que o grupo acetila a posição 4foi convertido dentro do grupo alilaRf = 0,12 (hexano: acetato de etila = 6:1 (v/v))1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.90 - 1.02 (m), 1.22 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1-38(9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.57 (3H, s),1.77 (3H, s), 2.02 - 2.48 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.23(1H, d, J = 5.8Hz), 3.45 (1H, dd, J = 2.9Hz, 9.8Hz),3.84 (1H, dd, J = 12.7Hz, 5.4Hz), 4.17 (1H, dd, J =12.7Hz, 5.4Hz), 4.26 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.56(1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.32 (1H, d, J= 8.8Hz),4.82 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.96 (1H, s), 5.14 (1H, dd,J = 10.3Hz, 1.0Hz), 5.-21 - .5.36 (2H, m) , 5.42 (1H, d,J = 8.8Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.8Hz), 5.82 - 5.98 (1H,m)/ 6-14 (1H, br-t,. J = 8.4Hz), 6.24 (1H, d, J =2.9Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.9Hz, 1.OHz), 7.37 (1H, d,J = 1.0Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.56 (1H, t, J =7.8Hz), 8.10 (2H, d, J= 7.8Hz).
Etapa 2: 93~7-0-alil-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 1O-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acima,como material de partida, o procedimento da reação daetapa 4 do exemplo inventivo 1 foi repetido para obtero composto titular como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,68 (clorofórmio: acetona = 12:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 112 - 115° C (Iiofilização dedioxano)1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.23 (3Η, s), 1-25 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1-40 (9H,s), 1.46 - 1.61.(6H, m), 1.73 (3H, s), 1.68 - 1.82(1H, m), 2.08 - 2.40 (3H, m), 2.35 (3H, s), 3.12 (1H,d, J = 3.9Hz), 3.44 - 3.56 (1H, m) , 3.83 (1H, dd, J =13.OHz, 6.OHz), 4.17 (1H, dd, J = 13.0Hz, 4.8Hz),4.23 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.56 (1H, d, J = 8.3Hz),4.70 (1H, d, J = 3-5HZ), 4.83 (1H, t, J = 4.9Hz),5.12 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 16.1Hz),5.35 (1H, br-s), 5.46 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.82 - 5.98(1H, m), 5.92 (1H, d, J = 3 - 9Hz), 6.14 (1H, br-t, J =8.4Hz), 6.31 (1H, d, J'= 2.9Hz), 6-37 (1H, dd, J =2.9Hz, 1.5Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5H«), 7.47 (2H, t,J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H, d, J =7.8 Hz).
FA3 Mass: 880 (M+).
Exemplo Inventivo 6
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1: 9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-triisopropilsililoxi) propionil]4, 10-dideacetil-9-dihidro-9, 10-0-isopropilideno-4-0-(4-pentenoil)bacatina IIIPelo procedimento da reação da etapa 1 deexemplo 5 inventivo, 4,2 mg de composto titular em queo grupo acetila na posição 4 foi convertido dentro dogrupo alila que foi obtido de uma área de Rf = 0,27 em gel.
Rf = 0,27 (hexano: acetato de etila = 6:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 HHz, CDCl3/TMS) δ (Dpm)
0.91 - 1-04 (m), 1.23 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.37(9H, s), 1.47 (3H, s), 1.50 - 1.60 (6H, m), 1.76 (3H,s), 2.09 (IH, ddd, .J = 5.2Hz, 8.8Hz, 14.4Hz), 2.15 -2.31 (2H, m), 2.40 (IH, dd, J = 8.8Hz, 15.2Hz), 2.53-2.64 (2H, m), 2.71 (IH, q, J = 7.6Hz), 2.87 (IH, q,J = 7.6Hz), 3.18 (IH, d, J = 5.4Hz), 3.92 (IH, dd,J = 8.8Hz, 3.4Hz), 4.26 (IH, AB type d, J = 8.3Hz),4.51 (IH, AB type d, J = 8.3Hz), 4.41 (IH, br-d, J =8.3Hz), 4.76 (IH, t, J = 6.4Hz), 4.96 (IH, s), 5.03(IH, q, J = 10.8Hz), 5.14 (IH, dd, J = 17.1Hz,1.0HZ), 5-21 - 5.33 (2H, m), 5.40 (IH, d, J = 8.3Hz),5.81 - 5.97 (IH, m), 5-89 (IH, d, J = 5.4Hz), 6.10(IH, t, J = 8.8Hz), 6.25 (IH, d, J = 3.4Hz), 6.35(IH, dd, J = 3.4Hz, 2.8Hz), 7.36 (IH, d, J = 2.8Hz),7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.57 (IH, t, J = 7.3Hz),9Q 8.12 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilideno-4-O-(4-pentenoil) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acima,como material de partida, o procedimento da reação daetapa 4 do exemplo inventivo 1 foi repetido para obtero composto titular.
Rf = 0,20 (clorofórmio: acetona = 10:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 105 - 110° C (liofilização dedioxano)
1.25 (3H, s), 1.28 (3H", s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H,s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.07 -2.28 (3H, m), 2.30- 2.41 (1H, m), 2.49 - 2.66 (3H,m), 2.69 - 2.80 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 4.4Hz),3.66 (1H, br-s), 3.84 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.06 (1H,m), 4.33 (1H, AB type d, J = 8.3 Hz), 4.38 (1H, A3type d, J = 8.3Hz), 4.64 - 4.73 (2H, m), 4.99 - 5.10(2H, m), 5.13 (1H, dd, J = 1.0Hz, 17.0Hz), 5.31 (1H,s), 5.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.75 - 5.89 (1H, m),6.05 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.10 (1H, br-t, J = 7.2Hz),6.32 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4Hz,1.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.13 (2H, d, J =7.4Hz).
FAB Mass: 880 (M+).
H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
Exemplo Inventivo 7
<formula>formula see original document page 54</formula>butoxicarbonilamino)-2-terc-butildimetilsilioxi)-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 doexemplo inventivo 4 como material de partida, a reaçãocom (3R, 4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fenilazetidin-2-ona foirealizado na mesma maneira como descrito na etapa 3 doexemplo inventivo 1 para obter o composto titular comoum xarope transparente incolor.
Rf = 0,35 (clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v))
1H-NKR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
-0.33 (3H, s), -0.11 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.33(3H, s), 1.38 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.69 (3H, s),1.73 (3H, s), 1.85 (1H, s), 2.13 - 2.28 (3H, m), 2.33(1H, dd, J = 9.3Hz, 14.6Hz), 2.53 (3H, s), 2.96 (1H,d, J = 4.9Hz), 3.91 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.04 - 4.14(1H, m), 4.33 (1H, AB "type d, J = 8.3Hz), 4.40 (1H,AB type d, J = 8.3Hz), 4.53 (1H, s), 4.59 (1H, d, J =7.8Hz), 5.13 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.23(1H, d, J = 7.3Hz), 5.30 (1H, br-d, J = 8.8Hz), 5.45(1H, d, J = 10.3Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.96 -6.10 (1H, πι), 6.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.20 (1H, t,J = 8.8Hz), 7.18 - 7.41 (5H, m), 7.48 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J =7.8Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 comomaterial de partida, o procedimento da reação da etapa4 do exemplo inventivo 1 foi repetido para obter ocomposto titular.
Rf = 0,30 (clorofórmio: acetona = 5:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 145 - 150° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.61 (6H, s), 1.68 (3H,s), 1.91 (1H, s), 2.00 - 2.36 (3H, m), 2.30 (3H, s),2.39 (1H, dd, J = 9.8Hz, 15.2Hz), 2.90 (1H, d, J =4.9Hz), 3.85 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.06 - 4.15 (1H, m),4.16 (1H, br-s), 4.32 (1H, AB type d, J = 8.8Hz),4.38 (1H, AB type d, J = 8.8Hz), 4.57 (1H, d, J =8.3Hz), 4.62 (1H, br-s), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d,·J = 6.3Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.30 (1H, br-d,J = 9.7 Hz), 5.97 - 6.13 (2H, π), 6.07 (1H, d, J =4.3 Hz), 7.20 - 7.45 (5H, m), 7.47 (2H, t, J =7.4Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.10 (2H, d, J =7.4Hz).
FAS Mass: 848 (MH+).
Exemplo Inventivo 8<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 1: 9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-hidroxipropilideno) bacatina III
Uma porção de 35,1 mg do composto obtido naetapa 3 de exemplo inventivo 4 foi dissolvida em 1,1ml de tetraidrofurano e 0,35 ml de água destilada, e asolução foi misturada com 26,8 mg de N-morfolino-N-óxido e 4,8 mg de tetraóxido ósmio a temperaturaambiente. Isto 21 horas a seguir foi misturado comsolução aquosa sulfeto de sódio e extraído com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com lavado comsalmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado por umacromatografia de camada fina em sílica gel (solventede revelação; clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v)) paraobter 14,1 mg de composto titular como um xaropetransparente incolor.
Rf = 0,25 (clorofórmio: metanol = 8:1 (v/v))1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.27 (3Η, s), 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.63 (3H,s), 1.69 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.00 - 2.55 (m) , 2.36(3H, s), 2.93 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.70 - 4.00 (m),4.05 - 4.18 (1H, m), 4.30 (1H, AB type d, J = 8.8Hz),4.38 (1H, AB type d, J = 8.8Hz), 4.71 (1H, s), 4.75 -4.92 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.9Hz),5.35 (1H, br-d, J = 9.7Hz), 6.03 (1H, d, J = 7.3Hz),6.08 - 6.16 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.36(1H, dd, J = 3.4Hz, 1.5Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5Hz),7.42 - 7.67 (3H, m), 8.02 - 8.17 (2H, m).
Etapa 2: 9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-(2-morfolinoetilideno)bacatina III
Uma porção do composto obtido na etapa 1acima foi dissolvida em um solvente da misturatetraidrofurano-água-metanol (1:1:1 (v/v), e a soluçãofoi misturada com 19,7 mg de metaperiodato de sódio atemperatura ambiente e agitada durante 30 minutos.Esta solução foi resfriada a 0o C, misturada comsalmoura e extraída com acetato de etila. Depois delavar o extrato assim obtido com salmoura saturada esubseqüentemente secar sobre sulfato de sódio anidro,o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi secado in vácuo edissolvido em 1,3 ml de etano1, e a solução resultantefoi misturada com 0,10 ml de ácido acético, 0,14 ml demorfolino e 13,9 mg de cianoborohidreto a temperaturaambiente e agitado durante 1 hora. A solução da reaçãofoi misturada com solução aquosa de bicarbonato desódio saturado e salmoura saturada, e extraída comacetato de etila. Assim o extrato obtido foi lavadocom salmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de camada fina em sílica gel (solventede revelação; clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v)) paraobter 10,4 mg de composto titular como um xaropetransparente incolor.
Rf = 0,56 (clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 149 - 152° C (Iiofilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.65 (3H,s), 1.69 (3H, s), 1.89 (1H, s), 2.08 - 2.26 (3H, m),2.35 (3H, s), 2.31 - 2.43 (1H, m) , 2.54 - 2.70 (4H,m), 2.74 (1H, dd, J = 5.4Hz, 13.7Hz), 2.82 (1H, dd,J = 3.9Hz, 13.7Hz), 2.32 (1H, d, J = 4.7Hz), 3.69 -3.79 (4H, m), 3.80 (1 H, d, J = 6.9Hz), 3.87 - 3.94(1H, broad), 4,04 - 4.11 (1H, ib), 4.31 (1H, AB typed, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, AB typs d, J = 8.3Hz), 4.67(1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, s), 5.02 (1 H, dd, J =5.4Hz, 3.9Hz), 5.11 (1H, s), 5.20 (1H, d, J = 6.9Hz),5-30 - 5.42 (2H, m), 6.04 (1H, d, J = 4.7Hz), 6.11(1H, br-t, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.36(1Η, dd, J = 3.4Hz, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0Hz),7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz),8.11 (2H, d, J '= 7.8Hz).
FAB Mass: 911 (M+).
Exemplo Intensivo 9
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 1: 9β-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)-7-0-(2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil)bacatina III
Uma porção de 100,4 mg do composto obtido naetapa 1 de exemplo inventivo 4 foi dissolvido em 3,0ml de piridina o qual foi subseqüentemente adicionadogotas de 0,025 ml de cloreto de 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonila a O0 C. Depois de 30 minutos,resfriado a 0 o C água foi adicionado ao mesmo e asolução resultante foi extraída com acetato de etila.Assim o extrato obtido foi lavado com 1 N de ácidoclorídrico, solução aquosa de bicarbonato de sódiosaturada e salmoura saturada nesta ordem e secadosobre sulfato de sódio anidro. A seguir, o solventefoi evaporado sob pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por uma cromatografia emcoluna de sílica gel (solvente de revelação;clorofórmio: acetona =6,1 (v/v)) para obter 116,7 mgdo composto titular como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,48 (clorofórmio: acetona = 5:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.16 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.96 (3H,s), 1.80 (1H, s), 1.91 - 2.00 (1H, m) , 2.20 (1H, dt,J = 16.0Hz, 4.4Hz), 2.29 - 2.43 (2H, m), 2.35 (3H,s), 3.20 (1H, d, J= 4.9Hz), 3.97 (1K, d, J = 7.3Hz),4.31 (1H, A3 type d, J = 8.3Hz), 4.44 (1H, AB type d,J = 8.3Hz), 4.66 (1H, AB type d, J = 11.7Hz), 4.83(1H, AB type d, J = 11.7Hz), 4.76 - 4.89 (2H, m),5.15 (1H, dd, J = 5.3Hz, 3.4Hz), 5.19 (1H, d, J =5.9Hz), 5.34 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.46 (1H, d, J =10.3Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.5Hz), 5.98 (1H, d, J =4.9Hz), '6.04. (1H, ddd, J = 17.5Hz, 10.3Hz, 5.9Hz),7.48 {2H, t, J = 7.4Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.4Hz),8.13 (2H, d, J= 7.4Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2, 2-difluoro-3-(2-furil) propionil]-10-deacetil-9-dihidro-9, IO-O-(2-propenilideno)-7-0-(2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) bacatina III
Uma porção de 0, 2041 g de ácido de 3-(terc-butoxicarbonilamino) -2, 2-difluoro-3-(2-furil)propiônico foi dissolvido em 4,0 ml de tolueno, e asolução foi misturada com 0,1516 g de carbonato de di-2-piridila a temperatura ambiente. Depois de 20minutos, de solução de 2,0 ml de tolueno de 0,1167 docomposto obtido na etapa 1 acima foi adicionado aomesmo, 39,9 mg de 4-diemtilaminopiridina foram aindaadicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada durante16 horas a 65° C. Depois de resfriar a temperaturaambiente, a solução da reação foi misturada com água eextraída com acetato de etila. Assim o extrato obtidofoi lavado com salmoura saturada e secado sobresulfato de sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por uma cromatografia em coluna desílica gel (solvente de revelação; clorofórmio:acetona = 20:1 (v/v)) para obter 75,5 mg do compostotitular como um xarope transparente incolor.Rf = 0,44 (clorofórmio: acetona = 20:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)I.28 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.62 (3H,s), 1.64 (3H, s), 1.90 (1H, broad s), 2.19 - 2.40(6H, m), 3.13 (1H, d, J = 4.7Hz), 3.95 - 4.01 (1H,m), 4.31 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, ABtype d, J = 8.3 Hz), 4.67 (1H, AB type d, J =II.7Hz), 4.85 (1H, AB type d, J = 11.7Hz), 4.87 -4.94 (1H, m), 5.08 - 5.17 (2H, m), 5.28 (1H, t, J =8.3Hz), 5.38 (1H, br-d, J = 8.8Hz), 5.46 (1H, d, J =10.2Hz), 5.56 (1H, ci, J = 17.5Hz), 5.58 - 5.73 (1H,m), 5.96 (1H, d, J = 4.7Hz), 6.04 (1H, ddd, J =17.5Hz, 10.2Hz, 5.9Hz), 6.12 - 6.28 (1H, m), 6.31 -6.46 (2H, m), 7.38 - 7.51 (3H, m), 7.60 (1H, t, J =7.4Hz), 8.06 - 8.14 (2H, m).
Etapa 3: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2, 2-difluoro-3-(2-furil) propionil]-10-deacetil-9-dihidro-9, 10-0-(2-propenilideno) bacatina III
Uma porção de 75,5 mg do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvido em 6,0 ml de solvente damistura ácido acético metanol (1:1 (v/v)), e a soluçãofoi misturada com 0, 1728 g de pó de zinco atemperatura ambiente e agitado durante 30 minutos a62°C. O material sólido foi filtrado. O filtradoresultante foi concentrado sob pressão reduzida,diluído com acetato de etila, lavado com soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio saturada e salmourasaturada, e então secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado por umacromatografia de camada fina (solvente de revelação;clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v)) para obter 14,7 mgdo composto titular como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,30 (clorofórmio: acetona = 8:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 124 - 127° C (Iiof ilização dedioxano)1K-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
1.30 (3Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.62 (6Η, s), 1.89 (1Η,s), 2.16 - 2.35 (4Η, m), 2.26 (3Η, s), 2.92 (1Η, d,J = 4.9Hz), 3.83 - 3.94 (1Η, m), 4.04 - 4.10 (1H, m),4.28 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.40 (1H, AB type d,J = 8.3Hz), 4.60 (1H, br-d, J =8.3 Hz), 5.12 (1H, s),5.17 - 5.28 (2H, m) , 5.31 - 5.41 (1H, m), 5.45 (1H,d, J = 10.7Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.55 - 5.72(1H, m), 5.94 - 6.07 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.12 - 6.25 (1H, m) , 6.35 - 6.46 (2 H, m), 7.42(1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J =7.3Hz), 8.06 --8.14 (2 H, m).
FAB Mass: 85 8 (M*).
Exemplo Inventivo 10
<formula>formula see original document page 64</formula>Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno)-7-0-(2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil)bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 2 noExemplo inventivo 1 como o material de partida, oprocedimento da reação da etapa 1 do Exemplo 9inventivo foi repetido para obter o composto titularcomo um xarope transparente incolor.
Rf = 0,33 (clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v))
1H-NiiR (400 MHz, CDC13/T-M.S) δ (ppm)
1.16 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3K, s), 1.58 (3H,s), 1.59 (3H, s), 1.79 (1H, s), 1.89 - 2.01 (1H, m),I.95 (3H, s), 2.04 - 2.13 (1H, πι), 2 . 27 - 2.49 (2H,m), 2.35 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.96 (1H,d, J = 7.3Hz), 4.28 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.51(1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.65 (1H, AB type d, J =II.7Hz), 4.80 (1H, AB type d, J = 11.7Hz), 4.75 -4.86 (2H, In) , 5.08 - 5.13 (1H, m) , 5.60 (1H, d, J =7.3Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J =7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 2: 9p-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-7-Ο-(2, ,2, 2-tricloroetoxicabonil)-13-O-trietilsililbacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acimacomo material de partida, o procedimento da reação daetapa 2 do Exemplo inventivo 3 foi repetido para obtero composto titular como cristais transparentesincolor.
Rf = 0,45 (hexano: acetato de etila = 3:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
0.55 - 0.71 (6H, m), 1.01 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.20(3H, s), 1.36 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.55 (3H, s),1.58 (3H, s), 1.74 (IHf s), 1.88 (3H, s), 2.10 (1K,dd, J = 14.4Hz, 8.8Hz), 2.16 - 2.42 (3H, m), 2.28(3H, s), 3.19 (1H, -d, J = 5.4Hz), 4.10 (1H, d, J =8.3Hz), 4.30 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.47 (1H, A3type d, J = 7.8Hz), 4.67 (1H, A3 type d, J = 11.7Hz),4.81 (1H, AB type d, J = 11.7Hz), 4.90 (1H, t, J =5.3Hz), 4.96 (1H, t, J = 8.8Hz), 5.04 (1H, dd, J =7.9Hz, 3.0Hz), 5.49 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.84 (1H, d,J = 5.4Hz), 7.47 {2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J =7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 3: 9p-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-13-O-trietilsilibacatina III
Usando o composto obtido na etapa 2, oprocedimento da reação da etapa 3 do Exemplo 9inventivo foi repetido para obter o composto titularcomo uma espuma branca.
Rf = 0,27 (hexano: acetato de etila = 3:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 KHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.75 (6H, m), 1.01 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.24(3H, s), 1.40 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.62 (6H, s),1.80 (1H, s), 1.86 (3H, s)., 2.03 - 2.31 (4H, m), 2.27(3H, s), 2.94 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.95 (1H, d, J =7.9Hz), 3.99 - 4.07 (1H, m), 4.28 (1H, AB type d, J =8.3Hz), 4.38 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.61 (1H, d,J = 7.3Hz),, 4.97 (1K, t, J = 8.8Hz), 5.10 (1H, t, J =3.4Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.95 (1H, d, J =4.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J =7.8Hz), 8.12 (2H, d, J"= 7. 8Hz).
Etapa 4: 9p-0-alil-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-13-O-trietilsilibacatinâ III
Uma porção de 0,2400 g do composto obtido naetapa 3 acima foi dissolvida em 7,2 ml de umtetraidrofurano seco o qual foi subseqüentementeadicionado em gotas 1,64 N butil litio (soluçãohexano, 0,315 ml) a -50° C. Depois de 15 minutos daadição em gotas, a solução resultante foi misturadacom iodeto alila (0,15 ml) dissolvido em sulfóxido dedimetila (1,80 ml), e a mistura foi agitada a 0o Cdurante 1,5 horas. A solução da mistura foi misturadacom solução aquosa de cloreto de amônia saturada a O0C e extraída com acetato de etila. Assim, o extratoobtido foi lavado com salmoura saturada e secado sobresulfato de sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob um pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (solvente de revelação; hexano: acetatode etila = 10:3 (v/v)) para obter 0,1358 g do compostotitular como um sólido branco.
Rf = 0,41 (hexano: acetato de etila = 3:1 (v/v))1K-NMR (4 00 KHz, CDCI3/TMS) S (ρρπι)
0.59 - 0.74 (6H, πι), 1.01 (9Η, t, J = 7. 8Hz) , 1.37(3H, s), 1.43 (3H, s), 1.50 (i3H, s), 1.57 (3H, s),1.65 (1H, s), 1.87 (3H, s), 2.00 - 2.14 (2H, m), 2.21- 2.47 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.26 (1H, d, J =5.8Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.7Hz, 3.4Hz), 3.85 (1H,dd, J = 12.7Hz, 5.4Hz), 4.18 (1H, dd, J = 12.7Hz,5.4Hz), 4.29 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.54 (1H, ABtype d, J = 7.8Hz),. 4.40 (1H, d, J = 9.8Hz), 4.82(1H, t, J = 8.3Hz), 4.93 (1H,· t, J = 8 . 3Hz) , 5.16(1H, dd, J = 10.3Hz, 1.5Hz), 5.32 (1H, dd, J =17.1Hz, 1.5Hz), 5.41 (1H, d,J = 9.8Hz), 5.77 (1H, d,J = 5.8Hz), 5.85 - 6.00 (1H, πι), 7.46 (2H, t, J =7.3Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.07 (2H, d, J =7.3Hz).
Etapa 5: 93-7-0-alil-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 4 acima, oprocedimento da reação da etapa 4 do Exemplo inventivo1 foi repetida para obter o composto titular como umxarope transparente incolor.
Rf = 0,05 (hexano: acetato de etila =2:1 (v/v))
20
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.12 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.55 (3H,s), 1.58 (3H, s), 1.74 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.99 -2.38 (4H, m), 2.3 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 5.4Hz),3.57 (1H, dd, J = 6.9Hz, 2.5Hz), 3.83 (1H, dd, J =12.4Hz, 5.6Hz), 4.09 - 4.27 (2H, m), 4.23 (1H, d, J =25 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.72 - 4.88 (2H, m),
5.11 (1H, dd, J = 10.3Hz, 1.4Hz), 5.26 (1H, dd, J =17.0Hz, 1.4Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.81 - 5.96(2Η, m), 7.46 (2Η, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1Η, t, J =7.8Hz), 8.12 (2Η, d, J= 7.8Hz).
Etapa 6: 93-7-0-alil-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 5 acima, areação com 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetilsililoxi) -4-fenilazetidin-2-ona foirealizada em acordo com o procedimento da reação daetapa 3 do Exemplo inventivo 1 para obter o compostotitular como um xarope transparente incolor.Rf = 0,17 (hexano: acetato de etila = 2:1 (v/v))
1H-NMR (400 KHz, CDCI3/TMS) S (ppm)-0.32 (3H, s), -0.12 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.25 (3H,s), 1.36 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53(3H, s), 1.57 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.06 - 2.12(2H, πι), 2.15 - 2.35. (1H, m), 2.42 (1H, dd, J =14.7Hz, 9.8Hz), 2.53 (3H, s), 3.22 (1H, d, J =5.9Hz), 3.46 (1H, dd, J = 9,8Hz, 2.0Hz), 3.85 (1H,dd, J = 12.2Hz, 5.4Hz), 4.18 (1H, dd, J = 12.2Hz,5.8Kz), 4.28 (1H, AB type d, J = 8.3Hz), 4.58 (1H, ABtype d, J = 8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.50(1H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.8Hz), 5.15 (1H, dd, J =10.7Hz, 1.4Hz), 5.22 - 5.36 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J= 17.2Hz, 1.4Hz), 5.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.41 -5.54 (1H, m), 5.87 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.81 - 5.98(1H, m), 6.22 (1H, t, "J = 8.8Hz), 7.19 - 7.42 (5H,m), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3Hz),8.11 (2H, d, J = 7..3ΗΖ).Etapa 7: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxícarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenilpropioni1]-10-deacetil-9-di hidro-7-0-(2, 3-dihidroxipropil)-9,10-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 6 acima, oprocedimento da reação da etapa 1 do Exemplo 8inventivo foi repetido.para obter o composto titularcomo um xarope transparente incolor.
Rf = 0,29 (clorofórmio: acetona = 4:1 (v/v))1H-NM-H (4 00 MHz , CDCl3/TMS) δ (ρρπι)
-0.32 (3H, s), -0.11 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.31(3H, s), 1.37 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.52 (3H, s),1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.94 - 2.42(m), 2.53 (3H, s), 3.03 and 3.06 (total 1H, each d,J = 4.9Hz), 3.45 - 3.81 (m), 3.88 - 4.02 (m), 4.21 -4.38 (m), 4.47 (d, J = 7.7Hz), 4.50 - 4.58 (m),„4.90 - 5.01 (τη), 5.23 - 5.36 (m) , 5.40 - 5.54 (m),5.92 and 5.94 (total 1H, each d, J = 4.9Hz), 5.94 (d,J = 4.9Hz), 7.21 - 7.40 (5H, m), 7.48 (2H, t, J=7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J =7.8Hz).
Etapa 8: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-7-O-(2-morfolinoetil)-9, 1O-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 7 acima, oprocedimento da reação da etapa 2 do Exemplo 8inventivo foi repetido para obter o composto titularcomo um xarope transparente incolor.Rf = 0,74 (clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)-0.33 (3H, s), -0.12 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.26 (3H,s), 1.35 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.52(3H, s), 1.57 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.59 - 1.80 (4H,m), 2.05 - 2.33 (3H, m), 2.36 - 2.52 (3H, m), 2.52(3H, s), 3.18 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.35 - 3.49 (2H,m), 3.60 - 3.84 (5H, m) , 4.19 - 4.33 (1H, m), 4.26(1H, AB type d, J = 8.3 Hz), 4.55 (1H, A3 type d, J =8.3Hz), 4.50 (1H, s), 4.83 (1H, t, J = 6.4Hz), 5.30(1H, br-d, J = 8.0Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.22(1H, t, J = 8.8Hz), 7.28 - 7.41 {5H, m), 7.48 (2H, t,J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H, d,J = 7.8Hz).
Etapa 9: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-7-Ο-(2-morfolinoetil)-9, IO-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 8 acima, oprocedimento da reação da etapa 4 do Exemplo 8inventivo foi repetido para obter o composto titularcomo um. xarope transparente incolor.
Rf = 0,23 (clorofórmio: metanol = 15:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 128 - 133° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) 6 (ppm)1-23 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.41 (3H, s), 1.51 (3H,s), 1.58 (6H, s), 1.59 (3H, s), 1.50 - 1.86 (2H, m),1.81 (1H, br-s), 1.96 - 2.47 (4H, m), 2.30 (3H, s),2.48 - 2.62 (4Η, m), 3.03 (1Η, d, J = 4.0Hz), 3.32 -3.43 (1Η, πι), 3.46 - 3.57 (1H, πι), 3.59 - 3.84 (4H,m), 4.07 - 4.23 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 7.8Hz),4.60 (1H, s) 4.83 (1H, s), 5.22 - 5.33 (1H, br-d, J =8.4Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.59 (1H, br-d, J =8.4Kz), 5.93 (1H, d, J = 4.0Hz), 6.10 (1H, t, J =8.3Hz), 7.21 - 7.43 (5H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8Hz).
Exemplo Inventivo 11
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa 1: 9β-13-0-[(2R, 3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-Ν,0-(4-metoxibenzilideno)-3-fenilisoserinil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)-7-0-(2,2, 2-tricloroetoxicabonil) bacatina III
Uma porção de 70,1 mg de (2R, 3S) -N- (terc-butoxicarbonil) -N, 0-(4-metoxibenzilideno)-3-fenilisoserina foi dissolvida em um solvente demistura consistindo de 2,1 ml de um cloreto demetileno seco e 2,1 ml de um tolueno seco, e a soluçãofoi misturada com 34,0 mg de diciclo-hexilcarbodiimidaa 0o C. Depois de 12 minutos da mistura, ao mesmo, foiadicionado gotas de 2,5 ml de uma solução de cloretode metileno seco contendo 78,1 mg do composto obtidona etapa 1 do exemplo 9 inventivo, seguido pela adiçãode 4,2 mg de 4-dimetilaminopiridina e 2 horassubsequentes de agitação a temperatura ambiente.
Depois resfriando a 0o C, a mistura da reação foifiltrada e o material filtrado foi lavado com tolueno.
O filtrado resultante foi diluído com clorofórmio,lavado com água e salmoura saturada e em seguidasecado sobre sulfato de sódio anidro. A seguir, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por cromatografia decamada fina em sílica gel (solvente de revelação;clorofórmio: acetona = 20:1 (v/v)) para obter 68,9 mgdo titular composto como uma substância vítrea branca.
Rf = 0,18 (clorofórmio: acetona =20:1 (v/v))iH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
I.05 (12H, s), 1.24 (3H, s), 1.45 (3H, br-s), 1.58(3H, s), 1.74 (3H, br-s), 1.77 (1H, s), 2.07 (1H, d,J = 14.7Hz, J = 8.3Hz), 2.13 - 2.35 (3H, m), 3.04(1H, d, J = 4.9Hz), 3.81 (3H, s), 3.93 (1H, d, J =7.8Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.35 (1H, d, J =8.3Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.SHz), 4.65 (1H, d, J =II.7Hz), 4.7 9 (1H, t, J = 4.9Kz), 4.83 (1H, d, J =11.7Hz), 5.03 (1H, dd, J = 6.9Hz, J = 4.0Hz), 5.10(1H, d, J = 5.9Hz), 5.20 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.34 -5.48 (1H, br), 5.45 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.55 (1H, d,J = 17.1Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.93 - 6.1 (2H,m), 6.25 - 6.46 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz),7.32 - 7.52 (7H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3Hz).Etapa 2: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-O-propilideno)-7-0-(2, 2, 2-tricloroetoxicabonil) bacatina III
Uma porção de 68,9 mg do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 3,4 ml de etanol, e asolução foi misturada com 8,6 mg de 10% de hidróxidopaládio a temperatura ambiente e agitado durante 5horas em uma atmosfera de hidrogênio. Em seguida, asolução resultante foi misturada com 8,6 mg dehidróxido paládio e agitada durante 2 horas. Aatmosfera do sistema da reação foi substituída pornitrogênio, e a solução da reação foi filtrada. Depoisde lavar o material filtrado com acetato de etila, osolvente no filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia em camada fina de sílica gel (solventede revelação; clorofórmio: acetona = 20:1 (v/v)) paraobter 28,4 mg do composto titular como uma formavítrea branca.
Rf = 0,40 (clorofórmio: acetona =20:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.03 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.74 - 1.93(3H, m), 2.01 - 2.23 (2H; m), 2.30 (3H, s), 2.30 -2.45 (2H, m), 3.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.88 (1H, d,J = 7.3Hz), 4.21 - 4.34 (2H, m), 4.43 (1H, d, J =8.3Hz), 4.62 (1H, br-s), 4.65 (1H, d, J = 12.2Hz),4.76 (IH, t, J = 5.4Hz), 4.85 (IHr d, J = 12.2Hz),4.90 (1H, br-s), 5.14 (1H, br-t, J = 4.4Hz), 5.24(1H, d, J = 7.3Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.66(1H, d, J = 9.2Hz), 6.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.09(1H, t, J = 7.8Hz), 7.20 - 7.46 (5H, m), 7.47 (2H, t,J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 3: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-propilidenobacatina III
Uma porção de 28,4 mg do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em 2,8 ml de ácidodioxano-metanol-acético (1:1:1 (v/v) o solvente damistura, e a solução foi misturada com 66,2 mg de póde zinco e agitada a temperatura ambiente durante 5horas e em seguida a 55° C durante 16 horas. A misturada reação foi filtrada tal como, o material filtradofoi lavado com clorofórmio e em seguida o solvente nofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida. Assim, osresíduos obtidos foram diluídos com acetato de etila,lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio esalmoura saturada e em seguida secado sobre sulfato desódio anidro. A seguir, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatograf ia de camada fina em sílica gel(solvente de revelação; clorofórmio: acetona = 10:1(v/v)) para obter 10,8 mg de composto titular em formavítrea branca.
Rf = 0,18 (clorofórmio: acetona =20:1 (v/v))Ponto de ebulição 132 - 139° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.04 (3H, t, J = 7.9Hz), 1.26 (6H, s), 1.40 (9H, s),1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.73 - 1.91 (2H, m), 1.88(1H, s), 1.98 - 2.14 (2H, m), 2.17 - 2.33 (1H, m),2.30 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.1Hz, J = 9.7Hz),2.91 (1H, d, J = 4.8Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.3Hz),4.02 - 4.19 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.37(1K, d, J = 8.3Hz), 4.55 - 4.68 (2H, m), 4.80 (1H, t,J = 5.4Hz), 5.10 (1H, s Iike), 5.19 (1H, d, J =7.3Hz), 5.29 (1H, br-d, J = 8.3Hz), 5.63 (1H, br-d,J = 8.3Hz), 6.05 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.08 (1K, t, J =8.8Hz), 7.20 - 7.45 (5H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
Exemplo Inventivo 12
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-7-0-(4-nitrofenoxicarbonil) bacatina III
Uma porção de 7 0 mg do composto obtido naetapa 2 do exemplo inventivo 1 foi dissolvida em 2 mlde tetraidrofurano seco e resfriada a -78° C. Ao mesmotempo, foi então adicionado em gotas 0,16 ml de n-butil lítio (1,64 mol/ml solução em hexano) a mesmatemperatura. Depois de acabar a adição em gotas, amistura foi agitada durante 10 minutos a mesmatemperatura. A seguir, ao mesmo, foi adicionado gotasde 1 ml de solução tetraidrofurano contendo 2 9 mg decloroformato de 4-nitrofenila a mesma temperatura.
Depois de 1 hora de agitação, a solução da reação foigradualmente aquecida a O0 C e agitada durante 2horas. A solução da reação foi misturada com soluçãoaquosa de cloreto de amônia saturada, e diluída eextraída com acetato de etila. Assim, o extrato obtidofoi lavado com salmoura saturada e secado sobresulfato de magnésio anidro. Ao mesmo, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por uma cromatografia de camada fina emsílica gel (solvente de revelação; clorofórmio:acetona = 97:3 (v/v)) para obter 23 mg do compostotitular.
1H-NHR (CDClj/TMS) S (ppm)
1.18 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1-57 (3H, s), 1.59 (3H,s), 1-62 (3K, s), 1.63 - 1-80 (1H, ra), 1-90 - 2.09(2H, m), 1-96 (3H, s), 2.25 - 2.41 (1H, m), 2.36 (3H,s), 3.18 (1H, d, J = 5Hz), 3.94 (1H, d, J = 7Hz),4.18 (1H, J = 8Hz), 4.25 (1H, 8Hz), 4.78 - 4.89 (1H,m), 4.83 - 4.88 (1H, m), 5.13 - 5.17 (1H, m), 5.63(1H, d, J = 7Hz), 5.94 (1H, d, J = 5Hz), 7.31 (2H, d,J = 9Hz), 7.49 (2H, t, J = 8Hz), 7.55 - 7.60 (1H, m),8.12 (2H, d, J = 7Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz).Etapa 2: 9p-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-7-Ο-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil]bacatina III
Uma porção de 37 mg do composto obtido naetapa 1 foi dissolvida em 2 ml de acetonitrila ao qualfoi subseqüentemente adicionado em gotas 50 mg de N-metilpiperazina a temperatura ambiente. Depois de 5horas de agitação a mesma temperatura, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por uma cromatografia de camada fina emsílica gel (solvente de revelação; clorofórmio:acetona = 95:5 (v/v)) para dar 9 mg do compostotitular.
1H-NMR (CDClj/TMS) ε (ppm)
1.14 (3H, s), 1-.38 .(3H, s), 1.52 (3H, s), 1.55 (3H,s), 1.56 (3H, s), 1.68 - 1.80 (1H, m), 1.95 (3H, s),2.01 - 2.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.24 - 2.38 (5H,m), 2.34 (3H, s), 3.24 (1H, d, J = 5Hz), 3.30 - 3.57(4H, m), 4.04 (1H, d, J = 8Hz), 4.29 (1H, J = 8Hz),4.43 (1H, 8Hz), 4.79 - 4.87 (1H, m), 4.84 (1H, d, J =4Hz), 5.16 - 5.19 (1H, m) , 5.56 (1H, d, J = 8Hz),5.92 (1H, d, J = 5Hz), 7.49 (2H, t, J = 8Hz), 7.61(1H, t, J = 8Hz), 8.15 (2H, d, J = 7Hz).
Etapa 3: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-terc-butildimettilsililoxi)-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-7-0-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil]bacatina IIIUsando o composto obtido na etapa 2 acimacomo material de partida, a reação com l-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fenilazetidin-2-ona foi realizada de acordo com oprocedimento da reação da etapa 3 do exemplo inventivo1 para obter o composto titular como um sólido amorfobranco.
1H-NHR (CDClj/TMS) S (ppm)
-0.33 (3H, s), -0.12 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.25(3H, s), 1.28 (3H, s), 1.33 (6H, s), 1.36 (3H, s),1.53 (3H, s), 1.55 (9H, s), 1.63 - 1.80 (1H, m), 1.75(3H, s), 2.00 - 2.20 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.20 -2-45 (5H, m), 2.54 (3H', s), 3.21 (1H, d, J = 5Hz) ,3.39 - 3.64 (4H, m), 4.12 (1H, d, J = 9Hz), 4.32 (1H,d, J = 8 H2), 4-4 7 .(1H, d, J = 8Hz), 4.52 (1H, brs) ,4·91 (1H, m), 5.10 (1H, m), 5.28 - 5.33 (1H, π,) , 5.44(1H, d, J = 9Hz), 5.42 - 5.49 (1H, m), 5.89 (1H, d,J = 5Hz), 6.20 - 6.23 (1H, m), 7.23 - 7.40 (5H, m),7.50 (2H, t, J = Bh2.), 7.60 (1H, t, J = 8Hz), 8.14(2H, d, J = 8Hz).
Etapa 4: 9β-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilideno-7-0-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil] bacatina III
Uma porção de 13 mg do composto obtido naetapa 3 acima foi dissolvida em 1 ml de piridinadestilada o qual foi subseqüentemente adicionado gotasde 0,2 ml de fluoreto-piridina de hidrogênio a 0o C.Depois do acabamento da adição em gotas, esta soluçãofoi aquecida a temperatura ambiente e agitada durantea noite. A solução da reação foi diluída com água e emseguida extraído com acetato de etila. Assim, oextrato obtido foi lavado com salmoura saturado esecado sobre sulfato de magnésio anidro. A seguir, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por purificação emcromatografia (solvente de revelação; clorofórmio:metanol = 95:5 (v/v)) para obter 5 mg do compostotitular.
1H-NMR (CDCl3/TMS) δ (ppm)
1.24 (3H, s), 1.37 (3H", s), 1.39 (3H, s), 1.53 (3H,s), 1.56 (9H, s), 1.60 - 1.80 (1H, m), 1.62 (3H, s),2.00 - 2.20 (2H, τη)., 2.20 - 2.42 (5H, m), 2.26 (3H,s), 2.32 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 5Hz), 3.31 - 3.58(4H, m), 4.03 (1H, d, J = 9Hz), 4.27 (1H, d, J =8Hz), 4.41 (1H, d, J = 8Hz), 4.62 (1H, br-s), 4.88(1H, m), 5.16 (1K, m), 5.30 (1H, m), 5.49 (1H, d, J =7Hz), 5.59 (1H, m), 5.95 (1H, m), 6.10 (1H, br-t, J =8Hz), 7.23 - 7.40 (5H, m), 7.49 (2H, t, J = 8Hz),7.61 (1H, t, J = 7Hz), 8.13 (2H, d, J = 7Hz).
Exemplo Inventivo 13<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa 1: 9β-13-0-[(2R 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-terc-butildimetilsililoxi-3-isopropilideno-7-Ο-(2-dimetilaminoetil) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 7 doexemplo 10 inventivo como material de partida, oprocedimento da reação da etapa 2 do exemplo 8inventivo foi repetido exceto que dimetilamina foiusada no estado do morfolino, desse modo obtendo ocomposto titular como um sólido vitreo branco.
Rf = 0,53 (clorofórmio: metanol = 5:1 (v/v))
1H-NMR (400 KHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)
-0.32 (3H, s), -0.11 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.27(3H, s), 1.36 (9H, s), 1.40 (3H, s), 1.52 (3H, s),1.55 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.09 - 2.26(2H, m) , 2.31 - 2.51 (8H, m), 2.53 (3H, s), 2.63 -2.86 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 5.3Hz), 3.46 - 3.63(2H, m), 3.76 - 3.89 (1H, br), 4.12 - 4.25 (1H, br),4.28 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.49 (1H, d, J = 7.8Hz),4.52 (1H, br), 4.90 (1H, t, J = 4.4Hz), 5.22 - 5.36fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9(1Η, m), 5.38 - 5.52 (2Η, πι), 5.88 (1Η, d, J =5.3Hz), 6.21 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.19 - 7.41 (5H, m),7.50 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.4Hz),8.11 (2H, d, J = 7.4Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilideno-7-0-(2-dimetilaminoetil) bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 acima, oprocedimento da reação da etapa 5 do exemplo inventivo3 foi repetido para obter o composto titular como umsólido vitrea branco.
Rf = 0,32 (clorofórmio: acetona = 20:1 (v/v))
Ponto de ebulição 119 - 121° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.22 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.41 (3H, s), 1.51 (3H,s), 1.58 (9H, s), 1.80 (1H, s), 2.04 - 2.37 (10H, m),2.26 (3H, s), 2.52 (2H, t like, J = 5.9Hz), 3.04 (1H,d, J = 4.4Hz), 3.31 - 3.43 (1H, m), 3.46 - 3.57 (1H,m), 3.70 - 3.81 (1H, m) , 4.14 - 4.28 (1H, br), 4.20(1H, d, J = 7.8Hz), 4.51 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.60(1H, s like), 4.84 (1H, t like, J = 5.0Hz), 5.27(1H, br-d, J = 8.0Hz), 5.46 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.59(1H, br-d, J = 8.0Hz), 5.92 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.10(1H, t, J = 7.8Hz), 7.21 - 7.43 (5H, m) , 7.47 (2H, t,J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8 Hz).
FAB Mass: 921 (M+).
Exemplo Inventivo 14Etapa 1: 9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-7-0-carboximetil-9, 10-0-isopropilideno bacatina* III
Uma porção de 67,2 mg do composto obtido naetapa 7 do exemplo 10 inventivo foi dissolvida em 3 mlde um tetraidrofurano-metanol-água (1:1:1 (v/v)solvente da mistura, e a solução foi misturada com55,3 mg de metaperiodato de sódio a temperaturaambiente e agitada durante 1 hora.
Esta solução foi misturada com 0o Cresfriado a água e extraída com acetato de etila.
Assim, o extrato obtido foi lavado com salmourasaturado e secado sobre sulfato de sódio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e umaporção de 22,0 mg de 48,0 mg do resíduo, assim, obtidofoi dissolvido em 1,65 ml de dioxano e 0,55 ml deágua, misturado com 5,6 mg de ácido sulfâmico e 5,3 mgde cloreto de sódio a temperatura ambiente e emseguida agitado durante 30 minutos. A solução dareação foi misturada com água e extraído com acetatode etila. Assim, o extrato obtido foi lavado comsalmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de camada fina em sílica gel (solventede revelação; clorofórmio: metanol = 15,1 (v/v)) paraobter 21,3 mg do composto titular como um sólidobranco.
Rf = 0,39 (clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
-0.32 (3H, s), -0.11 (3H, s), 0.74 (9H, s), 1.33 (3H,s), 1.37 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.58 (6H, s), 1.53(3H, s), 1.74 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.02 - 2.40 (4H,m), 2.54 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.68 (1H,br), 3.80 - 4.03 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 7.8Hz),4.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.44 - 4.52 (1H, m), 5.05(1H, br), 5.30 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.45 (1H, d, J =8.3Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.94 (1H, d, J =4.9Hz), 6.20 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.18 - 7.42 (5H, m),7.49 (2H, t, J = 7.9Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9Hz),8.12 (2H, d, J = 7.9Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioni1]-10-deacetil-9-di hidro-7-O-carboximetil,9, IO-O-isopropilidenobacatina III
Usando o composto obtido na etapa 1 comomaterial de partida, o procedimento da reação da etapa5 do exemplo inventivo 3 foi repetido para obter ocomposto titular como um sólido vitreo branco.
Rf = 0,40 (clorofórmio: metanol = 10:1 (v/v))
Ponto de ebulição 157 - 160° C (Iiofilização dedioxano)
1H-NHR (400 MHz, CDCI3/THS) · S (ppm)
1.27 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H,s), 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.86(1H, s), 1.92 - 2.13 (2H, πι) , 2.26 - 2.44 (2H, m),2.32 (3H, s), 2.95 (1K, d, J = 4.4Hz), 3.71 (1H,br-s), 3.78 (1H, br-d, J = 6.0Hz), 3.90 (1H, d, J =6.6Hz), 3.97 - 4.11 (1H, br), 4.29 (1H, d, J =8.3Hz), 4.30 - 4.44 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 8.3Hz),4.62 (1H, br-s), 5.04 (1H, br-s), 5.27 (1H, d, J =8.3Hz), 5.53 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.60 (1H, d, J =8.3Hz), 5.97 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.10 (1H, t, J =7.8Hz), 7.22 - 7.43 (5H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB Hass: 908 (M' + 1).
Exemplo Inventivo 15
Etapa 1: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-2-trietilsililoxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilideno-7-0-trietilsililbacatina III
Usando o composto obtido na etapa 3 deexemplo inventivo 3 como material de partida, a reaçãocom cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-fenil-3-(trietilsililoxi) azetidin-2-ona foi realizada deacordo com o procedimento da etapa 3 do exemploinventivo 1 para obter o composto titular como umsólido vitreo incolor.
1H-NMR (400 MHzr CDC13/TMS) S (ppm)
0.50 - 0.72 (12H, m) , 0.87 (9H, t, J = 8Hz), 0.97(9H, t, J = 8Hz), 1.29 (9H, s), 1.34 (3H, s), 1.38(3H, s), 1.41 (3H, s), 1-51 (3H, s), 1.57 (3K, s),1.59 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.00 - 2.18 (3H, m), 2.34(1H, dd, J = 15Hz, 10Hz), 2.64 (3H, s), 3.07 (1H, d,J = 5.5Hz), 4.00 (1H, dd, J = 8Hz, 3.5Hz), 4.24 (1H,d, J = 8Hz), 4.34 (1H, br-d, J = 8Hz), 4.56 (1H, d,J = 8Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.98 (1H, d, J =IOHz), 5.42 (1H, d, J = 9Hz), 5.52 (1H, d, J = 10Hz),5.91 (1H, d, J = 5.5Hz), 6.28 (1H, t, J = 9Hz),7.27 - 7.36 (1OH, m), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.58
(1H, t, J = 7.5Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.5Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-fenilpropioni1]-10-deacetil-9-dihidro-9, 10-O-isopropilidenobacatina III
A reação do composto obtido na etapa 1 foirealizada da mesma maneira como descrito na etapa 4 deexemplo inventivo 1 para obter o composto titular comoum sólido vítreo incolor.
Ponto de ebulição 180 - 182° C (liofilização dedioxano)
1H-NHR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.32 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.40 (6H, s), 1.58 (3H,s), 1.60 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.08 -2.31 (4H, m), 2.51 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 4.5Hz),3.80 (1H, d, J = 7Hz), 3.99 (1H, s), 4.08 (1H, m),4.36 (1H, AB type d, J = 9Kz), 4.39 (1H, AB type, J =9Hz), 4.70 (1H, d, J = 8Hz), 5.01 (1H, d, J = 10Hz),5.11 (1H, br-s), 5.50 (1H, d, J = 7Hz), 5.67 (1H, d,J = 10Hz), 6.05 (1K, d, J = 4.5Hz), 6.22 (1H, t, J =8Hz), 7.28 - 7.41 (10H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz),7.60 (1H, t, J.= 7.5Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.5Hz).
FA3 Mass: 865 (Μ* + 1).
Exemplo Inventivo 16
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1: 9β-13-0-[(2R, 3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-Ν,O-(4-metoxibenzilideno)-3-fenilisoserinil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-O-propenilidenobacatina IIIUsando o composto obtido na etapa 1 deexemplo 11 inventivo como material de partida, oprocedimento da reação da etapa 3 do exemplo 11inventivo foi repetido para obter o composto titularcomo um sólido vitreo.
Rf = 0,35 (clorofórmio: metanol = 15:1 (v/v))
1H-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
1.04 (12H, s), -1.27. (3H, s), 1.43 (3H, br s), 1.64(3H, s), 1.72 (3H, br s), 1.83 (1H, s), 1.97 - 2.27(4H, m), 2.82 (1H, d, J = 5.3Hz), 3.81 (3H, s), 3.85 (1H,d, J = 7.4Hz), 3.96 - 4.07 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.48 (1H, d,
J = 7.4Hz), 4.58 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.98 (1H, sIike), 5.17 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.32 - 5.49 (1H, br),5.44 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.8Hz),5.90 - 6.12 (3H, m), 6.22 - 6.47 (1H, br), 6.90 (2H,d, J = 8.8Hz), 7.31 - 7.50 (9H, πι) , 7.59 (1H, t, J =7.4Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.4Hz).
Etapa 2: 9β-13-0-[(2R, 3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-Ν,O-(4-metoxibenzilideno)-3-fenilisoserinil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-N-morfolinoetilideno)bacatina III
Uma porção do composto obtido na etapa 1acima foi dissolvido em um solvente de misturaconsistindo de 4,48 ml de tetraidrofurano e 1,49 ml deágua, e a solução foi misturada com 87,2 mg de N-metilmorfolino-N-óxido e 7,8 mg de tetraóxido ósmio atemperatura ambiente e agitado durante 8 horas noescuro, seguido por outra adição de 3,6 mg detetraóxido ósmio e subsequente 16 horas de agitação.
Esta solução da mistura foi misturada com soluçãoaquosa de sulfito de sódio, agitado a temperaturaambiente durante 10 minutos e em seguida extraído comacetato de etila. Assim, o extrato obtido foi lavadocom salmoura saturada e secado sobre sulfato de sódio,e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0resíduo resultante foi dissolvido em 4,1 ml de umsolvente da mistura tetraidrofurano-água-metanol(1:1:1 (v/v)), e a solução foi misturada com 118,6 mgde metaperiodato de sódio a temperatura ambiente e aagitado durante 40 minutos. A solução resultante foiresfriada a 0° C, misturada com água fria e salmourasaturada, e então extraído com acetato de etila.
Assim, o extrato obtido foi lavado com salmourasaturada e secado sobre sulfato de sódio anidro. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e umaporção de 65,2 mg de 126,2 mg, assim, do resíduoobtido foi dissolvido em 4 ml de etanol, misturado com0,04 ml de ácido acético, 0,059 ml de morfolino e 14,0mg de 10% de hidróxido paládio a temperatura ambientee em seguida agitado durante 5 horas em uma atmosferade hidrogênio, A seguir, ã atmosfera no sistema dareação foi substituída por nitrogênio, os conteúdosforam filtrados, o filtrado resultante foi evaporadosob pressão reduzida e assim o resíduo obtido foipurificado por cromatografia de camada fina em sílicagel (solvente de revelação; clorofórmio: acetona = 5:1(v/v)) para obter 18,4 mg de composto titular como umxarope transparente incolor.
Rf = 0,17 (clorofórmio: metanol = 5:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.04 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.41 (3H, br s), 1.56(3H, s), 1-61 (3H, s), 1.71 (3H, br-s), 1.99 - 2.25(4H, m), 2.52 - 2.86 (7H, τη) , 3.56 - 3.86 (5H, m),3.81 (3H, s), 4-.00 (1H, br-s), 4.21 (1H, d, J =8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.57 (1H, d, J = »4.9Hz), 4.92 - 5.03 (2H, m), 5.10 (1K, d, J = 7.4Hz),5.40 (1H, br), 5.93 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.05 (1K,br), 6.20 - 6.48 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz),7.31 - 7.51 (9H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.03(2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 3: 9β-13-0-[(2R, 3S)-N-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioni1-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-(2-morfolinoetilideno)bacatina III
Usando o composto obtido na etapa 2, oprocedimento da reação da etapa 2 do Exemplo 11 foirepetido para obter o composto titular como um xaropetransparente incolor.
Rf = 0,20 (clorofórmio: acetona = 15:1 (v/v))
Ponto de ebulição: 129 - 132° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.26 (6H, s), 1.40 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H,s), 1.88 (1H, s), 1.96 - 2.46 (4H, m), 2.30 (3H, s),2.50 - 2.70 (4H, πι) , 2.74 (1H, dd, J = 18.4Hz, J =4.4 Hz), 2.83 (IH, dd, J = 18.4Ηζ, J = 4.4Ηζ), 2.90(IH, d, J = 4.9Hz), 3.63 - 3.86 (5Η, πι), 4.02 - 4.18(2Η, πι), 4.32 (1Η, d, J = 8.3Ηζ), 4.38 (1Η, d, J =8.3Ηζ), 4.63 (1Η, s like), 4.66 (1H, d, J = 8.3Hz),5.02 (1H, t, J = 3.9Hz), 5.10 (1H, s like), 5.19 (1H,d like, J = 6.9Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.0Hz), 5.61(1H, d, J = 10. OHz), 6.00 - 6.13 {2H, m), 7.19 - 7.53(7H, πι), 7.59 (1H, t, J = 7 . 3Hz) , 8.11 (2H, d, J =7 . 3Hz).
FAB Mass: 921 (M*).
Os seguintes compostos forma sintetizados domesmo modo.
<formula>formula see original document page 91</formula><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>Exemplo Inventivo 17
9β-9, IO-O-(2-benzilaminoetilideno)-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidrobacatina IIIPPonto de ebulição: 125 - 128° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400MHz, CDC13/TMS)δ (ppm)
1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.56 (6H, s), 1.63 (3H, s),1.80 - 2.45 (5K, m) , 2.30 (3H, s), 2.89 (1H, d, J =4.9Hz), 2.99 (2H, d, J = 4.9Hz), 3.80 (1H, d, J =6.8Hz), 3.88 (2H, s), 4.08 (1H, br s), 4.31 (1H, d, J =8.3Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.62 (1H, s), 5.00(1H, t, J = 4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.21 (1H, d, J =6.8Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.64 (1H, d, J =8.8Hz), 6.00 - 6.15 (2H, m), 7.22 - 7.56 (7H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 941(MH+).
Exemplo Inventivo 1893-13-0-[(2R, 3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-O-[2-(4-tiomorfolinolinil)etilideno] bacatina III
Ponto de ebulição: 149 - 152° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 KHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
1-26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.64 (3H, s), 1.88 (-1H, s), 2.00 - 2.45 (3H, m), 2.30(3H, s), 2.62 - 2.96 (11H, m), 3.77 (1H, d, J = 7.3Hz),4.03 - 4.21 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.38 (1H,d, J = 8.8Hz), 4.57 - 4.70 (2H, m), 4.99 (1H, t, J =4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.29(1H, d, J = 8.3Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.00 -6.17 (2H, m), 7.23 - 7.46 (7H, m), 7.60 (1H, t, J =7.4Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4Hz).
FAB mass : 937 (MH*).
Exemplo Inventivo 19
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-O-(2-dimetilaminoetilideno)bacatina III
Ponto de ebulição: 148 - 149° C (Iiof ilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.24 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.64 (3H, s), 1.87 (1H, s), 1.9 - 2.43 (4H, m), 2.28(3H, S), 2.35 (6H, s), 2.67 (1H, dd, J = 13.2Hz, J =7.8Hz), 2.75 (1H, dd, J.= 13.2Hz, J = 3.4Hz), 2.88 (1H,d, J = 4.9Hz), 3.76 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07 (1H, brs), 4.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.36 (1H, d, J = 8.8Hz),4.60 (2H, br s), 4.98 (1H, dd, J = 5.4Hz, J = 3.4Hz),5.08 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.27 (1H, d, J =9.3Hz), 5.61 (1H, d, J = 9.3Hz), 6.00 - 6.18 (2H, m),7.20 - 7.55 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.09 (2H,d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 879 (MH+).
Exemplo Inventivo 20
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)bacatina III
Ponto de ebulição: 125 - 128° C (Iiof ilização dedioxano)
IH-NMR {400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.02 (3H, t, J = 7.3Hz)', 1.28 (3H, s), 1.41 (9H, s),1.62 (3H, s), 1-.69 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.75 - 1.94(2H, m), 1.81 (1H, s), 2.10 - 2.28 (3H, τη), 2.29 - 2.52(3H, η), 2.54 - 2.68 (1H, m) , 2.94 (1H, d, J = 4.9Hz),3.79 - 3.95 (1H, br), 3.89 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.04 -4.16 (1H, πι), 4.32 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.39 (1H, d, J =8.7Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.3Hz) , 4.70 (1H, s), 3.05(1H, s), 5.21 (1H, d, J = 5.8Hz), 5.27 (1H, d, J =6.8Hz), 5.27 - 5.40 (2H, m) , 5.46 (1H, d, J = 10.2Hz),5.57 (1H, d, J = 17.5Hz), 6.04 (1H, ddd, J = 17.5 Hz,J = 10.2Hz, J = 5.8HZ), 6.08 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.05 -6.15 (1H, m), 6.33 (ΙΗ,-d, J = 2.9Hz), 6.36 (1H, dd,J= 2.9Hz, J = 1.9Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.47(2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.12 (2H,d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 866 (MH+).
Exemplo Inventivo 21
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4,10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)bacatina III
Ponto de ebulição: 127 - 130° C (Iiof ilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
0.99 (3H, t, J = 7.3HZ), 1-26 (3H, s), 1-29 (3H, s),1.40 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.73 - 1-88(2Η, m), 1.92. (1Η, br s), 2.00 - 2.46 (3H, πι), 2.91(1H, d, J = 4.9Hz), 3.86 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.09 (1H,br s), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.38 (1H, d, J =8.8Hz), 4.50 - 4.68 (2H, m), 5.04 (1H, s like), 5.21(1H, d, J = 6.4Hz), 5.21 - 5.32 (2H, m), 5.45 (1H, d,J = 10.7Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.52 (1H, d, J =9.8Hz), 5.97 - 6.12 (3H, m), 7.22 - 7.52 (7H, m), 7.60(1H, t, J = 7.8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 876(MH+).
Exemplo Inventivo 22
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]4,10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 123 - 125° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.01 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.77 - 1.92(2H, m), 1.88 (1H, s), 2.08 - 2.26 (2H, m), 2.31 - 2.60(7H, m), 2.74 (1H, dd, J = 18.0Hz, J = 4.4Hz), 2.83(1H, dd, J = 18.0Hz, J = 4.0Hz), 2.93 (1H, d, J =4.9Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.9Hz), 3.82 (1H, d, J =6.9Hz), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz),4.39 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.64 - 4.73 (2H, m), 5.02 (1H,t, J = 4.0Hz), 5.06 (1H, s like), 5.20 (1H, d, J =6.9Hz), 5.33 (2H, s),6.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.08 (1H,br t, J = 8.0Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.36 (1H,dd, J = 3.5Hz, J= 1.9Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.9Hz),7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.12(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 939 (MH+).Exemplo Inventivo 23
9P~4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4,10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 130 - 132° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
0.99 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.60 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.72 - 1.79 (2H, m), 1.80(1H, s), 2.01 - 2.26 (3H, m), 2.30 - 2.43 (2H, m) , 2.49- 2.70 (5H, m), 2.75 (l.H, dd, J = 13.2Hz, J = 4.9Hz),2.83 (1H, dd, J = 13.2Hz, J = 3.9Hz), 2.89 (1H, d, J =4.4Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.78 (1H, d, J =7.4Hz), 4.01 - 4.12.(2H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.7Hz),4.38 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.62 (1H, br s), 4.66 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.99 - 5.09 (2H, m), 5.19 (1H, d, J =6.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.60 (1H, d, J =9.3Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.98 - 6.10 (2H, m) ,7.20 - 7.52 (7H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H,d, J = 7.3Hz).
FAB inass : 949 (MHt).
Exemplo Inventivo 24
9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-4-0-propanoil-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 135 - 137° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.29 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.40 (9H, s),1.63 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.90 (1H, s),2.10 - 2.26 (3H, m), 2.31 - 2.44 (1H, m) , 2.51 - 2.73(2H, m), 2.94 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.91 (1H, d, J =7.4Hz), 4.09 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.40(1H, d, = 8.8Hz), 4.55 (1H, br d, J = 7.4Hz), 4.69 (1H,s), 5.03 (1H, s Iike), 5.21 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.26(1H, d, J = 7.4Hz), 5.29 - 5.39 (2H, m), 5.45 (1H, d,J = 10.7Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.97 - 6.06 (3H,m), 6.33 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.36 (1H, dd, J = 2.9Hz,J = 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.47 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H, = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB raass : 852(MH4).
Exemplo Inventivo 25
9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno)-4-propionilbacatina III
Ponto de ebulição: 145 - 148° C (Iiofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.28 (3H, s), Ί. 32 ' (3H, t, J = 7.6Hz), 1.40 (9H, s),1.61 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.89 (1H, s),2.09 - 2.26 (3H, m), 2.51 - 2.70 (6H, m), 2.75 (1H, dd,J = 12.4Hz, J = 5.6Hz), 2.82 (1H, dd, J = 12.4Hz, J =4.0Hz), 2.93 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.74 (4H, t, J =4.4Hz), 3.83 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.04 - 4.12 (1H, m) ,4.32 (IH, d, J = 8.3Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.66(1H, d, J = 8.3Hz), 4.66 (1H, s), 4.99 - 5.08 (2H, m),5.20 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.32 (2H, s like), 6.05 (1H,d, J = 4.9Hz), 6.10 (1H, br t, J = 7.8Hz), 6.33 (1H, d,J = 3.4Hz), 6.36 (1H, tíd, J = 3.4Hz, J = 2.OHZ), 7.39(1H, d, J = 2.0Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H,t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 925(MH+).
Exemplo Inventivo 26
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil] -4,10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno)-4-O-propionilbacatina III
Ponto de ebulição: 190 - 192° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1.27 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.40 (9H, s),1.5 9 (6H, br s), 1.61. (3H, s), 1.6 8 (3H, s), 1.90 (1H,s), 2.02 - 2.24 (3H, m), 2.29 - 2.70 (4H, m), 2.91 (1H,d, J = 4.4Hz), 3.87 (1H, d, J = 6.9Hz), 3.99 - 4.16(2H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.40 (1H, d, J =8.3Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.61 (1H, br s), 5.03(1H, s like), 5.19 - 5.32 (1H, m), 5.21 (1J, d, J =6.4Hz), 5.25 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.45 (1H, d, J =10.7Hz), 5.50 - 5.62 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 17.1Hz),5.99 - 6.13 (3H, m), 7.12 - 7.50 (7H, m), 7.60 (1H, t,J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 862(MH+).
Exemplo Inventivo 27
9β-13-0-[(2R, 3 S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4,10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno)-4-0-propionilbacatina IIIPonto de ebulição: 137 - 139° C (liofilização dedioxano)
1H-NMR(400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.3Hz),1.39 (9H, s), 1.58 ("3H, s), 1.65 (3H, s), 1.88 (1H, s),2.02 - 2.26 (3H, m), 2.36 (1H, dd, J = 14.0Hz, J =10.OHz), 2.42 - 2.71 (4H, m), 2.75 (1H, dd, J = 14.0Hz,J = 4.8Hz), 2.83 <1H, dd, J = 14.0Hz, J = 3.8Hz), 2.90(1H, d, J = 4.4Hz), 3.74 (1H, t, J = 4.4Hz), 3.79 (1H,d, J = 6.8Hz), 3.92 - 4.13 (2H, br), 4.32 (1H, d, J =8.8Hz), 4.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.56 - 4.67 (2H, m),5.03 (1H, s Iike), 5.19 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.22 (1H,br d, J = 9.2Hz), 5.55 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.98 - 6.12(2H, m), 7.11 - 7.50 (7H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz),8.12 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 935(MH*).
Exemplo Inventivo 28
9β-13-0-[(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2, 2-difluoro-3-(2-furil) propionil]-10-deacetil-9-dihidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina IIIPonto de ebulição: 176 - 178° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm)
1.30 (s), 1.44 (9H, s), 1.62 (s), 1.69 (s), 2.32 (s),2.93 (1H, d, J = 5Hz),. 3.89 (1H, d, J = 7Hz), 4.08 (1H,m), 4.28 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.40 (1H, d, J = 8.5Hz),4.61 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.13 (1H, br), 5.20 (1H, d,J = 6Hz), 5.23 (1H, d, J = 7Hz), 5.38 (1H, d, J =12Hz), 5.45 (1H, d, J = 11Hz, ), 5.56 (1H, d, J =17Hz), 5.67 (1H, m), 6.03 (2H, m), 6.21 (1H, t, J =9Hz), 6.39 (1H, dd, J = 3Hz, 2Hz), 6.44 (1H, d, J =3Hz), 7.43 (1H, d, J = 2Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz),7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.5Hz).
FAB mass : 858(M*).
Exemplo Inventivo 29
9β-13-0-[(3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2, 2-difluoro-3-(2-furil) propionil]-10-deacetil-9-dihidro-9, 10-0-(2-morfolinoetilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 142 - 144° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.30 (s), 1.44 (SH, s), 1.61 (s), 1.66 (s), 2.19 (2H,ra), 2.28 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.62 (4H, m), 2.74 (1H,dd, J = 13.5Hz, 5Hz), 2.81 (1H, dd, J = 13.5Hz, 5Hz) ,2.91 (1H, d, J = 5Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.5Hz), 3.81(1H, d, J = 7.5Hz), 4.07 (1H, br), 4.28 (1H, d, J =8.5Hz), 4.41 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.72 (1H, d, J =8.5Hz), 5.01 (1H, t, J = 4.5Hz), 5.14 (1H, br), 5.16(1H, d, J = 7.5Hz), 5.38 (1H, d, J = 9Hz), 5.67 (1H,m), 6.01 (1H, d, J = 5Hz), 6.20 (1H, t, J = 9Hz), 6.39(1H, dd, J = 3Hz, 2Hz), 6.43 (1H, d, J = 3Hz), 7.43(1H, d, J = 2Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.61 (1H, t,J = 7.5Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.5Hz).
FAB mass : 931 (M+).
Exemplo Inventivo 30
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-7-0-metil-9, iq-0-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 137 - 140° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz1 CDCIj/TMS) S (ppm)
1.20 (3H, s), 1.40 (9H, br s), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H,s), 1.65 (3H, s), 1:86 (1H, s), 1.95 - 2.50 (4H, m) ,2.27 (3H, s), 3.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.33 - 3.42 (1H,s), 3.38 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.32 - 4.40(1H, br), 4.36 (IH^ d, J = 8.1Hz), 4.46 (1H, d, J =7.8Hz), 4.62 (1H, br s), 4.89 (1H, br d, J = 5.4Hz),5.17 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.25 - 5.38 (1H, m), 5.34 (1H,d, J = 8.3Hz), 5.48 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.59 (1H, d, J= 17.6Hz), 5.66 (1H, br d, J = 9.3Hz), 5.96 <1H, d, J =4.9Hz), 6.08 (1H, br t, J= 7.8Hz), 6.17 (1H, ddd, J =5.9, 10.3, 17.6Hz), 7.26 - 7.44 (5H, m), 7.46 (2H, t, J= 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 862(MH*).
Exemplo Inventivo 31
9β-13-0-[(2R, 3 S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5-metil-4-hexenoil] -10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 122 - 127° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.69 (3H, s),1.75 (6H, s), 1.77 (3H, s), 2.04 - 2.38 (4H, πι), 2.11(3H, s), 2.63 (1H, s), 2.96 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.11(IH, m), 4.29 (1Η, br), 4.36 (2Η, ABq, J = 8.5Hz),4.58 (1Η, d, J = 8.2Hz), 4.83 (1H, dt, J = 9.1Hz,2.3Hz), 4.96 (1H, br), 5.12 (1H, s), 5.22 (1H, d, J =6.1Hz), 5.27 (1H, d,.J = 7.9Hz), 5.28 (1H, d, J =6.1Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.57 (1H, d, J =17.1Hz), 5.94,- 6.12 (3H, m), 7.46 {2H, t, J = 7.8Hz),7.50 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 6.8Hz).
FAB mass : 826 (MHi).
Exemplo Inventivo 32
9β-9/ 10-O-[(2E)-4-benziloxi-2-butenilideno]-13-0- [ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidrobacatina III
Ponto de ebulição: 112 - 115° C (Iiof ilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.59 (3H, br s), 1.62 (3H,s), 1.68 (3H, s), 1.90. (1H, s), 2.00 - 2.35 (3H, ra),2.29 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.2Hz, J = 9.8Hz),2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.85 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.10(2H, d, J = 4.4Hz), 4.14 (1H, br), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.56 (2H, s), 4.62(1H, br), 5.09 (1H, s like), 5.21 - 5.36 (3H, m), 5-64(1H, br d, J = 9.8Hz), 5.95 (1H, dd, J = 15.6Hz, J =5.8Hz), 6.04 - 6.16' (3H, m), 7.25 - 7.45 ( 10H, m) , 7.47(2H, t, J = 7.8Hz),.. 7.60 (1H, t J = 7 . 8Hz) , 8.10 (2H,d, J = 7 . 8Hz).
FAB mass : 968(MH+).Exemplo Inventivo 339β-9, IO-O-(4-benziloxibutilideno)-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidrobacatina IIIPonto de ebulição: 102 - 105° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.25 (6H, s), 1.40 (9H, s), Ι.δΟ (3H, s), 1.64 (3H, s),1.74 - 1.97 (5H, m) , 2.01 - 2.43 (4H, m), 2.30 (3H, s),2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.3Kz)( 3.77(1H, d, J = 6.8Hz), 4.05 - 4.18 (2H, m), 4.33 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.53 (2H, s), 4.59- 4.70 (2H, m), 4.88 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.10 (1H, slike), 5.18 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.30 (1H, br d, J =9.5Hz), 5.64 (1H, br d, J = 9.5Hz), 6.02 - 6.14 (2H,m), 7.22 - 7.43 (10H, m), 7.47 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FA3 mass : 970(MH+).
Exemplo Inventivo 34
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino) -2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(4-morfolinobutilideno)bacatina III Ponto de ebulição: 128 - 131° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.53 - 1.74 (2H, m) , 1.60(3H, s), 1.65 (6H, s), 1.81 - 1.93 (3H, m), 2.03 - 2.56(9H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.74(4Η, m), 3.78 (1Η, d, J = 6.9Hz), 4.05 - 4.12 (1H, br),4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.59- 4.68 (2H, m), 4.87 (1H, t, J = 5.3Hz), 5.10 (1H, sIike), 5.18 (1H, d, J =·6.9Ηζ), 5.28 (1H, br d, J =9.2Hz), 5.63 (1H, br d, J = 9.2Hz), 6.05 (1H, d, J =4.4Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.23 - 7.43 (5H, m),7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.10(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 949(MHt).
Exemplo Inventivo 35
9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O- (4-morfolinobutilideno)bacatina III
Ponto de ebulição: 127 - 130° C (Iiofilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.54 - 1.95 (m), 1.61 (3H,s), 1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.05 - 2.26 (3H, m),2.35 (3H, s), 2.30 - 2.57 (6H, m), 2.93 (1H, d, J =5.3Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.81 (1H, d, J =7.4Hz), 4.07 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39(1H, d, J = 8.3Hz), 4.65 (1H, br), 4.71 (1H, s), 4.87(1H, t, J = 5.4Hz), 5.10 (1H, s Iike), 5.20 (1H, d, J =7.4Hz), 5.32 - 5.43 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 5.3Hz),6.10 (1H, t, J = 6.8Hz), 6.318 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.36(1H, dd, J = 2.9Hz, J = 1.9Hz), 7.39 (1H, d, J =1.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8H).
FAB mass : 939 (MHt).Exemplo Inventivo 36
9β-9, IO-O-(2-benzilaminoetilideno)-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3R) -3- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di5 hidrobacatina III
Ponto de ebulição: 111 - 115° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 HHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.01 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.74 - 2.70(12H, m), 2.93 (1H, d, J = 4.4Hz), 2.98 (1H, d, J =4.9Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.8Hz), 3.89 (2H, s), 4.07(1H, s Iike), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.38 (1H, d, J =8.3Hz), 4.69 (1H, d, J = 1.9Hz), 5.01 (1H, t, J =5.4Hz), 5.05 (1H, s like), 5.22 (1H, d, J = 7.8Hz),5.31 (1H, br d, J = 9.8Hz), 5.37 (1H, br d, J = 9.8Hz),6.02 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.08 (1H, br t, J = 7.8Hz),6.32 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4Hz, J =1.9Hz), 7.20 - 8.41 (6H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz),7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB raass : 959(MH+).
Exemplo Inventivo 37
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino ) -3- (2-furil)-2-hidroxipropionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, 10-0-(2-dimetilaminoetilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 125 - 128° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.01 (3H, t, J = 6.8Hz),'1.28 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.55 - 1.93 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70(3Η, s), 2.10 - 2.26 .(3Η, m), 2.38 (6Η, s), 2.30 - 2.70(3Η, m), 2.71 (1Η, dd, J = 12.8Hz, J = 6.0Hz), 2.80(1Η, dd, J = 12.8Hz, J = 3.6Hz), 2.93 (1H, d, J =4.9Hz), 3.82 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.08 (1H, br), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.70 (1H,s), 5.01 (1H, t Iike, J = 3.9Hz), 5.05 (1H, s like),5.21 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.33 (2H, br s), 6.05 (1H, d,J = 4.9Hz), 6.08 (1H, br t, J= 8.0Hz), 6.33 (1H, d,J = 3.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4Hz, J = 1.9Hz), 7.39(1H, d, J = 1.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.61 (1H,d, J = 7.3Hz), 8.12 (2H,.d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 897 (MHi).
Exemplo Inventivo 38
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(3-butenilideno) bacatina III
IH-NMK (400 MHz, CDCl3/TMS) 5 (ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9h';, br), 1.43 (3H, s), 1.62 (3H,s), 1.66 (3H, s), 1.89~(1H, s), 2.01 - 2.44 (4H, m),2.30 (3H, s), 2.58 (2H,'t, J = 6.3Hz), 2.91 (1H, d, J =4.4Hz), 3.80 (1H, d, J= 7.3Hz), 4.10 (1H, br), 4.33(1H, d, J = 8.8Hz), 4.38 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.58 -4.71 (2H, m), 4.89 (1H, t, J = 5.3Hz), 5.08 - 5.35 (5H,m), 5.63 (1H, br d, J = 10.0Hz), 5.81 - 5.93 (1H, m),6.03 - 6.13 (2H, m), 7.20 - 7.53 (7H, m), 7.60 (1H, t,J= 7.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3Hz).Exemplo Inventivo 39
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)propionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilidenobacatina III
Ponto de ebulição: 108 - 109° C (Iiofilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.03 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.24 (3H, s), 1.40 (3H, s),1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s),1.66 (3H, s), 1.84 (2H, q, J = 6.8Hz), 2.10 - 2.37 (5H,m), 2.54 (2H, m), 2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.85 (1H,d, J = 6.8Hz), 4.09 (lH,-br), 4.37 (2H, s like), 4.62(1H, s), 4.70 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.06 (1H, s), 5.29(1H, d, J = 8.8Hz), 5.51 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.52 (1H,d, J = 8.8Hz), 6.07 (2H, br), 7.37 (2H, d, J = 5.4Hz),7.47 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz) , 8.12(2H, d, J = 7.3Hz), 8.60 (2H, d, 5.9Hz).
FA3 mass : 879 (M+).
Exemplo Inventivo 40
13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropilamino]-10-deacetil-9-di hidro-9, 10-0-[2-(N-tiazolidino) etilideno] bacatina III
Ponto de ebulição: 114 - 117° C (Iiofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S '(ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9H/ s), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H,br), 1.65 (3H, s), 1.90' (1H, s), 2.02 - 2.45 (4H, m),2.32 (3H, s), 2.75 - 3.24 (7H, m), 3.80 (1H, d, J =7.3Hz), 4.31 (1K, d, J = 8.3Hz), 4.37 (1H, d, J =8.3Hz), 4.60 - 4.70 (2H, m), 5.05 (1H, t, J = 4.3Hz),5.10 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.29 (1H, d, J =9.0Hz), 5.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.00 - 6.14 (2H, xn),7.24 - 7.46 (5H, m), 7.47 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H,t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 923 (MH+).
Exemplo Inventivo 41
β-13-Ο-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropilamino]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-[2-(4-piridilmetilamino)etilideno] bacatina III
Ponto de ebulição: 138 - 141° C (Iiof ilização dedioxano)
IH-NMK (400 MHz, CDCI3/TMS) 5 (ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (6H, s),1.90 (1H, s), 2.01 - 2.43 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.89(1H, d, J = 4.9Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.82 (1H,d, J = 7.3Hz), 3.91 ('IK, s), 4.08 (1H, br), 4.31 (1H,d, J = 8.8Hz), 4.38 (-1H, d, J = 8.8Hz), 4.58 - 4.74(2H, m), 5.00 (1H, t, J = 4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.23(1H, d, J = 7.3Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.61 (1H,d, J = 9. 7HZ), 6.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.10 (1H, t,J = 7.9Hz), 7.21 - 7.51 (9H, m), 7.61 (1H, t, J =7.4Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.9Hz).
FAB mass : 942 (MHt).
Exemplo Inventivo 42
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropilamino]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-[2-(2-morfolinoetilamino)etilideno] bacatina III
Ponto de ebulição: 124 - 127° C (liofilização dedioxano)
IH-NHR (400 MHz, CDCl3/TKS) S (ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s),1.65 (3H, s), 2.02 - 2.60 (12H, m), 2.30 (3H, s), 2.75- 2.87 (2H, m), 2.90 (2H, d, J = 4.9Hz), 2.99 (1H, d,J = 4.9Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.4Hz), 3.81 (1H, d, J =7.3Hz), 4.08 (1H, s), 4'.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.37(1H, d, J = 8.3Hz), 4.62 (1H, s), 4.98 (1H, t, J =4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.29(1H, br d, J = 9.3Hz), 5.62 (1H, br d, J= 9.3Hz), 6.04(1H, d, J = 4.9Hz), 6.09 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.18 -7.52 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.4Kz), 8.10 (2H, d, J = 7.4Hz).
FAB mass : 964 (MHt).
Exemplo Inventivo 43
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioni1]-9,IO-O-[2-(ciclopropilamino) etilideno-10-deacetil-9-dihidrobacatina III
Ponto de ebulição: 139 - 142° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) -S (ppm)
0.35 - 0.54 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.57(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.89 (1H, br),2.02 - 2.44 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.90 (1H, d, J =4.9Hz), 3.05 (2H, d, J = 5.3Hz), 3.80 (1H, d, J =7.4Hz), 4.10 (1H, s), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.38(1H, d, J = 8.3Hz), 4.62 (1H, s), 4.96 (1H, t, J =5.3Hz), 5.10 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.29(1H, br d, J = 8.8Hz), 5.62 (1H, br d, J = 8.8Hz), 6.00- 6.12 (2H, m), 7.19 - 7.52 (5H, m) 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : Sgi(MH+) .
Exemplo Inventivo 44
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9, IO-O-[2-(dietilamino) etilideno-9-dihidrobacatina III
Ponto de ebulição: 132 - 135° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.08 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.60 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.88 (1H, s),1 . 99 - 2.43 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.60 - 2.73 (4H, πι),2.80 - 2.93 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.77 (1H,d, J = 6.8Hz), 4.10 (1H, br), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz),4.37 (1H, d, J = 8.8Hz)_, 4.58 - 4.69 ( 2H, m), 4.97 (1H,br), 5.10 (1H, s), 5.2θ" (1H, d, J = 6.8Hz), 5.29 (1H,d, J = 8.8Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.8Hz) , 6.01 - 6.12(2H, m), 7.24 - 7.52 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz),8.10 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 907 (MH+).
Exemplo Inventivo 4 5
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-[2 (2-hidroxietilamino)etilideno] bacatina III
Ponto de ebulição: 149 - 151° C (liof ilização dedioxano)
IH-NMH (400 MHzf CDC13/TMS) δ (ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9H,_s), 1.57 (3H, s), 1.60 (3H, s),1.64 (3H, s), 1.89 - 2.47 (m), 2.30 (3H·, s), 2.83 -2.96 (3H, m), 3.00 (2H, d, J = 4.9Hz), 3.67 (2H, t, J =4.9Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.08 (1H, s), 4.31(1H, d, J = 8.8Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.62 (1H,s), 4.97 (1H, t, J = 4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.22 (1H, d,J = 7.3Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.64 (1H, d, J =9.8Hz), 6.04 (1H, d,J = 4.9Hz), 7.21 - 7.51 (7H, m),7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 895(MH+. )
Exemplo Inventivo 46
9β-9, 10-O-[2-(N-aziridino) etilideno]-13-0-[ (2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidrobacatina III
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.35 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68 (3H, s),1.78 (3H, s), 1.70 - 2.00 (2H, m), 2.12 - 2.48 (6H, m),2.42 (3H, s), 2.48 - 2.58 (1H, m), 2.64 - 2.73 (1H, m),2.96 (1H, d, J = 4.5Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.03- 4.11 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.41 (1H, d, J= 8.3Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.03 - 5.32 (4H, m),5.40 - 5.55 (2H, m), 6.01 (1H, d, J = 4.5Hz), 6.14 -6.25 (2H, πι), 7.20 - 7.45 (5H, m) , 7.49 (2H, t, J =7.5Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.14 (2H, d, J =7.5Hz).
FAB mass : 859 (MH+-H20) .Exemplo Inventivo 47
9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-9-di hidro-9, IO-O-(isopropilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 170 - 174° C (liof ilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)1.30 (s), 1.37 (9H, s), 1.40 (s), 1.43 (s), 1.58 (s),1.63 (s), 1.68 (s), 2.05 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.21(1H, m), 2.25 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.90 (1H, d, J =4Hz), 3.77 (1H, d, J = 7Hz), 4.08 (1H, br), 4.32 (1H,br), 4.38 (2H, s), 4.69 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.00 (1H,d, J = 1OHz), 5.11 (1H, br), 5.48 (1H, d, J = 7Hz),5.78 (1H, d, J = 1OHz), 6.05 (1H, d, J = 4Hz), 6.23(1H, t), 7.36 (2H, s-d), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.61(1H, t, J = 7.5Hz), 8-12 (2H, d, J = 7.5Hz), 8.59 (2H,s-d).
FAB mass : 865 (M*).
Exemplo Inventivo 4 8
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)propionil]-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-isopropilideno-4-O-propionilbacatina III
Ponto de ebulição: 140 - 147° C (liof ilização dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.25 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.8Hz), 1.41 (9H, s),1.42 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (6H, s),2.07 - 2.36 (4H, m), 2.40 - 2.57 (2H, m), 2.91 (1H, d,J = 4.9Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.08 (XH, br),4.38 (2H, ABq, J = 15.6Hz), 4.62 (1H, s), 4.72 (1H, d,J = 7.9Hz), 5.04 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.52(1H, d, J = 7.3Hz), 5.70 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.07 (2H,br), 7.36 (2H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H,
t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.60 (2H, br).
FAB mass : 865(H+).
Exemplo Inventivo 49
9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-ciclopropanocarbonil-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, 10-0-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 225 - 228° C (liof ilização dedioxano)
IH-NMR (400 MKz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.04 - 1.16 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.60
(3H, s), 1.60 - 1.75 (2H, πι) , 1.68 (3H, s), 1.74 (3H,s), 1.92 (1H, s), 2.03 - 2.32 (3H, m), 2.41 (1H, dd, J= 14.0Hz, J = 9.6Hz), 2.92 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.88(1H, d, J = 7.3Hz), 3.96 - 4.14 (2H, m), 4.27 (1H, d, J= 8.8Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.56 (1H, d, J =7.8Hz), 4-71 (1H, s Iike), 5.05 (1H, s like), 5.22 (1H,d, J = 5.8Hz), 5.28 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.37 (2H, slike), 5.45 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.56 (1H, d, J =17.1Hz), 5.97 - 6.15 (3H, m) , 6.27 - 6.40 (2H, ra), 7.36(1H, s like), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB itisss : 864 (MH+).
Exemplo Inventivo 50
9β-9, IO-O-(2-aminoetilideno)-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-deacetil-9-di hidrobacatina IIIPonto de ebulição: 155 - 158° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.26 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.60 (3H, s),1.65 (3H, s), 2.00 - 2.44 (4H, πι) , 2.30 (3H, s), 2.90(1H, d, J = 4.9Hz), 3.02 (2H, d, J = 4.4Hz), 3.82 (1H,d, J = 7.4Hz), 4.09 (1H, s like), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.37 (1H, d., J = 8.3Hz), 4.62 (1H, s like),4.84 (1H, t, J = 4.9Hz), 5.10 (1H, s), 5.23 (1H, d, J =7.4Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.52 (1H, d, J =9.2Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.08 (1H, t, J =8.3Hz), 7.20 - 7.56 (7H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8Hz),8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FA3 mass : 851(MH+) .
Exemplo Inventivo 51
9β-13-0- [ (2R, 3R) -3- (terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-ciclopropanocarbonil-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 147 - 148° C (liofilização dedioxano)
IK-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.01 - 1.19 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.58(3H, s), 1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.92 (1H, s), 2.04- 2.32 (3H, in), 2.40 (1H, dd, J = 15.1Hz, J = 9.2Hz),2.52 - 2.70 (4H, m),.2.74 (1H, dd, J = 13.1Hz, J=.4.8Hz), 2.90 (1H, d,-J = 4.9Hz), 3.73 (4H, t like, J =4.9Hz), 3.81 (1H, d,'j = 6.8Hz), 4.06 (1H, br), 4.26(1H, d, J = 8.8Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.66 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, s), 4.89 - 5.09 (2H, m), 5.21(IH, d, J = 7.4Hz), 5.37 (2H, m), 6.01 - 6.10 (2H, m),6.29 - 6.39 (2H, m), 7.36 (1H, s like), 7.48 (2H, t,J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.05 (2H, d, J =7.8Hz).
FAB mass : 937 (MH+).
Exemplo Inventivo 52
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-0-ciclopropanocarnonil-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de ebulição: 218 - 22 0o C (liof ilização dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC1:/TMS) δ (ppm)
1.00 - 1.10 (2H, m), 1.20 - 1.45 (2H, m), 1.25 (3H, s),1.40 (3H, s), 1.50 - 1.80 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.95(1H, s), 2.07 - 2.24 (3H, m), 2.41 (1H, dd, J = 15.1Hz,J = 9.8Hz), 2.88 (1H, d> J = 3.9Hz), 3.86 (1H, d, J =6.9Hz), 4.08 (1H, br), 4.26 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.31(1H, d, J = 8.7Hz), 4.53 (1H, br d, J = 7.9Hz), 5.04(1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.25 - 5.33 (2H, m),5.44 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.56 (11H, d, J = 17.0Hz),5.609 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.96 - 6.12 (3H, m), 7.24 -7.51 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J =7.3Hz), 8.03 (2H, d,-J = 7.3Hz ).
FAB mass : 874(MH+).
Exemplo Inventivo 53
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-0-ciclopropanocarbonil-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina IIIPonto de ebulição: 146 - 147° C (Iiof ilização dedioxano)
IK-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
0.96 - 1.02 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.18 - 1.40 (2H, m),1.40 (9H, s), 1.57 (6H, s), 1.64 (3H, s), 1.90 - 2.15(4H, m), 2.30 - 2.98 (8H, m), 3.61 - 3.83 (5H, ra), 4.06(1H, br), 4.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 (1H, d, J =8.3Hz), 4.50 - 4.74 (2H, m), 4.92 - 5.03 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 6.4Hz), 5.27 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.68 (1H,d, J= 9.3Hz), 5.89 - 6.15 (2H, m), 7.17 - 7.52 (7H,m), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 947 (MH+).
Exemplo Inventivo 54
9β-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-4-0-butanoil-4, 10-dideacetil-9-di hidro-9, 10-0-isopropilidenobacatina III
Ponto de ebulição: 160 - 163° C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.11 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.29 (s), 1.37 (9H, s), 1.40(s)/ 1-42 (s), 1.58 ts), 1-64 (s), 1.67 (s), 1.92 (1H,m), 2.07 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.71 (1H,m), 2.92 (1H, s-d), 3.77 (1H, d, J = 7Hz), 4.08 (1H,br), 4.30 (1H, br), 4.38 (2H, s), 4.71 (1H, d, J =8Hz), 5.00 (1H, d, J = IOKz), 5.06 (1H, br), 5.48 (1H,d, J = 7Hz), 5.80 (1H, .d, J = 10Hz), 6.06 (1H, s-d),6.20 (1H, t-br), 7.37 (-2H, d, J = 5Hz), 7.48 (2H, t,J = 7.5Hz), 7.61 (1H, t, J = 1.5Hz), 8.14 (2H, d, J =7.5Hz), 8.59 (2H, d, J = 5Hz).
FAB mass : 89 3(M+).Exemplo Inventivo 55
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-4-0-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 128-134°C (liofilização de dioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.23 (3H, s), 1.26 (4H, s), 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s),1.48 (9H, s), 1.53 (3H,'s), 1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s),1.92 - 2.37 (SH, m), 2.88 (1H, d, J = 5.3Hz), 3.76 (1H,d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.60 (1H,br), 4.68 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.06 (1H, s), 5.27 (1H,d, J = 8.0Hz), 5.54 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.89 (1H, d,J = 8.0Hz), 6.01 (1H, t,' J = 7.3Hz), 6.08 (1H, d, J =5.3Hz), 7.37 (2H, br), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7-61(1H, t, J = 7.3Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.59 (2H,br).
FAB mass : 877 (MH*).
Exemplo Inventivo 56
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi-2-metil propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de fusão: 230-233°C (liofilização de dioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.20 - 1.80 (4H, m), 1.31 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.45(3H, s), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.89 - 2.02 (2H,m), 2.9 2 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.3Hz),4.05 - 4.13 (1H, m), 4.22 (1H, br s), 4.29 (1H, d, J =8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.61 (1H, d, J =7.9Hz), 5.07 (1H, s JLike), 5.16 - 5.29 (3H, m) , 5.44(1H, d, J = 10.8Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.56 (1H,d, J = 17.1Hz), 5.98 - 6.10 (1H, m), 6.08 (1H, d, J =3.9Hz), 6.20 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.30 (1H, d, J =3.5Hz), 6.35 (1H, m) , 7.36 (1H, s like), 7.49 (2H, t,J= 7.4Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.4Hz).
FAB mass : 878(MH").
Exemplo Inventivo 57
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-3-(2-futil)-2-hidroxi-2-metil propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9/IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina III
Ponto de fusão: 140-143°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NHR (4 00 MHz, CDCI3/TMS) δ (Dpm)1.10 - 1.82 (4H, m), 1.31 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.58(3H, s), 1.66 (6H, s), 1.67 (3H, s), 1.90 - 2.03 (1H,m), 1.92 (1H, s), 2.04 - 2.36 (4H, m), 2.50 - 2.70 (4H,m), 2.74 (1H, dd, J = 1-3.6Hz, J = 5.3Hz), 2.82 (1H, dd,J = 13.6Hz, J = 3.4Hz), 2.90 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.73{4H, t, J = 4.8Hz), 3-78 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.02 -4.10 (1H, m), 4.18 (1H, br), 4.28 (1H, d, J = 8.8Hz),4.34 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.02(1H, t, J = 4.9Hz), 5.07 (1H, s), 5.15 - 5.26 (2H, m),5.48 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.9Hz), 6.19(1H, t, J = 8.3Hz), 6.30 (1H, d, J = 3.0Hz), 6.35 (1H,dd, J = 3.0Hz, J = 2.9Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.9Hz),7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.06(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 951(MH+).Exemplo Inventivo 58
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-4-0-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de fusão: 156-157°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) 8 (ppm)1.04 - 1.16 (2H, m),_1.20 - 1.80 (2H, m), 1.23 (3H, s),1.41 (9H, s), 1.63 C6H, s), 1.67 (3H, s), 1.95 - 2.28(4H, m), 2.36 - 2.47 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 4.4Hz),3.85 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.08 (1H, br), 4.27 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.47 - 4.65 (2H,m), 5.05 (1K, s Iike), 5.21 (1H, d, J = 5.8Hz), 5.23 -5.34 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.56 (1H, d,J = 17.2Hz), 5.79 (lH,.d, J = 9.8Hz), 6.00 - 6.12 (3H,m), 7.35 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.57(2H, d, J = 5.8Hz).
FA3 mass : 875(MHt).
Exemplo Inventivo 59
9β-13~0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatina IIIPonto de fusão: 162,5-167,5°C (liofilização dedioxano)
IH-NMR (400 MHz,CDC13/TMS) δ (ppm)1.23 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.55 (3H, s),1.57 (3H, s), 1.61 (3H,'s), 1.71 (3H, s), 1.60 - 2.10(5H, m), 1.97 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J =10.2, 15.1Hz), 2.91 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.12 (1H, d,J = 7.1Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.63 (1H, br s), 4.82 (1H, br s), 4.93 (1H, brs), 5.30 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.56 (1H, d, J = 7.1Hz),5.81 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.09(1H, br t, J = 7.8Hz>, 7.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.47(2H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H,d, J = 7.3Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.9Hz)
Exemplo Inventivo 60
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno bacatina III
Ponto de fusão: 152-158°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.16 (4H, m), 1.28 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, s),1.42 (3H, S), 1.58 (3K, s), 1.60 (3H, s), 1.67 (3H, s),1.83 - 2.36 (5H, m), 2.89 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.74 (1H,d, J = 7.3Hz), 4.07 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.70 (1H, d,J = 8.3Hz), 5.00 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.07 (1H, s),5.49 (1H, d, J= 6.8Hz), 5.87 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.08(1H, d, J = 4.4Hz), 6.20 (1H, m), 7.38 (2H, d, J =5.9Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.62 (1H, t, J =7.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.57 (2H, d, J =5.4Hz).
FAB mass : 891(MH+).
Exemplo Inventivo 61
9β-13-0-[(2R,3S)-3-9t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatina III
Ponto de fusão: 130-133°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.00 - 1.10 (2H, m), 1.20 - 1.40 (2H, m), 1.24 (3H, s),1.41 (9H, s), 1.45 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.62- 2.10.(6H, m), 2.01 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 14.7Hz, J =8.8Hz), 2.89 (1H, d, J= 4.4Hz), 4.14 (1H; d, J =7.0Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.27 (1H, d, J =8.8Hz), 4.60 (1H, br s), 4.65 (1H, br s), 4.87 (1H, s),5.23 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.20 - 5.20 (1H, m), 5.29 (1H,d, J = 5.9Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.57 (1H, d,J = 17.6Hz), 5.74 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.95 - 6.08 (3H,m), 7.29 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.34 (2H, t, J = 7.3Hz),7.42 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 858(MH*).
Exemplo Inventivo 62
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 132-135°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.03 - 1.13 (2H, m), 1.25 (3H, s), 1.30 - 1.50 (2H, m),1.41 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.71 - 1.95(5H, m), 1.78 (3H, br s), 2.01 - 2.21 (2H, m), 2.40(1H, dd, J = 15.1Hz,'J = 9.8Hz), 2.91 (1H, d, J =4.9Hz), 4.14 - 4.22 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.3Hz),4.33 (1H, br s), 4.71 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.24 (1H,d, J = 6.3Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.37 (1H, br d,J = 9.8Hz), 5.44 (1H, br d, J = 9.8Hz), 5.46 (1H, d,J = 10.8Hz), 5.57 (1H, Δ, J = 17.1Hz), 5.93 - 6.10 (3H,m), 6.31 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.34 (1H, dd, J = 2.9Hz,J= 1.9Hz), 7.36 (1H, s like), 7.48 (2H, t, J = 7.4Hz),
7.61 (1H, t, J = 7.43Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.4Hz).
FAB mass : 848(MH+).
Exemplo Inventivo 63
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-(2-morfolino etilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 118-121°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.00 - 1.09 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.20 - 1.40 (2H, m),1.40 (9H, s), 1.43 (3H,"s), 1.50 - 2.21 (6H, m), 1.55 -1.62 (6H, m), 2.39 (1H, dd, J = 14.5Hz, J = 10.2Hz),2.53 - 2.82 (5H, m), 2.86 (1H, D, J = 3.9Hz), 3.74 (4H,t, J = 4.9Hz), 4.08 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.18 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.61 (1H, br),4.86 (1H, br s), 5.04 (1Ή, dd, J = 4.4Hz, J = 3.4Hz),5.23 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.73(1H, d, J = 8.3Hz), 5.95 - 6.06 (2H, m), 7.21 - 7.30(1H, ), 7.41 (2H, d', -J = 7 . 3Hz) , 7.47 (2H, t, J =7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.04 (2H, d, J =7.3Hz).
FAB mass : 931 (MHt).
Exemplo Inventivo 64
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-0-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-O-(2-morfolino etilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 129-132°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
1.02 - 1.12 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.34 - 1.49 (2H, m),1.41 (9H, s), 1.60 (6H, s), 1.70 - 2.21 (6H, m) , 1.76(3H, s), 2.39 (1H, dd, J = 15.2Hz, J = 9.7Hz), 2.53 -2.82 (6H, m), 2.90 (1H, d, J = 4.8Hz), 3.74 (4H, t, J =4.4Hz), 4.11 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.18 (1H, d, J =8.8Hz), 4.29 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.71 (1H, s), 4,86(1H, br s), 5.04 (1H, t Iike, J = 5.4Hz), 5.24 (1H, d,J = 7.3Hz), 5.37 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.44 (1H, d, J =8.8Hz), 5.98 - 6.09 (2H, m), 6.31 (1H, d, J = 2.9Hz),6.34 (1H, dd, J = 2.9Hz., J = 1.4Hz), 7.36 (1H, d, J =1.4Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J =7.8Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 921(MH+).
Exemplo Inventivo 65
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 160-163°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1-00 - 2.30 (11H, m), 1.26 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.42(3H, s), 1.46 (6H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (6H, s), 2.91(1H, d, J = 4.0Hz), 4.10 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.22 (1H,d, J = 8.8Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.80 - 4.90(2H, m), 5.00 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.52 (1H, d, J =7.3Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.01 (1H, d, J =4.0Hz), 6.15 - 6.25 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 5.3Hz),7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.05(2H, d, J = 7.3Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.3Hz).
FAB mass : 875 (MH+).
Exemplo Inventivo 66
9β13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, 10-0-isopropilideno bacatina III
Ponto de fusão: 151-153°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.15 (4H, m), 1.30 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.42 (9H, s),1.51 (3H, s), 1.57 (6H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s),2.09 - 2.42 (5H, m), 2.9.2 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.82 (1H,m), 4.04 (1H, m), 4.34 (2H, ABq, J = 7.8Hz), 4.76 (1H,d, J = 8.3Hz), 5.10 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 10.3Hz),5.48 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.16{1H, t, J = 8.3Hz), 7.23 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.42 (1H,d, J = 7.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t,J = 7.3Hz), 7.72 (1H, t, J = 6.8Hz), 8.07 (2H, d, J =
7.3Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.4Hz).
FAB mass : 891(MHt).
Exemplo Inventivo 67
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxiamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]deoxi-9,10-0-etilideno-9-diidro bacatino III
Ponto de fusão: 104-106°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.20 - 2.10 (5H, m), 1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.49(3H, d, J = 4.8Hz), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.74(3H, s), 2.30 - 2.50(1H, m) , 2.32 (3H, s), 2.93 (1H, d,J = 4.8Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.24 (1H, d, J =8.8Hz), 4.29 (1H, br), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.72(1H, d, J = 2.0Hz), 4.92 (1H, s), 5.06 (1H, q, J =4.8Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.39 (1H, d, J =10.OHz), 5.44 (1H, d, J = 10.0Hz), 6.01 (1H, d, J =4.8Hz), 6.05 - 6.20 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 2.9Hz),6.35 (1H, dd, J = 2.9Hz, J = 1.9Hz), 7.22 (1H, s Iike),7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J =7.8Hz), 8.13(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 810(MH*) .
Exemplo Inventivo 68
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatino IIIPonto de fusão: 140-143°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) S (ppm)
1.20 - 2.20 (5H, m), 1.25 (3H, s), 1.41 (9H, S), 1.48(3H, s), 1.63 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J =15.1Hz, J = 5.3Hz), 2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.15 (1H,d, J = 7.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.50 (1H, s Iike), 4.62 (1H, s like), 4.91(1H, s), 5.20 - 5.40 (2H, τη), 5.23 (1H, d, J = 5.9Hz),5.46 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.6Hz),5.71 (1Η, d, J = 9.8Hz), 5.90 - 6.20 (3H, m), 7.20 -7.50 (7H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.11 (2H, d, J =7.9Hz).
FAB mass : 832(MH+).
Exemplo Inventivo 69
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 138 - 141°C (Iiofilização a partir dedioxano)
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.23 - 1-29 (4H, m), 1.27 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.41(3H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.74(3H, s), 1.85 (1H, s)', 1.98 - 2.39 (5H, m), 2.94 (1H,d, J = 4.9Hz), 3.84 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H, m),4.30 (2H, ABq, J = 8.3Hz), 4.55 (1H, br), 4.79 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.88 (1H, s), 5.07 (1H, s), 5.34 (1H, d,J = 9.3Hz), 5.55 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.83 (1H, d, J =9.8Hz), 6.05 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.3Hz, 4.9Hz),7.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 7.71 (1H, t, J = 6.4Hz), 8.05 (2H,d, J = 6.8Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.4Hz).
FAB mass : 877(MH*) .
Exemplo Inventivo 7 0
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 155-157°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR {400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.00 - 1.20 (2H, m), 1.20 - 1.50 (2H, m), 1.22 (3H, s),1.43 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.50 - 2.10 (6H, m), 1.56(6H, s), 1.60 (6H, s), 2.35 (1H, t Iike, J = 10.8Hz),2.87 (1H, d, J = 4.4Hz); 4.11 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.20(1H, d, J = 8.8Hz), 4.27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4.59 (1H,s), 4.87 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.56 (1H, d,J = 7.4Hz), 5.84 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.95 - 6.10 (2H,m), 7.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz),7.61 (1H, t, J = 7.8Hz),' 8.04 (2H, d, J = 7.8Hz), 8,58(2H,d, J = 5.9Hz).
FAB mass : 861(MH*).
Exemplo Inventivo 71
7α, 9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7-flúor-9,IO-O-(2-morfolino etilideno)bacatino III
Ponto de fusão: 139-142,5°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.17 (3H, s), 1.40 (9K, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (6H, s),1.82 (1H, s), 2-.08 - 2.35 (2K, m), 2.28 (3H, s), 2.37(1H, dd, J = 9.8, 15.1Hz), 2.40 - 2.55 (1H, m), 2.55 -2.67 (4H, m), 2.85 (1H, dd, J = 4.4, 13.7Hz), 2.89 (1H,dd, J = 4.4, 13.7Hz), 3.48 (1H, d, J = 5.2Hz), 3.74(4H, t, J = 4.6Hz), 4.10 - 4.28 (1H, br), 4.18 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.25 (1H, d; J = 8.3Hz), 4.38 (1H, d, J =8.3Hz), 4.61 (1H, br s), 4.75 (1H, br d,J = 46.4Hz),4.91 (1H, t, J = 4.4Hz), 4.95 (1H, br d, J = 5.9Hz),5.31 (1H, br d, J = 9.1Hz), 5.37 (1H, d, J = 8.3Hz),5.66 (IH, br d, J= 9.1Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.2Hz),6.07 (1H, br t, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.3Hz),7.35 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.48(2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.09 (2H,d, J = 7.8Hz)
FAB mass : 923(MH+).
Exemplo Inventivo 72
7α, 9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7-flúor-9,lO-O-isopropilidenobacatino III
Ponto de fusão: 154 - 158°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz,CDCl3/TMS) S (ppm)
1.19 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.56 (3H, s),1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.87 (1H, s),2.32 (3H, s) , 2.08 - 2-.47 (4H, m) , 3.46 (1H, d, J =5.4Hz), 4.28 - 4.40 (1H, br), 4.31 (1H, d, J = 8.5Kz),4.36 (1H, d, J.= 8.5Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.63(1H, br s), 4.87 (1H, ddd, J = 3.9, 7.8, 45.9Hz), 4.93- 4.97 (1H, m), 5.31 (1H, br d, J = 9.6Hz), 5.52 (1H,d, J = 8.6Hz), 5.69 (1H, br d, J = 9.6Hz), 5.92 (1H, d,J = 5.4Hz), 6.12 (1H, br t, J = 8.3Hz), 7.35 (2H, d,J = 6.2Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.62 (1H, t, J =7.6Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.2Hz)
FAB mass : 853(MH+).
Exemplo Inventivo 73
7α,9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7-flúor-9,IO-O-(2-morfolino etilideno)bacatino IIIPonto de fusão: 134-138,5°C (liofilização a partir dedioxano)
IK-NMR (400 MHz,CDCl3/TMS) S (ppm)
1.19 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s),1.72 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.10 - 2.50 (4H, m), 2.33(3H, s), 2.50 - 2.75'(4H, m) , 2.82 - 2.93 (2H, m), 3.49(1H, d, J = 5.2Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.6Hz), 4.00 (1H,br s), 4.21 (1H, br d,.J = 8.8Hz), 4.26 (1H, d, J =8.3Hz), 4.49 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, br s), 4.76(1H, br d, J = 46.5Hz), 4.91 (1H, t, J = 4.2Hz), 4.96(1H, br d, J = 6.4Hz), 5.33 - 5.42 (3H, m), 5.91 (1H,d, J = 5.2Hz), 6.10 (1H, br t, J = 8.3Hz), 6.32 (1H, d,J = 2.9Hz), 6.34 - 6.38' (1H, πι), 7.38 (1H, br s), 7.49(2H, t, J = 7.3Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.10 (2H,d, J = 7.3Hz)
FA3 mass : 913 (JlHt).
Exemplo Inventivo 74
9β-13-0-[ (2R, 3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolino etilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 146 - 149°C (Iiofilização.a partir dedioxano)
1H-NMK (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.24 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.59 (3H, s),1.60 - 2.10 (5H, m), 2.27 (3H, s), 2.30 - 2.45 (1H, m),2.58 - 2.94 (6H, m), 2.90 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.74 (4H,t, J = 4.8Hz), 4.09 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.23 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.31 (1-H, d, J = 8.8Hz), 4.50 (1H, br),4.62 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 3. 9Hz),5.22 (IH, d, J = 7.4Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.70(1H, d, J = 9.3Hz), 6.05 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.05 -6.18 (1H, m), 7.20 - 7.48 (7H, m), 7.60 (1H, t, J =7.3Hz), 8.11 (2H, d, -J = 7.3Hz ).
FAB mass : 905(MH+).
Exemplo Inventivo 75
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9,10-0-etilideno-9-diidrobacatino III
Ponto de fusão: 120-122°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NKR (400 MHz, CDC13/TMS) S (-ppm)
1.10 - 2.10 (5H, m), 1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.42(9H, s), 1.49 (3H,.d, J = 5.3Hz), 1.57 (3H, s), 1.61{3H, s), 2.20 - 2.40 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.90 (1H,d, J = 4.9Hz), 4.08 (IH1 d, J = 7.3Hz), 4.25 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.62 (1H, s), 4.80- 5.00 (2H, m), 5.06 (1H, q, J = 5.3Hz), 5.22 (1H, d,J = 7.3Hz), 5.32 (1H, d like, J = 9.3Hz), 5.79 (1H, dIike, J = 9.3Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.05 - 6.20(1H, m), 7.38 (2H, d, J = 4.8Hz), 7.47 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7 . 8Hz) , 8.11 (2H, d, = 7.8Hz) ,
FAB iiiass : 821 (MH+).
Exemplo Inventivo 76
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-etil-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 125 - 164°C (liof ilização a partir de8.61 (2H, d, J = 4.8Hz).dioxano)
IH-NMH (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.95 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.11 - 1.48 (6H, m), 1.25 (6H,s), 1.29 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.90 - 2.37 (5H, m),2.89 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.71 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06(1H, m), 4.31 (2H, s), 4.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.01(1H, d, J = 9.8Hz), 5.05 (1H, s), 5.45 (1H, d, J =6.8Hz), 5.91 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.07 (1H, d, J =4.4Hz), 6.21 (1H, t, J'= 8.0Hz), 7.36 (2H, d, J =5.9Hz), 7.49 (2H, t, J= 7.3Hz), 7.62 (1H, t, J =7.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.56 (2H, d, J =5.4Hz).
FAB mass : 905(MH+).
Exemplo Inventivo 77
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 133-136°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.26 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.63 (3H, s),1.75 (3H, s), 1.80 - 2.15 (5H, m), 2.30 - 2.44 (1H, m),2.33 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.17 (1H, d, J =6.8Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.33 (1H, d, J =8.8Hz), 4.72 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.24 (1H, d, J =6.3Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8Hz), 5-38 (1H, d, J =10.2Hz), 5.42 - 5.54 (2H, m), 5.58 (1H, d, J = 17.5Hz),5.96 - 6.08 (2H, m), 6.11 (1H, t, J = 7.9Hz), 6.31 (1H,d, J = 3.4Hz), 6.34 (1H, dd, J = 3.4Hz, J = 1.9Hz),7.39 (1H, s Iike), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H,t, J = 7.8Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 822(MH*).
Exemplo Inventivo 78
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-etil-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 161-163°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) · δ (ppm)
0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26 (3H, s), 1.30 (3H, s),1.36 (9H, s), 1.39 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, s),1.67 {3H, s), 1.82 - 2.35 (4H, m) , 2.49 (3H, s), 2.89(1H, d, J = 4.4Hz), 3.75 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H,br), 4.38 (2H, s), 4.67 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.01 (1H,d, J = 9.8Hz), 5.10 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 6.8Hz),5.82 (1H, brd, J = 9.3Hz), 6.04 (1H, d, J = 4.4Hz),6.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.36 (2H, d, J = 5.4Hz), 7.48(2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.24 (2H,d, J = 7.3Hz), 8.56 (2H> d, J = 5.4Hz).
FAJB mass : 879 (MH+).
Exemplo Inventivo 79
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9/IO-O-(2-morfolino etilideno)bacatino III
Ponto de fusão: 140-143°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.25 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.60 (3H, s),1.60 - 2.15 (5H, m), 1.73 (3H, s), 2.20 - 2.42 (1H, m),2.32 (3Η, s), 2.52 - 2.84 (6Η, m), 2.92 (1Η, d, J =4.9Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.11 (1H, d, J =5.9Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.72 (1H, s), 4.91 (1H, s), 5.0481 H, t, J =3.9Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.45 (1H, d, J =9.3Hz), 5.99 (1H, d, J.= 4.9Hz), 6.03 - 6.18 (1H, m),6.31 (1H, s Iike), 6.34 (1H, s Iike), 7.38 (1H, slike), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 895(MHi).
Exemplo Inventivo 8 0
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,1O-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 145-148°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s),1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.80 - 2.20(4H, m), 2.22 - 2.31 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.94 (1H,d, J = 4.9Hz), 4.17 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.88 (1H, d, J =2.5Hz), 4.92 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.56(1H, d, J = 7.3Hz), 5.94 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.96 (1H,d, J = 4.9Hz), 6.09 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.22 (1H, dd,J = 7.3Hz,J = 4.9Hz), 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.59 (1H, t,J = 7.8Hz), 7.72 (IH, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J =7.8Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.4Hz).
FAB mass : SSS(MHt) .Exemplo Inventivo 81
7cc,9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxicarbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-7-deoxi-4,10-dideacetil-9-diidro-7-flúor-9,IO-O-(2-morfolino etilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 124,5 - 129,5°C (liofilização a partirde dioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm).
1.02 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.19 (3H, s), 1.40 (9K, s),1.57 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.81 (1H, s),1.75 - 1.90(2H, ra), 2.15 - 2.55 (6H, m), 2.55 - 2.67(4H, m), 2.82 - 2.93 (2H, m) , 3.49 (1H, d, J = 5.4Hz),3.74 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.92 (1H, br s), 4.22 (1H, d,J = 8.3Hz), 4.27 (1K, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d, J =8.3Hz), 4.66 - 4.73 (1H, br), 4.68 - 4.85 (1H, ra), 4.87- 4.95 (2H ,m), 5.30 - 5.41 (3H, m), 5.91 (1H, d, J =5.4Hz), 6.08 (1H, br t,-J = 8.1Hz), 6.33 (1H, d, J =3.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4, 1.5Hz), 7.39 (1H, d, J =1.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.62 (1H, t, J =7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8Hz)
Exemplo Inventivo 82
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,1O-O-isopropilidenobacatino III
Ponto de fusão: 147-150°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.29 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, s),1.54 (3H, s), 1.55 (6H, s), 1.61 (3H, s), 1.80 - 2.23(6Η, πι), 2.51 (3Η, s), 2.94 (1Η, ci, J = 4.9Hz), 4.18(1Η, d, J = 7.3Hz), 4.22 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.34 (1H,d, J = 8.3Hz), -4.94.(1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10.2Hz),5.49 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.03 (1H, d, J = 10.2Hz), 6.15(1H, t, J = 8.8Hz), 7.18 - 7.33 (1H, m), 7.37 - 7.55(3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.67 - 7.80 (1H ,m),8.15 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.4Hz).
FAB inass : 849 (MHt).
Exemplo Inventivo 83
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonil ami-no) -2-hidroxi-3-(2-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-4-0-propionil bacatino III
Ponto de fusão: 148 - 150°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.28 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.40 (3H, s),1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.66 (3H, s),2.18 (2H, br), 2.27 (1H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.5Hz),2.96 (1H, d, J = 4 . 9Hz) ,. 3.88 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06(1H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz) , 4.41 (1H, d, J =8.3Hz), 4.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.85 (1H, br), 5.05(1H, t - br), 5.32 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 7.3Hz),5.87 (IHj d, J = 9.9Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.09(1H, t, J = 8.8Hz), 7.24 (1H, m), 7.42 (1H, d, J =7.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.60 (1H, t, J =7.5Hz), 7.73 (1H, td, J =,7.8Hz, 2Hz), 8.13 (2H, m),8.52 (1H, d, J = 4.4Hz).
FA3 mass : 866(MH+).Exemplo Inventivo 84
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-meti1-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-9-diidro-9,1O-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 145 - 151°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.29 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.50 (3H, s),1.55 (3H, s), 1.56 (3K, s), 1.64 (3H, s), 1.66 (3H, s),2.07 - 2.30 (4H, m) , 2.55 (3H, s), 2.94 (1H, d, J =5.4Hz), 3.86 (1H, d, 7.3Hz), 4.05 (1H, m), 4.36 (2H,ABq, J = 8.3Hz), 4.69 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.10 (1H, d,J = 10.3Hz), 5.11 (1H, s Iike), 5.45 (1H, d, J =7.8Hz), 5.99 - 6.03 (2H, m) , 6.16 (1H, t, J = 9.3Hz),7.24 (1H, m), 7.43 - 7.48 (3H, m), 7.60 (1H, t, J =7.3Hz), 7.73 (1H, t, J = 6.8Hz), 8.14 {2H, d, J =7.8Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.4Hz).
FAB mass : 865(MH+).
Exemplo Inventivo 85
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-9/10-0-isopropilideno-4-0-propionil bacatino III
Ponto de fusão: 147 - 150°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.30 (s), 1.38 (s), 1.40 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.44 (9H,s), 1.50 (s), 1.55 (s), 1.57 (s), 1.64 (s), 1.65 (s),2.12 (1H, dd, J = 14.7Hz, 8.8Hz), 2.20 (2H, t, J =3.4Hz), 2.29 (1H, dd, J = 14.7Hz, 8.8Hz), 2.88 (2H, q,J = 7.5Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.83 ;1H, d, J =.7.3Hz), 4.05 (1H, m) , 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.44(1H, d, J = 8.3Hz), 4.S7 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.07 (1H,m), 5.45 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.01 (2H, m), 6.14 (1H, t,J = 9Hz), 7.24 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.48(2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.73 (1H,td, J = 7.5Hz, 1.5Hz), 8.14 (2H, m), 8-47 (1H, d, J =4.4Hz).
FAB mass : 879(M+).
Exemplo Inventivo 8 6
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 150 - 153°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.27 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s),1.64 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.05 - 2.32(4K, m), 2.40 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.86(1K, d, J = 7.8Hz), 4..06 (1H, m) , 4.35 (2H, ABq, J =8.3Hz), 4.70 (d, J = 8.3Hz), 4.85 (1H, d, J = 2.4Hz),5.11 (1H, s), 5.35 (1H. d, J = 9.3Hz), 5-53 (1H, d, J =7.3Hz), 5.90 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.03 (1H, d, J =5.4Hz), 6.10 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, m), 7.41(1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 {1H,t, J = 7.3Hz), 7.73 (1H, t, J = 5.9Hz), 8.11 (2H, d,J = 8.8Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.9Hz).
FA3 mass : 852(MH2+).
Exemplo Inventivo 87
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-9-diidro-9,10-0-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 140 - 145°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.30 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.54 (3H, s),1.62 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.13 - 2.30 {4H, m), 2.55(3H, s), 2.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.89 (1H, d, J =6.8Hz), 4.08 (1H, m), 4.35 (2H, ABq, J = 8.3Hz), 4.61(1H, d, J = 8.3Hz), 5.12 (3H, m), 5.19 (1H, d, J =6.4Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.56 (1H, d, J =17.6Hz), 6.01 (2H, m), 6.17 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.43- 7.51 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.73 (1H, t,J = 6.4Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.48 (1H, d, J = 4. 4Hz).
FAB mass : 864 (MH2").
Exemplo Inventivo 88
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-9~diidro-9/IO-O-(2-morfolino etilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 135 - 139°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.30 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.54 (3H, s),1.61 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.09 - 2.34 (4H, m), 2.55(3H, s), 2.62 (4H, πι), 2.77 (2H, ABdq, J = 26.9Hz,3.4Hz), 2.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.73 (4H, t like,4.9Hz), 3.81 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07 (1H, m), 4.35(2H, ABq, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.9 9(1H, t, J = 4.4Hz), 5.10 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.12 (1H,d, J = 7.3Hz), 6.01 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.02 (1H, d,J = 4.9Hz), 6.16 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.23 (1H, m), 7.43(1H, d, J = 7.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H,t, J = 7.8Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d,J = 7.3Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.9Hz).
FAB mass : 936(MH+).
Exemplo Inventivo 89
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(benzoil amino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-O-ciclo propano carbonil-" 4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9/ IO-O-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 150 - 153°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)1^05 - i·13 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.38 - 1.50 (2H, m)1.43 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.55 - 1.75 (2H, πι), 1.60(3H, s), 1.78 - 2.11 (5H, m), 2.38 (1H, dd, J = 15.1Hz,J = 9.7Hz), 2.85 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.09 (1H, d, J =6.9Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.27 (1H, d, J =8.8Hz), 4.73 (1H, s like), 4.88 (1H, s like), 4.93 (1H,3 üke), 5.18 - 5.27 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 10.3Kz),5.55 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.85 (1H, dd, J = 9.3Hz, J =2.5Hz), 5.94 - 6.09 (3H, m), 7.24 - 7.57 (11H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 7.84 (2H, d like, J = 8.3Hz), 8.04(2H, d, J = 7.3Hz).
FAB iness : 862 (MHt).
Exemplo Inventivo 90
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2~metil-3-(4-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-4-0-propionil bacatino III
Ponto de fusão: 152 - 155°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.30 (s), 1.38 (s), 1.40 (s), 1.41 (s), 1.44 (s), 1.58(s), 1.68 (s), 2.06 (1H, πι), 2.10 (1H, m) , 2.22 (1H,m), 2.26 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.91 (1H,d, J = 4.4Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.08 (1H, br),4.39 (2H, ABq, J = 8.8Hz), 4.70 (1H, d, J = 7.8Hz ) ,4.9 9 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.4 8 (1H, d, J= 7.3Hz), 5.7 8(1H, d, J = 9.8Hz), 6.06 (1H, d, J = 4.3Hz), 6.21 (1H,t - br), 7.35 (2H, d, J = 5Hz), 7.48 (2H, t, J =7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.14 (2H, m), 8.59(2H, d, J = 5Hz).
FAB mass : 879 (M+).
Exemplo Inventivo 91
9β-13-0-[(2R, 3S)-3-(benzoil amino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-O-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9~diidro-9,IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 150 - 153°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) .5 (ppm)
1.04 - 1.13 (2H, ra), 1.21 (3H, s), 1.36 - 1.47 (2H, m),1.42 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.53 - 2.08 (7H, m), 1.57(3H, s), 2.37 (1H, dd, J = 15.1Hz, J = 9.8Hz), 2.53 -2.7 3 (5H, m), 2.7 7 (1H, dd, J = 13.6Hz, J = 3.9Hz),2.85 (1Η, d, J = 4.4Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.17(1H, d, J = 6.8Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.30 (1H,d, J = 8.8Hz), 4.73 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.87 (1H, brs), 5.00 (1H, t, J = 4.4Hz), 5.14 (1H, d, J = 6.8Hz),5.85 (1H, dd, J = 9.3Hz, J = 2.5Hz), 5.97 - 6.06 (2H,m), 7.23 - 7.56 (10H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.84(1H, d, J = 7.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 935(MH+).
Exemplo Inventivo 92
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-O-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 117 - 120°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC1:/TMS) δ (ppm)
1.24 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.40 (9H, s),1.62 (3H, s), 1.65 (3H, br s), 1.67 (3H, s), 1.88 (1H,s), 1.99 - 2.29 (3H, m), 2.47 (1H, dd, J = 15.1Hz, J =9.7Hz), 2.86 (1H, d, J = 4.3Hz), 3.87 (1H, d, J =6.8Hz), 3.97 (1H, br·), 4.08 (1H, m) , 4.30 - 4.66 (6H,m), 5.17 - 5.36 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.57(1H, d, J = 17.1Hz), 5.66 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.92 (1H,br t, J = 7.3Hz), 6.03 (1H, ddd, J = 17.1Hz, J =10.8Hz, J = 6.3Hz), 6.11 (1H, d, J = 4.3Hz), 7.24 -7.49 (7H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.03 (2H, d, J =7.3Hz).
FAB mass : 878 (MHt).
Exemplo Inventivo 93
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-0-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-O-(2-propenilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 121 - 123°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz , CDCI3/TMS ) δ (ppm)
1.26 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.38 (9H, s),1.63 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.88 (1H, s),2.02 - 2.12 (1H, m)/ 2.18 - 2.37 (2H, m) , 2.45 (1H, dd,J= 15.2Hz, J = 9.8Hz), 2.88 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.80 -3.94 (2H, m), 4.08 (1H, br), 4.29 - 4.61 (5H, m), 4.70(1H, s Iike), 5.18 - 5.29 (2H, m), 5.29 (1H, d, J =7.0Hz), 5.30 - 5.45 (2H, m), 5-46 (1H, d, J = 10.7Hz),5.57 (1H, d, J = 17.0Hz), 5.97 - 6.15 (2H, m), 6.10(1H, d, J = 4.9Hz), 7.38 (1H, s like), 7.44 (2H, t, J =7.8Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.05 (2H, d, J =7.8Hz).
FAB mass : 868 (MHt).
Exemplo Inventivo 94
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-4-0-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 128 - 131°C (liof ilização a partir dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.24 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40 (9H, s),1.60 (3H, s), 1.64 (6H, s), 1.86 (1H, s), 2.00 - 2.09(1H, m), 2.14 - 2.30 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 15.1Hz,J = 9.7Hz), 2.56 - 2.71 (4H, m) , 2.75 (1H, dd, J =13.6Hz, J = 5.3Hz), 2.80 - 2.91 (2H, m), 3.73 (4H, t,J = 5.3Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H, br),4.29 - 4.48 (3H, m) , 4.50 - 4.68 (3H, m), 5.03 (1H, tlike, J = 5.3Hz), 5.19 - 5.35 (3H, m), 5.65 (1H, d, J =9.8Hz), 5.92 (1H, br t, J = 6.8Hz), 6.09 (1H, d, J =4.4Hz), 7.25 - 7.50 (7H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz),8.03 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 951 (MH4) .
Exemplo Inventivo 95
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-10-deaccetil-7-deoxi-9-diidro-9,lO-O-isopropilideno bacatino IIIPonto de fusão: 182 - 184°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ. (ppm)1.27 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.47 (3H, brs), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.75 -2.11 (6H, m), 2.22 (1H, dd, J = 14.2Hz, J = 10.2Hz),2.30 - 2.50 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.91 (1H, d, J =4.4Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.28 (1H, d, J =8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.58 (1H, br), 4.92(1H, s), 5.00 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.51 (1H, d, J =7.3Hz), 5.92 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.98 (1H, d, J =4.4Hz), 6.17 - 6.29 (1H, m) , 7.36 (2H, d, J = 5.4Hz),7.47 (2H, t, J = 7.9Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.13(2H, d, J = 7.9Hz), 8.58 (2H, d, J = 5.4Hz).
FAB mass : 84 9 (MHi).
Exemplo Inventivo 96
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3- (2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-0-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatino III
Ponto de fusão: 130 - 132°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 KHz, CDCI3/TMS) δ (ppm)1.26 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.41 (9H, s),1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.85 (1H, s),2.00 - 2.10 (1H, m), 2.19 - 2.39 (2H, m), 2.42 (1H, dd,J = 15.1Hz, J = 9.8Hz), 2.54 - 2.93 (7H, m), 3.73 (4H,t, J = 4.4Hz), 3..80 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H, br),4.25 - 4.50 (3H, m), 4.53 (1H, d ,J = 8.8Hz), 4.61 (1H,d, J = 7.8Hz), 4.70 (1H, s), 5.03 (1H, t, J = 4.4Hz),5-17 - 5.45 (4H, m), 5.99 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.08 (1H,d, J = 4.4Hz), 6.28 - 6.42 (2H, m), 7.38 (1H, s like),7.45 (2H, t,-J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.05(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 941(MHt).
Exemplo Inventivo 97
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-tienil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatino IIIPonto de fusão: 135 - 137°C (liof ilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.63 (3H, s),1.66 (3H, s), 1.80 - 2.22 (5H, m), 2-31 (3H, s), 2.37(1H, dd, J = 15.1Hz, J= 10.2Hz), 2.92 (1H, d, J =5.3Hz), 4.16 (1H, d, J = 6.9Hz) , 4.24 (1H, d, J =8.8Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.57 (1H, s), 4.64(1H, s), 4.93 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.29(IH, d, J = 6.9Hz), 5-46 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.505..74(3H, m), 5.96 - 6.18 (3H, m), 6.98 (1H, dd, J = 5.4Hz,J= 4.0Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.22 - 7.27 (1H,m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz),8.12 (2H, d, J= 7.8Hz).
FAB mass : 838(MH+).
Exemplo Inventivo 98
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-tienil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolino etilideno)bacatino III
Ponto de fusão: 135 - 138°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.59 (3H,s),1.60 - 2.15 (5H, m), 1.65 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.36(1H, dd, J = 15.2Hz, J = 9.8Hz), 2.57 - 2.86 (6H ,m),2.91 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.8Hz), 4.10(1H, d, J = 6.8Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.64 (1H, s), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, t,J = 3.9Hz), 5.22 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.54 (1H, d, J =9.8Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.99 (1H, d, J =4.9Hz), 6.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.97 (1H, dd, J =5.3Hz, J = 3.4Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.4Hz), 7.20 - 7.20(1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J =7.8Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 911(MHt).
Exemplo Inventivo 99
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-4-0-etoxi carbonil-9,IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 131 - 135°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S ("ppm)1.25 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.41 (3H, s),1.45 (9H, s), 1:59 (-3H, s), 1.65 (6H, s), 1.74 (3H, s),1.87 - 2.39 (1H, d, J = 4.4Hz), 2.86 (1H, d, J =4.4Hz), 3.63 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.04 (1H, m), 4.34(2H, m), 4.48 (1H, q, 7.3Hz), 4.53 (1H, d, J = 8.8Hz),4.67 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.80 (1H, d, J = 2.8Hz), 5.23(1H, d, J = 7.8Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.59 (2H,m), 6.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3Hz,4.9Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t, J =7.3Hz), 7.73 (1H, dt, 7.8Hz, 2.0Hz), 8.05 (2H, d, J =7.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 3.9Hz).
FAB mass : 881(MK*) .
Exemplo Inventivo 100
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-4, 10-dideacetil-9-diidro-4-0-etoxi carbonil-9,IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 132 - 137°C (liof ilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) 5 (ppm)1.23 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.41 (9H, s),1.59 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.66 (6H, s),2.02 - 2.48 (4H, m), 2.87 (1H, d, J = 4.4Hz), 3.79 (1H,d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.8Hz),4.43 (2H, g, J = 7.3Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.62(2Η, s)/ 5.21 (IH, s), 5.30 (1Η, d, J = 8.3Hz), 5.66(IH, d, J = 7.3Ηζ), 5.75 (1Η, d, J = 9.8Hz), 5.94 (1H,t, J = 8.0Hz), 6.12 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.37 (2H, d,J = 4.9Hz), 7.44 (2H, t, J = 7 . 8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.03 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.60 (2H, d, J =5.4Hz).
FAB mass : 881(MH*).
Exemplo Inventivo 1019β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-4-0-etoxi carbonil-9,IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 149 - 153°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NKR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)1.28 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.41 (3H, s), 1.42 (3H, s),1.45 (3H, t, J = 7.3Hz)., 1.53 (3H, s), 1.59 (3H, s),1.65 (3H, S), 1-67 (3H, s), 2.02 - 2.27 (4H, m), 2.91(1H, d, J = 3.9Hz), 3.78 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H,m) , 4.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.54 (3H, m), 4.63 (1H,d, 7.8Hz), 5.09 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.21 (1H, s), 5.53(1H, d, J = 7.3Hz), 5-82 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.10 (1H,d, J = 4.4Hz), 6.17 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.39 (2H, d,J = 4.9Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J =7.3Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.58 (2H, d, J =4.9Hz).
FAB mass : 895(MH+) .
Exemplo Inventivo 102
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-tiocarbonato bacatino III
Ponto de fusão: 162 - 165°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) 5 (ppm)1.25 (3H,s), 1-30 (3H,s), 1-40 (9H,s), 1-50 - 2.15 (5H,m), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.41 (1H,dd, J = 15.2Hz, J = 9.8Hz), 2.87 (1H, d, J = 4.9Hz),4.10 (1H, br), 4.20 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.32 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.63 (1H, br), 4.85 (1H, d, J = 8.7Hz),4.90 (IH,s), 5.28 (1H, d, J = 9.2Hz), 5.58 (1H, d, J =9.2Hz), 5.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.04 - 6.18 (2H, m),7.20 - 7.45 (5H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.62 (1H,t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 836(MH+).
Exemplo Inventivo 103
7α,9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7-flúor-9,1O-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 136 - 141°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)1.21 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.52 (3H, s),1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.70 (1H, s), 1.74 (3H, s),2.07 - 2.45 (4H, m), 2.27 (1H, d, J = 9.3Hz), 2.41 (3H,s), 3.50 (1H, d, J = 5:4Hz), 4.29 (1H, d, J = 8.8Hz),4.36 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.84(1H, br s), 4.83 - 5.02 (1H, m), 4.95 - 5.02 (1H, m),5.36 (1H, br d, J = 9.8Hz), 5.53 (1H, d, J = 9.1Hz),5.85 - 5.95 (2H, m), 6.10 (1H, br t, J = 8.5Hz), 7.23(1Η, dd, J = 4.9, 7.1Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48(2H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.73 (1H,dt, J = 1.5, 7.8Hz), 8.21 (2H, d, J = 7.63z), 8.46 (1H,d, J = 4.9Hz)
FAB mass : 853(MH+).
Exemplo Inventivo 104
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-futil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-[2-(1-metil piperazin-4-il)etilideno] bacatino III
Ponto de fusão: 128 - 130°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.58 - 2.10(6H, m), 1.60 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.20 - 2.88 (9H,m), 2.32 (6H, s), 2.91 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.11 (1H, d,J= 6.9Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.77 (1H, s Iike), 4.91 (1H, s like), 5.03 (1H,t, J = 3.9Hz), 5.23 (1H, d, J = 6.9Hz) , 5.37 (1H, d,J = 9.3Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.99 (1H, d, J =4.9Hz), 6.10 (1H, t, J = 8.0Hz), 6.31 (1H, d, J =3.4Hz), 6.35 (1H, dd, J = 3.4Hz, J = 1.9Hz), 7.39 (1H,d, J = 1.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t,J = 7.8Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 908(MHi).
Exemplo Inventivo 105
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-(2-dimetil amino etilideno)bacatino IIIPonto de fusão: 135 - 136°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 KHz, CDC13/TMS) S -(ppm)1.27 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.3Hz),1.45 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.64 (3H, s),1.67 (3H, s), 2.02 - 2.48 (4H, m), 2.83 (1H, d, J =4.9Hz), 3.86 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.09 (1H, br), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz),' 4.51 (3H, m), 4.64 (1H, d, J =7.3Hz), 5.13 (1H, d,· J = 10.3Hz), 5.23 (1H, br), 5.51(1H, d, J = 9.9Hz), 6.05 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.45(3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.82 (1H, t, J =6.8Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.46 (1H, m).
FAB mass : 895(ΜΗ*) .
Exemplo Inventivo 106
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil) propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-4-0-etoxi carbonil-9,IO-O-isopropilideno bacatino III
Ponto de fusão: 118 - 122°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)1.02 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28 (3H, s), 1-41 (9H, s),1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.84 (2H, m),2.03 - 3.07 (20H, m), 3.82 (1H, d, J = 7.3Hz) , 4.08(1H, br), 4.36 (2H, ABq, J = 8.3Hz), 4.70 (1H, s), 5.01(1H, t, J = 2.8Hz), 5 .0 6.(1H, s), 5.20 (1H, d, J =7.3Hz), 5.33 (2H, br), 6.03 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.09(1H, t, J = 8.2Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.8Hz), 6.36 (1H,d, J = 2.4Hz), 7.39 (1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz),7.61 (IH, t, J = 6.8Hz), 8.12 (2Η, d, J = 7.4Hz).
FAB raass : 952(MH+).
Exemplo Inventivo 107
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxicarbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-[2-(1-metil piperazin-4-il)etilideno] bacatino III
Ponto de fusão: 118 - 128°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) "S (ppm)1.25 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.61 (3H, s),1.70 - 2.10 (5H, m), 1.74 (3H, s), 2.20 - 2.35 (1H, m) ,2.32 (3H, s), 2.39 (6H, ss), 2.67 (1H, dd, J = 13.2Hz,J = 4.9Hz), 2.77 (1H, dd, J = 13.2Hz, J = 4.9Hz), 2.92(1H, d, J = 4.8Hz), 4.12 (1H, d., J = 7.4Hz), 4.23 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.72 (1H, s),4.92 (1H, s), 5.03 (1H, t like, J = 4.9Hz), 5.25 (1H,d, J = 7.4Hz), 5.37 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.45 (1H, d,J = 10.3Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.10 (1H, t, J =8.3Hz), 6.31 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.35 (1H, dd, J =3.4Hz, J = 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.47 (2H,t, J = 7.4Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.12 (2H, d,J = 7.4Hz).
FAB mass : 853(MHt).
Exemplo Inventivo 108
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-tienil) propionil]-4-O-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 126 - 130°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.24 (3H, s), 1.30 - 1.45 (3H, m), 1.41 (3H, s), 1.61(3H,s), 1.64 (3H,s), 1.67 (3H, s), 1.84 (1H, s), 2.00 -2.12 (1H, m), 2.17 - 2.30 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J =15.1Hz, J = 9.8Hz), 2.52 - 2.94 (7H, m), 3.73 (4H, tIike, J = 4.4Hz), 3.79 (lH,d, J = 7.3Hz), 4.06 (1H,br), 4.13 - 4.46 (3H, m) , 4.46 - 4.70 (3H, m) , 5.03(1H, t, J = 3.9Hz), 5.16 - 5.27 (2H, m), 5.53 (2H, br),5*. 8 6 - 6.02' (1H, m) , 6.10 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.97 (1H,dd, J = 4.9Hz, J = 3.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.4Hz),7.18 - 7.35 (1H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H,t, J = 7.8Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 957(MH+).
Exemplo Inventivo 109
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamíno)-2-hidroxi-3-(2-tienil) propionil]-4-0-etoxicarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-[2-(l-metilpiperazin-4-il) etilideno] bacatin III
Ponto de fusão: 132 - 135°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.20 - 1.50 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.60(3H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.84 (1H, s), 2.00- 2.10 (1H, m), 2.10 --2.95 (11H, m), 2.31 (3H, s),3.79 (1H, d, J = 7.3Hz)', 4.06 (1H, s), 4.11 - 4.50 (3H,m), 4.53 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.63 (1H, s), 5.01 (1H, t,J= 4.4Hz), 5.21 (2H, s Iike), 5.52 (2H, br), 5.84 -6.02 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.97 (1H, dd,J = 14.9Hz, J = 3.9Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.9Hz), 7.20 -7.35 (1Η, m), 7.44 (2Η, t, J = 7.8Hz;, 7.59 (1K, ΰ, J =7.8Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 970(MH+).
Exemplo Inventivo 110
9β13-0-[(2R,3R)-3-(benzil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-O-ciclo propanocarbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 151 - 153°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.04 - 1.30 {2H, m), 1.25 (3H, s), 1.30 - 1.55 (2H, m),1.59 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.70 - 1.86(1H, m), 1.97 (1H, s), 2.03 - 2.32 (3H, m), 2.41 (1H,dd, J = 15.1Hz, J = 9.7Hz), 2.90 (1H, d, J = 4.8Hz),3.85 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07 (1H, br s), 4.27 (1H, d,J= 8.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.42 (1H, br),4.57 (1H, br d, J = 7.3Hz), 4.79 (1H, d, J = 2.9Hz),5.06 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.23 (1H, d, J =7.3Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.55 (1H, d,J =17.6Hz), 5.89 - 6.18 (4H, m), 6.36 (1H, dd, J = 3.4Hz,J = 2.0Hz), 6.39 (1H, d, J = 3.4Hz).
FAB mass : 86 8 (MH*).
Exemplo Inventivo 111
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, IO-O-[2-(1-metil piperazin-4-il) etilideno] bacatin III
Ponto de fusão: 124 - 127°C (liofilização a partir dedioxano)IH-NMR (400 MHz , CDCl3-CD3OD( 4 :1 (ν/ν) ) /TMS ) S (ppm)
1.10 (4Η, m), 1.28 (3Η, S), 1.41 (9Η, s), 1.57 (3Η, s),1.63 (3Η, s), 1.74 (3Η, S) , 2.04 - 3. 20 (16Η, πι), 2.70(3Η, s), 3.84 (IH, d, J = 7.8Ηζ), 4.04 (1Η, br), 4.39(2Η, ABq, J = 7.8Ηζ), 4.72 (1Η, br), 5.00 (1H, t, J =3.6Hz), 5.05 (1H, s), 5". 23 (1H, d, J = 6 . 8Hz) , 5.38(1H, d, J = 6.8Hz), 6.03 (2H, m), 6.33 (1H, d, J =2.8Hz), 6.35 (1H, t, J = 2.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.48(2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.05 (2H,d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 951 (MH24).
Exemplo Inventivo 112
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-0-(2-dimetil amino etilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 129 - 136°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.10 (4H, m), 1.28 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s),1.63 (3H, s), 1.75 (3H,"s), 2.03 - 2.36 (5H, m), 2.71(3H, s), 2.91 (3H, s), 3.12 (2H, m), 3.90 (1H, d, J =6.8Hz), 4.05 (1H, nv), 4.30 (2H, ABq, J = 8. 8Hz) , 4.72(1H, s), 5.06 (1H, s), 5.21 (1H, br), 5.30 (1H, d, J =6.8Hz), 5.38 (2H, m), 6.03 (2H, m), 6.33 (1H, d, J =2.8Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.37 (1H, s), 7.49(2H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.04 (2H,d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 896 (MH2*).Exemplo Inventivo 113
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(benzoil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-0-ciclo propanocarbonil-4, 10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatin II
Ponto de fusão: 148 - 151°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1-04 - 1.30 (2H, m), 1.25 (3H, s ) , 1.34 - 1.53 (2H, m),1.58 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.72 - 1.84<1H< m)' 1^93 (1H- S), 2..00 - 2.24 (3H, m) , 2.40 (1H,dd, J = 15.1Hz, J = 9.8Hz), 2.52 - 2.70 (4H, m), 2.73(1H, dd, J = 13.2Hz, -J = 4.9Hz), 2.81 (1H, dd, J =13.2Hz, J = 3.9Hz), 3.66 - 3.83 (4H, m), 3.77 (1H, d,J = 6.8Hz), 4.05 - 4.08 (1H, m), 4.27 (1H, d, J =8.8Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.66 (1H, d, J =8.3Hz), 4.79 (1H, s like), 5.00 (1H, t, J = 3.9Hz),5.06 (1H, s), 5.17 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.93 (1H, dd,J = 9.3Hz, J = 2.5Hz), 6.02 - 6.15 (2H, m), 6.35 (1H,d, J = 1.9Hz), 6.36 (1H, dd, J = 3.4Hz, J = 1.9Hz),7.12 (1H, d, J = 9.3Hz)', 7.37 (1H, s like), 7.40 - 7.59(5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.80 (2H, d, J =8.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3Hz).
FAB inass : 941 (MH+).
Exemplo Inventivo 114
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4,10-dideacetil-7-deoxi-4-0-etoxi carbonil-9-diidro-9, 10-0-(2-morfolino etilideno) bacatin III
Ponto de fusão 118 - 119°C (liofilização a partir dedioxano)1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.25 (3Η, s), 1.37 (3H, t, J = 5.8Hz), 1.41 (9H, s),1.49 (3H, s), 1.50 - 2.10 (4H, ra), 1.60 (3H, s), 1.77(3H, s), 1.85 (1H, s), 2.20 (1H, dd, J = 15.3Hz, J =3.4Hz), 2.45 (1H, dd, J = 15.3Hz, J = 9.3Hz), 2.52 -2.94 (7H, m), 3.74 (4H, t, J = 4.4Hz), 4.02 (1H, br),4.11 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8Hz),4.25 - 4.57 (3H, m), 4.71 (1H, s), 5.00 (1H, s), 5.05(1H, t, J = 8.9Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.3Hz), 5-35(1H, d, J = 10.2Hz),·5.41 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.97(1H, t, J = 7.3Hz), .6.04 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.25 -6.40 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H, t, J = 7.8Hz),7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass: 9 25 (MHt).
Exemplo Inventivo 115
9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4, 10-dideacetil-7-deoxi-4-0-etoxi carbonil-9-diidro-9, 10-0-(2-dimetil amino etilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 114 - 115°C (liofilização a partir dedioxano)
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.25 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.41 (9H, s),1.49 (3H, s), 1.50 - 2.30 (6H, m), 1.61 (3H, s), 1.78(3H, s), 2.35 - 2.51 (1H, τη), 2.39 (6H, m), 2.67 (1H,dd, J = 13.2Hz, J = 5.4Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.2Hz,J = 3.9Hz), 2.85 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.11 (1H, d, J =7.3Hz), 4.22 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.23 - 4.57 (3H, m),4.71 (1H, s), 4.95 - 5.08 (2H, m), 5.27 (1H, d, J =7.3Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.42 (1H, d, J =8.8Hz), 5.98 (1H, t, J = 7.8Hz), 6.04 (1H, d, J =4.9Hz), 6.23 - 6.39 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.44 (2H,t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz),J=I.8Hz).
FAB mass: 883 (MH+) .
<table>table see original document page 162</column></row><table>
Ph: Grupo Fenil
Exemplo Inventivo 116
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-6, 7-dideidro-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)bacatin IIIPonto de fusão: 148 - 151°C (Iiofilização a partir dedioxano)
1H-NMR( 400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.24 (3H, s), 1.40 (9H, br s), 1.52 (3H, s), 1.58 (3H,s), 1.59 (3H, s), 1.84-(1H, s), 2.14 (1H, dd, J = 7.8,15.1Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 9.9, 15.1Hz),3.08 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07- 4.16 (1H, br s), 4.24 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.34 (1H,d, J = 8.1Hz), 4.63 (1H, br s), 4.86 (1H, br d, J =4.2Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.26 (1H, d, J =6.4Hz), 5.30 (1H, br d, J= 8.8Hz), 5.49 (1H, d, J =10.7Hz), 5.61 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.52 - 5.63 (1H, m),5.70 (1H, dd, J = 10.3, 4.2Hz), 5.97 - 6.10 (3H, m),6.11 (1H, d, J = 10.3Hz), 7.25 - 7.43 (5H, m), 7.48(2H, t, J = 7.5Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.13 (2H,d, J = 7.5Hz).
FAB mass : 830 (KH+).
Exemplo Inventivo 117
9β-13-0-[(2R,2S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-6,7-dideidro-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolinoetilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 150 - 153°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.23 (3H, s), 1.39 (?H, s), 1.51 (3H, s), 1.57 (3H, s),
1.64 (3H, br s), 1. 8'4 (1H, s), 2.15 (1H, dd, J = 7.3,14.8Hz), 2.32 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J = 9.5, 14.3Hz),2.55 - 2.70 (4H, m), 2.75 (1H, dd, J = 4.9, 13.7Hz),2.82 (1H, dd, J = 3.9, 13.7Hz), 3.07 (1H, d, J =5.9Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6Hz), 3.91 (1H, d, J -7.6He), 4.00 - 4.15 (1H, br s), 4.24 (1H, d, J =7.8Ηε), 4.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.63 (1H, br s), 4.85(1H, d, J = 4.2Hz), 5.05 (1H, dd, J = 3.9, 4.9Hz), 5.15(1H, d, J = 7.6Hz), 5.30 (1H, br d, J = 9.3Hz), 5-62(1H, br d, J= 9.3Hz), 5.69 (1H, dd, J = 10.3, 4.2Hz),5.96 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.03 - 6.09 (1H, m), 6.07 (1H,d, J = 10.3Hz), 7.30 - 7.43 (5H, m), 7.49 (2H, t, J =7.3Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8-13 (2H, d, J =7.3Hz).
Exemplo Inventivo 118
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-6,7-dideidro-9-diidro-9,10-O-isopropilidenobacatin III
Ponto de fusão: 162 - 165°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 KHz, CDCl;)/TMS) S (ppm)1.22 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.42 (3H, s), 1.52 (3H, s),1.53 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1-60 (3H, s), 1.86 (1H, s),2.34 (3H, s), 2.05 - 2.17 (1H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m),3.07 (1H, d, J = 5.7Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.22(1H, d, J = 7.8Hz), 4·. 37 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.39 (1H,br s), 4.63 (1H, br s), 4.86 (1H, d, J = 4.0Hz), 5.32(1H, br d, J = 9.6Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.69(1H, dd, J = 4.0, 10.3Hz), 5.73 (1H, br d, J = 9.6Hz),5.98 (1H, d, J = 5.7Hz), 6.10 (1H, d, J = 10.3Hz), 6.02- 6.14 (1H, br), 7.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.48 (2H, t,J = 7.4Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J =7.4Hz), 8.60 (2H, d, J = 5.9Hz).
FAB mass : 833 (MH+).
Exemplo Inventivo 119
93-4-0-butanoil-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxicarbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-7-deoxi-4,lO-dideacetil-6,7-dideidro-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 127 - 130°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
1.23 - 1.29 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.60(6H, s), 1.70 (3H, s), 1.77 - 1.92 (2H, m), 2.27 (1H,dd,J = 8.3, 15.3Hz), 2.39 (1H, dd, J = 9-5, 15.3Hz),2.44 - 2.70 {2H, m), 3.12 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.76 (1H,br s), 4.01 (1H, d,J = 7..3Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3Hz),4.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, br d, J = 3.9Hz),4.81 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.22 (IH ,d , J =7.3Hz), 5.25(1H, d, J = 6.4Hz), 5.33 (2H, br s), 5.48 (1H, d, J =10.7Hz), 5.60 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.70 (1H, dd, J =10.3, 4.2Hz), 5.99 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.00 - 6.13 (2H,m), 6.12 (1H, d, J = 10.3Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.9Hz),
6.35 - 6.38 (1H, m), 7.40 (1H, br s), 7.49 (2H, t, J =7.3Hz), 7.62 (1H, t, J= 7.3Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.3Hz)
Exemplo Inventivo 120
9p-4-0-butanoil-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxicarbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-7-deoxi-4,10-dideacetil-6,7-dideidro-9-diidro-9,10-0-(2-morfolino etilideno) bacatin III
Ponto de fusão: 132 - 135°C (liofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.01 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25 (3H, s), 1.40 (9H, s),1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.78 - 1.90(2H, m), 2.28 (1H, dd, J = 8.3, 14.9Hz), 2.39 (1H, dd,J = 9.5, 14.9Hz), 2.44 - 2.55 (1H, m), 2.55 - 2.70 (5H,m), 2.76 (1H, dd, J = 13.7,5.1Hz), 2.81 (1H, dd, J =13.7, 3.9Hz), 3.10 (1H, d, J = 6.2Hz), 3.75 (4H, t, J =4.7Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.26 (1H, d, J =8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, br s), 4.81
(1H, d, J = 3.9Hz), 5.04 (1H, dd, J = 5.1, 3.9Hz), 5.16(1H, d, J = 7.5Hz), 5.32 (2H, br s), 5.70 (1H, dd, J =10.3, 3.9Hz), 5.96 (1H, d, J = 6.2Hz), 6.03 - 6.13 (1H,m), 6.09 (1H, d, J = 10.3Hz), 6.30 - 6.40 (2H, πι) , 7.40(1H, s), 7.50 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.62 (1H, t, J =7.3Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.3Hz).
Exemplo Inventivo 121
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-7-deoxi-4,lO-dideacetil-6,7-dideidro-9-diidro-9,lO-O-isopropilideno bacatin III
Ponto de fusão: 165 - 168°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.25 (s), 1.39 (s), 1.4-2 (s), 1.51 (s), 1.57 (s), 1.59(s), 2.20 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 5Hz),3.94 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.14 (1H, d, J = 8Hz), 4.33(1H, d, J = 8Hz), 4.54 (1H, br), 4.75 (1H, d, J = 4Hz),5.00 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.67(1H, dd, J = 1OHz, 4Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.5Hz), 6.00(1H, d, J = 5Hz), 6.07 (1H, d, J = 10Hz), 6.18 (1H, t -br), 7.34 (2H, d, J = 5.5Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.5Hz),7.62 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.5Hz), 8.57(2H, d, J = 5.5Hz).
FAB mass : 873 (M+).Exemplo Inventivo 122
9β-13-0-[3-(t-butoxi carbonil amino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-6,7-dideidro-9-diidro-9,10-0-isopropilidenobacatin III
Ponto de fusão: 161 - 164°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.27 (s), 1.34 (9H, s), 1.42 (s), 1.54 (s), 1.58 (s),1.59 (s), 2.22 (2H, mj, 2.52 (3H, s), 3.10 (1H, d, J =5.5Hz), 3.98 (1H, d, -J= 7.5Hz), 4.24 (1H, d, J = 8Hz),4.38 (1H, d, J = 8Hz), 4.85 (1H, d, J = 4Hz), 5.02 (1H,d, J = IOHz), 5.44 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.69 (1H, dd, J= IOHz, 4Hz), 5.74 (1H, d, J = 10Hz), 5.96( 1H, d, J =5.5Hz), 6.10 (1H, d, J = 1OHz), 6.23 (1H, t, J = 9Hz),7.35 (2H, d, J = 5Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.61(1H, t, J = 7.5Hz), 8.15.(2H, d, J = 7.5Hz), 8.60 (2H,d, J = 5Hz).
FAB mass : 84 7 (M+) .
Exemplo Inventivo 123
9β-13-0-[(2R, 3R)-3-(t-butoxi carbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-4-O-ciclopropano carbonil-7-deoxi-4,lO-dideacetil-6,7-dideidro-9-diidro-9,IO-O-(2-morfolino etilideno) bacatin IIIPonto de fusão: 105-110°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.25 (7H, s Iike) , 1.41 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.56(3H, s), 1.71 (3H, s), 2.33 - 2.44 (3H, m), 2.64 (4H,m) , 2.79 (2Η, ABq, J = 8.3Ηζ), 3.10 (1Η, d, J = 5.9Ηζ),3.72 - 7.76 (4Η, πι), 3.94 (1Η, d, J = 7.3Ηζ), 4.25 (2Η,ABg, J = 8.3Ηζ), 4.73 (1Η, s), 4.78 (1Η, d, J = 4.4Hz),5.05 (1H, dd, J = 4.9Hz, 3.9Hz), 5.45 (1H, d, J =17.2Hz), 5.69 (1H, dd, 10.3Hz, 3.9Hz) 5.98 (1H, d, J =5.9Hz), 6.04 (1H, m), 6.07 (1H, d, J = 10.7Hz), 6.32(1H, d, J = 3.4Hz), 6.35 (1H, dd, J = 3.4Hz, 2.0Hz),7.36 (1H, s), 7.50 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.62 (1H, t, J =7.3Hz), 8.10 (2H, d,"J = 7.3Hz).
FAB mass : 919 (MH+).
Exemplo Inventivo 124
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-(2-piridil) propionil]-10-deacetil-7-deoxi-6,7-dideidro-9-diidro-9,lO-O-isopropilidenobacatin III
Ponto de fusão: 143 - 148°C (Iiofilização a partir dedioxano)
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.24 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.55 (3H, s),1.59 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.80 (1H, s),2.23 - 2.38 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.12 (1H, d, J =5.9Hz), 4.06 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.28 (1H, d, J =8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.78 (1H, br s), 4.87(1H, br s), 4.88 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.35 (1H, br d,J = 9.8Hz), 5.47 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.68 (1H, dd, J =4.2, 10.6Hz), 5.91 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.94 (1H, d, J =5.9Hz), 6.09 (1H, d, J = 10.6Hz), 6.05 - 6.15 (1H, m),7.20 - 7.28 (1H, m) , 7.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48 (2H,t, J = 7.3Hz), 7.60 (1Η, t, J = 7.3Hz), 7.73 (1H, d,J = 7.8Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.4Hz).
<formula>formula see original document page 169</formula>
Exemplo Inventivo 125
9p-4-0-butanoíl-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxicarbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-7-deoxi-4,10-dideacetil-9-diidro-7p,83-metileno-9,IO-O-[2-morfolino etilideno]-19-norbacatin III
1H-NMR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
0.74 (IH, br t, J = 5.0Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.6Hz),1.18-1.80 (9H, m), 1.20 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.53(3H, s), 2.29 (1H, dd, J = 8.8Hz, 15.6Hz), 2.40 -2.77(1OH, m), 3.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.36 (1H, br s),3.72 (4H, t, J = 4.6Hz), 4.13 (1H, dd, J = 7.8Hz,2.6Hz), 4.32 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.47 - 4.55 (2H, m),4.67 (1H, br s), 4.91 (1H, t, J= 4.4Hz), 5.09 (1H,d, J = 7.3Hz), 5.24 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.38 (1H, brd, J = 9.7Hz), 5.52 (IH,. d, J = 8.3Hz), 6.22 (1H, brt, J = 8.8Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.9Hz), 6.39 (1H, dd,J = 2.9Hz, 1.5Hz), 7:42 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.49 (2H,t, J = 7.8Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.08 (2H, d,J = 7.8Hz).
Exemplo Inventivo 126
9β-13-0-[(2R,3S)-3-(t-butoxi carbonilamino)-2-hidroxi-3-fenil propionil]-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-73,83-metileno-9, IO-O-(2-morfolinoetilideno)-19-norbacatin III
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
0.77 (1H, br s), 1.10 - 1.80 (3H, m), 1.21 (3H, s),1.34 (9H, s), 1-.54 (3H, s), 1.68 (9H, s), 1.75 (1H,s), 2.23 (3H, s), 2.31 (1H, dd, J = 8.8Hz, 15.6Hz),2.50 - 2.78 (8H, m), 3.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 3.48(1H, br s), 3.65 - 3.78 (4H, m), 4.17 (1H, dd, J =7.8Hz, 2.0Hz), 4.32 - 4.48 (2H, m), 4.54 (1H, t, J =8.8Hz), 4.60 (1H, br s), 4.91 (1H, t, J = 4.2Hz),5.09 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.31 (1H, br d, J = 9.1Hz),5.47 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.53 (1H, d, J = 8.3Hz).,6.20 (1H, br t, J = 8.3Hz), 7.30 - 7.43 (5H, m), 7.49(2H, t, J = 7.8Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.08(2H, d, J = 7.8Hz).
Exemplo de Referência 1
<formula>formula see original document page 170</formula>Etapa 1: 9p-10-deacetil-13-deoxi-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno-13-oxobacatin III
Uma porção de 0,1301g do composto obtido naetapa 2 do Exemplo Inventivo 1 foi dissolvida em 6,5mlde dioxano, e a solução foi misturada com 0, 823g dedióxido de manganês em temperatura ambiente e agitadavigorosamente por 15 horas em temperatura ambiente. Amistura de reação foi filtrada através de celite, omaterial filtrado foi lavado com clorofórmio e entãosolvente no filtrado resultante foi evaporado sob umapressão reduzida. A seguir, o resíduo assim obtido foipurificado por cromatografia de camada fina de sílicagel (solvente de desenvolvimento; clorofórmio :acetona = 10:1 (v/v)) para obter-se 0,1154gdo composto título como um xarope transparenteincolor.
1H-NMR (4 00 KHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.27 (3H, s), 1.43 (3H,. s), 1.61 (3H, s), 1.66 (3H,s), 1.68 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.01 (1H, s), 2.17(2H, m), 2.22 (3H, s), 2.64 (1H, AB type d, J =20.0Hz), 2.90 (1H, AB type d, J = 20.0Hz), 3.15 (1H,d, J = 4.4Hz), 3.99 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.07 (1H, m),4.24 (1H, AB type d, J = 7.8Hz) , 4.65 (1H, AB type d,J = 7.8Hz), 4.41 (1H, dd, J = 1.5Hz, 8.8Hz), 5.04(1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.3Hz) , 6.16 (1H, d, J =4.8Hz), 7.49 (2H, t,.J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.8Hz).Etapa 2: 93-10-deacetil-13-deoxi-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno-13-oxo-7-0-trietil silil bacatin III
Uma porção de 73,Omg do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 2,2ml de cloreto demetileno, e a solução foi misturada com 0,075ml de2,6-lutidina e 0,112ml de triflúor metano sulfonato detrietil silila a -32°C. Após 30 minutos, esta soluçãofoi misturada com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio a -30°C e extraída comclorofórmio, e o extrato foi lavado com salmourasaturada e secado sobre sulfato de sódio anidro. Aseguir, o solvente foi evaporado sob uma pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; clorofórmio: metanol = 8,5:1 (v/v))para obter-se 48,3mg do composto título como um sólidobranco.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.60 (6H, q, J = 7.8Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.8Hz),1.24 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H,s), 1.67 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.98 -2.13 (2H, m), 2.62 (1H, AB type d, J = 20.0Hz), 2.93(1H, AB type d, J = 20.0Hz), 3.23 (1H, d, J = 5.4Hz),4.07 (1H, t, J = 2.9Hz), 4.21 (1H, AB type d, J =7.8Hz), 4.43 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.30 (1H,br-d), 4.7 8 (1H, t, .J = 4.0Hz), 5.61 (1H, d, J=7.8Hz), 6.07 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.94 (1H, d, J =7.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8Hz).Etapa 3: 9p-10-deacetil-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno-7-O-trietil silil bacatin III
Uma porção de 48,3mg do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em uma mistura solventede tetraidrofurano-metanol (20:1, (v/v)), e a soluçãofoi misturada com 11,Omg de boroidreto de sódio emtemperatura ambiente. Após 1,5 horas, esta solução foineutralizada pela adição de solução aquosa saturada decloreto de amônio a O0C e extraída com acetato deetila. O extrato foi lavado com salmoura saturada esecado por toda a noite sobre sulfato de sódio anidro.
Após evaporação do solvente sob uma pressão reduzida,48,3mg do resíduo assim obtido foram dissolvidos em2,5ml de cloreto de metileno aos quais foisubseqüentemente adicionado em gotas hidreto dediisobutil alumínio (solução de tolueno, 0,17ml) a -82°C, seguido por 10 minutos de agitação. Metanol foivertido na mistura de reação a -78°C, e solução aquosa(l,5ml de água) de sal de Rochelle (0,23g) foiadicionada e a mistura foi vigorosamente agitada por 1hora em temperatura ambiente. Após extração comclorofórmio, o extrato resultante foi lavado comsalmoura saturada e secada sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob umapressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor uma cromatograf ia de camada fina de sílica gel(solvente de desenvolvimento; hexano: acetato de etila= 2:1 (v/v)) para obter-se 10,8mg do composto titulocomo um xarope transparente incolor.
Rf = 0,49 (hexano : acetato de etila =2:1 (v/v))
1H-NMR (400 HHzf CDC13/TMS) 6 (ppm)
0.61 (6H, q, J = 7.8Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.8Hz),1.12 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.55 (3H,s), 1.57 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.95 - 2.11 (3H, m),2.26 - 2.44 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.16 (1H, d, J =4.9Hz), 4.06 (1H, t, J = 4.8Hz), 4.21 (1H, AB type d,J = 7.8Hz), 4.54 (1H, AB type d, J = 7.8Hz), 4.72 -4.84 (2H, m), 5.51 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.91 (1H, d,J= 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J =7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 4: 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonil amino)-3-(2-furil)-2-(triisopropil sililoxi) propionil]-l —deacetil-9-diidro-9,1O-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil bacatin III
Reação do composto obtido na etapa 3 acimacom (3R,4R)-1-(t-butoxi carbonil)-4-(2-furil)-3-(triisopropil sililoxi) azetidin-2-ona e subsequentepurificação foram realizadas de acordo com oprocedimento da etapa 3 do Exemplo Inventivo 1 paraobter-se o composto titulo.
Rf = 0,25 (hexano : acetato de etila = 6:1 (v/v))
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)
0.62 (6H, q, J = 7.8.Hz), 0.85 - 1.01 (30H, m), 1.06(3H, s), 1.23 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.46 (6H, s),1.50 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.04 - 2.29 (3H, .m), 2.43(3H, s), 2.36 - 2.45 ( 1H, m)., 3.16 (1H, d, J =5.4Hz), 3.98 (1H, dd, J = 8.4Hz, 3.2Hz), 4.25 (1H, d,J = 8.0Hz), 4.40 - 4.48 (1H, m), 4.50 (1H, d, J =8_. OHz) , 4.83 (1H, t, J"= 6.8Hz), 4.96 (1H, s), 5.25 -5.36 (2H, m), 5.41 (IH,' d, J = 4 . 8Hz) , 5.89 (1H, d,J = 5.4Hz), 6.12 (1H, t), 6.24 (1H, d, J = 3.2Hz),6.34 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, t,J = 7.2Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.2Hz), 8.11 (2H, d, J =7.2 Hz).
Etapa 5: 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(t-butoxi carbonil amino)-3-(2-furil)-2-hidroxi propionil]-10-deacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatin III
Reação do composto obtido na etapa 3 acimafoi realizada da mesma maneira como descrito na etapa4 do Exemplo Inventivo 1 para obter-se o compostotitulo como obtido na etapa 4 do Exemplo Inventivo 1.
Exemplo de Referência 2
9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-13-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-13-0-oxobacatin III
Uma porção de 84,9mg do composto obtido naetapa 1 de Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em2,9ml de tetraidrofurano ao qual foram adicionados emgotas 0,73ml de hexa metil di-silazida de sódio IN(solução de tetraidrofurano)a -58°C, seguido pelaadição de 0,058ml de iodeto de etila 5 minutos aseguir. Após 1,5 horas, esta foi misturada com soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio a -52°C eextraída com acetato de etila. O extrato assim obtidofoi lavado com salmoura saturada e secado sobresulfato de sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por uma cromatografia decamada fina de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 5:2(v/v)) para obter-se 19,Img do composto título como umxarope transparente incolor.
Rf = 0,23 (hexano : acetato de etila = 5:2 (v/v))1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.06 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26 (3H, s), 1.43 (3H, s),1.61 (3H, s), 1.67 (3H,. s), 1.68 (3H, s), 1.68 - 1.80(2H, m), 1.93 (3H, s), 1.97 (1H, s), 2.12 - 2.23 (2H,m), 2.38 - 2.54 (2H, m), 2.62 (1H, AB type d, J =19.5Hz), 2.89 (1H, AB type d, J = 19.5Hz), 3.17 (1H,d, J = 4.4Hz), 3.99 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.05 - 4.11(1H, m), 4.24 (1H, AB type d, J = 8.8Hz), 4.67 (1H,type AB d, J= 8.8Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.3Hz,0.9Hz), 5.00 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.15(1H, d, J = 4.4Hz), .7.49 (2H, t, J = 8.3Hz), 7.62(1H, t, J = 8.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.3Hz).
Exemplo de Referência 3<formula>formula see original document page 177</formula>
9p-4-0-butanoil-4/10-dideacetil-13-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-13-oxo-7-0-trietil sililbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 2 doExemplo de Referência 1, o procedimento de reaçãodo Exemplo de Referência 2 foi repetido paraobter-se o composto titulo como um xarope transparenteincolor.
Rf = 0,33 (hexano : acetato de etila = 4:1 (v/v))
1H-NMR (400 MLHz, CDC13/TMS) 6 (ppm)
0.60 (6H, q, J = 8.0Hz), 0.94 (9H, t, J = 8.0Hz),1.05 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.22 (3H, s), 1.43 (3H, s),1.53 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.66 - 1.82(2H, m), 1.93 (3H, s), 1.98 - 2.13 (2H, m), 2.32 -2.53 (2H, m), 2.59 (1H, AB type d, J = 19.5Hz), 2.91(1H, AB type d, J = 19.5Hz), 3.22 (1H, d, J = 4.8Hz),4.08 (1H, t, J = 4.0Hz), 4.21 (1H, AB type d, J =7.7Hz), 4.44 (1H, AB total d, J = 7.7Hz), 4.24 - 4.35(1H, m), 4.74 (1H, t, J = 4.0Hz), 5.61 (1H, d, J =7.5Hz), 6.07 (1H, d, J = 4.8Hz), 7.48 (2H, t, J =7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.13 (2H, d, J =7.7Hz).
FAB mass: 838 (MH*).Exemplo de Referência 4
<formula>formula see original document page 178</formula>
Etapa 1: 13-0-benziloxi carbonil-10-deacetil-7,10-bis-O-(2,2,2-tricloro etoxi carbonil) bacatin III
Uma porção de 2,409g de 10-deacetil-7, 10-bis-O-(2,2,2-tricloro etoxi carbonil) bacatin III foidissolvida em 15ml de tetraidrofurano seco ao qualforam adicionados 0,92g de cloreto de benziloxicarbonila sob resfriamento a -50°C. Então, 5,38ml dehexametil di-silazida de sódio IN (solução detetraidrofurano) foram adicionados em gotas, seguidopor 3 horas de agitação na mesma temperatura. Asolução de reação foi misturada com solução aquosa decloreto de amônio e extraída com acetato de etila. 0extrato assim obtido foi lavado com salmoura saturadae secado sobre sulfato de sódio anidro. A seguir, osolvente foi evaporado sob uma pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado por umacromatografia de coluna de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano contendo 10% (v/v) de acetatode etila que foi alterado para 15% e então para 20%)para obter-se IrSOlq do composto titulo como um sólidovitreo incolor.
1H-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.84 (3H, S), 2.0 - 2.2(1H, m), 2.06 (1H, d, J = IHz), 2.28 (3H, s), 2.35( 2H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 15Kz, 9Hz , IHz.), 3.94(1H, d, J = 7Hz), 4.13 (1H, d, J = 8Hz), 4.32 (1H, d,J = 8Hz), 4.60 (1H, d, J = 12Hz), 4.76 (1H, AB typed, J = 12Hz), 4.79 (1H, AB type d, J = 12Hz), 4.91(1H, d, J = 12Hz), 4.96 (1H, d, J = 8Hz), 5.25 (2H,s), 5.60 (1H, dd, J = 11Hz, 7Hz), 5.66 (1H, d, J =7Hz), 5.95 (1H, t, J = 8Hz), 6.26 (1H, s), 7.40 (5H,s), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5Hz),8.07 (2H, m).
Etapa 2: 13-O-benziloxi carbonil-1O-deacetilbacatin III
Reação do composto obtido na etapa 1 acimafoi realizada da mesma maneira como descrito na etapa3 do Exemplo Inventivo 9 para obter-se o compostotitulo.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.11 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.82 (1H,m) , 1.97 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (2H, m), 2.59(1H, ddd, J = 14Hz, 9.5Hz, 6.5Hz), 3.96 (1H, d, J =7Hz), 4.16 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.95 (1H, d, J =8Hz), 5.24 (3H, m), 5.65 (1H, d, J = 7Hz), 5.92 (1H,t, J = 8Hz), 7.40 (5H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.5Hz),7.62 (IH, t, J = 7.5Hz), 8.07 (2Η, m).
Etapa 3: 9p~13-0-benziloxi carbonil-10-deacetil-9-diidro bacatin III
Uma porção de 119itig do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em IOml de cloreto demetileno seco, e a solução foi misturada com 180mg deboroidreto de tetra butil amônio em temperaturaambiente e agitada por 15 horas em temperaturaambiente. A solução de reação foi misturada com ácidoclorídrico IN e agitada até cessar formação de espuma.A camada orgânica foi coletada, lavada com salmourasaturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro.
O solvente foi evaporado sob uma pressão reduzida, e oresíduo resultante foi dissolvido em metanol e deixadorepousar por 3 horas. A seguir, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia de camadafina de sílica gel (solvente de desenvolvimento;clorofórmio contendo 6% (v/v) de metanol) para obter86mg do composto título como um pulverizado branco.
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.25 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.80 (3H,s), 1.91 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.29 (2H, m), 2.49(1H, πι), 3.08 (1H, d, J = 5Hz), 4.11 (1H, br), 4.16(1H, d, J = 8Hz), 4.34 (2H, m), 4.98 (1H, d, J =7Hz), 5.17 (2Η, d and br, J = 12Hz), 5.27 (1H, d, J =12Hz), 5.96 (1H, t, J = 8Hz), 6.09 (1H, d, J = 5Hz),7.39 (5H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.58 (1H, t,J = 7.5Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.5Hz).
Etapa 4: 9p-13-0-benziloxi carbonil-10-deacetil-9-diidro-9,10-O-isopropilideno bacatin III
Reação do composto obtido na etapa 3 acimafoi realizada da mesma maneira descrita na etapa 2 deExemplo Inventivo 1 para obter-se o composto titulocomo um sólido vitreo.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.23 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.63 (3H,s), 1.65 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (2H, m), 2.23(3H, s), 2.30 (2H, m), 2.97 (1H, d, J = 5Hz), 3.89(1H, d, J = 7.5Hz), 4.03 (1H, m), 4.26 (1H, d, J =8Hz), 4.38 (1H, d, J = _8Hz ) , 4.66 (1H, d, J = 8Hz) ,5.09 (1H, br), 5.18 (1H, d, J = 12Hz), 5.26 (1H, d,J = 12Hz), 5.55 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.92 (1H, t, J =8Hz), 5.99 (1H, d, J = 5Hz), 7.39 (5H, m), 7.46 (2H,t, J = 7.5Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.09 (2H, d,J = 7.5Hz).
Etapa 5: 9p-13-0-benziloxi carbonil-10-deacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-7-0-trietil silil bacatinIII
Reação do composto obtido na etapa 3 acimafoi realizada da mesma maneira como descrito na etapa2 do Exemplo Inventivo 3 para obter o composto titulocomo um sólido vítreo.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
0.62 (6H, q, J = 8Hz), 0.97 (9H, t, J = 7Hz ) , 1.15(3H, s), 1.38 (3H, s), "1.47 (3H, s), 1.51 (3H, s),1.79 (3H, d, J = IHz), 2.08 (1H, m), 2.24 (3H, s),2.28 - 2.39 (3H; m) , 3.21 (1H, d, J = 6Hz), 3.94(1H, dd, J = 1OHz, 4Hz), 4.27 (1H, d, J = 8Hz), 4.46(1H, d, J = 8Hz), 4.54 (1H, br), 4.80 (1H, t, J =7Hz), 5.19 (1H, d, J = 12Hz), 5.25 (1H, d, J = 12Hz),5.42 (1H, d, J = 9Hz), 5.84 (1H, d, J = 6Hz), 5.88(1H, t, J = IOHz), 7.39 (5H, m), 7.46 (2H, t, J =7.5Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.08 (2H, d, J =7.5Hz ).
Etapa 6: 9p-10-deacetil-9-diidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietil silil bacatin III
Uma porção de 122mg do composto obtido naetapa 5 acima foi dissolvida em IOml de etanol,e a solução foi misturada com 40mg de paládiocarbono 10% e agitada por 1 hora em uma atmosferade hidrogênio. Material insolúvel foi removidopor filtração, e solvente no filtrado resultantefoi evaporado sob pressão reduzida. O resíduoassim obtido foi purificado por cromatografiade camada fina de sílica gel (solventede desenvolvimento; clorofórmio contendo 5%(v/v) de acetona) para obter-se 80mg do mesmocomposto título obtido na etapa 3 de ExemploInventivo 3.Exemplo de Referência 5
<formula>formula see original document page 183</formula>
p-10-deacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)-7-0-trietil silil bacatin III
Uma porção de 0,4030g de 9p-10-deacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatin IIIfoi dissolvida em 80ml de cloreto de metileno,e a solução foi misturada com 0, 232 ml de 2,6-di-t-butil piridina em temperatura ambiente eentão resfriada para -78°C. À mesma foram adicionadosem gotas 0,202ml de triflúor metano sulfonatode trietil silila. Após 16 minutos, esta soluçãofoi misturada com metanol e solução aquosa saturada debicarbonato de sódio a -78°C e extraídacom clorofórmio, e o extrato foi lavado com salmourasaturada e secada sobre sulfato de sódio anidro.
A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatograf ia de camada fina de sílica gel(agente de desenvolvimento; hexano : acetato deetila = 20:1 (v/v) - clorofórmio : acetona = 7:1(v/v)) para obter-se 0,4126 g do ,composto título emuma forma espuma branca.IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.71 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.8Hz), 1.09 (3Η,s), 1.56 (3Η, s), 1.60 (3Η, s), 1.75 (1Η, s), 1.94 (3H,s), 2.00 - 2.45 (4H, m) , 2.30 (3H, s), 3.19 (1H, d, J =5.3Hz), 3.95 (1H, dd, J> 8. 8Hz, J = 5.8Hz), 4.32 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.61 (1H, d,J = 7.8Hz), 4.72 - 4.89 (2H, m), 5.09 (1H, d, J =5.8Hz), 5.33 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.46 (1H, d, J =10.7Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.90 (1H, d, J =5.3Hz), 6.16 (1H, ddd, J = 17.1Hz, J = 10.7Hz, J =5.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J =7.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3Hz).
Exemplo de Referência 6
9p-10-deacetil-9-diidro-9,1O-O-isopropilideno-7-O-trietil silil bacatin III
Usando-se 9p-10-deacetil-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno bacatin III como o material de partida,o procedimento de reação da etapa 1 de ExemploReferência 5 foi repetido para obter-se o compostotitulo.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.61(6H, q, J = 7.8Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.11(3H, s), 1.40 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.59(3H, s), 1.93 (3H, s), "1-88 - 2.15 (2H, m), 2.23 - 2.47(2Η, τη), 2.32 (3Η, s), 3.16 (1Η, d, J = 5.3Hz), 4.17(1Η, t, J = 4.8Hz), 4.17 - 4.29 (1H, m) , 4.20 (1H, d,J = 7.8Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.73 - 4.88 (2H,m), 5.51 (1H, d, J = 7.8Hz), 5-91 (1H, d, J = 5.3Hz),7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.14(2H, t, J = 7.3Hz).
Exemplo de Referência 7
<formula>formula see original document page 185</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-diidro-9, IO-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietil silil becatin III
Uma porção de 2,115g do composto obtido naetapa 1 do Exemplo Referência 5 foi dissolvida emOml de cloreto de metileno, e a solução foimisturada com 0,528ml de 2, 6-lutidina em temperaturaambiente e então resfriada para -58°C, seguido poradição em gotas de 0,88ml de triflúor metano sulfonatode trietil silila. Após 40 minutos, esta solução foiainda suplementada com 0,176ml de 2,6-lutidina e0,293ml de triflúor metano sulfonato de trietil sililaa -52°C. A solução resultante foi misturada commetanol e solução aquosa saturada de bicarbonato desódio a -52°C e extraída com clorofórmio, e o extratofoi lavado com salmoura saturada e secado sobresulfato de sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (solvente de desenvolvimento; hexano : acetato deetila = 6;1 (v/v)) para obter-se l,7763g do compostotítulo em uma forma de espumosa branca.
IK-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.55 - 0.73 (6H, m) , 0.99 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.01 (9H,t, J = 7.8Hz), 1.14 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H,s), 1.72 (IH,s), 1.87 (3H, s), 2.01 - 2.16 (2H, m) ,2.26 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.92 (1H, dd,J = 10.7Hz, J = 5.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39(1H, d, J = 8.3Hz), 4.59 (1H, d, J = 9.3Hz), 4.83 (1H,dd, J = 8.7Hz, J = 5.3Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3Hz),5.05 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.30 (1H, d, J = 9 .3Hz), 5.44(1K, d, J = 10.7Hz), 5.82 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.12 (1H,ddd, J = 17.6Hz, J = 10.7Hz, J = 5.9Hz), 7.46 (2H, t, J= 7.3Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.08 (2H, d, J=7.3Hz).
Etapa 2:9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietil silil bacatin III
Uma porção de 0,7671g do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 37ml detetraidrofurano seco ao qual foram subseqüentementeadicionados em gotas 4,7ml de sódio bis trimetil sililamida (1,0 mol/L solução de tetraidrofurano) a 0°C.
Após 15 minutos da adição em gotas, esta solução foimisturada com 0,37ml de iodeto de etila e agitada por30 minutos na mesma temperatura. A solução resultantefoi misturada com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio a 0°C, diluída com acetato deetila para efetuar separação de fase e então extraídacom acetato de etila. O extrato assim obtido foilavado com salmoura saturada, secado sobre sulfato desódio anidro e então concentrado sob pressão reduzida,e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 7:1(v/v)) para obter-se 0,2604g do composto título em umaforma vítrea branca.
IH-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.73 (12H, m), 0.93 - 1.10 (21H, m), 1.15 (3H,s), 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.70 (lH,s), 1.74 -1.90 (2H, m), 1.85 (3H, s), 2.01 - 2.12 (2H, m), 2.17 -2.30 (1H, m), 2.32 - 2.43 (1H, m), 2.45 - 2.63 (2H, m),3.19 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.93 (1H, dd, J = 11.3Hz, J =5.4Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.39 (1H, d, J =8.3Hz), 4.58 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.79 (1H, dd, J =8.8Hz, J = 4.9Hz), 4.94 (1H, t, J = 8.3Hz), 5.05 (1H,d, J = 5.9Hz), 5.29 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.44 (1H, d,J = 10.8Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.81 (1H, d, J =5.9Hz), 6.11 (1H, ddd, J = 17.6Hz, J = 10.8Hz, J =5.9Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t, J =7.8Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8Hz).Etapa 3: 9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatin III
Uma porção de 0,1414g do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em 7,Oml de piridina àqual foram gradualmente adicionados em gotas 1,4Iml defluoreto de hidrogênio - piridina a 0°C. Após términoda adição em gotas, esta solução foi misturada comágua fria a 0°C, diluída com acetato de etila paraefetuar separação de fase e então extraída com acetatode etila. 0 extrato assim obtido foi lavado comsalmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro.
A seguir, o extrato foi concentrado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel (agente dedesenvolvimento; clorofórmio : acetona = 7;1 (v/v))para obter-se 69,7mg do composto título em uma formavítrea branca.
IH-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) S (ppm)
1.06 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.65 (3H, s),1.73 - 1.86 (2H, m) , 1.90 - 2.00 (1H, m), 1.93 (3H, s),2.10 - 2.29 (3H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.6Hz, J =9.7Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05 (1H, d, J =4.9Hz), 3.88 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.06 - 4.18 (1H, m),4.33 (1H, d, J = 8.4Hz)., 4.40 (1H, dd, J = 8.4Hz, J =1.5Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.78 (1H, br q, J=7.4Hz), 5.02 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.30(1H, d, J = 6.8Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.56 (1H,d, J = 17.1Hz), 5.95 - 6.13 (2H, m) , 7.48 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.14 (2H, d, J =7.8Hz).Etapa 4: 9p-4-0-butanoil'-4, 10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)-7-0-trietil silil bacatin IIIUsando o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 do Exemplo de Referência 5 foi repetidopara obter-se o composto titulo.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.64 (6H, q like, J = -7.8Hz), 0.98 (9H, t, J = 7.8Hz),1.05 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3K, s),1.71 - 1.84 (2H, m), 1.76 (1H, s), 1.94 (3H, s), 1.95 -2.63 (7H, m), 3.18 (1H, d, J = 4.8Hz), 3.96 (1H, dd, J= 8.3Hz, J = 5.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.37 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.58 (1H, br d, J = 7.8Hz), 4.70 - 4.81(2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.33 (1H, d,J =8.4Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.57 (1H, d, J =17.6Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.16 (1H, ddd, J =17.6Hz, J = 10.2Hz, J = 5.9Hz), 7.47 (2H, t, J =7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H, d, J =7.8Hz).
Exemplo de Referência 8
Etapa 1: 9β-4,10-dideacetil-9-diidro-4-0-propanoil-9,IO-O-(2-propenilideno) bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 doExemplo de Referência 7 como o material de partida, oprocedimento de reação da etapa 2 de ExemploReferência 7 foi repetido exceto que iodeto de metiIafoi usado ao invés de iodeto de etila. A seguir, oprocedimento de reação da etapa 3 de ExemploReferência 7 foi repetido para obter-se o compostotitulo em uma forma vitrea branca.
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.16 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.62 (3H, s),1.65 (3H, s), 1.82 (1H, br s), 1.93 (3H, s), 2.09 -2.25 (3H, m), 2.33 (1H, dd, J = 14.0Hz, J = 10.0Hz),2.66 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.05 (1H, d, J =4.9Hz), 3.89(1H, d, J =7.4Hz), 4.06 - 4.16 (1H, br), 4.33 (1H, d,J = 8.8Hz), 4.39 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.53 - 4.63 (1H,br), 4.72 - 4.84 (1H, br), 5.02 (1H, s Iike), 5.22 (1H,d, J = 6.4Hz), 5.30 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.45 (1H, d,J = 10.8Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.96 - 6.10 (2H,m), 7.47 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.60 (1H, t, J = .7.4Hz),8.13 (2H, d, J = 7.4Hz).
Etapa 2: 9β-4,10-dideacetil-9-diidro-4-0-propanoil-9, 10-0-(2-propenilideno)-7-O-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 5 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitrea branca.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.71 (6H, m), 0.98 (9H, t, J = 7.8Hz) , 1.09 (3H,s), 1.25 (3H, s), 1.56 (3H,"s), 1.60 (3H, s), 1.75 (1H,s), 1.94 (3H, s), 1.98 -2.16 (2H, m), 2.23 - 2.44 (2H,m), 2.62 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.4Hz),3.96 (1H, dd, J = 8.8Hz, J = 5.8Hz), 4.32 (1H, d, J = .8.3Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.59 (1H, d, J =8.7Hz), 4.71 - 4.82 (2H, m), 5.09 (1H, d, J = 5.9Hz),5.33 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.8Hz), 5.56(1H, d, J = 17.6Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.16 (1H,ddd, J = 17.6Hz, J = 10.8Hz, J = 5.9Hz), 7.46 (2H, t,J = 7.3Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12 (2H, d, J =7.3Hz).
Exemplo de Referência 9
Etapa 1: 93~10-deacetil-9-diidro-9, IO-O-isopropilideno-7,13-bis-O-trietil silil bacatin III
<formula>formula see original document page 191</formula>
Usando-se o composto obtido na etapa 1 deExemplo de Referência 6 como o material de partida, oprocedimento de reação da etapa 1 de Exemplo
Referência 7 foi repetido para obter-se o compostotitulo.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (pprn)0.56 - 0.70 (12H, m), 0.90 - 1.04 (18H, m), 1.15 (3H,s), 1.31 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.55 (3H,s), 1.87 (3H, s), 2.03 - 2.36 (4H, m), 2.27 (3H, s),3.20 (1H, d, J = 5.8Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2Hz, J =3.6Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.50 (1H, d, J =8.0Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.2Hz), 4.83 (1H, t, J =7.3Hz), 4.94 (1H, dd, J = 8.2Hz, J = 7.8Hz), 5.41 (1H,d, J = 9.2Hz), 5.7 (1H, d, J = 5.8H), 7.44 - 7.84 (2H,m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 8.07 - 8.09 (2H, m).
Etapa 2: 9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-7,13-bis-O-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo como um sólido vitreoincolor.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.70 (12H, m) , 0.91 - 1.07 (21H, m), 1.16 (3H,s), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.56 (3H,s), 1.85 (3H, s), 2.04 - 2.28 (6H, m), 2.53 (1H, dt,J= 8.0Hz, J = 6.0Hz), 2.54 (1H, dt, J = 8.0Hz, J =6.0Hz), 3.19 (1H, d, J = 5.9Hz) , 3.97 (1H, dd, J =9.9Hz, J = 3.9Hz),.4.37 (2H, ABq, J = 7.8Hz), 4.54 (1H,d, J = 9.3Hz), 4.80 (1H, t, J = 7.3Hz), 4.94 (1H, t,J = 7.8Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.3Hz), 5.79 (1H, d, J =5.9Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz) , 7.57 (1H, t, J =7.8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 843 (MHt).
Etapa 3: 9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-9-diidro-9, 10-0-isopropilideno bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 2 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 do Exemplo Referência 7 foi repetida paraobter-se o composto titulo como um sólido vitreoincolor.
IH-NftR (4 00 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm)
1.07 (3Η, s), 1.16 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.58 (3H, s),1.63 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.93 (3H, s),1.97 - 2.40 (4H, m), 2.59 (2H, dd, J = 7.8Hz, J =7.3Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.9Hz), 3.85 (1H, d, J =7.3Hz), 4.10 (1H, sj, 4.37 (2H, ABq, J = 8.5Hz), 4.67(1H, d, J = 7.8Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.5Hz, J =5.7Hz), 5.02 (1H, br), 5.59 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.03(1H, d, J = 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H,t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 4: 9p-4-0-butanoil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-7-0-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 5 foi repetido paraobter-se o composto titulo como um sólido vitreoincolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.61 (6H, q, J = 7.8Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.06(3H, t, J = 7.3Hz), 1.13 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.51(3H, s), 1.57 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 - 1.83 (2H,m), 1.94 (3H, s), 2.27 - 2.39 (4H, m), 2.59 (2H, m),3.65 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.65 (1H, dd, J = 7.8Hz, J =4.4Hz), 4.18 (2H, ABq, J = 7.8Hz), 4.56 (1H, d, J =7.8Hz), 4.48 - 4.83 (2H, m), 5.52 (1H, d, J = 7.8Hz),5.93 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8Hz).Exemplo de Referência 10
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa 1: 9β-4, 10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-isopropilideno-4-0-propanoil-7,13-bis-O-trietil sililbacatin III
Em uma atmosfera de nitrogênio, 1,17ml dediisopropil amina foram dissolvidos em 2Iml detetraidrofurano seco a 0°C, e a solução foi misturadacom litio n-butila (1,69 moles/ L, solução de hexano)e agitada por 20 minutos. Após resfriamento para -78°C, foram adicionados em gotas 7ml de solução detetraidrofurano contendo 72 8mg do composto obtido naetapa 1 de Exemplo Referência 9. Uma hora depois, estasolução foi misturada com 1,Ilml de iodeto de metila a-78°C e agitada por 4 horas enquanto aumentando-segradualmente a temperatura para -5°C. A soluçãoresultante foi misturada com solução aquosa saturadade cloreto de amônio e extraída com acetato de etila.O extrato assim obtido foi lavado com salmourasaturada e secada sobre sulfato de sódio anidro. Aseguir, o solvente foi evaporado sob pressão reduzidae o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna de silica gel (agente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 10:1(v/v)) para obter-se 706mg do composto titulo como umsólido vitreo incolor.
1H-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0-61 - 0.72 (12H, mj, 0.91 - 1-02 (18H, m), 1.16 {3H,s), 1.25 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.38 (3H, s), 1.46 (3H,s), 1.50 (3H, s), 1-56 (3H,s), 1.85 (3H,s), 2.02 - 2.26(4H, to)/ 2.63 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.19 (1H, d, J=5.9Hz), 3.96 (1H, dd, J = 9.3Hz, J = 3.4Hz), 4.30 (2H,ABq, J = 7.8Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.80 (1H, t,J = 7.3Hz), 4.95 (1H, t, J = 8.3Hz), 5.40 (1H, d, J =9.3Hz), 5.78 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.46 (2H, t, J =7.3Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.10 (2H, d, J =7.3Hz).
FAB maξs : 829(HHt).
Etapa 2: 9p~dideacetil-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-4-O-propanoil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo como um sólido vitreoincolor.
IH-NMR (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm)
1.16 (3H, s), 1.27 {3H, t, J = 7.3Hz), 1.42 (3H, s),1.50 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.94 (3H, s),2.11 - 2.36 (4H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.06 (1H,d, J = 4.9Hz), 3.85 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.52 (2H, ABq,J = 8.3Hz), 4.67 (1H, d, J = 8.'3Hz), 4.79 (1H, m) , 5.02(1H, s), 5.59 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.02 (1H, d, J =4.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7 . 8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 3: 9β-4,10-dideacetil-9-diidro-9, IO-O-isopropilideno-4-0-propanoil-7-0-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 2 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo de Referência 5 foi repetidopara obter-se o composto titulo como um sólido vitreoincolor.
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) S (ppm)
0.57 - 0.64 (6H, πι), 0.93 - 0.98 (9H, m), 1.12 (3H, s),1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, s),1.57 (3H, s), -1.58- (3H, s), 1.77 (1H, s), 1.94 (3H, s),1.96 - 2.35 (4H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.16 (1H,d, J = 5.6Hz), 4.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 4.20 (2H, d,J = 7.8Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.74 - 4.78 (2H,m), 5.20 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.4Hz),7.46 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.15(2H, d, J = 7.8Hz).
FAB mass : 715(MH+).
Exemplo de Referência 11
<formula>formula see original document page 196</formula><formula>formula see original document page 197</formula>
Etapa 1: 93-10-deacetil-9-diidro-l-0-dimetil silil-9,10-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietil sililbacatin III
Uma porção de 1,0789g do composto obtidona etapa 1 de Exemplo Referência 7 foi dissolvidaem 26,9ml de N,N-dimetil formamida, e a soluçãofoi misturada com 0,595g de imidazol em temperaturaambiente. À mesma foram adicionados em gotas0,736ml de dimetil cloro silano a 0°C. Após 1hora de agitação, esta solução foi misturadacom água fria a O0C e extraída com uma misturasolvente de hexano - acetato de etila (1:1 (v/v)).O extrato assim obtido foi lavado comsalmoura saturada e secado sobre sulfatode sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob uma pressão reduzida e oresíduo resultante foi purificado poruma cromatografia de coluna de sílica gel (solventede desenvolvimento; hexano : acetato deetila = 9:1 (v/v)) para obter-se 0,994g docomposto título em uma forma espumosa branca.IK-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
-0.34 (3Η, d, J = 2.9Hz), 0.03 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.58- 0.76 (12H, m), 0.92 - 1.09 (18H, m), 1.11 (3H, s),1.522 (3H, s), 1.528 (3H,s), 1.86 (3H,s), 2.02 - 2.16(1H, m), 2.23 - 2.44 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.19 (1H,d, J = 5.3Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.7Hz, J = 4.9Hz),4.33 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.52- 4.68 (2H, m) , 4.83* (.1H, dd, J = 8.8Hz, J = 5.4Hz),4.98 (1H, t, J = 9.0Hz), 5.04 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.27(1H, d, J = 9.3Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.53 (1H,d, J = 17.5Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.11 (1H, ddd,J = 17.5Hz, J = 10.7Hz, J = 6.4Hz), 7.45 (2H, t, J =7.8Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J =7.8Hz).
Etapa 2: 9β-4,lO-dideacetil-9-diidro-l,O-dimetilsilil-9,IO-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietilsilil bacatin III
Uma porção de 0,994g do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 50ml detetraidrofurano seco ao qual foram subseqüentementeadicionados em gotas 2,7ml de bis(2-metoxi etoxi)alumínio hidreto de sódio (65% (peso/volume), soluçãode tolueno) a 0°C, seguido por 50 minutos de agitaçãona mesma temperatura. Foram adicionados 250ml de éterdietílico a 0°C e então gradualmente 70ml de água onde12, 8g de tartarato de sódio potássio tetraidratadoforam dissolvidos. Após término da adição, a misturaresultante foi aquecida para temperatura ambiente evigorosamente agitada por 1 hora. A solução resultantefoi extraída com acetato de etila, e o extrato foilavado com salmoura saturada e secado sobre sulfato desódio anidro. A seguir, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de coluna de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 9:1(v/v)) para obter-se 0,8413g do composto título em umaforma vítrea incolor.
IH-NMR (400 HHz, CDC13/TMS) S (ppm)-0.27 (3H, d, J = 2.4Hz), -0.01 (3H, d, J = 2.4Hz),0.54 - 0.67 (6H, m), 0.69 - 0.85 (6H, m) , 0.95 (3H, t,J = 7.8Hz), 0.97 (3H, -s), 1-05 (9H, t, J = 7.9Hz), 1.44(3H, s), 1.55 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.10 (1H, ddd, J =13.6Hz, J = 9.6Hz, J = 4.2Hz), 2.20 (1H, ddd, J =13.6Hz, J = 8.2Hz, J = 6.0Hz), 2,52 (1H, dd, J =14.7Hz, J = 9.8Hz), 2.87 (1H, d, J = 3.4Hz), 3.01 (1K,dd, J = 14.7Hz, J = 1.4Hz), 3.62 (1K, dd, J = 9.6Hz,J = 6.0Hz), 3.78 (1H, s Iike), 4.28 (1H, d, J = 7.9Hz),4.38 - 4.50 (2H, m), 4.50 - 4.69 (2H, m), 5.07 (1H, d,J = 6.4Hz), 5.33 (1H, d, J = 7.9Hz), 5.44 (1H, d, J =10.2Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.97 (1H, d, J =3.5Hz), 6.20 (1H, ddd, J = 17.1Hz, J = 10.2Hz, J =6.4Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.53 (1H, t, J =7.4Hz), 8.15 (2H, d, J= 7.4Hz).
Etapa 3: 9β-4-0-οίο1ο propano carbonil-4,10-0-dideacetil-9-diidro-l-O-dimetil silil-9,IO-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietil silil bacatin III
Uma porção de 0,8413g do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em 40ml detetraidrofurano seco ao qual foram subseqüentementeadicionados em gotas 3,Iml de litio bis trimetil sililamida 1,0 mol/L (solução em tetraidrofurano)a 0°C,seguido por adição de 0,24ml de cloreto de ciclopropano carbonila 15 minutos depois. Pós 45 minutos,esta solução foi misturada com solução aquosa saturadade cloreto de amônio a OoC e extraída com acetato deetila. 0 extrato assim obtido foi lavado com salmouraconcentrada e secado sobre sulfato de sódio anidro. Aseguir, o solvente foi evaporado sob pressão reduzidae o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (agente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 10:1(v/v) hexano : acetato de etila = 6:1 (v/v)) paraobter-se 0,8104g do composto título em uma formavítrea incolor.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
-0.33 {3H, d, J = 2.4Hz), 0.04 (3H, d, J = 2. 4Hz), 0.57- 0.75 (12H, m), 0.97 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.02 (9H, t,J = 7.8Hz), 1.13 (3H, s), 1-20 - 1.46 (2H, m), 1-52(3H, s), 1.56 (3H, s), 1.64 - 1.76 (1H, m), 1.87 (3H,s), 2.02 (1H, ddd, J = 14.4Hz, J = 10.4Hz, J = 4.4Hz),2.22 - 2.41 (3H, m), 3.15 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.88 (1H,dd, J = 10.4Hz, J = 5.4Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.3Hz),4.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.52 - 4.64 {2H, m), 4.72 (1H,dd, J = 8.8Hz, J = 4.4Hz), 4.97 (1H, t, J = 8 . 3Hz),5.05 (1H, d, J = 5.7Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.42(1H, d, J = 10.3Hz), 5,53 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.91(1H, d, J = 5.4Hz), 6.13 (1H, ddd, J = 17.6Hz, J =10.3Hz, J = 5.7Hz), 1.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.56 (1H,t, J = 7.4Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.4Hz).Etapa 4: 9p~4-0-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S "(ppm)
1.05 - 1.40 (4H, m), 1.17 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 -2.48(1X1), 1.92 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 4. 4Hz) , 3.86(1H, d, J = 6.9Hz), 4.03 - 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, d, J= 8.3Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.57 (1H, d, J =8.3Hz), 4.68 - 4.82 (1H, m), 4.98 (1H, s like), 5.22(1H, d, J = 5.9Hz), 5.29 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.45 (1H,d, J = 10.2Hz), 5.56 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.94 - 6.11(2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8Hz ) .
Etapa 5: 9p-4-0-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)-7-0-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 4 comoo material de controle, o procedimento de reação daetapa 1 de Exemplo Referencia 5 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
0.58 - 0.72 (6H, m),· 0.97 (9H, t, J = 7. 8Hz) , 1.06 -1.39 (4H, πι), 1.10 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.62 (3H, s),1.74 - 1.88 (2H, m), 1/98 (3H, s), 1.98 - 2.21 (3H, m) ,2.28 - 2.44 (2Η, m), 3.16 (1Η, d, J = 5.3Hz), 3.95 (1H,dd, J = 8.3Hz, J = 5.9Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.3Hz),4.38 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.68- 4.82 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.8Hz), 5.33 (1H, d,J = 7.8Hz), 5.45 (1H,-d, J = 10.3Hz), 5.56 (IH, d, J =17.6Hz), 5.93 (1H, d,'J = 5.3Hz), 6.16 (1H, ddd, J =17.6Hz, J = 10..3HZ, J = 5.8Hz), 7.47 (2H, t, J =7.8Hz), 7.60 (1H, t, J= 7.8Hz), 8.11 (2H, d, J =7.8Hz).
Exemplo de Referência 12
<formula>formula see original document page 202</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-9-diidro-l-0-dimetil silil-9,10-0-isopropilideno-7,13-bis-O-trietil sililbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa1 de Exemplo Referência 8 como o material departida, o procedimento de reação da etapa1 de Exemplo Referência 11 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
-0.33 (3Η, d, J = 2.9Hz), 0.04 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.58- 0.72 (12H, m), 0.94 - 1.05 (18H, m) , 1.12 (3H, s),1.37 (3H, s), 1.47 ( 3H-, s), 1.49 (3H, s), 1.57 (3H, s),1.86 {3H, s), 2.09 - 2.36 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.19(1H, d, J = 5.9Hz), 3.91 (1H, dd, J = 8.8Hz, J =3.4Hz), 4.40 (2H, ABg, J = 8.8Hz), 4.50 (1H, d, J =8.8Hz), 4.57 (1H, m), 4.83 (1H, t, J = 7.3Hz), 4.97(1H, t, J = 8.3Hz), 5.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.84 (1H,d, J = 5.4Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.57 (1H, t,J = 7.8Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 2: 9β-4, 1O-dideace.til-9-diidro-l-O-dimetilsilil-9,10-0-isopropilideno-7,13-bis-O-trietil sililbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de Exemplo Referência 11 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
-0.27 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.0l'(3H, d, J = 2.9Hz), 0.58- 0.83 (12H, m), 0.93 - 1.10 (18H, m), 1.08 (3H, s),1.39 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.77 (3H, s),1.84 - 2.40 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 15.1Hz, J =10.0Hz), 2.73 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.03 (1H, dd, J =15.1Hz, J = 2.4Hz),- 3.64 (1H, s), 3.86 (1H, dd, J =7.3Hz, J = 2.9Hz), 4.05 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.09 (1H,d, J = 6,8Hz) , 4.43 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.8Hz),4.62 - 4.65 (2H, m), 5.54 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.57 (1H,d, J = 3.9Hz), 7.44 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.55 (1H, t,J = 7.8Hz), 8.19 (2H, a, J = 7.8Hz).
Etapa 3: 9β-4-0-οίο1ο proano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-l-O-dimetil silil-9,10-0-isopropilideno-7, 13-bis-O-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 2acima como o material de partida, o procedimentode reação da etapa 3 de Exemplo Referência11 foi repetido para obter-se o composto tituloem uma forma vitrea incolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS ) 5 (ppm)
-0.32 (3H, d, J = 2.4Hz), 0.05 (3H, d, J = 2.4Hz), 0.58- 0.71 (12H, m), 0.94 - 1.04 (18H, m) , 1.16 (3H, s),1.21 - 1.36 {4H, πι) , 1.38 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.53(3H, s), 1.55 (3H, s), 1.71 (1H, πι) , 1.87 (3H, s), 2.05- 2.38 (4H, m), 3.13 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.87 (1H, dd,J = 8.8Hz, J = 3.4Hz), 4.20 (2H, ABq, J = 7.8Hz), 4.41(1H, d, J = 8.8Hz), 4.60 (1H, m), 4.43 (1H, t, J =6.3Hz), 4.99 (1H, t, J = 8.3Hz), 5.42 (1H, d, J =8.8Hz), 5.88 (1H, d, J= 5.4Hz), 7.46 (2H, t, J =7.8Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.10 (2H, d, J =7.8Hz).
FAB mass : 899 (MHt) .
Etapa 4: 9p-4-0-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,lO-O-isopropilideno bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDCl3/TMS) S .(ppm)
1.15 - 1-37 (7H, m), l":41 (3H, s), 1-58 (3H, s), 1.64(6H, s), 1.82 7 2.41 (5K, m) , 1-73 (3H, s), 3.05 (IH,d, J = 4.9Hz), 3.82 (IH, d, J = 6.8Hz), 4.08 (IH, br),4.39 (2H, ABq, J = 8 - 3Hz), 4.67 (IH, br), 4.76 (IH, t,J = 7.2Hz), 4.99 (IH, s), 5.59 (IH, d, J = 6.8Hz), 6.06(IH, d, J = 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (IH,t, J = 7.8Hz), 8.13 (2K, d, J = 7.3Hz).
FAB mass : 813(KH+).
Etapa 5: 9β-4-0-οίο1ο propano carbonil-4,10-dideacetil-9-diidro-9,1O-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 4 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 5 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreaincolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
0.58 - 0.64 (6H, m), 0.71 - 0.88 (9H, m), 1.05 - 1.22(4H' 1-14 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.60(3H, s), 1.86 - 2.08 (5H, m), 1.93 (3H, s), 3.11 (IH,d, J = 4.9Hz), 4.09·- 4.27 (2H, m), 4.50 (2H, ABq, J =7.8Hz), 4.71 - 4.80 (2H, m), 5.53 (IH, d, J =7.8Hz),5.96 (IH, d, J = 4.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59(IH, t, J = 7.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz).Exemplo de Referência 13
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-7-deoxi-6,7-dideidro-9-diidro-9,10-0-isopropilideno-13-0-trietil silil bacatin III
Uma porção de 47Omg do composto obtido naetapa 3 de Exemplo Inventivo 10 foi dissolvida em 45mlde cloreto de metileno, e a solução foi misturada com15ml de piridina e 570μ1 de anidrido de ácidotriflúor metano sulfônico a 0°C. Após 1 horade agitação em temperatura ambiente, a soluçãode reação foi vertida em mistura agitada de IOOml deéter dietilico e 50ml de solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio, e extraída cométer dietilico. O extrato assim .obtido foi lavadocom salmoura saturada e secado sobre sulfato desódio anidro. A seguir, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna desilica gel (agente de desenvolvimento; hexano :acetato de etila = 4:1 (v/v) —>2:1 (v/v)) paraobter-se 240mg do composto título como um sólidobranco e para recuperar-se 107mg do material departida.IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) 5 (ppm)
0.57 - 0.74 (6H, m), 1.01 (9H, t, J = 8.9Hz), 1.20 (3H,s), 1.40 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H,s), 1.75 (1H, s), 1.84-(3H, s), 2.13 (1H, dd, J = 8.1,14.7Hz), 2.22 (1H, dd, J = 8.6, 14.7Hz), 2.29 (3H, s),3.09 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.14 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.27- 4.33 (2H, m), 4.90 (1H, d, J = 4.3Hz), 4.97 (1H, brt, J = 8.8Hz), 5-48 (1K, d, J = 8.1Hz), 5.66 (1H, dd, J= 10.3, 4.3Hz), 5.87 (1H, d, J = 6.2Hz), 6.08 (1H, d, J= 10.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60 (1H, t, J =7.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 2: 9p-10-deacetil-7-deoxi-6/7-dideidro-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 4 de Exemplo Inventivo 1 foi repetido paraobter- se o composto titulo como um sólido branco.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.13 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.54 (3H, s),1.59 (3H, s), 1.75 (lH,s), 1.91 (3H, s), 2.09 (1H, dd,J = 6.8, 15.2Hz), 2.20 (1H, br d, J = 7.8Hz), 2.34 (1H,dd, J = 8.8, 15.2Hz )j 2.35 (3H, s), 3.22 (1H, d, J =5.9Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.26 (1H, d, J =8.1Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.72 - 4.87 (1H, m),4.83 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.54 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.66(1H, dd, J = 10.3, 4.4Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.9Hz),6.12 (1H, d, J = 10.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.3Hz).Exemplo de Referência 14
<formula>formula see original document page 208</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7a-flúorbacatin III
Uma porção de 26,Img de 10-deacetil-7-deoxi-7a-flúor bacatina III foi dissolvida em l,5ml detetraidrofurano, e a solução foi misturada com l,5mlde borano - tetraidrofurano (solução detetraidrofurano 1,0M) a 0°C. Após 6 horas de agitaçãoa 0°C, 3,Oml de metanol foram adicionados em gotas e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos. A seguir, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de camada fina de sílica gel (agentede desenvolvimento; clorofórmio : acetona = 3:1 (v/v))para obter-se 30,8mg do composto título em uma formavítrea transparente incolor.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 8 (ppm)
1.14 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.77 (1H, s),1.87 - 1.90 ( 3H, m), 2..11 (1H, dd, J = 5.9, 15.6Hz),2.15 - 2.52 (4H, m) , 2·. 32 (3H, s), 3.34 (1H, s), 3.56(1H, d, J = 4.9Hz), 4.06 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.22 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.42 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.71 (1H, dd, J= 5.4, 48.3Hz), 4.72 - 4.83 (1H, m), 4.99 (1H, d, J =7.8Hz), 5.27 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.48(2Η, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.11 (2H,d, J = 7.8Hz).
Etapa 2: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7a-flúor-9,lO-O-isopropilideno bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de Exemplo Inventivo 1 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreatransparente incolor.
IH-NHR (4 00 MHz, CDClj/TMS) 5 (ppm)
1.12 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s),1.65 (3H, s)( 1.75 (1H, s), 1.98 (3H, d, J = 1.5Hz),2.00 - 2.45 (5H, m), 2.33 (3H, s), 3.59 (1H, d, J =5.2Hz), 4.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.35 (1H, d, J =8.8Hz), 4.61 (1H, d-, J = 8.8Hz), 4.75 - 4.85 (1H, m),4.92 (1H, ddd, J ='3.4, 10.3, 45.9Hz), 4.94 (1H, d, J =3.9Hz), 5.59 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.89 (1H, d, J =5.2Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.61 (1H, t, J =7.4Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.4Hz).
Exemplo de Referência 15
<formula>formula see original document page 209</formula>Etapa 1: 10,13-bis-O-benziloxi carbonil-10-deacetil-7-O-triflúor metano sulfonil bacatin III
Uma porção de 4 7 Omg de 10,13-di-O-benziloxicarbonil-10-deacetil bacatin III foi dissolvida em20ml de cloreto de metileno, e a solução foi misturadacom 700mg de 4-dimetil amino piridina e 480μ1 deanidrido de ácido triflúor metano sulfônico a 0°C.Após 1 hora de agitação a 0°C, a solução de reação foivertida em uma mistura agitada de 50ml de acetato deetila e 50ml de água gelo e extraída com acetato deetila. O extrato assim obtido foi lavado com soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio e secada sobresulfato de sódio naidro. A seguir, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (solvente de desenvolvimento; clorofórmio :acetato de etila = 1:1 (v/v)) para obter-se 370mg docomposto título como um sólido branco.
IH-NMR (400 MHz, CDClj/TMS) δ](ppm)
1.10 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.68 (1H, s), 1.86 (3H, s),2.13 (3H, d, J-= 1.5Hz), 2.18 - 2.45 (3H, m), 2.28 (3H,s), 2.78 - 2.93 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.13(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33 (IHf d, J = 8.3Hz), 4.91 (1H,d, J = 8.3Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.24 (2H, s),5-25 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.50 (1H, dd, J = 7.3,10.3Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.92 (1H, t, J =8.1Hz), 6.48 (1H, s), 7.27 - 7.39 (10H, m), 7.48 (2H,t, J = 7.3Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.05 (2H, d,Etapa 2: 10,13-di-O-benziloxi carbonil-10-deacetil-7-άβοχί-7β,8p-metileno-19-norbacatin III
Uma porção de 22Omg do composto obtido naetapa 1 acima foi dissolvida em 12ml detetraidrofurano e 12ml de acetonitrila, e a soluçãofoi misturada com 6, Og de silica gel e agitada a 60°Cpor 24 horas. Após remoção de silica gel porfiltração, o filtrado resultante foi misturado com50ml de acetato de etila e 50ml de solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, e extraído comacetato de etila. O extrato assim obtido foi lavadocom salmoura saturada e secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna de silica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 3:1(v/V)) para obter-se 170mg do composto título como umsólido branco.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.14 (3H, s), 1.22 . (3H, s), 1.39 (1H, br s), 1.58 (1H,s), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.94 (3H, d, J = 1.0Hz), 2.09(1H, d, J = 16.1Hz), 2.23 - 2.40 (3H, m), 2.23 (3H, s),2.45 (1H, dt, J = 16.1, 4.4Hz), 4.01 (1H, d, J =7.3Hz), 4.10 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.29 (1H, d, J =8.8Hz), 4.72 (1H, d, J = 3.9Hz), 5.17 - 5.30 (4H, m),5.63 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.80 - 5.92 (1H, m), 6.12 (1H,s), 7.28 - 7.50 (10H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.61(1H, t, J = 7.3Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.3Hz).Etapa 3: 10-deacetil-7-deoxi-73,8p-metileno-19-norbacatin III
Uma porção de 17Omg do composto obtido naetapa 2 acima foi dissolvida em IOml de etanol, e asolução foi misturada com 34,Oml de paládio - carbono10% em temperatura ambiente. Após 1 hora de agitaçãoem uma atmosfera de hidrogênio, o catalisador foiremovido por filtração, o solvente no filtradoresultante foi evaporado sob uma pressão reduzida eentão o resíduo assim obtido foi purificado porcromatografia de coluna de sílica gel (solvente dedesenvolvimento; hexano : acetato de etila = 1:1(v/v)) para obter-se IlOmg do composto título como umsolido branco.
IH-NHR (400 MHz, CDClj/TfrlS) S (ppm)1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.35 - 1-43 (1H, m), 1.74(1H, dd, J = 5.2, 7.1Hz), 1.76 (lH,s), 2.03 (3H, d, J =1.0Hz), 2.07 - 2.15 (2Ή, m) , 2.27 (3H, s), 2.20 - 2.40(2H, m), 2.45 (1H, dt, J = 15.6, 4.4Hz), 4.06 (1H, d, J= 7.8Hz), 4.22 (1H, d, J = 1.OKz), 4.23 (1H, d, J =8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.75 (1H, d, J =3.9Hz), 4.82 - 4.90 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.62 (1H, d,J = 7.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.61 (1H, t, J =7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz).
Etapa 4: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-7p,8β-metileno-19-norbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 14 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreatransparente incolor.
1H-NMR (400 KHz, CDC13/TMS) S (ppm)
0.92 (1H, br s), 1.06 - 1.18 (1H, m), 1.14 (3H, s),1.39 - 1.48 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.78 (1H, s), 1.83(3H, s), 2.16 (1H, d, J = 4.9Hz), 2.19 (3H, s), 2.34 -2.40 (1H, m), 2.43 (1K, dd, J = 9.3, 15.9Hz), 2.53 (1H,dd, J = 7.1, 15.9Hz), 2.61 (1H, d, J = 7.8Hz), 2.58 -2.68 (1H, m), 3.25"(1H, d, J = 7.8Hz), 3.87 (1H, dd,J = 5.4, 7.8Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.58 (1H, dd,J = 7.8, 10.7Hz), 4.69 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.70 - 4.80(1H, m), 5.27 (1H, dd, J = 4.4, 5.4Hz), 5.55 (1H, d,J = 7.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.58 (1H, t, J =7.3Hz), 8.04 (2H, d, J-= 7.3Hz).
Etapa 5: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-73, 8β-metileno-9,10-O-isopropilideno-19-norbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 4 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de Exemplo Inventivo 1 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreatransparente incolor.
IH-NMH (4 00 MHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)
1.11 (3H, s), 1.20 - 1.40 (2H, m) , 1.3 4 (3H, s), 1.48(3H, s), 1,53 (3H, s), 1.68 - 1.80 (2H, m), 1.70 (1H,s), 1-76 (1H, t, J = 5.3Hz), 1-92 (3H, d, J = 1.OHz),2.09 (1H, d, J = 5.4Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (1H, dd, J= 8.3, 15.6Hz), 2.47 (1H, dd, J = 7.3, 15.6Hz), 2.70(1H, dt, J = 14.7, 8.3Hz), 3.31 (1H, d, J = 8.3Hz),4.22 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.40 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.49(1Η, d, J = 7.8Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.2, 9 . 2Hz), 4.75- 4.85 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.50 (1H, d, J= 8.3Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59 (1H, t, J =7.3Hz), 8.05 (2H, d, J = 7.3Hz).
Exemplo de Referência 16
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1: 10-deacetil-10-0-formil bacatin III
Uma porção de 104mg de 10-deacetil bacatinIII foi dissolvida em 1,Oml de Ν,Ν-dimetil hormamido,e a solução foi misturada com 70,7ml de 4-dimetilamino piridina e 96, 0 μΐ de triflúor metano sulfonatoanidro a 0°C. Após 10 minutos de agitação a 0°C, amistura de reação foi misturada com IOml de acetato deetila e 40ml de água sob agitação, e então extraídacom acetato de etila. 0 extrato assim obtido foilavado com salmoura saturada, e secado sobre sulfatode sódio anidro. A seguir, o solvente foi evaporadosob uma pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia de camada fina de silicagel (solvente de desenvolvimento; clorofórmioacetato de etila = 1:2 (v/v)) para obter-se 94,3mg docomposto titulo como um sólido branco.
1H-NtMR(400 MHz1 CDCl3/TMS) ô (ppm)
1.11(3H.s), 1. 12(3H. s), 1.60C3H. s), 1.69(3H. s), 1. 80-2. 40(5H. si).2.2S(3H. s), 2. 53-2. 62(lH.m), 3. S9(1H. d, J=S. SHz). 4. 16(1H, d, J=S. TH2),4.31 (1H, d, J=S. 7Hz), 4. 40-4. 50(1H. m). 4. 90(1K. br a. J=5. 6Hz),4.SS(lfí, d, J =7. 9Hz), 5. 64ClH. d, J=6. 8Hz), 6. 46(1H, s).7.50(2H, t, J=7. 2Hz). 7. 61 (1H. t. J=7·. 2Hz), 8. 10(2H. d, J=7. 2Hz),5.22 ClH. s)
Etapa 2: 10-deacetil-10-0-formil-7-0-[(1-imidazolil)tiocarbonil] bacatin III
23,8mg do composto obtido na etapa 1 acimaforam dissolvidos em 0,50ml de tetraidrofurano, e asolução foi misturada com 0,50ml de benzeno, 12,5μ1 de1,8-diazabiciclo undeceno e 12,5mg de tiocarbonilimidazol em temperatura ambiente. Após 1 hora deagitação na mesma temperatura, a mistura de reaçãofoi misturada com IOml de acetato de etila e IOml desolução aquosa saturada de cloreto de amônio, e entãoextraída com acetato de etila. O extrato assim obtidofoi lavado com salmoura saturada, e secado sobresulfato de sódio. A seguir, o solvente foi evaporadosob pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia de camada fina de silicagel (solvente de desenvolvimento; clorofórmio :acetato de etila = 1:1 (v/v)) para obter-se 21,4mg docomposto título como um sólido branco.
lH-NMRCiOO MHz1 CDCl j/TMS) δ (ppoi)
1. 13(3H.s), 1.18C3H, s), 1. 64(3H,-s), 1. 85-2. 45(4H. m), 1.96(3H. s),
2. 34(3H, s), 2. 49ClH1 br s), 3. 04ÜH, ddd, J=7.1. J=9. 3, J=14. 3Hz),
4.12(1H, d, J=7. 3Hz), 4. 21(1H. d, J=S. 6Hz), 4. 38(1H. d, J=8. 6Hz),
4. 88C1H, br s), 5. 04C1H. d, J=9. 3Hz), -5. 69(1H, d, J=7. 3Hz),
6. 26(1H, dd, J=7. 1, J-10. 5Hz), 6.40(1H, s), 7. 00(1H, s).
7. 50(2H, t, J=7. 2Hz), 7. 52(1H, s), 7. 63C1H, t. J=7. 2Hz), 7. 99(1H, s),
8. 12(2H, d, J=7. 2Hz), 8. 18(1H, s) -
Etapa 3: 10-deacetil-7-deoxi-10-0-formil-7-0-bacatin III
140mg do composto obtido na etapa 2 acimaforam dis solvidos em 5,Oml de dioxano, e a soluçãofoi misturada com 280μ1 de hidreto de tributil estanhoe 10,Omg de 2,2'-azo bisisobutiro nitrila emtemperatura ambiente. Após 40 minutos de agitação a75-80°C, a mistura de reação foi misturada com IOml deacetato de etila, IOml de água e IOml de salmourasaturada, e então extraída com acetato de etila. Oextrato assim obtido foi secado sobre sulfato de sódioanidro. A seguir, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia de camada fina de sílica gel (solventede desenvolvimento; hexano : acetato de etila = 5:7(v/v)) para obter-se 52,Omg do composto título como umsólido branco.'H-NMRC400 ΜΗ2, CDCl:/TMS) δ (ppm)
1.09(3H;s). 1. 12C3H. s), 1. 50-2. 50(8H. m). 1. 75C3H. s), 2. 04C3H. s).
2. 29(3H, s), 3. 85(1H, d, J=T. 3Hz), 4. 19(1H. d, J=8. 3Hz),
4. 32C1H, d, J=8. 3Hz), 4. 85(1H, br s), 4. 97(1H, dd, J=9. 3, J=2. 5Hz).
5. 63(1H, d, J=7. 3Hz), 6. 60(1H, s), :7. 49(2H. t, J=7. 3Hz),
7. 63C1H, t, J=7. 3Hz), S. 12(2H, d, J=7. 3Hz), S. 24(1H. s)
Etapa 4: 10-deacetil-7-deoxi bacatin III
50, Omg do composto obtido na etapa 3 acimaforam dissolvidos em 2, Oml de etanol 95%, e a soluçãofoi misturada com 200μ1 de hidrazina hidratada emtemperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação emtemperatura ambiente, a mistura de reação foimisturada com IOml de acetato de etila e 50ml de ácidoclorídrico 7%, e então extraída com acetato de etila.
O extrato assim obtido foi lavado com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e secada sobresulfato de sódio anidro. A seguir, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de camada fina desílica gel (solvente de desenvolvimento; hexano :acetato de etila = 2:3 (v/v)) para obter-se 30,Omg docomposto título como um sólido branco.
'H-NMR(400 MHz1 CDCl3/TMS) <5 (ppm)
1. 06(3H, s), 1. 09C3H, s), 1. 50-1. 55(1H, m), 1. 80(1H, s),1. 90-2.41(7H,m), 2. 17(3H, s). 2. 29(3H, s), 3. 92(1H, d, J=7. 3Hz),4. 17(1H, d, J=L 5Hz), 4. 22(1H, d, J=8. 3Hz), 4. 33(1H, d, J=8. 3Hz),4. 82-4. 92(1H, m), 4. 96(1H, dd, J=9. 6, J=3. 2Hz), 5. 24(1H, d, J=L 5Hz),5. 62ClH1 d, J=7. 3Hz), 7. 48(2H, t, J=7. 3Hz), 7. 61(1H, t, J=7. 3Hz),S. 12(2H, d, J=7. 3Hz)Etapa 5: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 4 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 14 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreatransparente incolor.
IK-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.15 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.91 (3H, s),1.50 - 2.70 (9H, m), 2.35 (3H, s), 3.04 (1H, d, J =4.9Hz), 3.14 (1H, br d, J = 6.8Hz), 3.75 (1H, br s),4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.71(1H, br q, J = 8.3Hz),-4.86 (1H, br s), 5.45 (1H, brs), 6.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz),7.61 (1H, t, J.= 7.6Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.6Hz).
Etapa 6: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,10-0-isopropilideno bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 5 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de exemplo Inventivo 1 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitreatransparente incolor.
IH-NMR (400 MHz, CDCl3/TMS) δ (ppm)
1.16 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.57 (3H, s),1.59 {3H, s), 1.79 (1H, s), 1.99 (3H, s), 1.45 - 2.40(6H, m), 2.35 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 5.3Hz), 3.10(1H, d, J = 4.9Hz), 4.19 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.27 (1H,d, J = 8.3Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.70 - 4.84(1H, m), 4.86 (1H, br s), 5-62 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.97(1H, d, J = 4.9Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.60 (1H,t, J = 7.3Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3Hz) .Exemplo de Referência 17
<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa 1: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9, IO-O-(2-propenilideno) bacatin III
Uma porção de 0,4800g do composto obtidona etapa 1 de Exemplo Referência 16 foi dissolvidaem 9,6ml de cloreto de metileno, e a soluçãofoi misturada com O,69ml de acroleina dietilacetal e 19mg de ácido cânfor sulfônico emtemperatura ambiente. Após 20 minutos, estamistura foi resfriada para O0C e ajustadapara pH 8 pela adição de trietil amina. A seguir,a solução de reação foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna desílica gel (solvente de desenvolvimento; clorofórmio :acetona = 12:1 (v/v)) para obter-se0,1823g do composto título como um sólido vitreobranco.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)
1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.72 - 2.22(4H, m), 1.96 (3H, s), 2.22 - 2.40 (1H, m), 2.33 (3H,s), 2.55 (1H, br d, J = 8.8Hz), 3.06 (1H, d, J =5.4Hz), 4.19 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.23 (1H, d, J =8.3Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.77 (1H, br), 4.84(lH,s), 5.23 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.32 (1H, d, J =6.9Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.57 (1H, d, J =15.2Hz), 5.92 - 6.13 (2H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz),7.57 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8Hz).
Etapa 2: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)-13-O-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto título como um sólido vitreobranco.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
0.58 - 0.76 (6H, m), 1.01 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.49(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.82 - 2.18 (6H, m), 1.93 (3H,s), 2.25 (3H, s), 2.92 (IH7 d, J = 4.9Hz), 4.14 (IH7 d,J = 8.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 7.3Hz) , 4.34 (1H, d, J =-8.3Hz), 4.93 - 5.05 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.4Hz),5.28 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.44-(1H, d, J = 10.7Hz), 5.56(1H, d, J = 17.1Hz), 5.91 - 6.09 (2H, m), 7.47 (2H, t,J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t,J = 7.8Hz), 8.14 (2H, d, J =7.8Hz).Etapa 3: 9p-10-deacetil-7-deoxi-9-diidro-l-0-dimetilsilil-9,IO-O-(2-propenilideno)-13-O-trietil sililbacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 2 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 1 de exemplo referência 11 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma oleosatransparente incolor.
IH-NMR (4 00 MHz , CDClj/TMS)· δ (ppm)-0.28 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.05 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.59- 0.78 (6H, m), 1.02 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.19 (3H, s),1.50 - 1.64 (1H, m), 1.53 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.82 -2.04 (SH7IU), 1.-89 (3H,s), 2.14 (1H, dd, J = 15.1Hz, J =8.3Hz), 2.26 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 15.IHz, J =8.8Hz), 2.88 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.17 (1H, d, J =8.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.30 (1H, d, J =8.3Hz), 4.54 - 4.62 (1H, m), 4.94 (1H, s), 4.99 (1H, t,J = 8.3Hz), 5.19 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.27 (1H, d, J =7.3Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.55 (1H, d, J =17.1Hz), 5.92 - 6.06 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.9Hz),7.56 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.9Hz).
Etapa 4: 9β-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-l-0-dimetil silil-9,IO-O-(2-propenilideno)-13-O-trietilsilil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 3 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 2 de Exemplo Referência 11 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma oleosatransparente amarela clara.IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)-0.26 (3H, d, J - 2.9Hz), 0.01 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.68- 0.87 (6H, m), 1.03- (3H, s), 1.05 (9H, t, J = 7.8Hz),1.42 (3H, s), 1.52 (3H; s), 1.52 - 1.73 (2H, m), 1.80(3H, s), 1.80 - 1.95 (2H, m), 2.52 (1H, dd, J= 15.1Hz,J= 9.7Hz), 2.71 (1H, d, J = 4.4Hz), 2.85( 1H, dd, J =15.1Hz, J = 2.4Hz), 3.61 (1H, s), 4.12 - 4.31 (1H, m),4.14 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.25(1H, d, J = 7.3Hz), 4.57 - 4.70 (3H, m), 5.20 (1H, d, J= 6.3Hz), 5.36 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.43 (lH,d, J =10.3Hz), 5.55 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.93 - 6.08 (2H, m),7 .44 ( 2H, t, J = 7.3Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.17(2H, d, J = 7.3Hz).
Exemplo 5: 9p-4-0-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-l-0-dimetil silil-9,IO-O-(2-propenilideno)-13-O-trietil silil bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 4 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo de Referência 11 foi repetidopara obter-se o composto titulo em uma forma vitreabranca.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm)-0.28 (3H, d, J = 3.0Hz), 0.05 (3H, d, J = 3.0Hz), 0.56- 0.80 (6H, τη), 1.02 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.03 - 1.40(4H, m), 1.21 (3H, s), 1.50 - 2.10 (5H, m), 1.51 (3H,s), 1.60 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.30 (2H, d, J =8.8Hz), 2.83 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.16 (1H, d, J =8.3Hz), 4.22 (1H, d,. J = 7.4Hz), 4.32 (1H, d, J =8.3Hz), 4.60 - 4.72 <1H, m), 4.89 (1H, s), 5.01 (1H, t,J = 8.3Hz), 5.20 (IH,·d, J = 8.3Hz), 5.26 (1H, d, J =7.4Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.55 (1H, d, J =17.6Hz), 5.92 - 6.06 (2H, m) , 7.45 (2H, t, J - 7.9Hz),7.57 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.9Hz).
Etapa 6: 9p-4-0-ciclo propano carbonil-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-9,IO-O-(2-propenilideno)bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 5 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitrea branca.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
1.08 - 1.24 (3H, m), 1.17 (3H, s), 1.34 - 1.41 (1H, m),1.47 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.60 - 1.94 (5H, m) , 1.97(3H, s), 2.04 - 2.12 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 9.8Hz),2.40 (1H, d, J = 11.7Hz), 3.07 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.18(1H, d, J = 6.8Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.36 (1H,d, J = 8.7Hz), 4.69 - 4.82 (2H, m), 5.23 (1H, d, J =6.3Hz), 5.33 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.57 (1H, d, J =17.1Hz), 5,96 - 6.08 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz),7.60 (1H, t Iike, J = 7.3Hz), 8.15 (2H, d like, J =7.3Hz).
Exemplo de Referência 18
<formula>formula see original document page 223</formula>
Etapa 1: 90-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-l-0-dimetil silil-4-0-etoxi carbonil-9,10-0-(2-propenilideno)-13-O-trietil silil bacatin IIIUsando-se o composto obtido na etapa 4 deExemplo Referência 17 como o material de partida, oprocedimento de reação da etapa 3 de Exemplo deReferência 11 foi repetido, exceto que cloro formatode etila foi usado ao invés de cloreto de ciclopropano carbonila, para obter-se o composto titulo emuma forma oleosa transparente incolor.
IH-NMR (4 00 MHz, CDC13/TMS) 5 (ppm)
-0.28 (3H, d, J = 2.9Hz)f 0.03 (3H, d, J = 2.9Hz), 0.56- 0.75 (6H, m), 1-00 (9H, t, J = 7.8Hz), 1-22 (3H, s),1.39 (3H, t, J = 7.3Hz), 1-50 - 1.70 (2H, m), 1.52 (3H,s), 1.60 (3H, s), 1.75 - 2.10 (2H, m), 1-89 (3H, s), -2.20 - 2.37 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 4.4Hz), 4.15 -4.26 (3H, m), 4.36 - 4 ..44 (2H, m) , 4.60 - 4.68 (1H, m),4.98 - 5.04 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.26 (IH1d, J = 7.3Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.55 (1H, d,J = 17.1Hz), 5.91 - 6.07 (2H, m), 7.45 (2H, t, J =7.8Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J =7.8Hz).
Etapa 2: 9£-4,10-dideacetil-7-deoxi-9-diidro-4-0-etoxicarbonil-9,10-0-(2-propenilideno) bacatin III
Usando-se o composto obtido na etapa 1 acimacomo o material de partida, o procedimento de reaçãoda etapa 3 de Exemplo Referência 7 foi repetido paraobter-se o composto titulo em uma forma vitrea branca.
IH-NMR (400 MHz, CDC13/TMS) S (ppm)
1.16 (3H, s), 1.43 (3H, t,' J = 7.3Hz), 1.48 (3H, s),1.54 - 2.15 (5H, m), 1.60 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.37(1H, dd, J = 15.7Hz, J = 9.8Hz), 2.50 (1H, d, J =10.3Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 4.10 - 4.40 (5H, m),4.65 - 4.80 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.23 (1H, d, J =6.3Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.46 (1H, d, J =10.2Hz), 5.57 (1H, d, J = 17.1Hz), 5.92 - 6.08 (2H, m),7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.14(2H, d, J = 7.8Hz).
Aplicabilidade Industrial
Efeitos anti-tumor do composto da presenteinvenção são mostrados pelos seguintes exemplostestes.
Exemplo Teste
Células de cada uma de três linhas decélulas de tumor, P388, PC-6 e PC-12, foram inoculadasem uma microplaca de 96 cavidades em um tamanho deinoculum de 5,0 x IO2 células/150jil/cavidade (P388),5,0 x IO3 células/150|il/ cavidade (PC-6) ou 1,0 x IO3células/15 0(j.l/cavidade (PC-12), e 50 |al/cavidade decada amostra foram adicionados à placa 2 horas depoisno caso de P388 ou 24 depois no caso das outras duas.
A seguir, as células foram cultivadas por 3 dias eentão solução de 5 mg/ml de MTT [ brometo de 3-(4,5-dimetil tiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolium] foramdispensados em porções de 20 (j.l/cavidade em cavidadesda microplaca. Quatro horas depois, o meio de culturafoi removido, 150 j.il de sulfóxido de dimetila foramadicionados a cada cavidade e então absorbância em540nm foi medida. O efeito anti-tumor é mostrado comovalor GI50 (ng/ml) de cada droga que diminuiproliferação de célula em cada grupo de drogaadicionada para 50% daquela no grupo controle. Osresultados são mostrados abaixo.
<table>table see original document page 226</column></row><table>

Claims (21)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser repre-sentado pela seguinte formula genérica (I):<formula>formula see original document page 227</formula>em que:R1 representa um grupo fenila;R2 representa um grupo alquila de Ci-4, um grupoalquenila de C2-4, um grupo ciclo alquila de C3-5 ou um grupoalcoxila C1-4;R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hi-droxila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila de C1-4, umgrupo -O-R31 ou um grupo -O-CO-R31, onde o grupo alcoxila po-de ter um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo carboxila,um grupo alquil amino de C1-4 e um grupo hetero ciclico;onde R31 representa um grupo alquenila de C2-4, umgrupo etilmorfolino, ou um grupo piperazinila, no qual ogrupo piperazinila pode ter um grupo alquila de C1-4;R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo al-quila de C1-4, um grupo alquenila de C2-4, ou um grupo fenila,onde estes grupos alquila de Ci_4, alquenila de C2-4 e fenilapodem ter um ou mais substituintes selecionados a partir dogrupo consistindo em grupo alcoxila Ci-4, grupo amino, grupoalquilamino, e um grupo heterociclico saturado contendo ni-trogênio , tendo um tamanho de anel de cinco ou seis membrosrepresentado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 228</formula>onde X representa um átomo de oxigênio, um átomode enxofre ou N-Y, onde Y é um grupo alquila de Ci_4;R5 representa hidrogênio, um grupo alquila de Ci_4,um grupo alquila de C1-4 substituído com alcoxila, alquenilae arila substituída com alcoxila;ou, ainda R4 e R5 podem formar um grupo tiocarboni-la junto com o átomo de carbono ligado aos mesmos;Z1 representa um grupo hidroxila ou um átomo dehalogênio;Z2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila de Ci-4;Z3 representa um grupo alquenila de C3-6, um grupofenila ou um grupo heterociclico insaturado tendo um tamanhode anel monociclico de cinco ,ou seis membros, e contendo umátomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre como um átomo cons-tituinte da estrutura do anel; eZ4 representa um grupo fenila ou um grupo alcoxilade C3-6,com a condição de que a linha pontilhada da se-guinte porção:<formula>formula see original document page 229</formula>signifique a correspondente ligação da porção podeser uma ligação dupla, mas R3 não é um grupo hidroxila nestecaso.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é um átomo de flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é um grupo hidroxila e Z2é um átomo de hidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é um grupo hidroxila e Z2é um grupo metila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z4 é um grupo fenila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z4 é um grupo t-butóxi.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo fenila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo heterociclicotendo um tamanho de anel monociclico de cinco ou seis mem-bros.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo heterociclicotendo um tamanho de anel monociclico de cinco ou seis mem-bros e contendo um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofrecomo um átomo constituinte da estrutura de anel.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo heterociclicoinsaturado tendo um tamanho de anel monocíclico de cinco ouseis membros e contendo um átomo de oxigênio, nitrogênio ouenxofre como um átomo constituinte da estrutura de anel.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo furila, um gru-po pirrolila ou um grupo piridila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Z3 é um grupo 2-metil-l-propenila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo alquila de C1-4.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo metila, um gru-po etila, ou um grupo propila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo alcoxila de C1-4.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo metóxi ou umgrupo etóxi.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo ciclo alquilade C3-6.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo ciclo propila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 ou R5 é um grupo alquilade Ci-4 ou um átomo de hidrogênio.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo heterociclico satura-do contendo nitrogênio tendo um tamanho de anel de cinco ouseis membros é um grupo derivado de morfolino, tiomorfolino,piperazina, ou uma 4-alquil piperazina.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um grupo hidroxila, umátomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
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