CN1295229C - 紫杉烷衍生物的结晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结晶及所述结晶的制备方法。所述结晶为(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯的结晶，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ)为6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°处具有特征峰。所述结晶的制备方法包括进行晶析的步骤，在所述晶析步骤中使用选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂或者该有机溶剂和水的混合物。

Description

紫杉烷衍生物的结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的紫杉烷衍生物的新型结晶及其制备方法。
背景技术
紫杉醇是具有抗肿瘤活性的化合物，其基于在细胞分裂过程中阻碍微管的解聚而发挥抗肿瘤活性，故期待其作为作用机制不同于现有抗肿瘤剂的抗肿瘤剂应用于临床。目前，公开了多种紫杉醇衍生物，例如公开了在13位侧链的吡啶环上引入取代基来抑制代谢引起的化合物改变的化合物，(国际公开WO 01/27115)。特别是上述国际公开的实施例7中描述的化合物((1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯)不易受到人的肝的微粒体的代谢，其被期待用作可口服给药的抗肿瘤剂。
对于上述国际公开的实施例7中描述的化合物，除上述公报的实施例7以外，在实施例9中还公开了其制备方法。实施例9中描述到“通过进行与实施例8的工序4相同的操作”得到目的物。根据该说明可以认为，将含有目的物的反应液的提取物蒸馏除去溶剂的残渣，用硅胶色谱分离法进行精制，然后，用水和乙醇的混合物进行重结晶操作，得到被认为是目的物的结晶固体。但是，上述国际公开的实施例7和实施例9中，并没有描述以结晶形式分离出的所述化合物的物理性质的数值。
发明内容
本发明人等依照上述国际公开的实施例9的方法反复进行试验，以至得到如下结论：即使用水和乙醇的混合物作为溶剂，也不能析出结晶物质，而得到的目的物常常是油状物或无定形的物质。在这种情况下，本发明人等为了提供结晶物质形式的所述化合物而进行了认真仔细的研究，通过使用水和乙醇的混合物以外的有机溶剂，首次成功得到了所述化合物的结晶。所述化合物的结晶是存在至少2种晶型的多晶型结晶，而根据析出结晶的溶剂的种类等条件，可以得到2种晶型的混合物。
从稳定地供给品质固定的制品等的观点出发，作为药物的有效成分优选使用结晶物质而不是无定形物质，并且优选结晶物质是单一类型的结晶。因此，本发明人等为了得到所述化合物的单一类型的结晶，进行了认真仔细的研究，发现使所述化合物析出结晶时，通过使用丙酮等有机溶剂或丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物等作为溶剂，可以制备单一类型结晶的结晶物质。基于这些发现完成了本发明。
即本发明提供一种结晶，其为(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯的结晶，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ)为6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°处具有特征峰。
另外，本发明提供所述结晶的制备方法，该方法包括进行晶析的步骤，在晶析步骤中使用选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂或者该有机溶剂和水的混合物。作为选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂优选使用丙酮或乙腈，作为优选的晶析溶剂可以使用丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物。当所述有机溶剂和水的混合物用作溶剂时，所述混合物的含水率优选小于等于60重量％，较优选在40重量％～50重量％的范围。
根据所述方法特别优选的方式，提供如下方法：相对于化合物的重量使用20～25重量份的晶析溶剂，所述溶剂使用水的含有比例为40重量％～50重量％的丙酮和水的混合物，或者水的含有比例为40重量％～50重量％的乙腈和水的混合物，在0～45℃的范围进行晶析，在30～60℃的范围边搅拌边进行减压干燥。
通过本发明，可进一步提供含有所述结晶作为有效成分的抗肿瘤剂；含有作为有效成分的所述结晶和一种或多种制剂用添加物的药物组合物形式的抗肿瘤剂；所述结晶在所述抗肿瘤剂制备上的应用；以及包括将治疗有效量的所述结晶给患者用药的步骤的肿瘤治疗方法。另外，通过本发明可以提供用于药物制备的所述结晶，所述药物是含有(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲氨基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯作为有效成分的药物。
附图说明
图1表示本发明结晶(β型结晶)的粉末X射线衍射图谱。
图2表示不同于本发明结晶的多晶型结晶(α型结晶)和本发明结晶(β型结晶)的混合物的粉末X射线衍射图谱。
图3表示本发明的结晶(β型结晶)的热重/差热(TG/DTA)曲线。
图4表示不同于本发明结晶的多晶型结晶(α型结晶)与本发明结晶(β型结晶)的混合物的热重/差热(TG/DTA)曲线。
图5表示无定形固体的热重/差热(TG/DTA)曲线。
图6表示在相对湿度为30％～90％的条件下测定的本发明的结晶(β型结晶)和无定形物质的吸湿情况的结果。
具体实施方式
(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯是以如下结构式表示的化合物，根据国际公开WO 01/27115的实施例7中描述的方法，技术人员可以容易地制备该化合物。
(式中，Me表示甲基，Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲酰基，Boc表示叔丁氧羰基)
本发明的结晶是(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲氨基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯的结晶，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角(2θ)为6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°处具有特征峰(在本说明书中该结晶有时被称为“β型结晶”)。通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)有小于5％的误差范围，所以应将所述衍射角理解为包括小于5％的数值范围。因此，粉末X射线衍射中峰值的衍射角与上述结晶的衍射角完全一致的结晶，以及峰值的衍射角与上述结晶的衍射角一致但有小于5％的误差的结晶均包含在本
发明的范围内。
当使通过国际公开WO 01/27115的实施例7中描述的方法制备的所述化合物从溶剂中析出结晶时，通过使用选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂或者该有机溶剂和水的混合物，可以制备本发明的结晶。作为丙酮类溶剂，可以使用丙酮、甲基乙基酮等，作为腈类溶剂，可以使用乙腈等。其中，优选丙酮或乙腈。
作为晶析溶剂使用有机溶剂和水的混合物时，所述混合物中水的含量优选小于等于60重量％，较优选在40重量％～50重量％的范围。作为有机溶剂和水的混合物，优选丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物。作为晶析的溶剂特别优选水的含有比例为40重量％～50重量％的丙酮和水的混合物，或者水的含有比例为40重量％～50重量％的乙腈和水的混合物。另外，当进行晶析时，可以将所述化合物直接溶解在丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物等中，也可以将所述化合物溶解在丙酮或乙腈等溶剂中，然后，加适量的水使结晶析出。
晶析中溶剂的使用量没有特殊限定，通常相对于所述化合物的重量为5～50重量份，优选为20～25重量份。晶析的温度没有特殊限定，例如优选在0～45℃的范围。晶析的时间通常为3小时～1天。对于晶析后的结晶，依照一般的方法，进行过滤、干燥可以得到本发明的结晶。干燥时希望不使结晶的温度急剧降低，优选以室温～60℃的温度风干或者边搅拌边进行减压干燥。优选在30～60℃范围的温度进行干燥。干燥温度低有时会混入其他的晶型(α型结晶)。通过晶析和干燥工序是否能得到本发明的结晶，以得到的结晶的粉末X射线衍射中峰值的衍射角是否与所述衍射角一致可以容易地判定。图1表示本发明的结晶(β型结晶)的X射线衍射图，图2表示α型结晶和β型结晶的混合物的X射线衍射图。与无定形物质相比，本发明的结晶物质在稳定性方面优异。例如与无定形物质相比，本发明的结晶物质如实施例所示，吸湿性低所以稳定性优异。另外，本发明的结晶物质的优异稳定性，还可以通过光照射试验等方法来证实。
国际公开WO 01/27115中详细描述了(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯作为抗肿瘤剂的应用，所以本发明的结晶可以用作所述抗肿瘤剂的有效成分。国际公开WO 01/27115公开的全部内容可以作为参考含在本说明书的公开中。本领域的技术人员参照所述国际公开的内容，可以使用有效成分为本发明结晶的药物作为抗肿瘤剂。另外，本发明的结晶可以作为有效成分用于药物的制备。例如以溶液形式供给的注射剂和溶液剂等的制备中可以使用本发明的结晶。
对于有效成分为本发明的结晶的药物，优选以含有作为有效成分的本发明的结晶和一种或多种制剂用添加物的药物组合物的形式供给。对本发明的药物的给药方式没有特殊限定，可以口服或非口服给药，由于作为本发明药物的有效成分的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯具有口服给药也可以发挥抗肿瘤作用的特征，所以口服给药是优选的给药途径。作为所述药物组合物的制备中使用的药理学、制剂学允许的添加物，可举出例如赋形剂、崩解剂或崩解助剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂和粘着剂等，对这些添加剂没有限定。
作为适于口服给药的制剂的例子，可举出例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。作为适于非口服给药的制剂，例如可举出注射剂、点滴剂、栓剂、吸入剂或贴附剂等。其中优选胶囊剂或片剂等。适于口服给药的制剂中，作为药理学、制剂学允许的添加物，可以使用例如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉或羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解助剂；羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶等粘合剂；硬脂酸镁或滑石等润滑剂；羟丙甲基纤维素、蔗糖、聚乙二醇或氧化钛等包衣剂；凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、精制水或半合成脂肪酸等基质。
对本发明的药物的给药量没有特殊限定，可以根据肿瘤的种类和患者的年龄、体重、症状等各种条件适宜选择。典型的给药剂量为，每1m2的体表面积给药约0.5mg至50mg，优选其在约1mg到20mg的范围。
实施例
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于下述实施例。
实施例1
向30.0g(34mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯中添加45mL丙酮，在约45℃的水浴中搅拌使其溶解。搅拌的同时滴加30mL约45℃的水，滴加结束后搅拌约2小时。然后，将水浴冷却到约23℃，搅拌过夜。过滤收集析出的结晶，用30mL含水率为60％的丙酮和水的混合物清洗结晶。搅拌的同时将该结晶在约60℃、约600mmHg的条件下减压干燥3小时。然后，在约150mmHg减压干燥1.5小时，在30mmHg减压干燥1小时，得到27g(90％)白色结晶。
对得到的结晶进行粉末X射线衍射分析，证实所得到的结晶在衍射角(2θ)为6.18°、10.30°、10.68°、11.38°和11.96°处具有特征峰。粉末X射线衍射的结果示于图1。另外，该结晶的热重分析和差热分析(TG/DTA)的结果示于图3。
实施例2
向30.0g(34mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯中添加45mL丙酮，在约45℃的水浴中搅拌使其溶解。搅拌的同时滴加30mL约45℃的水，滴加结束后搅拌约2小时。然后，将水浴冷却到约23℃，搅拌过夜。过滤收集析出的结晶，用30mL含水率为60％的丙酮和水的混合物清洗结晶。将该结晶在60℃的温度、60mmHg的条件下减压干燥，得到27g(90％)白色结晶。对得到的结晶进行粉末X射线衍射分析，证实与实施例1得到的结晶具有同样的特征峰。
实施例3
向2.5g(2.8mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯中添加38mL丙酮，在约45℃的水浴中搅拌使其溶解。搅拌的同时滴加25mL约45℃的水，滴加结束后搅拌约2小时。然后，将水浴冷却到约23℃，搅拌过夜。过滤收集析出的结晶，用25mL含水率为60％的丙酮和水的混合物清洗结晶。在室温(约19℃)风干该结晶，得到2.3g(92％)白色结晶。对得到的结晶进行粉末X射线衍射分析，证实与实施例1得到的结晶具有同样的特征峰。
实施例4
向2.5g(2.8mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯中添加5mL乙腈，在约45℃的水浴中搅拌后，滴加3mL约45℃的水，在室温放置1小时。然后，在约5℃的温度放置22小时，过滤收集析出的结晶，用5mL冷乙腈和水(冷乙腈∶水＝1∶2)的混合物清洗结晶。于40℃、减压条件下，将该结晶干燥22小时，得到0.37g(74％)白色针状结晶。对得到的结晶进行粉末X射线衍射分析，证实与实施例1得到的结晶具有同样的特征峰。
实施例5
在相对湿度为30％～90％的条件下，测定本发明的结晶(β型结晶)和无定形物质的吸湿情况。使用约20mg的样品，通过微量天平(水蒸汽自动吸收装置)从30％的相对湿度开始以10％的增量改变相对湿度，测定温度为25℃，当样品的变化量小于等于0.03％保持30分钟(最大保持时间为180分钟)时，测定变化量。结果示于图6。在高湿度下无定形物质比本发明的结晶多吸湿约1％。
通过本发明，可以提供有效用作抗肿瘤剂的化合物的单一晶型形成的结晶物质。通过使用本发明的结晶，可以稳定地供给具有固定品质的药物。

Claims (8)

1、一种结晶，其为(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯的结晶，其粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°处具有特征峰。
2、一种制备权利要求1所述的结晶的方法，该方法包括进行晶析的步骤，在所述晶析步骤中使用选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂或者所述有机溶剂和水的混合物。
3、如权利要求2所述的方法，其中，选自由丙酮类溶剂、腈类溶剂和它们的混合物组成的组中的有机溶剂为选自由丙酮、乙腈和它们的混合物组成的组中的有机溶剂。
4、如权利要求2所述的方法，其中，利用丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物进行晶析。
5、如权利要求4所述的方法，其中，所述丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物中的含水率在40重量％～50重量％的范围。
6、如权利要求2至5任一项所述的方法，其中，还包括在30～60℃的温度对晶析得到的结晶进行干燥的工序。
7、以权利要求1所述的结晶为有效成分的抗肿瘤剂。
8、如权利要求1所述的结晶的用途，其用于制备含有(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-环氧-1-羟基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羟基丙酸酯作为有效成分的药物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
ES2371947T3 (es) 2004-04-30 2012-01-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Proceso para producir taxano pentacíclico.
WO2007005829A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Nec Laboratories America, Inc. Operating system-based memory compression for embedded systems
US8785669B2 (en) 2010-06-30 2014-07-22 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
US8697892B2 (en) 2010-06-30 2014-04-15 Gfv, Llc Taxane compounds, compositions and methods
EP2447268A1 (en) 2010-10-29 2012-05-02 INDENA S.p.A. Crystalline form of 13-[(N-tert-butoxycarbonyl)-2'-O-hexanoyl-3-phenylisoserinyl]-10-deacetylbaccatin III
JP5909089B2 (ja) * 2011-02-01 2016-04-26 アークレイ株式会社 光学結晶、テラヘルツ波発生装置及び方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033998A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pentacycliques
JP2000159757A (ja) * 1998-12-01 2000-06-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７−デオキシタキソール誘導体の製造方法
WO2001027115A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pentacycliques au taxane

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU761389B2 (en) * 1999-05-17 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues
US6677456B2 (en) 1999-10-15 2004-01-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic taxan compound
WO2002070512A1 (fr) * 2001-03-07 2002-09-12 Daiichi Pharmaceutical Co, Ltd. Procede de fabrication d'un derive d'azetidinone-2

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033998A1 (fr) * 1995-04-28 1996-10-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pentacycliques
EP0826688A1 (en) * 1995-04-28 1998-03-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
JP2000159757A (ja) * 1998-12-01 2000-06-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ７−デオキシタキソール誘導体の製造方法
WO2001027115A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pentacycliques au taxane

Also Published As

Publication number Publication date
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