ES2211861T3 - 7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral. - Google Patents

7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral.

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ES2211861T3 ES93110375T ES93110375T ES2211861T3 ES 2211861 T3 ES2211861 T3 ES 2211861T3 ES 93110375 T ES93110375 T ES 93110375T ES 93110375 T ES93110375 T ES 93110375T ES 2211861 T3 ES2211861 T3 ES 2211861T3
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Abstract

UN COMPUESTO ANTITUMORES DE LA FORMULA I EN QUE R1 ES -CORZ EN QUE RZ ES T-BUTILOXI, ALKILO C1-6, ALKENILO C2-6, ALKINILO C2-6, CICLOALKILO C3-6 O FENILO, OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR DE UNO A TRES DE LOS GRUPOS, IGUALES O DIFERENTES, ALKILO C1-6, ALCOXI C1-6, HALOGENO O -CF3; R2 ES ALKILO C1-6, ALKENILO C2-6, ALKINILO C2-6, CICLOALKILO C3-6 O UN RADICAL DE LA FORMULA -W-RX EN QUE W ES UN ENLACE, ALKENODIILO C2-6 O -(CH2)T-, EN QUE T ES DE UNO A SEIS; Y RX ES NAFTILO, FURILO, TIENILO O FENILO Y ADEMAS RX PUEDE SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR DE UNO A TRES DE LOS GRUPOS, IGUALES O DIFERENTES, ALKILO C1-6, ALCOXI C1-6, HALOGENO O -CF3; R3 ES -OCOR, -OCOOR, H U OH; R4 ES HIDROGENO; O R3 Y R4 JUNTOS FORMAN UN GRUPO CARBONILO; Y R ES ALKILO C1-6. TAMBIEN SE PRESENTAN EN ESTA INVENCION LAS FORMULACIONES (COMPOSICIONES)FARMACEUTICAS Y UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES DE MAMIFEROS CON UN COMPUESTO DE LA FORMULA I.

Description

7,8-ciclopropataxanos de acción antitumoral.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen actividades antitumorales.
Antecedentes de la invención
Taxol se aisló por vez primera de la corteza del tallo del Tejo occidental, Taxus brevifolia Nut. (Taxaceae) y tiene la siguiente estructura (se indican las posiciones de (C) 2'-, 7-, 8-, 10- y 13):
1
En ensayos clínicos continuados patrocinados por el National Cancer Institute (NCI), taxol ha demostrado resultados prometedores en la lucha contra casos avanzados de cánceres de ovario, mama y otros.
Taxol es singular entre los fármacos antimicóticos porque promueve la formación de microtúbulos estables a partir de tubulina incluso en condiciones que en otros aspectos son desfavorables. El fármaco se une a los microtúbulos, estabilizándolos evitando la despolimerización, alterando así el equilibrio de tubulina-microtúbulo y en consecuencia inhibiendo la mitosis. El mecanismo de acción, toxicología, eficacia clínica, etc. del taxol se revisan en un número de artículos, tales como en el artículo de Rowinsky y cols. en Taxol: A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Nat. Cancer Inst., 82: páginas 1247-1259 (1990).
Desde el descubrimiento de su efectividad significativa en el tratamiento del cáncer, muchos laboratorios han lanzado programas para diseñar análogos de taxol buscando perfiles farmacológicos mejores. De programas de este tipo surgió el descubrimiento, por ejemplo de taxotero de la fórmula
2
Véase, Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituyents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, páginas 1176-1184 (1991); Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, páginas 992-988 (1991).
La presente invención se refiere a derivados de taxol estructuralmente novedosos con actividades antitumorales.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona derivados de taxol de la fórmula I
3
en la que
R^{1} es benzoilo o terc-butoxicarbonilo;
R^{2} es fenilo;
R^{3} es acetiloxi; y R^{4} es hidrógeno;
R es alquilo C_{1-6}.
También proporciona esta invención formulaciones farmacéuticas (composiciones) y el uso de tales compuestos para preparar una composición farmacéutica para tratar tumores en mamíferos.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, los números en subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo alquilo C_{1-6} se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono y tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3-metilpentilo, o grupos alquilo similares.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. En la presente solicitud todos los símbolos que se definen una vez mantienen el mismo significado hasta que se redefinen.
La síntesis de un compuesto de la fórmula I puede lograrse mediante una amplia gama de procedimientos. Las descripciones de la síntesis y los ejemplos específicos a continuación tienen únicamente fines ilustrativos y no deben considerarse como limitantes en modo alguno de las formas de preparar los compuestos de la presente invención por otros procedimientos.
En una realización, puede prepararse un compuesto de la fórmula I mediante un procedimiento del Esquema I. En el Esquema, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II con DAST para proporcionar un compuesto de la fórmula III. Como se usa en la presente memoria, R^{5} es acetiloxi; R^{6} es hidrógeno; R^{7} es un grupo protector de hidroxi convencional. La eliminación del grupo protector de hidroxi de un compuesto de la fórmula III proporciona un compuesto de la fórmula I.
Un compuesto de la fórmula II puede prepararse mediante una amplia gama de procedimientos convencionales usando materiales iniciales convencionales. Por ejemplo, en una realización, puede tratarse un compuesto de la fórmula IV, en el que R^{9} es acetiloxi con una base tal como DBU para proporcionar un compuesto de la fórmula V. La protección adicional del grupo 2'-hidroxi proporciona un compuesto de la fórmula II^{1}, un compuesto dentro del alcance de la fórmula II, Esquema II.
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema III
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Puede obtenerse un compuesto de la fórmula IV mediante una amplia gama de procedimientos. Como ilustración, puede hacerse reaccionar una azetidinona de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IX (un derivado de baccatin III) para proporcionar un compuesto de la fórmula VII, en el que R^{10} es también un grupo protector de hidroxi convencional, pero que es preferiblemente un grupo protector de hidroxi diferente del R^{7} de la fórmula VIII. En la patente de Estados Unidos nº 4.924.011 concedida a Denis y cols. el 8 de mayo de 1990 se reseña un compuesto de la fórmula IX en el que R^{10} es trietilsililo. Las síntesis de otros compuestos de baccatin III de la fórmula IX protegidos en 7-hidroxi en los que R^{10} es distinto de trialquilsililo serán obvias para cualquier experto en la técnica. Se conoce la clase general de azetidiononas de la fórmula VIII. Su síntesis o las síntesis de sus precursores han sido reseñadas tal como por Holton en la solicitud de patente europea 0.400.971 A2 publicada el 5 de diciembre de 1990; por Ojima y cols., en Tetrahedron, 48, nº 34, páginas 6985-7012 (1992); Journal of Organic Chemistry, 56, páginas 1681-1683 (1991); y Tetrahedron Letters, 33, nº 39, páginas 5737-5740 (1992); y por Palomo y cols. en Tetrahedron Letters, 31, nº 44, páginas 6429-6432 (1990); las cinco descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad. Los procedimientos que pueden adaptarse a variaciones para producir otras azetidinonas dentro del alcance de la fórmula VIII, pero que no se describen específicamente en las cinco referencias anteriores ni se reseñan en ningún otro lugar, serán obvias para cualquier experto en la técnica. Además la solicitud de patente europea 0.400.971 A2 y Tetrahedron 48, nº 34, páginas 6985-7012 (1992) describen también procedimientos por los que se hace reaccionar la clase de azetidinonas de la fórmula VIII con el grupo hidroxi en C-13 de los derivados de baccatin III o el alcóxido sódico del mismo para proporcionar análogos de taxol con una variedad de cadenas laterales de C-13. En la Etapa (a) del Esquema III, es ventajoso convertir el grupo hidroxi del carbono (C)13 en un alcóxido metálico antes del acoplamiento. El catión metálico de dicho alcóxido metálico se selecciona preferiblemente de los metales del Grupo Ia o IIa. La formación de un alcóxido metálico deseado puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con una base metálica fuerte, tal como diisopropilamida de litio, alquil (C_{1-6})litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, fenil-litio, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio o base similar. Por ejemplo cuando se desea alcóxido de litio, puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula IX con n-butil-litio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. La eliminación de los grupos protectores de hidroxi de un compuesto de la fórmula VII en la Etapa (b), proporciona un compuesto de la fórmula IV.
Como se usa en la presente memoria, grupos protectores de hidroxi convencionales son restos que pueden emplearse para bloquear o proteger la función hidroxi y son notorios para los expertos en la técnica. Preferiblemente, los grupos de este tipo son los que se pueden eliminar mediante procedimientos que dan como resultado una destrucción inapreciable de la porción restante de la molécula. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi que pueden eliminarse fácilmente incluyen cloroacetilo, metoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, terc-butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, difenilmetilo, trialquil (C_{1-6})sililo, trifenilsililo, 1-etoxietilo, alliloxicarbonilo y similares. Los grupos protectores preferidos para los grupos hidroxi de taxol y un derivado del mismo son 1-etoxietilo, trietilsililo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Otros grupos protectores adecuados que pueden usarse se encuentran en el Capítulo 2 de "Protecting Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, de Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts (1991, John Wiley & Sons); cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia.
Se ha descubierto también que cuando un derivado de taxol con el grupo 7-hidroxi en su posición beta natural, como se representa por ejemplo mediante un compuesto de la fórmula XXXI, se trata con DAST en disolvente halogenado, tal como cloruro de metileno, se obtienen simultáneamente un 7,8- ciclopropataxano de la fórmula III y un 7-alfa-fluorotaxano de la fórmula XXXII. (Si la reacción de la Etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente etéreo, tal como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano/éter dietílico, usualmente el único producto es 7-alfa-fluorotaxano). El compuesto de la fórmula III puede separarse del compuesto de la fórmula XXXII y eliminarse el (los) grupo(s) protector(es) de hidroxi para proporcionar un compuesto de la fórmula I^{1}; o, si se desea, el (los) grupo(s) protector(es) de hidroxi puede(n) eliminarse de una mezcla de compuestos de la fórmula III y XXXII y separarse el compuesto deseado de la fórmula I^{1} de la mezcla resultante, Esquema V. Como se usa en la presente memoria, R^{13} es acetiloxi y R^{14} es hidrógeno.
En el Esquema V, la cadena lateral en (C)13 de un compuesto de la fórmula I^{1} puede eliminarse con un agente reductor tal como borohidruro de tetrabutilamonio para dar un derivado de baccatin III de la fórmula XXXV. De forma análoga a la Etapa (a) del Esquema III, se hace reaccionar subsiguientemente un compuesto de la fórmula XXXV con un beta-lactamo de la fórmula VIII, en el que R^{1} y R^{2} pueden ser diferentes de los de la fórmula I^{1}, para proporcionar un compuesto de la fórmula XXXVII, del que puede eliminarse el grupo protector de hidroxi R^{7}. El procedimiento del Esquema V puede llevarse a cabo en presencia de 7-alfa-fluorotaxano XXXIII que no afecta materialmente a cada etapa: 7-alfa-fluorotaxano de la fórmula XXXVIII puede separarse de 7,8-ciclopropano al final.
Esquema IV
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Esquema V
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Descripción de realizaciones específicas
Se cree que las fórmulas estructurales que se representan en la presente solicitud se representan lo mejor posible las estructuras de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, algunos compuestos dentro del alcance de la invención pueden existir en otras formas tautómeras, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reposicionan en consecuencia. Debe entenderse que las fórmulas estructurales representan todas las formas tautómeras, en tanto en cuanto puedan existir.
Los ejemplos específicos a continuación ilustran la síntesis de compuestos representativos de la presente invención y no deben interpretarse como limitantes la esfera o alcance de la invención. Los procedimientos pueden adaptarse a variaciones para producir compuestos comprendidos por esta invención pero no descritos específicamente. Además, para los expertos en la técnica también serán evidentes variaciones de los procedimientos para producir los mismos compuestos de forma algo diferente.
Se entiende que todas las temperaturas se expresan en centígrados (C) cuando no se especifique. Las características de los espectros por resonancia magnética nuclear (NMR) se refieren a desplazamientos (\delta) expresados en partes por millón (ppm) por comparación con tetrametilsilano (TMS) como patrón de referencia. El área relativa que se reseña para los diversos desplazamientos en los datos de los espectros por RMN corresponde al número de átomos de hidrógeno de un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de los desplazamientos en lo que se refiere a multiplicidad se reseña como singlete amplio (bs), doblete amplio (bd), triplete amplio (bd), cuarteto amplio (bq), singlete (s), multiplete (m), doblete (d), cuarteto (q), triplete (t), doblete de doblete (dd), doblete de triplete (dt) y doblete de cuarteto (dq). Los disolventes empleados para realizar los espectros de RMN son DMSO-d_{6} (perdeuterodimetilsulfóxido) D_{2}O (agua con deuterio), CDCl_{3} (deuterocloroformo) y otros disolventes convencionales con deuterio. La descripción de los espectros infrarrojos (IR) incluye únicamente los números de las ondas de absorción (cm^{-1}) que tienen un valor de identificación de los grupos funcionales.
Celite es una marca registrada de Johns-Manville Products Corporation para la tierra de diatomeas.
Las abreviaturas que se usan en la presente memoria son las abreviaturas convencionales que se emplean ampliamente en la técnica. Algunas de las cuales son:
Ac : acetilo
Ar : arilo
Bn : bencilo
Bz : benzoilo
Cbz : benciloxicarbonilo
DAST : trifluoruro de dietilaminoazufre
DBUB : 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno
DCI : ionización química por deserción
FAB : bombardeo con átomos rápidos
h : hora(s)
HRMS : espectrometría de masas de alta resolución
minutos : minuto(s)
MS : espectrometría de masas
NOBA : alcohol m-nitrobencílico
Ph : fenilo
tBu : butilo terciario
TES : trietilsililo
TROC (troc) : 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (tricloroetiloxicarbonilo)
v/v : volumen/volumen
R : rendimiento
Ejemplo 1 2'-O-Benciloxicarbonil-7-epi-hidroxitaxol (IIa)
9
7-Epi-hidroxitaxol (237 mg, 0,278 mmol), que está disponible como se describen Huang y cols. en J. Nat. Prod., 1986, 49, páginas 665-9, se disolvió en diclorometano seco (5,6 ml). A esta solución a 0ºC se añadió i-Pr_{2}NET (0,145 ml, 0,834 mmol), seguido de BnOCOCl (0,119 ml, 0,834 mmol). La reacción se agito a esa temperatura durante 3 h. Después el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se cromatografió (eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar 257 mg (R: 81%) del producto deseado IIa en forma de una espuma; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,12-7,19 (m, 20 H), 6,88 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,94 (dd, J = 2,7 Hz, J' = 9,3 Hz, 1 H); 5,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,09 (AB q, 2H), 4,86 (dd, J = 3,6 Hz, J' = 12,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,48-1,01 (m, 22H, incluyendo singletes en 2,48, 2,12, 1,82, 1,60, 1,14, 1,06, 3H cada uno); HRMS calc. para C_{55}H_{58}NO_{16} (MH): 988,3756, hallada: 988,3732.
Ejemplo 2 2'-O-Benciloxicarbonil-7-desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (IIIa) y compuesto XIa
10
El compuesto IIa (162,3 mg, 0,164 mmol) se disolvió en diclorometano seco (3,3 ml) a 0ºC. A esta solución se añadió DAST (43,5 \mul, 0,328 mmol). Después de 2 h a esa temperatura, se añadió otra parte de DAST (43,5 \mul, 0,328 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Después de 16 h, la reacción se inactivó con unas pocas gotas de agua y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos) para dar 99,6 mg (R: 63%) de los compuestos IIIa y XIa en forma de mezcla junto con 44,6 mg (R: 27,5%) del material inicial IIa. La relación entre el compuesto IIIa y XIa se determinó que era aproximadamente 1:1 mediante análisis por HPLC. La HPLC preparatoria (gel de sílice, eluido con acetato de etilo al 40%/hexano) proporcionó el compuesto IIIa en forma de una espuma.
Compuesto IIIa: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14-8,11 (m, 2H), 7,65-7,12 (m, 18H), 6,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,95 (dd, J = 2,6 Hz, J' = 9,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,10 (AB q, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,14 (AB q, 2H), 4,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,49-1,08 (m, 23H, incluyendo singletes en 2,39, 2,14, 1,86, 1,20, 1,16, 3H cada uno); HRMS calc. para C_{55}H_{56}NO_{15} (MH): 970,3650, hallada: 970,3631.
Ejemplo 3 7-Desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (Ia)
11
El compuesto IIIa (89 mg, 0,092 mmol) se disolvió en EtOAc seco (2 ml) y se añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbono (29,3 mg, 10%, 0,0276 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después se evaporó el disolvente y el residuo se cromatografió en gel de sílice (eluido con acetato de etilo al 50% en hexanos) para proporcionar 74,3 mg (R: 96,9%) del producto del título; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19-8,15 (m, 2H), 7,68-7,24 (m, 13H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,79 (dd, J = 2,5 Hz, J' = 8,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 2,6 Hz, J' = 4,9 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,17 (AB q, 2H), 4,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,49-1,17 (m, 22H, incluyendo singletes en 2,39, 2,18, 1,79, 1,24, 1,20, 3H cada uno); HRMS calc. para C_{47}H_{49}NO_{13} (MH): 836,3249, hallada: 836,3249.
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Esquema VI
12
Ejemplo 4 (3R,4S)-4-Fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona (XXII)
Clorhidrato de éster metílico de (L)-treonina (1,26 g, 7,44 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) se agitó con imidazol (1,01 g, 14,89 mmol) y cloruro de t-butoxidifenilsililo (2,274 g, 7,816 mmol) durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se fraccionó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% y agua, se secó y concentró para dar 2,88 g de un aceite bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,5 (m, 12H).
El aceite anterior (548 mg, 1,414 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con benzaldehído (0,158 ml, 1,55 mmol) a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente en presencia de tamices moleculares de 4\ring{A} para proporcionar el compuesto de la fórmula XV in situ. Después de enfriar la solución que contenía el compuesto XV a
-40ºC, se añadió trietilamina (0,20 ml, 1,698 mmol), seguido de cloruro de acetoxiacetilo (XIV) (0,182 ml, 1,698 mmol) durante 10 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente durante 4 h y el producto se fraccionó entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc/hexano 1:4) proporcionó 411 mg del compuesto XVI en una mezcla de aproximadamente 10:1 de los diastereoisómeros 3R,4S : 3S,4R.
Esta mezcla de diastereoisómeros (245,1 mg, 0,414 mmol) en THF seco (2 ml) se trató con ácido acético (0,15 ml) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1 M en THF, 1,20 ml). La solución se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, después se fraccionó entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso al 5%. La fase orgánica se secó y concentró. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente proporcionó 66 mg (R: 50%) del compuesto XVII (un diastereoisómero) en forma de una espuma; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
El compuesto de la fórmula XVII (9,8 g, 0,0305 mol) en diclorometano seco (100 ml) se trató a -78ºC con trietilamina (9,40 ml, 0,0671 mol) y cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mol). Se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se fraccionó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5%, HCl acuoso diluido, agua y salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto XVIII en forma de residuo aceitoso bruto. El residuo bruto (10,0 g) se disolvió en diclorometano (250 ml) y se pasó ozono por la solución a -78ºC hasta que la solución mantuvo un color azul. La adición de sulfuro metílico (11 ml) y la concentración de la mezcla de reacción dio el compuesto de la fórmula XIX (bruto).
El compuesto de la fórmula XIX se disolvió en THF (150 ml) y se trató a -78ºC con hidrato de hidrazina (10 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso diluido y acetato de etilo y se separaron las dos fases. La fase orgánica se lavó con más ácido, agua y salmuera y se concentró para proporcionar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 1-5% en cloruro de metileno como eluyente para producir 4,40 g (R: 71%) del compuesto de la fórmula XX; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H).
A una mezcla enfriada (-5ºC) de KOH acuoso 1 M (140 ml) y acetonitrilo (100 ml), se añadió gota a gota una solución de compuesto XX (2,39 g, 11,22 mmol) en acetonitrilo (130 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y se diluyó con acetato de etilo (300 ml), agua (50 ml) y bicarbonato sódico acuoso (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3x200 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto de la fórmula XXI (bruto), que se recristalizó de hexano/acetona (pf 184-6ºC); rendimiento 1,53 g (R: 82%).
A azetidinona XXI (580 mg, 3,55 mmol) en THF seco (5,0 ml) se añadió imidazol (265,5 mg, 3,90 mmol), seguido de cloruro de trietilsililo (TESCl, 0,654 ml, 3,90 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 1 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, HCl acuoso al 10% y se secó. La cromatografía en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 25% en hexano) dio 670 mg (R: 68%) del compuesto XXII en forma de una espuma.
Ejemplo 5 (3R,4S)-1-t-Butoxicarbonil-4-fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona (VIIIa)
13
A una solución en agitación de (3R,4S)-4-fenil-3-trietilsililoxi-2 -azetidinona (XXII) (2,200 g, 7,92 mmol) en THF seco (25 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,65 ml, 9,510 mmol, 1,2 equivalentes) a 0ºC en atmósfera de argón. La solución se agitó durante 5 minutos seguido de la adición de carbonato di-t-butílico (2,080 g, 9,510 mmol, 1,2 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (193,6 mg, 1,581 mmol, 0,20 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 60 minutos. La solución se diluyó añadiendo acetato de etilo (25 ml). La solución resultante se lavó con salmuera, NaHCO_{3} al 10%, solución de HCl al 10%, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un compuesto bruto (aceite). El compuesto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar 2,4 g (R: 83%) del \beta-lactamo del título en forma de un sólido blanco; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 9H); 0,43 (m, 6H).
Ejemplo 6 (3R,4S)-1-Benzoil-4-fenil-3-trietilsililoxi-2-azetidinona (VIIIb)
14
A una solución en agitación de (3R,4S)-4-fenil-3-trietilsililoxi-2 -azetidinona (XXII) (1,000 g, 3,601 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,689 ml, 3,961 mmol, 1,1 equivalentes) a 0ºC en atmósfera de argón. La solución se agitó durante 5 minutos seguido de la adición de cloruro de benzoilo (0,459 ml, 3,961 mmol, 1,1 equivalentes) y 4-dimetilaminopiridina (96,5 mg, 0,790 mmol, 0,20 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La solución resultante se lavó con salmuera, NaHCO_{3} al 10%, solución de HCl al 10%, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un compuesto bruto en forma de aceite. El compuesto se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 15% en hexanos) para proporcionar 1,04 g (R: 80%) del \beta-lactamo del título en forma de un aceite; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,07-8,00 (m, 2H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 5H), 5,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 0,83-0,77 (m, 9H), 0,54-0,42 (m, 6H).
Ejemplo 7 2'-O-(Benciloxicarbonil)taxol (XXXIa)
15
A una solución en agitación de taxol (150 mg, 0,176 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (93 \mul, 0,534 mmol, 3 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiente se añadió cloroformiato bencílico (75 \mul, 0,525 mmol, 3, eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a 2 ml de volumen y el producto se purificó en una columna de gel de sílice, usando EtOAc/hexanos 1:1 como eluyente, para obtener 150 mg (0,152 mmol, R:86%) del compuesto del título, XXXIa, en forma de un polvo blanco: pf 140-150ºC (descomposición); [\alpha]_{D}^{20}-53,5º (c = 0,2, EtOH al 95%); RMN de ^{1}H (300 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 1,18 (3h; s, 17-H_{3}), 1,92 (3H, s, 16-H_{3}), 1,66 (3H, s, 19-H_{3}), 1,96 (3H, s, 18-H_{3}), 2,16 (3H, s, 10-OAc), 2,5 (3H, s, 4-OAc), 3,53 (1H, d, J = 7,19 Hz, 3-H), 3,9 (1H, s, 1-OH, intercambiado por D_{2}O), 4,17 (2H, ABq, 20-H_{2}), 4,25 (1H, m, 7-H), 4,97 (1H, d, J = 9,56 Hz, 5-H), 5,19 (2H, ABq, O\underline{CH_{2}}C_{6}H_{5}), 5,54 (1H, D, J = 5,5 Hz, 2'-H), 5,68 (1H, d, J = 7,13 Hz, 2-H), 6,01 (1H, dd, J = 5,5, 9,05 Hz, 3'-H), 6,17 (1H, bt, J = 9,0 Hz, 13-H), 6,42 (1H, s, 10-H), 7,28-7,69 (16H, m), 7,87 (2H, "d", J = 8 Hz, 3'-NHCOPh), 8,14 (2H, "d", J = 8 Hz, 2-CO_{2}Ph), 8,55 (1H, d, J = 9,06 Hz, NH, intercambiado por D_{2}O); MS (FAB-NOBA/NaI+Kl): m/e 988 (M+H)^{+}, 1010 (M+Na)^{+}, 1026 (M+K)^{+}; IR (KBr) \nu max: 3448, 1748 (C=O), 1726 (CONH), 1250 (C-O) cm^{-1}; UV (MeOH:H_{2}O, 1:1) \lambda max: 198 (\epsilon 7,3 x 10^{4}), 230 nm (\epsilon 2,7 x 10^{4}).
HRMS calc. para C_{55}H_{58}NO_{16} (MH^{+}): 988,3756. Hallada: 988.3766.
Anal. calc. para C_{55}H_{57}NO_{16} \cdot H_{2}O: C, 65,67; H, 5,92; N, 1,40. Hallada: C, 65,99; H, 5,64; N, 1,33.
Ejemplo 8 2'-O-Benciloxicarbonil-7-desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (IIIa)
16
Se disolvió DAST (18,7 \mul, 0,141 mmol) en diclorometano seco (0,5 ml) y esta solución se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución del compuesto XXXIa (71 mg, 0,072 mmol) en diclorometano (1 ml) y la solución resultante se mantuvo a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió el agua (0,15 ml) a la mezcla de reacción para inactivar la reacción y la mezcla resultante se concentró para dar un residuo. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 40% en hexano) para proporcionar 61 mg (R: 85,7%) de una mezcla 1:1 del compuesto IIIa y 2'-O-benciloxicarbonil-7-\alpha-fluorotaxol en forma de sólido amorfo.
Ejemplo 9 7-Desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (Ia)
17
Una mezcla 1:1 de compuesto IIIa y 2'-O-benciloxicarbonil-7-\alpha-fluorotaxol (89 mg) se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y la mezcla se agitó a una presión ligeramente por encima de una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono (Pd al 10%, 29 mg, 0,027 mmol). Después de 12 h se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 40% en hexano) para proporcionar 67,7 mg (R: 88%) del compuesto del título, junto con 7-\alpha-fluorotaxol, en forma de un sólido blanco.
Los siguientes procedimientos de HPLC pueden usarse para separar 7-\alpha-fluorotaxol del compuesto Ia:
Procedimiento 1
Equipo
Bomba: PE Serie 4
Columna: Shandon Hypercab (carbono grafitizado), 7 \mu, 100 x 4,6 mm,
nº 59864750 (puede obtenerse información sobre columnas de
tamaño preparatorio de Keystone Scientific, Bellefonte, PA)
Inyector: PE ISS-100
Detector: HP-1040 M
Condiciones
Fase Móvil: Cloruro de metileno: hexano 85.15. La separación no se
pierde con cloruro de metileno:hexano:alcohol isopropílico 80:19:1
Caudal: 2,5 ml/minuto
Detector 254 nm
Diluyente: La muestra se disuelve en cloruro de metileno
Procedimiento 2
Usando una columna de HPLC preparatoria DYNAMAX-60A (Si 83,121-C) (30 cm x 2,5 cm) con acetato de etilo y hexano 1:1 como eluyente y un caudal de 10 ml por minuto, el tiempo de retención de 7-\alpha-fluorotaxol fue de 15,59 minutos, mientras que el tiempo de retención del compuesto Ia fue de 16,65 minutos.
Ejemplo 10 N-Desbenzoil-N-t-butoxicarbonil-2'-O-trietilsilil-7-desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (XXXVIIa)
18
Una mezcla del compuesto Ia y 7-\alpha-fluorotaxol (572 mg, mezcla 3:2) se trató con borohidruro de tetrabutilamonio (286 mg, 1,111 mmol) en diclorometano seco (7 ml) a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El exceso de borohidruro se inactivó con ácido acético (0,4 ml); el disolvente se evaporó para dejar un producto bruto. El producto bruto así obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 50% en hexano) para proporcionar 271 mg (R: 69%) de una mezcla de 7-desoxi-8-desmetil-7,8 -ciclopropabaccatin III (XXXVa) y 7-\alpha-fluorobaccatin III (XXXVIa) en forma de una espuma blanca.
Se enfrió a -40ºC una solución de los compuestos XXXVa y XXXIVa (130 mg) en THF seco (1 ml) y se añadió gota a gota n-butil-litio (1,63 M en hexano, 0,164 ml, 0,260 mmol) en atmósfera de argón. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 1-t-butoxicarbonil-(3R,4S)-cis-3-trietilsililoxi-4 -fenilazetidinona (VIIIa) (203 mg, 0,530 mmol) en THF seco (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 0ºC. Se dejó proseguir la reacción durante 90 minutos a 0ºC y se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite bruto. Este aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 40% en hexano) para proporcionar 143 mg del compuesto del título, junto con N-desbenzoil-N-butoxicarbonil-2'-O-trietilsilil-7-\alpha-fluorotaxol (XXXVIa), en forma de una espuma blanca.
Ejemplo 11 N-Desbenzoil-N-t-butoxicarbonil-7-desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol (Id)
19
A una solución de una mezcla de los compuestos XXXVIa y XXXVIIa (100 mg) en acetonitrilo (1 ml) a -5ºC se añadió HCl acuoso (0,0192 ml, 0,30 mmol, solución al 36%). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se diluyó con acetato de etilo (1,5 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para dejar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluida con acetato de etilo al 40% en hexano) para proporcionar 73 mg del compuesto del título, junto con N-desbenzoil-N-t-butoxicarbonil-7-\alpha-fluorotaxol, en forma de una espuma.
Ejemplo 12 Estudio biológico
Los 7,8-ciclopropataxanos de la presente invención demostraron citotoxicidad in vitro contra células de carcinoma de colon humano HCT-116 y HCT-116/VM46. Las células HCT-116/VM46 son células que han sido seleccionadas previamente por su resistencia a teniposida y expresan el fenotipo de resistencia a fármacos múltiples que incluye la resistencia a taxol. Se evaluó la citotoxicidad en células de carcinoma de colon humano HCT-116 mediante ensayo de XTT (hidróxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfenil)-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazolio) como se reseña en D.A. Scudiero, y cols., Evaluation of soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines, Cancer Res. 48: 4827-4833, 1988. Las células se plaquearon a 4000 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos y 24 horas después se añadieron los fármacos y se realizaron diluciones seriadas. Las células se incubaron a 37ºC durante 72 horas, momento en el cual se añadió el tinte de tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa en las células vivas reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm que puede cuantificarse espectrofotométricamente. Cuanto mayor sea la absorbancia, mayor es el número de células vivas. Los resultados se expresan en forma de una CI_{50}, que es la concentración de fármaco necesaria para inhibir un 50% la proliferación celular (es decir, la absorbancia a 450 nm) de la de las células control sin tratar. En la siguiente tabla se presentan los valores de CI_{50} para los compuestos que se evalúan en este ensayo.
Citotoxicidad in vitro de 7,8-ciclopropataxanos
Compuesto CI_{50} (\mug/ml) HCT-116 CI_{50} (\mug/ml) HCT-116/VM46
Taxol 0,005 0,428
Ia 0,008 0,183
Modelo de M109 ip en ratones
Se implantó intraperitonealmente 0,5 ml de una solución espesa de carcinoma de pulmón M109 al 2% (p/v) a ratones F_{1} de cruce de Balb/C x DAB/2, como describe William Rose en Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, nº 3-4 (1981).
Se trató a los ratones con el compuesto en estudio recibiendo inyecciones intraperitoneales de diversas dosis los días 5 y 8 después del implante. Se hizo un seguimiento de los ratos para determinar la supervivencia hasta aproximadamente 75-90 días después del implante tumoral. Se dejó sin tratar un grupo de ratones por experimento que sirvió de grupo control.
Se compararon los tiempos medios de supervivencia de los ratones tratados con compuestos (T) comparados con el tiempo medio de supervivencia de los ratones control (C). La relación de los dos valores para cada grupo tratado con compuesto se multiplicó por 100 y se expresó en forma porcentual (es decir % de T/C) en la Tabla I para un compuesto representativo.
TABLA I Datos de M109 IP
Compuesto % de T/C (dosis en mg/kg/pauta de inyección)
Ia 156% (80, d 5 y 8)
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de tumores en mamíferos. Así, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para preparar una composición farmacéutica para inhibir tumores en mamíferos.
La presente invención proporciona también formulaciones farmacéuticas (composiciones) que contienen un compuesto de la fórmula I en combinación con uno o más vehículos, excipientes, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, inertes o fisiológicamente activos. Ejemplos de formulaciones de taxol o sus derivados relacionados (incluyendo una posible dosis) se describen en la abundante bibliografía, por ejemplo en las patentes de Estados Unidos nº 4.960.790 y 4.814.470 y pueden seguirse esos ejemplos para formular los compuestos de esta invención. Por ejemplo, los nuevos compuestos pueden administrarse en forma de comprimidos, píldoras, mezclas de polvos, cápsulas, inyectables, soluciones, supositorios, emulsiones, dispersiones, premezclas de alimentos y en otras formas adecuadas. La preparación farmacéutica que contiene el compuesto se mezcla convenientemente con un vehículo orgánico farmacéutico no tóxico o un vehículo inorgánico farmacéutico no tóxico, usualmente aproximadamente 0,01 mg hasta 2500 mg, o más por unidad de dosificación, preferiblemente 50-500 mg. Vehículos farmacéuticamente aceptables típicos son por ejemplo manitol, urea, dextranos, lactosa, almidones de patata y maíz, estearato magnésico, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, etilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), carbonato cálcico, oleato etílico, miristato isopropílico, benzoato bencílico, carbonato sódico, gelatina, carbonato potásico, ácido silícico y otros vehículos aceptables empleados convencionalmente. La preparación farmacéutica puede contener también sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsionantes, conservantes, humectantes y similares como por ejemplo monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, monoestearato de polioxietileno, tripalmitato de glicerilo, sulfosuccinato de dioctilsodio y similares.
También pueden liofilizarse los compuestos de la invención y, si se desea, combinarse con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para preparar formulaciones adecuadas para la administración parenteral inyectable. Para una administración de este tipo, la formulación puede reconstituirse en agua (normal, solución salina), o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como propilenglicol, etanol y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse sustancialmente de la misma forma que taxol para tratar tumores en mamíferos. El modo, dosis y pauta de administración de taxol en pacientes de cáncer humanos han sido estudiados de forma extensa. Véase, por ejemplo Ann. Int. Med., 111, páginas 273-279 (1989). Para los compuestos de esta invención, la dosis a administrar, ya sea una dosis única, dosis múltiples, o dosis diaria, variará por supuesto dependiendo del compuesto particular empleado debido a las potencias variables del compuesto, la vía de administración elegida, el tamaño del receptor y la naturaleza de la afección del paciente. La dosis a administrar no está sometida a límites definidos, pero normalmente será una cantidad efectiva, o el equivalente en moles de la forma libre farmacológicamente activa producida a partir de una formulación de dosificación por la liberación metabólica del fármaco activo para lograr sus efectos farmacológicos y fisiológicos deseados. La dosis a administrar generalmente estará en el intervalo de 0,8 a 8 mg/kg de peso corporal o aproximadamente 50-275 mg/m^{2} del paciente. Un oncólogo experto en la técnica del tratamiento del cáncer será capaz de determinar, sin experimentación indebida, protocolos apropiados para la administración efectiva de los compuestos de la presente invención tales como refiriéndose a los estudios anteriores de taxol y sus derivados.

Claims (5)

1. Un compuesto de la fórmula I
20
en la que
R^{1} es benzoilo o terc-butoxicarbonilo; R^{2} es fenilo; R^{3} es acetiloxi y R^{4} es hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es N-desbenzoil-N-t-butoxicarbonil-7-desoxi-8-desmetil-7,8-ciclopropataxol.
3. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 asociado a uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
4. El uso de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 para preparar una composición farmacéutica para tratar tumores en mamíferos.
5. El compuesto de la fórmula XXXV
21
en la que R^{13} es acetiloxi y R^{14} es hidrógeno.
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