PT826688E - Composto pentaciclico - Google Patents

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PT826688E
PT826688E PT96912252T PT96912252T PT826688E PT 826688 E PT826688 E PT 826688E PT 96912252 T PT96912252 T PT 96912252T PT 96912252 T PT96912252 T PT 96912252T PT 826688 E PT826688 E PT 826688E
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alkyl
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PT96912252T
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Inventor
Tsunehiko Soga
Hirofumi-Daiichi Terasawa
Takashi Ishiyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Description

Descrição “Composto pentacíclico”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a um novo derivado de taxol que possui actividade antitumoral.
TÉCNICA ANTERIOR O taxol é um composto natural que possui a estrutura química a seguir indicada, o qual pode ser obtido em pequenas quantidades a partir do tronco ou de outras partes da espécie
Taxus brevifolia.
o
Sabe-se que o taxol possui uma actividade antitumoral e que o seu mecanismo de acção é baseado na acçào inibitória da despolimerização de microtúbiilos durante a divisão celular, de tal forma que se prevê a sua aplicação clinica como um agente antitumoral diferente dos agentes antitumorais gerais.
Embora o taxol apenas possa ser obtido em quantidades extremamente pequenas a partir de uma fonte natural, foram publicados recentemente estudos sobre a síntese de derivados de taxol a partir de lO-O-desacetilbacatina ΠΙ, representada pela fórmula estrutural seguinte: 2
composto este que é um precursor do tacol que pode ser obtido em quantidades relativamente grandes a partir das folhas e de outras partes de árvores taxáceas (tf JP-A-3-505725; o termo “JP-A”, tal como aqui utilizado, designa “uma patente de invenção japonesa publicada e não revista”). Entre tais derivados há um composto (‘Taxotere™’), representado pela fórmula estrutural seguinte:
que tem chamado a atenção como sendo um composto que possui uma actividade anti-tumoral idêntica ou superior à do taxol e que está a ser desenvolvido como agente antitumoral.
Embora o taxol e o ‘Taxotere™’ sejam compostos promissores como agentes anti-tumorais, os seus testes clínicos revelaram que possuem uma baixa eficácia sobre cancros dos órgãos digestivos, especialmente os cancros dos intestinos, e por isso têm sido desenvolvidos esforços no sentido do desenvolvimento de um derivado que possua efeitos antitumorais mais fortes. 3 3
DESCRICÀO DA INVENÇÃO A posição 9 dos derivados de taxol está geralmente ocupada por um grupo ceto, mas também são conhecidos alguns derivados nos quais está posição é reduzida. A partir de uma fonte natural foi obtido um composto que possui um grupo hidroxilo de configuração α na posição 9, tendo sido já descrita a obtenção de diversos derivados do tipo que possui um grupo α-hidroxilo na posição 9 por modificação química do composto (ver, por exemplo, J. Med Chem., 37, 2655 (1994)). De igual modo, sabe-se que um composto que possua um grupo hidroxilo de configuração β na posição 9 pode ser sintetizado por via química submetendo a lO-O-desacetilbacatina III a uma reacção de redução com um agente redutor, e foram já descritos diversos derivados do tipo que possui um grupo β-hidroxilo na posição 9 por modificação química do composto (ver, por exemplo, o documento WO 94/20088).
Como resultado de uma investigação intensa, os inventores da presente invenção descobriram que a actividade antitumoral do derivado de taxol referido antes, do tipo que possui um grupo β-hidroxilo na posição 9, aumenta bastante quando os seus grupos hidroxilo nas posições 9 e 10 são convertidos em grupos acetal cíclicos. A presente invenção foi concebida com base nesta descoberta.
Em consequência, a presente invenção diz respeito a um composto representado pela fórmula estrutural (Ia) seguinte ou um seu sal:
o símbolo R1 representa um grupo fenilo que pode possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo e um grupo alcoxi: o símbolo R2 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo ou um grupo alcoxilo, podendo estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo e alcoxilo possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxilo, um grupo ariloxi, um grupo fenilo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxi-carbonilo. um grupo ariloxicarbomlo, um grupo acilo. um grupo acilamino e um grupo aciloxi: o símbolo RJ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio. um grupo alcoxilo. um grupo de fórmula geral -0-R31. um grupo aciloxi ou um grupo de fórmula geral -O-CO-R31, em que os grupos alcoxilo e aciloxi podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxilo, um grupo arilo, um grupo ariloxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbomlo, um grupo acilo, um grupo acilamino, um grupo aciloxi e um grupo heterocíclico (o grupo heterocíclicos pode possuir um ou vários grupos alquilo nos átomos constituintes do seu anel). em que o símbolo R31 representa um grupo alquilamino, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilamino, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ariloxi, um grupo femio, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo anloxicarbonilo, um grupo acilo, um grupo acilamino, um grupo aciloxi e um grupo heterocíclico que contém azoto e que possui um anel com 3 a 8 membros (o grupo heterocíclico que contém azoto pode possuir um ou vários grupos alquilo nos átomos constituintes do seu anel), ou então o símbolo R’ pode formar um anel com 3 membros em conjunto com o grupo metilo que está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono ao qual o substituinte RJ está ligado: cada um dos símbolos R4 e R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um grupo alcoxilo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo e um grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui um anel com 5 ou 6 membros, representado pela fórmula estrutural seguinte:
N X
em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2,
CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y repre (o grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel). ou então os substituintes R4 e R5 podem formar um grupo tiocarbonilo ou um grupo ic com o átomo de carbono ao auai esião iieados: o símbolo Ζ1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo; o símbolo Z2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo; o símbolo Z3 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substrtuintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo fenilo, um grupo amino, um grnpo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo adio, um grupo acilamino e um grnpo aciloxi; e o símbolo Z4 representa um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grnpo alcoxilo, em que estes grupos alquilo, arilo e alcoxilo podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grnpo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo fenilo, um grupo amino, um grnpo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grnpo ariloxicarbonilo, um grupo acilo, um grupo acilamino e um grupo aciloxi; com a condição de a linha a traço interrompido do radical a seguir apresentado:
significar que a correspondente ligação do radical pode ser uma ligação dupla, mas nesse caso o símbolo R3 não representará um grupo hidroxilo.
Em primeiro lugar, descrever-se-á os termos aqui utilizados. O termo “Ci-Có”, tal como aqui utilizado, designa entre 1 e 6 átomos de carbono, por exemplo, “grupo alcenilo(C2-C6)” designa um grupo alcenilo que possua entre 2 e 6 átomos de carbono.
Cada um dos “grupo alquilo”, “grupo alcenilo” e “grupo alquinilo” pode ser de cadeia linear ou ramificada, possuindo de preferência entre 1 átomo de carbono (2 átomos de carbono no caso dos grupos alcenilo e alquinilo) e 6 átomos de carbono. O termo “grupo alcoxilo” designa um grupo em que há um grupo alquilo que está ligado a -O-, podendo o grupo alquilo ser substituído com um grupo fenilo (que pode possuir um grupo substituinte), tais como os grupos benziloxi, fenetiloxi, p-metoxibenziloxi e semelhantes. É preferível que o radical alquilo possua entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo “grupo alcoxicarbonilo” designa um grupo em que há um grupo alquilo que está ligado ao átomo de oxigénio do radical -COO, podendo o grupo alquilo ser substituído com um grupo fenilo (que pode possuir um grupo substituinte), tais como os grupos benziloxi-carbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo e semelhantes. É preferível que o radical alquilo possua entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo “grupo arilo” designa um grupo monovalente em que se removeu um átomo de hidrogénio do núcleo de um hidrocarboneto aromático, tais como os grupos fenilo, tolilo, bifenilo, naftilo e semelhantes.
No “grupo aminoalquilo” pode haver um grupo amino que está ligado em qualquer posição de um grupo alquilo, possuindo o grupo alquilo preferencialmente entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo “grupo alquilamino” designa um grupo em que há um grupo amino que é substituído com um grupo alquilo ou então um grupo em que o grupo amino é suhstituído com dois grupos alquilo (os dois grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes entre si). De preferência, o radical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo “grupo acilo” designa um grupo em que há um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo arilo que está ligado a um grupo carbonilo (-CO-), tais como os grupos formilo, aeetilo, propanoílo, benzoílo e semelhantes. Neste caso, o grupo alquilo passível de ser ligado contém de preferência entre 1 e 6 átomos de carbono e como grupo arilo que se pode ligar é preferível o grupo fenilo. O termo “grupo heterocíclico” designa um grupo substituinte que possui um ou vários de pelo menos um átomo seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre e que é derivado de um composto heterocíclico monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, podendo estes grupos hetero-cíclicos estar ligados em qualquer posição. Como exemplos do grupo heterocíclico monocíclico refere-se os grupos substituintes derivados de compostos heterocíclicos monocíclicos, tais como pirrol, furano, tiofeno, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidina, oxzol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, di-hidropiridina, tetra-hidropirano, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, dioxano, pirano, morfolina e semelhantes. Como exemplos do grupo heterocíclico bicíclico refere-se os grupos substituintes derivados de compostos heterocíclicos bicíclicos, tais como benzofurano, indolizina, benzotiofeno, indol, naftílideno, quinoxalina, quinazolina, cromano e semelhantes. A expressão “grupo heterocíclico que contém azoto” designa um grupo substituinte derivado de um composto heterocíclico saturado ou insaturado que possui sempre um átomo de azoto como átomo constituinte do grupo heterocíclico e que também pode possuir, enquanto outros átomos constituintes, um ou vários dos átomos seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre.
Como exemplos de um tal grupo refere-se pirrol, pinolidina, imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidma, oxazol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, pindma, di-hidropiridina, piperidina, piridazina, pirímidina, pirazina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e semelhantes. O “grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui um anel com 5 ou 6 membros, representado pela fórmula estrutural seguinte:
em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y representa um grupo alquilo (o grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel), é um grupo substituinte derivado de um composto heterocíclico saturado que possui sempre um átomo de azoto como átomo constituinte do grupo heterocíclico e que possui um anel com 5 ou 6 membros, referindo-se como exemplos os grupos pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxzolidina, tiazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, piperidina, piperazina morfolina tiomoforlina e semelhantes. A expressão “o símbolo RJ pode formar um anel com 3 membros cm conjunto com o grupo metilo que está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono ao qual o substituinte R5 está ligado" significa que os radicais nas posições 7 e 8 formam a estrutura seguinte:
Seguidamente descrever-se-á cada grupo substituinte da fórmula estrutural (Ia).
Como exemplos preferíveis do “grupo alquilo” e do “grupo alcoxilo”, enquanto grupos substituinte do grupo fenilo representado por R1, refere-se os que possuem entre 1 e 3 átomos de carbono. O número de grupos substituinte do grupo fenilo representado por R1 é preferencialmente 1 ou 2 e o grupo substitumte é substituído de preferência na posição meta. O substitumte R1 é de preferência um grupo lendo xnsubstituido. Também é preferível um grupo fenilo que possua 1 ou 2 átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metilo ou grupos metoxi na posição meta.
Como substituinte R2 é preferível um grupo alquilo, um grupo alcoxilo e um grupo ciclnalquiln.
Como “grupo alquilo” representado por R2 é preferível um grupo alquilo(Ci-C6), sendo particularmente preferível um grupo metilo, um grupo etilo e um grupo propilo.
Como “grupo alcoxilo” representado por R2 é preferível um grupo alcoxilo(C i -C6), sendo particularmente preferível um grupo metoxi e um grupo etoxi.
Como “grupo cicloalquilo” representado por R2 é preferível um grupo cicloalquilo(C3-Q), sendo particularmente preferível um grupo ciclopropilo.
Como substituinte R2 é particularmente preferível um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo metoxi, um grupo etoxi ou um grupo ciclopropilo.
Como “átomo de halogénio” representado por R3 é preferível um átomo de flúor.
Como substituinte R3 é particularmente preferível um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um grupo hidroxilo. Como substituinte R3 também é particularmente preferível um grupo em que se forma um anel com 3 membros conjuntamente com o grupo metilo ligado ao átomo de carbono (posição 8) adjacente ao átomo de carbono (posição 7) ao qual R3 está ligado, designadamente um grupo em que os radicais nas posições 7 e 8 possuem a estrutura a seguir indicada:
Como grupos alquilo representados por R4 e R5 são preferíveis os que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, sendo particularmente preferíveis os grupos metilo, etilo e propilo.
Como grupo alcenilo representado por R4 e R5 são preferíveis os que possuem entre 2 e 6 átomos de carbono, sendo particularmente preferível o grupo alilo.
Com grupo subsdtuinte do grupo alquilo, alcenilo ou fenilo representado por R4 e R5 é preferível um grupo amino, um grupo alquilamino ou um grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui um anel com 5 ou 6 membros, representado pela fórmula estrutural seguinte:
em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y representa um grupo alquilo (o grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel).
De preferência, o radical alquilo do grupo alquilamino é um grupo alquilo(Ci-C3), podendo tratar-se de uma substituição dialquílica (no caso da substituição dialquílica, os dois grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes entre si).
Como grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui um anel com 5 ou 6 membros, representado pela fóimula estrutural seguinte:
(o grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel) são particularmente preferíveis os grupos derivados de piperazina, morfolina, tiomorfolina e 4-alquil(CrC3)-piperazma. O grupo metilo é preferível como grupo alquilo substituído no átomo de carbono que é um átomo constituinte do anel do grupo heterocíclico.
Como exemplo preferido de R4 e R5 refere-se uma combinação em que um deles é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o outro é um grupo alquilo, um grupo alcenilo ou um grupo fenilo.
Como “átomo de halogénio” representado por Z1 e Z2 é preferível um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
Como “grupo alquilo” representado por Zl e Z2 é preferível um grupo metilo, um grupo etilo e um grupo propilo.
Como substituinte Z1 é preferível um átomo de halogénio e um grupo hidroxilo, sendo particulaimente preferível que o átomo de halogénio seja um átomo de flúor.
Como substituinte Z2 é preferível um átomo de halogénio, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, sendo particularmente preferível que o átomo de halogénio seja um átomo de flúor e que o grupo alquilo seja um grupo metilo.
Como exemplos preferenciais de Z1 e Z2 refere-se uma combinação em que o substituinte Z1 é um átomo de flúor e o substituinte Z2 é um átomo de flúor, uma combinação em que o substituinte Z1 é um grupo hidroxilo e o substituinte Z2 é um átomo de hidrogénio e uma combinação em que o substituinte Z1 é um grupo hidroxilo e o substituinte Z2 é um grupo metilo.
Como substituinte Z3 é preferível um grupo arilo, um grupo heterocíclico e um grupo alcenilo.
Como “grupo arilo” representado por Z3 é preferível um grupo fenilo.
Como “grupo alcenilo” representado por ZJ é preferível um grupo 2-metil- 1-propenilo.
Como grupo heterocíclico representado por Z3 é preferível um grupo heterocíclico monocíclico e mais preferencialmente um grupo heterocíclico monocíclico com um anel de 5 ou 6 membros, tal como um grupo seleccionado entre pirrol, furano, tiofeno,, piirolidina, tetra-hidroíurano, tetra-hidrotiofeno, imidazol, pirazol, imidazolidina, pirazolidina, oxzol, tiazol, oxadiazol, tiadiazol, pirídina, di-hidropirídina, tetra-hidropirano, piperidina, pirídazina, pirímidina, pirazina, piperazina, dioxano, pirano, morfolina e semelhantes.
Entre os grupos heterocíclicos representados por 7? é mais preferencial um grupo heterocíclico monocíclico com um anel de 5 ou 6 membros que possua um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre como átomo constituinte da estrutura do anel e como exemplos de uni tal grupo refcrc-sc os que são derivados de pirrol, furano, tiofeno, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirídina, di-hidropiridina, tetra--hidropirano, piperidina, pirano e semelhantes.
Entre os grupos heterocíclicos representados por Z3 é mais preferencial um grupo heterocíclico monocíclico insaturado, com um anel de 5 ou 6 membros, que possua um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre como átomo constituinte da estrutura do anel, e como exemplos de um tal grupo refere-se os que são derivados de furano, pirídina e ρϊιτοΐ.
Como substituinte Z3 são particularmente preferíveis um grupo 2-metil- 1-propenilo, um grupo fenilo, um grupo furilo, um grupo piridilo e um grupo piirolilo.
Como substituinte Z4 é preferível um grupo arílo ou um grupo alcoxilo.
Como “grupo arílo” representado por Z4 é preferível um grupo fenilo.
Como “grupo alcoxilo” representado por Z4 é preferível um grupo terc-butoxi.
Como subsliluinte Z4 é particularmente preferível um grupo fenilo e um grupo terc-
Os compostos da presente invenção possuem a configuração seguinte:
A configuração da posição 3’, à qual está ligado o grupo substituinte Z3, pode ser uma qualquer de duas configurações, mas de preferência é a mesma do taxol natural. Do mesmo modo, a configuração da posição 7 pode ser α ou β. O derivado de taxol da presente invenção pode estar sob a sua forma livre e sob a forma de um sal de adição de ácidos ou de um sal obtido com ácido cafboxílico. Como exemplos do sal de adição de ácidos refere-se os sais obtidos com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, sulfato, nitrato, bromidrato, iodidrato, fosfato e não só, e os sais obtidos com ácidos orgânicos, tais como acetato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, citrato, maleato, fumarato, lactato e semelhantes.
Como exemplos do sal de grupo carboxilo é possível referir os sais inorgânicos ou os sais orgânicos, os quais compreendem os sais dc metais alcalinos, tais como o sal de lítio, o sal de sódio, o sal de potássio e semelhantes, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como o sal de magnésio, o sal de cálcio e semelhantes, e bem assim o sal de amónia, o sal de trietilamina, o sal de N-metilglucamina, o sal de tris-(hidroximetil)-aininometano e quejandos.
Seguidamente descrever-se-á o processo de produção do composto da presente invenção. Na prática da reacção, os grupos substituintes podem ser protegidos com grupos de protecção, se desejado, e a sequência de conversão de cada grupo substituinte não é particularmente limitada.
OH OH
γ- Ρ J' .J) ΙΒ
(írà
No esquema de reacção anterior, o símbolo R13 representa o próprio grupo R3 ou o grupo R3 protegido por um grupo de protecção (no caso de o grupo R3 estar substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino ou semelhante, ou no caso de R3 ser um grupo hidroxilo); o símbolo R14 representa o próprio grupo R4 ou o grupo R4 protegido por um grupo de protecção (no caso de o grupo R4 estar substituído com um grupo amino ou semelhante); o símbolo Rlj representa o próprio grupo R5 ou o grupo R5 protegido por um grupo de protecção (no caso de o grupo R5 estar substituído com um grupo amino ou semelhante); o símbolo Z11 representa o próprio grupo Z1 ou o grupo Z1 protegido por um grupo de protecção (no caso de Z1 ser um grupo hidroxilo); o símbolo ΖΔ representa o próprio grupo Z2 ou o grupo Z2 protegido por um grupo de protecção (no caso de Z2 ser um grupo hidroxilo); o símbolo Z31 representa o próprio grupo Z3 ou o grupo Z3 protegido por um grupo de protecção (no caso de o grupo Z3 estar substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino ou semelhante); e o símbolo Z41 representa o próprio grupo Z4 ou o grupo Z4 protegido por um grupo de protecção (no caso de o grupo Z4 estar substituído com um grupo hidroxilo, um grapo amino ou semelhante). A Λ
Os símbolos R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grnpo alquilo, um grupo arilo e semelhantes, e numa combinação preferível representam ambos grupos metilo ou então um deles representa um grupo p-metoxifenilo e o outro representa um átomo de hidrogénio.
Os símbolos Rí0 e R11 representam grupos de protecção do grupo hidroxilo.
Obtém-se um composto (3) deixando um composto (2), derivado de 10-O-desacetil-bacatina III (um composto (1)), reagir com um aldeído ou com uma cetona, representado pela fórmula geral R14C(=0)R15, ou com um acetal, representado pela fórmula geral R14R15C(OR45)2 (o símbolo R45 representa um grupo metilo ou um grupo alquilo semelhante), na presença de um catalisador ácido, tal como o ácido 10-canforsulfónico, o ácido p-tolueno-sulfónico ou semelhantes. A seguir obtém-se um composto (4) por condensação do grupo hidroxilo na posição 13 do composto (3) com um composto (A), (B) ou (C), em conformidade com o correspondente método convencional já conhecido.
Para efectuar a reacção de condensação com o composto (A) ou (B) há um método conhecido que consiste em utilizar um agente de activação do ácido carboxílico, tal como o carbonato de di(2-piridilo) ou a diciclo-hexilcaibodiimida, na presença de 4-dimetilaminopiridina ou de outro catalisador básico deste tipo. Nesta reacção, quando se utiliza o composto (A), os substituintes Z e Z" passam a ser uma combinação de um átomo de hidrogénio e um grupo hidroxilo.
Para efectuar a reacção de condensação com o composto (C) há um método conhecido que consiste em utilizar hexmetildissilazida ou outra base deste tipo.
Nesta fase da reacção, em alguns casos, faz-se reagir o composto (A), (B) ou (C) com o grupo hidroxilo na posição 7 do composto (3). Neste caso, o produto pretendido pode ser separado e purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica ou por meio de outras técnicas semelhantes. Em alternativa, uma vez que é possível obter um composto (5), em que há um grupo de protecção que é introduzido selectivamente na posição 7 do composto (3), por selecção do grupo de protecção adequado e das condições de reacção apropriadas (obtém-se uma selectividade elevada especialmente no caso de se utilizar um grupo de protecção de tipo carbamato, por exemplo, no caso de a posição 7 ser selectivamente protegida com um grupo 2,2,2-tricloroetoxicarboiiilo, efectuando a reacção com cloreto de 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo em piridina a 0°C), o composto (4) pode ser sintetizado por condensação do grupo hidroxilo na posição 13 deste composto (5) com o composto (A), (B) ou (C) de um modo idêntico ao descrito antes. O composto (5) também pode ser obtido recorrendo a outro método que consiste em converter o grupo hidroxilo na posição 13 do composto (3) numa cetona, utilizando dióxido de manganês ou um agente oxidante do mesmo tipo, e em introduzir um grupo de protecção no grupo hidroxilo na posição 7 do composto resultante para se obter um composto (6), seguindo-se a redução da cetona na posição 13 para se obter novamente um grupo hidroxilo, utilizando para tal boro-hidreto de sódio ou um agente redutor do mesmo tipo.
Após a conversão ou a desprotecção de cada grupo substituinte do composto (4) assim obtido, tal como exigido pela ocasião, é possível obter o composto (I) pretendido por conversão do grupo benzoílo na posição 2 em COR, o grupo acetdo na posição 4 em COR*, o grupo hidroxilo na posição 7 em R3 e os grupos R14, R15, Z11, Z21, Z31 e Z41 respectivamente em R4, R3, Z1, Z2, Z3 e Z4 tais operações de conversão e desprotecção podem ser realizadas recorrendo a técnicas gerais da química orgânica, tais como descritas nos exemplos seguintes. A conversão do grupo benzoílo na posição 2 em COR1 pode ser efectuada, por exemplo, em conformidade com um método descrito na literatura (Tetrahedron Letters, 35, S931 (1994)), cm que a ligação éster na posição 2 é selectivamente hidrolisada e depois acilada. obtendo-se assim um composto em que o grupo R1 não é um grupo fenilo. A conversão do grupo acetilo na posição 4 em COR2 pode ter lugar, por exemplo, em conformidade com um método que consiste em efectuar a reacção com um composto representado pela fórmula geral R2,-X (em que o símbolo R21 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo ou um grupo arilo e o símbolo X representa um átomo de halogénio, tal como um átomo de iodo, um átomo de bromo ou semelhantes, ou um grupo removível, tal como um grupo metano-sulfomlo, p-tolueno-sulfonilo ou semelhantes) na presença de hexametil-dissilazída de sódio ou de uma base semelhante, a uma temperatura compreendida entre -100°C e a temperatura ambiente, para assim se obter um composto em que o grupo R2 não é um grupo metilo. O composto em que o grupo R2 não é um grupo metilo também pode ser obtido fazendo reagir o composto (6) com o composto representado pela fórmula geral R21-X, na presença de hexametildissilazida de sódio ou de uma base semelhante, para se obter um composto em que o grupo acetilo na posição 4 é convertido em COR*1, reduzindo subsequentemente o grupo hidroxilo na posição 13 e finalmente efectuando a reacção de condensação com o composto (A), (B) ou (C). A conversão do grupo hidroxilo na posição 7 em R3 pode ser efectuada por diversos métodos, em função do tipo de R3 Um composto em que R3 é um átomo de hidrogénio pode ser obtido removendo o grupo hidroxilo na posição 7 em conformidade com um método conhecido (ver, por exemplo, J. Org. Chem., 58, 5028 (1993)). Um composto em que RJ é um grupo -0C(=0)R31 pode ser obtido por acilação do grupo hidroxilo na posição 7, utilizando para tal um ácido carboxílico ou um cloreto de ácido, com base em técnicas gerais da química orgânica. Um composto em que R3 é um grupo -0C(=0)NQIQ2 (os símbolos Q1 e Q2 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo) pode ser obtido em conformidade com um método que consiste na reacção do grupo hidroxilo na posição 7 com um composto representado pela fórmula geral GC(=0)0R32 (o símbolo R32 representa um grupo p-nitrofenilo ou m grupo arilo idêntico) e depois com uma amina, na reacção com fosgénio na presença de uma amina, na reacção com um composto representado por -C1C(=0)NQ1Q2 (os símbolos Q1 e Q2 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo) ou na reacção com um isocianato representado por RJÍN=C=0. A conversão no grupo R3 pretendido também pode ser realizada convertendo o grupo hidroxilo na posição 7 e realizando depois diversos passos de conversão da química orgânica.
De acordo com outro processo, obtém-se um composto (9) protegendo o grupo hidroxilo na posição 13 do composto (5), com um grupo de protecção Ru que se possa distinguir do grupo de protecção R10, removendo o grupo R10 para se obter um composto (8), convertendo o grupo hidroxilo na posição 7 do composto (8) num grupo R13, de um modo idêntico ao descrito antes, c removendo depois o grupo de protecção R11’ Em seguida, efectua-se a condensação do grupo hidroxilo na posição 13 do composto (9) com o composto (A), (B) ou (C), tendo depois lugar a conversão e a desprotecção dos diversos grupos substituintes para se obter o composto (I) pretendido. Relativamente a este assunto, o composto (8) pode ser sintetizado directamente a partir do composto (3) por selecção do grupo de protecção R11 adequado e das condições de reacção apropriadas e o composto (9) também pode ser sintetizado directamente a partir do composto (3) por conversão do grupo hidroxilo na posição 7, E possível obter um composto interessante em que o substituinte R3 seja um átomo de halogénio, por exemplo, um composto em que o substituinte R3 seja um átomo de flúor, efectuando o tratamento de um composto que possua um grupo hidroxilo na posição 7 com trifluoreto de dietilamino-enxofre em tetra-hidrofúrano, cloreto de metileno, éter dietílico, tolueno, 1,1-dimetoxietano ou uma mistura destes solventes. O composto (8) também pode ser sintetizado a partir de um composto (D), o qual é obtido a partir de um composto (1). Isto é, efectua-se a protecção do grupo hidroxilo na posição 13 do composto (D) com o grupo de protecção R11, que se pode distinguir do grupo 2,2,2--tricloroetoxicaibonilo, remove-se os grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo que se encontram nas posições 7 e 10 e depois efectua-se o tratamento do composto assim obtido com um agente redutor, tal como o boro-hidreto de tetrabutil-amónio ou semelhante, para converter a cetona na posição 9 num grupo hidroxilo, deixando-se depois reagir com um aldeído, uma cetona ou um acetal de um modo idêntico ao descrito antes para se obter o composto (8).
Os compostos seguintes, enquanto materiais de produção, podem ser sintetizados por métodos conhecidos.
Composto (2): WO 94/20088 e outros documentos.
Composto (D): Tetrahedron, 42, 4451 (1986) e outras obras.
Composto (A): Tetrahedron Letler, 33, 5185 (1992) e outras obras.
Composto (B): J. Am. Chem. Soc., 110. 5917 (1988) e outras obras.
Composto (C): Tetrahedron Letter, 34,4149 (1993) e outras obras.
Nos mctodos dc síntese descritos antes, os compostos em que a posição 7 está na configuração β são genericamente obtidos. Uma vez que se sabe que a configuração do grupo hidroxilo na posição 7 é isomerizada de β para α quando se trata um derivado de taxol, em que a posição 9 está ocupada com um grupo ceto e a posição 7 não está protegida, é possível sintetizar um composto de configuração α na posição 7 por redução do grupo ceto na posição 9 num grupo hidroxilo após a isomerização. O composto da presente invenção pode ser utilizado para o tratamento de diversos cancros, tais como os cancros dos pulmões, os cancros dos órgãos digestivos, os cancros dos ovários, os cancros uterinos, os cancros da mama, os cancros do fígado, os cancros da cabeça e pescoço, os cancros sanguíneos, os cancros renais, os tumores dos testículos e não só. O composto da presente invenção pode ser administrado por injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e outras injecções idênticas ou através de diversas vias de administração, tais como a administração por via oral, a absorção percutânea e outras. Entre estes métodos de administração são mais desejáveis a injecção intravenosa de uma solução ou a administração por via oral. As soluções podem ser preparadas formando um sal de adição de ácidos com um ácido fannacologicamente aceitável ou um sal de um metal alcalino com sódio ou outro que tal. No caso da administração oral, o composto pode encontrar-se na sua forma livre ou sob a forma de um sal.
Uma preparação farmacêutica adequada é seleccionada em função de cada método de administração, podendo ser preparada por um método de preparação convencionalmente utilizado. As formas de dosagem do agente antitumoral da presente invenção podem ser preparações orais, por exemplo, comprimidos, pós, grânulos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, suspensões oleosas ou aquosas e não só. No caso das injecções, é possível utilizar para a sua preparação agentes estabilizadores, anti-sépticos, agentes de solubilização e semelhantes. As injecções, que contêm facultativamente estes agentes auxiliares, podem ser administradas em contentores ou formuladas em preparações sólidas, recorrendo a técnicas de liofilização ou semelhantes, para serem novamente dissolvidas antes da sua utilização.
As preparações líquidas compreendem soluções, suspensões, emulsões e semelhantes, podendo ser utilizados agentes de suspensão, agentes emulsionantes e não só como aditivos para estas preparações O composto da presente invenção pode ser utilizado para o tratamento de cancros em mamíferos e particularmente nos seres humanos. No caso dos seres humanos, é preferível administrá-lo uma vez por dia, repetidamente, a intervalos adequados. É possível efectuar a sua administração numa dose compreendida entre cerca de 0,5 mg e 50 mg e de preferência entre cerca de 1 mg e 20 mg por 1 m2 da superfície corporal.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Seguidamente ilustrar-se-á minuciosamente a presente invenção através dos exemplos de referência e exemplos seguintes.
Exemplo 1 da invenção
Dissolveu-se uma poição de 6,98 g dc 10-dcsacetilbacatina ΠΙ numa mistura constituída por 200 mL de cloreto de metileno anidro e 200 mL de 1,4-dioxano anidro, adicionou-se à solução resultante, à temperatura ambiente, 12,89 g de boro-bidreto de tetrabutilamónio e agitou-se durante 19 horas à mesma temperatura. Deixou-se a solução de reacção arrefecer para 0°C e neutralizou-se por adição gradual, gota a gota, de ácido clorídrico IN. Concentrou--se estas solução sob pressão reduzida para evaporar a maior parte dos solventes orgânicos. Misturou-se o resíduo resultante com acetato de etilo e água, agitou-se para separar a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas reunidas, utilizando para tal uma solução saturada de salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 5:1 (v/v)) para se obter 4,794 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.
Fr = 0,65 (clorofórmio:metanol = 7:1 (v/v)) E. Massa BAR: 546 (MT).
Passo 2: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 0,4825 g do composto obtido no passo 1 anterior em 4,8 mL de cloreto de metileno anidro e 4,8 mL de 1,4-dioxano, adicionou-se à solução resultante, à temperatura ambiente, 0,54 mL de 2,2-dimetoxipropano e 19,9 mg de ácido canforsulfónico e manteve-se em repouso durante 1 hora Deixou-se esta solução arrefecer para 0°C, ajustou-se para pH 7 por adição de trietilamina e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida A seguir purificou-se o resíduo resultante por cioinatografía em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 5:1 (v/v)) para se obter 0,2949g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.
Fr = 0,36 (clorofórmio: acetona = 6:1 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,70 -2,20 (4H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,04 (1H, d lr), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,80 (1H, lr), 5,06 (1H, s), 5,58 (ΊΗ, d, J = 1,3Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 1,3Hz). Passo 3: 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropil-sililoxi)--propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Ehssolveu-se uma porção de 49,8 mg do composto obtido no passo 2 anterior e 49,0 mg de (3 R,4R)-1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(2-íiiril)-3-(triisopropil-sililoxi)-azetidina-2-ona em 3,4 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois adicionou-se, gota a gota, hexametildissilazida de sódio IN (solução a tetra-hidrofurano) à temperatura de -58°C. Ao fim de 30 minutos misturou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à temperatura de -50°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v)) para se obter 15,6 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,09 (hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,91- 1,02 (22H, m), 1,06 (3H, 5),1,30 (3H, 5), 1,39 (9H, 5), 1,58 (3H, 5), 1,67 (3H, s), 1,68 (3 II, s), 1,76 (3H, s), 1,87 (1H, s lr), 2,15 -2,23 (2H, m), 2,26- 2,39 (2H, m), 2,45 (3R s), 2,97 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,01- 4,09 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4-39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,68 (1H, d lr, J = 6-8Hz), 4,99 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,23- 5,34 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,02 (1H, d, J - 4,9Hz), 6,10 (1H, t lr, J - 8,0Hz), 6,25 (1H, J = 3,4Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,4Hz, 1,9Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3.Hz).
Passo 4: 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-luril)-2-hidroxipropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatína ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 44,3 mg do composto obtido no passo 3 anterior em 2,21 mL de piridina anidra, misturou-se a solução com 0,44 mL de ácido flurídrico-piridina a 0°C, aqueceu-se até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 14 horas. Misturou-se a solução resultante com água aiTefecida a 0°C, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de salmoura, segundo esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois evaporou-se 0 solvente sob pressão reduzida e purificou--se 0 resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona =6:1 (v/v)) para se obter 33,9 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,32 (clorofórmio: acetona = 6:1 (v/v))
Ponto de fusão: 133°C-135°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,08 (3H, S), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,58 (3H, 5), 1,65 (3H, s), 1,67 (3H, 5), 1,70 (3H, s), 1,83-1,94 (1H, m), 2,07-2,27 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,29-2,47 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,83, (1H, d, J = 7,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,65- 4,76 (2H, m), 5,10 (1H, 5), 5,30 -5,42 (2H, m), 5,54 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,11 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,5Hz, 1,4Hz), 7-39 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,48 (2H, t,. J = 7,3Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7, 3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7, 3Hz). E. Massa BAR: 840 (ΜΗΓ).
Exemplo 2 da invenção
Passo 1: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(4-metoxibenzilideno)-bacatina ΙΠ
Submeteu-se o composto obtido no passo 1 do exemplo 1 da invenção a uma reacção idêntica à descrita no passo 2 do exemplo 1 da invenção, com a excepção de se ter utilizado 4-metoxibenzaldeído em vez de 2,2-dimetoxipropano, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,24 (clorofórmio:acetona = 10:1 fv/v)) RMN-lH (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,19 (3H, 5),1,50 (3H, s), 1,61 (3H, 5),1,98 (3 H, s), 1,96- 2,43 (m), 2,34 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,09- 4,19 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,84 (1H, q, J = 7, 2 Hz), 5, 07 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, s), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,42-7,55 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,12 (2¾ d, J = 7,4Hz).
Passo 2: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropil-sililoxi)--propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(4-metoxibenzilideno)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, efectuou-se a sua reacçâo com (3R,4R)-l-(terc-birtoxicarbonil)-4-(2-furil)-3-(triisopropil-sililoxi)-azetidina-2--ona de um modo idêntico ao descrito no passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,28 (hexano.acetato de etilo = 5:2 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,91- 1,08 (21H, m), 1,32 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,40 (911, s), 2,17-2,28 (2H, m), 2,36 (2H, d, J = 8,2Hz), 2,47 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 5,0Hz), 3,84 (3H, s), 4,00 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,07- 4,16 (1H, m), 4,29 (1H, d tipo AB, J = 8,2Hz), 4,39 (1H, d tipo AB, J = 8,2Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,00 (IH, s), 5,12 (1H, s), 5,22- 5,36 (2H, ui), 5,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,76 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 5,0Hz),.6,11 (1H, t Ir, J = 8,2 Hz), 6,26 (1H, d, J = 3,6Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,6Hz, 2,0Hz), 6.93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,43 -7,53 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,9Hz).
Passo 3: 9β-13 -0-[(2R, 3 R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3 -(2-fuxil)-2-hidroxipropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(4-metoxibenzilideno)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,15 (clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v))
Ponto de fusão: 148°C-151°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) 5 (ppm) 1.30 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,76 (6 H, s), 2,10- 2,26 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,31- -2,48 (lHf m), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,84 (3H, s), 3,98 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,06-4,17 (1H, m), 4.30 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,72 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,11 (1H, s), 5,38 (2H, s lr), 5,43 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,80 (1H, s), 6,07 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,15 (1H, t lr, J = 8,0Hz), 6,32 (1 H, d, J = 3,8 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,8Hz, 2,0Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,43- 7,53 (4H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 918 (ivf).
Exemplo 3 da invenção
Passo 1: 9β-13-O-aliloxicaibonil- 10-desacetil-9-di-hjdro-9, 10-O-isopropiiideno-bacatina III
Dissolveu-se uma porção de 98,6 mg do composto obtido no passo 2 do exemplo 1 da invenção em 4,0 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se à solução resultante, gota a gota, 0,31 mL de n-butil-lítio 1,64N (solução em hexano) à temperatura de -78°C e decorridos 5 minutos acrescentou-se 0,025 mL de cloreto de aliloxicarbonilo. Ao fim de 30 minutos misturou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 5:4 (v/v)) para se obter 52,8 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,39 (hexano:acetato de etilo = 5:4 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,23 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, 5),1,65 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,11-2,27 (2H, m), 2,26- 2,38 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,98 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,90 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,01-4,09 (1H, m), 4,26 (1H, d tipo AB, J= 8,3Hz), 4,39 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,63-4,76 (2H, m), 5,11 (1H, m), 5,28-5,44 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,85-6,05 (1H, m), 6,00 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7, 8Hz), 8,11 ( 2H, d, J = 7, 8Hz).
Passo 2: 9P-13-0-aliloxicarbonil- 10-desacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropihdeno-7-O-trietilsilil--bacatina ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 52,8 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 2^ mL de cloreto de metileno anidro e depois adicionou-se 0,036 mL de 2,6-lutidina à temperatura ambiente. Após o arrefecimento para -40°C, acrescentou-se, gota a gota, 0,062 mL de trifluorometano-sulfonato de trietilsililo e depois agitou-se durante 25 minutos. Misturou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a -40°C e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se as camadas orgânicas com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v)) para se obter 34,1 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,32 (hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 0,56-0,71 (6H, m), 1,15 (3H, s), 1,39 (3H, S), 1,47 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,81 (3H, s),. 2,05-2,15 (1H, m), 2,20-2,34 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 7,6Hz, 14,0Hz), 3,22 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,95 (1H, dd, J = 3,4Hz, 9,8Hz), 4,28 0H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,47 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d Ir, J = 9,3Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,82 (1H, t, J = 7,2Hz), 5,27-5,33 (1H, m), 5,34- 5,41 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,82-6,01 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,88 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil-bacatina ΓΠ
Dissolveu-se uma porção de 32,1 mg do composto obtido no passo 2 anetrior em 1,0 mL de tetra-hidrofurano, misturou-se a solução com 0,005 mL de metanol e 4,3 mg de tetraquis--trifenilfosfina-paládio e agitou-se durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. Depois evaporou--se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 5:3 (v/v)) para se obter 17,1 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,29 (hexano:acetato de etilo = 5:3 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,61 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,96 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,11 (3H, s),l,40 (3H, s),l,50 (3H, s),l,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,88-2,15 (2H, m), 2,23-2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 5,3Hz), 4,17 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,17-4,29 (1H, m), 4,20 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,29 (1H, H tipo AB, J = 7,8Hz), 4,73- 4,88 (2H, m), 5,51 (1H, d,J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 4: 9p-13-0-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(4-pindil)--propionil]- 10-desacetil-9-di-hidro-9, lO-Oisopropilideno-7-O-trietilsilil-bacatma ΙΠ
Utilizando como material de partida 0 composto obtido no passo 3 anterior, efectuou-se a sua reacção com cis-1 -(terc-butoxicarboml)-3-(terc-batildimetilsililoxi)-4-{4-piridil)-azetidiria-2--ona de um modo idêntico ao descrito no passo 3 do exemplo 1 da invenção, para se obter o composto em epígrafe, com 0 aspecto de um xarope incolor transparente, sob a forma de uma mistura de dois diastereoisómeros em que a configuração relativa das posições 2’ e 3’ era a forma treo (sin).
Fr = 0,32 (hexanoiacetato de etilo = 5:4 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,30-0,37 (m), 0,60-1,02 (m), 1,25-1,88 (m), 2,10-2,58 (m), 2,24 e 2,54 (total 3H, cada s), 3,10 e 3,15 (total 1H, cada d, J = 5,4Hz, J = 5,9 Hz), 3,92- 4,18 (m), 4,21-4,60 (m), 4,84 e 4,94 (total 1H, cada t, J = 6,3Hz, J = 4,8Hz), 5,21-5,68 (m), 5,88 e 5,94 (total 1H, cada d, J = 5,9Hz, J = 5,4Hz), 6,18-6,30 (m), 7,18- 7,64 (m), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,52- 8,70 (m). Passo 5: 9β-13-0-[3-(terc-butoxicait>onilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]- 10-desacetil--9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 27,1 mg do composto obtido no passo 4 anterior em 1,35 mL de piridina, depois adicionou-se, gota a gota, 0,27 mL de ácido flurídrico-piridina a 0°C e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água arrefecida a 0°C extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 12:1 (v/v)) para se obter um isómero A de baixa polaridade e um isómero B de elevada polaridade dos dois diastereoisómeros do composto em epígrafe, em que a configuração relativa das posições 2’ e 3’ era treo (sin), cada um deles com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Isómero A
Fr = 0,27 (clorofórmio:metanol = 12:1 (v/v))
Ponto de fusão: 157°C-159°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (3H, S), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,92 (1H, s lr), 1,96-2,02 (2H, m), 2,16 -2,41 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,77 (1H, d, J — 7,4Hz), 4,03- 4,12 (UI, m), 4,35 (1H, d tipo AB, J — 8,8Hz), 4,38 (1H, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,63 (1H, s), 4,68 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,11 (1H, s), 5,30 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 5,52 (1H, d lr, J = 7,4Hz), 5,74 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 6,06 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,35 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,47 (2H, 1; J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,9Hz). E.massBAR: 851(^).
Isómero B
Fr = 0,25 (clorofórmio:metonol — 12:1 (v/v))
Ponto de fusão: 160°C-163°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,29 (3Η, s), 1,40 (3Η, s), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,81 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,92 (1H, s Ir), 2,05-2,42 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,03-4,13 (1 H, m), 4,32 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,51 (1H, s Ir), 4,73 (1H. d. J = 7.3Hz). 5,18 (1H, tipo s), 5,30 (1H, d lr, J = 8,4Hz), 5,46-5,61 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,23 (1H, m), 7,42 (2H, d, J = 6,8Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,10 (2H, d,J = 7,6Hz), 8,62 (2H, d, J = 6,8Hz), E. massa BAR: 851 (MH*).
Exemplo 4 da invenção
Passo 1: 9p-10-desacelil-9-di-liidio-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina III
Utilizando como material de partida 0 composto obtido no passo 1 do exemplo 1 da invenção, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 1 da invenção, com a excepção de se ter utilizado dietilacetal de acroleína em vez de 2,2-dimetoxipropano, para se obter o composto em epígrafe.
Fr = 0,30 (clorofónnio:acetona = 5:1 (v/v)) RMN-lH (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,17 (3a s), 1,62 (3E s), 1,65 (3a s), 1,92 (3 ΗI s), 1,82 (1 a s), 1,98 (1H. dd, J = 16,0Hz, 6, 8Hz), 2,09-2,42 (3a m), 2,34 (3H, s), 3,05 (ffi, d, J = 4,4Hz), 3,89 (ia d, J = 6,8Hz), 4,06-4,16 (1H, m), 4,32 (ia d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,40 (1¾ d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,59 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,82 (ia q lr, J = 6,8Hz), 5,07 (1¾ s),5,22 (1¾ d, J = 6,3Hz), 5,30 (lH,d,J = 6,8Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H d, J = 17,6Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,96-6,11 (ia m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2¾ d, J = 7,3Hz).
Passo 2: 93-13-0-[(2K3R>3-(terc-butoxicarbomlantino)-3-(2-furil>2-(tmsopropil-sililoxi)--propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de rcacção do passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe.
Fr = 0,16 (clorofórmio:acetona = 12:1 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCIs/TMS) δ (ppm) 0,91-1,03 (21H, m), 1,30 (3H, s),l,64 (3¾ s), 1,68 (3¾ s), 1,75 (3¾ s), 1,40 (9¾ s), 1,89 (1H, 5),2,21 (2¾ m), 2,33 (2H, d, J = 8,8Hz), 2,46 (3¾ s), 2,96 (1¾ d, J = 4,9Hz), 3,91 (1¾ d, J = 6,9Hz), 4,05-4,14 (1H, m), 4,30 (1¾ d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,40 (1¾ d tipo AB, J -8,3Hz), 4,63 (1¾ d, J = 8,3Hz), 5,00 (1¾ s), 5,12 (1¾ s), 5,19 (1¾ d, J - 6,4Hz), 5,24 (ffi, d, J = 6,9Hz), 5,22-5,34 (2H, m), 5,45 (1¾ d, J = 10,3Hz), 5,57 0¾ d, J = 17,5Hz), 5,94-6,15 (2¾ m), 6,05 (1¾ d, J = 4,9Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1¾ dd, J = 2,9Hz, 1,9Hz), 7,37 (1¾ d, J = l,9Hz)t 7,47 (2¾ t, J = 7,8Hz), 7,59 (ffi, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2¾ d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 9β-13-0-[(2R,3 R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fuiil)-2-hidroxipropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,05 (clorofórmio:acetona = 12:1 (v/v))
Ponto de fusão: 147°C-150°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDClyTMS) δ (ppm) 1,28 (3R s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,71 (3a s), 1,41 (9H, 5), 2,05- 2,26 (3a m), 2,29--2,44 (ia m), 2,35 (3a s), 2,93 (ia d, J = 4,9Hz), 3,89 (Ui d, J = 6,8Hz), 4,04-4,16 (Ui m), 4,32 (Ui d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,39 (Ui d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s), 5,10 (Ui s), 5,22 (Ui d, J = 5,9Hz), 5,27 (Ui d, J = 6,8Hz), 5,32-5,46 (2a m), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 0H, d, J = 17,6Hz), 5,97-6,19 (2H, m), 6,08 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,32 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,36 (ia dd, J = 3,0Hz, 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 3,0Hz), 7,48 (2H, t, j = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 838 (MH-).
Exemplo 5 da invenção
Passo 1: 9p-7-0-alil-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-ftiril)-2-(triisopropil-siliioxi)-propÍonil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacadna 111
Dissolveu-se uma porção de 34,4 mg do composto obtido no passo 3 do exemplo 1 da invenção em 1,4 mL de tetra-hidrofurano, depois adicionou-se, gota a gota, 0,14 mL de hexa- metildissilazida de sódio IN (solução em tetra-hidrofurano) a -50°C. Ao fira de 5 minutos misturou-se a solução resultante com 0,020 mL de iodeto de alilo à mesma temperatura, agitou-se durante 1,5 horas, depois misturou-se novamente com 0,020 mL de iodeto de alilo a -42°C e agitou-se durante 1,5 horas. Misturou-se esta solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a -40°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromaíografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 5:1 (v/v)) para se obter, a partir de uma área de Fr = 0,12 sobre o gel, 2,6 mg de um xarope incolor transparente do composto em epigraiè em que o grupo hídroxilo na posição 7 foi eterificado.
Houve também uma área de Fr = 0,27 sobre o gel que proporcionou 4,2 mg de um composto em que o grupo acetilo na posição 4 foi convertido num grupo alilo. FT = 0,12 (hexano:acetato de etilo = 6:1 (v/v)) RMN-Ή (400 MHz, CDCI/TMS) δ (ppm) 0,90- 1,02 (m), 1,22 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,02-2,48 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,23 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,45 (1H, dd, J = 2,9Hz, 9,8Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,26 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 1,82 (1H, t, J = 6,4Hz), 4,96 (1H, s), 5,14 (1H, dd, J = 10,3Hz, 1,0Hz), 5,21-5,36 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,82-5,98 (1H, m), 6,14 (1H, t lr, J = 8,4Hz), 6,24 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,0Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,0Hz), . 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,56 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 2: 9p-7-0-alil-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi- propionil]- 10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente. F, = 0,68 (clorofórmio acetona = 12:1 (v/v))
Ponto de fusão: 112°C-115°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,46-1,61 (6H, m), 1,73 (3H, s), 1,68-1,82 (1H, m), 2,08-2,40 (3H, m), 2,35 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,44-3,56 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 13,0Hz, 6,0Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,0Hz, 4,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,56 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, d, J = 3,5Hz), 4,83 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,12 (1H, d, J = 8,8IIz), 5,27 (1H, d, J = 16,1Hz), 5,35 (1H, s lr), 5,46 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,82- -5,98 0H, m), 5,92 (1H, d, J = 3,9Hz), 6,14 (1H, t Ir, J = 8,4Hz), 6,31 0H, d, J = 2,9Hz), 6,37 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,5Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz). E. massa BAR: 880 (NO·
Passo 1: 9β- 13-(>f(2R,3R)-3-{terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-(triisopropilsililoxiV -DroDÍonill-4.10-didesacetil-9-di-hidro-9.1O-O-isonroDÍlideno-4-O-í 4-Dentenoíl Vbacatma ΠΙ Pelo orocedimento de reaccão do oasso 1 do exemDlo 5 da invenção obteve-se 4.2 me do comDOSto em epígrafe. em aue o enroo acetilo na posição 4 foi convertido no eruoo alilo. a Dartir de uma área de F, = 0.27 sobre o eel. F. = 0 77 (h(*\annarj*títtn de etilo = 6:1 ív/vYl RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,91-1,04 (m), 1,23 (3H. s), 1.36 (3H. s). 1.37 (9H. s), 1,47 (3H. s). 1.50-1.60 (6H. m), 1,76 (3H. s). 2.09 (1H. ddd, J = 5.2Hz. 8,8Hz, 14,4Hz), 2.15-2.31 (2H. m). 2.40 (1H. dd, J = 8.8Hz. 15.2Hz). 2.53-2,64 (2H. m). 2.71 (1H, q. J = 7.6Hz). 2.87 (1H. q. J = 7.6Hz). 3,18 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,92 (1H, dd, J = 8,8Hz, 3,4Hz), 4,26 (IH, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,51 (IH, d tipo AR, J = 8.3Hz). 4.41 (IH. d lr. J = 8,3Hz), 4,76 (IH, t J = 6.4Hz). 4.96 0H. s). 5.03 (IH. q. J = 10.8Hz). 5.14 (IH. dd. J = 17.1Hz. 1.0Hz). 5.21- 5.33 (2H. m). 5,40 (IH, d, J = 8,3Hz), 5,81-5,97 (IH, m), 5,89 (IH, d, J = 5,4Hz), 6,10 (IH, t, J = 8,8Hz), 6,25 (IH, d, J = 3,4Hz), 6,35 (IH, dd, J = 3,4Hz, 2,8IIz), 7,36 (IH, d, J - 2,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,57 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,. 12 (2H I d, J = 7,3Hz).
Passo 2: 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropioml]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-4-O-(4-pentenoíl)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se 0 procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe.
Fr = 0,20 (clorofórmio:acetona = 10:1 (v/v))
Ponto de fusão: 105°C-110°C (liofilização a partir de dioxano)
RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3Η, s), 1,28 (3Η, s), 1,40 (9Η, s), 1,58 (3Η, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,07-2,28 (3H, m), 2,30-2,41 (1H, m), 2,49-2,66 (3H, m), 2,69-2,80 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,66 (1H, s lr), 3,84 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,06 (1H, m), 4,33 (1H, d tipo AB, J = 8.3 Hz). 4.38 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,64-4,73 (2H, m), 4,99-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J = 1,0Hz, 17,0Hz), 5,31 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,75-5,89 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,10 (IH, t Ir, J = 7,2Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 OH, dd, J = 3,4Hz, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7.4Hz). E. massa BAR: 880 (VT).
Exemplo 7 da invenção
Passo 1: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbomlamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenil-propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina 111
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 do exemplo 4 da invenção, efectuou-se a sua reacção com (3R,4S)-l-(terc-butoxicarbonil)-3-(terc-butildimetil-sililoxi)-4-fenilazetidina-2-ona de um modo idêntico ao descrito no passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,35 (clorofórmio: acetona = 7:1 (v/v)) RMN-*H (400 MHz, CDClj/TMS) δ (ppm) -0,33 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74-(9¾ s). 1,33 (3¾ s), 1,38 (9¾ s), 1,64 (3¾ s), 1,69 (3¾ s), 1,73 (3¾ s), 1,85 (1H, s), 2,13-2,28 (3¾ m), 2,33 (ffi, dd, J = 9,3Hz, 14,6Hz), 2,53 (3¾ s), 2,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,04-4,14 (1¾ m), 4,33 (1¾ d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,40 (1¾ d tipo AB, J = 8,3HzX 4,53 (1¾ s), 4,59 (1¾ d, J = 7,8Hz), 5,13 (1¾ s), 5,19 (1¾ d, J = 5,9Hz), 5,23 (1¾ d, J = 7,3Hz), 5,30 (1¾ d Ir, J = 8,8Hz), 5,45 (ffi, d, J = 10,3Hz), 5,57 (ffi, d, J = 17,6Hz), 5,96 6,10 (1H, m), 6,04 (ffi, d, J = 4,9Hz), 6,20 (ffi, t, J = 8,8Hz), 7,18- 7,41 (5¾ m), 7,48 (2¾ t, J = 7,8Hz), 7,60 (ffi, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2¾ d, J = 7,8Hz). Passo 2: 9β- 13-O-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe.
Fr = 0,30 (clorofórmio:acetona = 5:1 (v/v))
Ponto de fusão: 145°C-150°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9¾ s), 1,61 (6¾ s), 1,68 (3H, s), 1,91 0¾ s), 2:00- 2,36 (3H, m), 2,30 (3¾ s), 2,39 (ffi, dd, J = 9,8Hz, 15,2Hz), 2,90 (ffi, d, J = 4,9Hz), 3,85 (ffi, d, J = 6,8Hz), 4,06- 4,15 (ffi, m), 4,16 (ffi, s lr), 4,32 (ffi, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,38 (ffi, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,57 (ffi, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s lr), 5,10 (ffi, s), 5,22 (1H, d,. J = 6,3Hz), 5,26 (1¾
d, J = 6,8Hz), 5,30 (1H, d Ir, J = 9,7 Hz), 5,97- 6,13 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 4,3 Hz), ^ -7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 848 (ΜΗΓ).
Exemplo 8 da invenção
HO
passo 2
Passo 1: 9p-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-l0--desacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2,3-di-hidroxi-propilideno)-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 35,1 mg do composto obtido no passo 3 do exemplo 4 da invenção em 1,1 mL de tetra-hidrofurano e 0,35 mL de água destilada e misturou-se a solução com 26,8 mg de N-morfolina-N-óxido c 4,8 mg dc tctraóxido dc ósmio à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, misturou-se com uma solução aquosa de sulfito de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofónnio:metanol = 10:1 (v/v)) para se obter 14,1 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0.25 (clorofórmio:metanol = 8:1 ív/v)) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,00-2,55 (m), 2,36 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,70-4,00 (m), 4,05- 4,18 (1H, m), 4,30 (1H, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,71 (1H, s),4,75-4,92 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 4,9Hz), 5,35 (1H, d lr, J = 9,7Hz), 6,03 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,08-6,16 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,31 (1H, dd, J = 3,4Hz, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,42-7,67 (3H, m), 8,02- 8,17 (2H, m).
Passo 2: 9p-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-buíoxicarbonilammo)-3-(2-íuril)-2-hidroxipropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 14,1 mg do composto obtido no passo 1 anterior numa mistura solvente constituída por tetra-hidrofurano-água-metanol (1:1:1 (v/v)), misturou-se a solução com 19,7 mg de metaperiodato de sódio à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Deixou-se esta solução arrefecer até 0°C, misturou-se com salmoura e extraiu-se com acetato de etilo Após a lavagem do extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e a subsequente secagem sobre sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Secou-se m vacuo o resíduo resultante, dissolveu-se em 1,3 mL de etanoL, depois misturou-sc a solução resultante com 0,10 mL de ácido acético, 0,14 ml, de morfolina e 13,9 mg de ciano-boro-hidreto de sódio à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Misturou-se a solução de reacção com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de salmoura e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio: metanol = 12:1 (v/v)) para se obter 10,4 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope
Fr - 0,56 (clorofórmio metanol = 10:1 (v/v))
Ponto de íusão: 149°C-152°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,89 (1H, s), 2,08-2,26 (3H, . m), 2,35 (3H, s), 2,31-2.43 (1H, m), 2,54-2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 5,4Hz, 13,7Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,9Hz, 13,7Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,7Hz), 3,69-3,79 (4H, m), 3,80 (1H, d, J = 6,9Hz), 3,87-3,94 (1H, largo), 4,04-4,11 (1H, m), 4,31 (ÍH, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s), 5,02 (1H, dd, J = 5,4Hz, 3,9Hz), 5,11 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,30-5,42 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 4,7Hz), 6,11 (1H, t Ir, J = 8,0Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 911 (IVf).
Exemplo 9 da invenção
Passo 1: 9β- 10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)7-O-(2,2J2-tricloroetoxicarbonil)--bacatina UI
Dissolveu-se uma porção de 100,4 mg do composto obtido no passo 1 do exemplo 4 da invenção em 3,0 mL de piridina e depois adicionou-se, gota a gota, 0,025 mL de cloreto de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo a 0°C. Decorridos 30 minutos acrescentou-se água arrefecida a 0°C e extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de salmoura, segundo esta ordem, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 6:1 (v/v)) para se obter 116,7 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope Fr = 0,48 (clorofómiio:acetona = 5:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,62 (3¾ s), 1,96 (3H, s), 1,80 (1H, s), 1,91-2,00 (1H, m), 2,20 (1H, dt, J = 16,0Hz, 4,4Hz), 2,29-2,43 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,31 (Ui, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,44 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,83 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,76-4,89 (2H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,3Hz, 3,4Hz), 5,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,34 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5Hz), 5,98 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5Hz, 10,3Hz, 5,9Hz), 7,48 (2H, t J = 7,4Hz), 7,59 (1H, t J = 7-4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4Hz).
Passo 2: 9β- 13-0[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2-diflúor-3-(2-furil)-propioml]- 10-desacetil--9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-7-O-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 0,2041 g de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-2,2--diflúor-3-(2-fi]rir>propiómco em 4,0 mL de tolueno e misturou-se a solução com 0,1516 g de carbonato de di-2-piridilo à temperatura ambiente. Ao fim de 20 minutos adicionou-se 2,0 mL de uma suspensão em tolueno de 0,1167 g do composto obtido no passo 1 anterior, acrescentou-se 39,9 mg de 4-dimetilaminopiridina e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura de 65°C. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, misturou-se a solução de reacç.ãn cnm água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmkxacetona = 20:1 (v/v)) para se obter 75,5 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope Fr = 0.44 (clorofórmio:acetona = 20:1 (v/ν')) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) I, 28 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,90 (1H, s largo), 2,19- -2,40 (6H, m), 3,13 (1H, d, J = 4,7Hz), 3,95-4,01 (1H, m), 4,31 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d tipo AB, J = 8,3 Hz), 4,67 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,85 (1H, d tipo AB, J = II, 7Hz), 4,87-4,94 (1H, m), 5,08- 5,17 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,38 (1H, d lr, J -8,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,5Hz), 5,58-5,73 (1H, m), 5,96 (1H, d, J = 4,7Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5Hz, 10,2Hz, 5,9Hz), 6,12-6,28 (1H, m), 6,31-6,46 (2H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,06-8,14 (2H, m).
Passo 3: 9p-13-O-[3-(terc-butoxicarbomlaniino)-2,2-diflúor-3-(2-fiiril)-propionil]-10-desacetil--9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 75,5 mg do composto obtido no passo 2 anterior em 6,0 mL de uma mistura solvente constituída por ácido acético-metanol (1:1 (v/v)), misturou-se a solução com 0,1728 g de zinco em po, à temperatura ambiente, e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 62°C. Removeu-se por filtração o material sólido. Concentrou-se sob pressão reduzida o filtrado resultante, diluiu-se com acetato de edlo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou--se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 7:1 (v/v)) para se obter 14,7 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope ^ Fr = 0,30 (clorofórmio:acetona = 8:1 (v/v))
Ponto de fusão: Í245C-127°C (iiofilização a partir de dioxano) RMN-’H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,30 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,62 (6H, s), 1,89 (1H, s), 2,16-2,35 (4¾ m), 2,26 (3H, s), 2,92 (1H, d, .1 = 4,9Hz). 3,83-3,94 (1H, m), 4,04-4,10 (1H, m), 4,28 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,60 (1H, d lr, J =8,3 Hz), 5,12 (1H, s), 5,17- 5,28 (2H, m), 5,31- -5,41 (1H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,55-5,72 (1H, m), 5,94- - 6,07 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,12-6,25 (1H, m), 6,35-6,46 (2H, m), 7,42 (1H, s),7,48 % (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t J = 7,3Hz), 8,06-8,14 (2 H, m). E. massa BAR: 858 (M ).
Passo 1: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9.10-O-isopropibdeno-7-O-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)--bacatina III
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 do exemplo 1 da invenção, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 9 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,33 (clorofórmioiacetona = 7:1 (v/v)) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,79 (1H, s), 1,89-2,01 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,04-2,13 (1H, m), 2,27-2,49 (2H, m), 2,35 (3H, s),3,20 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,96 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,28 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,51 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,65 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,80 (1H, d tipo AB, J - 11,7Hz), 4,75-4,86 (2H, m), 5,08-5,13 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,15 (2H, d. J = 7.3Hz). ..--49 - $ / 'yy‘\
Passo 2: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-(2,2,2-tricloroetoxicarboml)--13-O-trietilsiliI-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 3 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de cristais incolores transparentes.
Fr = 0,45 (hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)) RMN-]H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,55-0,71 (6H, m), 1,01 (9H, ζ J = 7,8Hz), 1,20 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,74 (1H, s), 1,88 (3H, s), 2,10 (1H, dd, J = 14,4Hz, 8,8Hz), 2,16-2,42 (3H, m), 2,28 (3H, s),3,19 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,30 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,47 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,67 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,81 (1H, d tipo AB, J = 11,7Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,3Hz), 4,96 (1H, t, J = 8,8Hz), 5,04 (1H, dd, J = 7,9Hz, 3,0Hz), 5,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 9p-10-desaoelU-9-di-lúdro-9,10-0-isopropilideno-13-0-trietilsilil-bacatinain
Utilizando o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 9 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca.
Fr - 0,27 (hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm)
0,58- 0,75 (6H, m), 1,.01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,24 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,80 (1H, s), 1,86 (3H, s), 2,03-2,31 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,95 (1H, d, J = 7,9Hz), 3,99-4,07 (1H, m), 4,28 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d dpo AB, J = 8,3Hz), 4,61 (1Η, d, J = 7,3Hz), 4,97 (1H, t, J = 8,8Hz), 5,10 (1H, t, J = 3,4Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 4:9p-7-0-alil- 10KlesacetU-9KM-hidro-9, lO-O-isopropilideno-13-O-trietilsilil-bacadna ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 0,2400 g do composto obtido no passo 3 anterior em 7,2 mL de tetra-hidrofurano anidro e depois adicionou-se, gota a gota, 0,315 mL de butil-Iítio 1,64 N (solução em hexano) à temperatura de -50°C. Ao fim de 17 minutos de adição gota a gota, misturou-se a solução resultante com 0,15 mL de iodeto de alilo dissolvido em 1,80 mL de dimetilsulfóxido e agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1,5 horas. Misturou-se a solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a 0°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobic sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou--se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexanoracetato de etilo = 10:3 (v/v)) para se obter 0,1358 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. FT = 0,41 (hexano:acetato de etilo = 3:1 (v/v)) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,59-0,74 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,65 (1H, s), 1,87 (3H, s), 2,00-2.14 (2H, m), 2,21-2,47 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,26 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,42 (1H, dd, J = 11,7Hz, 3,4Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5,4Hz), 4,18 (1H, dd, J = 12,7Hz, 5.4Hz), 4,29 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,40 (1H, d, J = 9,8Hz), 4,82 (1H, t, J = 8,3Hz), 4,93 (ffi, tJ = 8,3 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 10,3Hz, 1,5Hz), 5,32 (1H, dd, J = 17,1Hz, 1,5Hz), 5,41 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,77 (1H, d, J = 5,8Hz). 5,85-6,00 (1H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,07 (2H, d, J = 73Hz). "/< ff Λ
Passo 5:9P-7-(>alil-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Utilizando o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,05 (hcxano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1.12 (3H, s)t 1,40 (3¾ s), 1,54 (3a s), 1,55 (3a s), 1,58 (3a s), 1,74 (1H, s), 1,94 (3a s), φ 1,99-2,38 (4a m), 2,3 (3a s), 3,22 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,57 (1H, dd, J = 6,9Hz, 2,5Hz), 3,83 OH, dd, J = 12,4Hz, 5,6Hz), 4,09-4,27 (2a m), 4,23 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,7Hz), 4,72-4,88 (2a m), 5,11 (Ή, dd, J = 10,3Hz, 1,4Hz), 5,26 (ffl, dd, J = 17,0Hz, 1,4Hz), 5.52 (M, d, J = 7,3Hz), 5,81-5,96 (2a m), 7,46 (2H, t; J = 7,8Hz), 7,58 (M, t, J = 7,8Hz), 8.12 (2a d, J-7,8Hz).
Passo 6: 9β-7-0-alil-13-C)-[(2R,3S)-3-{terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3--fenilpropionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Utilizando o composto obtido no passo 5 anterior, efectuou-se a sua reacção com 1--(terc-butoxicaibonil)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fenilazetidina-2-ona de um modo idêntico ao descrito no procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,17 (hexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,32 (3a s), -0,12 (3a s), 0,74 (9H, s), 1,25 (3a s), 1,36 (3a s), 1,36 (9a s), 1,51 (3a s), 1.53 (3a s), 1,57 (3a s), 1,75 (3a s), 2,06-2,12 (2a m), 2,15-2,35 (IR m), 2,42 (ia dd, J = 14,7Hz, 9,8Hz), 2,53 (3H, s), 3,22 (Ή, d, J = 5,9Hz), 3,46 (ia dd, J = 9, 8Hz, 2,0Hz), 3,85 (IR dd, J = 12,2Hz, 5,4Hz), 4,18 (IR dd, J = 12,2Hz, 5,8Hz), 4,28 (IR d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,58 OR d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,33 (IR d, J = 8,8Hz). 4,50 (IR s), 4,83 (IR t J = 6,8Hz), 5,15 (IR dd. J = 10,7Hz, 1,4Hz), 5,22-5,36 (IR m), 5,31 (IR dd, J = 17,2Hz, 1,4Hz), 5,40 flR d, J = 8,8Hz), 5,41-5,54 OR m). 5,87 (IR d, J = 5,9Hz), 5,81-5,98 (IR m), 6,22 (IR t J = 8,8Hz), 7.19-7,42 (5R m). 7,47 (2H. t, J = 7,3Hz), 7,57 (IR t J = 7,3Hz), 8,11 (2R d, J.= 7,3Hz).
Passo 7: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(tcrc-butoxicarbonilainmo)-2-(tcrc-butildimetilsililoxi)-3-fenil-propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-7-O-(2,3-di-hidroxipropil)-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Utilizando o composto obtido no passo 6 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 8 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,29 (clorofórmio:acetona = 4:1 (v/v)) RMN-'H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) -0,32 (3R s), -0,11 (3R s), 0,74 (9R s), 1,31 (3R s), 1,37 (9R s), 1,39 (3R s), 1,52 (3R s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,74 (3R s), 1,94-2,42 (m), 2,53 (3R s), 3,03 e 3,06 (total IR cada d, J = 4,9Hz), 3,45-3,81 (m), 3,88- 4,02 (m), 4,21-4,38 (m), 4,47 (d, J = 7,7Hz), 4,50--4,58 (m), 4,90-5,01 (m), 5,23-5,36 (m), 5,40-5,54 (m), 5,92 e 5,94 (total 1H, cada d, J = 4,9Hz), 5,94 (d, J = 4,9Hz), 7,21-7,40 (5R m), 7,48 (2R t, J = 7,8Hz), 7,59 (IR t J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 8: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(lerc-buloxicarboiiilammo)-2-(tcrc-butildimetilsiIiloxi)-3-fcml-propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-7-O-(2-moifolinoetil)-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Utilizando o composto obtido no passo 7 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 8 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,74 (clorofórmio:acetona = 12:1 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,33 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,26 (3¾ s), 1,35 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,59-1,80 (4H, m), 2,05-2,33 (3H, m), 2,36-2,52 (3H, m), 2,52 (3H, s). 3,18 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,35-3,49 (2H, m), 3,60-3,84 (5H, m), 4,19- -4,33 (1H, m), 4,26 (1H, d tipo AB, J = 8,3 Hz), 4,55 (1H, d tipo AB, J = 8,3Hz), 4,50 (1H, s), 4,83 (1H, ζ J = 6,4Hz), 5,30 (1H, d lr, J = 8,0Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,22 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,28-7,41 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 9: 9P-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilainino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-7-0-(2-morfolinoetil)-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ
Utilizando o composto obtido no passo 8 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,23 (clorofórmio:metanol =15:1 (v/v))
Ponto de fusão: 128°C-133°C (liotilização a partir de dioxano) ΙΙΜΝ-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,59 (3H, s), 1,50-1,86 (2H, m), 1,81 (1H, s Ir), 1,96-2,47 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,48-2,62 (4H, m), 3,03 (1H, d, J = 4,0Hz), 3,32-3,43 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,59-3,84 (4H, m), 4,07-4,23 (2H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,60 (1H, s) 4,83 (1H, s), 5,22-5,33 (1H, d lr, J = 8,4Hz), 5,46 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,59 (1H, d lr, J = 8,4Hz), 5,93 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,21- 7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Exemplo 11 da invenção
Passo 1: 9β- 13-0-[(2R,3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-N,0-(4-metoxibenzilideno)-3-fenil-iso--seruulj-10-desacetii-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-7-O-(2,2,2-tncioroetoxicarbomi)--bacaíma ΓΠ
Dissolveu-se uma porção de 70, i mg de (2R,3S)-N-ueic-butoxicarbonii)-N,0-(4--metoxibenzilideno)-3-fenil-iso-serina numa mistura soivente constituída por 2,1 mL de cloreto de metileno anidro e 2,1 mL de tolueno anidro e depois misturou-se a solução com 34,0 mg de diciclo-hexilcarbodiimida a 0°C. Depois de se misturar durante 12 minutos juntou-se, gota a gota. 2.5 mL de uma solução de cloreto de metileno anidro contendo 78,1 mg do composto obtido no passo 1 do exemplo 9 da invenção, seguindo-se a adição de 4,2 mg de 4--dimetilaminopirídina e a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Após o arrefecimento para 0°C filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se com tolueno o material filtrado. Diluiu-se o filtrado resultante com clorofórmio, lavou-se com água e com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofóimioracetona = 20:1 (v/v)) para se obter 68,9 mg do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea de cor branca.
Fr = 0.18 (clorofórmio.acetona = 20:1 (v/v)) RMN-lH (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,05 (12H, s), 1,24 (3H, s), 1,45 (3H, s lr), 1,58 (3H, s), 1,74 (3H, s lr), 1,77 (1H, s), 2,07 (1H, d, J = 14,7Hz, J = 8,3Hz), 2,13-2,35 (3H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J - 7,8Hz). 4,24 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,65 (1H, d, J = 11,7Hz), 4,79 (1H, t, J = 4,9Hz), 4,83 (1H, d, J = 11,7Hz), 5,03 (1H, dd, J = 6,9Hz, J = 4,0Hz), 5,10 (1H, d, J = 5,9Hz)„ 5,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,34-5,48 (1H, lr), 5,45 (1H, d. J = 10,2Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9Hz), 5,93--6,1 (2H, m), 6,25-6,46 (1H. lr). 6,90 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,32-7,52 (7H, m), 7,47 (2H, t J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 2: 9β- 13-0-[(2R,3S)-N-(terc-butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10- -desaceíil-9-di-hidro-9,10-O-propilideno-7-O-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 68,9 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 3,4 mL de etanol, misturou-se a solução com 8,6 mg de hidróxido de paládio a 10% à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas em atmosfera de hidrogénio. Depois misturou-se a solução resultante com mais 8,6 mg de hidróxido de paládio a 10% e agitou-se durante 2 horas. Substituiu-se a atmosfera do sistema de reacção por azoto e filtrou-se a solução de reacção. Depois de se lavar 0 material filtrado com acetato de etdo, evaporou-se sob pressão reduzida o solvente do filtrado e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofómnio:acetona = 20:1 (v/v)) para se obter 28,4 mg do composto em epígrafe com 0 aspecto de uma substância vítrea de cor branca.
Fr = 0.40 (clorofórmio.acetona = 20:1 (v/v)') RMN-*H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) y</ * 1,03 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,74-1,93 (3H. m), 2,01-2,23 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,30-2,45 (2H, m), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,21-4,34 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s lr), 4,65 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,4Hz), 4,85 (1H, d, J = 12,2Hz), 4,90 (1H, s lr), 5,14 (1H. l h, J = 4.41 Iz), 5,24 (1H. d, J = 7,3Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,66 (1H, d, J = 9.2Hz), 6,00 (1H, d. J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,20-7,46 (5H, m), 7,47 (2H, t J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 3: 9β-13-0-[(2R,3S)-N-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-femlpropioml]-10-
-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-propilidenobacatina III
Dissolveu-se uma porção de 28,4 mg do composto obtido no passo 2 anterior em 2.8 mL de uma mistura solvente constituída por dioxano-metanol-ácido acético (1:1:1 (v/v)), misturou-se a solução com 66,2 mg de zinco em pó e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas e depois à temperatura de 55°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura de reacção tal qual, lavou-se o material filtrado com clorofórmio e evaporou-se sob pressão reduzida o solvente do filtrado. Diluiu-se o resíduo assim obtido com acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorol6imio:acetona = 10:1 (v/v)) para se obter 10,8 mg do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea de cor branca.
Fr = 0,18 (clorofórmio:acetona = 20:1 (v/v))
Ponto de fusão: 132°C-139°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-Ή (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm)
1,04 (3Η, t, J = 7,9Hz), 1,26 (6H, s),l,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73-1,91 (2H, m), 1,88 OH, s), 1,98-2,14 (2H, m), 2,17-2,33 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,02- 4,19 (2H, m), 4,33 OH, d, J = 8,3Hz), 4,37 OH, d, J = 8,3Hz), 4,55- 4,68 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 OH, tipo s). 5.19 OH. d, J = 7,3Hz), 5,29 (1H, d lr, J = 8,3Hz), 5,63 (1H, d lr, J = 8,3Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,08 (1H, ζ J = 8,8Hz), 7,20-7,45 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7.8Hz\ 8.10 ΠΗ. d I = 7.8Hz). E. massa BAR: 850 (!Vf + 1).
Exemplo 12 da invenção
Passo 1: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-(4-nitrofenoxicarbonil)--bacatma III
Dissolveu-se uma porção de 70 mg do composto obtido no passo 2 do exemplo 1 da invenção em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro e arrefeceu-se para -78°C. Depois adicionou-se, gota a gota, 0,16 mL de n-butil-lítio (solução em hexano à razão de 1,64 mol/mL) à mesma temperatura. Depois de se completar a adição gota a gota, agitou-se α mistura durante 10 minutos à mesma temperatura. Em seguida acrescentou-se, gota a gota, 1 mL de uma solução em tetra-hidrofurano contendo 29 mg de clorofonnato de 4-nitrofenilo à mesma temperatura. Depois de se agitar durante 1 hora deixou-se a solução de reacção aquecer gradualmente até 0°C e agitou-se durante 2 horas. Misturou-se a solução de reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e diluiu-se e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmioiacetona = 97:3 (v/v)) para se obter 23 mg do composto em epígrafe. RMN-'H (CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,18 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63-1,80 (1H, m), 1,90--2,09 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,25-2,41 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 5Hz), 3,94 (1H, d, J = 7Hz), 4,18 (1H, J = 8Hz), 4,25 (1H, 8Hz), 4,78- 4,89 (1H, m), 4,83- 4,88 (1H, m), 5,13--5,17 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 7Hz), 5,94 (1H, d, J = 5Hz), 7,31 (2H, d, J = 9Hz), 7,49 (2H, t, J - 8Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,12 (2H, d, J = 7Hz), 8,21 (2H, d, J = 9Hz).
Passo 2: 9p-10-desacetil-9-di-liidiu-9,10-0-isopropi]idcno-7-0-[(4-metilpiperazina«l-il)--carbonil]-bacatina III
Dissolveu-se uma porção de 37 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 2 mL de acetonitrilo e depois adicionou-se, gota a gota, 50 mg de N-metilpiperazina à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 5 horas à mesma temperatura, evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se 0 resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofónnio.metanol = 95:5 (v/v)) para se obter 9 mg do composto em epígrafe. RMN-Ή (CDC1/TMS) δ (ppm) 7cf
^S9_J 1,14 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,68- 1,80 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,01-2,16 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,24-2,38 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 5Hz), 3,30-3,57 (4H, m), 4,04 (1H, d, J = 8Hz), 4,29 (1H, J = 8Hz), 4,43 (1H, 8Hz), 4,79-4,87 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 4Hz), 5,16-5,19 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 8Hz), 5,92 (1H, d, J = 5Hz), 7,49 (2H, t, J = 8Hz), 7,61 (1H, t, J = 8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7Hz).
Passo 3: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbondamino)-2-(terc-butildimeti]sililoxi)-3-fenil-propionil]- 10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-[(4-metilpiperazina-l-il)--carbonil]-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, efectuou-se a sua reacção com l-(terc-butoxicarbond)-3-(terc-biitildimetilsililoxi)-4-fenilazetidina-2-ona de um modo idêntico ao descrito no procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido amorfo branco. RMN-'H (CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,33 (3H, s), -0,12 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,25 (3H, s), 1,28 (3H, s), 1,33 (6H, s), 1,36 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55 (9H, s), 1,63-1,80 (1H, m), 1,75 (3H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,20-2,45 (5H, m), 2,54 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 5Hz), 3,39-3,64 (4H, m), 4,12 (1H, d, J = 9Hz), 4,32 (1H, d, J = 8 Hz), 4,47 (1H, d, J = 8Hz), 4,52 (1H, s lr), 4,91 (1H, m), 5,10 (IH, m), 5,28-5,33 (1H, m), 5,44 (1H, d, J = 9Hz), 5,42-5,49 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 5Hz), 6,20-6,23 (1H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,50 (2H, t, J = 8Hz), 7,60 (1H, t, J = 8Hz), 8,14 (2R d, J = 8Hz).
Passo 4: 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10- -desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-[(4-metílpiperazina-l-il)-caibomI]-bacatma ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 13 mg do composto obtido no passo 3 anterior em 1 mL de piridina destilada e depois adicionou-se, gota a gota, 0,2 mL de ácido fluorídrico-piridina a 0°C. Depois de se completar a adição gota a gota, deixou-se esta solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Diluiu-se a solução de reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:metanol = 95:5 (v/v)) para se obter 5 mg do composto em epígrafe. RMN-’Η (CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,56 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 1,62 (3H, s), 2,00-2,20 (2H, m), 2,20-2,42 (5H, m), 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 5Hz), 3,31-3,58 (4H, m), 4,03 (1H, d, J = 9Hz), 4,27 (1H, d, J = 8Hz), 4,41 (1H, d, J = 8Hz), 4,62 (1H, s lr), 4,88 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,30 (1H, m), 5,49 (1H, d, J = 7Hz), 5,59 (1H, m), 5,95 (IH, m), 6,10 (1H, t lr, J = 8Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,49 (2H, ζ J = 8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7Hz), 8,13 (2H, d, J = 7Hz).
Exemplo 13 da invenção
6,l· &
Passo 1: 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(terc-butildirnetilsililoxi)-3-feml-propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,1 0-(>isopiOpilideno-7-0-{2-dimetilaminoetil)-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 7 do exemplo 10 da invenção, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 8 da invenção, com a excepção de se ter utilizado dimetilamina em vez de morfolina, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo de cor branca.
Fr = 0,53 (clorofórmio:metanol = 5:1 (v/v)) RMN-'H (400 MHz. CDC1/TMS) δ (ppm) -0,32 (3H, a), -0,11 (3H, s), 0,75 (9H, s), 1,27 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,74 (3H, S), 2,09-2,26 (2H, m), 2,31-2,51 (8H, m), 2,53 (3II, s), 2,63-2,86 (2H, m), 3,13 (IH, d, J = 5,3Hz), 3,46-3,63 (2H, m), 3,76-3,89 (1H, Ir), 4,12-4,25 (1H, lr), 4,28 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,49 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,52 (1H, Ir), 4,90 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,22-5,36 (1H, m), 5,38-5,52 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,21 (1H, t, J = 8,5Hz), 7,19--7,41 (5H, m), 7,50 (2H,t,J = 7,4Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,4Hz).
Passo 2: 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-femlpropionil]-10-de-sacetil-9-di-hidro-9,10-(>isopropibdeno-7-O-(2-dimetilanmioetil)-bacatina ΙΠ
Utilizando o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 5 do exemplo 3 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo de cor branca.
Fr = 0,32 (clorofórmio: acetona = 20:1 (v/v))
Ponto de fusão: 119°C-121°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDGyTMS) δ (ppm) 1,22 (3H, S), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,80 (UI, s), 2,04-2,37 (10H, m), 2,26 (3H, s), 2,52 (2H, tipo t, J = 5,9Hz), 3,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,31-3,43 (1H, ,r v ^ *62 3 m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, lr), 4,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,60 (1H, tipo s), 4,84 (1H, tipo t, J = 5,0Hz), 5,27 (1H, d lr, J = 8,0Hz), 5,46 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,59 (1H, d lr, J = 8,0Hz), 5,92 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,21-7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8 Hz). E. massa BAR: 921 (M ).
Exemplo 14 da invenção
Passo 1: 9β-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilainmo)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenil-propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-7-O-carboximetil-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porçac dc 67,2 m^ do composto obtido ao passo « do vAcmpiO 1G du invenção em 3 mL de uma mistura solvente constituída por tetra-hidrofurano-metanol-água (1:1:1 (v/v)), misturou-se a solução com 55,3 mg de metaperiodato de sódio à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Misturou-se esta solução com água arrefecida a 0°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, tomou-se uma porção de 22,0 mg dos 48,0 mg de resíduo assim obtido e dissolveu-se em 1,65 mL de dioxano e 0,55 mL de água, misturou-se com 5,6 mg de ácido sulfãmico e 5,3 mg de clorito de sódio à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 30 minutos. Misturou-se a solução de reacçlo com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:metanol = 15:1 (v/v)) para se obter 21,3 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.
Fr = 0,39 (clorofórmiormetanol = 10:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,32 (3H, s), -0,11 (3H, s), 0,74 (9H, s), 1,33 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,58 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,81 (1H, s), 2,02-2,40 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,68 (1H, lr), 3,80-4,03 (2H, m), 4,33 (1H, d, J - 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,44--4,62 (1H, m), 5,05 (1H, lr), 5,30 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,45 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,20 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,18-7,42 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,60 (ΓΗ, t, J = 7,9Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,9Hz).
Passo 2: 9β- 13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10- -desacetil-9-di-hidro-7-0-carboximetil-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 5 do exemplo 3 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo de cor branca.
Fr - 0,40 (clorofórmio:metanol = 10:1 (v/v))
Ponto de fusão: 157°C-160°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm)
1,27 (3¾ s), 1,40 (3¾ s),l,41 (9¾ s), 1,53 (3¾ s), 1,56 (3¾ s), 1,58 (3¾ s), 1,63 (3¾ s), 1,86 (1¾ s), 1,92-2,13 (2¾ m), 2,26-2,44 (2¾ m), 2,32 (3¾ s), 2,95 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,71 (1K, a lr), 3,78 (IK,dlr, J = 6,0Kz), 3,90 (1¾ d,J = 6,6Hz), 3,97-4,11 (1H, lr), 4,29 (1¾ d, J = 8,3 Hz), 4,30-4,44 (1H, m), 4,54 (1H, d,J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s lr), 5,04 (1H, s lr), 5,27 (1H, d, J = 8,iHz), 5,53 (IR 4 J = 6,8Hz), 5,60 (ia d, J = 8,3Hz), 5,97 (1¾ d, J = 4,4Hz), 6.10 (1¾ t, J = 7,8Hz), 7,22-7,43 (5¾ m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1¾ t, J = 7,8Hz), 8.10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 908 (M +1).
Exemplo 15 da invenção
passo 2
Passo 1: 9β-13-0-[3^terc-butoxicarbonilainino)-2-metil-2-trietilsililoxi-3-fenilpropionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 do exemplo 3 da invenção, efectuou-se a sua reacção com cis-1 -(terc-butoxicait)onil>3 -metil-4-feiiil-3 -(tri-etiIsiIiloxi)-azeti<iina-2-ona de um modo idêntico ao descrito no procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,50-0,72 (12H, m), 0,87 (9H, t, J = 8Hz), 0,97 (9H, t, J = 8Hz), 1,29 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,00-2,18 (3H, m), 2,34 (1H, dd, J = 15Hz, 10Hz), 2,64 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 5,5Hz), 4,00 (1H, dd, J = 8Hz, 3,5Hz), 4,24 (1H, d, J = 8Hz), 4,34 (1H, d lr, J = 8Hz), 4,56 (1H, d, J = 8Hz), 4,86 (1H, t, J = 5,5Hz), 4,98 (1H, d, J = 10Hz), 5,42 (1H, d, J = 9Hz), 5,52 (1H, d, J = 10Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,5Hz), 6,28 (1H, t, J = 9Hz), 7,27-7,36 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,5Hz).
Passo 2: 9β- 13-O-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-fenilpropionil]-10- -desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Efectuou-se a reacção do composto obtido no passo 1 anterior de um modo idêntico ao descrito no passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor.
Ponto de fusão: 180°C-182°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,32 (3H, s), 1,35 (9H, s),l,40 (6H, s),l,58 (3H, s),l,60 (3H, s),l,64 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,08-2,31 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,5Hz), 3,80 (1H, d, J = 7Hz), 3,99 (1H, s), 4,08 (1H, m), 4,36 (1H, d tipo AB, J = 9Hz), 4,39 (1H, tipo AB, J = 9Hz), 4,70 (1H, d, J = 8Hz), 5,01 (1H, d, J = 10Hz), 5,11 (1H, s lr), 5,50 (1H, d, J - 7Hz), 5,67 (1H, d, J = 10Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,22 (1H, t, J = 8Hz), 7,28-7,41 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,5Hz). E. massa BAR: 865 (M‘ + 1).
Exemplo 16 da invenção
^ H^ógO ρ=*0.
OCOOCHjCCí, OJ) OH CljlJ passo 2
TCM* .o °“> ^jU
OH
Ow “ N^cP O _x
JfVr6 ^ “e OCH3
f O T p OH φ passo 3 ΧΛνηοfvVV^ ^ Oh ho^o O*
Passo 1: 9p-13-0-[(2R-3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-N,0-(4-metoxibenzilideno)-3-fenil-iso--sermiil- i 0-desacetii-9-di-hidro-9.1Q-O-fprooenilideno !-bacstina líi
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 do exemplo 11 da invenção, repetiu-se 0 procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 11 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo.
Fr = 0,35 (clorofórmio: acetona = 15:1 (v/v)) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) Ô (ppm) 1,04 12H, s), 1,27 (3H, s), 1,43 (3H, s lr), 1,64 (3H, s), 1,72 (3H, s lr), 1,83 (1H, s), 1,97-2,27 (4H, m), 2,82 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,81 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 7,4Hz), 3,96-4,07 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,48 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,58 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,98 (1H, tipo s), 5,17 (2H, d, J = 5,9Hz), 5,32-5,49 (1H, lr), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,8Hz), 5,90-6,12 (3H, m), 6,22-6,47 (1H, lr), 6,90 (211, d, J - 8,81 Iz), 7,31-7,50 (9H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,4Hz).
Passo 2: 9β-13-0-[(2R,3S)-N-(terc-butoxicarbonil)-N,0-(4-metoxibenzilideno)-3-fenil-iso- •nioifolinoetiliderio)-bacaííriá Ui sermilj- io-desacetil-9-di-hidro-9,10-L»·
Dissolveu-se uma porção de 149,4 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 4,48 mL de tetra-hidrofúrano e 1,49 mL de água, misturou-se a solução com 87,2 mg de N--moifolina-N-óxido e 7,8 mg de letraóxido de ósmio à temperatura ambiente, depois agitou--se durante 8 horas ao abrigo da luz, seguindo-se a adição de mais 3,6 mg de tetraóxido de ósmio e a subsequente agitação durante 16 horas. Misturou-se esta solução com uma solução aquosa de sulfito de sódio, agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois extraiu-se com acetato de etílo. Lavou-se o extiacto assim obtido com uma solução saturada de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em 4,1 mL de uma mistura solvente constituída por tetra-hidrofui ano-água-metanol (1:1:1 (v/v)), misturou-se a solução com 118,6 mg de meta-pcriodaío dc sódio à temperatura ambiente c agitou-se durante 40 minutos. Dcixou-sc a solução resultante arrefecer até 0°C, misturou-se com água iria e com uma solução saturada de salmoura e depois extraiu-se com acetato de etílo. Lavou-se o extiacto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, tomou-se uma porção de 65,2 mg dos 126,2 mg de resíduo assim obtido, dissolveu-se em 4 mL de etanol, misturou-se com 0,04 mL de ácido acético, 0,059 mL de moifolina e 14,0 mg de hidróxido de paládio a 10% à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 5 horas em ambiente de hidrogénio. Em seguida, substituiu-se a atmosfera do sistema de reacção por azoto, filtrou-se o seu conteúdo, evaporou-se sob pressão reduzida o filtrado resultante e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona= 5:1 (v/v)) para se obter 18,4 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,17 (clorofórmio:acetona = 5:1 (v/v)) IViVíl t í i v££ iy' τ Λ "ATT \ Λ "A A /1f Τ 1 Τ Ο ΛΤΤ \ 4 /1Τ Τ I Τ 4 ATT \ 4 ΛΑ Ç ΛΑ /ηΤΤ \ Ç 1 Λ ATT 1 Τ j - ο,^πζ;, **„>ζ ιιη, α, j - ô,jíizj, ^,5/ ιιπ, α, j — *f,*z-5,uj ιζη, m;, 5,ι0 tΙΗ, u, j _ 4 Τ Τ_\ Γ 4Λ /1Τ Τ 1_\ f ΛΛ /ITT J Τ _ Λ ΑΤΤ_\ / ΛΓ /ΙΤ Τ 1„\ / ΑΛ / 40 /ITT 1.Λ / ΛΛ /ATT J Τ - /,^γίζλ -ν+υ νιπ. li;5 ^ιπ, u, J — ^,^πζ;, υ,υ-> ιιπ, nj, ο,ζν-0,4ο ^ιη, uο,^υ μη, u, j = « «U-τλ 7 71-7 ÍQU rn\ 7 ΑΛ ΠΪΤ t Τ = 7 71-Γτλ « Π7 Z7U /1 Τ = 7 7Ut\ ^11, XXXJy »,WV y^lXXj ·/ · y~s 1 *-*->Jy WjW^ y^Xi, u, «/ / ?«/X i4ny« í Oddu j . 7p-1 j-v[(zi\,jjjve(içi ^-uuluajvoí uuiiiiíuimiuj-z-imuuAi-j-icim^iupiuiuij-1v- -desaeeíil-9-di-muro-9,10-O-{2-moifurinoeiÍHueno)-bacaíiiia m
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anienor, repeím-se o procedimento uc reacçào do passo 2 do exemplo 11 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspeeio de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,20 (cloroforrmo:acctona = 15; 1 (v/v))
Ponto áe fusão. I29cC-i32°C íiiofiiização a partir de dioxano) (ppm)
Ti\ΓΚτ Ιττ SAC\f\ \ 4TT- ΓΠ/Ί /TI 4C\ ç IVrVli. > - 11 ^*tuu 1V11XZ, V^iJK^Ly 1 ivu) U 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,96- 2,46 (4H, rn), 2,30 (3H, s), 2,50-2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J - 18,4Hz, J = 4,4 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,4Hz, J = 4,4Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,63-3,86 (5¾ m), 4,02-4,18 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = S,3Hz), 4,38 (1H, d, J - 8,3Hz), 4,63 (1H, tipo s), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,02 (1H, t, J - 3,9Hz), 5,10 (1H, tipo s), 5,19 (1H, tipo d, J = 6,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,0Hz), 5,61 (1H, d, J = 10,0Hz), 6.00-6.13 (2H. m). 7.19-7.53 (7H. ml 7.59 (1H. L J = 7.3Hz). 8.11 (2H.d. J = 7.3Hz). E. massa BAR; 921 (M~).
Os compostos a seguir apresentados foram sintetizados de um modo idêntico.
1—Xsui 1 iijjvj n° η ΐ l\ T~«- 1\ n.' t\ Γ>4 1\. n."4 XV L·. ·/' 17 Fh CF1, βΟΗ -CHjNHCHFh H OH H Fh 00(0¾ 18 Fh CH, βΟΗ -ch2-n^s '_t H OH H Fh 00(0¾¾ 19 Fh CHj ροπ -CHMCH^. H OH H Fh 00(0¾¾ 20 Fh (CH£hCHj βΟΗ -01=0¾ H OH H 000¾¾ 21 Fh (CHi^CTij βΟΗ -ακ» H OH H Fh 00.0¾¾ 22 Fh (CHziCH, βΟΗ -ch2-n^d \_/ H OH H 00(0¾ 23 Fh (CH^CH, βΟΗ -chz-*To H CH H Fh oa&hh 24 Fh ch£h3 ροπ -ch=ch2 H CH H Q- 00(0¾¾ 25 Fh CHtCHj ροπ -ch2-n^d \_/ H CH H O- 00(0¾ 26 Fh OiCR, ραι -CHCHj H OH H Fh 00(0¾ 27 Fh CFtCH, βΟΗ -ch2-n~0 4 \_/ H CH H Fh 00(0¾ 28 Fh ch3 βΟΗ -ch=ch2 H F F Q- 00(0¾ 29 Fh (¾ ραι -ch2-n~d \_/ H F F Q- 00(0¾ 30 Fh ch3 β OCH, -ακΗ, H CH H Fh 000¾ 31 Fh CH, βΟΗ -CH=CH, H CH H 01=0(0¾ 00(0¾. 32 Fh 0¾ βΟΗ H CH H Fh 00(0¾¾ 33 Fh 0¾ βαι H CH H Fh 00(0¾¾ "T4 1¾ CTT, ΠΟΗ w · w- TT OH H Fh OCYCH.V 70-
Exempk) n° R1 R2 R3 R4 Rs Z! Z2 Z3 t 35 Hi Oi βΟΗ — (CH^-rQo H OH H 00(¾¾ 36 Hi (04¾¾¾ βΟΗ OtNHCHÍh H 04 H 0- 00(0¾¾ 37 Ph (¾¾¾ βΟΗ -044^4(¾¾ H 04 H Q- 00(0¾¾ 38 Ph CHj βΟΗ 43404=0¾ H 04 H Fh 00(¾¾ 39 Hl (0¾¾ βΟΗ 0¾ 04, 04 H O 00(0¾¾ 40 Hl OI3 βΟΗ -CH2-N^S 1—f H OH H Hl 00(04¾¾ 41 Hi 0¾ βΟΗ -CH2NHCH2~^%I H 04 H Hi 00(04¾¾ 42 Hi CH3 βΟί i—\ - CH2NH(CH2)2N^JD H 04 H Fh 00(¾¾ 43 Hi OÍ3 βΟΗ -ch2nh—<] H OH H Fh 00(04,¾ 44 Hi CH3 βΟΗ H 04 H Fh 00(04,¾ 45 Hi 0¾ βΟΗ -CHWCHjjOH H 04 H Fh 00(0¾¾ 46 Hi CH3 βΟΗ -ch2-n^] H 04 H Fh 00(¾¾ 47 Hi ch5 βΟΗ 043 ch3 04 043 O 00(¾¾ 48 Hl CHíCH3 βΟΗ ΟΙ; 0¾ 04 H o~ 00(¾¾ 49 Hi Δ βΟΗ 04=04, H 04 H 00(¾¾ 50 Hi ch3 βΟΗ 04,NH, H 04 H Fh 00(¾¾ 51 Hi Δ βΟΗ “CH2'N^d * V_t H 04 H Q- 00(¾¾ 52 Hi Δ βΟΗ 04=04, H 04 H Fh 00(¾¾ 53 Hl Δ βΟΗ —ch2~n 0 H 04 H Fh 00(¾¾ 54 Hi (0¾¾ βΟΗ 043 0¾ 04 04, O- 00(¾¾ 55 Hl Δ βΟΗ 04, 0¾ 04 H o- 00(¾¾ 56 Hl Δ βΟΗ 04=04, H 04 0¾ Q- 00(¾¾ 57 Ph Δ βΟΗ —ch2-n 0 H 04 0¾ Q- 00(¾¾ 7Γ~
Exempk, n° R1 R2 R3 R4 R5 Z1 z2 Z3 zJ 58 Fh Δ βΟΗ -CH=CH, H CH H O 00¾¾ 59 Ph CH, H 0¾ 0¾ CH H o~ 00(0¾ 60 Ph Δ βΟΗ CH, CH, OH CH, o- 00(0¾ 61 Hi Δ H -CH=CH, H OH H Fh 00(0¾ 62 íh Δ H -ΟΚΗ, H CH H 00((¾¾ 63 Fh Δ H —CH2"N 0 H CH H Fh 000¾ 64 Fh Δ H ““CH2~N 0 * w H CH H Q- 000¾ 65 Fh Δ H CH, CH, OH 0¾ o- 000¾ 66 Fh Δ βΟΗ CH, CH, CH CH, o- 000¾¾ 67 Ri m, H CH, H CH H Q- 000¾¾ 68 Fh ch3 H CH=CH2 H CH H Fh 00¾¾ 69 Fh Δ βΟΗ CH, CH, OH H a- 000¾¾ 70 Fh Δ H CH, CH, CH H <y- 000¾ 71 Fh CH, aF —CH2“N d c w H CH H Fh 00¾¾ 72 Fh 0¾ aF 0¾ 0¾ CH H O 00¾¾ 73 Fh CH3 aF -CH2-N~^0 * w H CH H Q- 00¾¾ 74 Fh 0¾ H —ch2~n/ 0 \—t H CH H Fh 00¾¾ 75 Fh 0¾ H CH, H CH H O 00¾¾ 76 Fh Δ βΟΗ CH, CH, CH 0¾¾ O- 00¾¾ 77 Fh 0¾ H -CH=CH, H CH H Q- 00¾¾ 78 Fh CH, βΟΗ CH, CH, CH CHCH, 00(01,¾ w
Rranpir. li" τι! I\ xC R? Pc R? Σ' ^Λ L·' L· L· 79 Fh CH, H -CHZ-N O 4 >_r H OH H O- 00(0¾ to Ph CH, H CH, CH, OH H Q- ooch,> 81 1¾ (CiiúP-h aF -CH2-N^0 H CH H Q- oqai,i 82 Ph 0¾ H 0¾ CH, CH 0¾ Q- 00(0¾¾ 83 Ph G+CPk POH CH, CH, OH H Q~ OOCH,> Sí Ph OI, pai 0¾ ai. ai OI, Q- OCvCIIj^ 85 Ph fflCH pOH CH, CH, OH CH, Q~ 000¾ 86 Fh oi, βΟΗ Oi, ai 011 PI O- 000¾ 87 Ph CH, POH C1H» H OH CH, rv- ^=w 00(01¾¾ 88 Ph CH, pai -ch2-n o *· w H OH CH, o- 00(0¾¾ 89 Fh Δ CHÍH, H -CH=€H, H CH H Ph Fh 90 Ph βΟΗ CH, CH, CH CH, O- 000¾ 91 Ph Δ H —CH2“N d * y_t H OH H Ph Fh 92 Ph OCFfcCH, βΟΗ -CH=CH> H OH H Fh 000¾¾ 93 Ph OCFPCH, βΟΗ -CHCFh H CH H 000¾¾ 91 Fh OCHCH, βΟΗ -CH2-N~*d c w H CH H Ph 000¾ 95 Ph CH, H CH, 0¾ CH CH, O 000¾ 96 Fh 0010¾ βΟΗ -CH2-N^jO H CH H Q- 000¾ 97 Ph 0¾ H -CHCP1 H OH H Q- 0001¾ OU ru u Γ-Λ U nu U rwmj \ -ch2-n o 4 %_f v- .73 Ε\απρ!ο a° R' R2 R3 R4 R5 Z1 Z2 Z3 -τ' 99 Ph OCFIiCH, βΟΗ OI, 0¾ OFI H O QQCIkh 100 Fh OCFhCPF, poH ai. Oi OH H "3- oqch,), 101 Fh OCHOH, POH ai. Oi, Oi Oi, oqcH,j, 102 Fh CH, H >=s - OH H Fh OQCHj^j 103 Fh CH, aF CH, ai Oi H Ch 00(0¾ 1M Fh 0¾ H —CH2-N nch3 H OH H Q- 00(0¾¾ 105 Fh σι. H OÍjN(CH3)2 H Oi H 3- 00(04,)3 105 Fh ocHm 0¾ ai Oi Oi O- 00(0¾¾ 107 Fh (CHJnCH3 pai -ch2-nTnch3 H Oi H Q- oaai,). 108 Fh ocfích. pai — CHo-N* O 4 %_r H OH H 3- 00(0¾¾ 109 Fh OOi£H, βΟΗ -CH z-N-'NCH3 H OI H 3- 00(0¾¾ 110 Fh Δ pai •OhCHj H Oi H 3^ Fh 111 Fh Δ pai —CHj-N* NCH3 H OI H 3- 00(0¾¾ 112 Fh Δ pai Oi^Oi,); H Oi H 3- 00(013¾ 113 Fh Δ pai -ch,-*Q> H Oi H 3- Fh 114 Fh OCFHOi, H —CH2fcN 0 4 w H Oi H Q- 00(0¾¾ 115 Fh OCBCH, H CH^CH,* H Oi H 3- 00(0¾¾
Ph: grapo fenilo
Exemplo 17 da invenção 9β-9,10-O-(2-Benzilamiiioetilideno)- 13-0-[(2R,3S)-3-{terc-butoxicaibonilammo)-2-hidroxi- -3-fenilpropionil]- 10-desacetil-9-di-hidrobacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 125°C-128°C (liofílização a paitir de dioxano) RMN-‘H (/100 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,56 (6H, s), 1,63 (3H, s), 1,80-2,45 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,9Hz), 2,99 (2H, d, J = 4,9Hz), 3,80 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,88 (2H, s), 4,08 (1H, s lr),4,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s), 5,00 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,64 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,00-6,15 (2H, m), 1,22-7,56 (1H, m), 7,60 (1H, t, J= 7, 3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 941 (MH").
Exemplo 18 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-fenilpropioml]-10-desacetil-9--di-hidro-9,10-O-[2-(4-tiomoforlinil)-etilideno]-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 149°C-152°C (bofibzação a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,00-2,45 (3H, m), 2,30 (3H, s), 2,62-2,96 (11H, m), 3,77 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,03-4,21 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,57-4,70 (2H, m), 4,99 (1H, t J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,00-6,17 (2H, m), 7,23- 7,46 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 937 (ΜΙΓ).
Exemplo 19 da invenção 9β-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-3-femlpropionil]- 10-desacetil-9--di-hidro-9,10-O-(2-dimetdaminoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 148°C-149°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,87 (1H, s), 1,9-2,43 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 7,8Hz), 2,75 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,4Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,76 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1H, s Ir), 4,30 (1H, d, J - 8,8Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,60 (2H, s Ir), 4,98 (1H, dd, J = 5,4Hz, J -3,4Hz), 5,08 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,61 (1H, d, J = 9,3Hz), 6,00-6,18 (2H, m), 7,20-7,55 (7H, m), 7,60 (1H, t, J - 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 879 (MH").
Exemplo 20 da invenção 9P-4-0-Butanoíl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-prop>enilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 125°C-128°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,02 (3H, t, J = 1,3Hz), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15-1,94 (2H, m), 1,81 (1H, s), 2,10-2,28 (3H, m), 2,29-2,52 (3H, m), 2,54-2,68 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,79-3,95 (1H, lr), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,04-4,16 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,05 (1H,
s), 5,21 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,27-5,40 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,5Hz), 6,04 (1H, ddd, J = 17,5 Hz, J = 10,2Hz, J = 5,8Hz), 6,08 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,05-6,15 (1H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 1,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 866 (MH*).
Exemplo 21 da invenção 9P-4-0-Butanoíl-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbomlamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 127°C-130°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, a), 1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,73-1,88 (2H, m), 1,92 (1H, s Ir), 2,00-2,46 (3H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,09 (1H, s Ir), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,50-4,68 (2H, m), ® 5,04 (1H, tipo s), 5,21 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,21-5,32 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,97-6,12 (3H, m), 7,22- 7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 876 (MH").
Exemplo 22 da invenção
9p^l-0-Butanofl-13-0-[(2R,3 R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-fiiril)-2-hidroxipropionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetibdeno)-bacatina EH 77 ...-- .·' y 'í
Ponto de fusão: 123°C-125°C (liofilização a partir de dioxano) RNIN^H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,27 (3H, s), 1,40 (9¾ s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,77-1,92 (2H, m), 1,88 (1H, s), 2,08-2,26 (2H, m), 2,31-2,60 (7H, m), 2,74 (1H, dd, J = 18,0Hz, J = 4,4Hz), 2,83 (1H, dd, J = 18,0Hz, J = 4,0Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,05-4,12 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,64-4,73 (2H, m), 5,02 (1H, t, J = 4,0Hz), 5,06 (1H, tipo s), 5,20 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,33 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, t Ir, J = 8,0Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,5Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 939 (MH').
Exemplo 23 da invenção 93-4-0-Butanoíl-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioml]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fiisão: 130°C-132°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) 6 (ppm) 0,99 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,72- 1,79 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,01- 2,26 (3H, m), 2,30-2,43 (2H, m), 2,49-2,70 (5H, m), 2,75 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,9Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,01-4,12 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,62 (1H, s lr), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,99-5,09 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,98-6,10 (2H, m), 7,20- 7,52 (7H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 949 (MH1). 78 Exemplo 24 da invenção
Í 9p-13-0-[(2R,3S)-3-{terc-ButoxicarbonilBmmo)-3-{2-furil)-2-hidroxipropioml]-4,10-didesacetil--9-di-hidro-4-0-propanoíl-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 135°C-137°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,29 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,40 (9H, s), 1,63 (3H, s),l,69 (3H, s), 1,71 (3H, s),l,90 (1H, s), 2,10-2,26 (3H, m), 2,31-2,44 (1H, m), 2,51-2,73 (2H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,91 φ (1H, d, J = 7,4Hz), 4,09 (1H, lr), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,40 (1H, d, = 8,8Hz), 4,55 (1H, d Ir, J = 7,4Hz), 4,69 (1H, s), 5,03 (1H, tipo s), 5,21 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,29--5,39 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,97-6,06 (3H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 852 (MHT).
Exemplo 25 da invenção ^ 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4,10-di- desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-4-O-propionil-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 145°C-148°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-1H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,28 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,40 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,66 (3R s),l,70 (3H, s),l,89 (ÍH, s), 2,09-2,26 (3H, m), 2,51-2,70 (6H, m), 2,75 (1H, dd, J = 12,4Hz, J = 5,6Hz), 2,82 (1H, dd, J = 12,4Hz, J = 4,0Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,83 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,04-4,12 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66 (1H, s), 4,99-5,08 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,32 (2H, tipo s), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, tlr, J = 7,8Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 2,0Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 925 (MH").
Exemplo 26 da invenção 9P-13-(>[(2R73S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-femlpropionil]-4,10-didesacetil-9--di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-4-0-propionil-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 190°C-192°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,40 (9H, s), 1,59 (6H, s Ir), 1,61 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,02-2,24 (3H, m), 2,29-2,70 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,9Hz), 3,99-4,16 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,55 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, s lr), 5,03 (1H, tipo s), 5,19-5,32 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,50-5,62 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,99-6,13 (3H, m), 7,12-7,50 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 862 (MHT).
Exemplo 27 da invenção 9p-13-O-[(2R3S)-3-(terc-Butoxicait)onilammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4,10-didesacetil-9--di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-4-O-propionil-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 137°C-139°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,39 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,88 (ÍH, s), 2,02-2,26 (3H, m), 2,36 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 10,0Hz), 2,42-2,71 (4H, m), 2,75 (1¾ dd, J = 14,0Hz, J = 4,8Hz), 2,83 (1¾ dd, J = 14,0Hz, J = 3,8Hz), 2,90 (1¾ d, J = 4,4Hz), 3,74 (1¾ t, J = 4,4Hz), 3,79 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,92-4,13 (2¾ lr), 4,32 (1¾ d, J = 8,8Hz), 4,40 (1¾ d, J = 8,8Hz), 4,56-4,67 (2¾ m), 5,03 (1H, tipo s), 5,19 (1¾ d, J = 6,8Hz), 5,22 (1¾ d lr, J = 9,2Hz), 5,55 (1¾ d, J = 9,2Hz), 5,98-6,12 (2¾ m), 7,11-7,50 (7¾ m), 7,61 (1¾ t, J = 7,3Hz), 8,12 (2¾ d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 935 (MH").
Exemplo 28 da invenção φ 9p-13-O-[(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilainino)-2,2-diflúor-3-(2-furil>propioml]-10-desacetil--9-di-hidro-9,10-O-(2-propeiiilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 176°C-178°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,30 (s), 1,44 (9H, s), 1,62 (s), 1,69 (s), 2,32 (s), 2,93 (1H, d, J = 5Hz), 3,89 (1H, d, J = 7Hz), 4,08 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,40 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,13 (1H, lr), 5,20 (1H, d, J = 6Hz), 5,23 (1H, d, J = 7Hz), 5,38 (1H, d, J = 12Hz), 5,45 (1H, d, J = 11Hz,), 5,56 (1H, d, J = 17Hz), 5,67 (1H, m), 6,03 (2¾ m), 6,21 (1¾ t, J = 9Hz), 6,39 (1¾ dd, ® J = 3Hz, 2Hz), 6,44 (1¾ d, J = 3Hz), 7,43 (1¾ d, J = 2Hz), 7,48 (2¾ t, J = 7,5Hz), 7,61 (1¾ t, J = 7,5Hz), 8,11 (2¾ d, J = 7,5Hz). E. massa BAR: 858 (M*).
Exemplo 29 da invenção 9p-13-O-[(3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2,2-diflúor-3-(2-furil)-propionil]-10-desacetil- 9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 142°C-144°C (liofilização a partir de dioxano) ΚΜΝ^Η (400 ΜΗζ, CDClj/TMS) δ (ppm) 1,30 (s), 1,44 (9Η, s), 1,61 (s), 1,66 (s), 2,19 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 13,5Hz, 5Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,5Hz, 5Hz), 2,91 (1H, d, J = 5Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,5Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,07 (1H, lr), 4,28 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,72 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,01 (1H, t, J = 4,5Hz), 5,14 (1H, Ir), 5,16 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,38 (1H, d, J = 9Hz), 5,67 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 5Hz), 6,20 (1H, t, J = 9Hz), 6,39 (1H, dd, J = 3Hz, 2Hz), 6,43 (1H, d, J = 3Hz), 7,43 (1H, d, J = 2Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,5Hz). E. massa BAR: 931 (IvT).
Exemplo 30 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenLlpropioml]- 10-desacetil-9--di-hidro-7-0-metil-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 137°C-140°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-JH (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,20 (3H, s), 1,40 (9H, s lr), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,86 (1H, s), 1,95-2,50 (4H, m), 2,27 (3H, s), 3,07 (lH,d, J = 4,9Hz), 3,33-3,42 (1H, s), 3,38 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,32-4,40 (1H, lr), 4,36 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,46 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,62 (1H, s lr), 4,89 (1H, d lr, J = 5,4Hz), 5,17 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,25-5,38 (1H, m), 5,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,48 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,59 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,66 (1H, d k, J = 9,3Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, t lr, J = 7,8Hz), 6,17 (1H, ddd, J = 5,9, 10,3, 17,6Hz), 7,26-7,44 (5H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,3Hz).
Emassa BAR: 862 (MHT).
Exemplo 31 da invenção 9 β -13 -O- [(2 R,3 S)-3 -(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-5-metil^-hexenoíl]-10-desacetil- -9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 122°C-127°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) Ô (ppm) 1.25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,77 (3H, s), 2,04-2,38 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,63 (1H, s), 2,96 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,11 (1H, m), 4,29 (1H, lr), 4,36 (2H, q AB, J = 8,5Hz), 4,58 (1H, d, J = 8,2Hz), 4,83 (1H, dt, J = 9,1Hz, 2,3Hz), 4,96 (1H, lr), 5,12 (1H, s),5,22 (1H, d, J = 6,1Hz), 5,27 (1H, d,.J = 7,9Hz), 5,28 (1H, d, J = 6,1Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,5Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,94-6,12 (3H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 6,8Hz). E. massa BAR: 826 (MH").
Exemplo 32 da invenção 9p-9,10-O-[(2E)-4-Benziloxi-2-butenilideno]-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)- -2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9-di-liidrobacatinain
Ponto de fusão: 112°C-115°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,59 (3H, s lr),l,62 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,00-2,35 (3H, m), 2,29 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,10 (2H, d, J = 4,4Hz), 4,14 (1H, lr), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,56 (2H, s), 4,62 (1H, lr), 5,09 (1H, tipo s), 5,21-5,36 (3H, m), 5,64 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 5,95 (1H, dd, J = 15,6Hz, J = 5,8Hz), 6,04-6,16 (3H, m), 7,25- 7,45 (10H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 968 (MH*).
Exemplo 33 da invenção 9β-9,10-O-(4-Benziloxibutilideno)- 13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicaibomlanmio)-2-hidroxi- 3-fenilpropioml]-10-desacetil-9-di-hidrobacatma ΠΙ
Ponto de fusão: 102°C-105°C (liofilÍ2ação a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCIVTMS) δ (ppm) 1.25 (6H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,74-1,97 (5H, m), 2,01-2,43 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,3Hz), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05 4,18 (2H, m), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,53 (2H, s), 4,59-4,70 (2H, m), 4,88 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 (1H, tipo s), 5,18 (1H, d, J = 6,8HZ), 5,30 (1H, d lr, J = 9,5Hz), 5,64 (1H, d lr, J = 9,5Hz), 6,02-6,14 (2H, m), 7,22-7,43 (10H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 970 (MH").
Exemplo 34 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9- -di-hidro-9,10-O-(4-morfolinobutilideno)-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 128°C-131°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,53-1,74 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,65 (6H, s), 1,81-1,93 (3H, m), 2,03-2,56 (9H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, m), 3,78 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,05-4,12 (1H, lr), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,59-4,68 (2H, m), 4,87 (1H, t, J = 5,3Hz), 5,10 (1H, tipo s), 5,18 (1H, d, J =.6,9Hz), 5,28 (1H, d lr, J = 9,2Hz), 5,63 (1H, d lr, J = 9,2Hz), 6,05 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,08 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,23-7,43 (5H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 949 (MH").
Exemplo 35 da invenção 9p-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbomlarnino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-desacetil-9- -di-hidro-9,10-O-(4-morfolinobutilideno)-bacatma ΠΙ
Ponto de fusão: 127°C-130°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, ΟΧΊ3ΛΓΜ$) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,54-1,95 (m), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,05-2,26 (3H, m), 2,35 (3H, s), 2,30-2,57 (6H, m), 2,93 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), φ 3,81 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,07 (1H, lr), 4,32 (1H, td J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,65 (1H, lr), 4,71 (1H, s), 4,87 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,10 (1H, tipo s), 5,20 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,32-5,43 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,10 (1H, t, J = 6,8Hz), 6,318 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,36 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8H). E. massa BAR: 939 (MH").
Exemplo 36 da invenção ^ 9β-9,10-O-(2-Benzilaminoetilideno)-4-O-butanoíl- 13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonil- amino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4,10-didesacetil-9-di-hidrobacatina ΠΙ Ponto de fusão: 111°C-115°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-1H (400 MHz, CDCl^MS) δ (ppm) 1,01 (H, t, J = 7,3Hz), 1,27 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,70 (3R s), 1,74-2,70 (12H, m), 2,93 (1H, d, J = 4,4Hz), 2,98 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,8Hz), 3,89 (2H, s), 4,07 (1H, tipo s), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,69 (1H, d, J = 1,9Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,4Hz), 5,05 (1H, dpo s), 5,22 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,31 (ΠΙ, d lr, J = 9,8Hz), 5,37 (1Η, d Ir, J = 9,8Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,08 (1H, t lr, J = 7,8Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,20-8,41 (6H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 959 (MH").
Exemplo 37 da invenção 9p-4-OButanoíl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxic3nbonilaniino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O^2-dirnetilaminoetilideno)-bacatina ΓΠ Ponto de fusão: 125°C-128°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,01 (3H, t, J = 6,8Hz),l,28 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,55-1,93 (4H, m), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,10-2,26 (3H, m), 2,38 (6H, s), 2,30-2,70 (3H, m), 2,71 (1H, dd, J = 12,8Hz, J = 6,0Hz), 2,80 (1H, dd, J = 12,8Hz, J = 3,6Hz), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, lr), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,01 (1H, tipo t, J = 3,9Hz), 5,05 (1H, tipo s), 5,21 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,33 (2H, s lr), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, t lr, J = 8,0Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J- 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, d, J=7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 897 (MH").
Exemplo 38 da invenção 9β -13 -0-[(2R, 3 S)-3-(terc-Butoxicarbomlammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9--di-hidro-9,10-O-(3-butenilideno)-bacatina ΙΠ RMN-’Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 9 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, Ir), 1,43 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,89 (1H, s), 2,01-2,44 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,3Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,10 (1H, lr), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,58-4,71 (2H, m), 4,89 (1H, t, J = 5,3Hz), 5,08-5,35 (5H, m), 5,63 (1H, d lr, J = 10,0Hz), 5,81-5,93 (1H, m), 6,03-6,13 (2H, m), 7,20-7,53 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 39 da invenção 93-4-0-Butanofl-13-(>[(2R,3S>3-(terc-biitoxicarbomlamino>2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de íiisão: 108°C-109°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,03 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,24 (3H, s),l,40 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,84 (2H, q, J = 6,8Hz), 2,10-2,37 (5H, m), 2,54 (2H, m), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,85 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,09 (1H, lr), 4,37 (2H, tipo s), 4,62 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,06 (1H, s), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,51 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,8Hz), Φ 6,07 (2H, lr), 7,37 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, d, 5,9Hz). E. massa BAR: 879 (ΝΓ).
Exemplo 40 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9--di-hidro-9,10-O-(2-(N-tiazolidino)-etilideno]-bacatma ΠΙ
Ponto de fusão: 114°C-117°C (liofilização a partir de dioxano) RMN^H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,62 (3H, lr), 1,65 (3H, s), 1,90 (1H, s), 2,02-2,45 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,75-3,24 (7H, m), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,60- 4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t, J = 4,3Hz), 5,10 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,29 (1H, d, J = 9,0Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,00- 6,14 (2H, m), 7,24- 7,46 (5H, m), 7,47 (2H, t, J =7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 923 (ΜΉΓ).
Exemplo 41 da invenção 9P-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbomlamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioml]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-[2-(4-pmdilmetilaiimio)-etilideno]-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 138°C-141°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,90 (1H, s), 2,01- 2,43 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,9Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,91 (1H, s), 4,08 (1H, lr), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,58-4,74 (2H, m), 5,00 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5^3 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,61 (1H, d, J = 9,7Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,21-7,51 (9H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,9Hz). E. massa BAR: 942 (MH").
Exemplo 42 da invenção
9β-13 -0-[(2R, 3 S)-3 -(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9--di-hiáro-9,10-O-[2-(2-morfolÍTioetilamina)-etilideno]-bacatina III 88 - - .. , * / y
Ponto de fusão: 124°C-127°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s),l,40 (9H, s), 1,57 (3H, s),l,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,02-2,60 (12H, m), 2,30 (3H, s), 2,75-2,87 (2H, m), 2,90 (2H, d, J = 4,9Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, s), 4,32 (ffl, d, J = B.3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s), 4,98 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,29 (1H, d lr, J = 9,3Hz), 5,62 (1H, d lr, J = 9,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,18-7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 964 (MH").
Exemplo 43 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-3-femlpropionil]-9,10-O-[2-(ciclo-propilamino)-etilideno]- 10-desacetil-9-di-hidrobacatina ΠΙ Ponto de fusão: 139°C-142°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,35-0,54 (4H, m), 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,89 (1H, lr), 2,02-2,44 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,05 (2H, d, J = 5,3Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,10 (1H, s), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,62 (1H, s), 4,96 (1H, t, J = 5,3Hz), 5,10 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,29 (1H, d lr, J = 8,8Hz), 5,62 (1H, d lr, J = 8,8Hz), 6,00-6,12 (2H, m), 7,19 -7,52 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 891 (MH").
Exemplo 44 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9,10- -0-[2-(dietilamino)-etilideno]-9-di-hidrobacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 132°C-135°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,08 (6H, t, J = 7,3Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,99-2,43 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,60-2,73 (4H, m), 2,80-2,93 (2H, m), 2,89 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,10 (1H, lr), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,58-4,69 (2H, m), 4,97 (1H, lr), 5,10 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,29 (lH,d, J = 8,8Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,8Hz), 6,01-6,12 (2H, m), 7^4-7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 907 (Μ1Γ).
Exemplo 45 da invenção 9P-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbomlamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-9--di-hidro-9,10-O-[2-(2-hidroxietilanmio)-etilideno]-bacatma ΠΙ Ponto de fusão: 149°C-151 °C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,89-2,47 (m), 2,30 (3H, s), 2,83-2,96 (3H, m), 3,00 (2H, d, J = 4,9Hz), 3,67 (2H, t, J = 4,9Hz), 3,81 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, s), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (1H, s), 4,97 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,64 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,21-7,51 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 895 (MH").
Exemplo 46 da invenção 9β-9,10-0[2-(N-Azmdino)-etilideno]- 13-0-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbomlaniino)-2-
hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desaceti]-9-di-hidrobacatmaIII RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,35 (3H, S), 1,42 (9H, s), 1,53 (3R s), 1,68 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,70-2,00 (2H, m), 2,12- 2,48 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,48-2,58 (1H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,96 (1H, d, J = 4,5Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,65 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,03-5,32 (4H, m), 5,40-5,55 (2H, m), 6,01 (1H, d, J = 4,5Hz), 6,14-6,25 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,5Hz). E. massa BAR: 859 (MH' - H20).
Exemplo 47 da invenção 9P-13-O-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]-10-desacetil- -9-di-hidro-9,10-O-(isopropilideno)-bacatma ΠΙ
Ponto de fusão: 170°C-174°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,30 (s), 1,37 (9H, s), 1,40 (s), 1,43 (s), 1,58 (s), 1,63 (s), 1,68 (s), 2,05 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,47 (3H, s) 2,90 (IR d, J = 4Hz), 3,77 (1H, d, J = 7Hz), 4,08 (1H, lr), 4,32 (1H, Ir), 4,38 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,00 (1H, d, J = 10Hz), 5,11 (1H, lr), 5.48 (1H, d, J = 7Hz), 5,78 (1H, d, J = 10Hz), 6,05 (1H, d, J = 4Hz), 6,23 (1H, t), 7,36 (2H, Srd), 7.48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,12 (2H, d, J - 7,5Hz), 8,59 (2H, s-d). E. massa BAR: 865 (M').
Exemplo 48 da invenção ' '' - 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-Butoxicarbomlanmio)-2-hi<lroxi-3-(4-piridil)-propionil]-4,10-di-desacetil-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-4-0-propioml-bacatina Dl Ponto de fusão: 140°C-147°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (6H, s), 2,07-2,36 (4H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,80 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, lr), 4,38 (2H, qAB, J = 15,6Hz), 4,62 (1H, s),4,72 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,04 (1H, s), 5,28 (1H, d, J = 8,5Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,70 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,07 (2H, lr), 7,36 (2H, s), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, lr). E. massa BAR: 865 (NT).
Exemplo 49 da invenção 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]~4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 225°C-228°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,04-1,16 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,92 (1H, s), 2,03-2,32 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 9,6Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 3,96- 4,14 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,71 (1H, tipo s), 5,05 (1H, tipo s), 5,22 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,28 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,37 (2H, tipo s), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,97-6,15 (3H, m), 6,27-6,40 (2H, m), 7,36 (1H, tipo s), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 864 (MH+). 92
Exemplo 50 da invenção 9P-9J0-O-(2-Aminoetilideno)-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-butoxicarbomlammo)-2-hidroxi-3-feml-
propionil]-10-desacetil-9-di-hidrobacatina EQ
Ponto de fusão: 155°C-158°C (liofilização a paitir de dioxano) KMN-*H (4UU MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,00-2,44 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,02 (2H, d, J = 4,4Hz), 3,82 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,09 (1H, tipo # s), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d., J = 8,3Hz), 4,62 (1H, tipo s), 4,84 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,10 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,62 (1H, d, J = 9,2Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,08 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,20-7,56 (7H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J=7,8Hz). E. massa BAR: 851 (MH").
Exemnlo 51 da invenção 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-finTl)-2-hidroxipropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fizsão: 147°C-148°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,01-1,19 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,92 (1H, s), 2,04-2,32 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,2Hz), 2,52-2,70 (4H, m),2,74 (1H, dd, J = 13,1Hz, J= 4,8Hz), 2,90 (1H, d, J - 4,9Hz), 3,73 (4H, tipo t, J = 4,9Hz), 3,81 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,06 (1H, lr), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,BHz), 4,66 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s), 4,89-5,09 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,37 (2H, m), 6,01-6,10 (2H, m), 6,29- 6,39 (2H, m), 7,36 (1H, tipo s), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 937 (ΜΡΓ).
Exemplo 52 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-ButoxicarbonDammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina Dl Ponto de fusão: 218°C-220°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,00-1,10 (2H, m), 1,20-1,45 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50-1,80 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,95 (1H, s), 2,07-2,24 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,88 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,08 (1H, Ir), 4,26 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,53 (1H, d lr, J = 7,9Hz), 5,04 (1H, s), 5,21 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,25-5,33 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (11H, d, J = 17,0Hz), 5,609 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,96-6,12 (3H, m), 7,24- - 7,51 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 874 (MH").
Exemplo 53 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-ButoxicarbonDamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-0-ciclo-propanocaibonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 146°C-147eC (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,96-1,02 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,18-1,40 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,57 (6H, s), 1,64 (3H, s), 1,90-2,15 (411, m), 2,30-2,98 (8H, m), 3,61-.83 (5H, m), 4,06 (1H, lr), 4,26 (1H, d, J = 8,3Hz). 4,31 (ÍH, d, J = 8,3 Hz), 4,50-4,74 (2H, m), 4,92-5,03 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,68 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,89-6,15 (2H, m), 7,17-7,52 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 947 (MH").
Exemplo 54 da invenção 9 β -13-0-[(2R, 3 S)-3 -(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3 -(4-piridil)-propionil]-4--O-butanoíl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 160°C-163°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,11 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,29 (s), 1,37 (9H, s), 1,40 (s), 1,42 (s), 1,58 (s), 1,64 (s), 1,67 (s), 1,92 (1H, m), 2,07 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,56 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,92 (1H, s-d), 3,77 (1H, d, J = 7Hz), 4,08 (1H, lr), 4,30 (1H, Ir), 4,38 (2H, s),4,71 (1H, d, J = 8Hz), 5,00 (1H, d, J = 10Hz), 5,06 (1H, lr), 5,48 (1H, d, J = 7Hz), 5,80 (1H, d, J = 10Hz), 6,06 (1H, s-d), 6,20 (1H, t lr), 7,37 (2H, d, J = 5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,59 (2H, d, J = 5Hz). E. massa BAR: 893 (M").
Exemplo 55 da invenção 9p-13-C)-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]-4-C)-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 128°C-134°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23 (3Η, s), 1,26 (4H, s), 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,53 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,92-2,37 (5H, m), 2,88 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,76 (1H, d, J= 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,60 (1H, lr), 4,68 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,06 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 8,0Hz), 5,54 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,89 (1H, d, J = 8,0Hz), 6,01 (1H, t,. J = 7,3Hz), 6,08 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,37 (2H, lr), 7,4B (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,59 (2H, lr). E. massa BAR: 877 (MH").
Exemplo 56 da invenção 9p-13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxi-2-metilpropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 230°C-233°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,20-1,80 (4H, m), 1,31 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,89--2,02 (2H, m), 2,92 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,05-4,13 (1H, m), 4,22 (1H, s lr), 4,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,9Hz), 5,07 (1H, tipo s), 5,16-5,29 (3H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,50 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,98-6,10 (1H, m), 6,08 (1H, d, J = 3,9Hz), 6,20 (ΙΗ,Ι, J = 8,0Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,35 (1H, m), 7,36 (1H, tipo s), 7,49 (2H,t,J = 7,4Hz), 7,61 (lH,t,J=7,4Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 878 (MH").
Exemplo 57 da invenção
9P-13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-fuiil)-2-hidroxi-2-metilpropionil]-4-0-ciclo-pi'opanocarbonil-4,10-didcsacctil-9-di-hidro· 9,10-O-(2-moTfolinoetilideno)-bacatina III
Ponto de fusão: 140°C-143°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,10-1,82 (4H, m), 1,31 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,66 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,90--2,03 (1H, m), 1,92 (1H, s), 2,04-2,36 (4H, m), 2,50-2,70 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 5,3Hz), 2,82 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 3,4Hz), 2,90 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,73, (4H, t, J = 4,8Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,02-4,10 (1H, m), 4,18 (1H, lr), 4,28 (1H, d, J = 8,BHz), 4,34 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,69 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,02 (1H, t, J = 4,9Hz), 5,07 (1H, s), 5,15- 5,26 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,06 (1H, d, J = 3,9Hz), 6,19 (1H, t, J = 8,3Hz), 6,30 (1H, d, J = 3,0Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,0Hz, J = 2,9Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 951 (ΜΗΓ).
Exemplo 58 da invenção 93-13-(>[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicartxmilanmio)-2-hidroxi-3-(4-piridil)iJropionil]-4-0-ciclo-propanocarboml-4,10-dídesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 156°C-157°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,04-1,16 (2H, m), 1,20-1,80 (2H, m), 1,23 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,63 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,95-28 (4H, m), 2,36-2,47 (1H, m), 2,8 (1H, d, J = 4 Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,2Hz), 4,08 (1H, lr), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,47-4,65 (2H, m), 5,05 (1H, tipo s), 5,21 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,23-5,34 (2H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,2Hz), 5,79 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,00-6,12 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,57 (2H, d, J = 5,8Hz). E. massa BAR: 875 (MH").
Exemplo 59 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-'?-(terc-Biitoxicarbomlainino)-2-hidroxi-(4-piridil)-propionil]-10-<lesaceíil-7- -desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatma ΙΠ
Ponto de fusão: 162,5°C-167,5°C (liofilizaçào a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23 (3R s), 1,43 (9a s), 1,51 (3a s), 1,55 (3a s), 1,57 (3a s), 1,61 (3a s), 1,71 (3a s), 1,60-2,10 (5a m), 1,97 (ia s),2,28 (3a s), 2,34 (M, dd, J = 10,2, 15,1Hz), 2,91 (M,d,J = 4,9Hz), 4,12 (Ή, d, J = 7,1Hz), 4,27 (H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (M, d, J = 8,3Hz), 4,63 (W, s Ir), 4,82 (¾ s Ir), 4,93 (W, s lr),5,30 (ia d, J = 9,1Hz), 5,56 (ia d, J = 7,1Hz), 5,81 (M, d, J = 9,1Hz), 6,00 (ia d, J = 4,9Hz), 6,09 (IH, t lr, J = 7,8Hz), 7,36 (2a d, J = 5,9Hz), 7,47 (2a t, J = 7,3Hz), 7,60 (ia t, J = 7,3Hz), 8,12 (2a 4 J = 7,3Hz), 8,59 (2H, <U = 5,9Hz).
Exemplo 60 da invenção 9p-13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 152°C-158°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-Ή (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,16 (4a m), 1,28 (3a s),l,39 (9a s)l 1,40 (3a s), 1,42 (3a s), 1,58 (3a s), 1,60 (3a s), 1,67 (3a s), 1,83-2,36 (5H m), 2,89 (M, d, J = 3,9Hz), 3,74 (lH,d,J = 7,3Hz), 4,07 (M, m), 4,32 (2a s), 4,70 (1H d, J = 8,3Hz), 5,00 (H, d, J = 10,3Hz), 5,07 (III, s), 5,49 (M, d, J = 6,8Hz), 5,87 (M, d, J = 9,8Hz), 6,08 (ia d, J = 4,4Hz), 6,20 (Ή, m), 7,3B (2a d, J = 5,9Hz), 7,49 (2a t, J = 7,8Hz), 7,62 (M, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2a d, J = 7,3Hz), 8,57 (2a d, J = 5,4Hz). E. massa BAR: 891 (MH").
Exemplo 61 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Buíoxicarbomlainino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-7-<lesoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 130°C-133°C (lioâlização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,00-1,10 (2H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,45 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,62-2,10 (6H, m), 2,01 (3H, s), 2,38 (1H, dd, J = 14,7Hz, J = 8,8Hz), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 4,14 (1H, d, J = 7,0Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,60 (1H, s Ir), 4,65 (1H, s lr), 4,87 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,20-5,20 (1H, m), 5,29 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,74 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,95-6,08 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,34 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (lH,t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 858 (MH").
Exemplo 62 da invenção 93-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-C)-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 132°C-135°C (bofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,03-1,13 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,30-1,50 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,71-1,95 (5H, m), 1,78 (3H, s lr), 2,01-2,21 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,14-4,22 (2H, m), 4,29 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, s lr), 4,71 (1H, s), 4,87 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,31 (1H, d, J = fi,8Hz), 5,37 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 5,44 (Ui d Ir, J = 9,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,93-6,10 (3H, m), 6,31 (Ui d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,36 (1H, tipo s), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,43Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 848 (MH").
Exemplo 63 da invenção 93-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioniI]-4-C)-ciclopropano-carbonil-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 118°C-121°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,00-1,09 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,20-1,40 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,50-2,21 (6H, m), 1,55-1,62 (6H, m), 2,39 (1H, dd, J = 14,5Hz, J = 10,2Hz), 2,53-2,82 (5H, m), 2,86 (Ui D, J = 3,9Hz), 3,74 (4H, t, J - 4,9Hz), 4,08 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,61 (1H, lr), 4,86 (Ui s lr), 5,04 (ffi, dd, J = 4,4Hz, J = 3,4Hz), 5,23 (Ui d, J = 7,3Hz), 5,29 (Ui d, J = 8,3Hz), 5,73 (Ui d, J = 8,3Hz), 5,95-6,06 (2H, m), 7,21-7,30 (Ui), 7,41 (2H, d,.J = 7,3Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (Ui t, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 931 (MH").
Exemplo 64 da invenção 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicaxbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropioniI]-4-0-cicIopro-panocarbonil-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina UI Ponto de fusão: 129°C-132°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,02-1,12 (2Η, m), 1,26 (3H, s), 1,34-1,49 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,60 (6H, s), 1,70-2,21 (6H, m), 1,76 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = IS.2Hz, J = 9,7Hz), 2,53-2,82 (6H, m), 2,90 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,11 (ΊΗ, d, J = 7,3Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,29 0H, d, J = 8,8Hz), 4,71 (1H, s), 4,86 (1H, s Ir), 5,04 (1H, tipo t, J = 5,4Hz), 5,24 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,44 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,98-6,09 (2H, m), 6,31 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34 (1H, dd, J = 2,9Hz., J = 1,4Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,4Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 921 (MH').
Exemplo 65 da invenção 9p-13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 160°C-163°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,00-2,30 (11H, m), 1,26 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,46 (6H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (6H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,0Hz), 4,10 (1H, d, J = 7,3Hz), 4^2 (1H, d, J = 8,8Hz), 4^7 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,80-4,90 (2H, m), 5,00 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,90 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,01 (1H, d, J = 4,0Hz), 6,15-6,25 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,56 (2H, d,J = 5,3Hz). E. massa BAR: 875 (MH").
Exemplo 66 da invenção 93-13-0-[3-(terc-ButoxicarbonÍlamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil)-propionil]-4-C)-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 151°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,15 (4R m), 1,30 (3R s), 1,39 (3R s), 1,42 (9R s), 1,51 (3R s), 1,57 (6R s), 1,63 (3R s), 1,66 (3R s), 2,09-2,42 (5R m), 2,9,2 (IR d, J = 4,9HZ), 3,82 (IR m), 4,04 (IR m), 4,34 (2H, qAB, J = 78Hz), 4,76 (IR d, J = 8,3Hz), 5,10 (IR s), 5,11 (IR d, J = 10,3Hz), 5,48 GR d, J = 7,3Hz), 6,04 (IR d, J = 4,9Hz), 6,16 (IR t, J = 8,3Hz), 7,23 (IR t, J = 4,4Hz), 7,42 (IR d, J = 7,8Hz), 7,49 (2R t, J = 7,8Hz), 7,61 (IR t, J = 7,3Hz), 7,72 (IR t, J = 6,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 891 (MH").
Exemplo 67 da invenção 9p-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropioml]-10-desacetil-7- -desoxi-9,10-O-etilideno-9-di-hidrobacatina ΕΠ
Ponto de íusão: 104°C-106°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-’H (400 MHz, CDCls/TMS) δ (ppm) 1,20-.10 (5R m), 1,25 (3R s), 1,42 (9R s), 1,49 (3R d, J = 4,8Hz), 1,50 (3R s), 1,62 (3R s), 1,74 (3R s), 2,30-2,50 (IR m), 2,32 (3R s), 2,93 (IR d, J = 4,8Hz), 4,12 (IR d, J = 7,4Hz), 4,24 (IR d, J = 8,8Hz), 4,29 (1H, Ir), 4,33 (IR d, J = 8,8Hz), 4,72 (IR d, J = 2,0Hz), 4,92 (IR s), 5,06 (IR q, J = 4,8Hz), 5,25 (IRd, J = 8,3Hz), 5,39 (IR d, J = 10,0Hz), 5,44 (IR d, J = 10,0Hz), 6,01 (IR d, J = 4,8Hz), 6,05-6,20 (IR m), 6,31 (IR d, J = 2,9Hz), 6,35 (IR dd, J = 2,9Hz, J = 1,9Hz), 7,22 (IR tipo s), 7,47 (2R t, J = 7,8Hz), 7,59 (IR t, J =7,8Hz), 8,13 (2R d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 810 (MH*). 102 102 y
Exemplo 68 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-propeiiilideno)-bacatma ΓΠ Ponto de fusão: 140°C-143°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'h (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,20-2,20 (5H, m), 1,25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, s),l,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 1 5,1Hz, J = 5,3Hz), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 4,15 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,23 (1H, d, J = φ 8,3Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,50 (1H, tipo s), 4,62 (1H, tipo s), 4,91 (1H, s), 5,20- -5,40 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,71 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,90-6,20 (3H, m), 7,20-7,50 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,9Hz). E. massa BAR: 832 (ΜΗΓ).
Exemplo 69 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-Butoxi(^rbonilainino)-2-hidroxi-3-(2-piridil)-propioml]-4-0-ciclo-^ propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 138°C-141°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23-1,29 (4H, m), 1,27 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,58 (3¾ s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,85 (1H, s), 1,98-2,39 (5H, m), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,84 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,30 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,55 (1H, lr), 4,79 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,88 (1H, s), 5,07 (1H, s), 5,34 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,83 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,05 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J - 7,3Hz, 459Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 1,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,71 (1H, t, J = 6,4Hz), 8,05 (2H, d, J = 6,8Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,4Hz). 103 E. massa BAR: 877 (ΜΗ"). & < -
Exemplo 70 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicaibonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4, 10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 155°C-157°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) φ 1,00-1,20 (2H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,22 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,50-2,10 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,60 (6H, s), 2,35 (1H, tipo t, J = 10,8Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,4Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,20 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,59 (1H, s), 4,87 (1H, s), 5,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,84 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,95-6,10 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz),. 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,58 (2H,d, J = 5,9Hz). E. massa BAR: 861 (MHT). ® Exemplo 71 da invenção 9β- 13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilainino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]- 10-desacetil-9--di-hidro-7-flúor-9,10-0-{2-morfolinoetilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de íiisão: 139°C-142,5°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,17 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (6H, s), 1,82 (1H, s), 2,08-2,35 (2H, m), 2,28 (3H, s),2,37 (1H, dd, J = 9,8,15,1Hz), 2,40-2,55 (1H, m), 2,55-2,67 (4H, m), 2,85 (1H, dd, J = 4,4, 13,7Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,4, 13,7Ηζ), 3,48 (1H, d, J = 5,2Hz). 3,74 (4H, t J = 4,6Hz), 4,10-4,28 (1Η, lr), 4,18 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (Ή, d, J = 8,3HzX 4,61 (1H, s lr), 4,75 (1H, d lr, J = 46,4Hz), 4,91 (1H, t, J = 4,4Hz), 4,95 (1H, d lr, J = 5,9Hz), 5,31 (1H, d lr, J = 9,1Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,66 (1H, d lr, J = 9,1Hz), 5,90 QH, d, J = 5,2Hz), 6,07 (1H, t lr, J = 8,3Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 923 (MH ).
Exemplo 72 da invenção 7a^-13-0-[(2R3S)0*{terc-Butoxicarbondainino)-2-Mdroxi-3-(4-pmdil)-propionil]-10--desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-7-flúor-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 154°C-158°C (liofilização a partir de dioxano) ΡΜΝ-^ (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,19 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,87 (1H, s), 2,32 (3H, s), 2,08-2,.47 (4H, m), 3,46 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,2^4,40 (1H, lr), 4,31 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,36 (1H, d, J-= 8,5Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,63 (1H, s lr), 4,87 (1H, ddd, J = 3,9, 7,8, 45,9Hz), 4,93-4,97 (1H, m), 5,31 (1H, d lr, J = 9,6Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,6Hz), 5,69 (1H, d lr, J = 9,6Hz), 5,92 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,12 (1H, t lr, J = 8,3Hz), 7,35 (2H, d, J = 6^Hz), 7,48 (2H,t, J=7,6Hz), 7,62 (1H, t J = 7,6Hz), 8,10 (2H, d, J=7,6Hz), 8,60 (2H, d, J=6,2Hz). Emassa BAR: 853 (MH").
Exemplo 73 da invenção 7α,9β-13-0-[(2R,3R>3-(terc-Butoxicarbondammo>3-(2-íliril)-2-hidroxipropionÍl]-10-desacetil--7-desoxi-9-di-liidio-7-flúor-9,10-O-(2-morfolinoetilideno) bacatina ΓΠ
Ponto de fusão: 134°C-138,5°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,19 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,81 (1H, s), 2,10-2,50 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,50-2,75 (4H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 5,2Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,00 (1H, s Ir), 4,21 (1H, d lr, J = 8,8Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,49 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s lr), 4,76 (1H, d lr, J = 46,5Hz), 4,91 (IH, t, J = 4,2Hz), 4,96 (1H, d lr, J = 6,4Hz), 5,33-5,42 (3H, m), 5,91 (1H, d, J = 5,2Hz), 6,10 (1H, t lr, J = 8,3Hz), 6,32 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,34-6,38 (1H, m), 7,38 (1H, s lr), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,10 (2H,d,J = 7,3Hz). E. massa BAR: 913 (MH").
Exemplo 74 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoeti]ideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 146°C-149°C (liofilização a partir de dioxano) ίΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,46 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,60-2,10 (5H, m), 2,27 (3H, s), 2,30--2,45 (1H, m), 2,58-2,94 (6H, m), 2,90 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8Hz), 4,09 (1H, d, J = 7,4Hz), 4^3 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,50 (1H, lr), 4,62 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5.04 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,31 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,70 (1H, d, J = 9,3Hz), 6.05 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,05-6,18 (1H, m), 7,20-7,48 (7H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H,<U = 7,3Hz). E. massa BAR: 905 (MH"). 106
Exemplo 75 da invenção 9β-13-C^(2R,3S)-3-(1m>Butoxicarbondamtno)-24iidroxi-3-(4-piri(ti1)-pTrjpicmi1]-10-desacetil- -7-desoxi-9, lO-O-etilideno-9-di-hidrobacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 120°C-122°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,10-2,10 (5H, m), 1,23 (3R s), 1,25 (3H, s), 1,42 (9R s), 1,49 (3H, d, J = 5,3Hz), 1,57 (3R s), 1,61 (3R s), 2,20-2,40 (1H, m), 2,26 (3R s), 2,90 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,08 (1H, d, J = # 7,3 Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (1H, s), 4,80 -5,00 (2H, m), 5,06 (1H, q, J = 5,3Hz), 5,22 (IR d, J = 7,3Hz), 5,32 (1H, tipo d, J = 9,3Hz), 5,79 (1H, tipo d, J = 9,3Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,05-6,20 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 4,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, ζ J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, = 7,8Hz), 8,61 (2H, d, J = 4,8Hz). E. massa BAR: 821 (MH").
Exemplo 76 da invenção 9p-13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilainino)-2-etil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]-4-0-ciclo-^ propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 125°C-164°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,95 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,11-1,48 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,29 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,90-2,37 (5H, m), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,71 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,31 (2H, s), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,05 (1H, s), 5,45 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,21 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (IR t J = 7,3Hz), 8,04 (2R d.J = 8,3Hz), 8.56 (2R d, J = 5,4Hz). E. massa BAR: 905 (MH").
Exemplo 77 da invenção 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-{uril)-2-hidroxipropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 133°C-136°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,15 (5H, m), 2,30- 2,44 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,93 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,17 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,72 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,30 (1H, d, J = φ 6,8Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,42-5,54 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 17,5Hz), 5,96-6,08 (2H, m), 6,11 (1H, t, J = 7,9Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,34 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, tipo s), 7,47 (2H, t J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7, 8Hz). E. massa BAR: 822 (MH-).
Exemplo 78 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-etil-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fiisão: 161°C-163°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,95 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s),l,30 (3H, s)., 1,36 (9H, s), 1,39 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,82-2,35 (4H, m), 2,49 (3H, s), 2,89 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,75 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, \r\ 4,38 (2H, s), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,01 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,10 (IH, s), 5,45 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,82 (1H, d lr, J = 9,3Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,24 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,24 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,56 (2H, d, J = 5,4Hz). E. massa BAR: 879 (MH ).
Exemplo 79 da invenção 9p-13-O-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 140°C-143°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.25 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 1,73 (3H, s), 2,20- -2,42 (IH, m), 2,32 (3H, s), 2,52-2,84 (6H, m), 2,92 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,11 (IH, d, J = 6,9Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (lH,d,J = 8,3Hz), 4,72 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5,0481 H, t, J = 3,9Hz), 5,24 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,03-6,18 (1H, m), 6,31 (1H, tipo s), 6,34 (1H, tipo s), 7,38 (1H, tipo s), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 895 (MH").
Exemplo 80 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil)-propionil]-10-desacetil--7-desoxi-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 145°C-148°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.26 (3H, s),l,43 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,80-2,20 (4H, m), 2,22-2,31 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,17 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (IH, d, J = 8,3Hz), 4,88 (IH, d, J = 2,5Hz), 4,92 (1H, s), 5,34 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,56 (IH, d, J = 7,3Hz), 5,94 (IH, d, J = 9,3Hz), 5,96 (IH, d, J = 4,9Hz), 6,09 (IH, t, J = 8,3Hz), 7,22 (IH, dd, J = 7,3Hz, J = 4,9Hz), 7,38-7,50 (3H, m), 7,59 (IH, t, J = 7,8Hz), 7,72 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J - 7,8Hz), 8,54 (IH, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 835 (MH").
Exemplo 81 da invenção 7oc,9p-4-0-Butanoíl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicaibonilanmo)-3-(2-furil)-2-hidroxipropioml]--7-desoxi-4,10-didesacetil-9-di-ludro-7-flúor-9,10-O-(2-moifolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 124,5°C-129,5°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1.02 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,19 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,81 (1H, s), 1,75-1,90(2H, m), 2,15-2,55 (6H, m), 2,55-2,67 (4H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,74 (4H, t, J = 5,1Hz), 3,92 (1H, s lr), 4,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,66-4,73 (1H, lr), 4,68-4,85 (1H, m), 4,87-4,95 (2H, m), 5,30-5,41 (3H, m), 5,91 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,08 (1H, t lr, J = 8,1Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,36 (1H, dd, J = 3,4, 1,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Exemplo 82 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil)-propionil]--10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 147°C-150°C (liofílização a partir de dioxano) ΙΙΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,29 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,55 (6H, s), 1,61 (3H, s), 1,80-2,23 (6H, m), 2,51 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,34 (1H, d, J - 8,3Hz), 4,94 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,49 (1H, d, J = 7,3Hz), 6.03 (1H, d, J = 10,2Hz), 6,15 (1H, t, J = 8,8Hz), 7,18-1,33 (1H, m), 7,37-7,55 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,67-7,80 (lH,m), 8,15 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 849 (MH").
Exemplo 83 da invenção 9β- 13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Biitoxicaibonilainmo)-2-hidroxi-3-(2-piridil)-propionil]-4,10-dide-sacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-4-O-propionil-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 148°C-150°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.28 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,40 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,58 (3H, s),l,65 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,18 (2H, lr), 2,27 (1H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,96 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,41 (1H, d, J - 8,3Hz), 4,68 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,85 (1H, lr), 5,05 (1H, t lr), 5,32 (1H, m), 5,52 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,87 (1H, d, J = 9,9Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,09 OH, t, J - 8,8Hz), 7,24 (1H, m), 7,42 (IH,d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,73 (1H, td, J = 7,8Hz, 2Hz), 8,13 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 866 (MH").
Exemplo 84 da invenção 93-13-0-[3-(terc-Butoxicaibomlainino)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-pmdil)-propionil]-10-desacetil- -9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatma ΙΠ
Ponto de fusão: 145°C-151°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1.29 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,07-2,30 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,94 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,86 (1H, d, 7,3Hz), 4,05 (1H, m), 4,36 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,69 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,11 (Ή, tipo s), 5,45 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,99-6,03 (2H, m), 6,16 (1H, t, J = 9,3Hz), 7,24 (1H, m), 7,43-7,48 (3H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, t, J = 6,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 865 (MH"). & Hl -
Exemplo 85 da invenção 9β-13-D-[3-(teTic-Riitoxicaitx)nilammo)-2-hidroxi-2-metiI-3-(2-piridil)-propioml]-4,10-didesacedl--9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-4-O-propioml-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 147°C-150°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,30 (s), 1,38 (s), 1,40 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,44 (9H, s), 1,50 (s), 1,55 (s), 1,57 (s), 1,64 (s), 1,65 (s), 2,12 (1H, dd, J = 14,7Hz, 8,8Hz), 2,20 (2H, t, J = 3,4Hz), 2,29 (1H, dd, J = 14,7Hz, 8,8Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,5Hz), 2,94 (lH,d,J = 5,4Hz), 3,88 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,05 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,07 (1H, m)l 5,45 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,01 (2H, m), 6,14 (1H, t, J = 9Hz), 7,24 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, 1, J=7,3Hz), 7,73 (IH, td, J=7,5Hz, 1,5Hz), 8,14 (2H, m\ 8,47 (1H, d, J=4,4Hz). E. massa BAR: 879 (M~).
Exemplo 86 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil)-propionil]-10Klesacetil- -9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 150°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-Ή (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,69 (3H, s), 2,05-2,32 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,06 (1H, m), 4,35 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,70 (d,l J = 8,3Hz), 4,85 (1H, d, J = 2,4Hz), 5,11 (1H, s), 5,35 (1H, 4 J = 9,3Hz), 5,53 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,90 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,03 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t J = 7,3Hz), 7,73 (1H, t, J = 5,9Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,8Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,9Hz). E. massa BAR: 852 (MH2^).
Exemplo 87 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicaibomlammo)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil)-propionil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina EQ Ponto de fusão: 140°C-145°C (liofilização a paitir de dioxano) RMN-'Η (ΊΟΟ MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.30 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,13-2,30 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,89 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,08 (1H, m), 4,35 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J - 8,3Hz), 5,12 (3H, m), 5,19 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 6,01 (2H, m), 6,17 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,43-7,51 (3H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, t, J = 6,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,4Hz). E. massa BAR: 864 (MH").
Exemplo 88 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-pmdil)-propioinil]-10--desacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-morfolmoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 135°C-139°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.30 (3H, s), 1,43 (9H,.s), 1,51 (3H, s),l,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,09-2,34 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,62 (4H, m), 2,77 (2H, dqAB, J = 26,9Hz, 3,4Hz), 2,95 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,13 (4H, tipo t, 4,9Hz), 3,81 (1H, d, J = 1,3Hz), 4,01 (1H, m), 4,35 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,99 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,10 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,01 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,16 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,23 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4, 9Hz). E. massa BAR: 936 (MH').
Exemplo 89 da invenção 9p-13-0[(2R,3S)-3-(Benzoilamino)-2-hidroxi-3-fenilpropioml]-4-0-ciclopropanocarbonil--4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 150°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC13/TMS) δ (ppm) 1,05-1,13 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,38-1,50 (2H, m), 1,43 (3H, s),l,46 (3H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 1,60 (3H, s), 1,78-2,11 (5H, m), 2,38 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,09 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,73 (1H, tipo s), 4,88 (1H, tipo s), 4,93 (1H, tipo s), 5,18-5,27 (2H, m), 5,44 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,85 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 2,5Hz), 5,94-6,09 (3H, m), 7,24-7,57 (11H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,84 (2H, tipo d, J = 8,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 862 (MH").
Exemplo 90 da invenção 9β- 13-0-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propioml]-4,10--didesacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-4-O-propionil-bacatina ΙΠ Ponto de fiisão: 152°C-155°C (liofilização a partir de dioxano) ΙΙΜΝ^Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,30 (s), 1,38 (s), 1,40 (s), 1,41 (s), 1,44 (s), 1,58 (s), 1,68 (s), 2,06 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,26 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,08 (1H, Ir), 4,39 (2H, qAB, J = 8,8Hz), 4,70 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,99 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,48 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,78 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,06- (lH,d,J = 4,3Hz), 6,21 (1H, t lr), 7,35 (2H, d, J = 5Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t,.J = 7,3Hz), 8,14 (2H, m), 8,59 (2H, d, J = 5Hz). E. massa BAR: 879 (M").
Exemplo 91 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(Benzoilammo)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-4-Ociclopropanocarboml--4,10-didesacetiJ-7-<lesoxi-9-di-hidro-9,10-0-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 150°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz. CDC1VTMS) δ (ppm) 1,04-1,13 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,36-1,41 (2H, m), 1,42 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,53-2,08 (1H, m), 1,51 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,53-2,13 (5H, m), 2,11 (1H, dd, J = 13,6Hz, J = 3,9Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,11 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,13 (1H, d, J = 2,4Hz), 4,81 (1H, s Ir), 5,00 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,14 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,85 (1H, dd, J= 9,3Hz, J = 2,5Hz), 5,91-6,06 (2H, m), 1.23 -1,56 (10H, m), 1,60 (1H, t, J = 1,3Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 1,3Hz). E. massa BAR: 935 (MH").
Exemplo 92 da invenção 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-femlpropionil]-4-0-etoxicarbonil--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 117°C-120°C (liofilização a partir de dioxano) ΚΜΝ-Ή (400 MHz, CDCiyTMS) δ (ppm) 1.24 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,40 (9H, s), 1,62 (3H, s\ 1,65 (3H, s lr), 1,67 (3H, s), 1,88 (1H, s), 1,99-2,29 (3H, m), 2,47 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,3Hz), 3,87 (1H, d, J = 6,8Hz), 3,97 (1H, lr), 4,08 (1H, m), 4,30-4,66 (6H, m), 5,17-5,36 (3H, m), 5,45 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,57 (1H, d, J - 17,1Hz), 5,66 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,92 (1H, t lr, J = 7,3Hz), 6,03 (1H, ddd, J = 17,1Hz, J = 10,8Hz, J = 6,3Hz), 6,11 (1H, d, J = 4,3Hz), 7,24 - 7,49 (7H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 878 (MH").
Exemplo 93 da invenção 9β- 13-0-[(2R,3 R)-3-(terc-Butoxicarbondamino)-3-{2-fiird)-2-ludroxipropionil]-4-C)-etoxi-carbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propemlideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 121°C-123°C (liofilizaçao a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,38 (9H, s), 1,63 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,88 (1H, s), 2,02-2,12 (1H, m), 2,18-2,37 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,88 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,80-3,94 (2H, m), 4,08 (1H, lr), 4,29-4,61 (5H, m), 4,70 (1H, tipo s), 5,18--5,29 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 7,0Hz), 5,30-5,45 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,0Hz), 5,97- 6,15 (2H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,38 (1H, tipo s), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J-= 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 868 (MH").
Exemplo 94 da invenção 93-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilaxnino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]^4-0-etoxicarbonil--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 128°C-131°C (Iiofílização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) 6 (ppm) 1,24 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (6H, s), 1,86 (1H, s), 2,00-2,09 (1H, m), 2,14-2,30 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,56-2,71 (4H, m), 2,75 OH, dd, J = 13,6Hz, J = 5,3Hz), 2,80-2,91 (2H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,3Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, lr), 4,29-4,48 (3H, m), 4,50-4,68 (3H, m), 5,03 (1H, tipo t, J = 5,3Hz), 5,19--5,35 (3H, m), 5,65 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,92 (1H, t lr, J = 6,8Hz), 6,09 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,25--7,50 (7H, m), 7,59 (1H, ζ J = 7,8Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 951 (MFT).
Exemplo 95 da invenção ^ 9p-13-0-[3-{tierc-Biitoxicaibonilanuno)-2-hidroxi-2-metil-3-{4-piridil)-propionil]-10-desacetil--7-desoxi-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 182°C-184°C (liofilização a partir de dioxano) ΚΜΝ-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,37 (9H, s), 1,42 (6H, s), 1,47 (3H, s Ir), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,75-2,11 (6H, m), 2,22 (IH, dd, J = 14,2Hz, J = 10,2Hz), 2,30- 2,50 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,91 (1H, d, J - 4,4Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, lr), 4,92 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,92 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,98 (IH, d, J = 4,4Hz), 6,17- 6,29 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 5,4Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,9Hz), 8,58 (2H, d, J = 5,4Hz). E. massa BAR: 849 (MH").
Exemplo 96 da invenção 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-etoxi-caibonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-moifolinoetilideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 130°C-132°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-lH (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,26 (3H, s),l,36 (3H, t, J = 6,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,85 (1H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 2,19-2,39 (2H, m), 2,42 (IH, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,54-2,93 (7H, m), 3,73 (4H, t, J = 4,4Hz), 3,80 (IH, d, J = 7,3Hz), 4,06 (IH, lr), 4,25-4,50 (3H, m), 4,53 (IH, d, J = 8,8Hz), 4,61 (IH, d, J = 7,8HzX 4,70 (IH, s), 5,03 (IH, t, J = 4,4Hz), 5,17-5,45 (4H, m), 5,99 (IH, t, J = 7,8Hz), 6,08 (IH, d, J = 4,4Hz), 6,28- 6,42 (2H, m), 7,38 (IH, tipo s), 7,45 (2H t J = 7,8Hz), 7,59 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 941 (MH"). 117 - 7..-
Exemplo 97 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-tieml)-propioml]- 10-desacetil--7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-{2-propenilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 135°C-137°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1.24 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,80-2,22 (5H, m), 2,31 (3H, s), 2,37 (1H, dd, J = 15,1Hz, J= 10,2Hz), 2,92 (1H, d, J = 5,3Hz), 4,16 (1H, d, J = 6,9Hz), φ 4,24 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,57 (1H, s), 4,64 (1H, s),4,93 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,29 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,50-5,74 (3H, m), 5,96-6,18 (3H, m), 6,98 (1H, dd, J = 5,4Hz, J= 4,0Hz), 7,10 (1H, d, J = 4,0Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 838 (MH").
Exemplo 98 da invenção 9β- 13-(>[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-tienil)-propionil]- 10-desacetil--7-desoxi-9-di-hidro-9,10-0-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de bisão: 135°C-138°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-1H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.24 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,60-2,15 (5H, m), 1,65 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,36 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,8HZ), 2,57-2,86 (6H,m), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,8Hz), 4,10 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,64 OH, s), 4,92 (1H, s), 5,04 (TH, t, J = 3,9Hz), 5,22 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,54 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,91 Iz), 6,08 (1H, t, J = 7,8Hz), 6,97 (1H, dd, J = 5,3Hz, J = <7 -"Λ- . 1>18 3,4Ηζ), 7,10 (1Η, d, J = 3,4Hz), 7,20-7,20 (1Η, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (lH,t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d,.J = 7,8Hz). E. massa BAR: 911 (MH").
Exemplo 99 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(2-piridil)-propionil]-4,10-dide-sacetil-9-di-hidro-4-0-etoxicarbonil-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 131°C-135°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) Ô (ppm) 1,25 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,41 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (6H, s), 1,74 (3H, s), 1,87-2,39 (1H, d, J = 4,4Hz), 2,86 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,63 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,04 (Μ, m), 4,34 (2H, m), 4,48 (1H, q, 7,3Hz), 4,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,80 (1H, d, J = 2,8Hz), 5,23 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,57 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,59 (2H, m), 6,07 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,3Hz, 4,9Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, dt, 7,8Hz, 2,0Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,50 (1H, d, J = 3,9Hz). E. massa BAR: 881 (MH").
Exemplo 100 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(4-piridil)-propionil]-4,10-dide-sacetil-9-di-hidro-4-0-etoxicarbonil-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 132°C-137°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23 (3H, s), 1,37 (3H, ζ J = 7,3Hz), 1,41 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,66 (6H, s), 2,02-2,48 (4H, m), 2,87 (1H, d, J - 4,4Hz), 3,79 (1H, d, J = 7,31 Iz), 4,06 0H, xn), 4,35 (1Η, d, J = 8,8Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,52 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (2H, s), 5,21 (1H, s), 5,30 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,75 (1H, d, J = 9,8Hz), 5,94 (1H, W = 8,0Hz), 6,12 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,31 (2H, d, J = 4,9Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,03 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,4Hz). E. massa BAR: 881 (MH").
Exemplo 101 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-4-O-etoxicarbonil-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 149°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,28 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,41 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,02- 2,27 (4H, m), 2,91 (1H, d, J = 3,9Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,54 (3H, m), 4,63 (1H, d, 7,8Hz), 5,09 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,21 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,82 (1H, d, J = 9,8Hz), 6,10 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,17 (1H, t, J = 8,3Hz), 7,39 (2H, d, J = 4,9Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,58 (2H, d, J = 4,9Hz). E. massa BAR: 895 (MH").
Exemplo 102 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbomlamino)-2-hidroxi-3-fenilpropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-tiocarbonalo-bacatina ΙΠ
Ponto dc fusão: 162°C-165°C (liofilização a partir de dioxano) 7 '120 RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,50-2,15 (5H, m), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2^9 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 15,2Hz, J = 9,8Hz), 2,87 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,10 (1H, lr), 4,20 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,63 (1H, lr), 4,85 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,90 (lH,s), 5,28 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,58 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,04^,18 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 836 (MH").
Exemplo 103 da invenção 7 a, 9 β-13 -0-[(2R, 3 S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-(2-piridil)-propionil]-10--desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-7-flúor-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 136°C-141°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,21 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,70 (1H, s), 1,74 (3H, s), 2,07-2,45 (4H, m), 2,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 2,41 (3H, s), 3,50 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,36 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,1Hz), 4,84 (1H, s lr), 4,83--5,02 (1H, m), 4,95-5,02 (1H, m), 5,36 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 5,53 (1H, d, J = 9,1Hz), 5,86-5,95 (2H, m), 6,10 (1H, t lr, J = 8,5Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4,9,7,1Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, dt, J = 1,5, 7,8Hz), 8,21 (2H, d, J = 7,63z), 8,46 (1H, d, J = 4,9Hz). E. massa BAR: 853 (ΜΡΓ).
Exemplo 104 da invenção 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilainino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]- 10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-[2-(l-metilpiperazina-4-il)-etilideno]-bacatina Π1
Ponto de fusão: 128°C-130°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,58-2,10 (6H, m), 1,60 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,20--2,88 (9H, m), 2,32 (6H, s), 2,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,11 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,77 (1H, lipo s), 4,91 (1H, tipo s), 5,03 (1H, t, J = 3,9Hz), 5,23 OH, d, J = 6,9Hz), 5,37 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,43 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,99 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,0Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,39 (1H, d, J = φ 1,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 908 (ΜΡΓ).
Exemplo 105 da invenção 9β- 13-0-[(2R,3R>3-(terc-Butoxicarbonilaniino>3-(2-furil>2-hidroxipropioml]- lO^lesacetil-7--desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-dimetilaminoetiUdeno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 135°C-136°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-JH (400 MHz, CDClyTMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,70-2,10 (5H, m), 1,74 (3H, s), 2,20- 2,35 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,39 (6H, ss), 2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,77 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,92 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,72 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,03 (1H, tipo t, J = 4,9Hz), 5,25 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,37 (III, d, J = 10,3Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,00 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,10 (1H, t, J = 8,3Hz), 6,31 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, J = 2,1Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 853 (MH").
Exemplo 106 da invenção 9P-13-O-[3-(terc-Biitoxicarbonilanimo)-2-hidroxi-2-metil-3-(2-piridil)-propionil]-4,10--didesacetil-9-di-hidro-4-0-etoxicarbonil-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 118°C-122°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDClvTMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,45 (9H, s), 1,56 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,02-2,48 (4H, m), 2,83 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,86 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,09 (1H, Ir), 4,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,51 (3H, m), 4,64 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,13 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,23 (1H, lr), 5,51 (1H, d, J = 9,9Hz), 6,05 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,45 (3H, m), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,82 (1H, t, J = 6, 8Hz), 8,06 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,46 (1H, m). E. massa BAR: 895
Exemplo 107 da invenção 9p*4-OButanofl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicartx)nilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-[2-(l-metilpiperazina-4-il)-etilideno]-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 118°C-128°C (liofilização a partir de dioxano) ΚΜΝ-Ή (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1.02 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,28 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,84 (2H, m), 2,03-3,07 (20H, m), 3,82 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,08 (1H, lr), 4,36 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,70 (1H, s), 5,01 (1H, t, J = 2,8Hz), 5,06 (1H, s), 5,20 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,33 (2H, lr), 6.03 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,09 (1H, t, J = 8,2Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,39 (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, ζ J = 6,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz). E. massa BAR: 952 (ΜίΓ).
Exemplo 108 da invenção ^ ! 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilaiiiino)-2-hidroxi-3-(2-tienil)-propioml]-4-0-etoxi-carbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-moTfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 126°C-130°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,30-1,45 (3H, m), 1,41 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00-2,12 (1H, m), 2,17-2,30 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,52-2,94 (7H, m), 3,73 (4H, tipo t, J = 4,4Hz), 3,79 (lH,d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, lr), 4,13-4,46 (3H, m), 4,46-4,70 (3H, m), 5,03 (1H, ζ J = 3,9Hz), 5,16-5,27 (2H, m), 5,53 (2H, lr), 5,86^,02 (1H, m), 6,10 (1H, d, J = 4,4Hz), 6,97 (1H, dd, J = 4,9Hz, J = 3,4Hz), 7,11 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,18--7,35 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 957 (MH").
Exemplo 109 da invenção 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-(2-tienil)-propionil]-4-0-etoxi-carbonil-4,10-sidesacetil-9-di-hidro-9,10-O-[2-(l-metilpiperazina-4-il)-etilideno]-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 132°C-135°C (liofílização a partir de dioxano) RMN-lH (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,20-1,50 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,60 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,00 -2,10 (1H, m), 2,10-2,95 (11H, m), 2,31 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,06 (1H, s), 4,11--4,50 (3H, m), 4,53 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,63 (1H, s), 5,01 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,21 (2H, tipo s), 5,52 (2H, lr), 5,84-6,02 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,97 (1H, dd, J = 14,9Hz, J = 3,9Hz), 7,10 (1H, d, J = 3,9Hz), 7,20-7,35 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J - 7,8Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 970 (MH+). , -124
Exemplo 110 da invenção 93-13-Q-[(2R,3R)-3-{BetizilaTnÍTio)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-Q-ciclopropanocarbonil--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10O-(2-propilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 151°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,04-1,30 (2¾ m), 1,25 (3¾ s), 1,30-1,55 (2¾ m), 1,59 (3¾ s), 1,64 (3¾ s), 1,67 (3¾ s), 1,70-1,86 (1¾ m), 1,97 (1¾ s), 2,03-2,32 (3¾ m), 2,41 (1¾ dd, J = 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,90 φ (1¾ d, J = 4,8Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1¾ s Ir), 4,27 (1¾ d, J = 8,8Hz), 4,32 (1¾ d, J - 8,8Hz), 4,42 (1¾ lr), 4,57 (1¾ d Ir, J - 7,3Hz), 4,79 (1¾ d, J = 2,9Hz), 5,06 (1H, s),5,19 (1¾ d, J = 6,3Hz), 5,23 (1¾ d, J = 7,3Hz), 5,44 (1¾ d, J = 10,7Hz), 5,55 (1¾ d,J = 17,6Hz), 5,89-6,18 (4¾ m), 6,36 (18, dd, J = 3,4Hz, J = 2,0Hz), 6,39 (1¾ d, J = 3,4Hz). E. massa BAR: 868 (MH").
Exemplo 111 da invenção 9p-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-[2-(l-metilpiperazina-4-il)-etilideno]--bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 124°C-127°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-1H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,10 (4¾ m), 1,28 (3¾ s), 1,41 (9¾ s), 1,57 (3¾ s), 1,63 (3¾ s), 1,74 (311, s), 2,04-3,20 (16¾ m), 2,70 (3¾ s), 3,84 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,04 (1¾ lr), 4,39 (2¾ qAB, J = 7,8Hz), 4,72 0¾ lr), 5,00 (1¾ t, J = 3,6Hz), 5,05 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,8Hz), : 125_ 6,03 (2Η, m), 6,33 (1Η, d, J = 2,8Hz), 6,35 (1H, t, J = 2,0Hz), 7,37 (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 951 (MH/).
Exemplo 112 da invenção 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbonilammo)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-àclo-propanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-{2-dimetilaininoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 129°C-136°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,10 (4H, m), 1,28 (3H, s), 1,42 (9H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,03-2,36 (5H, m), 2,71 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05 (1H, m), 4,30 (2H, qAB, J = 8,8Hz), 4,72 (1H, s), 5,06 (1H, s), 5,21 (1H, lr), 5,30 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,38 (2H, m), 6,03 (2H, m), 6,33 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,0Hz), 7,37 (1H, s), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J - 7,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 896 (MH2 ).
Exemplo 113 da invenção 9β-13-0-[(2R,3 R)-3-{Benzoilamino)-3-(2-fiiri])-2-hidroxipropionil]^l-C)-ciclopropanocarbonil--4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 148°C-151°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-lH (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,04-1,30 (2H, m), 1,25 (3H, s), 1,34-1,53 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72-1-84 (1H, m), 1,93 (1H, s), 2,00-2,24 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 9,8Hz), 2,52--2,70 (4H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 4,9Hz), 2,81 (M, dd, J = 13,2Hz, J = 3,9Hz), 3,66-3,83 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,05-4,08 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,33 (1Η, d, J = 8,8Hz), 4,66 OH, d, J = 8,3Hz), 4,79 OH, tipo s), 5,00 OH t, J = 3,9Hz), 5,06 OH, s), 5,17 OH, d, J = 6,8Hz), 5,93 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 2,5Hz), 6,02-6,15 (2H, m), 6,35 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,36 (Μ, dd, J = 3,4Hz, J = 1,9Hz), 7,12 OH, d, J = 9,3Hz)., 7,37 (1H, tipo s), 7,40--7,59 (5H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3Hz). E. massa BAR: 941 (ΜΕΓ).
Exemplo 114 da invenção 90-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarbontiamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4,10-dide-^ sacetil-7-desoxi-4-0-etoxicarbonil-9-di-hidro-9,10-0-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 118°C-119°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 5,8Hz), 1,41 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,50-2,-10 (4H, m), 1,60 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,85 (1H, s), 2,20 (1H, dd, J = 15,3Hz, J = 3,4Hz), 2,45 (1H, dd, J = 15,3Hz, J = 9,3Hz), 2,52-2,94 (7H, m), 3,74 (4H, t, J = 4,4Hz), 4,02 (1H, lr), 4,11 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,25-4,57 (3H, m), 4,7,1 (1H, s), 5,00 (1H, s), 5,05 (1H, t, J = 8,9Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,35 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,97 (1H, t, J = 7,3Hz), # 6,04 (Μ, d, J = 4,4Hz), 6,25-6,40 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 925 (ΜΡΓ).
Exemplo 115 da invenção 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarboiiilaiiiiuo)-3-(2-fiiril)-2-hidroxipropionil]-4,10-didc-sacetil-7-desoxi-4-0-etoxicarboníl-9-di-hidro-9,10-O-(2-dimetilaminoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 114°C-115°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (3Η, s), 1,36 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,41 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,50- 2,30 (6H, xn), 1,61 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,35-2,51 (1H, m), 2,39 (6H, m), 2,67 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 5,4Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,2Hz, J = 3,9Hz), 2,85 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,11 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,23-4,57 (3H, m), 4,71 (1H, s), 4,95-5,08 (2H, ra), 5,27 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,35 (1H, d, .1 = RRHz), 5,42 (1H d,J = 8,8Hz), 5,98 (1H, t J = 7,8Hz), 6,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 6,23-6,39 (2H m). 7,38 (IR s).7.44 (2H t J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t J = 7,8Hz), 8,07 (2H, d,J = 7,8Hz). E. massa BAR: 883 (MH").
Eienplo n" R‘ R2 R3 RJ R5 Z1 Z2 Z3 z4 116 Fh ch3 H -CH=€H, H CH H Ph 00(0¾¾ 117 Fh CH, H -ch2-n”^0 H CH H Ri 00(0¾¾ 118 Fh 0¾ H ch3 ch3 CH H <y 00(0¾¾ 119 Ri (CH^CH, H -CH=CH> H OH H Q- 00((3¾ 120 Fh (OtííCH, H —ch2-n 0 v—r H CH H Q- 00(0¾ 121 Fh Δ H 0¾ CH, OH CH, O- 00(0¾¾ 122 Ri CH, H CH, CH, OH 0¾ <y 00(0¾¾ 123 Ri Δ H —ch2~n<—n0 v_1 H CH H Q- 00(0¾¾ 124 Fh 0¾ H ch3 CH, CH H Ch 00(0¾¾
Ph: grupo fenilo. 128
Exemplo 116 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-fenilpTopionil]-10-desacetil-7--desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 148°C-151°C (liofilização a partir de dioxano) ΚΜΝ-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,40 (9H, s lr), 1,52 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,84 (1H, s), 2,14 (1H, dd, J = 7,8,15,1Hz), 2,33 (3H, s), 2,44 (1H, dd, J = 9,9, 15,1Hz), 3,08 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,97 (1H, φ d, J = 7,3Hz), 4,07-4,16 (1H, s lr), 4,24 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,63 (1H, s lr), 4,86 (1H, d lr, J = 4,2Hz), 5,22 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,26 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,30 (1H, d lr, J = 8,8Hz), 5,49 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,61 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,52-5,63 (1H, m), 5,70 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,97-6,10 (3H, m), 6,11 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,25-7,43 (5H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,61 (1H, t J = 7.5Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,5Hz). E. massa BAR: 830 (MH").
Exemplo 117 da invenção ^ 9P-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Birtoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-femlpropioml]-10-desacetil-7--desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatina ΙΠ Ponto de fusão: 150°C-153°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,23 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,64 (3H, s lr), 1,84 (1H, s),2,15 (1H, dd, J = 7,3, 14,8Hz), 2,32 (3H, s), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 14,8Hz), 2,55-2,70 (4H, m), 2,75 (1H, dd, J = 4,9, 13,7Hz), 2,82 (1H, dd, J = 3,9, 13,7Hz), 3,07 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,6Hz), 3,91 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,00-4,15 (1H, s lr), 4,24 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,34 (1H, d, J -
rP s > y\ 12 9J:. 7,8Hz), 4,63 (1H, s lr), 4,85 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,05 (1H, dd, J = 3,9, 4,9Hz), 5,15 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,30 (1H, d lr, J = 9,3Hz), 5,62 (1H, d k, J = 9,3Hz), 5,69 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,96 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,03- 6,09 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,30- 7,43 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 OH, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 118 da invenção 9p-13-O-[(2R,3S)-3-{terc-Butoxicarbonilaniino)-2-hidroxi-3-(4-piridi])-propioniI]-10-desacetil--7-desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-bacatina Π1 Ponto de fusão: 162°C-165°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDCls/TMS) δ (ppm) 1,22 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,42 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1.86 (1H, s), 2,34 (3H, s), 2,05-2,17 (1H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 3,07 (1H, d, J = 5,7Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,22 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,37 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,39 (1H, s lr), 4,63 (1H, s k), 4.86 (1H, d, J = 4,0Hz), 5,32 (1H, d k, J = 9,6Hz), 5,47 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,69 (1H, dd, J = 4,0, 10,3Hz), 5,73 (1H, d k, J = 9,6Hz), 5,98 (1H, d, J = 5,7Hz), 6,10 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,02- ® -6,14 (1H, k), 7,36 (2H, d, J = 5,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,4Hz), 8,60 (2H, d, J = 5,9Hz). E. massa BAR: 833 (MH").
Exemplo 119 da invenção 9p^(>Butanofl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-7--desoxi-4,10-didesacetil-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ
Ponto de fusão: 127eC-130nC (liofilização a partir de dioxano)
ΐ3α {/ RMN-Ή (400 ΜΗζ, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,23-1,29 (3Η, m), 1,41 (9Η, s), 1,53 (3Η, s), 1,60 (6H, s), 1,70 (3H, s), 1,77-1,92 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J = 8,3, 15,3Hz), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 15,3Hz), 2,44-2,70 (2H, m), 3,12 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,76 (1H, s lr), 4,01 (1H, d,J = 7,3Hz), 4,27(lH,d,J = 8,3Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, d lr, J = 3,9Hz), 4,81 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,22 (lH,d, J =7,3Hz), 5,25 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,33 (2H, s lr),5,48 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,60 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,70 (1H, dd, J = 10,3, 4,2Hz), 5,99 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,00-6,13 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,34 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,35-6,38 (1H, m), 7,40 (1H, s lr), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 120 da invenção 9p-4-OButanofl-13-0[(2R,3R)-3-(terc-btóoxicarbonflainmo)-3-(2-furU)-2-hidroxipropionil]-7--deosxi-4,10-didesacetil-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-bacatma ΙΠ Ponto de fusão: 132°C-135°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-*H (400 MHz, CDCljATMS) δ (ppm) 1,01 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,25 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,78-1,90 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 14,9Hz), 2,39 (1H, dd, J = 9,5, 14,9Hz), 2,44-2,55 (1H, m), 2,55-2,70 (5H, m), 2,76 (1H, dd, J = 13,7,5,1Hz), 2,81 (1H, dd, J = 13,7, 3,9Hz), 3,10 (1H, d, J = 6,2Hz), 3,75 (4H, t, J = 4,7Hz), 3,97 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,26 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, s lr), 4,81 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,04 (1H, dd, J = 5,1, 3,9Hz), 5,16 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,32 (2¾ s lr), 5,70 (1H, dd, J.= 10,3, 3,9Hz), 5,96 (1H, d, J = 6,2Hz), 6,03-6,13 (1H, m), 6,09 (1H, d, J = 10,3Hz), 6,30-6,40 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1ΗΛ J = 7, 3Hz), 8,16 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 121 da invenção 9B-13-0-[(2R.3S)-3-(terc-Butoxicarboiiilaimno)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]-4--0-ciclopropanocarbonil-7-desoxi-4,10-didesacetil-6.7-didesidro-9-di-hidro-9.10-O-iso-propilideno-bacatina ΠΙ
Ponto de fusão: 165°C-168°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz. CDCl/TMS) δ (ppm) 1.25 (s). 1.38 (s), 1.42 (s), 1,51 (si 1,57 (s), 1,59 (s),2,20 (1H, m), 2,28 (1H, m), 3,11 (1H, d, J = 5Hz), 3,94 (1H, <L J = 7,5Hz), 4,14 (1H, d, J = 8Hz), 4,33 (1H, d, J = BHz), 4,54 (1H, lr), 4,75 (1H, d, J = 4Hz), 5,00 (1H d, J = 9,5Hz), 5,45 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,67 (1H, dd, J= 10Hz, 4Hz), 5,85 (1H, d, J = 9,5Hz), 6,00 (1H, d, J = 5Hz), 6,07 (1H, d, J = 10Hz), 6,18 (1H, t lr), 7,34 (2H, d, J = 5,5Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,62 ΠΗ, t, J = 7,5Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,5Hz), 8,57 Γ2Η H T = s V---? —7 ~ J· * -/ E. massa BAR: 873 (M").
Exemplo 122 da invenção 93-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbomlamino)-2-hidroxi-2-metil-3-(4-piridil)-propionil]--10-desacetil-7-desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ Ponto de fusão: 161°C-164°C (liofilização a partir de dioxano) RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,27 (s), 1,34 (9H. s), 1,42 (s), 1,54 (si 1,58 (si 1,59 (si 222 (2H, m), 252 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 5,5Hz), 3,98 (1H. d, J = 7,5Hz), 4,24 (1H, d, J = 8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8Hz). 4,85 (1H, d, J = 4Hz), 5,02 OH, d, J = 10Hz), 5,44 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,69 (lH,dd.J= 10Hz, 4Hz), 5,74 (1H, d, J = 10Hz), 5,96 (1H, d, J = 5,5Hz), 6,10 (1H, d, J = 10Hz), 6,23 (1H, t J = 9Hz.i 7,35 (2H, d, J = 5Hz). 749 (2H. t, J = 75RzY 7,61(1R t J = 7,5RzY 8,15 (2R Λ J = 1 ;5HzY 8,60 (2R d, J = 5Hz) E. massa BAR: 847 (M^). 132
Exemplo 123 da invenção ,> '' 9β-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-Butoxicarboiiilamino)-3-(2-furil)-2-hidroxipropionil]-4-0-ciclo-propanocarbonil-7-desoxi-4,10-didesacetil-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-(2-morfolino-etilideno)-bacatma ΠΙ
Ponto de fusão. 105°C-110°C fliofilização a partir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,25 (7H, tipo s), 1,41 (9H, s), 1,50 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,33-2,44 (3H, m), 2,64 φ (4H, m), 2,79 (2H, qAB, J - 8,3Hz), 3,10 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,72- 7,76 (4H, m), 3,94 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,25 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,73 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,05 (1H, dd, J = 4,9Hz, 3,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 17,2Hz), 5,69 (1H, dd, 10,3Hz, 3,9Hz) 5,98 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,04 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 10,7Hz), 6,32 (1H, d, J = 3,4Hz), 6,35 (1H, dd, J = 3,4Hz, 2,0Hz), 7,36 (1H. s). 7.50 (2R t J = 7.3Hz), 7,62 (1H, t J = 7.3Hz), 8,10 (2H, d, J = 7.3Hz). E. massa BAR: 919 (MH*).
Exemplo 124 da invenção ^ 9p-13-0-[(2R,3S)-3-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-(2-piridil)-propionil]-10Klesacetil-7--desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina UI Ponto de fusão: 143°C-148°C (liofilização a paitir de dioxano) RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,24 (3H, s), 1,41 (311, s), 1,43 (9H, s), 1,55 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,80 (1H, s), 2,23-2,38 (2H, m), 2,42 (3H, s), 3,12 (1H, d, J = 5,9Hz), 4,06 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,78 (1H, s lr), 4,87 (1H, s Ir), 4,88 (1H, d, J = 4,2Hz), 5,35 (1H, d lr, J = 9,8Hz), 5,47 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,68 (1H, dd, J = 4,2, 10,6Hz), 5,91 (1Η, d, J = 9,8Hz), 5,94 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,09 (1H, d, J = 10,6Hz),.6,05-6,15 (1H, m), 7,20--7,28 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 7,73 (1H, d, . J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,3Hz), 8,52 (1H, d, J = 4,4Hz).
Ph: grupo fenilo.
Exemplo 125 da invenção 93-4-0-Butanoíl-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbomlaniino)-3-(2-fiiril)-2-hidroxipropionil]-7--desoxi-4,10-didesacetil-9-di-hidro-7p, 8 P-metileno-9,10-O-(2-morfolinoetilideno)-19-nor-bacatina ΙΠ RMN-’Η (400 MHz, CDCtyTMS) δ (ppm) 0,74 (1H, t Ir, J = 5,0Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,18-1,80 (9H, m), 1,20 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,29 (1H, dd, J = 8,8Hz, 15,6Hz), 2,40-2,77 (10H, m), 3,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 3,36 OH, s Ir), 3,72 (4H, t, J = 4,6Hz), 4,13 (1H, dd, J = 7,8Hz, 2,6Hz), 4,32 (1H, d, J = 7,8Hz), y S'* « ->' 134-..-- 4,47- 4,55 (2H, m), 4,67 (1H, s Ir), 4,91 (1H, t, J = 4,4Hz), 5,09 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,24 (1H, d, J = 9,7Hz), 5,38 (1H, d lr, J = 9,7Hz), 5,52 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,22 (1H, t lr, J = 8,8Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,9Hz), 6,39 (1H, dd, J = 2,9Hz, 1,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,BHz), 8,08 (2H, d, J = 7,Hz).
Exemplo 126 da invenção 9p-13-0-[(2R,3S)-3-{terc-Butoxicarbonilammo)-2-hidroxi-3-femlpropionil]-10-desacetil-7--desoxi-9-di-hidro-70,83-metileno-9,lO-O-(2-moifolinoetilideno)-19-norbacatina ΙΠ RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,77 (1H, s lr), 1,10-1,80 (3H, m), 1,21 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,54 (3H, s), 1,68 (9H, s), 1,75 (1H, s), 2,23 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J = 8,8Hz, 15,6Hz), 2,50-2,78 (8H, m), 3,12 (1H, d, J = 8,3Hz), 3,48 (1H, s lr), 3,65-3,78 (4H, m), 4,17 (1H, dd, J = 7,8Hz, 2,0Hz), 4,32-4,48 (2H, m), 4,54 (1H, t, J = 8,8Hz), 4,60 (1H, s lr), 4,91 (1H, t, J = 4,2Hz), 5,09 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,31 (1H, d lr, J = 9,1Hz), 5,47 (1H, d, J = 9,1Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,3Hz), 6,20 (1H, t lr, J = 8,3Hz), 7,30-7,43 (5H, m), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,8Hz).
Exemplo 1 de referência
Passo 1: 9P-10-Desacetil-13-desoxi-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-13-oxobacatina ΕΠ
Dissolvcu-se uma porção de 0,1301 g do composto obtido no passo 2 do exemplol da invenção em 6,5 mL de dioxano, misturou-se a solução com 0,823 g de dióxido de manganês à temperatura ambiente e agitou-se vigorosamente durante 15 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura de reacção através de celite, lavou-se com clorofórmio o material filtrado e depois evaporou-se sob pressão reduzida o solvente no filtrado resultante. A seguir purificou--se o resíduo assim obtido por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 10:1 (v/v)) para se obter 0,1154 g do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0.60(clorofóimio:acetona = 10:1 (v/v)) RMN-‘H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,27 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,01 (1H, s), 2,17 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,64 (1H, d tipo AB, J = 20,0Hz), 2,90 (1H, d tipo AB, J = 20,0Hz), 3.15 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,07 (1H, m), 4,24 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,65 (1H, d tipo AB, J = 7, 8Hz), 4,41 (IH, dd, J = 1,5¾ 8,8Hz), 5,04 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,3Hz), 6.16 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz). Passo 2: 9β-10-Desacetil-13 -desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-13 -οχο-7-Otrietilsilil--bacatina ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 73,0 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 2,2 mL de cloreto de melileno e misturou-se a solução com 0,075 mL de 2,6-lutidina e 0,112 mL de trifluorometano-sulfonato de trietilsililo a -32°C. Decorridos 30 minutos misturou-se esta solução com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a -30°C, extraiu-se com clorofórmio, depois lavou-se o extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de <7 sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio metanol = 8,5:1 (v/v)) para se obter 48,3 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. F, = 0,40 (hexano:acetato de etilo = 7:1 (v/v)) RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,60 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,95 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,24 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,98-2,13 (2H, m), 2,62 (1H, d tipo AB, J = 20,0Hz), 2,93 (1H, d tipo AB, J = 20,0Hz), 3,23 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,07 (1H, t, J = 2,9Hz), 4,21 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,43 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,30 (1H, d lr), 4,78 (1H, t, J = 4,0Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 6,07 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3:9P-10-Desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietilsLlil-bacatma ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 48,3 mg do composto obtido no passo 2 anterior numa mistura solvente constituída por tetra-hidrofurano-metanol (20:1 (v/v)) e misturou-se a solução com 11,0 mg de boro-hidreto de sódio à temperatura ambiente. Decorridas 1,5 horas neutralizou--se esta solução por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a 0°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida dissolveu-se 48,3 mg do resíduo asam obtido em 2,5 mL de cloreto de metileno, adicionou-se então, gota a gota, 0,17 mL de diisobutil-hidreto de alumínio 1,0N (solução em tolueno) a -82°C e depois agitou-se durante 10 minutos. Verteu-se metanol sobre a mistura de reacção a -78°C, adicionou-se então uma solução aquosa (1,5 mL de água) de 0,23 g g de sal de Rochcllc c ί
X -13-7' agitou-se a mistura vigorosamente durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a extracção com clorofórmio lavou-se o extracto resultante com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução, liexano:acetato de etilo = 2:1 (v/v)) para se obter 10,8 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0.49 (hexanoiacetato de etilo = 2:1 (v/v)) φ RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,61 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,95 (9H, t J = 7,8Hz), 1,12 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,95-2,11 (3H, m), 2,26-2,44 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,16 (IH, d, J = 4,9Hz), 4,06 (1H, t, J = 4,8Hz), 4,21 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d tipo AB, J = 7,8Hz), 4,72- 4,84 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7, 3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 4: 9P-13-0-[(2R,3R)-3-(terc-butoxicarbonilaimno)-3-(2-furil)-2-(triisopropilsililoxi)--propionil]-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil-bacatina ΙΠ A reacção do composto obtido no passo 3 anterior com (3R,4R)-l-(terc-butoxicarbonil)--4-(2-furil)-3-(triisopropilsililoxi)-azetidina-2-ona e a subsequente purificação foram realizadas de um modo idêntico ao descrito no procedimento do passo 3 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe.
Fr = 0,25 (hexano:acetato de etilo = 6:1 (v/v)) RMN-1H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 0,62 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,85-1,01 (30H, m), 1,06 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,38 (9H, s), 1,46 (6H, s), 1,50 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,04-2,29 (3H, m), 2,43 (3H, s), 2,36-2,45 (1H, m), 3,16 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,98 (1Η, dd, J = 8,4Hz, 3,2Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,40-4,48 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,83 (1H, t, J = 6,8Hz). 4,96 (1H, s), 5,25-5,36 (2H, m), 5,41 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,12 (1H, t), 6,24 (1H, d, J = 3,2Hz), 6,34 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,36 (1H, s), 7,48 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,57 (1H, ζ J = 7,2Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Passo 5: 9β-13-<>((2R,3R>3-(terc-bumxicaibondamino>3-(2-fiiril)-2-hidroxipropioml]- 10--desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ A reacção do composto obtido no passo 3 anterior foi realizada de um modo idêntico ao descrito no passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o mesmo composto em epígrafe que foi obtido no passo 4 do exemplo 1 da invenção.
Exemplo 2 de referência
9p-4-0-Butanofl-4,10-didesacetil- 13-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-13-oxobacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 84,9 mg do composto obtido no passo 1 do exemplo 1 de referência em 2,9 mL de tetra-hidroíurano e acrescentou-se, gota a gota, 0,73 mL de hexa-metildissilazida de sódio IN (solução em tetra-hidrofurano) a -58°C, seguindo-se a adição de 0,058 mL de iodeto de ctilo ao fim de 5 minutos. Decorridas 1,5 horas misturou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a -52°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evàporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano: :acetato de etilo = 5:2 (v/v)) para se obter 19,1 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,23 (hexano.acetato de etilo = 5:2 (v/v)) ΚΜΝ-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,06 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,26 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,68-1,80 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,97 (1H, s), 2,12-2,23 (2H, m), 2,38-2,54 (2H, m), 2,62 (1H, d tipo AB, J = 19,5Hz), 2,89 (1H, d tipo AB, J = 19,5Hz), 3,17 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,99 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,05-4,11 (IH, m), 4,24 (1H, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,67 (1H, d tipo AB, J = 8,8Hz), 4,42 (1H, dd, J = 8,3Hz, 0,9Hz), 5,00 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,15 (1H, d, J = 4,4Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,3Hz), 7,62 (1H, t, J - 8,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,3Hz).
Exemplo 3 de referência
o 9p-4-0-Butanoíl-4,10-didesacetil-13-desoxi-9-di-ludro-9,10-0-isopropilideno-13-oxo-7-0--tnetilsilil-bacatina 111
Utilizando o composto obtido no passo 2 do exemplo 1 de referência, repetiu-se 0 procedimento de reacção do exemplo 2 de referência para se obter 0 composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor transparente.
Fr = 0,33 (hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v)) 140 RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,60 (6H, q, J = 8,0Hz), 0,94 (9H, 1; J = 8,0Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,22 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,66-1,82 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,98-2,13 (2H, m), 2,32 -2,53 (2H, m), 2,59 (1H, d tipo AB, J = 19,5Hz), 2,91 (1H, d tipo AB, J = 19,5Hz), 3,22 (1H, d, J = 4,8Hz), 4,08 (1H, t, J = 4,0Hz), 4,21 (1H, d tipo AB, J = 7,7Hz), 4,44 (1H, d AB total J = 7,7Hz), 4,24-4,35 (1H, m), 4,74 (IH, l J = 4,0Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,5Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,48 (2H, t J = 7,7Hz), 7,61 (1H, t J = 7,7Hz), 8,13 (2H, <L J = 7,7Hz). E. massa: 838 (MH ).
Exemplo 4 de referência CCIjCH20,C0 poCOOCHjCO, CCIjCHjOjCOO OCOOCH,CCIj ho o qh passo2 passo 1 " «V3 U - ‘
'CHj
O
O
HO OHOH mV
passo
4 cX
-th \*o passo 3 <r CH] passo3 QTC HÔ^gp <?*? OSilCjHjlj
ò àúccT*
Passo 1:13-0-benziloxicarbonil-10-desacetil-7,10-bis-0-(2,2,2-tiicloroetoxicarboml)-bacatinain Dissolveu-se uma porçào de 2,409 g de i 0-desacetil-7,10-bis-O-(2,2,2-tricíorocioxi-carbonil)-bacatina ΓΠ em 15 mL de tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se 0,92 g de cloreto de benziloxicarbonil, sob arrefecimento à temperatura de -50°C. Depois acrescentou-se, gota a gota, 5,38 mL de hexamedldissilazida de sódio IN (solução em tetra-hidrofurano) e agitou-se durante 3 horas à mesma temperatura. Misturou-se a solução de reacçâo com uma solução aquosa de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de edlo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia cm coluna atravcs dc gel de sílica (solvente de resolução: hexano contendo 10% (v/v) de acetato de etilo que evoluiu para 15% e depois para 20%) para se obter 1,607 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,18 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,84 (3R s), 2,0-2,2 (IR m), 2,06 (IR d, J = 1Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (2R m), 2,62 (IR ddd, J = 15Hz, 9Hz, 7Hz), 3,94 (IR d, J = 7Hz), 4,13 (IR d, J = 8Hz), 4,32 (IR d, J = 8Hz), 4,60 (IR d, J = 12Hz), 4,76 (IR d tipo AB, J = 12Hz), 4,79 (IR d tipo AB, J = 12Hz), 4,91 (IR d, J = 12Hz), 4,96 (1H, d, J = 8Hz)l 5,25 (2H, 5), 5,60 (IR dd, J = 11Hz, 7Hz), 5,66 (IR d, J = 7Hz), 5,95 (1H, t, J = 8Hz), 6,26 (IR s), 1,40 (5R s), 7,48 (2R t, J = 7,5Hz), 7,62 (IR t, J = 7,5Hz), 8,07 (2H, m).
Passo 2: 13-0-benziloxicarbonil-10-desacetil-bacatina ΙΠ A reacção do composto obtido no passo 1 anterior foi realizada de um modo idêntico ao descrito no passo 3 do exemplo 9 da invenção para se obter o composto em epígrafe. RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,11 (3R s), 1,16 (3H s), 1,74 (3R s), 1,82 (IR m), 1,97 (3R s), 2,25 (3H s), 2,32 (2R m), 2,59 (1H. ddd. J = 14Hz. 9,5Hz. 6,5Hz), 3,96 (1H, d. J = 7Hz), 4.16 (2H, m), 4.30 (2H. m). 4,95 OH, d, J =8Hz), 5.24 (3H, m), 5,65 (1H, d. J = 7Hz), 5,92 (1H, t J = 8Hz), 7,40 (5H, s). 7,48 (2R t, J = 7,5Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,07 (2R m).
Passo 3: 9p-13-O-benziloxicaibonil-10-desacctil-9-di-hidrobacatina 111 ^342 Jf
Dissolveu-se uma porção de 119 mg do composto obtido no passo 2 anterior em 10 mL de cloreto de metileno anidro, misturou-se a solução com 180 mg de boro-hidreto de tetrabutil--amónio à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Misturou-se a solução de reacção com ácido clorídrico IN e agitou-se até deixar de fazer espuma. Recolheu-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução saturada de salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo resultante em metanol e deixou-se em repouso durante 3 horas. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio contendo 6% (v/v) de metanol) para se obter 86 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) Ô (ppm) 1,25 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,91 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,29 (2H, m), 2,49 (1H, m), 3,08 (1H, d, J = 5Hz), 4,11 (1H, lr), 4,16 (ffl, d, J = 8Hz), 4,34 (2H, m), 4,98 (1H, d, J = 7Hz), 5,17 (2H, d e lr, J = 12Hz), 5,27 (1H, d, J = 12Hz), 5,96 (IH, t, J = 8Hz), 6,09 (1H, d, J = φ 5Hz), 7,39 (5H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,5Hz), 7,58 (1H, t, J= 7,5Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,5Hz). Passo 4:9β- 13-O-benziloxicarbonil- 10-desacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-bacatina ΙΠ A reacção do composto obtido no passo 3 anterior foi realizada de um modo idêntico ão descrito no passo 2 do exemplo 1 da invenção para se obter 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de um sólido vítreo. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.23 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,18 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2,30 (2H, m), 2,97 (1H, d, J = 5Hz), 3,89 (1H, d, J = 7,5Hz), 4,03 (1H, m), 4,26
(1¾ d, J = 8Hz), 4,38 (1H, d, J = 8Hz), 4,66 (1H, d, J = 8Hz), 5,09 (1¾ lr), 5,18 (1¾ d, J = 12Hz), 5,26 (1H, d, J = 12Hz), 5,55 (1H, d, J = 7,5Hz), 5,92 (1¾ t, J = 8Hz), 5,99 (1¾ d, J = 5Hz), 7,39 (5¾ m), 7,46 (2¾ t, J = 7,5Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5Hz), 8,09 (2¾ d, J = 7,5Hz).
Passo 5: 9β- 13-0-benziloxicarboiiil-10-desaceti]-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-7-O-tri-etilsilil-bacatina 111 A reacção do composto obtido no passo 3 anterior foi realizada de um modo idêntico ao descrito no passo 2 do exemplo 3 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,62 (6¾ q, J = 8Hz), 0,97 (9H, t, J = 7Hz), 1,15 (3H, s), 1,38 (3¾ s), 1,47 (3¾ s), 1,51 (3H, s), 1,79 (3¾ d, J = 1Hz), 2,08 (1¾ m), 2,24 (3¾ s), 2,28-2,39 (3¾ m), 3,21 (1¾ d, J = 6Hz), 3,94 (1H, dd, J = 10Hz, 4Hz), 4,27 (1¾ d, J = 8Hz), 4,46 (1¾ d, J = 8Hz), 4,54 (1¾ lr), 4,80 (1¾ t, J = 7Hz), 5,19 (1H, d, J = 12Hz), 5,25 (1¾ d, J = 12Hz), 5,42 (1¾ d, J = 9Hz), 5,84 0¾ d, J = 6Hz), 5,88 (1¾ t, J = 10Hz), 7,39 (5¾ m), 7,46 (2¾ t, J = 7,5Hz), 7,59 (1¾ t, J = 7,5Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,5Hz).
Passo 6: 9β-10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7-O-trietilsilil-bacatina ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 122 mg do composto obtido no passo 5 anterior em 10 mL de etanol, misturou-se a solução com 40 mg de paládio a 10% sobre carvão agitou-se durante 1 hora em atmosfera de hidrogénio. Removeu-se por filtração o material insolúvel e evaporou-se sob pressão reduzida o solvente no filtrado resultante. Purificou-se o resíduo assim obtido por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio contendo 5% (v/v) de acetona) para se obter 80 mg do mesmo composto em epígrafe obtido no passo 3 do exemplo 3 da invenção. 144 / *·
Exemplo 5 de referência
9p-10-Desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-7-O-trietilsilil-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 0,4030 g de 9β- 10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-pro-penilideno)-bacatina ΙΠ em 80 mL de cloreto de metileno, misturou-se a solução com 0,232 mL de 2,6-di-terc-butiipiridina à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se para -78°C. Adicionou--se então, gota a gota, 0,202 mL de trifluorometano-sulfonato de trietilsililo. Decorridos 16 minutos misturou-se esta solução com metanol e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a -78°C, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se o extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexanoiacetato de etilo = 20:1 (v/v) —► clorofórmio: :acetona = 7:1 (v/v)) para se obter 0,4126 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância espumosa branca. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,58-0,71 (6H, m), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,09 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,75 (1H, s), 1,94 (3H, s), 2,00-2,45 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,19 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,95 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 5,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,72-4,89 (2H, m), 5,09 (1H, d, J = 5, 8Hz), 5,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,90 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,1Hz, J = 10,7Hz, J = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (IH, t, J = 7,3Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,3Hz). 145
Exemplo 6 de referência 0*0 oh HO^^b HO Λ 0„0 HO À Õ O r,w O y Cp* HW Q d* 9β- 10-Desacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopiopilideno-7-O-trietilsilil-bacatma ΙΠ utilizando como material de partida 9β- 10-descetii-9-di-hidro-9, i O-O-isopropiiideno-bacatina ΠΊ, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência φ para se obter o composto em epígrafe. RMN-'H (400 MHz, CDClyTMS) δ (ppm) 0,61(6H, q, J = 7,8Hz), 0,96 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,11 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,88-2,15 (2H, m), 2,23- 2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s), 3,16 (1H, d, J= 5,3 Hz), 4,17 (1H, t, J - 4,8Hz), 4,17-4,29 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,73-4,88 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H, t, J = 7,3Hz).
Exemplo 7 de referência O o OSHCjHsh passo 1 * HO1
HO Λ O^O O 0_ OSKCjHsJj passo 1 O O OSí(C*H5)j
(CjHshSiO
HO q 0^0 ‘S°CH, (CjHsJjSXJ'
Γη Κ,ο HO q ΟγΟ 'CH,
Passo 1: 9β- 10-desacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)-7,13-bis-O-trietilsilil-bacaíina m
Dissolveu-se uma porção de 2,115 g do composto obtido no passo 1 do exemplo 5 de referência em 150 mL de cloreto de metileno, misturou-se a solução com 0,528 mL de 2,6--lutidina à temperatura ambiente e arrefeceu-se para -58°C, seguindo-se a adição gota a gota de 0,88 mL de trifluorometano-sulfonato de trietilsililo Deconidos 40 minutos enriqueceu-se esta solução com mais 0,176 mL de 2,6-lutidina e 0,293 mL de trifluorometano-sulfonato de trietilsililo a.52°C. Misturou-se a solução resultante com metanol e com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a -52°C, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se o extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfeto de sódio anidro. Λ seguir evaporou--se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 6:1 (v/v)) para se obter 1,7763 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância espumosa branca. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) 5 (ppm) 0,55-0,73 (6H, m), 0,99 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,01 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,14 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,72 (1H, s), 1,87 (3H, s), 2,01-2,16 (2H, m), 2,26 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,92 (1H, dd, J = 10,7Hz, J = 5,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,59 (1H, d, J = 9,3Hz), 4,83 (1H, dd, J = 8,7Hz, J = 5,3Hz), 4,94 (1H, t, J = 7,3Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,30 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,44 (1H, d, J =10,7Hz), 5,82 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,12 (1H, ddd, J =17,6Hz, J = 10,7Hz, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 2: 93-4-0-butanoíl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O--trietUsilil-bacatina 111
Dissolveu-se uma porção de 0,7671 g do composto obtido no passo 1 antenor em 37 mL de tetra-hidrofiirano anidro e depois adicionou-se, gota a gota, 4,7 mL de bistrimetil-sililamida de sódio (solução em tetra-hidrofurano à razão de 1,0 mol/mL) a 0°C. Ao fim de 15 minutos de adição gota a gota misturou-se esta solução com 0,37 mL de iodeto de etilo e agitou-se durante 30 minutos à mesma temperatura. Misturou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a 0°C, diluiu-se com acetato de etilo para efectuar a separação de fases e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexanoiacetato de etilo = 7:1 (v/v)) para se obter 0,2604 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância espumosa branca. RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,58-0,73 (12H, m), 0,93-1,10 (21H, m), 1,15 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,70 (1H, s), 1,74-1,90 (2H, m), 1,85 (3H, s), 2,01-2,12 (2H, m), 2,17-2,30 (1H, m), 2,32-2,43 (1H, m), 2,45-2,63 (2¾ m), 3,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,3Hz, J = 5,4Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,58 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 4,9Hz), 4,94 (1H, 1, J = 8,3Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,81 (1H, d, J = 5,9Hz), 6,11 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,8Hz, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 9β-4-0-butanoíl-4,10-didesacetϋ-9-di-hidΓO-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 0,1414 g do composto obtido no passo 2 anterior em 7,0 mL de piridina e adicionou-se gradualmente, gota a gota, 1,41 mL de ácido fluorídrico-piridina a /
148 S 0°C. Depois de se completar a adição gota a gota. Misturou-se esta solução com água arrefecida a 0°C, diluiu-se com acetato de etilo para efectuar a separação de fases e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir concentrou-se o extracto sob pressão reduzida e puiificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmioiacetona = 7:1 (v/v)) para se obter 69,7 mg do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea branca. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,06 (3H, s),l,16 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73-1,86 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 1,93 (3H, s), 2,10-2,29 (3H, m), 2,34 (lH,dd, J = 15,6Hz, J = 9,7Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,88 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,06- 4,18 (1H, m), 4,33 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,4Hz, J = 1,5Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,78 (1H, q lr, J = 7,4Hz), 5,02 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,30 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,95-6,13 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 4: 93-4-0-butanofl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)-7-0-trietilsilil--bacatina III
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe. RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,64 (6H, tipo q, J = 7,8Hz), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,05 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,71-1,84 (2H, m), 1,76 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,95-2,63 (7H, m), 3,18 (1H, d, J = 4,8Hz), 3,96 (1H, dd, J = 8,3Hz, J = 5,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d,J = 8,3Hz), / .1¾ 4,58 (1Η, d lr, J = 7,8Hz), 4,704,81 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,33 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,90 (1H, d, J = 4,8Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,2Hz, J = 5,9Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hzj.
Exemplo 8 de referência
Passo 1: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro4-0-propanoíl-9,10-0-(2-propenilideno)-bacatina ΙΠ uunzanao como material ae paraaa o composto oduqo no passo i ao exemplo / ae referência, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 7 de referência, com a excepção de se ter utilizado iodeto de metilo em vez de iodeto de etilo. Em seguida repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto e uma substância vítrea branca. ΙΙΜΝ-'Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,4Hz), 1,62 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,82 (IH, s lr), 1,93 (3Hr s), 2,09-2,25 (3H, m), 2,33 (1H, dd, J = 14,0Hz, J = 10,0Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,89 (1H, d, J =7,4Hz), 4,06- 4,16 (1H, lr), 4,33 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,39 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,534,63 (1H, lr), 4,724,84 (1H, lr), 5,02 (1H, tipo s), 5,22 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,30 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,96-6,10 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,4Hz).
Passo 2: 9β-4,10-didesacetd-9-di-Mdro-4-0-propanoíl-9,10-0-(2-propenilideno)-7-0-trietilsilil--bacatina ΙΠ
Utilizando como. material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto e uma substância vítrea branca. RMN-'Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) . 0,58-0,71 (6H, m), 0,98 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,09 (3¾ s), 1,25 (3¾ s),l,56 (3¾ s), 1,60 (3¾ s), 1,75 0H, s), 1,94 (3H, s), 1,98-2,16 (2H, m), 2,23-2,44 (2H, m), 2,62 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,19 (1¾ d, J = 5,4Hz), 3,96 (1¾ dd, J = 8,8Hz, J = 5,8Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,71-4,82 (2¾ m), 5,09 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,33 (1H, d, J = 8,7Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,8Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,90 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = ΙΟ,ΒΗζ, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,58 (1¾ t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hzj.
Exemplo 9 de referência
χ αοόν/ í. >μ~4 VMwottvvai->-ui-iuui} m
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 do exemplo 6 de referência, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe. RMN-‘H (400 MHz, CDCtyTMS) δ (ppm) 0,56-0.70 (12H, m), 0,90-1,04 (18H, m), 1,15 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1,87 (3H, s), 2,03-2,36 (4H, m), 2,27 (3H, s.), 3,20 (1H, d, J = 5,8Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,2Hz, J = 3,6Hz), 4,42 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,2Hz), 4,83 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,94 (1H, dd, J = 8,2Hz, J = 7,8Hz), 5,41 (1H, d, J = 9,2Hz), 5,7 (1H, d, J = 5,8H), 7,44 -7,84 (2H, m), 7,56 -7,59 (1H, m), 8,07-8,09 (2H, m).
Passo 2: 9P-4-0-butanoíl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-7,13-bis-O-tri-etilsilil-bacatina ID
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. ΙΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,58-0,70 (12H, m), 0,91-1,07 (21H, m), 1,16 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1, 46 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,04-2,28 (6H, m), 2,53 (1H, dt, J = 8,0Hz, J = 6,0Hz), 2,54 (1H, dt, J = 8,0Hz, J = 6,0Hz), 3,19 (1H, d, J = 5,9Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,9Hz, J = 3,9Hz),.4,37 (2H, q AB, J = 7,8Hz), 4,54 (1H, d, J = 9,3Hz), 4,80 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,94 (1H, t, J = 7,8Hz), 5,41 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,79 (1H, d, J = 5,9Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 843 (MH ). £ 152^ fj
Passo 3:9p-4-0-butanoíl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacadna ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-lH (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,07 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,97-2,40 (4H, m), 2,59 (2H, dd, J = 7,8Hz, J = 7,3Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,10 (1H, s), 4,37 (2H, qAB, J = 8,5Hz), 4,67 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,79 (1H, dd, J = 8, 5Hz, J = 5,7Hz), 5,02 (1H, Ir), 5,59 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,03 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 4: 9p-4-0-butanoíl-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-7-0-trietilsilil--bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,61 (6H, q, J = 7,8Hz), 0,95 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,13 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s),1,77-1,83 (2H, m), 1,94 (3H, s), 2,27-2,39 (4H, m), 2,59 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,65 (1H, dd, J = 7,8Hz, J = 4,4Hz), 4,18 (2H, qAB, J = 7,8Hz), 4,56 (Ή, d, J = 7,8Hz), 4,48 -4,83 (2H, m), 5,52 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,8Hz).
Exemplo 10 de referência
Passo 1: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-4-O-propanoíl-7,13-bis-O-tri-etiisiiií-bacatma ili
Sob uma atmosfera de azoto dissolveu-se 1,17 mL de diisopropilamina em 21 mL de tetra-hidrofurano anidro a 0°C, misturou-se a solução com n-butil-lítio (solução em hexano à razão de 1,69 mol/mL) e agitou-se durante 20 minutos. Após o arrefecimento para -78°C, adicionou-se, gota a gota, 7 mL de uma solução em tetra-hidrofurano anidro contendo 728 mg do composto obtido no passo 1 do exemplo 9 de referência. Decorrida 1 hora misturou-se esta solução com 1,11 mL de iodeto de metilo a -78°C e agitou-se durante 4 horas enquanto se aumentava gradualmente a temperatura para -5°C. Misturou-se a solução resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo =10:1 (v/v)) para se obter 706 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,61-0,72 (12H, m), 0,91-1,02 (18H, m), 1,16 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,38 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50 (3H, sX 1,56 (3H,s), 1,85 (3H,s), 2,02-2,26 (4H, mX 2,63 (2H, q, J = 7,3HzX 3,19 (1H, d, J.7 5,9HzX 3,96 (1H, dd, J = 9,3Hz, J = 3,4HzX 4,30 (2H, qAB, J = 7,8HzX 4,54 (IH, d, J = 8,8HzX 4,80 (1H, (, J - 7,3Hz), 4,95 (UI, t, J = 8,3HzX 5,40 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,78 (1H, d, J = 5,9HzX 7,46 (2H, t, J = 7,3HzX 7,58 (!H,t,J = 7,3HzX 8,10 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR: 829 (ΜΕΓ).
Passo 2: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9, lO-O-isopropilideno-4-O-propanoíl-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) 5 (ppm) 1,16 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,42 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,94 (3H, s), 2,11-2,36 (4H, m), 2,66 (2H, q, J = 7,3Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,52 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,79 (1H, m), 5,02 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,02 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-isopropilideno-4-0-propanoíl-7-0-trietilsilÍl--bacatína ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido vítreo incolor. RMM-'H (400 MHz, ClXi/l MS) Ô (ppm) 0,57- 0,64 (6Η, m), 0,93-0,98 (9H, m), 1,12 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,51 (3¾ s), 1,57 (3a s), 1,58 (3a s), 1,77 (1H, s), 1,94 (3a s), 1,96-2,35 (4a m), 2,65 (2a q, J = 7,3Hz), 3,16 (ia d, J = 5,6Hz). 4,08 8ia t, J = 4,9Hz), 4,20 (2H, d, J = 7,8Hz), 4,56 (Μ, d, J = 7,8Hz), 4,74-4,78 (2a m), 5,20 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,4Hz), 7.46 Í2H. t J = 7.8Hz). 7.59 (IR t J = 7.8Hz), 8.15 (2H. d. J = 7,8Hz). E. massa BAR: 715 (MH ).
Exemplo 11 de referência Ο’ζ OSf(C,Hsb
passo r*-
(CjHJjSiO^X—í-fH^b passo 2 A, 0 (CHjJjHSíO q O^O ^ tCHjfeHSiOè OÍ ° fllS'íCíHsh *°Ò °y° ‘S°CH,
Passo 1: 9P-10-desacetil-9-di-hidro-l-O-dimetilsilil-9,10-O-(2-propenilideno)-7,13-bis-O--tnetiísiiil-bacatma iil
Dissolveu-se uma porção de 1,0789 do composto obtido no passo 1 do exemplo 7 de referência em 26,9 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e misturou-se a solução com 0,595 g de imidazol à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, 0,736 mL de dimctilcloro-silano a 0°C. Depois de se agitar durante 1 hora misturou-se a solução com água arrefecida a 0°C e extraiu-se com uma mistura solvente constituída por hexano-acetato de etilo (1:1 (v/v)). Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 9:1 (v/v)) para se obter 0,994 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância espumosa branca. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,34 (3¾ d, J = 2,9Hz), 0,03 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58-0,76 (12¾ m), 0,92-1,09 (18¾ m), 1,11 (3¾ s), 1,522 (3¾ s), 1,528 (3H,s), 1,86 (3H,s), 2,02-2,16 (1¾ m), 2,23-2,44 (3¾ m), 2,26 (3¾ s), 3,19 (1¾ d, J = 5,3Hz), 3,88,(1¾ dd, J = 10,7Hz, J = 4,9Hz), 4,33 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,41 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,52-4,68 (2¾ m), 4,83 (1¾ dd, J = 8,8Hz, J = 5,4Hz), 4,98 (1¾ t, J = 9,0Hz), 5,04 (1¾ d, J = 6,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 9,3Hz), 5,42 (1¾ d, J = 10,7Hz), 5,53 (1¾ d, J = 17,5Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,3Hz), 6,11 (1¾ ddd, J = 17,5Hz, J = 10,7Hz, J = 6,4Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,10 (2¾ d, J = 7,8Hz).
Passo 2: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro-l,0-dimetilsilil-9,10-0-(2-propenilideno)-7,13-bis--O-trietilsilil-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 0,994 g do composto obtido no passo 1 anterior em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro, adicionou-se depois, gota a gota, 2,7 mL de hidreto de bis(2--metoxietoxi)-alumínio e sódio (a 65% /p/v), solução em tolueno) a 0°C e agitou-se durante 50 minutos à mesma temperatura Adicionou-se então 250 mL de éter dietOico a 0°C e depois acrescentou-se gradualmente 70 mL de água em que se tinha dissolvido 12,8 g de tetra-hidrato do tartarato de sódio. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura ambiente e agitou-se vigorosamente durante 1 hora. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo, lavou-se o extracto com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 9:1 (v/v)) para se obter 0,8413 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea branca. RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,27 (3H, d, J = 2,4Hz), -0,01 (3H, d, J = 2,4Hz)„ 0,54-0,67 (6H, m), 0,69-0,85 (6H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,8Hz), 0,97 (3H, s), 1,05 (9H, t, J = 7,9Hz), 1,44 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,81 (3H, s), 2,10 (1H, ddd, J = 13,6Hz, J = 9,6Hz, J = 4,2Hz), 2,20 (1H, ddd, J = 13,6Hz, J = 8,2Hz, J = 6,0Hz), 2,52 (1H, dd, J = 14,7Hz, J = 9,8Hz), 2,87 (1H, d, J = 3,4Hz), 3,01 (IH, dd, J = 14,7Hz, J = 1,4Hz), 3,62 OH, dd, J = 9,6Hz, J = 6,0Hz), 3,78 (1H, tipo s), 4,28 (ΊΗ, d, J = 7,9Hz), 4,38- -4,50 (2H, m), 4,50-4,69 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,33 (lH,d, J = 7,9Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,55 (IH, d, J = 17,1Hz), 5,97 OH, d, J = 3,5Hz), 6,20 (IH, ddd, J = 17,1Hz, J = 10,2Hz, J = 6,4Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,4Hz). Passo 3: 9p-4-0-ciclopropanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-l,O-dimetilsilil-9,10-0--(2-propenilideno)-7,13-bis-O-trietilsilil-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 0,8413 g do composto obtido no passo 2 anterior em 40 mL de tetra-hidrofiirano anidro, adicionou-se, gota a gota, 3,1 mL de bistrimetilsililamida de litio (solução em tetra-hidrofurano à razão de 1,0 mol/mL) a 0°C e decorridos 15 minutos acrescentou-se depois 0,24 mL de cloreto de ciclopropanocarbonilo. Ao fim de 45 minutos misturou-se esta solução com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio a 0°C e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se 0 solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução, hexano.acetato de etilo = 10:1 (v/v) —> hexano.acetato α58 de etilo = 6:1 (v/v)) para se obter 0,8104 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea branca. RMN-‘H (400 MHz, CDCtyTMS) δ (ppm) -0,33 (3H, d, J - 2,4Hz), 0,04 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,57-0,75 (12H, m), 0,97 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,02 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,13 (3H, s), 1,20-1,46 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,64-1,76 (1H, m), 1,87 (3H, 5), 2,02 (1H, ddd, J = 14,4Hz, J = 10,4Hz, J = 4,4Hz), 2,22- 2,41 (3H, m), 3,15 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,4Hz, J = 5,4Hz), 4,25 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,52- 4,64 (2H, m), 4,72 (1H, dd, J = 8,8Hz, J - 4,4Hz), 4,97 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,7Hz), 5,28 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,53 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,91 (1H, d, J = 5,4Hz), 6,13 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,3Hz, J = 5,7Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,4Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,08, (2H, d, J = 7,4Hz).
Passo 4: 93-4-0-ciclopropanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-0-(2-propenilideno)--bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-'H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,05-1,40 (4H, m), 1,17 (3H, s); 1,61 (3H, s), 1,73-2,48 (m), 1,92 (3H, s), 3,04 (1H, d, J = 4,4Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,03-4,18 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,42 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,68-4,82 (1H, m), 4,98 (1H, tipo s), 5,22 (1H, d, J = 5,9Hz), 5,29 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,94-6,11 (2H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 5: 93-4-0-ciclopropanocarbonil-4,10-didesacetiI-9-<ii-hidro-9,10-O-(2-propemlideno)--7-O-trietilsilil-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,58-0,72 (6H, m), 0,97 (9H, t, J = 7,8HzX 1,06-1,39 (4H, m), 1,10 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,74-1,88 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,98-2,21 (3H, m), 2,28-2,44 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 5,3Hz), 3,95 (1H, dd, J = 8,3Hz, J = 5,9Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,68-4,82 (2H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,8Hz), 5,33 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,45 (1H, d, J= 10,3Hz), 5,56 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,93 (1H, d,.J = 5,3Hz), 6,16 (1H, ddd, J = 17,6Hz, J = 10,3Hz, J = 5,8Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J= 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Exemplo 12 de referência
Passo 1: 9p-10-desacetil-9-di-hidro-l-O-dimetilsilil-9,10-O-isopropilideno-7,13-bis-O-tri-etilsilil-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 do exemplo 8 de referência, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,33 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,04 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58 -0,72 (12H, m), 0,94 -1,05 (18H, m), 1,12 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,86 (3H, s), 2,09-2,36 (4H, m), 2,30 (3H, s), 3,19 (1H, d, J- 5,9Hz), 3,91 (1H, dd, J = 8,8Hz, J = 3,4Hz), 4,40 (2H, qAB, J = 8,8Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,57 (1H, m), 4,83 (1H, t, J = 7,3Hz), 4,97 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,40 (1H, d, J - 8,8Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,09 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 2: 9β-4,10-didesacetil-9-di-hidro-l-O-dimetilsilil-9,10-O-isopropibdeno-7,13-bis-O--trietilsilil-bacatina Π1
Utilizando como material de partida 0 composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se 0 procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com 0 aspecto de uma substância vítrea incolor. ® RMN-*H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,27 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,01 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,58-0,83 (12H, m), 0,93-1,10 (18H, m), 1,08 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,84-2,40 (4H, m), 2,51 (1H, dd, J = 15,1Hz, J - 10,0Hz), 2,73 (1H, t, J = 5,9Hz), 3,03 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 2,4Hz)„ 3,64 (1H, s), 3,86 (1H, dd, J = 7,3Hz, J = 2,9Hz), 4,05 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,09 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,43 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,62-4,65 (2H, m), 5,54 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,57 (1H, d, J = 3,9Hz), 7,44 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,19 (2H, d, J = 7,8Hz). y
Passo 3: 9p-4-0-ciclopropanocaibonil-4,10-didesacetil-9-di~hidro-l-0-dnnetilsilil-9,10-0--isopropilideno-7,13-bis-0-trietilsilil-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) -0,32 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,05 (3H, d, J = 2,4Hz), 0,58-0,71 (12H, m), 0,94-1,04 (18H, m), 1,16 (3H, s), 1,21-1,36 (4H, m), 1,38 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,71 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,05-2,38 (4H, m), 3,13 (1H, d, J = 5,4Hz), 3,87 (lH,dd, J = 8,8Hz, J = 3,4Hz), 4,20 (2H, qAB, J = 7,8Hz), 4,41 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,60 (1H, m), 4,43 (1H, t, J = 6,3Hz), 4,99 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,42 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,88 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7.8Hz). 7,57 (1H, t J = 7,8Hz). 8.10 (2H, d, J = 7,8Hz). E. massa BAR: 899 (MH").
Passo 4: 93-4-0-ciclopropanocarbonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno--bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se 0 procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,15-1,37 (7H, m), 1,41 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,64 (6H, s), 1,82 7 2,4,1 (5H, m), 1,73 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,82 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,08 (1H, lr), 4,39 (2H, qAB, J = 8,3Hz), 4,67 (1H, lr), 4,76 (1H, t, J = 7,2Hz), 4,99 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 6,8Hz), 6,06 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t J = 7,8Hz), 7,60 (IR t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz). E. massa BAR 813 (MH*).
Passo 5: 9p-4-0-ciclopropanocaibonil-4,10-didesacetil-9-di-hidro-9,1O-O-isopropilideno-7--O-trietilsilil-bacatma UI
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 5 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 0,58-0,64 (6H, m), 0,71- 0,88 (9H, m), 1,05-1,22 (4H, m), 1,14 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,86-2,08 (5H, m), 1,93 (3H, s), 3,11 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,09-4,27 (2H, m), 4,50 (2H, qAB, J = 7,8Hz), 4,71- 4,80 (2H, m), 5,53 (1H, d, J =7,8Hz), 5,96 (1H, d, J = 4,8Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 1: 9β-10-desacetil-7-desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno- 13-O-tri-etilsilil-bacatma III
Dissolveu-se uma porção de 470 mg do composto obtido no passo 3 do exemplo 10 da invenção em 45 mL de cloreto de metileno e misturou-se a solução com 15 mL de piridina e 570 jiL de anidrido do ácido trifluorometano-sulfónico a 0°C. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente verteu-se a solução de reacção sobre uma mistura agitada de 100 mL de éter dietílico e 50 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 4:1 (v/v) -> 2:1 (v/v)) para se obter 240 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco e para se recuperar 107 mg do material de partida. RMN-]H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,57- 0,74 (6H, m), 1,01 (9H, t, J = 8,9Hz), 1,20 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,75 (1H, s), 1,84 (3H, s), 2,13 (1H, dd, J= 8,1, 14,7Hz), 2,22 (1H, dd, J= 8,6, 14,7Hz), 2,29 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 6,2Hz), 4,14 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,27-4,33 (2H, m), 4,90 (1H, d, J = 4,3Hz), 4,97 (1H, t Ir, J = 8,8Hz), 5,48 (1H, d, J = 8,1Hz), 5,66 (1H, dd, J = 10,3, 4,3Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,2Hz), 6,08 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 2:9β-10-desacetil-7-desoxi-6,7-didesidro-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatiiia ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 4 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,13 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,75 (1H, s), 1,91 (3H, s), 2,09 (1H, dd, J = 6,8,15,2Hz), 2,20 (1H, d lr, J = 7,8Hz), 2,34 (1H, dd, J = 8,8, 15,2Hz), 2,35 (3H, s), 3,22 (1H, d, J = 5,9Hz), 4,04 (1H, d, J = 7,4Hz), 4,26 (lH,d, J = 8,1Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,1Hz), 4,72- 4,87 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 4,4Hz), 5,54 (1H, d, J = 7,4Hz), 5,66 (1H, dd, J =
10,3, 4,4Hz), 5,93 (1Η, d, J = 5,9Hz), 6,12 (1H, d, J = 10,3Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 1,60 (1H, ζ J = 7,3 Hz), 8,18 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 14 de referência
Passo 1: 9β-10-desacetil-7-desoxi-9-di~hidro-7a-fluorobacatina ΙΠ
Dissoíveu-se uma porção de 26, i mg de 10-desacetil-7-desoxi-7a-£luorobacatma 111 em 1,5 mL de tetra-hidrofurano e misturou-se a solução com 1,5 mL de borano-tetra-hidro-furano (solução em tetra-hidrofurano 1,0M) a 0°C. Depois de se agitar durante 6 horas a 0°C adicionou-se, gota a gota, 3,0 mL de metanol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetona = 3:1 (v/v)) para se obter 30,8 mg do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor transparente. RMN-'Η (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,14 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,71 (3H, s), 1,77 (1H, s), 1,87-1,90 (3H, m), 2,11 (1H, dd, J = 5,9, 15,6Hz), 2,15-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,34 (1H, s), 3,56 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,06 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,22 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,42 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, dd, J = 5,4, 48,3Hz), 4,72--4,83 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,27 (1H, s lr), 6,08 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t J = 7,8Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 2:9β-10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-7a-flúor-9,10-O-isopropilideno-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância incolor transparente. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,12 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (1H, s), 1,98 (3H, d, J = 1,5Hz), 2,00-2,45 (5H, m), 2,33 (3H, s), 3,59 (1H, d, J = 5,2Hz), 4,30 (1H, d., J = 8,8Hz), 4,35 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,75-4,85 (1H, m), 4,92 (1H, ddd, J --3,.4, 10,3, 45,9Hz), 4,94 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,59 (1H, d, J = 8,8Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,2Hz), 7,48 (2H, t, J - 7,4Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,4Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,4Hz).
Exemplo 15 de referência
Passo 1:10,13-bis-U-òenziloxicartx)nil-10-desacetll-7-0-trifluorometano-sulfoml-bacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 470 mg de 10,13-di-O-benziioxicarbonii-10-desacetii--bacatina ΙΠ em 20 mL de cloreto de metileno e misturou-se a solução com 700 mg de 4--dimetílaminopiridina e 480 pL de anidrido do ácido trifluorometano-suifónico a 0°C.
Depois de se agitar durante 1 hora a 0°C verteu-se a solução de reacção sobre uma mistura agitada de 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de gelo fundente e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetato de etilo =1:1 (v/v)) para se obter 370 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,10 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,68 (1¾ s), 1,86 (3H, s), 2,13 (3H, d, J.= 1,5Hz), 2,18-2,45 (3H, m), 2,28 (3H, s), 2,78-2,93 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,13 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,91 (1H, d, J = 8,3Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,2Hz), 5,24 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 12,2Hz), 5,50 (1H, dd, J = 7,3, 10,3Hz), 5,67 (1H, d, J = 6,8Hz), 5,92 (1H, t, J = 8,1Hz), 6,48 (1H, s), 7,27-7,39 (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz). Passo 2:10,13-bis-O-benziloxicarbonil-10-desacetil-7-desoxi-7p,8p-metileno-19-norbacatina ΙΠ
Dissolveu-se uma porção de 220 mg de um composto obtido no passo 1 anterior em 12 mL de tetra-hidrofurano e 12 mL de acetonitrilo, misturou-se a solução com 6,0 g de gel de sílica e agitou-se à temperatura de 60°C durante 24 horas. Após a remoção do gel de sílica por filtração, misturou-se o filtrado resultante com 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de edlo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: / :/* * «·/* ν 167' hexano.acetato de etilo = 3:1 (v/v)) para se obter 170 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-*H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,14 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,39 (1H, s lr), 1,58 (1H, s), 1,60-1,70 (1H, m), 1,94 (3H, d, J = 1,0Hz), 2,09 (1H, d, J = 16,1Hz), 2,23-2,40 (311, m), 2,23 (3H, s), 2,45 (1H, dt, J = 16,1, 4,4Hz), 4,01 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,10 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,29 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,72 (1H, d, J = 3,9Hz), 5,17-5,30 (4H, m), 5,63 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,80-5,92 (1H, m), 6,12 (l.H, d), 7,28- 7,50 φ (10H, m), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,08 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 3: 10-desacetil-7-<lesoxi-7P,8P-metileno-19-norbacatma ΠΙ
Dissolveu-se uma porção de 170 mg do composto obtido no passo 2 anterior em 10 mL de etanol e misturou-se a solução com 34,0 mL de paládio a 10% sobre carvão à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora em atmosfera de hidrogénio, removeu-se 0 catalisador por filtração, evaporou-se sob pressão reduzida o solvente do filtrado resultante e depois purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica ^ (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo =1:1 (v/v)) para se obter 110 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1,11 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,35-1,43 (1H, m), 1,74 (1H, dd, J = 5,2, 7,1Hz), 1,76 (1H, s), 2,03 (3H, d, J = 1,0Hz), 2,07-2,15 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,20-2,40 (2H, m), 2,45 (1H, dt, J = 15,6, 4,41 Iz), 4,06 (1H, d, J = 7,8Hz), 4,22 (1H, d, J = 1,0Hz), 4,23 (1H, d,J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,75 (1H, d, J = 3,9Hz), 4,82- 4,90 (1H, m), 5,04 (1H, s),5,62 (1H, d, J = 7,8Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 4: 9β-10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidΓO-7α,8α-metileno-19-noΓbacaíina 111 r?
"77 /· /' 168 V /S *
UtilÍ2ando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 14 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor transparente. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0,92 (1¾ s lr), 1,06-1,18 (1¾ m), 1,14 (3¾ s), 1,39-1,48 (2¾ m), 1,67 (3¾ s), 1,78 (1¾ s), 1,83 (3¾ s), 2,16 (1¾ d, J = 4,9Hz), 2,19 (3¾ s), 2,34-2,40 (1H, m), 2,43 (1¾ dd, J = 9,3, 15,9Hz), 2,53 (1H, dd, J = 7,1, 15,9Hz-), 2,61 (1H, d, J = 7,8Hz), 2,58-2,68 (1¾ m), 3,25,(1¾ d, J = 7,8Hz), 3,87 (1¾ dd, J = 5,4, 7,8Hz), 4,18 (1¾ d, J = 7,3Hz), 4,58 (1¾ dd, J = 7,8, 10,7Hz), 4,69 (1¾ d, J - 7,3Hz), 4,70- 4,80 (1¾ m), 5,27 (1¾ dd, J = 4,4, 5,4Hz), 5,55 (1¾ d, J = 7,8Hz), 7,47 (2¾ t, J = 7,3Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,04 (2¾ d, J-= 7,3Hz).
Passo 5: 9β-10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-7a, 8a-metileno-9,10-O-isopropilideno-19-nor--bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor transparente. RMN-'Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,11 (3H, s), 1,20-1,40 (2¾ m), 1,34 (3¾ s), 1,48 (3¾ s), 1,53 (3¾ s), 1,68-1,80 (2H, m), 1,70 (1¾ s), 1,76 (1¾ t, J = 5,3Hz), 1,92 (3¾ d, J = 1,0Hz), 2,09 (1¾ d, J = 5,4Hz), 2,22 (3¾ s), 2,37 (1¾ dd, J = 8,3, 15,6Hz), 2,47 (1¾ dd, J = 7,3, 15,6Hz), 2,70 (1¾ dt, J = 14,7, 8,3Hz), 3,31 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,22 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,40 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,49 (1¾ d, J = 7,8Hz), 4,57 (1H, dd, J = 8,2, 9,2Hz), 4,75-4,85 (1¾ m), 5,49 (1¾ d, J = 7,8Hz), 5,50 (1¾ d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,05 (2H, d, J = 7,3Hz).
Exemplo 16 de referência
O
passo 2
w a
h^o ooA«*S
. XiJL w J -* passo 3
O ^THA.O HOô 0γΟ * ’®CHj
O
Passo 1: 10-desacetil-10-O-formil-bacatinain
Dissolveu-se uma porção de 104 mg de 10-desacetilbacatina 111 em 1,0 mL de N,N--dimetilfoimamida e misturou-se a solução com 70,7 mL de 4-dimetflammopiridina e 96,0 pL de trifluorometano-sulfonato anidro a 0°C. Depois de se agitar durante 10 minutos a 0°C misturou-se a mistura de reacção com 10 mL de acetato de etílo e 40 mL de água, sob agitação, e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetato de etilo =1:2 (v/v)) para se obter 94.3 me do composto em enísrafe com o asnecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,11 (3H, s), 1,12 (3H, s); 1,60 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,80-2.40 (5R m), 2,29 (3H, s), 2,53-2,62 (1H, m), 389 (1H, d, J = 6,8Hz), 4,16 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,31 (1H, d, J = 8,7Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 4,90 (1H, q lr, J = 5,6Hz), 4,98 (1H, d, J = 7,9Hz); 5,64 (1H, d, J = 6,8Hz), 6,46 (1H, s), 7,50 (2H, t, J= 7,2Hz), 7,61 (1H, t,J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,22 (1H, s).
Passo 2: 10-desacetil-10-O-formil-7-O-[( l-iimdazolil)-tiocarboml]-bacatma ΠΙ
Dissolveu-se 23,8 mg do composto obtido no passo 1 anterior em 0,50 mL de tetra--hidrofurano e misturou-se a solução com 0,50 mL de benzeno, 12,5 pL de 1,8-diazabiciclo--undeceno e 12,5 mg de tiocarbonilimidazol à temperatura ambiente. Depois de se agitar durantP! 1 hora à mesma temperatura misturou-se a mistura de reacção com 10 mL de acetato de etilo e 10 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução saturada de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: clorofórmio:acetato de etilo =1:1 (v/v)) para se obter 21,4 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,13 (3H, s), 1,18 (3H, s); 1,64 (3H, s), 185-2,45 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,49 (1H, s lr), 3,04 (1H, ddd, J = 7,1, J = 9,3, J = 14,3Hz), 4,12 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,21 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,38 (1H, d, J = 8,6Hz), 4,88 (1H, s lr), 5,04 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,26 (1H, dd, J = 7,1, J = 10,5Hz), 6,40 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,50 (2H, t, J = 7,2Hz), 7,52 (1H, s), 7,63 (ΙΗ,ζ J = 7,2Hz), 7,99 (1H, s), 8,12 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,18 (1H, s).
Passo 3:10-desacetil-7-desoxi-10-O-formil-7-O-bacatina EQ
Dissolveu-se 140 mg do composto obtido no passo 2 anterior em 5,0 mL de dioxano e misturou-se a solução com 280 pL de hidreto de tributil-estanho e 10,0 mg de 2,2’-azobis-isobutironitrilo à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 40 minutos a 75°C- -80°C misturou-se a mistura de reacção com 10 mL de acetato de etilo, 10 mL de água e 10 mL de uma solução saturada de salmoura e depois extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se o extracto assim obtido sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 5:7 (v/v)) para se obter 52,0 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) 5 (ppm) 1,09 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,50-2,50 (8H, m), 1,75 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,19 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,85 (1H, s lr); 4,97 /1H, dd, J = 9,3, J = 2,5Hz), 5,63 (1H, d, J = 7,3Hz), 6,60 (1H, s), 7,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,63 (1H, t, J= 7,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 81H, s).
Passo 4: 10-desacetil-7-desoxibacatinaIII
Dissolveu-se 50,0 mg do composto obtido no passo 3 anterior em 2,0 mL de etanol a 95% e misturou-se a solução com 200 pL de hidrato de hidrazina à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 minutos temperatura ambiente misturou-se a mistura de reacção com 10 mL de acetato de etilo e 50 mL de ácido clorídrico a 7% e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto assim obtido com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A seguir evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em camada fina de gel de sílica (solvente de resolução: hexano:acetato de etilo = 2:3 (v/v)) para se obter 30,0 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. RMN-‘H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,06 (3Η, s), 1,09 (3H, s), 1,50-1,55 (1H, m), 1,80 (1H, s), 1,90-2,41 (TH, m), 2,17 (3H, s); 2,29 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,17 (1H, d, J = 1,5Hz), 4,22 (1H; d, J = 8,3Hz), 4,33 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,82-4,92 (1H, m), 4,96 (1H, dd, J = 9,6, J = 3,2Hz), 5,24 (1H, d, J = 1,5Hz), 5,62 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,3Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 5:9β- 10-desacetil-7-desoxi-9-<ii-hidrobacatma ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 14 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor transparente. RMN-'H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,15 (3H, s), 1,51 (3H, s), 167 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,50- 2,70 (9H, m), 2,35 (3H, s), 3,04 (1H, d, J = 4,9Hz), 3,14 (1H, d Ir, J = 6,8Hz), 3,75 (1H, s lr), 4,21 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,37 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,71 (1H, q lr, J = 8,3Hz), 4,86 (1H, s lr), 5,45 (1H, s lr), 6,05 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t, J = 7,6Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,6Hz).
Passo 6:9 β -10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-isopropilideno-bacatina III
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 5 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 1 da invenção para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea incolor transparente. RMN-lH (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,79 (1H, s), 1,99 (3H, s), 1,45-2,40 (6H, m), 2,35 (3H, s), 2,44 (1H, d, J = 5,3IIz), 3,10(lH,d, J~ 4,9Hz), 4,19 (1H, d, J = 7,6Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,34 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,70-4,84 (1H, m), 4,86 (1H, s lr), 5,62 (1H, d, J = 7,6Hz), 5,97 (1H, d, J = 4,9Hz), 7,48 (2H, t J = 7,3Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,3Hz), 8,14 (2H,.d, J = 7,3Hz).
Exemplo 17 de referência HO'
HO OH passo 1 r o o ho£ho^°o ' °ch3 HO' o o
Τη^,ο HO5 0^0 ‘=0CH3 pás»2 (CjHsbSa ÍH KO Passo 3 HO Λ o_o > CK. o o o o (CjHshSiO'·' joiw —i 4 m !CH3)2HSrtD 5 0^0 ÍhXo passo 4 o o
PHjJjHSIO ^P|To passo 5 'CH, (CjHsJjSiO^ v—-i-fH ^,0 (CHafeHSiO^ CCO * =0] 0 0
Passo 1: 9β- 10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-propenilideno)-bacatma ΠΙ
Uxssolveu-se uma porção de 0,4800 g do composto obtido no passo i do exemplo 16 de referência em 9,6 mL de cloreto de metileno e misturou-se a solução com 0,69 mL de acroleina-dietil-acetal e 19 mg de ácido canforsulfónico à temperatura ambiente. Decorridos 20 minutos arrefeceu-se esta mistura para 0°C e ajustou-se para pH 8 por adição de trietílamina. A seguir concentrou-se a solução de reacção sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente de resolução: clornfórmioiacetona = 12:1 (v/v)) para se obter 0,1823 g do composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea branca. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) y \ ^4 mj 1,15 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,72-2,22 (4H, m), 1,96 (3H, s), 2,22-2,40 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,55 (1H, d lr, J = 8,8Hz), 3,06 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,19 (1H, d, J = 6,9Hz), 4,23 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,77 (1H, lr), 4,84 (lH,s), 5,23 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,32 (1H, d, J = 6,9Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 15,2Hz), 5,92-6,13 (2H, m), 7,46 (2H, t J = 7, 8Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2Rd. J = 7,8Hz).
Passo 2: 9β-10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9,10-O-(2-propeiiilideno)-13-O-trietilsilil--bacatina m
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em epígrafe com o asnecto de um sólido vítreo branco ΙΙΜΝ^Η (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 0.58- 0.76 Í6H. m). 1.01 Í9H. s). 1.25 (3H. s). 1,49 (3H. s). 1.61 (3H. s). 1.82 -2.18 (6R m), 1,93 (3H, S), 2,25 (3R s). 2.92 (1H, d, J = 4,9Hz), 4,14 (1H, d, J = 8,3Hz). 4,24 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,34 OH. d. J = 8.3Hz), 4.93- 5,05 (2R m), 5,20 (1H, d, J = 6,4Hz), 5,28 (1H. d. J = 7.3Hz), 5.44, (1H. d, J = 10.7Hz), 5.56 (1H. d. J = 17,1Hz), 5,91 6,09 (2H. m), 7,47 (2H, t J = 7,8Hz), 7,58 (1H, t,J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 3: 93-10-desacetil-7-desoxi-9-di-hidro-1 -O-dimetilsilil-9,10-O-(2-propenilideno)-13--O-trietilsilil-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 2 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 1 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância oleosa incolor transparente. RMN-]H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,28 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,05 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,59 -0,78 (6H, m), 1,02 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,19 (3H, s), 1,50-1,64 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,82 - 2,04 (3H,m), 1,89 (3H,s), 2,14 (1Η, dd, J = 15,1Hz, J = 8,3Hz), 2,26 (3H, s), 2,33 (1H, dd, J = 15,1Hz, J = 8,8Hz), 2,88 (IH, d, J = 4,8Hz), 4,17 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,23 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,30 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,54- 4,62 (1H, m), 4,94 (1H, 5),4,99 (1H, t, J = 8,3Hz), 5,19 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,7Hz), 5,55 (1H, d, J =. 17,1Hz), 5,92- 6,06 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,9Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,9Hz).
Passo 4: 9β-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-1 -O-dimetilsilil-9,10-0~{2-propenilideno)--13-O-trietilsilil-bacatma ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 3 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 2 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância oleosa amarela transparente. RMN-‘H (400 MHz, CDCl/TMS) δ (ppm) -0,26 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,01 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,68 -0,87 (6H, m), 1,03 (3H, s), 1,05 (9H, t, J = 7,8Hz), 1,42 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,52-1,73 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,80-1,95 (2H, m), 2,52 (1H, dd, J= 15,1Hz, J = 9,7Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,4Hz), 2,85(1H, dd, J = 15,1Hz, J = 2,4Hz), 3,61 (1H, s), 4,12-4,31 (1H, m), 4,14 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,18 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,25 ® (1H, d, J = 7,3Hz), 4,57-4,70 (3H, m), 5,20 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,36 (lHt d,.J = 7,3Hz), 5,43 (lH,d, J = 10,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,93-6,08 (2H, m), 7,44(2H, t, J = 7,3Hz), 7,54 (lHtt, J = 7,3Hz), 8,17 (2H, d, J = 7,3Hz).
Passo 5: 9P-4-0-ciclopropanocarbonil-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-1 -O-dimetilsilil--9,10-O-(2-propemlideno)-13 -O-trietilsilil-bacatina ΙΠ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 11 de referência para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância vítrea branca. RMN-'Η (400 MHz. CDCK/TMS) δ (ppm) -0.28 (3Η. d. J = 3.0ΗζΥ 0.05 (3Η. d. .1 = 3.0ΗζΥ 0.56 -0.80 (6Η. mV 1.02 (9H. t. J = 7.8HzY 1.03 -1.40 (4H. mV 1.21 (3H. sV 1.50- 2.10 (5H. mV 1.51 (3H. sV 1.60 (3H. sV 1.90 (3H. sY 2.30 (2H. d J = 8.8HzY 2.83 ΠΗ. d J = 4.9HzY 4.16 ΠΗ. d J = 8.3HzV 4.22 ΠΗ. d J = 7.4HzV 4.32 (1H d .1 = 8 3HzV 4 60-4.72 (1H. mV 4.89 (1H. sV 5.01 ΠΗ. t J = 8.3HzV 5.20 HR.d J = 8.3H/.V 5.26 ΠΗ. A J = 7.4HzV 5.43 ΠΠ. A J = 10.3TTzV 5.55 ΠΤΪ. A J = 17.6HzV 5.92-6.06 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,9Hz), 7,57 (1H, t J = 7,9Hz), 8,11 (2H, d, J = 7,9Hz).
Passo 6: 9B-4-O-cicloDrooanocarbonil-4.10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-9.10-C)-('2-Dro-penilidenoVbacatina ΙΠ
Utilizando como material de oartida o comnosto obtido no oasso 5 anterior, reoetiu-se 0 orocedimento de reaccão do Dasso 3 do exemDlo 7 de referência Dara se obter o comoosto
RMN-‘H (400 MHz, CDCI3/TMS) δ (ppm) 1.08-1.24 (3R mV 1.17 Í3H. sV 1.34-1.41 (IR mV 1.47 (3R sV 1.60 (3R sY 1.60-1.94 (5R mV 1.97 Í3H. sV 2.04- 2.12 ΠΗ. mV 2.37 ΠΗ. d J = 9.8HzV 2.40 (ΊΗ. d J = 11.7HzY 3.07 ΠΗ. d J = 5.4HzV 4.18 (IR d J = 6.8HzV 4.27 (1H. d J = 8.7HzY 4.36 (IR d J = 8.7HzV 4.69-4-82 (2R mV 5.23 (IR d J = 6.3HzY 5.33 (IR d J = 10.2HzY 5.57 (IR d J = 17.1HzY 5-96--6,08 (2R m), 7,48 (2R t, J = 7,3Hz), 7,60 (IR tipo 1, J = 7,3Hz), 8,15 (2H, tipo d, J = 7,3Hz)·
Exenrolo 18 de referência
Passo 1: 9β-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-{ii-hidro-l-0-dimetiIsilil-4-0-etoxicaibonil-9,10-0 (2-propeniIideno)-13-Otrietilsilil-bacatina ΠΙ
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 4 do exemplo 17 de referência, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 11 de referência, com a excepção de se ter utilizado cloroformato de etilo em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma substância oleosa incolor transparente. RMN-lH (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) -0,28 (3R d, J = 2,9Hz), 0,03 (3H, d, J = 2,9Hz), 0,56-0,75 (6H, m), 1,00 (9H, ζ J = 7,8Hz), 1,22 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,3Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,75-2,10 (2H, m), 1,89 (3H, s), 2,20-2,37 (2H, m), 2,80 (IRd, J = 4,4Hz), 4,15- 4,26 (3H, m), 4,36- -4,44 (2H, m), 4,60-4,68 (1H, m), 4,98-5,04 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,26 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,55 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,91- 6,07 (2H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8Hz), 8,13 (2H, d, J = 7,8Hz).
Passo 2: 9β-4,10-didesacetil-7-desoxi-9-di-hidro-4-O-etoxicarbonil-9,10-O-(2-propenilideno)- -bacatinain
Utilizando como material de partida o composto obtido no passo 1 anterior, repetiu-se o procedimento de reacção do passo 3 do exemplo 7 de referência para se obter o composto em eoíerafe com o asoecto de uma substância vítrea branca. RMN-‘H (400 MHz, CDC1/TMS) δ (ppm) 1,16 (3H, s),l,43 (3R t, J = 7,3Hz), 1,48 (3R s), 1,54-Z15 (5H. m\ 1,60 (3R s). 1.97 (3H. s), 2.37 OH, dd, J = 15,7Hz. J = 9,8Hz). 2.50 (1H. d, J = 10,3Hz). 3.00 (IR d. J = 4.9Hz). 4,10--4,40 (5R m), 4,65^,80 (1H, m), 4,89 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 6,3Hz), 5,34 (IR d, J = 6,9Hz), 5,46 (1Η, d, J = 10,2Hz), 5,57 (1H, d, J = 17,1Hz), 5,92-6,08 (2H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,8Hz), 7,58 (IH, t, J = 7,8Hz), 8,14 (2H, d, J = 7,8Hz).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os efeitos antitumorais do composto da presente invenção são ilustrados pelos exemplos ae ensaio seguintes.
Exemplo de ensaio
Efectuou-se a inoculação de células de cada uma de três linhagens de células tumorais, P388, PC-6 e PC-12, numa placa de microtitulação de 96 cavidades, numa quantidade de inoculo de 5,0 x 102 células^l50 pL/cavidade (P388), 5,0 x 103 células/150 pL/cavidade (PC-6) ou 1,0 x 103 células/150 pL/cavidade (PC-12), tendo sido adicionados à placa 50 pL/cavidade de cada amostra, ao fim de 2 horas no caso da P388 ou ao fim de 24 horas no caso das outras duas linhagens. A seguir criou-se as células em cultura durante 3 dias e depois introduziu-se uma solução de 5 mg/mL de MTT [brometo de 3-(4,5-dmietiltiazol-2-il)-2,5-difenfl-2H-tetra-zólio], em porções de 20 pL/cavidade, nas cavidades da microplaca. Decorridas 4 horas removeu-se o meio de cultura, adicionou-se 150 pL de dimetilsulfóxido a cada cavidade e depois mediu-se a absorvência a 540 nm. O efeito antitumoral é apresentado como valor GIso (ng/mL) de cada fármaco que reduza em 50% a proliferação celular em cada grupo ao qual se adicionou o fármaco comparativamente à do grupo de contraprova. Os resultados estão apresentados a seguir. ^ > f. ^ 4*79'·, Ρ388 PC-6 PC-12
Taxol 4,36 1,20 82,2 Taxotere 1,62 1,16 19,1 Exemplo 22 da invenção 0,0193 0,187 0,181 Exemplo 25 da invenção 0,0549 1,31 0,234 Exemplo 51 da invenção 0,00754 0,354 0,0669 Exemplo 53 da invenção 0,0128 0,874 0,0758 Exemplo 57 da invenção 0,0135 0,734 0,0739 Exemplo 60 da invenção 0,0129 0,395 0,0698 Exemplo 65 da invenção 0,00509 0,278 0,0684 Exemplo 69 da invenção 0,0161 0,0915 0,0466 Exemplo 70 da invenção 0,00137 0,160 0,0184 Exemplo 79 da invenção 0,00689 0,0673 0,0264 Exemplo 81 da invenção 0,0048 0,0604 0,050 Exemplo 90 da invenção 0,0519 0,209 0,0943 Exemplo 95 da invenção 0,0034 0,0992 0,0121 Exemplo 98 da invenção 0,0126 0,0696 0,022 Exemplo 101 da invenção 0,0301 0,409 0,125 Exemplo 105 da invenção 0,0475 0,190 0,0643 Exemplo 121 da invenção 0,00173 0,803 0,0498 Exemplo 123 da invenção Lisboa, 5 de Dezembro de 2^01 0,0158 0,366 0,167 ÍO A.geafe Cíiciai c la Prof
Rna do SaHíta, Ϊ269-0j3 I

Claims (10)

  1. £· Reivindicações
    em que o símbolo R1 representa um grupo íeniio que pode possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo e um grupo alcoxilo: o símbolo R2 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo ou um grupo alcoxilo, podendo estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo e alcoxilo possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alcoxilo, um grupo ariloxi, um grupo fenilo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxi-carbonilo, um grupo ariloxicarbonílo, um grupo acilo, um gruDO acilamino e um grupo aciloxi: o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo. um átomo de halogénio. um grupo alcoxilo. um grupo de fórmula geral -O-R31. um grupo aciloxi ou um grnpo de fórmula geral -0-C0-RJ1, em que os grupos alcoxilo e aciloxi podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo cicloalquilo, um grupo alcoxilo, um grupo atilo, um grupo ariloxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo alcoxicarbomlo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo aedo, um grupo acilamino, um grupo aciloxi e um grupo heterocíclico (o grupo heterocíclicos pode possuir um ou vários grupos alquilo nos átomos constituintes do seu anel), em que o símbolo R31 representa um grupo alquilamino, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilamino, alcenilo, alquindo, cicloalquilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ariloxi, um grupo fenilo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxi-carbonilo, um grupo acilo, um grupo acilamino, um grupo aciloxi e um grupo heterocíclico que contém azoto e que possui um anel com 3 a 8 membros (o grupo heterocíclico que contém azoto pode possuir um ou vários grupos alquilo nos átomos constituintes do seu anel), ou então o símbolo R3 pode formar um anel com 3 membros em conjunto com o grupo metilo que está ligado a um átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono ao qual n «nihçHtuinte R3 está Usado: cada um dos símbolos R4 e R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um grupo alcoxilo,
    um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo. um grupo alcmil-aminoalquilo e um grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui um anel com 5 ou 6 membros, representado pela fórmula estrutural seguinte:
    N X em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y representa um grupo alquilo, (o grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel), ou então os substituintes R4 e R5 podem formar um grupo tiocarbonilo ou um grupo carbonilo coniuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados; o símbolo Z1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo; o símbolo Z2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo: o símbolo Z3 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo, um grupo alquinilo, um grupo cicloalquilo, um grupo arilo ou um grupo heterocíclico, em que estes grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo e heterocíclico podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo fenilo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxicarbonilo, um grupo ariloxicarbonilo, um grupo acilo, um grupo acilamino e um grupo aciloxi; e o símbolo Ζ4 representa um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo alcoxilo, em que estes grupos alquilo, arilo e alcoxilo podem possuir um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo caiboxilo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo femlo, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo aminoalquilo, um grupo alquilaminoalquilo, um grupo alcoxi-carbonilo, um grupo ariloxicaibonilo, um grupo acilo, um grupo acilamino e um grupo aciloxi; com a condição de a linha a traço interrompido do radical a seguir apresentado: R3
    significar que a correspondente ligação do radical pode ser uma ligação dupla, mas ncbi>c cas»u u buauuiu xv uau icpicbciiiaia uiu giupu uiuiuauu. 1 2 Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Z e Z representam átomos de flúor. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1. em que o símbolo Z1 representa um grupo hidroxilo e o símbolo Z2 representa um átomo de hidrogénio. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1. em que o símbolo Z1 representa um grupo hidroxilo e o símbolo Z2 representa um grupo metilo. Composto ou um seu sal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4. em que o símbolo 7? representa um grupo fenilo. Tc·*' ' i
  2. 6. Composto ou um seu sal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4. em que o símbolo Z4 representa um grupo terc-butoxi. 7. Composto ou um seu sal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o símbolo Z3 representa um grupo fenilo.
  3. 8. Composto ou um seu sal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o símbolo Z3 representa um grupo heterocíclico que possui o tamanho de um anel mono-cíclico com 5 ou 6 membros.
  4. 9. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 8, em que o símbolo Z3 representa um grupo heterocíclico que possui o tamanho de um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e que contém um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre enquanto átomo constituinte da estrutura do anel.
  5. 10. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 9, em que o símbolo Z3 representa um grupo heterocíclico insaturado que possui o tamanho de um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e que contém um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre enquanto átomo constituinte da estrutura do anel.
  6. 11. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 8, em que o símbolo Z3 representa um grupo furilo, um grupo pirrolilo ou um grupo piridilo.
  7. 12. Composto ou um seu sal de acordo com uma ciualouer das reivindicações 1 a 6. em que o Símbolo Z ’ representa um grupo alquilo. 13. 14. 15. 16. 17. '9 18. 19.
    Conroosto ou um seu sal de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 12 símbolo R2 representa um grupo alquilo. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 13, em que o símbolo R2 representa um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo propilo. Conroosto ou um seu sal de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 12. em aue o símbolo R2 representa um grupo alcoxilo. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 15, em que o símbolo R representa um grupo metoxi ou um grupo etoxi. Conroosto ou um seu sal de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 12 em aue o símbolo R2 representa um grupo cicloalquilo. Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 17, em que o símbolo R2 representa um grupo ciclopropilo. Conroosto ou um seu sal de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 18. em aue um dos símbolos R4 ou R5 representa um grupo alquilo ou um átomo de hidrogénio. Conroosto ou um seu sal de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 18. em aue um dos símbolos R4 ou R5 representa um grupo alquilo, um grupo alcenilo ou um grupo fenilo, em que o referido grupo alquilo, alcenilo ou lènilo pode possuir um ou vários . em aue o 20. substituintes seleccionado entre o conjunto constituído por grupos carboxilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, acilo, acilamino, aciloxi, alcoxicarbonilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo e um grupo hetero-cíclico saturado que contém azoto com o tamanho de um anel com 5 ou 6 membros representado pela fórmula estrutural seguinte: ΓΛ
    em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y representa um grupo alquilo, (o referido grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel). Composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 20. em que o eruoo substituinte dos referidos grupos alquilo, alcenilo ou fenilo representados pelos símbolos R4 ou R5 é um grupo amino, um grupo alquilamino ou um grupo heterocíclico saturado que contém azoto com o tamanho de um anel com 5 ou 6 membros representado pela fórmula estrutural seguinte:
    em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, CH2, CH-Y, NH ou N-Y, em que o símbolo Y representa um grupo alquilo, (o referido grupo heterocíclico pode possui um ou vários grupos alquilo num átomo de carbono que seja um átomo constituinte do seu anel). 8
  8. 22. Composto, ou um seu sal, de acordo com a reivindicação 21, em que o referido grupo heterocíclico saturado que contém azoto e que possui o tamanho de um anel com 5 ou 6 membros é um grupo derivado de morfolina, tiomorfolina, piperazina ou 4-alquil- piperazina.
  9. 23. Composto, ou um seu saL de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22, em que o símbolo R3 representa um grupo hidroxilo, um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor.
  10. 24. Comnosto. um ou seu sal. de acordo com uma aualauer das reivindicações 1 a 22. em que o substituinte R3 forma um anel com 3 membros conjuntamente com o grupo metilo oue está Usado a um átomo de carbono adiacente ao átomo de carbono ao aual está ligado o substituinte RJ. Lisboa, 5 de Dezembro de 2001
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