CN117751118A - 大环吡啶酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
涉及一种大环吡啶酮类化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202110873493.X，申请日：2021年7月30日。
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一类大环吡啶酮类化合物及其应用，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
在病毒中，已知人免疫缺陷病毒(HIV)，一种逆转录病毒，由HIV感染而引起的疾病称为艾滋病，全称为获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，该病患者的免疫功能部份或完全丧失，CD4+细胞数目减少，继而发生机会性感染、肿瘤等，临床表现多种多样。该病传播速度快、病死率高，且现无法治愈，引起了各国政府和社会的关注。
HIV在病毒分类学上属逆转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(lentivirus)，截止2020年已发现两种HIV，分别为HIV-1和HIV-2。两者具有相似的病毒结构和传播途径。HIV-2主要分布于非洲西部，在欧洲和美洲的一些感染者中也被检测到。其毒力和传播力都低于HIV-1，引起的艾滋病病程较慢且较缓和。HIV-1广泛分布于世界各地，是引起全世界AIDS流行的病原，HIV的研究也是以HIV-1为主进行的。
HIV的流行呈世界性分布，非洲为HIV的发源地和重灾区，欧洲和美洲也为主要流行区，近年HIV在亚洲的流行呈高速增长的趋势。我国自1985年首次发现HIV感染者，已有60～80万人发生了感染，专家估计，如果不迅速采取有效的预防措施，按现年平均30％的增长速度，到2010年，我国的HIV感染者将超过1000万。在非洲的有些国家，HIV的感染率达总人口30％以上。因此，预防和治疗艾滋病，已不仅仅是挽救个人生命的问题，而是关系到民族存亡的大事。
目前用于AIDS的治疗剂主要选自一组逆转录酶抑制剂(如，AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂(如，茚地那韦)，但它们被证实伴有副作用如肾病和出现抗药性病毒。因此，渴望开发具有其它作用机制的抗HIV药物。
整合酶链转移抑制剂(INSTI)最近被证明是有效的抗病毒机制，它通过阻断HIV病毒整合酶催化的链转移反应从而抑制病毒的复制过程，目前此类抑制剂的开发引起了广泛的兴趣。
发明内容
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
R
1选自F、Cl、Br、CN、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
m选自1、2和3；
R
2选自C
1-3烷基、C
3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
R
3选自H；
或者，R
2与R
3以及它们相连的原子成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
a取各自独立地选自C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
L
1选自-(CH
2)
n-，其中，1、2或3个CH
2中的每一个CH
2任选独立地被1个R
b置换，其余各CH
2任选独立地被1或2个Rc取代；
R
b各自独立地选自O、NH、-CH＝CH-和-C(O)NH-；
R
c选自F、OH、C
1-3烷氧基、-N(CH
3)
2和-C
1-3烷基-OH；
n选自4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14和15；
L
2选自CH
2和-C(＝O)-；
L
3选自CH
2、NH、O和S；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
T
1选自CH和N；
所述“4-6元杂环烷基”、“5-8元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”的“杂”各自独立地包含1、2或3个独立选自O、S、N和NH的杂原子或原子团。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc选自OH、甲氧基、-CH
2OH、-N(CH
3)
2和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述n选自5、6、7、8、9、10和11，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-(CH
2)
7-、-(CH
2)
8-、-(CH
2)
9-、-(CH
2)
10-和-(CH
2)
11-，其中，1、2或3个CH
2中的每一个CH
2任选独立地被1个R
b置换，其余各CH
2任选独立地被1或2个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-(CH
2)
7-、-(CH
2)
8-、-(CH
2)
9-、-(CH
2)
10-、-(CH
2)
11-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
3-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
4-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
5-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
6-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
7-、-(CH
2)
4-CH(OH).-(CH
2)
4-、-(CH
2)
4-CH(OH).-(CH
2)
5-、-(CH
2)
4-CH(CH
2OH).-(CH
2)
4-、-(CH
2)
4-CH(OCH
3)-(CH
2)
4-、
-(CH
2)
4-NH-(CH
2)
4-、-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O(CH
2)
3-、-CH
2C(O)NH(CH
2)
6-和-(CH
2)
2-O-(CH
2)
2-O-CH
2-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，其他变量如本发明所定义。
发明的一些方案中，上述环A选自苯基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自(I-1)和(I-2)所示的结构，
其中，R
1、R
2、R
3、L
1、L
2和m如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(II-1)所示的结构，
其中，
R
11选自H和F；
R
2选自C
1-3烷基、C
3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
R
3选自H；
或者，R
2与R
3以及它们相连的原子成5-6元杂环烷基；
L
1选自-(CH
2)
n-，其中，1、2或3个CH
2中的每一个CH
2各自独立地任选被1个R
b置换；
R
b各自独立地选自O、NH、-CH＝CH-和-C(O)NH-；
n选自5、6、7、8、9和10；
L
2选自CH
2和-C(＝O)-。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
R
1选自F、Cl、Br、CN、C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
m选自1、2和3；
R
2选自C
1-3烷基、C
3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
R
3选自H；
或者，R
2与R
3以及它们相连的原子成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
a取各自独立地选自C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；
L
1选自-(CH
2)
n-，其中，各CH
2任选被1或2个R
b置换，所述各CH
2任选独立地被1或2个Rc取代；
R
b各自独立地选自O、NH和-CH＝CH-；
Rc选自F、OH、C
1-3烷氧基、-N(CH
3)
2和-C
1-3烷基-OH；
n选自4-15的自然数；
L
2选自CH
2和-C(＝O)-；
L
3选自CH
2、NH、O和S；
环A选自苯基和5-6元杂芳基；
T
1选自CH和N；
所述“4-6元杂环烷基”、“5-8元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”包含1、2或3个独立选自O、S、N和NH的杂原子或原子团。
本发明的一些方案中，上述R
1选自F，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Rc选自OH、甲氧基、-N(CH
3)
2和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述n选自5、6、7、8、9、10和11，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-(CH
2)
7-、-(CH
2)
8-、-(CH
2)
9-、-(CH
2)
10-和-(CH
2)
11-，其中各CH
2任选被1或2个R
b置换，所述-(CH
2)
n-任选被1或2个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L
1选自-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-(CH
2)
7-、-(CH
2)
8-、-(CH
2)
9-、-(CH
2)
10-、-(CH
2)
11-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
3-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
4-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
5-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
6-、-(CH
2)
2-CH＝CH-(CH
2)
7-、-(CH
2)
4-CH(OH).-(CH
2)
4-、-(CH
2)
4-CH(OH).-(CH
2)
5-、-(CH
2)
4-CH(CH
2OH).-(CH
2)
4-、-(CH
2)
4-CH(OCH
3)-(CH
2)
4-、
-(CH
2)
4-NH-(CH
2)
4-、-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O(CH
2)
2-和-(CH
2)
3-O-(CH
2)
2-O(CH
2)
3-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自(I-1)和(I-2)所示的结构，
其中，R
1、R
2、R
3、L
1、L
2和m如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐：
本发明一些方案中，上述化合物选自，
本发明一些方案中，上述化合物选自，
本发明提供了一种药物组合物，其包含有效治疗剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
另一方面，本申请还提供了上述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，在制备用于预防和/或治疗HIV感染的药物上的应用。
本发明还提供了下列合成方法：
路线1
路线2
路线3
路线4
技术效果
本发明化合物对HIV整合酶活性有着显著的抑制作用，同时在细胞水平抑制HIV假病毒基因复制试验以及抑制HIV活病毒复制试验中均展示出积极效应。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂 中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效治疗剂量”指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的通式化合物的量。治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、患者的年龄、生理状况、其它疾病状态的存在和营养状况而变化。此外，患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予的治疗药剂的治疗有效量的确定。
术语“治疗”意味着对于哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即造成疾病的临床症状不发展；(ii)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或(iii)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的辅料、辅助剂或载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌药剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药学活性物质在本领域是众所周知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可预期的。补充的活性成分也可以并入组合物中。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有规定，
表示该化合物为顺式(Z式)和反式(E式)的混合物。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型。
，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明，用直形实线键
或直形虚线键
与“*”组合表示手性中心为绝对构型但不确定，以(R)或(S)单一对映形式或富含一种对映体形式存在。例如用
表示
用
表示
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构 体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。所述“各某一基团任选被取代时”，表示前述结构中的任一该基团任选被取代；例如，当“L
1选自-(CH
2)
n-，所述各CH
2任选被1或2个R
c取代”，指L
1的可选基团中的任一CH
2任选被1或2个R
c取代。
术语“被置换”指特定的原子或基团可以被替换为指定的其他原子或基团。例如-(CH
2)
n-中的各CH
2任选可被O、-CH＝CH-或NH置换得到-O-、-CH＝CH-或-NH-。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)
0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原 子相键合，例如，结构单元
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述 C
1-3烷基包括C
1-2、C
1-3和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C
3-6环烷基包括C
3-4、C
4-5和C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“5-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S、N和NH的杂原子或杂原子团，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-8元杂环烷基包括5-6元、6-7元、7-8元、5元、6元、7元和8元杂环烷基等。5-8元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明使用以下缩略词：
HOBt代表1-羟基苯并三唑；EDCI代表1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DBU代表1,8- 二氮杂环[5,4,0]十一烯-7；OBn代表苄氧基；DCE代表二氯乙烷；DCC代表二环己基碳二亚胺；DMAP代表2.4-二甲氨基吡啶；ACN代表乙腈；Boc代表叔丁氧羰基；詹氏催化剂-1B代表二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基][[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-(1-甲基乙氧基-O)苯基]亚甲基C]钌(II)，其CAS号为918870-76-5；eq代表当量；M代表摩尔每升。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1a的合成
在干燥的三口瓶中加入4-氟-2-羟基苯腈(25g,182.33mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(250mL)，加入4-溴-1-丁烯(73.85g,547.00mmol,55.52mL)和碳酸钾(75.60g,547.00mmol)，氮气置换3次，将反应置于60℃搅拌12个小时。向反应液，加入500mL水，倒入反应液，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物1a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝7.56-7.46(m,1H),6.72-6.60(m,2H),5.88(tdd,J＝6.8,10.2,17.2Hz,1H),5.22-5.05(m,2H),4.09-4.04(m,2H),2.58(q,J＝6.7Hz,2H).
步骤2：化合物1b的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入1a(11g,57.53mmol)，加入溶剂四氢呋喃(120mL)中，氮气抽换气三次，冰水浴降温到0℃，加入四氢锂铝(2.18g,57.53mmol)，升温到25℃搅拌12个小时。向反应液中加入50mL水，加入50mL氢氧化钠溶液，加入100mL水，然后过滤，滤饼用200mL四氢呋喃冲洗三次，滤液直接减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-50:50)分离，馏分减压浓缩得到1b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝7.13-7.00(m,1H),6.59-6.41(m,2H),5.81(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.19-5.00(m,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(s,2H),2.55-2.43(m,2H),1.53(br s,2H).
步骤3：化合物1c的合成
在干燥的三口瓶中加入4-氧代-3-苄氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯(116g,364.46mmol)和甲苯(500mL)，开启搅拌，随后加入乙酸(8.75g,145.78mmol,8.34mL)，氮气置换3次，外温升温至85℃(内温65℃)，缓慢向体系加入肼基甲酸叔丁酯(52.98g,400.91mmol)和甲苯(500mL)的混合溶液，伴随滴加有固体析出，将反应置于内温65℃搅拌16小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，通过布氏漏斗过滤得到固体，滤饼用乙酸乙酯500mL洗涤。加入1V(1mL/g)乙酸乙酯溶解，搅拌下缓慢加入石油醚(1mL/g)，室温打浆1小时，过滤得到1c。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝8.30(br s,1H),8.23(s,1H),7.45-7.29(m,5H),5.26(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,3H),1.42-1.41(m,1H),1.46(s,8H).
步骤4：化合物1d的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中，将1c(50g,115.63mmol)溶于甲醇(400mL)和四氢呋喃(200mL)的溶液中，加入1M的氢氧化锂水溶液(254.38mL)，25℃搅拌12小时。搅拌下缓慢加入2M盐酸调节pH＝4，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，油泵减压旋蒸，得到1d，无需提纯直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.32(s,1H),7.42-7.30(m,5H),5.10(s,2H),3.75(d,J＝1.0Hz,6H),1.40(br s,9H).
步骤5：化合物1e的合成
在干燥的三口瓶中加入1d(13g,31.07mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(130mL)开启搅拌，随后加入HOBt(5.46g,40.39mmol)，EDCI(11.91g,62.14mmol)，搅拌90min，然后降温到0℃，加入1b(6.07g,31.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(130mL)溶液，加毕，升温到25℃搅拌12个小时。向500mL水中倒入反应液，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-50:50)分离，得到1e。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.27(br t,J＝5.8Hz,1H),8.50-8.40(m,1H),8.26(br s,1H),7.44-7.35(m,4H),7.33-7.27(m,2H),6.67-6.53(m,2H),6.01-5.86(m,1H),5.30-5.09(m,4H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.07(t,J＝6.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.74-2.63(m,2H),1.47(s,9H).
步骤6：化合物1f的合成
在预先干燥过的500mL单口瓶中加入1e(22g,36.94mmol)和溶剂四氢呋喃(250mL)，随后加入试剂DBU(1.69g,11.08mmol,1.67mL)，随后加入甲胺乙醇溶液(38.42g,408.15mmol,33％浓度)，反应在60℃下反应12个小时。反应液降温，向反应液中加入500mL二氯甲烷，并用100mL浓度为1N的柠檬酸水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用5V(1mL/g)的乙酸乙酯打浆，过滤， 得到化合物1f。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.21(br t,J＝5.6Hz,1H),8.69(br s,1H),8.48(s,1H),7.39-7.29(m,5H),6.65-6.49(m,3H),5.96(tdd,J＝6.8,10.3,17.0Hz,1H),5.29-5.08(m,4H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.05(t,J＝6.7Hz,2H),3.80-3.71(m,2H),2.71(d,J＝5.1Hz,3H),2.67(q,J＝6.6Hz,2H),1.86(td,J＝3.3,6.6Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤7：化合物1g的合成
在干燥的三口瓶中，将1f(50g,84.09mmol)溶于乙酸乙酯(250mL)和甲醇(250mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯(84.09mmol)，搅拌12小时。反应液直接减压浓缩。粗品用5V乙酸乙酯室温打浆，得到1g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.53(t,J＝5.8Hz,1H),8.75(br d,J＝4.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.45-7.31(m,5H),7.23(dd,J＝7.1,8.2Hz,1H),6.94(dd,J＝2.4,11.3Hz,1H),6.73(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),5.96(tdd,J＝6.7,10.3,17.1Hz,1H),5.19(qd,J＝1.6,17.3Hz,1H),5.09-5.03(m,3H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(d,J＝4.6Hz,3H),2.58(q,J＝6.5Hz,2H).
步骤8：化合物1h的合成
在预先干燥过的250mL单口瓶中加入原料1g(10g,18.83mmol,盐酸)和溶剂乙腈(150mL)，随后加入碳酸钾(15.62g,113.00mmol)和甲醛(622.12mg,20.72mmol,570.75μL)，反应在50℃下反应12小时。LCMS显示原料信号消失，产物信号生成反应液直接过滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1h，无需纯化直接投入下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.40(br t,J＝5.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.67-7.28(m,6H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),6.74-6.66(m,1H),5.96(tdd,J＝6.8,10.4,17.1Hz,1H),5.24-5.02(m,4H),4.63(br d,J＝7.7Hz,2H),4.43(br d,J＝5.7Hz,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.00(s,3H),2.59(q,J＝6.6Hz,2H).
步骤9：化合物1i的合成
将1h(0.8g,1.58mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(816.48mg,6.32mmol,1.10mL)，然后降温到0℃，加入5-己烯酰氯(837.63mg,6.32mmol)，升到25℃搅拌12小时。加入100mL水，倒入反应液，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝100:0-50:50)分离，得到1i。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.27-10.22(m,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.41-7.29(m,3H),7.27-7.20(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.75-6.69(m,1H),6.04-5.91(m,1H),5.85-5.74(m,1H),5.65-5.54(m,1H),5.34-5.24(m,1H),5.21-5.13(m,2H),5.10-4.95(m,4H),4.45(br d,J＝5.9Hz,2H),4.14-4.04(m,2H),3.08-3.03(m,3H),2.68-2.58(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.75-1.59(m,2H).
步骤10：化合物1j的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入1i(358.34mg,594.61μmol)和溶剂DCE(350mL)，在15℃，加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(37.26mg,59.46μmol)。加毕，氮气抽换气三次，混合物在80℃继续搅拌16小时。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，得到1j。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.68-9.56(m,1H),8.66-8.57(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.36-7.28(m,3H),7.25-7.16(m,1H),6.68-6.53(m,2H),5.58-5.44(m,2H),5.39-5.26(m,4H),4.71-4.61(m,1H),3.95-3.75(m,3H),3.11(s,3H),2.77-2.62(m,1H),2.54-2.28(m,2H),2.22-2.08(m,1H),1.81-1.62(m,2H),1.62-1.47(m,2H).
步骤11：化合物1A的合成
在干燥的氢化瓶中加入1j(246.01mg,428.13μmol)和乙酸乙酯(5mL)，在氩气保护下加入Pd/C(0.1g,428.13μmol,5％纯度)，随后置换氢气，反应在15psi、20℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，N,N-二甲基甲酰胺溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)，分离纯化，得到化合物1A。
MS(ESI,m/z):487.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.62-11.47(m,1H),9.57-9.48(m,1H),8.82(s,1H),7.43-7.33(m,1H),6.88(dd,J＝2.3,11.4Hz,1H),6.81-6.69(m,1H),5.63(d,J＝12.9Hz,1H),5.15(dd,J＝9.2,13.3Hz,1H),5.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.97-3.77(m,3H),3.01(s,3H),2.29-2.20(m,2H),1.59-1.03(m,11H).
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物2A和2B的合成
在干燥的三口瓶中加入1j(0.16g,278.46μmol)和二氯甲烷(3mL)，开启搅拌，随后加入无水氯化镁(530.24mg,5.57mmol)，氮气置换3次，将反应置于18℃搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm；流动相:[H
2O(0.1％TFA)-ACN]；ACN％: 20％-50％,8min)，纯化得到产物2A和2B。
2A:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.76-11.57(m,1H),9.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.78(s,1H),7.40(dd,J＝7.2,8.1Hz,1H),6.92(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),6.76(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),5.62(d,J＝12.7Hz,1H),5.38-5.27(m,1H),5.25-5.12(m,2H),5.04-4.98(m,1H),5.02(d,J＝12.5Hz,1H),3.98-3.80(m,3H),3.00(s,3H),2.48-2.35(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.82-1.65(m,2H),1.48-1.32(m,2H).
2B:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.65(s,1H),9.56(d,J＝9.4Hz,1H),8.82(s,1H),7.40-7.31(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.89(s,1H),6.77-6.70(m,1H),6.79-6.69(m,1H),5.70-5.59(m,1H),5.63(d,J＝12.5Hz,1H),5.42-5.17(m,1H),5.45-5.13(m,2H),5.01(d,J＝12.7Hz,1H),3.96-3.78(m,3H),3.00(s,3H),2.48-2.35(m,2H),2.29-2.14(m,1H),2.05-1.92(m,2H),2.10-1.91(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.65-1.34(m,2H).
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物3a的合成
将化合物1h(1.15g,7.70mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入氢氧化钾(287.99mg,5.13mmol)和5-溴-1-戊烯(1.3g,2.57mmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL水，倒入反应液，加入20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物3a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.34(s,1H),8.32-8.31(m,1H),8.31(s,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.26-7.20(m,1H),6.93(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.72(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),5.96(br dd,J＝10.4,17.1Hz,1H),5.85-5.75(m,1H),5.26-4.94(m,7H),4.43(br d,J＝5.9Hz,2H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(s,3H),3.00(br s,1H),2.59(q,J＝6.6Hz,2H),2.11(br d,J＝6.9Hz,2H),1.62-1.52(m,2H).
步骤2：化合物3b的合成
将化合物3a(0.3g,522.06μmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，氮气置换三次，然后加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(88.64mg,104.41μmol)，升温到40℃搅拌12小时。反应液直接过滤，滤液直接减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物3b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.39(br s,1H),8.61-8.50(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.26-7.11(m,4H),6.55-6.42(m,2H),5.57-5.47(m,1H),5.46-5.34(m,1H),5.25-5.21(m,2H),4.45-3.63(m,4H),3.03(s,3H),2.90-2.80(m,1H),2.58-1.97(m,3H),1.73-1.00(m,5H).
步骤3：化合物3A的合成
将化合物3b(0.12g,219.54μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入无水氯化镁(418.06mg,4.39mmol)，28℃搅拌12个小时。反应液直接减压浓缩得到残余物。甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:20％-50％,8min)，分离纯化，得到化合物3A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.87(s,1H),9.54-9.45(m,1H),8.45-8.37(m,1H),7.31(br d,J＝5.7Hz,1H),6.87-6.65(m,2H),5.57-5.44(m,2H),5.32-5.04(m,2H),4.75-4.61(m,1H),4.12-3.97(m,1H),3.84-3.59(m,1H),3.07(br t,J＝4.9Hz,2H),3.04(s,3H),2.42-2.38(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.08-1.88(m,1H),1.48-1.01(m,4H).
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4A的合成
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(0.1g)，随后加入3b(0.12g,219.54μmol)和乙酸乙酯(2mL)，随后置换氢气，反应在15psi、20℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，N,N-二甲基甲酰胺溶解通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:25％-55％,8min)，纯化得到化合物4A。
MS(ESI,m/z):459.2[M+1]
+.
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5a的合成
将化合物1h(0.6g,1.18mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰水浴降温到0℃，加入二异丙基乙胺(612.38mg,4.74mmol,825.30μL)，然后加入7-辛烯酰氯，然后升温到100℃搅拌12个小时。反应液降温，取锥形瓶，加入50mL水，倒入反应液，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物5a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.17(br t,J＝5.9Hz,1H),8.41(s,1H),7.49(dd,J＝1.3,7.7Hz,2H),7.31-7.18(m,6H),6.59-6.50(m,2H),5.90(d,J＝6.8Hz,1H),5.69(br dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),5.43-5.32(m,2H),5.24-5.02(m,3H),4.97-4.82(m,2H),4.52(br d,J＝6.0Hz,2H),3.04(s,3H),2.63(q,J＝6.7Hz,2H),2.28(s,1H),2.01-1.91(m,3H),1.34-1.16(m,6H).
步骤2：化合物5b的合成
将5a(0.2g,317.11μmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入对苯醌(53.84mg,63.42μmol)和Hoveyda-Grubbs二代催化剂(53.84mg,63.42μmol)，升到40℃搅拌12个小时。反应液直接减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物5b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.60(br d,J＝4.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.44(br d,J＝6.4Hz,2H),7.29-7.12(m,5H),6.66-6.50(m,2H),5.48-5.18(m,5H),4.98(dd,J＝6.6,13.7Hz,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.08-3.85(m,3H),3.03(s,3H),2.46-2.11(m,4H),1.75-1.55(m,2H),1.30-1.09(m,4H),1.04-0.91(m,1H).
步骤3：化合物5A的合成
将化合物5b(0.1g,165.93μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入无水氯化镁(315.97mg,3.32mmol)，28℃搅拌12个小时。反应液减压浓缩得到残余物。甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)分离，得到化合物5A。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.37(br s,1H),9.63(br s,1H),8.58(s,1H),6.70-6.53(m,2H),5.70(d,J＝12.5Hz,1H),5.46(t,J＝3.3Hz,2H),4.98(dd,J＝5.9,13.6Hz,1H),4.79(d,J＝12.5Hz,1H),4.12-3.88(m,3H),3.17(s,3H),2.59-2.37(m,2H),2.31-2.09(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.42-0.80(m,7H).
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6A的合成
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(17mg,10％纯度)，随后加入5b(0.1g,165.93μmol)和乙酸乙酯(3mL)，随后置换氢气，反应在15psi、28℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)，纯化得到化合物6A。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.31(br s,1H),9.54(br s,1H),8.50(s,1H),6.63-6.50(m,2H),5.63(d,J＝12.5Hz,1H),4.86(dd,J＝5.6,13.6Hz,1H),4.71(d,J＝12.5Hz,1H),4.03(dd,J＝3.2,13.6Hz,1H),3.97-3.82(m,2H),3.09(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.72-1.57(m,2H),1.41-0.89(m,12H).
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7a的合成
将化合物1h(1g,1.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入9-溴-1-壬烯和氢氧化钾(221.55mg,3.95mmol)，25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL水，倒入反应液，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物7a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.33(br t,J＝5.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.31-7.15(m,5H),6.57-6.47(m,2H),5.89(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),5.35-4.82(m,6H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),3.05(s,3H),2.95-2.87(m,2H),2.60(q,J＝6.7Hz,2H),1.97(q,J＝7.0Hz,2H),1.46-1.17(m,11H).
步骤2：化合物7b的合成
将7a(0.5g,792.71μmol)溶于无水二氯甲烷(500mL)中，加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(58.17mg,79.27μmol)和对苯醌(17.14mg,158.54μmol,35.70μL)，40℃搅拌12小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物7b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.82(br t,J＝4.5Hz,1H),8.47-8.35(m,1H),7.56-7.42(m,2H),7.29-7.13(m,6H),6.60-6.46(m,2H),5.58-5.48(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.09-3.79(m,3H),3.03(s,3H),2.35(q,J＝5.8Hz,2H),1.38(br d,J＝2.1Hz,2H),1.26-1.07(m,8H).
步骤3：化合物7A的合成
将化合物7b(0.13g,215.70μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入无水氯化镁(410.74mg,4.31mmol)，28℃搅拌12个小时。反应液直接减压浓缩得到残余物。甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:35％-65％,8min)分离，得到化合物7A。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.42(br dd,J＝2.3,3.7Hz,1H),9.89-9.53(m,1H),8.41-8.37(m,1H),7.21-7.12(m,2H),6.55-6.47(m,2H),5.56-5.43(m,1H),5.42-5.22(m,1H),4.87-4.29(m,3H),3.94-3.79(m,2H),3.08(s,3H),2.96(br s,1H),2.34(q,J＝5.8Hz,2H),2.00-1.85(m,2H),1.43-1.41(m,1H),1.42-1.00(m,10H).
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8A的合成
将7b(0.18g,298.66μmol)溶于乙酸乙酯(6mL)中，加入湿Pd/C(0.02g,10％纯度)，随后置换氢气，反应在15psi，28℃搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物。甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:40％-70％,8min)分离，得到化合物8A。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.54-11.30(m,1H),9.76(br t,J＝4.2Hz,1H),8.39(s,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),6.55-6.46(m,2H),4.75-4.33(m,3H),3.87(t,J＝5.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.97(br t,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.61(m,2H),1.41(br dd,J＝7.2,14.8Hz,5H),1.31-1.10(m,13H).
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9a的合成
在干燥的单口瓶中加入1h(0.9g,1.78mmol)和二氯甲烷(2mL)，开启搅拌，随后加入DCC(549.92mg,2.67mmol)，DMAP(32.56mg,266.52μmol)，三乙胺(269.69mg,2.67mmol,370.97μL)，搅拌20min。最后加入4-戊烯酸(266.83mg,2.67mmol,272.83μL)。加毕，氮气置换3次，将反应置于20℃搅拌12小时。加入水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-1:1)分离，纯化得到化合物9a。
MS(ESI,m/z):589.3[M+1]
+.
步骤2：化合物9b的合成
准备干燥过的三口烧瓶，加入9a(0.2g,339.78μmol)加入溶剂1,2-二氯乙烷(25mL)氮气抽换气三次，随后加入Grubbs二代催化剂(57.69mg,67.96μmol)。加毕，混合物在80℃继续搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品根据TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1,Rf＝0.43)，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)，纯化得到化合物9b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.37(br d,J＝9.0Hz,1H),8.77-8.64(m,1H),7.54-7.42(m,2H),7.35-7.24(m,4H),6.68-6.50(m,2H),5.82-5.68(m,1H),5.61-5.44(m,3H),5.39-5.26(m,2H),4.75-4.55(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.89-3.72(m,2H),3.12(s,3H),2.63-2.45(m,1H),2.40-2.08(m,4H),2.00-1.86(m,1H).
步骤3：化合物9A的合成
在干燥的三口瓶中加入9b(20mg,35.68μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌；随后加无水氯化镁(67.94mg,713.56μmol)，氮气置换3次，将反应置于20℃搅拌12小时。减压浓缩，甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品，经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％盐酸)-ACN]；ACN％:40％-70％,8min)，分离纯化，得到化合物9A。
MS(ESI,m/z):471.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.80-11.67(m,1H),9.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.87(s,1H),7.47-7.35(m,1H),6.86(dd,J＝2.1,11.6Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),5.64(d,J＝12.6Hz,1H),5.61-5.56(m,2H),5.26-5.15(m,1H),5.08-5.00(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.84(d,J＝13.3Hz,1H),3.77-3.67(m,1H),3.01(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.31-2.15(m,3H),2.01-1.88(m,2H).
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10A的合成
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(10mg,10％纯度)，随后加入9b(48mg,85.63μmol)和乙酸乙酯(5mL)，随后置换氢气，反应在15psi、18℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，N,N-二甲基甲酰胺溶解通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％盐酸)-ACN]；ACN％:40％-70％,8min)，纯化得到化 合物10A。
MS(ESI,m/z):473.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.63(br s,1H),9.45-9.35(m,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(td,J＝3.3,6.8Hz,1H),6.91-6.81(m,1H),6.79-6.66(m,1H),5.70-5.57(m,1H),5.24-5.10(m,1H),5.09-4.97(m,1H),4.07(br dd,J＝2.6,9.0Hz,1H),3.86-3.80(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.01(br s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.70-1.53(m,3H),1.47-1.21(m,5H).
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物11a的合成
准备在干燥的单口瓶，将1h(1g,1.97mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(1.02g,7.90mmol,1.38mL)，然后降温到0℃，加入6-庚烯酰氯(1.16g,7.90mmol)，加毕，氮气置换3次，将反应置于100℃搅拌12个小时。加入水(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-1:1)分离，纯化得到化合物11a。
MS(ESI,m/z):617.4[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.24(t,J＝5.9Hz,1H),8.45-8.35(m,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.28-7.20(m,1H),6.94(dd,J＝2.4,11.3Hz,1H),6.72(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),6.03-5.74(m, 2H),5.66-5.51(m,1H),5.36-5.25(m,1H),5.24-4.90(m,6H),4.44(br d,J＝5.9Hz,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(s,3H),2.70-2.55(m,4H),2.11-1.97(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.39(quin,J＝7.2Hz,2H).
步骤2：化合物11b的合成
15-20℃，在预先干燥过的三口烧瓶中加入原料1h(0.2g,324.32μmol)加入溶剂1,2-二氯乙烷(200mL)氮气抽换气三次。随后加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(40.64mg,64.86μmol)，加毕，混合物在80℃继续搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品，粗产品通过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)，纯化得到化合物11b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.65(br d,J＝8.2Hz,1H),8.96-8.89(m,1H),7.54-7.24(m,6H),6.97-6.86(m,1H),6.81-6.70(m,1H),5.54(br d,J＝13.0Hz,1H),5.47-4.97(m,7H),4.12-3.74(m,4H),3.01(d,J＝1.6Hz,3H),2.35-2.23(m,3H),1.85-1.75(m,1H),1.59-1.44(m,2H),1.25(br s,2H).
步骤3：化合物11A的合成
准备干燥的三口瓶中加入11b(60mg,101.93μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌；随后加入无水氯化镁(194.10mg,2.04mmol)，氮气置换3次，将反应置于18℃搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品，甲醇溶解通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过制备反向液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％盐酸)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)，纯化得到化合物11A。
MS(ESI,m/z):499.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.67-11.46(m,1H),9.66-9.51(m,1H),8.90-8.72(m,1H),7.41(td,J＝7.7,19.6Hz,1H),6.90(dd,J＝2.0,11.3Hz,1H),6.81-6.69(m,1H),5.64(dd,J＝3.8,12.8Hz,1H),5.47-4.99(m,4H),4.13-3.72(m,3H),3.01(s,3H),2.43-2.21(m,4H),2.19-1.98(m,1H),1.94-1.71(m,2H),1.63-1.41(m,2H),1.39-1.14(m,3H).
实施例12
合成路线：
步骤1：化合物12A的合成
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(10mg,10％纯度)，随后加入11b(60mg,101.93μmol)和甲醇(5mL)，随后置换氢气，反应在15psi、18℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，N,N-二甲基甲酰胺溶解通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％盐酸)-ACN]；ACN％:40％-70％,8min)，纯化得到化合物12A。
MS(ESI,m/z):501.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.53-11.43(m,1H),9.61(br d,J＝7.0Hz,1H),8.80(s,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),5.63(d,J＝12.8Hz,1H),5.08-4.98(m,1H),4.92(br dd,J＝7.3,13.7Hz,1H),4.10-3.80(m,3H),3.01(s,3H),2.18-2.10(m,1H),1.62-1.50(m,3H),1.34-1.11(m,8H),1.01-0.91(m,2H).
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13a的合成
在干燥的单口瓶中加入1h(1.5g,2.96mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，随后加入氢氧化钾(249.22mg,4.44mmol)，最后加入6-溴-1-己烯(1.45g,8.88mmol,1.19mL)，加毕，氮气置换3次，将反应置于20℃搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)，纯化得到产物化合物13a。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.33(t,J＝5.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.42-7.31(m,3H),7.23(dd,J＝7.0,8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.72(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),5.96(tdd,J＝6.7,10.4,17.1Hz,1H),5.79(tdd,J＝6.7,10.3,17.0Hz,1H),5.19(qd,J＝1.7,17.2Hz,1H),5.12(br s,2H),5.08-5.04(m,1H),5.03-4.93(m,2H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(s,3H),3.03-2.97(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.51-1.37(m,4H).
步骤2：化合物13b的合成
在预先干燥过的三口烧瓶中加入原料13a(300mg,509.63μmol)，加入溶剂1,2-二氯乙烷(300mL)氮气抽换气三次，在15℃加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(63.87mg,101.93μmol)，加毕，混合物在80℃继续搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)，纯化得到化合物13b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.77(t,J＝5.4Hz,1H),8.42-8.30(m,1H),7.55-7.23(m,2H),7.35-7.23(m,3H),6.99-6.58(m,2H),5.75(s,2H),5.59-5.24(m,2H),5.08(s,2H),4.96-4.53(m,2H),3.98-3.81(m,2H),3.10-2.90(m,5H),2.53-2.51(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.12(br d,J＝18.3Hz,1H),1.87-1.71(m,1H),1.28(br s,3H).
步骤3：化合物13A和13B的合成
在干燥的三口瓶中加入13b(140mg,249.73μmol)和二氯甲烷(3mL)，开启搅拌，随后加入无水氯化镁 (475.53mg,4.99mmol)，氮气置换3次，将反应置于18℃搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:25％-55％,8min)，纯化得到产物13A和13B。
13A:MS(ESI,m/z):471.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.83(br s,1H),9.55(t,J＝5.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.35(dd,J＝7.2,8.2Hz,1H),6.90(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),6.73(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.43-5.28(m,2H),5.16-4.58(m,2H),3.86(br d,J＝4.9Hz,2H),3.10-2.96(m,5H),2.52(br s,2H),2.23(td,J＝3.3,8.5Hz,2H),2.01-1.91(m,2H),1.53-0.98(m,4H).
13B:MS(ESI,m/z):471.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.87(s,1H),9.72(t,J＝5.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.46-7.36(m,1H),6.91(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),6.77(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),5.44-5.20(m,2H),5.05-4.70(m,2H),3.97-3.81(m,2H),3.04(s,5H),2.52(br s,2H),2.36(br dd,J＝2.7,7.2Hz,2H),1.85-1.71(m,2H),1.44-1.29(m,2H),1.27-1.02(m,2H).
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14A的合成
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(10mg,10％纯度)，随后加入13b(170mg,303.24μmol)和乙酸乙酯(5mL)，随后置换氢气，反应在15psi、18℃搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，N,N-二甲基甲酰胺溶解通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:25％-55％,8min)，纯化得到化合物14A。
MS(ESI,m/z):473.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.73-11.30(m,1H),9.64-9.55(m,1H),8.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.22(dd,J＝6.8,14.8Hz,1H),6.68-6.50(m,2H),5.71(dd,J＝6.6,12.5Hz,1H),5.57-5.13(m,3H),4.81(dd,J＝2.6,12.6Hz,1H),4.09-3.72(m,3H),3.23-3.14(m,3H),2.61-1.61(m,9H),1.47-1.28(m,2H).
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15a的合成
在干燥的单口瓶中加入1h(1g,1.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入8-溴-1-辛烯(1.13g,5.92mmol,992.88μL)和碳酸铯(1.29g,3.95mmol)，加毕，氮气置换3次，28℃搅拌12小时。加入水(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:0-0:1)，纯化得到产物化合物15a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝8.46(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.35-7.26(m,4H),6.60-6.55(m,2H),6.00-5.90(m,1H),5.84-5.71(m,1H),5.33-5.27(m,1H),5.21-5.15(m,1H),5.09(dd,J＝1.2,10.3Hz,1H),5.01-4.91(m,2H),4.76(br s,3H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.12-3.09(m,3H),2.70-2.63(m,2H),2.19-2.10(m,6H),1.41-1.29(m,6H).
步骤2：化合物15b的合成
将15a(0.4g,648.59μmol)溶于二氯甲烷(1200mL)中，氮气置换三次，加入詹氏催化剂-1B(47.59mg,64.86μmol)和对苯醌(14.02mg,129.72μmol,29.21μL)，油浴升温到40℃搅拌12h。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物15b。
步骤3：化合物15ca和15cb的合成
将化合物15b纯品(400mg)通过SFC分离(分离条件:REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm)；流动相:[Neu-EtOH]％:60％-60％,7min)，纯化得到产物纯品15ca和15cb。
SFC分析：柱型：(S,S)-WHELK-O1 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:40％,3min；保留时间：1.940min(15ca)，2.186min(15cb)。
15ca:MS(ESI,m/z):589.4[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.87-9.61(m,1H),8.44(s,1H),7.47(br d,J＝6.8Hz,2H),7.30-7.18(m,5H),6.60-6.47(m,2H),5.62-5.43(m,2H),5.25-5.20(m,3H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.90(br d,J＝4.4Hz,2H),3.03(s,3H),2.90(br d,J＝6.8Hz,1H),2.38(br d,J＝1.5Hz,2H),1.97(s,1H),1.81(br s,2H),1.57-1.49(m,1H),1.37(br s,2H),1.28-1.13(m,6H).
15cb:MS(ESI,m/z):589.4[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.71(br s,1H),8.44(s,1H),7.46(br d,J＝6.7Hz,2H),7.29-7.12(m,5H),6.57-6.48(m,2H),5.46-5.37(m,1H),5.32-5.27(m,1H),5.22(br s,2H),3.85(br t,J＝7.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.91(br s,1H),2.40(br s,1H),1.90(br d,J＝6.0Hz,2H),1.70-1.49(m,2H),1.42(br s,2H),1.27-1.15(m,8H).步骤4：化合物15A的合成
把15ca(110.00mg,186.86μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入无水氯化镁(266.87mg,2.80mmol)，在28℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)分离，得到化合物15A。
15A:MS(ESI,m/z):499.3[M+1]
+.
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.75-11.37(m,1H),9.80(br t,J＝5.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.67-6.55(m,2H),5.67-5.44(m,2H),5.32-4.21(m,2H),3.97(br t,J＝5.2Hz,2H),3.16(s,3H),3.09-2.91(m,2H),2.51-2.33(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.48-1.21(m,9H).
实施例16
合成路线：
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(10mg,10wt％)，随后加入15b(0.13g,220.84μmol)和乙酸乙酯(5mL)，随后置换氢气，反应在15psi、18℃下搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩，用N,N-二甲基甲酰胺溶解后通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)，纯化得到化合物16A。MS(ESI,m/z):501.2[M+1]
+.
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17a的合成
将1h(1g,1.97mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(1.02g,7.90mmol,1.38mL)，冰水浴降温到0℃，加入8-壬烯酰氯(1.27g,7.90mmol)，将反应升温至100℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入水(50mL)，倒入反应液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物17a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.17(br t,J＝5.9Hz,1H),8.41(s,1H),7.49(dd,J＝1.5,7.8Hz,2H),7.29-7.21(m,4H),6.56-6.51(m,2H),5.96-5.83(m,1H),5.71(dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),5.36(br s,1H),5.23(s,1H),5.18-5.11(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.94-4.84(m,2H),4.52(br d,J＝5.7Hz,2H),4.00(t,J＝6.7Hz,2H),3.04(s,3H),2.67-2.58(m,2H),2.35-2.24(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.60-1.43(m,3H),1.33-1.13(m,7H).
步骤2：化合物17b的合成
将17a(0.6g,930.62μmol)溶于二氯甲烷(700mL)中，加入詹氏催化剂-1B(68.28mg,93.06μmol)和苯醌(20.12mg,186.12μmol,41.91μL)，油浴升温到40℃搅拌12h。反应液通过硅藻土过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到化合物17b。
步骤3：化合物17ca和17cb的合成
将化合物17b纯品(200mg)通过SFC分离(分离条件：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm)；流动相:[Neu-IPA]％:60％-60％,8min)，纯化得到产物纯品17ca和17cb。
分析方法：柱型：(S,S)-WHELK-O1 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:IPA(0.1％IPAm,v/v)]；B％:40％,3min；保留时间：1.942min(17ca)，2.340min(17cb)。
17ca:MS(ESI,m/z):617.4[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.96-9.76(m,1H),8.51(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.28-7.21(m,3H),6.63-6.47(m,2H),5.47-5.20(m,6H),4.73(br dd,J＝4.9,13.9Hz,1H),4.49(br d,J＝12.7Hz,1H),4.10-3.88(m,4H),3.03(s,3H),2.53-2.42(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.16(br t,J＝8.0Hz,2H),1.83(q,J＝6.7Hz,2H),1.21-1.17(m,2H).
17cb:MS(ESI,m/z):617.4[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.71(br s,1H),8.49(s,1H),7.47-7.41(m,2H),7.28-7.15(m,5H),6.60-6.50(m,2H),5.47-5.23(m,5H),4.84(br dd,J＝5.8,13.8Hz,1H),4.50(br d,J＝12.8Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.96(br t,J＝6.5Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.02(s,3H),2.55-2.44(m,1H),2.38-2.24(m,1H),2.17-2.03(m,2H),2.00-1.78(m,2H),1.35(br dd,J＝5.0,10.9Hz,1H),1.22-1.08(m,6H),1.03-0.76(m,3H).
步骤3：化合物17A的合成
将17ca(0.11g,208.90μmol,)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入无水氯化镁(440.02mg,4.62mmol)，在28℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到残余物，甲醇溶解后通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)分离，得到化合物17A。
17A:MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.56-11.35(m,1H),10.04-9.91(m,1H),8.58(s,1H),7.27-7.24(m,1H),7.28-7.23(m,1H),6.65-6.60(m,2H),5.55-5.39(m,2H),4.84-4.70(m,2H),4.41(dd,J＝5.2,14.2Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.99(br dd,J＝4.0,8.3Hz,1H),3.19(s,3H),2.63-2.37(m,2H),2.28-2.09(m,2H),1.92(quin,J＝6.4Hz,2H),1.54-1.42(m,2H),1.32-1.16(m,5H),1.10-1.00(m,2H).
步骤4：化合物17B的合成
将17cb(20mg,32.43μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入无水氯化镁(46.32mg,486.48μmol)，28℃搅拌12h。反应液直接浓缩得到残余物，甲醇溶解后通过有机相针头式滤器过滤，得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)分离，得到化合物17B。
17B:MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.47-11.25(m,1H),9.72(br s,1H),8.48(s,1H),7.18-7.15(m,1H),6.67-6.47(m,2H),5.41-5.27(m,2H),4.77-4.70(m,2H),4.16(dd,J＝4.3,13.7Hz,1H),4.02-3.94(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.09(s,3H),2.62-2.47(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.19-2.08(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.44-1.33(m,2H),1.23-1.08(m,5H),1.02-0.84(m,2H).
实施例18
合成路线：
准备干燥的氢化瓶，在氩气保护下加入湿Pd/C(10mg,10wt％)，随后加入17b(0.1g,162.16μmol)和乙酸乙酯(3mL)，随后置换氢气，反应在15psi、18℃下搅拌12小时。反应液通过硅藻土过滤后减压浓缩，N,N-二甲基甲酰胺溶解后通过有机相针头式滤器过滤得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80×30mm×3μm；流动相:[H
2O(0.04％HCl)-ACN]；ACN％:30％-60％,8min)，纯化得到化合物18A。
18A:MS(ESI,m/z):529.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.51-11.31(m,1H),9.89(br s,1H),8.57(s,1H),6.66-6.60(m,2H),5.70(d,J＝12.5Hz,1H),4.86-4.71(m,2H),4.37(dd,J＝5.1,13.9Hz,1H),4.12-3.95(m,2H),3.18(s,3H),2.29(dt,J＝5.6,10.2Hz,1H),2.15(ddd,J＝5.4,10.5,15.5Hz,1H),1.89-1.73(m,2H),1.53-1.37(m,3H),1.29-1.04(m,11H).
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19aa和19ab的合成
原料11b纯品(250mg)通过SFC分离(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相[Neu-EtOH]％:46％-46％,15min)，纯化得到产物纯品19aa和19ab。
分析方法：柱型：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:40％,3min；保留时间：1.208min(19aa)，1.689min(19ab)。
19aa:MS(ESI,m/z):589.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.65(br d,J＝6.8Hz,1H),8.94-8.88(m,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,2H),7.49-7.43(m,1H),7.38-7.29(m,3H),6.91(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.78(dt,J＝2.3,8.4Hz,1H),5.55(d,J＝13.0Hz,1H),5.49-5.28(m,2H),5.15-4.99(m,4H),4.08(td,J＝4.3,9.1Hz,1H),3.96(br d,J＝12.4Hz,1H),3.87(dt,J＝2.8,9.4Hz,1H),3.01(s,3H),2.34-2.21(m,4H),1.81(br dd,J＝6.1,13.6Hz,1H),1.52(td,J＝6.9,13.8Hz,2H),1.26(br s,3H).
19ab:MS(ESI,m/z):589.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.71-9.61(m,1H),8.94(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.44-7.21(m,4H),6.91(dd,J＝2.5,11.4Hz,1H),6.74(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.54(d,J＝13.1Hz,1H),5.43-5.25(m,2H),5.19(br dd,J＝8.8,13.8Hz,1H),5.13-5.00(m,3H),4.06-3.92(m,1H),3.91-3.72(m,2H),3.00(s,3H),2.14(dq,J＝5.3,10.8Hz,2H),1.95-1.77(m,2H),1.64-1.15(m,6H).
步骤2：化合物19A和19B的合成
在干燥的三口瓶中加入19aa或19ab(30mg,60.18μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌，随后加入无水氯化镁(114.60mg,1.20mmol)，氮气置换3次，将反应置于18℃下搅拌16小时。减压浓缩得到粗产品，粗品经加入甲叔醚(2mL)打浆30min后过滤，往滤饼加入1％HCl水溶液(1mL)室温打浆30min后过滤，真空干燥。分别得到产物19A和19B。
19A:MS(ESI,m/z):499.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.59-11.35(m,1H),9.69-9.53(m,1H),8.62(s,1H),7.25(s,1H),6.74-6.50(m,2H),5.71(d,J＝12.5Hz,1H),5.55-5.45(m,1H),5.34(td,J＝7.2,14.7Hz,1H),5.23(dd,J＝7.5,13.7Hz, 1H),4.80(d,J＝12.5Hz,1H),4.05(td,J＝4.3,8.7Hz,1H),3.97(dd,J＝1.8,13.7Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.17(s,3H),2.62-2.28(m,2H),2.27-2.04(m,2H),1.89(qd,J＝7.0,14.0Hz,1H),1.71-1.60(m,3H),1.39-1.31(m,2H).
19B:MS(ESI,m/z):499.2[M+1]
+.
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20a的合成
在干燥的三口瓶中加入1e(3g,5.04mmol)和四氢呋喃(45mL)，开启搅拌；随后加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一烷-7-烯(7.67mg,50.40μmol,7.59μL)和2-(2,2-双甲氧基乙氧基)-1-乙胺(2.64g,17.64mmol)，氮气置换3次，将反应置于65℃搅拌16小时。降温至20-30℃，搅拌下缓慢加入醋酸将体系调至弱酸性(pH＝4-5)。减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)搅拌混合后分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次；合并有机相并用饱和食盐水(40mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品20a。
MS(ESI,m/z):713.4[M+1]
+.
步骤2：化合物20b的合成
在干燥的三口瓶中加入20a(1g,1.40mmol)，水(3mL)和乙腈(14mL)，开启搅拌；氮气置换3次升温至60℃。温度在60℃缓慢滴加甲烷磺酸(404.51mg,4.21mmol,299.63μL)和水(3mL)的混合溶液。将反应置于60℃搅拌6小时。反应液降温至20-30℃，搅拌下缓慢加入10％的氢氧化钠水溶液，将体系调至碱性 (pH＝9-10)；减压浓缩除去乙腈，然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)搅拌混合后分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次；合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到20b。
MS(ESI,m/z):549.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.36(t,J＝5.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.41-7.33(m,
3H),7.27(s,2H),6.65-6.55(m,2H),5.99(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.90(d,J＝13.0Hz,1H),5.28(d,J＝9.5Hz,1H),5.26-5.11(m,2H),5.01(d,J＝9.5Hz,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.53-4.43(m,1H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.91(dd,J＝2.3,13.9Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.39(dt,J＝2.7,12.0Hz,1H),2.92-2.76(m,2H),2.71(q,J＝6.7Hz,2H).
步骤3：化合物20c的合成
在干燥的三口瓶中加入20b(0.5g,911.48μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，开启搅拌；随后加入碳酸铯(890.93mg,2.73mmol)和7-溴-1-庚烯(322.81mg,1.82mmol)，氮气置换3次，反应升温至40℃搅拌24小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-30:70)分离，馏分减压浓缩得到20c。
MS(ESI,m/z):645.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.27(s,1H),8.35(s,1H),7.48(dd,J＝1.6,7.6Hz,2H),7.31-7.22(m,
4H),6.60-6.50(m,2H),5.99-5.85(m,1H),5.71(br dd,J＝10.3,17.0Hz,1H),5.38-5.29(m,2H),5.15(qd,J＝1.6,17.2Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),4.97-4.87(m,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,3H),4.34-4.17(m,1H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.92(br dd,J＝4.1,11.7Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.57-3.31(m,2H),3.26-3.13(m,1H),2.96(br d,J＝7.6Hz,2H),2.63(d,J＝6.8Hz,2H),1.99-1.94(m,2H),1.40-1.23(m,6H).
步骤4：化合物20d的合成
干燥的三口瓶中依次加入20c(0.260g,403.27μmol)、二氯甲烷(2.60mL)和对苯醌(8.72mg,80.65μmol)，搅拌下加入詹氏催化剂-1B(29.59mg,40.33μmol,)，置于40℃下反应24小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到20d。
MS(ESI,m/z):617.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.74-9.59(m,1H),9.73-9.56(m,1H),8.35(s,1H),8.45-8.25(m,1H),7.53-7.43(m,3H),7.35-7.27(m,3H),6.91-6.84(m,1H),6.79-6.70(m,1H),5.50-5.26(m,2H),5.14-5.02(m,3H),3.97-3.76(m,5H),3.67-3.54(m,1H),3.26-3.10(m,2H),2.40-2.18(m,3H),1.89(br d,J＝4.9Hz,1H),1.76-1.58(m,1H),1.33-1.22(m,6H),1.43-1.19(m,1H).
步骤5：化合物20A的合成
加入20d(164.00mg,265.94μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化镁(759.62mg,7.98mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩后加入2-3mL甲基叔丁基醚打浆1小时，过滤后滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反向制备液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]；ACN％:40％-60％,8min)纯化得到20A。
MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.93-11.51(m,1H),9.64(br s,1H),8.51-8.45(m,1H),7.26-7.17(m,1H),6.70-6.47(m,2H),5.57-5.28(m,2H),4.82-4.36(m,2H),4.22-3.70(m,4H),3.51(br t,J＝10.0Hz,2H),3.32-3.11(m,2H),3.08-2.92(m,1H),2.58-2.21(m,2H),2.06-1.67(m,2H),1.51-1.04(m,7H).
实施例21
合成路线：
步骤1：化合物21A和21B的合成
将20b进行SFC拆分(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm*10μm；流动相:[Neu-IPA]％:50％-50％,6min)，拆分后的馏分分别减压浓缩得到21A和21B。
分析方法：柱型：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:IPA(0.1％IPAm,v/v)]；B％:5％,0.2min；5％-50％,1min；50％,1min；50％-5％,0.4min；5％,0.4min；保留时间：1.485min(21A)，1.702min(21B)。
21A:MS(ESI,m/z):549.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.33(t,J＝5.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.68-7.53(m,3H),7.40-7.31(m,3H),7.27-7.20(m,1H),6.94(dd,J＝2.3,11.3Hz,1H),6.72(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),5.96(tdd,J＝6.7,10.3,17.1Hz,1H),5.19(dd,J＝1.8,17.1Hz,1H),5.12-5.04(m,3H),4.89(ddd,J＝4.6,9.9,12.4Hz,1H),4.43(br d,J＝5.9Hz,2H),4.34(d,J＝4.1Hz,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),4.07-3.99(m,2H),3.46(dt,J＝2.8,11.9Hz,1H),3.18(t,J＝10.7Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.59(q,J＝6.5Hz,2H).
21B:MS(ESI,m/z):549.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.33(t,J＝5.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.63-7.53(m,3H),7.43-7.19(m,4H),6.94(dd,J＝2.4,11.3Hz,1H),6.72(dt,J＝2.4,8.5Hz,1H),5.96(tdd,J＝6.7,10.3,17.1Hz,1H),5.23-5.00(m,4H),4.89(ddd,J＝4.6,9.8,12.4Hz,1H),4.43(d,J＝5.9Hz,2H),4.21-3.98(m,6H),3.52-3.41(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.62-2.56(m,2H).
步骤2：化合物22a的合成
在干燥的三口瓶中加入21A(0.150g,273.44μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，开启搅拌；随后加入碳酸铯(267.28mg,820.33μmol)和8-溴-1-辛烯(104.51mg,546.89μmol,91.68μL)，氮气置换3次，将反应置于40℃搅拌24小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚 ＝100:0-50:50)分离，馏分减压浓缩得到22a。
MS(ESI,m/z):659.3[M+1]
+.
步骤3：化合物22b的合成
干燥的三口瓶中依次加入22a(0.226g,343.07μmol)、二氯甲烷(2.50mL)和对苯醌(7.42mg,68.61μmol)，搅拌下加入詹氏催化剂-1B(25.17mg,34.31μmol)，置于40℃下反应24小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到异构体混合物后进行SFC拆分(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm*10μm；流动相:[Neu-EtOH]％:60％-60％,20min)，拆分后的馏分减压浓缩得到22b(分析方法：柱型：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:40％,5min；保留时间：3.748min)。
MS(ESI,m/z):631.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.78(br t,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.56-7.24(m,7H),6.95-6.70(m,2H),5.66-5.42(m,2H),5.09(q,J＝10.6Hz,4H),4.10-3.89(m,5H),3.80(br d,J＝11.0Hz,1H),3.69-3.52(m,2H),2.99-2.85(m,1H),1.93-1.70(m,3H),1.44-1.14(m,11H).
步骤4：化合物22A的合成
在干燥的三口瓶中加入22b(0.1g,158.55μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌。随后加入氯化镁(603.84mg,6.34mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-MeOH]；MeOH％:35％-65％,8min)，馏分减压浓缩得到22A。
MS(ESI,m/z):541.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.93-11.70(m,1H),9.70(t,J＝4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.52-7.35(m,1H),6.90(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.77(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.62-5.41(m,2H),5.15-5.05(m,1H),4.72-4.13(m,3H),4.04-3.91(m,3H),3.83(br d,J＝9.4Hz,1H),3.64(br t,J＝10.6Hz,1H),3.56-3.44(m,2H),3.13-2.97(m,1H),2.42-2.32(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.43-1.11(m,9H).
步骤5：化合物23a的合成
在干燥的三口瓶中加入21B(0.23g,419.28μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，开启搅拌；随后加入碳酸铯(409.83mg,1.26mmol)和8-溴-1-辛烯(160.26mg,838.56μmol,140.57μL)，氮气置换3次，将反应置于40℃搅拌24小时。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-50:50)分离，馏分减压浓缩得到23a。
MS(ESI,m/z):659.3[M+1]
+.
步骤6：化合物23b的合成
干燥的三口瓶中依次加入23a(0.251g,381.02μmol)、二氯甲烷(2.50mL)和对苯醌(8.24mg,76.20μmol,17.16μL)，搅拌下加入詹氏催化剂-1B(27.96mg,38.10μmol)，置于40℃下反应24小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到异构体混合物后进行SFC拆分(分离条件：REGIS(S,S)WHELK-O1 250mm*25mm,10μm；流动相:[Neu-EtOH]％:60％-60％,25min)，拆分后的馏分减压浓缩得到23b(分析方法：柱型：(S,S)-WHELK-O1 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:50％,3min；保留时间：1.515min)。
MS(ESI,m/z):631.3[M+1]
+.
步骤7：化合物23A的合成
在干燥的三口瓶中加入23b(0.1g,158.55μmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)，开启搅拌；随后加入氯化镁(603.84mg,6.34mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-MeOH]％:35％-65％,8min)，馏分减压浓缩得到23A。
MS(ESI,m/z):541.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.93-11.70(m,1H),9.70(t,J＝4.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.52-7.35(m,1H),6.90(dd,J＝2.4,11.4Hz,1H),6.77(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.62-5.41(m,2H),5.15-5.05(m,1H),4.72-4.13(m,3H),4.04-3.91(m,3H),3.83(br d,J＝9.4Hz,1H),3.64(br t,J＝10.6Hz,1H),3.56-3.44(m,2H),3.13-2.97(m,1H),2.42-2.32(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.43-1.11(m,9H).
实施例22
合成路线：
步骤1：化合物24a的合成
在干燥的三口瓶中加入21B(740mg,1.35mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，25℃下开启搅拌。随后加入碳酸铯(1.32g,4.05mmol)和7-溴-1-庚烯(477.76mg,2.70mmol)，氮气置换3次，反应升温至40℃搅拌24小时。向反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取，萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-30:70)分离，馏分减压浓缩得到24a。
MS(ESI,m/z):645.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.39-10.27(m,1H),8.02(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.38-7.28(m,4H),6.68-6.54(m,2H),5.97(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),5.44-5.33(m,2H),5.23-5.09(m,2H),5.05-4.92(m,3H),4.58(br d,J＝5.9Hz,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.97(br dd,J＝3.8,11.2Hz,1H),3.86-3.77(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,1H),3.44-3.37(m,1H),2.68(br d,J＝6.7Hz,2H),2.11-1.98(m,3H),1.91-1.51(m,4H).
步骤2：化合物24b的合成
干燥的三口瓶中依次加入24a(730.00mg,1.13mmol)、二氯甲烷(7.3mL)和对苯醌(24.48mg,226.45μmol)，搅拌下加入詹氏催化剂-1B(91.39mg,124.55μmol)，置于40℃下反应16小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到异构体混合物24b。MS(ESI,m/z):617.3[M+1]
+.
步骤3：化合物24ca和24cb的合成
将24b进行SFC拆分(分离条件：DAICEL CHIRALCEL OD 250mm*30mm*10μm；流动相:[Neu-EtOH]％:47％-47％,10min)，馏分分别减压浓缩得到24ca和24cb(分析方法：柱型：Chiralcel OD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:5％,0.2min；5％-50％,1min；50％,1min；50％-5％,0.4min； 5％,0.4min；保留时间：1.534min(24ca)，1.608min(24cb))。
24ca:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.75(br s,1H),8.42(s,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),6.94(dd,J＝2.3,11.4Hz,1H),6.83(dt,J＝2.3,8.4Hz,1H),5.60-5.36(m,2H),5.14(q,J＝10.5Hz,3H),4.28-4.12(m,1H),4.10-3.83(m,4H),3.77-3.62(m,1H),3.34-3.16(m,3H),3.10-2.91(m,1H),2.58(d,J＝1.9Hz,2H),2.45-2.32(m,2H),1.88-1.61(m,2H),1.42-1.28(m,6H)；
24cb:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.74-9.56(m,1H),8.34(s,1H),7.48(br d,J＝6.5Hz,2H),7.43-7.37(m,1H),7.36-7.28(m,3H),6.89(dd,J＝2.3,11.3Hz,1H),6.74(dt,J＝2.3,8.4Hz,1H),5.51-5.21(m,2H),5.21-4.99(m,3H),4.08-3.91(m,2H),3.90-3.75(m,3H),3.71-3.56(m,1H),3.28-3.09(m,3H),3.04-2.80(m,1H),2.52(br s,2H),2.35-2.21(m,2H),1.90(br d,J＝1.5Hz,2H),1.47-1.17(m,6H).
步骤4：化合物24A的合成
在干燥的三口瓶中加入24ca(158mg,256.21μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌。随后加入氯化镁(487.88mg,5.12mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-MeOH]％:55％-75％,8min)，馏分减压浓缩得到24A。
MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.93-11.51(m,1H),9.64(br s,1H),8.46(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.47(m,2H),5.60-5.25(m,2H),4.84-4.41(m,2H),4.10(br dd,J＝3.0,11.3Hz,1H),4.02-3.78(m,3H),3.51(br t,J＝10.5Hz,2H),3.30-3.10(m,2H),3.07-2.87(m,1H),2.59-2.24(m,2H),1.95-1.53(m,4H),1.48-1.16(m,6H).
步骤5：化合物24B的合成
在干燥的三口瓶中加入24cb(80.00mg,129.73μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌。随后加入氯化镁(247.03mg,2.59mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:30％-60％,8min)，馏分减压浓缩得到24B。
MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.78(s,1H),9.75-9.56(m,1H),8.50(s,1H),7.20(dd,J＝6.8,8.2Hz,1H),6.63-6.50(m,2H),5.50-5.30(m,2H),4.91-4.32(m,2H),4.17-4.02(m,1H),4.03-3.66(m,4H),3.62-3.39(m,2H),3.35-3.13(m,2H),3.08-2.82(m,1H),2.54-2.26(m,2H),2.09-1.84(m,2H),1.42-1.25(m,7H).
步骤6：化合物25a的合成
在干燥的三口瓶中加入21A(656mg,1.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，25℃开启搅拌；随后加入碳酸铯(1.17g,3.59mmol)和7-溴-1-庚烯(423.53mg,2.39mmol)，氮气置换3次，反应升温至40℃搅拌 16小时。向反应液中加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取，萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-30:70)分离，馏分减压浓缩得到25a。
MS(ESI,m/z):645.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.33(br t,J＝5.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.54(dd,J＝1.5,7.7Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),6.64-6.57(m,2H),5.97(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),5.44-5.33(m,2H),5.21(dd,J＝1.6,17.1Hz,1H),5.12(d,J＝10.3Hz,1H),5.05-4.91(m,3H),4.59(d,J＝6.0Hz,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.97(br dd,J＝4.1,11.5Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.65(t,J＝6.6Hz,1H),3.46-3.38(m,1H),3.30-3.17(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.69(q,J＝6.7Hz,2H),2.10-1.98(m,3H),1.90-1.77(m,1H),1.63-1.55(m,1H).
步骤7：化合物25b的合成
干燥的三口瓶中依次加入25a(700mg,1.09mmol)、二氯甲烷(7mL)和对苯醌(23.47mg,217.14μmol)，搅拌下加入詹氏催化剂-1B(87.63mg,119.43μmol)置于40℃下反应16小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到异构体混合物25b。
MS(ESI,m/z):617.3[M+1]
+.
步骤8：化合物25ca和25cb的合成
将25b进行SFC拆分(分离条件:DAICEL CHIRALPAKAD 250mm*30mm*10μm；流动相:[Neu-EtOH]％:46％-46％,10min)，馏分分别减压浓缩得到25ca和25cb(分析方法：柱型：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:5％,0.2min；5％-50％,1min；50％,1min；50％-5％,0.4min；5％,0.4min；保留时间：1.831min(25ca)，2.044min(25cb))。
25ca:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.74-9.62(m,1H),8.36(s,1H),7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),6.87(dd,J＝2.2,11.4Hz,1H),6.76(dt,J＝2.3,8.3Hz,1H),5.53-5.31(m,2H),5.08(q,J＝10.5Hz,3H),4.23-3.77(m,6H),3.17-3.08(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.32(br d,J＝1.4Hz,2H),1.68(br d,J＝5.0Hz,2H),1.28(s,7H).
25cb:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝9.72(br s,1H),8.40(s,1H),7.54(br d,J＝6.8Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),6.95(dd,J＝2.3,11.3Hz,1H),6.80(dt,J＝2.3,8.4Hz,1H),5.51-5.31(m,2H),5.26-5.03(m,3H),4.10-3.61(m,6H),3.30-3.16(m,2H),3.12-2.82(m,1H),2.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.97(s,2H),1.65-1.19(m,7H).
步骤9：化合物25A的合成
在干燥的三口瓶中加入25ca(224.00mg,363.24μmol)和二氯甲烷(2mL)，开启搅拌。随后加入氯化镁(691.68mg,7.26mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:30％-60％,8min)，馏分减压浓缩得到25A。
MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.91-11.56(m,1H),9.64(br s,1H),8.46(s,1H),7.25(dd,J＝7.0,8.2Hz,1H),6.65-6.50(m,2H),5.58-5.22(m,2H),4.84-4.43(m,2H),4.10(br dd,J＝3.2,11.2Hz,1H),3.99-3.78(m,3H),3.51(br t,J＝10.3Hz,2H),3.27-3.13(m,2H),3.06-2.94(m,1H),2.58-2.24(m,2H),1.95-1.54(m,4H),1.50-1.18(m,6H).
步骤10：化合物25B的合成
在干燥的三口瓶中加入25cb(140.00mg,227.02μmol)和二氯甲烷(1mL)，开启搅拌。随后加入氯化镁(432.30mg,4.54mmol)，氮气置换3次，将反应置于25℃搅拌12小时。减压浓缩反应液，浓缩后的反应液用甲醇溶解后用针头式滤器过滤，得到粗品。粗产品通过反向制备液相色谱分离(分离条件:Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:30％-60％,8min)，馏分减压浓缩得到25B。
MS(ESI,m/z):527.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.95-11.45(m,1H),9.64(br s,1H),8.50(s,1H),7.20(dd,J＝6.8,8.1Hz,1H),6.64-6.45(m,2H),5.49-5.26(m,2H),4.84-4.36(m,2H),4.11(br d,J＝10.0Hz,1H),4.03-3.69(m,4H),3.60-3.40(m,2H),3.37-3.12(m,2H),3.08-2.93(m,1H),2.39(br d,J＝6.6Hz,2H),1.94(br d,J＝5.9Hz,2H),1.50-1.05(m,7H).
实施例23
合成路线：
步骤1：化合物26a的合成
将1h(1.5g,2.96mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入7-溴-1-庚烯(1.57g,8.88mmol)和碳酸铯(1.93g,5.92mmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入30mL水，倒入反应液后加入30mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到26a。
MS(ESI,m/z):603.3[M+1]
+.
步骤2：化合物26b的合成
将26a(0.5g,829.61μmol)溶于无水二氯甲烷(1700mL)中，加入詹氏催化剂-1B(206.97mg,282.07μmol)和对苯醌(60.98mg,564.13μmol)，油浴升温到40℃搅拌12小时。反应液降温，直接过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，馏分减压浓缩得到26b。
MS(ESI,m/z):575.3[M+1]
+.
步骤3：化合物26ca和26cb的合成
26b(0.6g,1.04mmol)经SFC分离(分离条件：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm*10μm；流动相:[A:CO
2-B:0.1％NH
3H
2O/EtOH]；B％:50％-50％,6min)，得到两个异构体26ca和26cb(分析方法：柱型：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:5％,0.2min；5％-50％,1min；50％,1min；50％-5％,0.4min；5％,0.4min；保留时间：1.611min(26ca)，1.782min(26cb))。
26ca:
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.81-9.67(m,1H),8.53(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.22-7.19(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.62-6.46(m,2H),5.55-5.46(m,1H),5.35-5.23(m,4H),3.92-3.84(m,2H),3.11-3.06(m,3H),2.96-2.87(m,2H),2.41-2.26(m,2H),1.91-1.69(m,1H),1.51-1.39(m,3H),1.37-1.10(m,6H).
26cb:
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.80-9.69(m,1H),8.52(s,1H),7.49(dd,J＝1.3,7.7Hz,2H),7.32-7.22(m,5H),7.16(dd,J＝6.8,8.1Hz,1H),6.60-6.49(m,2H),5.45-5.36(m,1H),5.32-5.21(m,4H),3.88-3.70 (m,3H),3.09(s,3H),3.02-2.79(m,2H),2.46-2.27(m,2H),2.04-1.91(m,3H),1.73-1.58(m,2H),1.42-1.22(m,5H).
步骤4：化合物26A的合成
将26ca(0.2g,348.04μmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入无水氯化镁(497.06mg,5.22mmol)，28℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品，经反向制备液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:25％-45％,8min)分离得到26A。
MS(ESI,m/z):487.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.67-11.27(m,1H),9.64(br s,1H),8.50-8.38(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.59-6.41(m,2H),5.49-5.36(m,1H),5.28-5.12(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.09(s,3H),2.97-2.87(m,2H),2.30(br s,2H),1.66(br s,6H),1.47-1.14(m,8H).
步骤5：化合物26B合成
将26cb(0.3g,522.06μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，加入无水氯化镁(745.59mg,7.83mmol)，升温到28℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品，经反向制备液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-MeOH]％:45％-75％,8min)分离得到26B。
MS(ESI,m/z):485.2[M+1]
+.
实施例24
合成路线：
步骤1：化合物27A的合成
将26b(0.3g,522.06μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入钯碳(0.3g,钯含量10％)，在氢气氛围(15psi,28℃)下搅拌12小时。反应液直接用硅藻土过滤，滤液直接减压浓缩得到残余物。粗品经制备反向液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:30％-60％,8min)分离得到27A。
MS(ESI,m/z):487.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.72-11.42(m,1H),9.82-9.63(m,1H),8.51(s,1H),7.23(dd,J＝6.8,8.2Hz,1H),6.64-6.54(m,2H),3.87(br t,J＝6.0Hz,2H),3.18(s,3H),3.09-2.99(m,1H),1.70-1.62(m,2H),1.63-1.62(m,1H),1.47-1.07(m,16H).
实施例25
合成路线：
步骤1：化合物28a的合成
在干燥的三口瓶中加入4-氟-2-羟基苯甲醛(1g,7.14mmol)，盐酸羟胺(1.49g,21.41mmol)和无水乙醇(10mL)，开启搅拌，随后加入乙酸钠(2.34g,28.55mmol)，氮气置换3次后将反应加热至80℃搅拌2小时。降温至20-30℃，搅拌下缓慢加入醋酸将体系调至弱酸性(pH＝4-5)，减压浓缩除去四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)搅拌混合后分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次。合并有机相后用饱和食盐水(40mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩得到28a。
MS(ESI,m/z):156.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝10.89(br s,1H),8.28(br s,2H),7.58-7.20(m,3H),6.83(dd,J＝2.5,10.9Hz,1H),6.64(dt,J＝2.6,8.5Hz,1H),3.88(br s,2H)
步骤2：化合物28b的合成
在干燥的氢化瓶中加入28a(1.11g,7.13mmol)和无水乙醇(100mL)，在氩气保护下加入钯碳(0.3g,钯含量10％)，随后加入浓盐酸(12M,3.5mL)，反应在50psi、25℃下搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(10mL*3)淋洗，滤液减压浓缩得到粗产品。粗品用乙酸乙酯(50mL)打浆，过滤得到28b。
步骤3：化合物28c的合成
在干燥的单口瓶中加入1d(16.31g,38.98mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，随后加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(17.79g,46.78mmol)和4-二甲氨基吡啶(11.91g,97.45mmol)，氮气置换3次，25℃搅拌0.5小时。最后加入28b(9g,50.67mmol,HCl)，将反应置于60℃搅拌12小时。反应完全后，向体系加入水(350mL)，析出白色固体后过滤，滤饼用100mL水淋洗，得到28c。
MS(ESI,m/z):542.3[M+1]
+.
步骤4：化合物28d的合成
将28c(8g,14.77mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)中。加入甲胺乙醇溶液(15.35g,163.10mmol,33％含量)，然后加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(674.72mg,4.43mmol,668.04μL)，60℃下搅拌12小时。反应液降温后向其中加入500mL二氯甲烷，并用150mL浓度为1N的柠檬酸水溶液洗涤两次，再用50mL饱和食盐水洗涤两次。分离出有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到28d。
MS(ESI,m/z):541.3[M+1]
+.
步骤5：化合物28e的合成
将28d(8g,14.80mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)和无水甲醇(40mL)中，加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4M,27.90mL)，28℃下搅拌12小时。然后将反应液直接减压浓缩得到28e的盐酸盐。
步骤6：化合物28f的合成
将28e的盐酸盐(10.2g)溶于乙腈(100mL)中，加入多聚甲醛(625.85mg,20.84mmol)和碳酸钾(12.80g,92.64mmol)，油浴升温到50℃搅拌12小时。在锥形瓶中加入200mL水，倒入反应液，加入200mL二氯甲烷萃取，分离出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到残余物。然后粗品用乙酸乙酯(50mL)打浆后过滤得到28f。
MS(ESI,m/z):453.1[M+1]
+.
步骤7：化合物28g的合成
将28f(0.3g,663.08μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入1,2-双(2-溴乙氧基)乙烷(201.29mg,729.39μmol)和碳酸铯(648.13mg,1.99mmol)，28℃下搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL水，倒入反应液，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品， 通过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)分离，馏分减压浓缩得到28g。
MS(ESI,m/z):567.2[M+1]
+.
步骤8：化合物28A的合成
将28g(0.19g,335.35μmol)溶于无水二氯甲烷中，加入无水氯化镁(478.93mg,5.03mmol)，28℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到残余物。粗品经反向制备液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:15％-35％,8min)分离得到28A。
MS(ESI,m/z):477.1[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.90-11.69(m,1H),9.71(t,J＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.41-7.35(m,1H),6.94-6.89(m,1H),6.78-6.72(m,1H),5.32-4.58(m,2H),4.06-4.02(m,2H),3.65-3.59(m,3H),3.36-3.32(m,4H),3.31-3.21(m,5H),3.05-3.00(m,3H).
实施例26
合成路线：
步骤1：化合物29a的合成
在干燥的三口瓶中加入1e(5g,5.04mmol)，四氢呋喃(50mL)和甲醇(25mL)，开启搅拌。加入氢氧化钠(5M,5.04mL)，55℃下搅拌12小时。取锥形瓶，加入40mL 2M盐酸调节pH＝4，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到29a。
MS(ESI,m/z):582.3[M+1]
+.
步骤2：化合物29b的合成
将1-羟基苯并三唑(1.45g,10.73mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(3.16g,16.51mmol)加入到29a(4.8g,8.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，搅拌1.5小时，然后降温到0℃，加入4-氨基丁醛二甲基缩醛(1.10g,8.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，升温到25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入100mL水，倒入反应液，加入100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到残余物。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-50:50)分离，馏分减压浓缩得到化合物29b。
MS(ESI,m/z):697.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝8.39(s,1H),7.94(s,1H),7.39-7.19(m,6H),6.96(t,J＝5.8Hz,1H),6.60-6.48(m,2H),5.92(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.18(s,3H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.22(s,6H),3.19-3.15(m,2H),2.62(q,J＝6.7Hz,2H),1.56-1.42(m,4H),1.39(s,9H).
步骤3：化合物29A和29B的合成
在干燥的三口瓶中加入29b(2g,2.87mmol)，水(10mL)和乙腈(20mL)，开启搅拌，氮气置换3次升温至65℃。温度在60℃缓慢滴加甲磺酸(827.59mg,8.61mmol,613.03μL)和乙腈(20mL)的混合溶液，将反应置于60℃搅拌6小时。加入10％氢氧化钠水溶液，将体系调至pH＝9-10。然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)搅拌混合后分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次。合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到消旋化合物29c。29c通过SFC分离(分离条件:(S,S)-WHELK-O1 250mm*30mm*5μm；流动相:[Neu-EtOH]％:60％-60％,6min)，馏分减压浓缩得到化合物29A和29B(分析方法：柱型：(S,S)-WHELK-O1 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH(0.1％IPAm,v/v)]；B％:5％,0.2min；5％-50％,1min；50％,1min；50％-5％,0.4min；5％,0.4min；保留时间：2.090min(29A)，2.407min(29B))。
29A:MS(ESI,m/z):533.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.32(br t,J＝5.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.33-7.12(m,5H),6.59-6.46(m,2H),5.89(tdd,J＝6.8,10.3,17.1Hz,1H),5.67(br d,J＝13.0Hz,1H),5.20-4.97(m,4H),4.68-4.39(m,3H),3.97(t,J＝6.7Hz,2H),3.46-3.39(m,2H),2.60(q,J＝6.7Hz,2H),2.25-1.82(m,2H),1.79-1.54(m,2H).
29B:MS(ESI,m/z):533.3[M+1]
+.
步骤4：化合物30a的合成
将29A(0.2g,375.54μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入7-溴-1-庚烯(199.51mg,1.13mmol)和碳酸铯(244.72mg,751.09μmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入30mL水，倒入反应液，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物30a。
MS(ESI,m/z):629.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝8.39(s,1H),7.93(s,2H),7.57-7.15(m,5H),6.52(dt,J＝2.3,5.7Hz,2H),5.96-5.62(m,2H),5.37-4.89(m,6H),4.56-4.43(m,2H),3.98(t,J＝6.7Hz,2H),3.78-3.43(m,2H),3.33(t,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.48(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.46-1.18(m,10H).
步骤5：化合物30ca和30cb的合成
将30a(0.34g,540.77μmol)溶于二氯甲烷(340mL)中，加入詹氏催化剂-1B(39.68mg,54.08μmol)和对苯醌(11.69mg,108.15μmol)，氮气置换3次，油浴升温到40℃搅拌12小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得到残余物。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到异构体混合物30b。30b通过SFC拆分(分离条件:DAICEL CHIRALCEL OJ 250mm*30mm*10μm)；流动相:[Neu-IPA]％:42％-42％,12min)，馏分分别减压浓缩得到化合物30ca和30cb(分析方法：柱型：Chiralpak IC-3 50mm*4.6mm*3μm；流动相:[A:CO
2；B:EtOH:ACN＝1:1(0.1％IPAm,v/v)]；B％:40％,5min；保留时间：2.506min(30ca)，3.295min(30cb))。
30ca:MS(ESI,m/z):601.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.70(br d,J＝9.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.20(m,3H),7.16-7.09(m,1H),6.60-6.41(m,2H),5.48-5.12(m,6H),4.95(td,J＝6.8,16.6Hz,1H),3.98-3.63(m,5H),3.56-3.43(m,1H),2.90-2.68(m,1H),2.57-2.35(m,2H),2.34-2.13(m,2H),2.05-1.78(m,5H),1.41-1.18(m,6H),1.14-1.03(m,1H),0.88-0.71(m,1H).
30cb:MS(ESI,m/z):601.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.70(br d,J＝9.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.14-7.08(m,1H),6.59-6.43(m,2H),5.51-5.16(m,5H),4.95(td,J＝6.8,16.6Hz,1H),3.94-3.62(m,4H),3.53-3.42(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.58-2.35(m,2H),2.33-2.13(m,2H),2.03-1.80(m,5H),1.46-1.21(m,6H),1.16-1.04(m,2H),0.86-0.76(m,1H).
步骤6：化合物30A的合成
将30ca(0.04g,66.59μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入氯化镁(95.10mg,998.87μmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残余物。粗产品用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到化合物30A。
MS(ESI,m/z):511.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.46-9.23(m,1H),8.45-8.29(m,1H),7.52-7.31(m,1H),6.71-6.30(m,2H),5.49-5.00(m,6H),4.08-3.70(m,6H),2.93-2.73(m,1H),2.33-2.05(m,10H),1.54-1.35(m,6H),0.98-0.91(m,2H).
步骤7：化合物30B的合成
将30cb(0.03g,49.94μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入氯化镁(71.33mg,749.15μmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到残余物。粗产品用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到化合物30B。
MS(ESI,m/z):511.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.71-9.57(m,1H),8.51-8.40(m,1H),6.61-6.44(m,3H),5.61-5.34(m,6H),5.13-5.09(m,1H),3.88-3.78(m,4H),3.71(br s,1H),2.88-2.76(m,1H),2.51-2.32(m,5H),2.19(br s,5H),1.24(br s,6H).
步骤8：化合物31a的合成
将29B(1.3g,2.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，加入7-溴-1-庚烯(1.3g,7.32mmol)和碳酸铯(1.59g,4.88mmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入30mL水，倒入反应液，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物31a。
MS(ESI,m/z):629.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.57-7.17(m,5H),6.58-6.45(m,2H),5.97-5.62 (m,3H),5.39-4.89(m,6H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.78-3.42(m,2H),3.33(t,J＝6.9Hz,2H),2.64-2.47(m,2H),1.94-1.74(m,4H),1.53-1.19(m,10H).
步骤9：化合物31b的合成
将31a(260.00mg,413.53μmol)溶于二氯甲烷(260mL)中，加入詹氏催化剂-1B(30.34mg,41.35μmol)和对苯醌(8.94mg,82.71μmol)，氮气置换3次，油浴升温到40℃搅拌12小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得到残余物。粗产品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝100:0-0:100)分离，馏分减压浓缩得到化合物31b。
MS(ESI,m/z):601.3[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝9.70(br d,J＝8.4Hz,1H),8.50(s,1H),7.57-7.42(m,3H),7.31-7.20(m,4H),6.58-6.45(m,3H),4.86(br s,8H),3.90-3.64(m,4H),3.53-3.41(m,1H),2.63-2.16(m,5H),1.95-1.79(m,4H),1.48-1.22(m,7H),1.14-1.03(m,1H).
步骤10：化合物31A的合成
在干燥的单口瓶中加入31b(40.00mg,66.59μmol)和乙酸乙酯(5mL)，在氮气保护下加入湿钯碳(0.15g,钯含量10％)，随后置换三次氢气，25℃搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)淋洗，减压浓缩滤液得到粗产品。粗品用甲基叔丁基醚打浆，过滤得到化合物31A。
MS(ESI,m/z):513.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.31-10.86(m,1H),9.60(br d,J＝7.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.14(br t,J＝7.4Hz,1H),6.58-6.41(m,2H),5.21(br dd,J＝8.2,13.4Hz,1H),5.14(br t,J＝6.8Hz,1H),3.88-3.60(m,5H),2.85(td,J＝7.7,11.9Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.51-1.43(m,2H),1.36-1.24(m,4H),1.22-1.08(m,7H).
实施例27
合成路线：
步骤1：化合物32a的合成
将乙二醇双(丙腈)醚(3g,17.84mmol)溶于浓盐酸(12M,15.00mL)中，油浴升温到70℃搅拌12小时。等到反应冷却到室温，直接将反应液减压浓缩得到粗品，然后粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到32a。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.31-9.46(m,1H),3.84-3.72(m,5H),3.66-3.57(m,4H),2.72-2.58(m,4H).步骤2：化合物32b的合成
将32a(1.1g,5.33mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冰水浴降温到0℃，分批次加入四氢铝锂(1.21g,32.01mmol)，加料完毕后油浴再升到65℃搅拌12小时。将反应液用冰水浴降温到0℃，然后加入2mL水，4mL1N氢氧化钠溶液，过滤，滤液用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取三次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到32b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝3.78-3.70(m,4H),3.63(dt,J＝1.5,5.7Hz,4H),3.57(d,J＝1.5Hz,4H),3.17-2.92(m,2H),1.87-1.70(m,4H).
步骤3：化合物32c的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(898.78mg,5.05mmol)溶解到无水二氯甲烷(10mL)中，干冰丙酮浴降温到-78℃，加入三苯基膦(1.32g,5.05mmol)和32b(0.3g,1.68mmol)，然后升到25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入50mL水，倒入反应液，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到32c。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝3.57-3.51(m,8H),3.45(t,J＝6.5Hz,4H),2.09-2.00(m,4H).
步骤4：化合物32d的合成
将28f(0.2g,442.05μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入32c(147.83mg,486.26μmol)和碳酸铯(216.04mg,663.08μmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入50mL水，倒入反应液后加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到32d。
步骤5：化合物32e的合成
将32d(0.18g,266.45μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(130.22mg,399.68μmol)， 25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入50mL水后倒入反应液，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，分离出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到32e。
步骤6：化合物32A的合成
将32e(0.2g,336.34μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，加入无水氯化镁(480.35mg,5.05mmol)，25℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。甲醇溶解后通过有机相针头式滤器过滤，经制备反向液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:15％-40％,8min)分离得到32A。
MS(ESI,m/z):505.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.72-11.22(m,1H),9.77-9.52(m,1H),8.52(s,1H),7.13(dd,J＝6.8,8.1Hz,1H),6.52(dt,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.44(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),4.78-4.33(m,2H),3.82(t,J＝5.6Hz,2H),3.75-3.38(m,9H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),3.09(s,3H),3.06-3.02(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.73(br d,J＝5.5Hz,2H).
实施例28
合成路线：
步骤1：化合物33b的合成
在干燥的三口瓶中加入33a(4.9g,30.99mmol)，盐酸羟胺(6.46g,92.98mmol)和乙醇(50mL)，随后加入乙酸钠(10.17g,123.97mmol)将反应置于80℃搅拌2小时。取锥形瓶，加入200mL水，倒入反应液，加入200mL乙酸乙酯萃取三次，有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到33b。
步骤2：化合物33c的合成
在干燥的氢化瓶中加入33b(4.9g,28.30mmol)和乙醇(100mL)，在氩气保护下加入湿钯碳(2.5g,钯含量10％)，随后置换氢气，加入盐酸(12M,13.89mL)，反应在50psi、25℃搅拌16小时。反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(10mL)淋洗三次，减压浓缩滤液得到粗品。粗品用乙酸乙酯(25mL)打浆，25℃搅拌2小时，过滤得到33c。
步骤3：化合物33d的合成
在干燥的单口瓶中加入1d(4.71g,11.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.67g,12.27mmol)，氮气置换3次，搅拌30分钟；最后加入33c(2g,10.23mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(3.12g,25.56mmol)，将反应置于60℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取三次，分离出有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩滤液得到粗品。粗品用乙酸乙酯(25mL)打浆，25℃搅拌2小时，过滤得到33d。
步骤4：化合物33e的合成
在干燥的单口瓶中加入33d(4g,7.15mmol)和四氢呋喃(50mL)开启搅拌，随后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(326.51mg,2.14mmol,323.28μL)和甲胺乙醇(29.60g,285.96mmol,30％含量)，氮气置换3次，将反应置于60℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取三次，分离出有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩滤液得到粗品。粗品用乙酸乙酯(20mL)打浆，25℃搅拌2小时，过滤得到33e。
步骤5：化合物33f的合成
将33e(1g,1.79mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(4M,3.37mL)，28℃下搅拌12小时。反应液经过减压浓缩滤液得到粗品。粗品用乙酸乙酯(5mL)打浆，25℃搅拌2小时，过滤得到33f。
步骤6：化合物33g的合成
将33f(0.8g,1.75mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(964.79mg,6.98mmol)和多聚甲醛(47.17mg,1.57mmol,43.27μL)，油浴升温到50℃，搅拌12小时。在锥形瓶中加入40mL水，倒入反应液，加入40mL二氯甲烷萃取，分离出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用乙酸乙酯(10mL)打浆，25℃搅拌2小时，过滤得到33g。
步骤7：化合物33h的合成
将33g溶到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入二溴化合物(142.18mg,467.66μmol)和碳酸铯(207.78mg,637.72μmol)，28℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL水，倒入反应液，加入20mL乙酸乙酯萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到33h。
步骤8：化合物33i的合成
将33h(0.18g,266.45μmol)溶到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(130.22mg,399.68μmol)，25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入50mL水，倒入反应液，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，分离出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到33i。
步骤9：化合物33A的合成
将33i(0.27g,440.73μmol)溶到无水二氯甲烷(3mL)中，加入无水氯化镁(629.44mg,6.61mmol)，25℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品。粗品经制备反向液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna 80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]％:25％-45％,8min)分离得到33A。
MS(ESI,m/z):523.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝11.72-11.14(m,1H),9.74(br d,J＝4.3Hz,1H),8.50(s,1H),6.49-6.24(m,2H),4.70-4.39(m,3H),3.85(t,J＝5.5Hz,2H),3.64-3.43(m,9H),3.14(br t,J＝6.1Hz,2H),3.09(s,3H),1.95-1.83(m,2H),1.71(br d,J＝5.1Hz,2H).
实施例29
合成路线：
步骤1：化合物34a的合成
在干燥的单口瓶中加入溴乙酰溴(387.59mg,5.45mmol)和二氯甲烷(5mL)，随后加入三乙胺(501.32mg,4.95mmol,689.58μL)，降温至-78℃，逐滴加入3-丁烯-1-胺(1g,4.95mmol,431.03μL)的二氯甲烷(1mL)溶液，反应在-78℃下反应10分钟，然后室温反应2小时。取锥形瓶，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取三次，分离出有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物34a。
步骤2：化合物34b的合成
在干燥的单口瓶中加入28f(0.05g,110.51μmol,81.97μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，随后加入34a(23.35mg,121.56μmol)和碳酸铯(108.02mg,331.54μmol)，反应在28℃下反应3小时。取锥形瓶，缓慢滴加1M盐酸，调节pH至7，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取三次，分离出有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到34b。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝10.37-10.16(m,1H),8.47-8.29(m,1H),7.99-7.85(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.34-7.22(m,3H),6.66-6.31(m,3H),5.81-5.53(m,1H),5.27-4.85(m,4H),4.64-4.08(m,5H),2.96-2.66(m,3H),2.36-2.10(m,2H),1.74-1.58(m,1H).
步骤3：化合物34c的合成
在干燥的单口瓶中加入34b(0.05g,88.72μmol,81.97μL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，随后加入5-溴-1-戊烯(14.54mg,97.59μmol,45.92μL)和碳酸铯(86.72mg,266.16μmol)，反应在28℃下反应12小时。取锥形瓶，缓慢滴加1M盐酸，调节pH至7，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取三次，分离出有机相，用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到34c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝8.39-8.13(m,2H),7.55(d,J＝6.9Hz,2H),7.41-7.27(m,5H),6.92-6.76 (m,2H),5.87-5.77(m,2H),5.75-5.72(m,1H),5.14-4.95(m,7H),4.65-4.48(m,5H),3.27(q,J＝6.8Hz,2H),3.06-3.00(m,4H),2.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.12(q,J＝7.0Hz,2H),1.64-1.53(m,2H).
步骤4：化合物34d的合成
将化合物34c(0.1g,158.30μmol)溶到二氯甲烷(100mL)中，加入詹氏催化剂-1B(11.62mg,15.83μmol)和对苯醌(3.42mg,31.66μmol,7.13μL)，氮气置换3次，油浴升温到40℃搅拌12小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，馏分减压浓缩得到34d。
步骤5：化合物34A的合成
在干燥的单口瓶中加入34d(0.06g,99.40μmol)和乙酸乙酯(10mL)，在氮气保护下加入湿钯碳(0.1g,含10％钯)，随后置换三次氢气，25℃搅拌16小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得到粗品。将粗品溶解到25V的甲醇(1.5mL)打浆得到化合物34A。
MS(ESI,m/z):516.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.93-11.60(m,1H),10.35(br t,J＝6.1Hz,1H),8.65-8.40(m,1H),8.32-8.07(m,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.68(m,2H),5.15-4.71(m,2H),4.57-4.40(m,1H),3.32(s,2H),3.04(s,3H),1.69-0.21(m,9H).
实施例30
合成路线：
步骤1：化合物2的合成
将N-溴代丁二酰亚胺(2.75g,15.45mmol)溶解到无水二氯甲烷(20mL)中，干冰丙酮浴降温到-78℃， 加入三苯基膦(4.05g,15.45mmol)和四缩乙二醇(1g,5.15mmol,884.96μL)，然后升到25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入50mL水，倒入反应液，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品，经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)纯化，减压浓缩得到2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)＝3.86-3.80(m,4H),3.80-3.78(m,1H),3.70(s,8H),3.52-3.46(m,4H).
步骤2：化合物3的合成
将int-7(0.2g,425.15μmol)溶到N,N二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物2(204.08mg,637.72μmol)和碳酸铯(207.78mg,637.72μmol)，25℃搅拌12小时。取锥形瓶，加入20mL水，倒入反应液，加入20mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，馏分减压浓缩得到3。
MS(ESI,m/z):629.3[M+1]
+.
步骤3：化合物35A的合成
将3(0.2g,318.16μmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，加入无水氯化镁(454.38mg,4.77mmol)，25℃搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得到粗品，经反向制备液相色谱(分离条件：Phenomenex Luna80*30mm*3μm；流动相:[H
2O(HCl)-ACN]；ACN％:25％-45％,8min)分离得到35A。
MS(ESI,m/z):539.2[M+1]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.80-11.65(m,1H),9.97(t,J＝4.7Hz,1H),8.34(s,1H),7.00-6.86(m,2H),5.05-4.75(m,2H),4.58-4.34(m,2H),4.23-4.16(m,2H),3.78(br s,2H),3.53(br d,J＝5.0Hz,4H),3.41-3.39(m,3H),3.31(br s,3H),3.27(br t,J＝4.3Hz,2H),3.05(s,3H).
实施例31
合成路线：
步骤1：化合物36f的合成
在预先干燥过的50mL单口瓶中加入环丙氨(3.75g,63.44mmol)和溶剂二氯甲烷(5mL)，随后滴加AlMe
3(30mL,59.94mmol,2.0M)，加毕后室温搅拌1.5h备用；向250mL的单口瓶中加入1e(5.95g,9.99mmol)和二氯甲烷(20mL)，氮气置换2次，再将活化的环丙氨混合液用氮气压入1e的二氯甲烷溶液中，室温搅拌3.0h。将反应液缓慢滴入饱和酒石酸钾钠(500mL)和二氯甲烷(400mL)的混合溶液中，分液，有机相用在依次用饱和酒石酸钾钠(250mL)和饱和食盐水(250mL)洗涤一次,水相用二氯甲烷(350mL)萃洗两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2)分离，得到化合物36f。MS(ESI,m/z):623[M+1]
+.
步骤2：化合物36g的合成
向50mL单口瓶中加入36f(4.86g,7.80mmol)和乙酸乙酯(23mL)溶清，再加入浓盐酸(0.94g，9.27mmol,36％)/甲醇(23mL)的混合液，50℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，粗品加入8mL乙酸乙酯打浆，过滤得到36g。
MS(ESI,m/z):523[M+1]
+.
步骤3：化合物36h的合成
向25mL单口瓶中加入36g(1.10g,2.10mmol)、乙腈(17mL)和无水碳酸钾(3.48g,25.26mmol)，氮气置换2次，再加入多聚甲醛(0.0765g,2.55mmol)，反应1h。反应液过滤，取有机相，乙腈(15mL)冲洗滤饼，滤液用20mL饱和食盐水洗涤，分液，水相10mL二氯甲烷萃洗，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到36h，无需纯化直接投入下一步。MS(ESI,m/z):535[M+1]
+.
步骤4：化合物36i的合成
将36h(0.53g,0.99mmol)溶于甲苯(6.5mL)中，加入二异丙基乙基胺(0.73g,5.65mmol)，室温搅拌2h，然后冰水浴降温，加入5-己烯酰氯(0.69g,5.20mmol)，转至室温搅拌过夜。反应液中加入15mL水，10mL乙酸乙酯萃取，分液，水相加入20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2-1/1)分离，得到化合物36i。
MS(ESI,m/z):631[M+1]
+.
步骤5：化合物36j的合成
向三口烧瓶中加入36i(307.1mg,486.90μmol)和溶剂DCE(280mL)，室温下加入詹氏催化剂-1B(35.7mg,48.65μmol)。加毕，氮气抽换气三次，混合物在84℃油浴下继续搅拌16小时。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2)分离，得到36j。
MS(ESI,m/z):603[M+1]
+.
步骤6：化合物36A的合成
在干燥的反应试管中加入36j(0.2691mg,446.52μmol)和乙酸乙酯(5.5mL)，加入Pd/C(0.7182g,10％纯度)，随后置换氢气，反应在室温下搅拌3h。反应液过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经制备反向液相色谱分离纯化，得到化合物36A。
MS(ESI,m/z):515[M+1]
+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.64(s,1H),9.54(d,J＝8.7Hz,1H),8.83(s,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝10.9Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),5.70(d,J＝12.9Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H),4.92(d,J＝12.9Hz,1H),4.57(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),3.96–3.76(m,3H),2.23(d,J＝7.7Hz,2H),1.64–0.96(m,16H).
实施例32
合成路线：
步骤1：化合物37f的合成
在预先干燥过的50mL单口瓶中加入环丙氨(2.43g,42.56mmol)和溶剂二氯甲烷(4.0mL)，随后滴加AlMe
3(21.5mL,43.00mmol,2.0M)，加毕后室温搅拌1.5h备用；向250mL的单口瓶中加入1e(4.27g,7.17mmol)和二氯甲烷(14.0ml)，氮气置换2次，再将活化的环丙氨混合液用氮气压入1e的二氯甲烷溶液中，室温搅拌3.0h。将反应液缓慢滴入饱和酒石酸钾钠(360mL)和二氯甲烷(280mL)的混合溶液中，分液，水相用二氯甲烷(200mL)萃洗两次，合并有机相，有机相用在依次用饱和酒石酸钾钠(250mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1)分离，得到化合物37f。MS(ESI,m/z):621[M+1]
+.
步骤2：化合物37g的合成
向50mL单口瓶中加入37f(2.81g,4.53mmol)和乙酸乙酯(13.5mL)溶清，再加入浓盐酸(1.42g，13.58mmol,36％)/甲醇(13.5mL)的混合液，50℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩，粗品加入6mL乙酸乙酯打浆，过滤得到37g。
步骤3：化合物37h的合成
向50mL三口瓶中加入37g(1.09g,2.09mmol)、乙腈(18mL)和无水碳酸钾(1.76g,12.73mmol)，氮气置换2次，置于50℃下搅拌1.0h，再加入多聚甲醛(0.0584g,1.94mmol)，反应30min。向反应液中加入甲醇(12mL)，过滤，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到37h，无需纯化直接投入下一步。
步骤4：化合物37i的合成
将37h(0.88g,1.65mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入二异丙基乙基胺(2.19g,16.94mmol)，室温搅拌1.5h，然后冰水浴降温，加入5-己烯酰氯(2.24g,16.89mmol)，转至室温搅拌4h。反应液中加入15mL水，10mL乙酸乙酯萃取，分液，水相加入20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1)分离，得到化合物37i。
MS(ESI,m/z):629[M+1]
+.
步骤5：化合物37j的合成
向三口烧瓶中加入37i(381.2mg,604.42μmol)和溶剂DCE(356mL)，室温下加入詹氏催化剂-1B(44.4mg,60.44μmol)。加毕，氮气抽换气三次，混合物在84℃油浴下继续搅拌16小时。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1)分离，得到37j。
MS(ESI,m/z):601[M+1]
+.
步骤6：化合物37A的合成
在干燥的反应试管中加入37j(125.3mg,0.21μmol)和乙酸乙酯(2.5mL)，加入Pd/C(1.25g,10％纯度)，随后置换氢气，反应在室温下搅拌16h。反应液过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经制备反向液相色谱分离纯化，得到化合物37A。
MS(ESI,m/z):513[M+1]
+.
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝11.01(s,1H),9.53(d,J＝8.7Hz,1H),8.79(s,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝11.1Hz,1H),6.74(t,J＝8.3Hz,1H),5.44(d,J＝12.6Hz,1H),5.16(dd,J＝13.2,9.0Hz,1H),5.03(d,J＝12.5Hz,1H),4.05–3.76(m,3H),2.74(s,1H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H),1.63–0.62(m,14H).
生物测试
试验例1：使用HIV假病毒(PsV)系统评价受试化合物体外抗病毒的活性
通过测定化合物的半数有效浓度(EC
50)值来评价化合物对HIV假病毒的抗病毒活性。HIV假病毒报告基因实验被广泛用于早期筛选，替代HIV病毒实验来评价化合物的抗HIV病毒活性。
HIV假病毒报告基因实验：
第一天，293T细胞以每孔55,000个细胞，每孔100μL的密度接种到96孔测试板中，并于5％CO
2、37℃培养箱中培养过夜。
第二天，加入倍比稀释后的化合物(8个浓度点、双复孔)，50μL每孔。随后稀释好的病毒以每孔100TCID50加入细胞，50μL每孔。设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)，病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)和培养液对照(只有培养液)。该实验培养液终体积为200μL，培养液中DMSO的终浓度分别为0.5％。细胞于5％CO
2、37℃培养箱中培养3天。
使用荧光素酶报告基因检测试剂Britelite plus kit(PerkinElmer)检测测试板中每孔荧光素酶活性，数 据用于样品抗病毒活性分析。使用细胞活力检测试剂CellTiter Glo，用BioTek酶标仪检测每孔细胞活力，数据用于样品细胞毒性分析。
用GraphPad Prism软件绘制剂量-效应曲线。抗体的抗病毒活性(﹪Inhibition)的计算公式如下：
抗病毒活性(％)＝(EC
50测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100
EC
50值使用GraphPad Prism(version 5)软件，对抗体的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。
本发明化合物对HIV假病毒的抑制活性见表1。
表1 本发明化合物对HIV假病毒(PsV)的抑制活性
| 化合物编号 | EC 50(nM) |
| 1A | 28 |
| 2A | 61 |
| 5A | 26 |
| 11A | 11 |
| 12A | 19 |
| 13B | 52 |
| 15A | 19 |
| 16A | 53 |
| 17A | 41 |
| 18A | 86 |
| 19A | 13 |
| 20A | 20 |
| 24A | 18 |
| 24B | 91 |
| 25A | 13 |
| 25B | 42 |
| 26A | 9.5 |
| 26B | 58 |
| 27A | 26 |
| 30A | 29 |
| 30B | 9.7 |
| 31A | 36 |
| 32A | 5.0 |
| 33A | 1.9 |
| 34A | 7.4 |
| 35A | 9.3 |
| 36A | 33 |
结论：本发明化合物在细胞水平抑制HIV假病毒基因复制试验中展示出积极效应。
试验例2：应用细胞病变(CPE)实验评价受试化合物的体外抗HIV-1活性
通过测定化合物的半数有效浓度(EC
50)值来评价化合物的体外抗病毒人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)活性。
实验方案：
受试化合物和参照化合物(AZT)将用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中。将HIV-1和MT-4细胞于37℃、5％CO2培养箱中共培养1小时。随后将感染细胞以每孔10,000个细胞的密度接种于细胞培养板中。细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃、5％CO
2培养箱中培养5-6天。
细胞活力由CellTiter-Glo(Promega)测定。原始数据用于化合物抗HIV-1活性计算。
应用GraphPad Prism软件(four parameter logistic equations)计算化合物的EC
50值。抗体的抗病毒活性(﹪Inhibition)的计算公式如下：
抗病毒活性(％)＝(测试孔读值-病毒对照平均值)/(细胞对照平均值-病毒对照平均值)×100
本发明化合物对HIV-1病毒的抑制活性见表2。
表2 本发明化合物对HIV-1病毒的抑制活性
| 化合物编号 | EC 50(nM) |
| 24A | 3.3 |
| 25A | 6.4 |
| 26A | 15 |
结论：本发明化合物在细胞水平抑制HIV-1病毒实验中展示出积极效应。
Claims (16)
- 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：R 1选自F、Cl、Br、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；m选自1、2和3；R 2选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环烷基；R 3选自H；或者，R 2与R 3以及它们相连的原子成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代；R a取各自独立地选自C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个F取代；L 1选自-(CH 2) n-，其中，1、2或3个CH 2中的每一个CH 2各自独立地任选被1个R b置换，其余各CH 2任选独立地被1或2个R c取代；R b各自独立地选自O、NH、-CH＝CH-和-C(O)NH-；R c选自F、OH、C 1-3烷氧基、-N(CH 3) 2和-C 1-3烷基-OH；n选自4-15的整数；L 2选自CH 2和-C(＝O)-；L 3选自CH 2、NH、O和S；T 1选自CH和N；环A选自苯基和5-6元杂芳基；所述“4-6元杂环烷基”、“5-8元杂环烷基”和“5-6元杂芳基”的“杂”各自独立地包含1、2或3个独立选自O、S、N和NH的杂原子或原子团。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自F。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元 选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R c选自OH、甲氧基、-CH 2OH、-N(CH 3) 2和
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自5、6、7、8、9、10和11。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-(CH 2) 7-、-(CH 2) 8-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 10-和-(CH 2) 11-，其中，1、2或3个CH 2中的每一个CH 2各自独立地任选被1个R b置换，其余各CH 2任选独立地被1或2个R c取代。
- 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-(CH 2) 7-、-(CH 2) 8-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 10-、-(CH 2) 11-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 3-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 4-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 5-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 6-、-(CH 2) 2-CH＝CH-(CH 2) 7-、-(CH 2) 4-CH(OH)-(CH 2) 4-、-(CH 2) 4-CH(OH)-(CH 2) 5-、-(CH 2) 4-CH(CH 2OH)-(CH 2) 4-、-(CH 2) 4-CH(OCH 3)-(CH 2) 4-、 -(CH 2) 4-NH-(CH 2) 4-、-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-、-CH 2C(O)NH(CH 2) 6-、-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-和-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基。
- 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基。
- 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(I-1)和(I-2)所示的结构，其中，R 1、R 2、R 3、L 1、L 2和m如权利要求1-7任意一项所定义。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(II-1)所示的结构，其中，R 11选自H和F；R 2选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和4-6元杂环烷基；R 3选自H；环B选自5-6元杂环烷基；L 1选自-(CH 2) n-，其中，1、2或3个CH 2中的每一个CH 2各自独立地任选被1个R b置换；R b各自独立地选自O、NH、-CH＝CH-和-C(O)NH-；n选自5、6、7、8、9和10；L 2选自CH 2和-C(＝O)-。
- 下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
- 根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
- 一种药物组合物，其包含有效治疗剂量的权利要求1～14任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；任选地还包括药学上可接受的辅料、辅助剂或载体。
- 权利要求1～14任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗HIV感染的药物上的应用。
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