JPH10510547A - ピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉで示される１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシルは、高い経口バイオアベイラビリティーを有する抗ウィルス剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリミジンヌクレオシド誘導体 本発明は、ピリミジンヌクレオシド誘導体、その製造方法およびこの工程にお ける新規な中間体に関する。本発明は、さらに、このピリミジン誘導体に基づく 医薬組成物およびその調製にも関している。 本発明により提供されるピリミジンヌクレオシド誘導体は、次式、 で示される１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキ シ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ ノフラノシル］−５−エチルウラシルである。 式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的性質を有している。特に、ウィルスチミ ジンキナーゼを阻害し、したがって、ウィルス感染、特に、単純ヘルペスウィル ス（ＨＳＶ）によっておきるウィルス感染の治療または予防に有用である。 本発明の化合物は、欧州特許第０２５７３７８号明細書に記載されている化合 物群に包含される。該特許において特定されている式Ｉは、本発明化合物を包含 してはいるが、個別にはそれを開示していない。本発明化合物は、上記特許が包 含しておりそして個別に開示している非常に近接した化合物と比較して、予測で きない有利な効果、例えば、経口投与による高 い活性／高いバイオアベイラビリティを有していることが見出された（下記参照 ）。 本発明により提供される方法により、式Ｉの化合物は、次式、 で示される１−（５−アミノ−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア ラビノフラノシル）−５−エチルウラシルを、次式、 で示される（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）−プロ ピオン酸、またはその反応性誘導体と反応させることにより製造される。 本発明方法によって、式Ｉの化合物は、式IIのアミンを式IIIの酸または反応 性誘導体と反応させることにより製造される。好ましい方法においては、酸は、 通常の反応性誘導体、例えば、酸無水物、または特に酸ハロゲン化物、好ましく は、酸とシュウ酸クロリドを公知の方法で反応させることにより適宜製造される 酸塩化物、の形で用いる。別の方法としては、酸そのものをジシクロヘキシルカ ルボジイミドまたは同様の活性化試薬の 存在下で用いることができる。 反応は、それ自体公知の手法で実施することができる。好適には、不活性有機 溶媒、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのような開放鎖エ ーテルもしくは環状エーテル、またはベンゼンのような芳香族炭化水素の存在下 であって、無機塩、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸化物、またはピリジンのような有機塩基の存在下で行う。さら に、反応は、約０℃〜およそ室温で行うのが有利である。 式IIのアミン出発物質は、公知化合物である。 式IIIの酸出発物質は、やはり公知化合物であり、例えば、次の反応スキーム に示されているように製造することができる。 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルを表わす。） より先の反応スキームを考慮して、そのそれぞれの工程は、それ自体公知の手 法によって行うことができる。そこで、第１工程において、式IVの２，４−ジク ロロ−５−メトキシフェノールを、式Ｖの（Ｒ）−２−トリフルオロメタンスル ホニルオキシプロピオン酸アルキルエステルと反応させる。この反応は、式Ｖの メチルエステルを用いるのが好ましいが、不活性有機溶媒、例えば、アセトニト リル中で、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカ リ金属炭酸塩の存在下で、高め た温度で行うのが好都合である。新規な化合物であり、そこで本発明の目的であ る、得られる式IVで示されるアルキル（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メ トキシフェノキシ）プロピオン酸アルキルエステルの式IIIで示される（Ｓ）− ２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン酸への変換は、 それ自体公知の手法；例えば、水性エタノールのような、水性アルコール中で、 好適には室温で、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金 属水酸化物の溶液で処理することにより、行う。 それより先の反応スキームにおける出発物質として使用される、式IVおよびＶ の化合物は、公知化合物である。 後記から明らかとなるように、式Ｉの化合物は、抗ウィルス剤として有用であ る。欧州特許第０２５７３７８号明細書において具体的に開示された構造的に関 連する化合物とは対照的に、式Ｉの化合物は、予期し得ない程度の、経口適用で の増強されたバイオアベイラビリティと結びついた高い活性を有している。この ことは、後記の表１から明らかである。 式Ｉの化合物の活性は、ＨＳＶ−２チミジンキナーゼの阻害についての次の試 験方法に基づいて示すことができる。 この試験方法においては、アッセイ混合物は、５０mmolのＴｒｉｓ塩酸、pH８ 、５mmolの塩化マグネシウム、５mmolのＡＴＰ、０．３μmol ³Ｈ−チミジン（ ５０Ci/mmol）、適切に希釈された酵素調製物および種々の濃度の試験化合物を 、全容量１００μｌで含んでいる。アッセイ試料は、３７℃で３０分間インキュ ベートし、その反応を２分間沸騰浴中に浸漬することにより終了させる。各アッ セイ試料からの８５μｌのアリコートを、次にＤＥＡＥセルロースペーパーディ スク上で乾燥させ、りん酸化されていない、³Ｈ−チミジンを４mmolのギ酸アン モニウム中での洗浄により除去し た。ディスクへ結合して残存している放射能を、次にシンチレーションスペクト ロフォトメトリーにより測定した。テスト化合物の各濃度での阻害の程度は、測 定したブランク値を減じた後のコントロール反応（１００％）のパーセンテージ として表わすが、それは、熱−不活性化酵素を含有する反応からディスクへ結合 した放射能の量を示している。ＩＣ₅₀値、すなわち、酵素活性を５０％阻害する テスト化合物の濃度を、次に計算する。 化合物Ａ、ジアステレオマーＢの経口バイオアベイラビリティーは、非常に低 かったので計算しなかった。 式Ｉの化合物は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。 医薬製剤は、経口で、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセ ルおよびソフトゼラチンカプセル、溶液剤、エマルジョンまたは懸濁剤の形態で 適用することができる。しかしながら、その適用は、直腸的にも、例えば座剤の 形態で、また、腸管外で、例えば注射液の形態で行うことができる。 式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造する目的で薬学的に不活性な有機または無機 担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体 、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を使用することができ、例えば、錠剤 、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用の担体のようなものを使用 することができる。ソフトゼラチンカプセル用の好適な担体は、例えば、植物油 、ワックス、脂質、半固体および液体ポリオール等であるが、活性成分の性質に よって、ソフトゼラチンカプセルの場合には通常担体は必要ではない。溶液剤お よびシロップ剤の調製に適した担体は、例えば、水、ポリオール、サッカロース 、転化糖、グルコース等である。座剤に適した担体は、例えば、天然油もしくは 硬化油、ワックス、脂質、半液体もしくは液体ポリオール等である。 医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、 着香剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤も含有するこ とができる。その医薬製剤は、なお、他の治療的に価値のある物質をも含有する ことができる。 式Ｉの化合物および治療的に不活性な添加剤を含有している医薬も本発明の目 的であり、このような医薬を調製する方法も同様であるが、その方法は、式Ｉの 化合物を、所望によっては、それと１以上の他の治療的に価値のある物質とを、 適合する医薬担体と一緒に医薬適用の形態にすることを含んでいる。 前記したように、式Ｉの化合物は、本発明によって、治療的に活性な物質、特 に抗ウィルス剤として用いることができる。用量は、広範囲に種々変更でき、勿 論、各特定の場合における個別の要件に適合させる。一般的には、大人への適用 の場合、約１mg〜１，０００mg、好ましくは、５mg〜５００mgの１日当たりの投 薬量が適切である。１日当たりの投薬量は、単 一の用量もしくは分割した用量として適用することができる。 最後に、式Ｉの化合物の、医薬、特に、抗ウィルス薬の製造のための使用も、 また、本発明の目的である。 以下の例は、本発明をより詳細に例示することを意図するものであり、いかよ うにも、その範囲を制限しようとするものではない。 例１ ２４．２ｇ（０．０９１mol）の（Ｓ）−２−(２，４−ジクロロ−５−メトキ シフェノキシ)プロピオン酸を、１５０mlのトルエンおよび０．５mlのジメチル ホルムアミドの混合物中に懸濁し、その懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌した。１５ ．０ml（０．１７mol）のシュウ酸クロリドを加えると、激しい気体の放出が生 じた。溶媒を留去し、残渣を１００mlのジエチルエーテルにとり、その溶液を２ ４．６ｇ（０．０９０mol）の１−（５−アミノ−２，５−ジデオキシ−２−フ ルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシルの０．３１M水酸 化ナトリウム２９０ml中の溶液に加えた。異相混合物を激しく１０分間振とうし 、白色の沈澱物を得、それを濾去して最初に水で次にジエチルエーテルで洗浄し た。粗生成物を熱メタノールから再結晶して、３３．１ｇ（６９．７％）の１− ［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン アミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル） −５−エチルウラシルを白色結晶状固体として得た。融点１９５−１９６℃。 出発原料として用いた（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノ キシ）プロピオン酸は、以下のようにして製造した。 アセトニトリル４００ml中の２９．６ｇ（０．１２５mol）の（Ｒ）−２−ト リフルオロメタンスルホニルオキシプロピン酸メチル、２４．１６ｇ （０．１２５mol）の２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノールおよび１７． ５２ｇ（０．１２７mol）の炭酸カリウムの混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、７ ０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷めるまで放置し、濾過した。濾液を 蒸留し、残渣を４００mlの酢酸エチルおよび４００mlの水の間で分配した。分離 した有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸留して３４．４ｇ（９８．４ ％）の（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン 酸メチルを淡黄色油として得て、それは、静置により結晶化した。 １２５ml（０．１２５mol）の１M水酸化ナトリウム溶液を、エタノール２００ ml中の３４．９ｇ（０．１２５mol）の（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５− メトキシフェノキシ）プロピオン酸メチル溶液に加えた。この溶液を室温で４０ 分間撹拌し、その後、２M塩酸でpH１に調整した。溶媒の大部分を留去し、残渣 を４００mlの酢酸エチルおよび４００mlの水の間で分配した。分離した有機相を 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸留して３２．４ｇ（９７．７％）の（Ｓ ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン酸を白色固 体として得た。融点１１４−１１５℃ 次の例は、式Ｉの化合物を含有する医薬製剤を例示している。例Ａ 以下の成分を含有する錠剤を常法で、調製する。 成分 錠剤当たり 式Ｉの化合物 １００mg ラクトース ７０mg トウモロコシでん粉 ７０mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 錠剤重量 ２５０mg

【手続補正書】 【提出日】１９９８年１月８日 【補正内容】 請求の範囲 １．次式 で示される１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキ シ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ ノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ２．治療上活性な物質用の１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５− メトキシフェノキシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ３．抗ウィルス剤用の１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メト キシフェノキシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β −Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ４．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル）−５−エチルウラシルを製造する方法であって、次式 で示される１−（５−アミノ−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア ラビノフラノシル）−５−エチルウラシルを、次式 で示される（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピ オン酸またはその反応性誘導体と反応させることを含む方法。 ５．一般式 (式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルを表わす。) で示される化合物。 ６．（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン 酸メチル。 ７．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル）−５−エチルウラシルおよび適合する医薬担体を含む医薬。 ８．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル)−５−エチルウラシルおよび適合する医薬担体を含む抗ウィルス医薬 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式 で示される１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキ シ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビ ノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ２．治療上活性な物質用の１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５− メトキシフェノキシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ −β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ３．抗ウィルス剤用の１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メト キシフェノキシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β −Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチルウラシル。 ４．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル）−５−エチルウラシルを製造する方法であって、次式 で示される１−（５−アミノ−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ア ラビノフラノシル）−５−エチルウラシルを、次式 で示される（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピ オン酸またはその反応性誘導体と反応させることを含む方法。 ５．一般式 (式中、Ｒ₁は、Ｃ_1-4アルキルを表わす。) で示される化合物。 ６．（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ）プロピオン 酸メチル。 ７．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノ キシ）プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ ビノフラノシル）−５−エチルウラシルおよび適合する医薬担体を含む医薬。 ８．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル）−５−エチルウラシルおよび適合する医薬担体を含む抗ウィルス医薬 。 ９．１−［５−［２（Ｓ）−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェノキシ） プロピオンアミド］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル）−５−エチルウラシルの抗ウィルス医薬を製造するための使用。 １０．前記で定義された発明。