FI85273C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85273C
FI85273C FI873342A FI873342A FI85273C FI 85273 C FI85273 C FI 85273C FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 85273 C FI85273 C FI 85273C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dideoxy
ethyl
uridine
ethyluridine
formula
Prior art date
Application number
FI873342A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873342A (fi
FI85273B (fi
FI873342A0 (fi
Inventor
Robert Wilson Lambert
Joseph Armstrong Martin
Gareth John Thomas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868619630A external-priority patent/GB8619630D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI873342A0 publication Critical patent/FI873342A0/fi
Publication of FI873342A publication Critical patent/FI873342A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85273B publication Critical patent/FI85273B/fi
Publication of FI85273C publication Critical patent/FI85273C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06Pyrimidine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 85273
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimidiinijoh-dannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten pyrimidiinijohdannaisten ja niiden
tautomeerien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
X
Jv1 15 jossa R2 A on C^.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli ) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi; R3 on vety tai C1.4-alkyyli; 20 R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH.
Tässä käytettynä ilmaisu "C1_4-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista aikyyliryhmää, jossa on 1 - 4 C-atomia, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, butyyliä 25 tai tert-butyyliä. "Halogeeni(C1.4-alkyyli ) " tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, johon on liittynyt yksi tai useampi halogeeniatomi, kuten esimerkiksi trifluorime-tyyliä tai 2-kloorietyyliä. "C1.8-alkyleeni" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyleeniryhmää, jossa on 1 - 8 C-30 atomia; niistä esimerkkejä ovat -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- tai -CH2CH2CH2CH2-. Asyylioksiryhmä voi olla johdettu alifaattisista, syklo-alifaattisista, aralifaattisista tai aromaattisista karb-oksyylihapoista, joista esimerkkejä ovat muurahaishappo, 35 etikkahappo, propionihappo, voihappo, syklopentyylipropi- 2 8527ό onihappo, fenyylietikkahappo ja bentsoehappo. Edullisia asyylioksiryhmiä ovat C1.4-alkanoyylioksiryhmät. "Aryyli" tarkoittaa substituoimatonta fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on substituentteina yksi tai useampi halo-5 geeni, hydroksi, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluorime- tyyli, nitro tai fenyyli. Esimerkkejä tällaisista substi-tuoiduista fenyyliryhmistä ovat 2-bromifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 2-me-tyylifenyyli ja 2,6-dimetyylifenyyli. "Aryylioksi" tar- 10 koittaa edellä määriteltyä aryyliryhmää, joka on liittynyt happiatomin välityksellä. Esimerkkejä aryylioksiryh-mistä ovat fenoksi, 4-kloorifenoksi, 2,4-dikloorifenoksi ja 2,6-dikloorifenoksi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
15 Riippuen kaavan I symbolin A merkityksestä, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit voivat olla diastereoisomeereinä. Esillä oleva keksintö käsittää paitsi erilliset diastereomeerit, myös niiden seokset.
Kaavassa I on A edullisesti C1.4-alkyleeni, erityi- 20 sesti -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH( CH3) -. R1 on edullisesti C1_4-alkyyli, erityisesti etyyli. R2 on edullisesti hydroksi. R3 on edullisesti vety tai metyyli. R4 on edullisesti dihalogeenifenyyli, erityisesti 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli. X on edullisesti happi.
I'-': 25 Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmis tettuja yhdisteitä ovat sellaiset, joissa A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-. R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli ja X on happi.
30 Erityisen edullisia ovat seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 35 5'-( 2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli- uridiini.
3 ö 5 2 7 3
Esimerkkejä muista kiinnostavista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-5 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 10 5'-(4-klooribentsyyliamino) -2',5’-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-15 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-20 amino]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyliamino)-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 25 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-2,4-dikloorife-30 noksi)propyyliamino]uridiini on lisäksi eräs mielenkiin toinen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että ____ a) yhdiste, jonka kaava on 4 85273
V
HN jj 5 5 1 (II) a R2 10 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai
b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, 20 jonka kaava on O
AA
HN II
R3 25 N 1 (IV)
yicJ
s R2 30 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä R4-A.
5 85273
Menetelmän suoritusmuodon a) mukainen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF), asetonitriilin tai dimetyylisulfoksidin (DMSO) läsnäollessa. Edullinen liuoin tin on DMF, ja tässä tapauksessa reaktioseos kuumennetaan noin 80 °C: seen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää liuotti- 5 mena ylimäärin kaavan III mukaista amiinia. Ryhmä R kaavassa II on edullisesti aryyli, varsinkin p-tolyyli.
Menetelmän suoritusmuodon b) mukainen pelkistävä 2Q alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa ja saatu Schiffin emäs hydrataan sitten katalyyttisesti in situ, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdis-15 te tai sen tautomeeri. Pelkistävä alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, esim. alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttäen jalometallikatalysaatto-2o ria, kuten palladium- tai platinakatalysaattoria, joka voi olla inertillä kantaja-aineella. Edullinen katalysaattori on palladium/hiilikatalysaattori (Pd/C). Katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan IV 25 mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan saattaa reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa natriumsyaani-boorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. vesipitoisessa alkanolissa, kuten vesipitoisessa metanolissa, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
30 Edellä olevassa menetelmässä käytetyt lähtöaineet ____ ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi siten kuin jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvataan.
6 85273
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ovat virustenvastaisesti aktiivisia ja niitä voidaan käyttää virusinfektioiden, esim. virussyntyisten Herpes simplex -infektioiden kontrolliin tai ennaltaehkäisyyn.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomee- rien in vitro -aktiivisuus Herpes simplex-virus tyyppiä 2 (HSV-2)-tymidiinikinaasia vastaan voidaan osoittaa seu-raavalla kokee1la: Tässä kokeessa käytetty koeseos sisältää 50 mM tris-10 HCl:ää (pH 8), 5 M magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 μΜ 3 H-tymidiiniä (50 Ci/mmol) sopivalla tavalla laimennetussa tymidiinikinaasiuutteessa ja erilaisia kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatioita seoksen kokonaistilavuudessa 100 P1· Koeliuoksia inkuboidaan 37 °C:ssa 15 30 minuuttia ja reaktio päätetään pitämällä liuosta 2 minuut tia kiehuvassa vedessä. Jokaisesta koeliuoksesta otetaan sitten 85 ui selluloosapaperikiekoille, jotka kuivataan, 3 ja ei-fosforyloitu H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 mM ammoniumformiaattiin. Kiekkoihin sitoutunut jäljel-20 le jäänyt radioaktiivisuus mitataan sitten tuikespektro- fotometrillä. Kaavan I mukaisen yhdisteen kunkin konsentraa-tion estoaste ilmoitetaan prosentteina kontrollireaktios-ta (100 %) saadun sokkoarvon vähentämisen jälkeen, joka ilmoittaa radioaktiivisuuden, joka sitoutuu kiekkoihin ko-25 keessa, jossa käytetään kuumentamalla inativoituja entsyy mejä. Tämän jälkeen lasketaan IC^-arvo, joka on kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatio, joka estää entsyymiaktiivisuuden 50-%risesti. Kaavan I mukaisilla edustavilla yhdisteillä saadut tulokset on 30 esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Yhdiste esimerkistä nro IC50 3b 0,09 35 4b 0,06 4c 0,08 7 85273
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Kantaja-aineet 5 voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraali-seen lääkeantoon. Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magncsiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleenigly-10 kölit ja vaseliini. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, esim. tabletteja, rakeita, lääkepuikkoja tai kapseleita; tai nestemäisiä, esim. liuoksia, suspensioita tai emulsioita; ne voidaan käsitellä tavallisin farmaseuttisin menetelmin, esimerkiksi steriloida, ja/tai ne voivat 15 sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja 20 voidaan antaa aikuiselle ihmiselle vuorokausiannoksena noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Vuorokausiannos voidaan antaa yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena. Edellä annettu annostusalue on käsitettävä vain esimerkiksi ja sitä voidaan vaihdella sekä ylös- että alaspäin 25 riippuen annetusta yhdisteestä, annostusmuodosta, käsiteltävän sairauden vaikeudesta ja potilaan tilasta.
Esimerkki 1 5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)tymidiinin (396 mg) ja 4-klooribentsyyliamiinin (1,5 ml) liuosta 2 ml:ssa dime-30 tyyliformamidia sekoitettiin 2 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 56 mg 5 '-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksi-tymidiiniä, sp. 179 - 180 °C.
8 85273
Esimerkki 2 21-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)-uridiini (2 g) liuotettiin 15 mlraan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 2-bromibentsyyliamiinia. Seosta 5 kuumennettiin typpikehässä 80°C:ssa 5 tuntia. Seosta haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin uudelleen toluee-nin kanssa, jolloin saatiin öljy. Se liuotettiin 20 ml:aan vesi/metanoliseosta (1:3) ja jätettiin 1,5 tunniksi jääkaappiin. Kite isona erottunut kiinteä aine suodatettiin 10 ja pestiin vesi/metanoliseoksella (1:3), jolloin saatiin 0,99 g 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 1 44 - 146°C.
Lähtöaine, 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisul-fonyyli)uridiini valmistettiin seuraavasti: 15 26 g 2’-deoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 400 ml:aan pyridiiniä. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin sekoittaen vähitellen 20 g p-tolueenisul-fonyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan, sitten seos jätettiin yöksi 4°C:seen. Liuo-20 tin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä ravisteltiin 200 ml: ssa metanolia ja se pantiin 2,5 lunniksi jääkaappiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin. Saatiin 18 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämällä 25 etanolista (450 ml) saatiin 13 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'- O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia, sp. 189 - 190 °C (hajosi).
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin a) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-30 nista ja 2-bromifenyylietyyliamiinista: 5'-/2-(2-bromifenyyli)etyyliamino7-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, sp. 109 - 111 °C; b) 2’-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dikloorifenyylietyyliamiinista: 35 5'-{2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino7~21,5'-dide- oksi-5-etyyliuridiini, sp. 127 - 128 °C; : ja 9 85273 c) 2'-deoksi-5-etyyli-51-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dimetyylifenyylietyyliamiinista: 2 ',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2,6-dimetyyli fenyyli)etyyliamino7uridiini, sp. 73- 76 °C.
5 Esimerkki 4
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin a) 21-dooksi-5-ctyyli-5’-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-klooribentsyyliamiinista: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyy-10 liuridiini, sp. 154 - 156 °C; b) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,3-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 158 - 160 °C; 15 c) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 208 - 210 °C; d) 2'-duoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-20 nista ja 1(R)-fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 VI (R)-fenyylietyyliamino?-uridiini, sp.153 °C, = +27,1° (c = 0,25 %, DMSO); e) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 1(S)-fenyylietyyliamiinista: 25 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/T(S)-fenyylietyyliami- no?uridiini, sp. 136 °C, /a7^° = -19,5° (c = 0,25 %, DMSO) ; f) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja N-bentsyylimetyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylibentsyyliami-30 no)uridiini, sp. 1 35 - 137 °C; g) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)-uridiini, sp. 123 - 125 °C; 35 h) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja 2-(2-metyylifenyyli)etyyliamiinista: 10 85273 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/-(2-metyylifenyyli)-etyyliamino7uridiini, sp. 117 °C; i) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja N-metyyli-2-fenyylietyyliamiinista: 5 2 1,5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyli- amino)pyridiini, sp. 110 °C; ja j) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-amfetamiinista: 5’—/T(S)-bentsyylietyyliamino)-2’,5'-dideoksi-5-10 etyyliuridiini, sp. 150 °C; /«7^° = +23,4° (c = 0,25%, IJMSO) .
Esimerkki 5 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin (0,51 g) liuos 15 ml:ssa etanolia saatettiin typpikehässä reagoi-15 maan bentsaldehydin (0,21 ml) kanssa. Sitten lisättiin 5-%:isen Pd/C-katalysaattorin (75 mg) liete 5 ml:ssa etanolia ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa normaali-paineessa 4,5 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja saatua vaahtoa hierrettiin dietyy-20 lieetterissä, jolloin saatiin 0,57 g kiinteätä ainetta.
Se liuotettiin metyleenikloridi/metanoliseokseen (9:1) ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin me-tylecnikloridi/mctanoliseosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierret-25 tiin dietyylieetterissä ja seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,45 g 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 121 - 124 °C.
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 30 a) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja o-tolu-aldehydistä: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)-uridiini, sp. 157 - 158 °C ja b) 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä ja bentsaldehydistä: 35 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini, sp. 133 - 135 °C.
11 85273
Esimerkki 7 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolin (28 ml) ja veden (9 ml) seoksessa lisättiin 0,17 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 5 sitten 0,5 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propionialdehydiä.
Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vrk. Liuos konsentroitiin haihduttamalla metanoli, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 15 ml).
10 yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt täen eluointiin metanoli/metyleenikloridiseosta (1:12). Saatiin 0,26 g 25'-dideoksi-5-etyyli-51-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi) propyyliamino7uridiinia, sp. 51 - 61 °C.
15 Lähtöaineena käytetty 2-(2,4-dikloorifenoksi)propi- onialdehydi valmistettiin seuraavasti:
Boraanin 1 M liuosta (43 ml) tetrahydrofuraanissa (THF) sekoitettiin typpikehässä jäillä jäähdyttäen ja liuokseen lisättiin tipoittain 2- (2, 4-dikloorifenoksi)pro-20 pionihapon (6,8 g) liuos THF:ssä (40 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdy-Loltiln huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin tipoittain 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jään-25 nökseen lisättiin 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia, seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin kyllästettyyn natriumbi-karbonaattiliuokseen (100 ml) ja metyleenikloridiin (100 ml) liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Yhdistetyt orgaanisst uutteet kuivat-30 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,4 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolia keltaisena öljynä.
4,68 g dimetyylisulfoksidia lisättiin typpikehässä sekoittaen -60- 50 °C:ssa oksalyylikloridin (3,81 g) liuokseen 75 ml:ssa metyleoniklorIdia. 2 minuutin kuluttua 35 lisättiin 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolin (6,4 g) liuos 12 85273 40 mlrssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin -60°C:ssa vielä 15 minuuttia, sitten lisättiin 13,7 g trietyyliamii-nia. 5 minuutin kuluttua -60 °C:ssa seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 150 ml vettä. Faasit 5 erotettiin, vesifaasi uutettiin 150 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin nat-riumkloridiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluoin-tiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4). Saatiin 1,4 g 2-(2,4-diklooriTenoksi)propiunialdohydiä, sp. 87 - 88 °C.
Seuraava esimerkki kuvaa kaavan I mukaista yhdistettä sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistus-15 ta.
Seuraavia aineosia sisältäviä tabletteja voidaan valmistaa tavallisella tavalla:
Aineosa Tablettia kohti
Kaavan I mukainen yhdiste 100 mg 20 Laktoosi 70 mg
Maissitärkkelys 70 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 5 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg__
Tabletin paino 250 mg

Claims (9)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten py-ridiinijohdannaisten ja niiden tautomeerien valmistami-5 seksi, joilla on yleinen kaava I X ^VRl HN | 10 .-Hj
15 R2 jossa A on Cj.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi;
20 R3 on vety tai C1.4-alkyyli; R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 iy'1 HN j 30 | (II) xJ m R2 i4 *52 73 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 10 tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, jonka kaava on 0 Λ,*1 HN ,
15. I 3 Rx | (IV) 20 \-' l1 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä 25 R4-A.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on aryyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on C1.4-alkyleeni.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R1 on C1.4-alkyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on dihalogeenifenyyli ja X on 35 happi. is 8 5 2 73
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-, R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-di- 5 kloorifenyyli ja X on happi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-10 uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet : 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-20 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 25 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-30 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-35 amino]uridiini, 15 rf 5 2 7 3 2 ' , 5' -dideoksi-5-etyyli-5' -(N-metyylifenyylietyyliami.no )-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5’-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5’-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propyy-liamino]uridiini. 17 8 5273
FI873342A 1986-08-12 1987-07-31 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. FI85273C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868619630A GB8619630D0 (en) 1986-08-12 1986-08-12 Pyrimidine derivatives
GB8619630 1986-08-12
GB8710775 1987-05-07
GB878710775A GB8710775D0 (en) 1986-08-12 1987-05-07 Pyrimidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873342A0 FI873342A0 (fi) 1987-07-31
FI873342A FI873342A (fi) 1988-02-13
FI85273B FI85273B (fi) 1991-12-13
FI85273C true FI85273C (fi) 1992-03-25

Family

ID=26291165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873342A FI85273C (fi) 1986-08-12 1987-07-31 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4886785A (fi)
EP (1) EP0256400B1 (fi)
JP (1) JPH0643421B2 (fi)
CN (1) CN87105612A (fi)
AR (1) AR243534A1 (fi)
AU (1) AU601464B2 (fi)
CA (1) CA1291125C (fi)
CS (1) CS271473B2 (fi)
DE (1) DE3781847D1 (fi)
DK (1) DK163128C (fi)
ES (1) ES2052526T3 (fi)
FI (1) FI85273C (fi)
GR (1) GR3006632T3 (fi)
HU (1) HU196427B (fi)
IE (1) IE60600B1 (fi)
IL (1) IL83452A0 (fi)
MC (1) MC1845A1 (fi)
NO (1) NO169962C (fi)
NZ (1) NZ221350A (fi)
PH (1) PH23784A (fi)
PT (1) PT85522B (fi)
ZW (1) ZW14787A1 (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater
US5459256A (en) * 1987-04-17 1995-10-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs
US5495010A (en) * 1987-04-17 1996-02-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Acid stable purine dideoxynucleosides
US5137724A (en) * 1990-05-23 1992-08-11 Stichting Rega Vzw Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines
US5306722A (en) * 1992-09-02 1994-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Thymidine derivatives and therapeutic method of use
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
GB9514268D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Hoffmann La Roche Pyrimidine nucleoside
GB9608199D0 (en) * 1995-08-04 1996-06-26 Hoffmann La Roche Pyrimide nucleoside derivatives
US5783689A (en) * 1996-11-12 1998-07-21 University Of Notre Dame Antibacterial and antifungal nucleosides
MX2011003168A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Gilead Sciences Inc Combinaciones de un agente de control de cantidad y un antagonista del receptor a-2-alfa para utilizarse en metodos de tomografia computarizada de detectores multiples.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000260A (en) * 1974-08-29 1976-12-28 Research Corporation Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis
US4093715A (en) * 1977-04-28 1978-06-06 Research Corporation 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US4093716A (en) * 1977-04-28 1978-06-06 Research Corporation Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof
FR2548190B1 (fr) * 1983-07-01 1986-04-25 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues
NO170884C (no) * 1986-08-18 1992-12-23 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US4956346A (en) 1990-09-11
DK163128C (da) 1992-06-15
HUT45078A (en) 1988-05-30
EP0256400A2 (de) 1988-02-24
IE60600B1 (en) 1994-07-27
US4886785A (en) 1989-12-12
DK346787D0 (da) 1987-07-06
AU601464B2 (en) 1990-09-13
ES2052526T3 (es) 1994-07-16
JPS6344577A (ja) 1988-02-25
DK163128B (da) 1992-01-20
PH23784A (en) 1989-11-03
DK346787A (da) 1988-02-13
NO169962C (no) 1992-08-26
IE872143L (en) 1988-02-12
NZ221350A (en) 1990-02-26
NO873362D0 (no) 1987-08-11
FI873342A (fi) 1988-02-13
NO169962B (no) 1992-05-18
IL83452A0 (en) 1988-01-31
EP0256400A3 (en) 1988-05-18
MC1845A1 (fr) 1988-09-30
GR3006632T3 (fi) 1993-06-30
FI85273B (fi) 1991-12-13
PT85522B (pt) 1990-06-29
NO873362L (no) 1988-02-15
DE3781847D1 (de) 1992-10-29
FI873342A0 (fi) 1987-07-31
HU196427B (en) 1988-11-28
PT85522A (en) 1987-09-01
CA1291125C (en) 1991-10-22
AR243534A1 (es) 1993-08-31
JPH0643421B2 (ja) 1994-06-08
CS523687A2 (en) 1990-02-12
CN87105612A (zh) 1988-03-16
CS271473B2 (en) 1990-10-12
EP0256400B1 (de) 1992-09-23
ZW14787A1 (en) 1988-03-30
AU7668587A (en) 1988-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100120854A1 (en) Tgf-beta inhibitors
PT87719B (pt) Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina
PL158800B1 (en) Method of obtaining novel adenosine derivatives
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
FI85273C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat.
KR910006637B1 (ko) 트립타민 유도체의 제조방법
US5223503A (en) 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
DE68922235T2 (de) Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate.
US4388308A (en) N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines
PL150841B1 (en) Purine compounds.
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
CN109369623B (zh) 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
NZ221293A (en) Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
NZ553911A (en) Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of foic acid-dependent enzymes
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
Hsu et al. Optically active derivatives of imidazolines.. alpha.-Adrenergic blocking properties
DE69617031T2 (de) Pyrimidin nukleosid derivate
US4004009A (en) Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones
JPH0892248A (ja) インドリノン誘導体
US4600716A (en) 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines
JPH11512734A (ja) Pnpインヒビターとしてのプリンとグアニンの誘導体
PL100617B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu
US4645840A (en) Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG