DK163128B - Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne - Google Patents
Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne Download PDFInfo
- Publication number
- DK163128B DK163128B DK346787A DK346787A DK163128B DK 163128 B DK163128 B DK 163128B DK 346787 A DK346787 A DK 346787A DK 346787 A DK346787 A DK 346787A DK 163128 B DK163128 B DK 163128B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- ethyluridine
- uridine
- pyrimidine nucleosides
- Prior art date
Links
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 70
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 34
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2-bromophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=CC=CC=2)Br)[C@@H](O)C1 BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 2
- WHSJUESVYXWTMA-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(4-chlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](O)C1 WHSJUESVYXWTMA-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- LNVBVDVUTCPLIZ-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LNVBVDVUTCPLIZ-FDDDBJFASA-N 0.000 claims 1
- GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2,3-dichlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H](O)C1 OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- NSMDAELJFGMMCV-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(benzylamino)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 NSMDAELJFGMMCV-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- QVNJPAIMIDJPNS-UNXPZADCSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)propylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 QVNJPAIMIDJPNS-UNXPZADCSA-N 0.000 description 2
- LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanal Chemical compound O=CC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Br NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-2-ethyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC(=O)N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QDGJOXOXJDECLK-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(benzylamino)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 QDGJOXOXJDECLK-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2,6-dichlorophenyl)ethylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 0.000 description 1
- MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCN NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Br ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCN OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLVOGBEBJYXKJ-VIBAHUMZSA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-[[[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]amino]methyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN[C@@H](C)CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 WMLVOGBEBJYXKJ-VIBAHUMZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- RSEWNGNFIIXLHN-RRFJBIMHSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 RSEWNGNFIIXLHN-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
X
DK 163128 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyrixnidin-nucleosider, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater, der indeholder pyrimidinnucleosi-derae, og en anvendelse af pyrimidinnucleosiderne.
5 Pyrimidinnucleosider ifølge opfindelsen er sådanne med den almene formel I
V
, £J
J’-γ] 5
OH
hvor A betegner C1_g-alkylen, 10 R1 betegner C1-4-alkyl, R^ betegner hydrogen eller -alkyl, og R4 betegner- phenyl eller phenoxy, i hvilke phenyl-ringen kan være substitueret med halogen eller C1-4-alkyl 15 og tautomerer deraf.
Det i nærværende beskrivelse og larav anvendte udtryk "C^_4~ alkyl" betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller t-butyl. "C^g-alky len" betegner en ligekædet 20 eller forgrenet alkylengruppe med 1-8 carbonatomer, fx -ch2-, -ch2ch2-, -ch(ch3)-,- ch2ch2ch2-, -CH2-CH(CH3)-eller -CH2CH2CH2CH2-. Eksempler på substituerede phenyl-grupper R4 er 2-bromphenyl, 4-chlorphenyl, 2,3-dichlorphe-nyl, 2,6-dichlorphenyl, 2-methylphenyl og 2,6-dimethylphe-25 nyl. Eksempler på substituerede phenoxygrupper R4 er 4-chlorphenoxy, 2,4-dichlorphenoxy og 2,6-dichlorphenoxy.
"Halogen" betegner fluor, chlor, brom og iod.
DK 163128 B
2
Alt efter betydningen af A i formlen I kan forbindelserne med formlen I og deres tautomerer foreligge som diastereo-merer. Den foreliggende opfindelse omfatter ikke kun de enkelte diastereomerer, men også blandinger deraf.
5 I formlen I er A fortrinsvis C1_4-alkylen/ især -CH2-, -CH2CH2-,- CH(CH3)- eller -CH2-CH(CH3)R1 er fortrinsvis C1_4~alkyl/ især ethyl. R3 er fortrinsvis hydrogen eller methyl. R4 er fortrinsvis dihalogenphenyl, især 2,3- eller 2,6-dichlorphenyl.
10 Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor A er -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- eller -CH2-CH(CH3) —, R1 2 er ethyl, R3 er hydrogen eller methyl og R4 er 2,3- eller 2,6-dichlorphenyl.
Særligt foretrukne forbindelser er: 15 53-(2,6-dichlorbenzylamino)-23,5'-dideoxy-5-ethyluridin, 53-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethylamino]-2 3,53-dideoxy-5-ethy-luridin og 53-(2,3-dichlorbenzylamino)-23,53-dideoxy-5-ethyluridin.
Eksempler på andre interessante forbindelser ifølge den 20 foreliggende opfindelse er: 3-(4-chlorbenzylamino)-53-deoxythymidin, 53 - (2 -brombenzylamino) -23,53 -dideoxy-5-ethyluridin, 53-[2-(2-bromphenyl)ethylamino]-23,53-dideoxy-5-ethyluri-din, 25 23,53-dideoxy-5-ethyl-53-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethylami no] ur idin, 53 - (4-chlorbenzylamino) -23,53 -dideoxy-5-ethyluridin, 23.53 -dideoxy-5-ethyl-53 - [ 1 (R) -phenylethylamino ] uridin, 2 23.53 -dideoxy-5-ethyl-53 - [ 1 (S) -phenylethylamino ] uridin, 30 23,53 -dideoxy-5-ethyl-53 - (N-methylbenzylamino) uridin, 3 23.53 -dideoxy-5-ethyl-53 - (phenylethylamino) uridin, 3
DK 163128B
2', 5' -dideoxy-5-ethyl-5' - [ 2- (2-methylphenyl) ethylamino] uridin, 2 *, 5' -dideoxy-5-ethyl-5 · - (N-methylphenylethylamino) uridin, 5'-[1(S)-benzylethylamino]-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin, 5 5'-benzylamino-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin, 2'/5'-dideoxy-5-ethyl-5'-(2-methylbenzylamino)uridin og 5'-benzylamino-5'-deoxythymidin.
2 ', 5'-Dideoxy-5-ethyl-5'-[2 (RS)-(2,4-dichlorphenoxy)pro-pylamino]uridin er et eksempel på en yderligere interessant 10 forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med den ovenfor anførte formel I og deres tautomerer kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at man
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
if 15 - 11 4
DK 163128B
b) indfører gruppen R4-A i en forbindelse med den almene formel IV
, fr
Q
OH
hvor R1 og R3 har den ovenfor anførte betydning, 5 eller en tautomer deraf ved reduktiv alkylering.
Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant a) foretages hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx dimethylformamid (DMF), acetonitril eller dimet-hylsulfoxid (DMSO). Det foretrukne opløsningsmiddel er DMF, 10 og i dette tilfælde opvarmes reaktionsblandingen hensigtsmæssigt til ca. 80“C. Alternativt kan der anvendes et overskud af en amin med formlen III, og dette anvendes som opløsningsmiddel. Gruppen R5 i formlen II er fortrinsvis aryl, især p-tolyl. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Den reduktive alkylering ifølge fremgangsmådevariant b) kan 2 udføres på i og for sig kendt måde. Fx omsættes en for 3 bindelse med formlen IV eller en tautomer deraf med et 4 egnet aldehyd eller en egnet keton, og den vundne Schiffske 5 base hydrogeneres derefter katalytisk in situ, hvorved der 6 fås den ønskede forbindelse med formlen I eller dens tauto 7 mer. Den reduktive alkylering udføres hensigtsmæssigt i et 8 inert organisk opløsningsmiddel, fx en alkanol såsom metha 9 nol eller ethanol. Den katalytiske hydrogenering kan udfø 10 res under konventionelle betingelser, fx med en ædelmetal- 11 katalysator såsom palladium- eller platinkatalysatorer, der kan være anbragt på et inert bærestof. Palladium på kul
DK 163128 B
5 (Pd/C) er den foretrukne katalysator. Hensigtsmæssigt udføres den katalytiske hydrogenering ved omtrentlig stuetemperatur og under atmosfæretryk. Alternativt kan en forbindelse med formlen IV eller en tautomer deraf omsættes med et 5 egnet aldehyd eller en egnet keton i nærværelse af natrium-cyanoborhydrid i et egnet opløsningsmiddel, fx en vandig alkanol såsom vandigt methanol, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
De i de ovennævnte fremgangsmåder anvendte udgangsmateriale) ler er kendte forbindelser eller analoge til kendte forbindelser, der kan fremstilles på lignende måde som kendte forbindelser, fx som beskrevet nedenfor i eksemplerne.
Forbindelserne med formlen I og deres tautomerer har antiviral aktivitet og kan anvendes til bekæmpelse eller fore-15 byggelse af virale infektioner, fx af virale Herpes simplex- infektioner.
In vitro-aktivitet af forbindelser med formlen I og deres tautomerer kan vises ved hæmningen af Herpes simplex-virus type II (HSV-2)- thymidinkinase ved nedenstående tests: 20 I denne test indeholder en forsøgsblanding 50 mM tris-HCl, pH 8, 5 mM magnesiumchlorid, 5 mM ATP, 0,3 μΜ 3H-thymidin (50 Ci/mMol), på egnet måde fortyndet thymidinkinaseek-strakt og forskellige koncentrationer af forbindelser med formlen I eller tautomerer deraf i et totalrumfang på 100 25 μΐ. Disse testopløsninger inkuberes i 30 minutter ved 37°C, og reaktionen afsluttes ved 2 minutters neddypning i kogende vand. Af hver testopløsning tørres derefter 85 μΐ på cellulosepapirskiver, og uphosphoryleret 3H-thymidin fjernes ved vask i 4 mMol ammoniumformiat. Den på skiverne 30 bundne resterende radioaktivitet måles derefter ved scin-tillationsspektrofotometri. Hæmningsgraden ved hver koncentration af forbindelsen med formlen I udtrykkes som procentsats af kontrolreaktion (100%) efter fradrag af en målt blindværdi, der svarer til den mængde radioaktivitet,
DK 163128 B
6 der bindes på skiverne ved et forsøg med varmeinaktiveret enzym. IC5Q-Værdien, nemlig den koncentration af forbindelsen med formlen I eller dens tautomerer, som hæmmer enzymaktiviteten til 50%, beregnes derefter. De med repræsenta-5 tive forbindelser med formlen I vundne resultater er sammenstillet i nedenstående tabel:
Tabel
Forbindelse ifølge eksempel nr. IC5Q (μΜ) 10 2 0,075 3a 0,032 3b 0,09 3c 0,06 4a 0,4 15 4b 0,06 4c 0,08 4d 0,97 4e 0,81 4f 0,52 20 4g 0,98 4h 0,27 6a 0,33
Uridin- eller thymidinderivater er beskrevet i USA patent 25 nr. 4.093.716, i J. Med. Chem. 22 (1979), nr. 12, s. 1524-1528 og i Antiviral Research 2 (1982), s. 319-330. I forhold til disse kendte derivater er pyrimidinnucleosiderne ifølge opfindelsen karakteristiske ved, at de indeholder en phenyl- eller phenyloxy-alkylaminogruppé i 5'-stillin-30 gen, medens 5'-aminogruppen i de kendte nucleosider enten er usubstitueret eller substitueret med alkylgrupper eller acylgrupper. Som en karakteristisk repræsentant for de kendte forbindelser, for hvilken aktivitet mod thymidinki-nase er anført, er forbindelse nr. 22 i Antiviral Research 35 2 (1982), nemlig 2',5'-dideoxy-5-iod-5'-(benzoylamino)uri-
DK 163128 B
7 din, blevet testet i den ovenfor beskrevne test. Forbindelsen viste en IC50 på 3,5 μια og er således betydeligt underlegen i forhold til pyrimidinnucleosiderne ifølge den foreliggende opfindelse.
5 Forbindelserne med formlen I og deres tautomerer kan anvendes som medikamenter i form af farmaceutiske præparater, der indeholder disse forbindelser sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof. Bærestoffet kan være et organisk eller uorganisk materiale, der er egnet til enteral, fx 10 oral, eller parenteral, administration. Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler og vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, fx som tabletter, drageér, 15 suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, fx som opløsninger, suspensioner eller emulsioner; de kan underkastes sædvanlige farmaceutiske operationer, fx sterilisering, og/eller kan indeholde hjælpestoffer, fx konserverings-, stabiliserings-, befugtningsmidler eller emulga-20 torer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Forbindelserne med formlen I og deres tautomerer kan administreres til voksne i en daglig dosis på ca. 1-1000 mg, 25 fortrinsvis ca. 5-500 mg. Den daglige dosis kan administreres som en enkelt dosis eller i deldoser. Det ovennævnte dosisområde skal kun opfattes som eksempel og kan varieres i opad- eller nedadgående retning, alt afhængig af faktorer såsom den pågældende forbindelse, der skal admini-30 streres, administrationsmåden, sværhedsgraden af den sygdom, der skal behandles, og patientens tilstand.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
DK 163128 B
EKSEMPEL 1 8
En opløsning af 396 mg 5'-0-(p-toluensulfonyl)thymidin og 1.5 ml 4-chlorbenzylamin i 2 ml DMF blev omrørt i 2 timer ved 80°C. Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen 5 udrevet med diethylether. Det vundne faste stof blev omkrystalliseret af ethanol og gav 56 mg 5' -(4-chlorbenzyla-mino)-5'-deoxy thymidin, smeltepunkt 179-180°C.
EKSEMPEL 2 2.5 g 2'-deoxy-5-ethyl-5,-0-(p-toluensulfonyl)uridin blev 10 opløst i 15 ml DMF og tilsat 2-brombenzylamin. Blandingen blev opvarmet i 5 timer til 80°C under nitrogenatmosfære. Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen igen afdampet med toluen, hvorved man fik en olie. Denne blev optaget i 20 ml vand/methanol (1:3) og hensat i 1 1/2 time i køle-15 skab. Det udkrystalliserende faste stof blev frafiltreret og vasket med vand/methanol (1:3), hvorved man fik 0,99 g 5'-(2- brombenzylamino)-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin, smeltepunkt 144-146°C.
Udgangsmaterialet, 2'-deoxy-5-ethyl-5 *-O-(p-toluensulfo-20 nyl)uridin, blev fremstillet på følgende måde: 26 g 2'-deoxy-5-ethyluridin blev opløst i 400 ml pyridin. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og under omrøring blev der lidt efter lidt tilsat 20 g p-toluensulfonylchlorid.
Der blev omrørt i yderligere 1 time ved 0°C, og blandingen 25 fik derpå lov at henstå natten over ved 4°C. Opløsningsmidlet blev afdampet og remanensen afdampet med toluen. Remanensen blev udrystet med 200 ml methanol og hensat i 2 1/2 time i køleskab, hvorved man fik et fast stof, som blev frafiltreret, vasket med methanol og tørret. Man fik 18 g 30 af et produkt, som efter omkrystallisation af 450 ml ethanol gav 13 g 2'-deoxy-5-ethyl-5'-O-(p-toluensulfonyl)uri-din. Smeltepunkt 189-190°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 3 9
DK 163128B
1 analogi med eksempel 1 fik man: a) ud fra 2'-deoxy-5-ethyl-5'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og 2-bromphenylethylamin: 5 57—[2-(2-bromphenyl)ethylamino]-2',5'-dideoxy-5-ethyluri- din, smeltepunkt 109-111·C; b) ud fra 2/-deoxy-5-ethyl-5/-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2.6- dichlorphenylethylamin: 5'-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethylamino]-2',5'-dideoxy-5-ethy-10 luridin, smeltepunkt 127-128®C, og c) ud fra 2'-deoxy-5-ethyl-5'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og 2.6- dimethylphenylethylamin: 2 ',5'-dideoxy-5-ethyl-5,-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethylamino-]uridin, smeltepunkt 73-76"C.
15 EKSEMPEL 4 I analogi med eksempel 2 fik man: a) ud fra 2'-deoxy-S-ethyl-S'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og p-chlorbenzylamin: 5'-(4-chlorbenzylamino)-2',5·-dideoxy-5-ethyluridin, smel-20 tepunkt 154- 156"C; b) ud fra 2'-deoxy-5-ethyl-57-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 2,3-dichlorbenzylamin: 5'-(2,3-dichlorbenzylamino)-2#,5'-dideoxy-5-ethyluridin, smeltepunkt 158-160®C; 25 c) ud fra 2'-deoxy-S-ethyl-S'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og 2.6- dichlorbenzylamin: 5'-(2,6-dichlorbenzylamino)-27,5'-dideoxy-5-ethyluridin, smeltepunkt 208-210®C; 10
DK 163128B
d) ud fra 2'-deoxy-5-ethyl-57-O-(p-toluensulfonyl)uridin og 1(R)- phenylethylamin: 2',5'-dideoxy-5-ethyl-5'-[1(R)-phenylethylamino]uridin, smeltepunkt 153°C, [a]2£ = +27,1° (c = 0,25% i DMSO); 5 e) ud fra 2/-deoxy-5-ethyl-5#-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 1(S)- phenylethylamin: 2',5'-dideoxy-5-ethyl-5#-[1(S)-phenylethylamino]uridin, smeltepunkt 136eC, [a]2° = -19,5° (c = 0,25% i DMSO); f) ud fra 2f-deoxy-5—ethyl-5#-0-(p-toluensulfonyl)uridin og 10 N-benzylmethylamin: 2',57-dideoxy-5-ethyl-5’-(N-methylbenzylamino)uridin, smeltepunkt 135- 137°C; g) ud fra 2'-deoxy-S-ethyl-S'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og phenylethylamin; 15 2’,5/-dideoxy-5-ethyl-5/-(phenylethylamino)uridin, smelte punkt 123- 125°C? h) ud fra 2'-deoxy-S-ethyl-S'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og 2-(2- methylphenyl)ethylamin: 2',5'-dideoxy-5-ethyl-5 * -[2-(2-methylphenyl)ethylamino]uri-20 din, smeltepunkt 117°C; i) ud fra 2'-deoxy-5-ethyl-5'-0-(p-toluensulfonyl)uridin og N-methyl- 2-phenylethylamin: 2', 5'-dideoxy-5-ethyl-5'- (N-methylphenylethylamino) uridin, smeltepunkt 110°C; og 25 j) ud fra 2'-deoxy-S-ethyl-S'-O-(p-toluensulfonyl)uridin og d-amphetamin: 5' - [ 1 (S)-benzylethylamino)-2',5’-dideoxy-5-ethyluridin, smeltepunkt 150°C; [a]2£ = +23,4° (c = 0,25% i DMSO).
EKSEMPEL 5 11
DK 163128B
En opløsning af 0,51 g S'-amino^',5'-dideoxy-5-ethyluridin i 15 ml ethanol blev under nitrogenatmosfære omsat med 0,21 ml benzaldehyd. Derpå blev en opslæmning af 75 mg 5% 5 Pd/C-katalysator i 5 ml ethanol tilsat, og blandingen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 4 1/2 time. Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet inddampet og det vundne skum udrevet med diethylether, hvorved man fik 0,57 g af et fast stof. Det faste stof blev optaget i lo methylenchlorid/methanol (9;1) og chromatograferet på silicagel under eluering med methylenchlorid/methanol. De produktholdige fraktioner blev sammenhældt og inddampet. Remanensen blev udrevet med diethylether og frafiltreret, hvorved man fik 0,45 g 5'-benzylamino-2',5'-dideoxy-5-15 ethyluridin, smeltepunkt 121-124°C.
EKSEMPEL 6 I analogi med eksempel 5 fik man: a) ud fra 5'-amino-2', 5'-dideoxy-5-ethyluridin og o-tolual-dehyd: 20 2#, 5' -dideoxy-5-ethyl-5' - (2-methylbenzylamino) uridin, smeltepunkt 157-158°C, og b) ud fra 5'-amino-5'-deoxythymidin og benzaldehyd: 5'-benzylamino-5'-deoxythymidin, smeltepunkt 133-135°C.
EKSEMPEL 7 25 Til en isafkølet opløsning af 0,45 g 5'-amino-2',5'-dide-oxy-5-ethyluridin i 28 ml methanol og 9 ml vand blev sat 0,17 g natriumcyanoborhydrid og derefter 0,5 g 2-(2,4-dichlorphenoxy)propionaldehyd. Blandingen blev hensat til opvarmning til stuetemperatur og derefter omrørt i 3 dage 30 ved stuetemperatur. Opløsningen blev koncentreret til 12
DK 163128B
fjernelse af methanolet, fortyndet med 20 ml vand og ekstraheret tre gange med 15 ml methylenchlorid. De samlede ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev chromatograferet på silicagel med metha-5 nol/methylenchlorid (1:12). Man fik 0,26 g 2', 5 '-dideoxy-5-ethyl-5 '-[2(RS)-(2,4-dichlorphenoxy)propylamino]uridin, smeltepunkt 51-61°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-(2,4-dichlorphenoxy)-propionaldehyd blev fremstillet på følgende måde: 10 43 ml af en 1M opløsning af boran i tetrahydrofuran (THF) blev omrørt under isafkøling og nitrogenatmosfære, medens en opløsning af 6,8 g 2-(2,4-dichlorphenoxy)propionsyre i 40 ml THF blev tildryppet. Blandingen blev opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time og derefter afkølet 15 til stuetemperatur. 22 ml af en mættet opløsning af hydro-genchlorid i methanol blev tildryppet og opløsningen opvarmet til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Blandingen blev inddampet, til remanensen blev der sat 22 ml af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i methanol, opløsningen 20 blev opvarmet i 1 time til kogning under tilbagesvaling, blandingen blev inddampet, og remanensen blev fordelt mellem 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 ml methylenchlorid. Den vandige fase blev ekstraheret med 100 ml methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter 25 blev tørret over natriumsulfat og inddampet, hvorved man fik 6,4 g 2-(2,4-dichlorphenoxy)propanol i form af en gul olie.
4,68 g DMSO blev under omrøring og under nitrogenatmosfære sat til en opløsning af 3,81 g oxalylchlorid i 75 ml methy-30 lenchlorid ved en temperatur på mellem -60 og -50°C. Efter 2 minutter blev en opløsning af 6,4 g 2-(2,4-dichlorphe-noxy)propanol i 40 ml methylenchlorid tilsat. Blandingen blev omrørt i yderligere 15 minutter ved -60°C og derefter tilsat 13,7 g triethylamin. Efter 5 minutter ved -60°C fik 35 blandingen lov at opvarme til stuetemperatur og blev tilsat
Claims (10)
1. Pyrimidinnucleosider med den almene formel I , . S OH DK 163128B - 14 hvor A betegner C^-alkylen, R1 betegner C^_4-alkyl, R3 betegner hydrogen eller C1_4-alkyl, og 5 R4 betegner phenyl eller phenoxy, i hvilke phe- nylringen kan være substitueret med halogen eller cl_4-alkyl, og tautomerer deraf.
2. Pyrimidinnucleosider ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at de er valgt blandt forbindelser, hvor R4 betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med halogen eller med Ci_4-alkyl, forbindelser, hvor A betegner C1_4~alkylen, 15 forbindelser, hvor R1 betegner C^_4-alkyl, forbindelser, hvor R3 betegner hydrogen eller methyl, og forbindelser, hvor R4 betegner dihalogenphenyl.
3. Pyrimidinnucleosider ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at A betegner -CH2CH2
20 -CH(CH3)-, eller -CH2-CH(CH3)-, R1 betegner ethyl, R3 be tegner hydrogen eller methyl, og R4 betegner 2,3- eller 2,6-dichlorphenyl.
4. Pyrimidinnucleosider ifølge krav 3, kendetegnet ved, at de er: 25 5'-(2,6-dichlorbenzylamino)-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin, 5'-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethylamino]-2',5'-dideoxy-5-ethy-luridin og 5'-(2,3-dichlorbenzylamino)-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin.
5. Pyrimidinnucleosider ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at de er: 5'-(4-chlorbenzylamino)-5'-deoxythymidin, 5'-(2-brombenzylamino)-2',5'-dideoxy-5-ethyluridin, DK 163128B 5'-[2-(2 -bromphenyl) ethyl amino ] -27, 57 -dideoxy-5-ethyluri-din, 27, 5 7 -dideoxy-5-ethyl-57 - [ 2- (2,6-dimethylphenyl) ethylami-no]uridin, 5 57 - (4-chlorbenzylamino)-27,57-dideoxy-5-ethyluridin, 27, 57 -dideoxy-5-ethyl-57 - [ 1 (R) -phenyl ethyl amino ] ur idin, 27,57 -dideoxy—5-ethyl—5 7—[ 1 (S) -phenylethylamino]uridin, 2· ,5' -dideoxy-5-ethyl-57 - (N-methylbenzylamino) ur id in, 27, 57 -dideoxy-5-ethyl-57 - (phenylethylamino) ur idin, 10 27, 57 -dideoxy-5-ethyl-57 - [ 2 - (2-methylpheny 1) ethylamino ] ur i- din, 2/, 57 -dideoxy-5-ethyl-57 - (N -methy lpheny 1 ethylamino) uridin, 57 - [ 1 (S) -benzylethylamino ] -27,5 7 -dideoxy-5-ethyluridin, 57-benzylamino-27,57-dideoxy-5-ethyluridin, 15 27,57 -dideoxy-5-ethyl-57 - (2-methylbenzylamino) uridin og 5 7-benzylamino-5 7-deoxythymidin.
6. 27,57-Dideoxy-5-ethyl-57-[2 (RS) - (2,4-dichlorphenoxy)pro-pylamino]uridin.
7. Pyrimidinnucleosider ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-7 til anvendelse som lægemiddel, Især som middel mod vira.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinnucleosider ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 25 a) ved forhøjet temperatur omsætter en forbindelse med den almene formel II if 5 OH ' DK 163128 B hvor Ri har den i krav 1 anførte betydning, og R5 betegner -al kyl eller aryl, eller en tautomer deraf med en forbindelse med den almene 5 formel III R3-NH-A-R4 III hvor A, R3 og R4 har den i krav 1 anførte betydning, eller 10 b) ved reduktiv alkylering indfører gruppen R4-A i en forbindelse med den almene formel IV ύ' , IV \ f ,'XJ 8 OH hvor R1 og R3 har den i krav 1 anførte betydning, eller en tautomer deraf.
9. Farmaceutisk præparat, især antiviralt virksomt præpa-15 rat, indeholdende et pyrimidinnucleosid ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 og et farmaceutisk bærestof.
10. Anvendelse af et pyrimidinnucleosid ifølge et hvilket som helst af kravene krav 1-6 til fremstilling af lægemidler til bekæmpelse eller profylakse af virale infektioner.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8619630 | 1986-08-12 | ||
| GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
| GB8710775 | 1987-05-07 | ||
| GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK346787D0 DK346787D0 (da) | 1987-07-06 |
| DK346787A DK346787A (da) | 1988-02-13 |
| DK163128B true DK163128B (da) | 1992-01-20 |
| DK163128C DK163128C (da) | 1992-06-15 |
Family
ID=26291165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK346787A DK163128C (da) | 1986-08-12 | 1987-07-06 | Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886785A (da) |
| EP (1) | EP0256400B1 (da) |
| JP (1) | JPH0643421B2 (da) |
| CN (1) | CN87105612A (da) |
| AR (1) | AR243534A1 (da) |
| AU (1) | AU601464B2 (da) |
| CA (1) | CA1291125C (da) |
| CS (1) | CS271473B2 (da) |
| DE (1) | DE3781847D1 (da) |
| DK (1) | DK163128C (da) |
| ES (1) | ES2052526T3 (da) |
| FI (1) | FI85273C (da) |
| GR (1) | GR3006632T3 (da) |
| HU (1) | HU196427B (da) |
| IE (1) | IE60600B1 (da) |
| IL (1) | IL83452A0 (da) |
| MC (1) | MC1845A1 (da) |
| NO (1) | NO169962C (da) |
| NZ (1) | NZ221350A (da) |
| PH (1) | PH23784A (da) |
| PT (1) | PT85522B (da) |
| ZW (1) | ZW14787A1 (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
| GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
| RU2011115815A (ru) * | 2008-09-29 | 2012-11-10 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. (Us) | Комбинации средства, регулирующего частоту сердечных сокращений и агониста а-2-альфа рецепторов для применения в способах мультидетекторной компьютерной томографии |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-06 DK DK346787A patent/DK163128C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 CS CS875236A patent/CS271473B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,730 patent/US4886785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 FI FI873342A patent/FI85273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 DE DE8787111133T patent/DE3781847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 EP EP87111133A patent/EP0256400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 ES ES87111133T patent/ES2052526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 NZ NZ221350A patent/NZ221350A/xx unknown
- 1987-08-06 IL IL83452A patent/IL83452A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 ZW ZW147/87A patent/ZW14787A1/xx unknown
- 1987-08-07 CA CA000543986A patent/CA1291125C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 AU AU76685/87A patent/AU601464B2/en not_active Ceased
- 1987-08-10 HU HU873606A patent/HU196427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 MC MC871906A patent/MC1845A1/fr unknown
- 1987-08-10 JP JP62198352A patent/JPH0643421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 AR AR87308393A patent/AR243534A1/es active
- 1987-08-11 NO NO873362A patent/NO169962C/no unknown
- 1987-08-11 CN CN198787105612A patent/CN87105612A/zh active Pending
- 1987-08-11 PH PH35654A patent/PH23784A/en unknown
- 1987-08-11 IE IE214387A patent/IE60600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PT PT85522A patent/PT85522B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-29 US US07/414,784 patent/US4956346A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-22 GR GR920403078T patent/GR3006632T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lin et al. | Synthesis and antiviral activity of various 3'-azido analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1, HTLV-III/LAV) | |
| Perez-Perez et al. | TSAO analogs. Stereospecific synthesis and anti-HIV-1 activity of 1-[2', 5'-bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-. beta.-D-ribofuranosyl]-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'', 2''-oxathiole-2'', 2''-dioxide) pyrimidine and pyrimidine-modified nucleosides | |
| Martin et al. | Synthesis and antiviral activity of monofluoro and difluoro analogs of pyrimidine deoxyribonucleosides against human immunodeficiency virus (HIV-1) | |
| US4681933A (en) | 2',3'-dideoxy-5-substituted uridines and related compounds as antiviral agents | |
| JPH0723394B2 (ja) | 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| NL9300058A (nl) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. | |
| NZ223836A (en) | Fluorinated nucleosides: anti-aids drugs | |
| JPH0662663B2 (ja) | デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体 | |
| HU217611B (hu) | Új indolopirrolokarbazolszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| DK148745B (da) | Ribofuranosylderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte deraf | |
| US5219840A (en) | Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| DK163128B (da) | Pyrimidinnucleosider, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende pyrimidinnucleosiderne og anvendelse af pyrimidinnucleosiderne | |
| San-Felix et al. | Novel series of TSAO-T derivatives. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4-, 5-, and 6-substituted pyrimidine analogs | |
| CA2113546A1 (en) | Novel adenosine derivatives | |
| Renoud-Grappin et al. | Imidazo [1, 5-b] pyridazine-d4T conjugates: synthesis and anti-human immunodeficiency virus evaluation | |
| Kazimierczuk et al. | Synthesis and cytotoxicity of deoxyadenosine analogs: isomer distribution in the sodium salt glycosylation of 2, 6-disubstituted purines | |
| Kasnar et al. | Synthesis of 2′, 3′-Dideoxy-and 3′-Azido-2′, 3′-dideoxy-pyridazine Nucleosides as Potential Antiviral Agents | |
| AU5691094A (en) | Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties | |
| CN109369623A (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| US5252576A (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
| CA2145682C (en) | 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity | |
| Ceulemans et al. | Synthesis of an Uncharged cAMP-Analogue | |
| US5426101A (en) | 2-substituted adenosines with A-2 receptor affinity | |
| Bonache et al. | Structure-activity relationship studies on a novel family of specific HIV-1 reverse transcriptase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |