PT85522B - Processo para a preparacao de derivados da pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
A representa um grupo alquileno representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Cp_q ou halogeno-alquilo
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou aciloxa·,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-V representa um grupo arilo ou ariloxi e
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo ^NH;
e aos seus tautõmeros.
-2Tal como utilizado na presente invenção o termo alqui lo-C1_i+” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou butilo t. A expressão halogeno-alquilo Cq_i| significa um grupo alquilo definido antes que comporta um ou mais ãtomos de halogéneo como, por exemplo, um grupo tri fluorometilo ou 2-cloroetilo. 0 termo alquileno significa um grupo alquilénico de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, um grupo -CH2 _, > -CH(CHg)-, -C^CE^CHj,-,
-CH2-CH-(CH3)- ou -CH2CH2CH2CH2-. 0 grupo aciloxi pode derivar de um ãcido carboxílico alifãtico, de um ãcido carboxílico cí cloalifãtico, de um ãcido carboxílico aralifãtico ou de ácido carboxílico aromático, sendo exemplo desses ácidos o ãcido for mico, o ãcido acético, o ãcido propionico, o ãcido butírico, o ãcido ciclopentilpropionicc, o ácido fenilacético e o ãcido ben zoico. Como grupos aciloxi preferem-se os grupos alcanoíloxi 0 termo arilo significa um grupo fenilo eventualmente substituído comportando um ou mais substituintes escolhidos en tre ãtomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo alcoxi
C1_4, trifluorometilo, nitro ou fenilo. Exemplos destes grupos fenilo substituídos são os grupos 2-bromofenilo, U-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo e 2,6-dimetil fenilo. 0 termo ariloxi significa um grupo arilo definido antes que se liga via um átomo de oxigénio. Exemplos de grupos ariloxi são os grupos fenoxi, U-clorofenoxi, 2,U-diclorofenoxi e 2,6-diclorofenoxi. 0 termo halogéneo significa um átomo de fluor, cloro, bromo ou iodo.
-3Dependendo do significíado do símbolo A na formula ge ral I, os compostos englobados por esta formula e os seus tau tómeros podem encontar-se presentes sob a forma de diastereoi sómeros. A presente invenção inclui no seu âmbito não só estes diastereisómeros individuais como também as suas misturas.
Na fórmula geral I oitada antes A representa de prefe rência um grupo alquileno C/_4, especialmente um grupo -CH2-, -CHgCHg-, CH(CH^ )- ou -CH2-CH(CHg)-. R^ representa de preferên cia um grupo alquilo especialmente um grupo etilo. R2 re presenta de preferência um grupo hidroxi. Rg representa de pre ferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. R^ representa de preferência um grupo dihalogenofenilo, especialmente um grupo 2,3- ou 2,6 —diclorofenilo, X representa de preferên cia um átomo de oxigénio.
Os compostos particularmente e preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo A representa um grupo -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CHg)g- ou -CH2 — CH(CHg)-, re presenta um grupo etilo, R2 representa um grupo hidroxi, Rg re presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R^ representa um grupo 2,3- ou 2,6-diclorofenilo e X representa um ãto mo de oxigénio.
São os seguintes os compostos especialmente preferidos:
5’-(2,6-diclorobenzilamino)-2',5'-dideoxi-5-etiluridina, ' -£ 2- (2,6-diclorof enil) -etilamino J-2 ’ , 5 ’ -dideoxi-5-etil uridina e
5’-(2,3-diclorobenzilamino)-2’ ,5’-dideoxi-5-etiluridina.
--4Constituem exemplos de outros compostos com interesse de acordo com a presente invenção:
5’-(4-clorobenzilamino) - 5'-deoxitimidina, ’ - (2-bromobenzilamino)-2’, 5’-dideoxi-5-etiluridina, 5'-Z 2-(2-bromofenil)-etilamino_7-2’, 5’-dideoxi-5-etilu ridina,
2’ , 5 ’ -dideoxi-5-etil-5 ’ 2-(2,6-dimetilf enil)-etilamino Juridina,
5'-(4-clorobenzilamino)-2’ ,5’-dideoxi-5-etiluridina,
2r ,5’-dideoxi-5-etil-5’-C l(R)-feniletilamino .7-uridina,
2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-£ l(S)-feniletilamino_7-uridina, ’ , 5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metilbenzilamino)-uridina,
2’ , 5’-dideoxi-5-etil-5’-(feniletilamino)-uridina,
2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-C2-(2-metilfenil)-etilamino_7-uridina,
2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metilfeniletilamino)-uridina, ’-jT l(S)-benziletilamino_7-2’ ,5’-dideoxi-5-etiluridina,
5’-benzilamino-2’ ,5’-dideoxi-5-etiluridina,
2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-metilbenzilamino)-uridina e
5’-benzilamino-5’-deoxitimidina.
A 2’ ,5’-dideoxi-5-etil-5'-£ 2(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propílamíno_7-urídina é um exemplo de mais um composto importante de acordo com a presente invenção.
processo de acordo com a presente invenção permite a preparação de compostos de fórmula geral I citada antes e dos seus tautómeros.
,/Χ -5(a) fazendo reagir um composto de formula geral
na qual
R^, R2 e X têm o significado definido antes e
Rj. representa um grupo alquilo ou arilo, ou um seu tautómero, com um composto de fórmula geral r3-nh-a-r4 III na qual
A, Rg e têm o significado definido antes, a uma tempe ratura elevada, ou (b) introduzindo um grupo de formula geral R^-A- em um composto de fórmula geral
na qual
Rg, K2 e R3 têm o significado definido antes, ou um seu tautomero, mediante alquilação redutora para se obter um composto de formula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio ou um seu tautomero.
A reacção descrita na alínea (a) deste processo reali za-se convenientemente na presença de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, a dimetilformamida (DMF) o acetoni| trilo ou o dimetilsulfóxido (DMSO). A dimetilformamida é o dissolvente preferido. A sua utilização implica o aquecimento da mistura reaccional a uma temperatura próxima de 80°C. Como alternativa, pode utilizar-se uma amina de fórmula geral III em execesso que serve simultaneamente de dissolvente. Na fórmula geral II o símbolo R5 representa de preferencia um grupo arilo, especialmente um grupo p-tolilo.
A alquilação redutiva descrita na alínea (b) deste pro cesso pode realizar-se utilizando uma técnica convencional. Por exemplo, faz-se reagir um composto de fórmula geral IV ou um / -7χ seu tautómero com um aldeído ou cetona apropriados e hidrogena -se depois cataliticamente, in situ, a base de Schiff resultante, obtendo-se o composto desejado de fórmula gerallou o seu tautómero. É vantajoso realizar a alquilação redutiva no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, um alcanol, tal como o metanol ou o etanol. A hidrogenação catalítica pode realizar-se sob condições convencionais utilizando, por exemplo, um metal nobre como catalisador, tal como o paládio ou a platina, sobre um suporte inerte. Destes catalisadores pre fere-se o paládio sobre carvão (Pd/c). A hidrogenação catalí tica realiza-se convenientemente a uma temperatura próxima da tempratura ambiente sob pressão atmosférica. Alternativamente, faz-se reagir, de preferência ã temperatura ambiente, um composto de fórmula geral IV ou um seu tautómero com um aldeído ou cetona apropriados na presença de cianoborohidreto de sódio e no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, uma solução aquosa de um alcanol.
Os compostos iniciais utilizados no processo citado an tes são compostos conhecidos ou seus análogos que se podem pre parar utilizando métodos similares, por exemplo, aos descritos mais adiante nos Exemplos.
Os compostos de fórmula geral I e os seus tautomeros exibem actividade antiviral e podem utilizar-se no controlo ou prevenção de infecções provocadas por vírus como, por exemplo, as infecções virais provocadas pelo herpes simplex.
Utilizardo a técnica seguinte demonstra-se a activida de in vitro dós compostos de fórmula geral I e dos seus tau tómeros para inibir a timidina-quinase do vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2):
Neste ensaio, as amostras a analisar contêm 50 mM de
Tris-HCl, pH 8, 5 mM de cloreto de magnésio, 5 mM de ATP, 0,3 ^M de H-timidina (50 Ci/mmole), extracto de timidina-quinase convenientemente diluído e concentrações diversas de compostos de formula geral I ou dos seustautómeros em um volume total de 100jul. Incubaram-se as amostras durante 30 minutos a tempera tura de 37°C e interrompeu-se a reacção mediante imersão em um banho de agua em ebulição durante 2 minutos. Sobre discos de papel celulósico secam-se depois alíquotas de 8 5yil de cada amos_ tra e elimina-se a °H-timidina não fosforílada mediante lavagem com formato de amónio 4 mM. Por espectrofotometria de cin tilação mediu-se depois a radioactividade que permaneceu liga da aos discos. 0 grau de inibição corresponde a cada concentra ção de um composto de formula geral I exprime-se sob a forma de percentagem da mistura testemunha (100¾) depois de subtrair o valor de um branco que representa a quantidade de radioacti vidade ligada ao disco e proveniente de uma mistura contendo enzimas inactivados. Calcula-se depois o valor de CI^, isto é, a concentração de um composto de fórmula geral I ou de um seu tautómero que inibe 50% da actividade enzimática. Os resul tados obtidos com os compostos representativos de formula geral I estão compilados no Quadro seguinte:
-9Composto do Exemplo N?
CI50 (?M)
QUADRO
3b
4b
4c
0,09
0,06
0,08
Os compostos de fórmula geral I e os seus tautómeros utilizam-se como medicamentos incluídos em composições farmacêuticas em associação com veículos compatíveis aceitáveis em farmácia. Quando apropriados para administração entérica como, por exemplo, administração por via oral ou para admini£ tração parentérica, estes veículos podem ser orgânicos ou inor gânicos. Exemplos destes veículos são a água, a gelatina, a go ma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o tal co, óleos vegetais, polialquilenoglicóis e vaselina. Estas com posições farmacêuticas podem apresentar-se sob uma forma sóli da como, por exemplo, comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas ou sob uma forma líquida como, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões; podem submeter-se, eventualmente, a ope rações tecnológicas convencionais como, por exemplo, esterili zação e/ou conter, eventualmente, adjuvantes como, por exemplo, agentes conservantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsionáveis, sais reguladores da pressão osmotica ou tampões. Estas composições podem também conter outras substân cias de interesse sob o ponto de vista terapêutico.
Os compostos de fórmula geral I e os seus tautómeros podem administrar-se a adultos em uma dose diaria compreendida entre cerca de 1 e 1000 mg, de preferência entre cerca de 5 e
-10500 mg. A dose diária pode administrar-se de uma só vez ou em fracções. Os valores citados antes como limites para as doses a administrar dos compostos de fórmula geral I têm somente in teresse exemplificativo e podem ser alterados para mais ou pa ra menos, o que depende do composto que se pretende administrar, da via de administração, da gravidade da situação a tratar e das condições do doente.
EXEMPLO 1
Agitou-se uma solução de 396 mg de 5’-0-(p-toluenosul fonil)-timidina e 1,5 ml de 4-clorobenzilamina em 2 ml de dimetilformamida durante 2 horas ã temperatura de 80°C. Eliminou -se o dissolvente por evaporação e triturou-se o resíduo resultante com éter dietílico. Recristalizou-se o produto solido resultante em etanol obtendo-se 56 mg de 5'-(4-clorobenzilami no)-5’-deoxitimidina. P.F. 179°-180°C.
)
EXEMPLO 2
Dissolveram-se 2,5 g de 2’-deoxi-5-etíl-5’-0-(p-tolue nosulfoniD-uridina em 15 ml de dimetilformamida e adicionaram -se a 2-bromobenzilamina. Sob atmosfera de azoto aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura de 80°C durante 5 horas. Eli minou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo resultante em tolueno que se evaporou, obtendo-se um óleo. Re tomou-se este oleo com 20 ml da mistura ãgua/metanol (1:3) e
-11conservou-se no frigorífico durante 90 minutos. Separou-se por filtração o solido cristalino resultante e lavou-se com ãgua/me tanol (1:3). Obteve-se 0,99 g de 5'-(2-bromobenzilamino)-2’-5’-dideoxi-5-etiluridina. P.F. 144°-146°C.
A 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-uridina uti lizada como composto inicial foi preparada do seguinte modo:
Dissolveram-se em 400 ml de piridina 26 g de 2'-deoxi-5-etiluridina. Arrefeceu-se a solução resultante até à tempe ratura de 0°C e agitou-se enquanto se adicionava, pouco a pou co, 20 g de cloreto de p-toluenosulfonilo. Continuou-se a agi tação durante 1 hora á temperatura de 0°C e conservou-se depois a mistura reaccional durante toda a noite á temperatura de 4°C. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo resultante com tolueno que se evaporou depois. Agitou-se o re síduo resultante com 200 ml de metanol e conservou-se em descanso no frigorífico durante duras horas e meia. Obteve-se um produto sólido que se separou por filtração, se lavou com me tanol e se secou. Obtiveram-se 18 g de um composto que, após recristalização em 450 ml de etanol, forneceu 13 g de 2'-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-uridina. P.F. 189°-190°C (com decomposição).
EXEMPLO 3
Utilizando uma técnica semelhante ã do Exemplo 1, obti veram-se
-12(a) a partir de 2'-deoxi-5-etil-5’-0-(p-tolueno-sulfonil)
-uridina e 2-bromofeniletilamina:
a 5’-/“ 2-(2-bromofenil)-etilaminoJ-l',5’-dideoxi-5-etil uridina. P.F. 109°-lll°C;
b) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-uridina e 2,6-diclorofeniletilamina:
I a 5'- £ 2-(2,6-diclorofenil)-etilamino _7-2’,5’,-dideoxi-5-etiluridina. P.F. 127°-128°C; e (c) a partir de 2 1 -deoxi-5-etill5’-0*(p-toluenosulfom'D-urj^ dina e 2,6-dímetilfeniletilamina:
a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-/7 2-(2,6-dimetilfenil)-etilami no_7-uridina. P.F. 73°-76°C.
EXEMPLO 4
Utilizando uma ténica semelhante à do Exemplo 2 obtiveram-se :
(a) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e p-clorobenzilamina:
a 5’-(4-clorobenzilamino)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina.
P.F. 154°-156°C.
(b) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e 2,3-diclorobenzilamina:
a 5'-(2,3-diclorobenzilamino)-2’-5’-dideoxi-5-etiluridina. P.F. 158°-160°C.
c) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e 2,6-diclorobenzilamina:
a 5’-(2,6-diclorobenzilamino)-2’ , 5 ’-dideoxi-5-etiluridina. P.F.: 208°-210°C;
d) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e l(R)-feniletilamina:
a 2',5’-dideoxi-5-etil-5'-ΖΓ1(R)-feniletilamino_7-uridina. P.F.: 153°C, = +27,1° (c = 0,25% em DMSO);
e) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e l(S)-feniletilamina:
a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’1(S)-feniletilamino7-uridina. P.F.: 136°C, = -19,5° (c = 0,25% em DMSO);
f) a partir de 2'-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-uridina e N-benzilmetilamina:
a 2’,5'-dideoxi-5-etil-5’-(N-metilbenzilamino)-uridina.
P.F.: 135°-137°C;
g) a partir de 21-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-
-uridina e feniletilamina:
a 2’,5'-diedoxi-5-etil-5’-(feniletilamino)-uridina.
P.F. 123°-125°C;
h) a partir de 2 ’-deoxi-5-etil-5’-0*-'(p—toluenosulfonil)-uridina e 2-(2-metilfenil)-etilamina:
a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-£ 2-(2-metilfenil)-etilaminoJ-uridina. P.F. 117°C;
i) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-O-(p-toluenosulfonil)-uridina e N-metil-2-fenilefilamina;
a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(N-metilfeniletilamino)-uridina, P.F. 110°C; e
j) a partir de 2’-deoxi-5-etil-5’-0-(p-toluenosulfonil)-uridina e d-anfetamina:
a 5 ’ -Zl(S)-benziletilamino2?-2 ’ , 5 ’ -dideoxi-5-etiluridina. P.F. 150°C; Z.X.7d 20 = +23,4° (c = 0,25% em DMSO).
EXEMPLO 5
Sob atmosfera de azoto fez-se reagir uma solução de
0,51 g de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina em 15 ml de eta nol com 0,21 ml de benzaldeído. Adicionou-se depois uma pasta constituída por 75 mg de palãdio a 5% sobre carvão como catalisador em 5 ml de etanol e hidrogenou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e sob a pressão atmosférica durante qua tro horas e meia. Separou-se o catalisador por filtração. Eva porou-se o filtrado obtendo-se uma espuma que se triturou com eter dietílico. Obteve-se 0,57 g de um produto sólido, que se retomou com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (9:1) e se cromatografou sobre gel de sílica, utilizando como agente
-15de eluição a mistura do cloreto de metileno/metanol. Reuniram -se as fracções contendo o produto e evaporaram-se. Triturou-se o resíduo resultante com eter dietílico e separou-se por filtração. Obteve-se 0,45 g de 5’-benzil-amino-2’,5’-dideo xi-5-etiluridina. P.F. 121°-124°C.
EXEMPLO 6
Utilizando uma técnica semelhante ã do Exemplo 5 obti veram-se:
(a) a partir de 5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina e o-
-tolualdeído:
a 2’,5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-metilbenzilamino)-uridina.
P.F. 157°-158°C e (b) a partir de 5’-amino-5’-deoxitimidina e benzaldeído:
a 5’-benzilamino-5’-deoxitimidina. P.F. 133°-135°C.
EXEMPLO 7
A uma solução arrefecida com gelo e contendo 0,45 g de
5’-amino-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina em 28 ml de metanol e 9 ml de agua adicionou-se 0,17 g de cianoborohidreto de sodio e de pois 0,5 g de 2 —(2,4-diclorofenoxi)-propionaldèído.
Deixou-se aquecer a mistura reaccional até ã temperatu ra ambiente e agitou-se depois durante 3 dias ã temperatura am
-16biente. Concentrou-se a solução para eliminar o metanol, diluiu-se 20 ml de agua e extraiu-se com 3 x 15 ml de cloreto de me tileno. Secaram-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante so bre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura metanol/cloreto de metileno (1:12). Obteve-se 0,26 g de 2’,5’-dideoxi-5-etil-5'-H 2(RS)-(2,4-diclorof anoxi)-propilamino_7-uridina. P.F. 51°-61°C.
Preparou-se o 2-(2,U-diclorofenoxi)-propionaldeído, uti lizado como composto inicial, do seguinte modo:
Sob atmosfera de azoto agitaram-se 43 ml de uma solução 1 M de borano em tetrahidrofurano (THF) e arrefeceram-se em gelo enquanto se adicionou, gota a gota, uma solução de 6,8 g de acido 2-(2,4-diclorofenoxi)-propiónico em 40 ml de tetrahi drofurano. Aqueceu-se a mistura durante 1 hora até ã ebulição com refluxo e arrefeceu-se depois atê ã temperatura ambiente. . Adicionaram-se, gota a gota, 22 ml de uma solução saturada de ácido clorídrico em metanol e aqueceu-se a solução a refluxo, durante 1 hora, até ã ebulição. Evaporou-se a mistura reaccio nal e tratou-se o resíduo resultante com 22 ml de uma solução saturada de ácido clorídrico em metanol. Após aquecimento a re fluxo durante 1 hora evaporou-se a mistura reaccional e distri bui-se o resíduo resultante entre 100 ml de uma solução satura da de carbonato de hidrogénio e sódio e 100 ml de cloreto de metileno. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com 100 ml de cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgâni cos reunidos sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Obtiveram /
-17-se 6,4 g de 2-(2,4-díclorofenoxi)-propanol sob a forma de um oleo amarelo.
Sob atmosfera de azoto e a uma temperatura compreendida entre -60° e -50°C adicionaram-se 4,68 g de dimetilsulfóxido a uma solução agitada de 3,81 g de cloreto de oxalilo em 75 ml de cloreto de metileno. Dois minutos depois adicionou-se uma solução de 6,4 g de 2-(2,4-diclorofenoxi)-propanol em 40 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos á tmeperatura de -60°C e tratou-se depois com 13,7 g de trietilamina. Decorridos mais 5 minutos à temperatura de -60°C deixou-se aquecer a mistura reaccional atê à temperatura ambiente. Adicionaram-se 150 ml de água e se pararam-se as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com 150 ml de cloreto de metileno e lavaram-se os extractos orgânicos reuni dos sucessivamente com uma solução de cloreto de sodio, ãcido clorídrico diluído, água, uma solução diluída de carbonato de sódio e água. Secaram-se sobre sulfato de sócio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo resultante mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura ace tato de etilo e hexano n. (1:4). Obtiveram-se 1,4 g de 2-(2,4-diclorofenoxD-propàonaldeído. U.F. 87°-88°C.
Exemplo seguinte ilustra uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula geral I:
Utilizando uma técnica convencional pode preparar-se comprimidos contendo os seguintes ingredientes:
-18POR COMPRIMIDO
INGREDIENTE
Composto de formula geral I
Lactose
Amido de milho
Polivinilpirrolidona
Estearato de magnésio
Peso do comprimido
| 100 | mg |
| 70 | mg |
| 70 | mg |
| 5 | mg |
| 5 | mg |
50 mg
I
-19REIVINDICAÇÕES
Claims (13)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge- ral e dos
a) de na qual
A representa um grupo alguileno representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo alcrui1° Cl-4 ou halogeno-alquilo c^-4;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro xi ou aciloxi;
R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo C^_^;
representa um grupo arilo ou ariloxi e
X representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo /NH;
seus tautõmeros, caracterizado pelo facto se fazer reagir um composto de fórmula geral /
L na qual
R-^, Rg e X têm os significados definidos antes e
Rg representa um grupo alquilo ou arilo, ou um seu tautómero, com um composto de fórmula geral
RO-NH-A-R.
3 4 (III) na qual
A, Rg e R^ têm os significados definidos antes, a uma temperatura elevada, ou representa um átomo de oxigénio, ou introduzir o grupo de fórmula geral mula geral geral I na qual X tautômeros, de se dos seus um composto de fõr(IV) /
„ .
na qual
Rj, R2 e R3 tem os significados definidos antes, ou em um seu tautómero, mediante alquilação redutora.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa | um grupo alquileno C^_^, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo , caracterizado pelo facto de se utili zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se uti lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual representa um grupo dihalogenofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um ãtomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo -CH2-, -CH(CHg)- ou -CI^-CH (CH^)-,
R^ representa um grupo etilo, R2 representa um grupo hidroxi, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R^ representa um grupo 2,3- ou 2,6—diclorofenilo e X representa um ãtomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos compostos seguintes:
5’- (2,6-diclorobenzilamino).-2’, 5'-dideoxi-5-etiluridina, 5'-/ 2-(2,6-diclorofenil).-etilamino _/-2',5'-dideoxi-5-etiluridina e
5’ - (2,3-diclorobenzilamino)-2’,5’-dideoxi-5-etiluridina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação dos compostos seguintes:
5'-(4-clorobenzilamino)-51-deoxitimidina,
5'-(2-bromobenzilamino)-2', 5'-dideoxi-5-etiluridina,
5’-/ 2-(2-bromofenil)-etilamino7-2', 5’-dideoxi-5-etiluridina,
2',5'-dideoxi-5-etil-512-(2,6-dimetilf enil) -etilamino J-uridina,
5’- (4-clorobenzilamino)-2’, 5'-dideoxi-5-etiluridina,
-232',5’-dideoxi-5-etil-5'-/ 1(R)-feniletilamino ./-uridina,
2’ , 5'-dideoxi-5-etil-5'-/“-Ι (S)-feniletilamino _/-uridina,
2',51-dideoxi-5-etil-5'-(N-metilbenzilamino)-uridina,
21,5'-dideoxi-5-etil-5'-(feniletilamino)-uridina,
2',5'-dideoxi-5-etil-5'-z£-(2-inetilfenil)-etilamino J-uridina,
2',5'-dideoxi-5-etil-5’-(N-metilfeniletilamino)-uridina,
5'-/1 (S)-benziletilamino /-2',5'-dideoxi-5-etiluridina,
5'-benzilamino-2',5'-dideoxi-5-etiluridina
2',5’-dideoxi-5-etil-5’-(2-metilbenzilamino)-uridina e
5'-benzilamino-5'-deoxitimidina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2',5'-dideoxi-5-etil-5’-/’ 2(RS)-(2,4-diclorofenoxi)-propilamino ./-uridina , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para controlar e prevenir infecções virais, carac terizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pe lo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Lisboa, 11 de Agosto de 1987
C/ -;··: <. r .
Processo para a preparação de derivados da pirimidina
RESUMO e de composições farmacêuticas que os contêm fórmula geral
Descreve- compostos de
(.1).
e dos seus tautómeros, que consiste (a) em fazer reagir um composto de fórmula geral (II) ou um seu tautómero, com um composto de fórmula geral
R3-NH-A-R4 (III) a uma temperatura elevada ou (b) em introduzir o grupo de fór mula geral R^-A- em um composto de fórmula geral
R
H (IV) ou em um seu tautõmero, mediante alquilação redutora.
A presente invenção também descreve um processo para a preparação de composições farmacêuticas mediante mistura de um composto de fórmula geral I, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições são úteis no controlo e na prevenção de infecções virais.
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