JPH02262588A - 新規フォスフォン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な３゛−デオキシ−３°−アジドヌクレオ
シド−５′−フォスフオン酸誘導体に関するものである
。

［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ 近年、レトロウィルスの１種であるヒト後天性免疫不全
症ウィルス（ＨＩＶ）感染症が大きな社会問題となって
いる。現在、ＨＩＶ感染症の治療を目的として臨床に供
されているヌクレオシド系の化合物として、３°−デオ
キシ−３゛−アジドチミジンが知られている。

３′−デオキシ−３゛−アジドチミジンは細胞内でチミ
ジンキナーゼによりリン酸化され３′−デオキシ−３°
−アジドチミジン５′−リン酸となり、さらにトリリン
酸化されて、ＨＩＶの逆転写酵素を阻害し、抗ウィルス
作用を示す事が知られている。そこで、３゛−デオキシ
−３゛−アジドチミジン５゛リン酸の類似化合物が有効
なＡＩＤＳ治療薬となると考えられる。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、上記類似化合物のうち、３゜−デ
オキシ−３゛−アジドヌクレオシド−５°−フォスフ・
オン酸誘導体に着目した。５°−フ倉スフォン酸誘導体
の合成は困難であったが、更に鋭意努力した結果、所期
の目的を達成できる有効な合成法を見出し、新規な３゛
−デオキシ−３°−アジドヌクレオシド−５′−フォス
フオン酸誘導体を合成し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記−大計［Ｉ］本発明の化合
物は、例えば、 下記反応式に従う て合成する事ができる。

［ｎｌ ［■コ （式中Ｒ６は水素原子、Ｃ０〜Ｃ４のアルキル基を示す
）で表わされる新規フォスフオン酸誘導体及びその薬学
的に許容し得る塩に存する。

以下本発明を説明するに、本発明化合物は前記−大計［
Ｉ］で表わされる。

式中、Ｒ１で表わされるアルキル基は、直鎖又は分岐し
たもののいずれでもよい。中でもメチル基のものが好ま
しい。

（式中Ｒ１はメチル、エチル、プロピル等のアルキル基
を示し、Ｒ１は前記と同義である。）まず、−大計［■
］で表わされるヌクレオシドオキセタンをジエチルエー
テル、ＴＨＥ等のエーテル系溶媒中、１〜５倍のボロン
トリフロリドエーテラート存在下、１〜５倍のリチウム
ジアルキルメチルフォスフォネートを反応液温を一８０
℃から−ＩＯ℃に保ちながら０．２〜１０時間反応させ
、化合物［１１ｒ］へ導く。次に化合物ｒｌｌ［］をピ
リジン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ中でピリジン
、ルチジン、Ｐ−ジメチルアミノピリジン、トリアルキ
ルアミン等の塩基の存在下、１〜５倍のメシルクロ１ｆ
ドを１０℃〜４０℃で１−１０時間反応させ化合物［ｆ
Ｖ］へ導く。次に化合物［ＩＶ］をＤＭＦ等の溶媒中１
〜５倍のアジ化ナトリウムと１０℃〜１００℃で１〜２
４時間反応させ化合物［Ｖ］へ導く。次にＤＭＦ、アセ
トニトリル、ＴＨＦ等の溶媒中でトリメチルシリルプロ
ミドを２０℃〜６０°Ｃの温度で１〜１０時間反応させ
、次いで水で処理することにより、　目的化合物［Ｉ］
を得る事ができる。

かくして得られる一般式［Ｉ］で表わされる本発明化合
物は、通常のヌクレオシドの分離精製法、たとえば再結
晶、吸着もしくはイオン交換クロマトグラフィー法を適
宜選択して分離精製することができる。

上記本発明の化合物は、常法に従いその薬学的に許容し
得る塩としてもよい。かかる塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メチル
アンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチル
アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアル
キルアンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の化合物は、レトロウィルス等の感染の予防また
は治療のために、ヒトに経口、経腸、非経口或いは局所
投与等のいずれの経路によっても投与することができる
。投与量は患者の年令、健康状態、体重等に応じて適宜
決定されるが、一般的に適切な投与量は、１日当り１〜
１００ｍｇ／Ｋｇ体重、好ましくは、５〜５０　ｍ　ｇ
　／　Ｋ　ｇ体重の範囲から選ばれ、１回或いはそれ以
上投与される。

本発明化合物の製剤化に際しては、通常使用される製剤
用担体、賦形剤、その他の添加物を含む組成物として使
用するのが普通である。担体は、固体でも液体でもよい
。固体担体としては、例えば、乳糖、白陶土（カオリン
）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク
、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム１、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。

液状の担体としては、例えば、グリセリン、落花生油、
ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベン
ジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。

剤型は種々の形態をとることができる。固体担体を用い
る場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル化剤、串刺、
トローチ剤等が挙げられる。また、液状の担体を用いる
場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリー
ム、ゲル、ペースト、スプレー、更には、注射液等が挙
げられる。

［発明の効果］ 本発明の新規な３′−デオキシ−３′−アジドヌクレオ
シド−５゛−フォスフオン酸誘導体は、レトロウィルス
等に対する抗ウィルス剤として有効に使用し得ると期待
できる。

実施例 ３°−デオキシ−３゛−アジドチミジン−５−フォスフ
オン酸２ナトリウム塩の製法 リチウムジメチルメチルフォスフォネート（５ｍｍｏｆ
ｆｉ）のＴＨＦ　（５ｍｆｆｉ）溶液をアルゴン気流下
で、−７０°Ｃに冷却し、これに１−（３，５−アンヒ
ドロ−β−Ｄ−スレオペントフラノシル）チミン２２４
ｍｆ　（１ｍｍｏｊりのＴＨＦ　（１０ｍｆ）　溶液を
、次いでボロントリフロリド・エーテラート０．６４ｍ
ｆ　（５ｍｍｏｆ）を滴下した。

その後−７０°Ｃで３時間反応を続けた。この反応液に
飽和重曹水を加えて反応を止めた後、全反応液を留去し
、残留物をシリカゲルカラムに吸着させ、５％エタノー
ル含有り。

ロロホルムにて溶出し、溶媒を留去し、残留物を得た。

この残留物２０９ｍｇをピリジン７ｍｌに溶解し、０°
Ｃに冷却下、メシルクロリド０．２８ｒｒｌとｐ−ジメ
チルアミノピリジン１１１ｍｇを加え、０°Ｃにて７時
間反応させた。

反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムと分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物を得た。これをシリカゲルカラムに吸着させ、３％エ
タノール含有クロロホルムにて溶出し、溶媒を留去し、
残留物３４５ｍｇを得た。次いで、この残留物をＤＭＦ
３ｍＩ！、に熔解し、アジ化ナトリウム５３ｍｇを加え
、８０゛Ｃで１７時間反応させた。水を加え、クロロホ
ルムと分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残留物を得た。これをシリカゲルカラムに
吸着させ、２％エタノール含有クロロホルムにて溶出し
、溶媒を留去し、残留物１６５ｍｇを得た。次いでこの
残留物１１０ｍｇをＤＭＦ３ｒｒｌに溶解し、臭化ナト
リウム２５５ｍｇとトリメチルシリルクロリド０．２９
９ｍｆｆ１をＤＭＦ３ｍｊ！中で４０°Ｃ５分間反応さ
せたものを加え、４０°Ｃで５時間反応させた。

水を加え、重曹水でｐＨ７に調製し、ＤＥＡＥ−セルロ
ースカラムに吸着させた。トリエチルアンモニウムビカ
ーボネート水溶液で溶出し、溶媒留去後、残留物を［）
ｏｗｅｘ５０Ｘ８　（ナトリウム型）イオン交換樹脂を
通過させ、溶媒を留去し、上記目的化合物１０７ｍｇを
得た。

ＰＭＲ（Ｄ、Ｏ，ＤＤＳ）　　　δ：　１．５７　　（
２Ｈ，ｍ。

ＣＨｚ−６’）、　　１．９０　　（３８，Ｓ、５　　
Ｍｅ）、　　１．９１（２Ｈ，ｍ、ＣＨ，−５’）、２
．４８　　（２Ｈ，ｍ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・［ I ］ （式中Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
   を示す）で表わされる新規フォスフォン酸誘導体及びそ
   の薬学的に許容し得る塩