JPH07504666A - プリン類似化合物の抗ウイルス性ホスホン酸誘導体 - Google Patents

プリン類似化合物の抗ウイルス性ホスホン酸誘導体

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JPH07504666A
JPH07504666A JP5516084A JP51608493A JPH07504666A JP H07504666 A JPH07504666 A JP H07504666A JP 5516084 A JP5516084 A JP 5516084A JP 51608493 A JP51608493 A JP 51608493A JP H07504666 A JPH07504666 A JP H07504666A
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ハーンデン，マイケル・レイモンド
ベイリー，スチュアート
セラフィノースカ，ハリナ・テレサ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プリン類似化合物の抗ウイルス性ホスホン酸誘導体本発明は抗ウィルス剤として 有用である新規化合物、その製法およびその医薬としての使用に関する。
ＥＰ−Ａ−３１９２２８およびＥＰ−Ａ−３５３９５５（ビーチャム・グループ ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｉ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　 Ｌ、　ｃ、　）　）は、９−［２−（ホスホノメトキン）アルコキン］置換基を 含有する一群のプリン誘導体を開示し、それらは抗ウィルス活性を有すると記載 されている。
ＥＰ−Ａ−２０６４５９（セスコスロベンス力・アカデミツク・ベッド（Ｃｅｓ ｋｏｓｌｏｖｅｎｓｋａ　ａｋａｄｅｍｉｃ　ｖｅｄ）　）は、一群の９−（ホ スホノメトキノアルキル）アデニンを開示し、それらは抗ウィルス活性を有する と記載されている。
ワンントン・ディー・ノー、アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ａｍｅｒ ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）出版、ジェイ・ノー・マーチン （Ｊ、　Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ）編集、ＡＣＳンンボジウム・ンリーズ４０１　（Ａ ＣＳ　Ｓ４ｐｏｓｉｕｍ　５ｅｒｉｅｓ　４０１）の「抗ウィルス剤のヌクレオ チド類似化合物Ｊ　（１９８９）第４章および第５章は、プリンおよびピリミジ ンの多数の（ホスホノメトキンアルキル）誘導体ならびにその抗ウィルス活性を 開示している。
関連する個々の化合物は、以下に示すような９−置換基を有するアデニンまたは グアニンである。
（ＨＯ）ｘＰＯＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０−Ｅｘ、　１．　ＥＰ−＾−３１９２２ ８（ＨＯ）２Ｐ　ＯＣＨ２０ＣＨＩＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＯＥｘ、１６．ＥＰ−Ａ ｍ２０６４５９（ＨＯ）ｚＰＯｃＨｚＯｃｌｈｃＨｚ　ＰＭＥＡ／ＰＭＥＧ（Ｈ Ｏ）２　Ｐ　ＯＣＲ２０ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）　ＣＲ２ＨＰＭＰＡ／ＨＰＭＰＧ今 回、これら化合物のある種の誘導体が、改良された胃腸吸収特性を有する、該化 合物に代わるプロドラッグであることが見いだされた。
したがって、本発明は、式（■）。
Ｘは　Ｃ１ｈＯ，ＣＨｔ＊たは−ＣＨ（ＣＨｚＯＲｓ）Ｏ（：：で、Ｒａｌ！水 素またはアシル）： ＹはＯまたはＳ。
Ｒ１はヒドロキシまたはアミノ： Ｒ７はアミノまたは水素： Ｒ３は水素または、ＸがＣＨ，Ｏで、ＹがＯである場合、Ｒ１はＣＨ，ＯＲ？　 （ここで、Ｒ２は水素まｔ；はアシル）であってもよく：およびＲ１およびＲ３ は共にフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチフレフェニル、４−メトキシフ ェニル、２−アセトキノフェニルまたは２−メチルフェニル味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｒ，がヒドロキシであり、Ｒ２がアミノである場合、式（１）の化合物（±グア ニン誘導体であり： Ｒ，がアミノであり、Ｒ２が水素である場合、式（１）の化合物はアデニン誘導 体であり。
Ｒ１がヒドロキシで、Ｒ２が水素である場合、式（Ｔ）の化合物（よヒポキサン チン誘導体であり．および Ｒ１およびＲ２が共にアミノ基である場合、式（１）の化合物は２．６−ジアミ ツプリン誘導体である。
式（＋）の化合物は、しばしば、グアニンまたはアデニン誘導体である。
Ｒ４およびＲ，は、好ましくは、共にフェニルである。
Ｒ，／Ｒ，がアノルである時の適当な例は、カルボン酸アシル、例えばＣ＋−ｔ アルカノイルおよびベンゾイルを包含し、そのフェニル環はハロゲン（例、フッ 素、塩素、臭素）およびＣ１−、アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（アルキル 部は、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｆｓｏ −およびｔｅｒｔ−ブチルより選択される）から選ばれる１、２また３個の基あ るいは原子により置換されていてもよい。好ましいアシル基は、アセチル、プロ ピオニル、ブチリル、ヘプタノイルおよびヘキサノイルを包含する。
有用な化合物として： ｉ）Ｘが−Ｃ，Ｈ，Ｏで、Ｒ１が水素である１ｉ）Ｘが−ＣＨ，Ｏで、Ｒ１が前 記に定義したＣＨｔＯＲ，であるｊＩＩＩ）Ｘが前記１：定１１した　ＣＨｚ（ ＣＨ２０ＲＪＯで、Ｒ８が水素であるｔｖ）Ｘが−ＣＨ，で、Ｒ１が水素である ｖ）Ｘが−ＣＨ，で、Ｒ８が前記に定義したＣ　Ｈ２０Ｒ７である一部の化合物 が挙げられる。
Ｙは、好ましくは、０である。
式（１）の化合物の医薬上許容される塩の例は、塩酸、オルトリン酸および硫酸 のような医薬上許容される酸を用いて形成される酸付加塩である。医薬上許容さ れる塩はまた、１ｉｒ４１塩基、好ましくは、アミン、例えばエタノールアミン またはジアミン、およびアルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウムで形成 される塩を包含する。
式（１）の化合物のうちいくつかの化合物、特にＲ８が水素以外の基である化合 物は、不斉中心を有し、かくして、−以上の立体異性体の形態にて存在し得るこ とが認識されるであろう。本発明は、これらの個々の形態およびラセミ体を包含 するその混合物にまで及ぶものである。異性体はクロマトグラフィー技法により または分割剤を用いることにより慣用的に分離できる。別法として、個々の異性 体は、キラル中間体を用い、不斉合成により製造してもよい。
そのアルカリ金属塩を含む式（１）の化合物は、水和物のような溶媒和物を形成 してもよく、本明細書中にて式（＋）の化合物またはその塩に言及する場合はい つでもこれらの化合物を包含している。
式（＋）中、Ｒ，がヒドロキシである場合、該化合物は、構造式（ＩＡ）：で示 される主要互変体の形態にて存在することがわかるであろう。
本発明はまた、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって 、式（■）： （ＴＩ） で示される化合物を、Ｒ４０ＨおよびＲＡＯＨと反応させることからなり、Ｒ１ ゜Ｒ２およびＲ１は式（１）の記載と同じであり、その後、所望により、その医 薬上許容される塩を形成させてもよい製法を提供する。
反応は、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中、不活性雰囲気下、０〜３ ℃の冷却温度で起こる。
適宜または必要なら、Ｒ＋　／　Ｒ２／　Ｒｓは保護されていてもよい。保護基 およびその除去の適当な例は、ＥＰ−Ａ−２４２４８２の記載と同じである。Ｒ ３が水素以外の場合、それについての特に適当な保護基は常法により除去できる ｔ−プチルノフェニルノリル基である。
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ４／　Ｒｓがエチル基で置き換えられている場合であ るが、式（１）の対応する化合物より、ジクロロメタン中、プロモトリメチルノ ランで処理し、つづいてノクロロメタン：四塩化炭素中、Ｐｃｔ、で塩素化する ことにより生成してもよい。
前記の変形は、式（１）の所望の最終化合物を考慮して、いずれか所望のまたは 必要な順序で起こることが認識されるであろう。
Ｒ４／Ｒ５がエチルである式（１）の化合物は、ＥＰ−Ａ−３１３２８９および 前記の刊行物の記載に従って製造され、それらの内容を出展明示により本明細書 の一部とする。
Ｒ６／Ｒ，がヒドロキシである場合、例えばアセタートを用いて、適当な選択的 保護を必要とするかもしれない。
医薬上許容される塩は、慣用されている方法にて、例えば、酸付加塩の場合、適 当な有機または無機酸と反応させることにより製造してもよい。
本発明は、対応する式（１）の化合物（Ｒｓ／Ｒ＠は保護ヒドロキシ）を脱保護 することからなる、式（１）の化合物（Ｒｅ／Ｒ７は水素）の製法を提供するこ とが認識されるであろう。脱保護法は関連する保護基について慣用的である。
本発明の化合物は、ウィルス、特にＤＮＡウィルスおよびレトロウィルスにより 引き起こされる感染症の治療にて有用である。ＤＮＡウィルスの例は、ヘルペス ウィルス、例えば、単純ヘルペス１型および２型、水痘帯状ウィルス、エプスタ イン・バーウィルスおよびサイトメガロウィルスを包含する。レトロウィルスの 例はビスナウィルスおよびヒト免疫不全ウィルス（菌株１および２）のようなレ ンチウィルスを包含する。
該化合物はまた、腫瘍形成ウィルスの阻害剤であり、および／または腫瘍性疾患 、すなわち癌の治療において有用である。
本発明の化合物は医薬組成物において用いるために処方してもよい。したがって 、本発明のさらなる聾様において、式（＋）の化合物またはその医薬上許容され る塩と、医薬上許容される担体または希釈体とからなる医薬組成物が提供される 。
経口経路によりヒトに投与できる組成物は、７０ツブ、錠剤またはカプセルの形 態にて合成してもよい。該組成物が錠剤形である場合、そのような固体組成物を 処方するのに適当ないずれの医薬担体、例えばステアリン酸マグネシウム、澱粉 、ラクトース、グルコース、米粉、小麦粉および胡粉を用いてもよい。該組成物 はまた、経口摂取用カプセル、例えばゼラチンの形態であって、該化合物を含有 していてもよ（、またはシロップ、溶液または懸濁液の形態であってもよい。
適当な一液体医薬担体はエチルアルコール、グリセリン、セイラインおよび水を 包含し、その中にフレーバー剤または着色剤を加えてシロップを形成してもよい 。
該化合物は注射用の滅菌液体担体と一緒に投与してもよい。
該組成物はまた、皮膚または眼への局所投与用に処方してもよい。
皮膚に局所投与する場合、該組成物はクリーム、ローションまたは軟膏の形態で あってもよい。これらの処方は、その分野にて周知の慣用処方、例えばレオナル ト・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）より出版されて いるバリーの美容術（Ｈａｒｒｙ’　ｓ　Ｃｏｓａｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）および 英国薬局方のような医薬および美容学の標準テキストブックに記載されている処 方である。
眼に塗布するための組成物は、その分野において周知の慣用されている点眼組成 物であるか、または軟膏組成物である。好ましくは、本発明の組成物は単位投与 形であるか、または単位用量にて投与できる他の形態である。適当な投与単位は 、５０ｍｇ〜１ｇ、例えば１００〜５００ｍｇの活性成分を含有していてもよい 。
このような用量を一日に１〜４回、またはより一般的には１日に２または３回投 与してもよい。化合物の有効用量は、一般に、１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重） ７日、またはより一般的には２．０〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
前記の投与量レベルでは、何ら許容されない毒物学的作用は示されない。
本発明はまた、ヒトまたは非ヒト動物におけるウィルス感染症／疾患の治療方法 であって、有効な非毒性量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を 投与することからなる治療方法を提供する。
本発明はまた、特にウィルス感染症／疾患の治療用の活性治療物質として用いる ための式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物はまた、インターフェロンと組み合わせて相乗的な抗ウィルス作 用を示し、したがって、同一または異なる経路により、連続的または付随的に投 与する、これら２種の成分からなる組み合わせは本発明の範囲内にあると考えら れる。
以下の実施例を用いて本発明を説明する。
実施例 次の式（１）の化合物を製造する。
実施例　Ｒ＋　Ｒ２Ｒｓ　Ｒ４＝Ｒｓ　Ｘ　ＹＩ　ＮＨ２ＨＨＣ５Ｈｓ　ＣＨｚ ＯＯ Ｕ　ＮＨｔ　ＨＨ４−Ｂｒ−ＣｓＨ４ＣＨｓＯＯｍ　ＮＨ２ＨＨ４−ＣＢ５−Ｃ ４Ｈ４ＣＨｘＯＯＴＶ　ＮＨｚ　ＨＨ４−ＣＨｓＯ−ＣｓＨ４ＣＨｚＯＯＶ　Ｎ Ｈｔ　ＨＨ２−ＣＨｓＣＯｒＣｓＨ４ＣＨ２Ｏ０■　ＮＨｔ　ＨＨ２−ＣＨｓ− ＣｓＨａ　ＣＨ２Ｏ０実施例１−Ｖｌにおいて、以下に示す一般的合成操作を用 いた：Ｉ　Ｒ：　Ｃ６Ｈ３ ｎ　Ｒ＝　４４−Ｂｒ−Ｃ６Ｈ ４Ｒ＝４−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ ｒＶ　Ｒ：　４−ＣＢ、０．　Ｃ６Ｈ４Ｖ　Ｒ＝２−０（３ＣＯ１Ｃ６Ｈ４ ＶＩＲ冨Ｚ−ＣＨ工Ｃ，Ｈ４ 実施例１−ＶＩ ジエチルエステル（１，４５ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液 に、ブロモトリメチルンラン（１４，５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温 で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥トルエン（２ｘ５ｍｌ）と共沸 させ、得られたガラス状物賀を乾燥ジクロロメタン二四塩化炭素（３：１．１０ ｍ１）に溶かした。ついで、五塩化リン（３，０４５ミリモル）を加え、反応混 合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥トルエン（ＩＸｌｏ ｍｌ）と共沸させた。得られたホスホニル・ジクロリゾート（ｐｈｏｓｐｈｏｎ ｙｌｄｉｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）誘導体を乾燥ジクロロメタン（１０ミリ）に懸 濁させ、適当なアルコール（３゜０４５ミリモル）を加え、該溶液を、アルゴン 下、０〜３℃に冷却した。ついで、反応混合物をトリエチルアミン（３，６２５ ミリモル）で、つづいて１−メチルイミダゾール（５，８ミリモル）゛と反応さ せ、０〜３℃で１０分間、ついで室温で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、 ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエン（２ｘ２０ｍｌ） と共沸させ、クロロホルム（ｓｏｍｅ）に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶１＆ （２ｘ２０ｍｌ）および水（２ｘ２０ｍｌ）で連続的に洗浄した。その生成物を 、クロロホルム−エタノールで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、収率１２〜４０％で実施例１−Ｖｌの化合物を得た。
実施例１．Ｒ＝ＣａＨｓ−収率３６％ δＨ［（ＣＤ３）２ＳＯ１３，９７（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２０ＣＨ＊Ｐ）　、４．３ ５　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．１５Ｈｚ、ＣＨｚＰ）　、４．５５　（２Ｈ，ｍ、Ｎ０ＣＨＪ　、７． ２１　７．４４（１２Ｈ，ｍ、ＡｒおよびＮＨｔ、Ｄ１０交換可能）　、８．１ ５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）、８、３１　（ＬＨ，ｓ、Ｈ−８）。
元素分析　、Ｃ２゜Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｐ・０．３５ＣＨＣ１３として計算値（％） ：Ｃ，５０，５９；８．４．２４：Ｎ、１４．４９測定Ｉ！［（％）：Ｃ，５０ ，８４：Ｈ，４，２０；Ｎ、１４．５９実施例ｎ、Ｒ＝４−Ｂｒ−ＣａＨ４，収 率３１％δＢ　［（ＣＤｓ）ｉｓｏ］　３．９６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２０ＣＨｔ Ｐ）、４．３８　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．４２Ｈｚ、ＣＨｚＰ）　、４．５４　（２Ｈ，ｍ、Ｎ０ＣＨ２）　、７ ．２０　７．６３（８Ｈ，ｍ、Ａｒ）　、７．３９　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、Ｄ２０ 交換可能、ＮＨり　、８．１５（ＬＨ，ｓ、Ｈ−２）　、８．３１　（ＬＨ，ｓ 、Ｈ−８）。
元素分析　ＣｚｏＨ＋ａＮｓＯｓＰＢｒ２・０．３ＣＨＣ１３として計算値（％ ）：Ｃ，３８，４；Ｈ，２，９０：Ｎ、１０．８７測定値（％）・Ｃ，３８，５ ０：Ｈ，２，８８＋Ｎ、１０．８４実施例Ｄ１．Ｒ＝４−ＣＨ３−Ｃ＠Ｈ，、収 率１２％δＨ［（ＣＤり２Ｓ○コ　３．３１　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）　、　３． ９４　（２Ｈ，ｍ。
ＣＨ，○ＣＨｚＰ）　、４．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝７．１５Ｈｚ、ＣＨｚＰ ）　、４．５４（２Ｈ，ｍ、Ｎ０ＣＨｚ）　、７．０８−７．２１　（８Ｈ，ｍ 、Ａｒ）　、７．３８　（２Ｈ。
ｂｒ、ｓ、Ｄ２０交換可能、ＮＨｚ）　、８．１５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）　、 ８．３１　（ＩＨ，ｓ。
Ｈ−８）。
質量分析　：　Ｃ２２Ｈｉ　４　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｐとして測定値：Ｍ＋Ｈ（Ｃ， １，）４７０．１５９４　；計算値＋Ｍ＋Ｈ４７０，１５９４実ｍ例ｒＶ、Ｒ＝ ４−ＣＨｓＯ−ＣｓＨｎ、収率２６％δＨ［（ＣＤｓ）＋ＳＯ］　３．７３　（ ６Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３）　、３．９５　（２Ｈ，ｍ。
ＣＨｚＯＣＨｔＰ）　、４．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、ＣＨｚＰ） 　、４．５５（２Ｈ，ｍ、Ｎ０ＣＨｚ）　、６．６８−７．３２　（８Ｈ，ｍ、 Ａｒ）　、７．３８　（２Ｈ。
ｈｒ、ｓ、Ｄｔｏ交換可能、ＮＨｚ）　、８．１５　（ＩＨ，ｓ、２−Ｈ）　、 ８．３３　（ＩＨ，ｓ。
８−Ｈ）。
元素分析　：　Ｃ２２Ｈｚ４Ｎｓｏ７Ｐ−ＨｔＯとシテ計算値（％）：Ｃ，５０ ，８７：Ｈ，５，０５；Ｎ、１３．４８測定＠（％）：Ｃ，５０，３７；Ｈ，５ ，５０：Ｎ、１３．９２貫量分析。
測定値：Ｍ＋Ｈ（Ｃ，１，）５０２．１４９２　：計算値＋Ｍ＋Ｈ５０２，１４ ９２実施例Ｖ、Ｒ＝２−ＣＨａＣＯｔ−ＣｅＨ４，収率１４％δＨ［（ＣＤ３） ！Ｓｏコ　２．２０　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３ＣＯり　、　３．９６　（２Ｈ，ｍ。
ＣＨ２０ＣＨｚＰ）　、４．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈ２，ＣＨ２Ｆ） 　、４．５５（２Ｈ，ｍ、Ｎ０ＣＨｔ）　、７，２７　７．８４　（ＩＯＨ，ｍ 、ＡｒおよびＮＨｂＤ＊０交換可能）　、８．１５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）　、 ８．３０　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）。
元素分析　：　ＣｕＨｏＮ５ＯｓＰ・０．ＩＣＨＣｌ３として実施例Ｖ１．Ｒ＝ ２−ＣＨｓ−ＣｓＨａ、収率４０％δＢ　［（ＣＤ３：ｈｓＯｌ　３．３２　（ ６Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、３．９８　（２Ｈ，ｍ。
ＣＨ２０ＣＨ＊Ｐ）　、４．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２５Ｈ２，ＣＨ２Ｆ） 　、４．５４（２Ｈ，ｍ、Ｎ０Ｃ１ｈ）　、７．０９−７．２５　（８Ｈ，ｍ、 Ａｒ）　、７．３３　（２Ｈ。
ｂｒ、ｓ、Ｄｔｏ交換可能、ＮＨｚ）　、　８．１５　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）　 、８．３１　（ＬＨ，ｓ。
Ｈ−８）。
元！分析　二ＣｚｘＨ２＜ＮｓＯ＠Ｐ　−１，５ＨｚＯとして計算値（％）：Ｃ ，５３，２３；Ｈ，５，４８：Ｎ、１４．１０測定値（％）：Ｃ，５３，１４： Ｈ，５，８０：Ｎ、１３．８７９−　［２−［ビス（フェノキン）ホスホリルメ トキン］ニドキシ］アデニン（別の製法） ９−［（ホスホノメトキン）エトキシ］アデニン（１，０ｇ、３．４６ミリモル ）および塩化チオニル（５０ｍ　ｌ　）の混合物を２時間加熱還流した。その溶 液を室温に冷却し、溶媒を（水分の除去と一緒に）減圧下で除去して油状残渣を 得た。
残漬を乾燥ジクロロメタンと共沸させ、ついで乾燥ジクロロメタン（１５ミリ） に再び溶かした。フェノール（０゜７２ｇ、７．６１ミリモル）を該溶液に加え 、得られた混合物を、アルゴン下、０℃に冷却した。トリエチルアミン（］、、 ００６ｍ１７．６１ミリモル）を（２分間にわたって）ａ下し、つづいて１−メ チルイミダゾール（１，１ミリ　１３．８４ミリモル）を滴下した。反応物を０ ℃で１５分間撹拌し、ついで室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷ジクロ ロメタン（１０ミリ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液をジクロロメタン（ １００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液（３０ミリ）、水（３０ミリ） で洗浄し、乾Ｉｊ＆　（ＭｇＳＯｎ）　した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を クロロホルム９６％エタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製 し、無色ガム状物として標記化合物を得た。収量０．５２ｇ：３４％。
’ＨＮＭＲ６（ＤＭＳＯ−ｄＪ ３．９７　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｔＣＨｚＯ）、４．３５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４ ２．ＣＨｔＰ）、４、５５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨＩＣＨＩＯ）　、　７．２２− ７．４４　（１２Ｈ，ｍ、芳香族プロトンおよびＮＨｚ、ＤｚＯ交換可能）、８ ．１５および８．３１（ＩＨ，ｓおよびＩＨ。
ｓ、Ｈ−２およびＨ−８）。
質量分析：Ｃ３゜Ｈ２゜Ｎ、Ｏ，Ｐとして計算値：　（Ｃ，１，）Ｍ’、４４１ ．１２０１　：測定値：Ｍ”、４４１．１２０２元素分析　ＣｚｏＨｚｏＮｓＯ ｓＰ　・０．２ＣＨＣ１ｓとＬｒ計）Ｅ［（％）　：　Ｃ，５２，１５；Ｈ，４ ，３８：Ｎ、１５．０５測定［（％）：Ｃ，５２，３７；Ｈ，４，４２；Ｎ、１ ４．８３９−　［２−［ビス（フェノキシ）ホスホリルメトキノコエトキン］ア デニン・塩酸塩 ９−　［２−［ビス（フェノキン）ホスホリルメトキシ］エトキン］アデニン（ １，５ｇ、３．４ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ミリ）に溶かし、塩化 水素の／クロロメタン（３０ミリ）中飽和（０℃）溶液を加えた。室温で５分間 攪拌した後、（水分の除去と一緒に）溶液を濃縮し、残渣を乾燥ジクロロメタン （３Ｘ５０ｍｌ）で共沸させ、無色固体としてジフェニルエステル・塩酸ｔｘ（ 収量１．６ｇ：９９％）を得た。該化合物の試料（５０ｍｇ）を乾燥トルエン（ ２０ミリ）と共沸させ、減圧下で乾燥し、結晶固体（融点１３９−１４３℃）を 得た。
ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） ４．０１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚＣＨｚＯ）　、４．３２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７． ４２．ＣＨ２Ｆ）、４、６２　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣＨｔＯ）　、７．１６− ７．４４　（１０Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）、８．４９および８．６９．（ＬＨ ，ｓおよびＩＨ，Ｓ、Ｈ−２およびＨ−８）、８．７　９．２５（２Ｈ，ｖ、ｂ 、ｄ、、ＮＨｔ、ＤｚＯ交換可能）、。
質量分析：ＣｚｅＨｚｅＮｓＯｓＰとして計算値：　（Ｃ，１，）ＭＨ”、４４ ２．１２８０；測定値：ＭＨ”、４４２．１２８０元素分析　：ＣｚｅＨｚｅＮ ｓＯｓＰ−Ｈｔｏ　・１．２ＨＣ１として計算値（％）：Ｃ，４７，７４；Ｈ， ４，６４；Ｎ、１３．９２；Ｃ１，８，４５測定値（％）：Ｃ，４７，４２；Ｈ ，４，５４；Ｎ、１３．９０：Ｃ１，８，５２生物学的評価の操作 雌のＢ　ａｌｂ／　Ｃ７ウス（体重２０ｇ）に、単一０．１ｍｌ用量の０．２ミ リモル／ｋｇとして、経口胃管投与により化合物を投与した。これらの溶液は、 化合物をＤＭＦに溶かし、１％カルボキシメチルセルロースおよび１％ツイーン ８０で５％の最終ＤＭＦ濃度に希釈することにより調製した。実験開始前の１８ 時間の間は、該マウスに食べ物を与えなかった。投与から１５．６０および１８ ０分経過後に、ヘパリン処理のンリンジを用いる心臓突刺操作により血液を採集 した。
各時点で３匹のマウスから等容量（０，２ｍ　ｌ　）をプールし、０．６ミリの 水冷エタノールを加えた。−２０℃で冷却し、遠心分離に付した後、０．５ミリ の上清を減圧下で乾燥させた。ついで、試料を０．５ミリの０．４Ｍ　ＮＨ４０ ＡＣ（ｐＨ６゜０）で復元し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
結果を以下の表に示す。
投与後の時点（分）での血液中の９−　［２−［（フェスホノメトキノ）エトキ ノ］アデニンａ度（μＭ） 実施例番号の化合物　１５　６０ ■　１０　５ 国際調査報告 Ｔｋｓａｌｌｌｌ’ｆｉ−−一一−−睦一一一一−−−−−−−−に＝＝；二６ １１１ａｍ：：＝＝工＝＝；−一エｄｖｗ、、、ｆ１ｍ工’　１４１０６／９３ フロントページの続き （７２）発明者　ベイリー、スチュアートイギリス国すリー・ケイティー１８・ ５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・バ ーブ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカ ルズ （７２）発明者　セラフィノース力、ハリナ・テレサイギリス国すリー・ケイテ ィー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グ レート・バーブ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシ ューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）Ｘは−ＣＨ２Ｏ、−ＣＨ２または−Ｃ Ｈ（ＣＨ２ＯＲ４）Ｏ（ここで、Ｒ６は水素またはアシル）； ＹはＯまたはＳ； Ｒ１はヒドロキシまたはアミノ； Ｒ２はアミノまたは水素； Ｒ３は水素または、ＸがＣＨ２Ｏで、ＹがＯである場合、Ｒ３はＣＨ２ＯＲ７（ ここで、Ｒ７は水素またはアシル）であってもよく；およびＲ４およびＲ５は共 にフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル 、２−アセトキシフェニルまたは２−メチルフェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２がアミノである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ１がアミノであり、Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ４およびＲ５が共にフェニルである請求項１〜３のいずれか１つに記載の 化合物。 ５、Ｘが−ＣＨ２Ｏであり、Ｒ３が水素である請求項１〜４のいずれか１つに記 載の化合物。 ６．Ｘが−ＣＨ２Ｏであり、Ｒ３が請求項１にて定義したＣＨ２ＯＲ７である請 求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 ７．Ｘが請求項１にて定義した−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ４）Ｏであり、Ｒ２が水素で ある請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 ８．Ｘが−ＣＨ２であり、Ｒ３が水素である請求項１〜４のいずれか１つに記載 の化合物。 ９．Ｘが−ＣＨ２であり、Ｒ３が請求項１にて定義したＣＨ２ＯＲ７である請求 項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 １０．本明細書中、実施例のいずれかに関して記載した化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体 とからなる医薬組成物。 １２．活性治療物質として用いるための請求項１〜１０のいずれか１つに記載の 化合物。 １３．ウイルス疾患の治療に用いるための請求項１〜１０のいずれか１つに記載 の化合物。 １４．ウイルス疾患の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜１０の いずれか１つに記載の化合物の使用。 １５．有効量の請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物を、ウイルス疾患 の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物におけるウイル ス疾患の治療法。 １６．ウイルス広感染症がヒト免疫不全ウイルス感染症である請求項１３、１４ または１５のいずれか１つに記載の化合物、使用または方法。 １７．９−［２−［ビス（フェノキシ）ホスホリルメトキシ］エトキシ］アデニ ン・塩酸塩。
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