JP2510889B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JP2510889B2 JP2075359A JP7535990A JP2510889B2 JP 2510889 B2 JP2510889 B2 JP 2510889B2 JP 2075359 A JP2075359 A JP 2075359A JP 7535990 A JP7535990 A JP 7535990A JP 2510889 B2 JP2510889 B2 JP 2510889B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な治療法及び薬理学上の活性を有する
或る新規な化合物、このような化合物の製法、このよう
な化合物を含む製薬組成物及び医薬品におけるこのよう
な化合物及び組成物の用途に関する。
〔従来の技術〕
Molecular Pharmacology,6巻,6号,1970,597〜603ペー
ジは、1,3−ジメチル−８−ニトロ−キサンチンを開示
している。この化合物は、脂肪分解性活性を有するもの
と開示されている。
Annalen der Chemie,47,362〜365（1957）は、1,3−
ジメチル−８−アミノ−キサンチン及びそれらが製造で
きる方法を開示している。薬理学上の有用性は、この化
合物について開示されていない。
Drug Res.27（Ｉ）,Nr 19,1977,4〜14ページ、Van K.
H.Klinglerは、フエニルエチルアミノアルキルキサンチ
ンの合成のみの中間体として或る1,3−ジメチル−８−
置換キサンチンを開示している。
Drug Res.31（11）,Nr 12,1981,R.G.Wernerら、2044
〜2048ページは、或る1,3−ジメチル−８−置換キサン
チンを開示している。薬理学上の活性は、これら化合物
について開示されていない。
〔発明の概要〕
或る８−置換キサンチンが脳代謝の阻害の結果に対し
て保護作用を有することが見い出された。該化合物は、
一過性前脳虚血後のデータ習得又は回復を改善し、それ
故脳の老化、多発性梗塞痴呆、アルツハイマー型の老化
痴呆、年令にともなう記憶欠陥を含む学習、記憶及び認
識の機能不全にともなう脳血管及びニユーロン変性の障
害並にパーキンソン病にともなう或る障害の治療に有用
である。
これらの化合物は、又神経保護活性を有することが示
される。それらは、それ故心泊停止、発作による脳虚血
を含む虚血性事象そして又手術及び／又は分娩により生
ずるような脳虚血性事象後により生ずるニユーロン変性
にともなう障害の予防に有用である。さらに、本以合物
による治療は、虚血後の障害をうけた脳の機能により生
ずる機能障害の治療に有用であることが示される。
これらの化合物は、又虚血性骨格筋の酸素圧を増大す
るのに活性がある。この性質は、虚血性骨格筋を通る栄
養血流を増大させ、それは次いで本発明の化合物が末梢
血管疾患例えば間欠性跛行の治療用の薬剤として用いら
れる可能性があることを示す。
これらの化合物は、又ホスホジエステラーゼ阻害剤と
して働き、そしてサイクリックAMPのレベルを上げ、そ
れ故ヒト又はヒト以外の動物の増殖性皮膚疾患の治療に
用いられる可能性がある。
これらの化合物は、又気管支拡張活性を有することが
示され、従つて呼吸器管の障害例えば可逆性気道閉塞及
び喘息の治療に用いられる可能性がある。
又、これらの化合物が誘導された血液の好酸球の良好
な阻害剤であり、さらにそれらはそれ故増加した数の好
酸球にともなう障害例えば喘息及びアトピーにともなう
アレルギー性疾患例えばじんま疹、湿疹及び鼻炎の治療
及び／又は予防に用いられる可能性がある。
新規な化合物の或るものは、又有用なアデノシンA1拮
抗剤活性を有することが示される。
最後に、本発明の化合物は又良好な代謝安定性を示
す。
従つて本発明は、有効且非毒性量の式（Ｉ） 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して 式（ａ） −（CH2）ｍ−Ａ （ａ） （式中ｍは零又は整数1,2又は３を表し;Aは置換又は非
置換の環状炭化水素基を表す） の部分を表し；そして R3はハロゲン原子、ニトロ基又は基−NR4R5（式中R4及
びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカ
ルボニルを表すか又はR4及びR5はそれらが結合している
窒素と一緒になつて任意に置換されていてもよい複素環
式基を表す）を表す〕 の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩を
その必要のあるヒト又はヒト以外の動物に投与すること
によりなる脳血管障害及び／又は脳の老化にともなう障
害の治療及び／又は虚血性事象から生ずるニユーロン変
性にともなう障害及び／又は末梢血管疾患及び／又は増
殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障害の予防及び／又
は増加する数の好酸球にともなう障害及びアトピーにと
もなうアレルギー性障害の治療又は予防の方法を提供す
る。
他の態様では、本発明は、脳血管障害及び／又は脳の
老化にともなう障害の治療及び／又は虚血性事象から生
ずるニユーロン変性にともなう障害及び／又は末梢血管
疾患及び／又は増殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障
害の予防及び／又は増加する数の好酸球にともなう障害
及びアトピーにともなうアレルギー性障害の治療又は予
防のための薬剤の製造用の式（Ｉ）の化合物又はもし適
切ならばその製薬上許容しうる塩の用途を提供する。
本発明は、又式（Ｉ）の化合物又はもし適切ならばそ
の製薬上許容しうる塩及びそれに対する製薬上許容しう
る担体を含む製薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物においてR1及びR2がともにメチルを
表すならばR3はニトロ基ではない、式（Ｉ）の化合物又
はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩並にそれに対
する製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供す
る。
他の態様において、式（Ｉ）の化合物においてR1及び
R2がともにメチルを表すならばR3はニトロ基ではない、
活性治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物又はも
し適切ならばその製薬上許容しうる塩を提供する。
本発明は、又脳血管障害及び／又は脳の老化にともな
う障害の治療及び／又は虚血性事象から生ずるニユーロ
ン変性にともなう障害及び／又は末梢血管疾患及び／又
は増殖性皮膚疾患及び／又は呼吸器管の障害の予防及び
／又は増加する数の好酸球にともなう障害及びアトピー
にともなうアレルギー性障害の治療又は予防に用いられ
る。式（Ｉ）の化合物においてR1及びR2がともにメチル
を表すならばR3がニトロ基ではない、式（Ｉ）の化合物
又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩を提供す
る。
前述のように、式（Ｉ）の化合物の或るものは新規で
あり、本発明の他の態様を形成する。
従つて、本発明は又式（IA） 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して 式（ａ） −（CH2）ｍ−Ａ （ａ） （式中ｍは整数1,2又は３であり、Ａは置換又は非置換
の環状炭化水素基である） の部分を表し、そして R3aはハロゲン原子、ニトロ基又は基−NR4R5（式中R4及
びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又はアルキルカ
ルボニルを表すか又はR4及びR5はそれらが結合している
窒素と一緒になつて任意に置換してもよい複素環式基を
形成する〕の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容
しうる塩を提供する。
好適には、R1は式（ａ）の部分を表す。
好適には、R2は式（ａ）の部分を表す。
好ましくは、R1及びR2はそれぞれ独立して式（ａ）の
部分を表す。
好適には、Ａは非置換である。望ましくは、Ａは置換
又は非置換のC3〜８シクロアルキル基特にC3〜６シクロ
アルキル基を表す。
特にＡは置換又は好ましくは非置換のシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を表す。
望ましくはＡはシクロプロピル基又はシクロブチル基
を表す。
好ましくはＡはシクロプロピル基を表す。
R1又はR2がアルキルを表すとき、好ましいアルキル基
はｎ−ブチル基である。
R3又はR3aの例は、ニトロ基又は基−NHR4（式中R4は
水素又はアルキルカルボニルを表す）を含む。
R3又はR3aがハロゲン原子を表すときそれは好適には
臭素又は塩素原子である。
R4又はR5の何れかがアルキル又はアルキルカルボニル
を表すとき、R4又はR5の他が水素を表すのが好ましい。
アルキルカルボニル基の例はアセチル基である。
好適な複素環式基は、単環又は縮合環を有する飽和又
は不飽和複素環式基を含み、各環は５〜７個の環原子を
有し、その環原子は任意にO,N又はＳから選ばれる２個
以内の追加のヘテロ原子を含んでもよい。
望ましい複素環式基は、５〜７個特に５又は６個そし
て好ましくは６個の環原子を含む環を含む。
望ましい追加のヘテロ原子はＯ又はＮ特にＯである。
望ましい複素環式基は、飽和複素環式基である。
望ましい複素環式基は、単環の複素環式基である。
５個の環原子を含む望ましい複素環式基は、ピロリジ
ニル基を含む。
６個の環原子を含む望ましい複素環式基は、ピペリジ
ニル又はモルホリニル基を含む。
好適には、R3はアミノを表す。
好適には、R3aはアミノを表す。
好適には、ｍは零又は整数１を表す。
望ましくは、ｍは１を表す。
好適な製薬上許容しうる塩は、製薬上許容しうる塩基
塩及び製薬上許容しるう酸付加塩である。一般に、R3が
ニトロである式（Ｉ）の化合物は、塩基塩を形成し、式
（Ｉ）の化合物の好適な製薬上許容しうる塩基塩は、金
属塩例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩、又は有
機アミン塩例えばエチレンジアミンによりもたらされる
ものを含む７−Ｎ塩基塩を含む。
R3がアミノである式（Ｉ）の化合物の或るものは、酸
付加塩を形成し、式（Ｉ）の化合物の好適な酸付加塩
は、製薬上許容しうる無機塩例えば硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、硼酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む酸付加
塩、並に製薬上許容しうる有機酸付加塩例えば酢酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、くえん酸塩、こはく酸塩、安
息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α
−ケトグルタール酸塩、α−グリセロ燐酸塩及びグルコ
ース−１−燐酸塩である。好ましくは酸付加塩は、塩酸
塩である。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、従来の方
法を用いて製造される。
式（Ｉ）の好適な化合物は、式（IA）の化合物であ
る。
ここで用いるとき用語「環状複素環式基」は、それぞ
れの環で８個以内の炭素原子好適には６個以内の炭素原
子例えば3,4,5又は６個の炭素原子を含む単環及び縮合
環の環状炭化水素を含む。
任意の環状炭化水素基に関する好適な任意の置換基
は、C1〜６アルキル基又はハロゲン原子を含む。
ここで用いるとき用語「アルキル」は、単独で用いる
か又は他の基の部分（例えばアルキルカルボニル基中
で）として用いるときの何れでも１〜12個の炭素原子好
適には１〜６個の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖のア
ルキル基例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルを
含む。
ここで用いるとき表現「増殖性皮膚疾患」は、不完全
な組織の分化をともなう、表皮、真皮又はそれらへの付
属物における促進された細胞の分化を特徴とする良性及
び悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。このような疾患
は、ヒトにおける乾せん、アトピー皮膚炎、非特異性皮
膚炎、一次刺戟接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、皮膚
の基底及び扁平上皮癌、層状魚りんせん、表皮剥離性角
質増殖症、前癌性日光誘発角化症、非悪性角化症、アク
ネ及び脂漏性皮膚炎及び家畜におけるアトピー性皮膚炎
及びかいせんを含む。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは製薬上許容しうる形
である。製薬上許容しうる形により、特に通常の製薬添
加物例えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量の
レベルで有毒と考えられる物質を含まない、製薬上許容
しうるレベルの純度を有するものを意味する。製薬上許
容しうるレベルの純度は、一般に通常の製薬添加物を除
いて少くとも50％好ましくは75％さらに好ましくは90％
そしてさらに好ましくは95％であろう。
本発明は、さらに式（II） （式中R1aは式（IA）に関して規定したR1又はR1へ転換
可能な基を表しそしてR2aは式（IA）に関して規定したR
2又はそれへ転換可能な基を表す） の化合物と、式（II）の化合物のＣ−８水素を基R
3b（ここでR3bは式（IA）に関して前記で規定したR3a又
はそれへ転換可能な基を表す）により置換可能な試薬と
を反応させ、次にもし必要ならば１種以上の下記の任意
の工程： （ｉ）任意の基R1aをR1へ及び／又はR2aをR2へ転換する
工程； （ii）R3bがR3aではないとき、R3bをR3aへ転換する工
程； （iii）式（IA）の化合物を式（IA）の他の化合物に転
換する工程； （iv）式（IA）の化合物を製薬上許容しうる塩に転換す
る工程 を行うことによりなる式（IA）の化合物を製造する方法
を提供する。
R3aがニトロを表す式（IA）の化合物では、R3bが好ま
しくはR3a即ちニトロを表す。
R3aがニトロ以外を表す式（IA）の化合物では、R3bは
好ましくはR3aへ転換可能な基を表す。
一つの好ましい基R3bは、次にもし必要ならば基R3aへ
転換できるニトロ基である。
基R3bにより式（II）の化合物のＣ−８水素を置換す
るのに好適な試薬は、適切な従来の試薬である。
式（II）の化合物のＣ−８水素の置換のための反応の
条件は、もちろん選んだ特別な試薬に依存し、一般に用
いる条件は、用いる試薬について従来使われているもの
であろう。
一つの特に好適な試薬は、ニトロ化剤である。
前述の方法の一つの好都合な形において、式（II）の
化合物は好適なニトロ化剤と反応して、R3aがニトロ基
を表す式（IA）の化合物を生じ、次にニトロ基をハロゲ
ン原子又は前記の式−NR4aR5aの基へ転換する。
従つて、一つの特別な態様において、本発明は式（I
A）の化合物の製法を提供し、その方法は、前記の式（I
I）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、R3aがニトロ
基を表す式（IA）の化合物が得られ、次にもし必要なら
ば下記の任意の工程： （ｉ）任意の基R1aをR1へ及び／又はR2aをR2へ転換する
工程； （ii）ニトロ基を他の基R3aへ転換する工程； （iii）式（IA）の化合物を製薬上許容しうる塩へ転換
する工程 を行うことによりなる。
式（II）の化合物は、式（III） （式中R1aは式（IA）に関して規定したR1又はR1へ転換
可能な基を表し、R2aは式（IA）に関して規定したR2又
はそれに転換可能な基を表し、A1は−NO又は−NH・CHO
を表し、A2は−NH・CH3又は−NH2を表し、ただしA1が−
NOならばA2は−NH・CH3でありそしてA1が−NH・CHOなら
ばA2はNH2である） の化合物を脱水環化し； 次にもし必要ならば任意の基R1aをR1へ及び／又はR2aを
R2へ転換することにより製造できる。式（III）の化合
物の脱水環化は、任意の好適な条件下で行うことができ
る。望ましくは選ばれた条件は、形成した水が反応混合
物から除去され、従つて反応は一般に100℃〜200℃の範
囲例えば180℃〜190℃の範囲の高温で行われる。
方法の一つの態様において、特にA1が−NOでありA2−
NH.CH3であるとき、反応は溶媒の還流温度で水と混和し
ない溶媒例えばトルエン中で行われ、水は水分離器を用
いて除かれる。
R1a及びR2aに関する好適な基は、それぞれR1及びR2を
含むか又は窒素保護基例えばベンジル基を含む。
R1a又はR2aがそれぞれR1又はR2以外を表すとき、R1へ
のR1a及びR2へのR2aの上記の転換は、適切な従来の方法
を用いて行うことができる。例えばR1a（又はR2a）が窒
素保護基例えばベンジル基を表すとき、保護基は適切な
従来の方法例えば接触水素化を用いて除去でき、そして
得られた生成物と式（IV） Ｘ−（CH2）ｍ−Ａ （IV） （式中Ａ及びｍは式（IA）に関して規定した通りであ
り、Ｘは脱離基例えばハロゲン例えば臭素又は沃素を表
す） の化合物とを反応させる。
任意の反応性基又は原子例えばキサンチン窒素原子の
保護は、前記の方法の任意の適切な工程で行うことがで
きる。好適な保護基は、保護される特別な基又は原子に
ついて当業者が従来用いているものを含み、例えばキサ
ンチン窒素原子に対する好適な保護基はベンジル基であ
る。
保護基は、適切な従来の方法を用いて製造され除去で
きる。
例えば、Ｎ−ベンジル保護基は、塩基例えばトリエチ
ルアミンの存在下式（II）の適切な化合物を塩化ベンジ
ルにより処理することにより製造できる。Ｎ−ベンジル
保護基は、好都合には高温度で好適な溶媒例えばエタノ
ール中で好適な触媒例えば活性木炭上のパラジウムによ
る接触水素化により、又は外界温度で乾燥ベンゼン中の
無水塩化アルミニウムによる処理により除去できる。
A1が−NH.CHOを表しR2が−NH2を表す式（III）の化合
物は、好適には下記のように式（Ａ）の６−アミノウラ
シルから製造できる。
（式中R1a及びR2aは式（II）に関して規定した通りであ
る）。
好適には、上述の反応で用いる反応条件は、適切な従
来の条件である。方法の好ましい態様では、式（III）
の対応する化合物への（Ｂ）及び（Ｃ）を経る６−アミ
ノウラシル（Ａ）の転換並に式（II）の化合物への式
（III）の化合物の環化は、好適には、H.Bredereck及び
A.Edenhofer,Chem.Berichte,88,1306〜1312（1955）の
それと類似の方法を用いて、そ場ですべて行われる。
式（Ａ）の６−アミノウラシルは、それ自体V.Papesc
h及びE.F.Schroder,J.Org.Chem.,16,1879−90（195
1），又はYozo Ohtsuka,Bull.Chem.Soc.Jap.,1973,46
（２）,506−9.の方法により製造できる。
A1が−NOを表しA2が−NH.CH3を表す式（III）の化合
物は、好都合には下記の反応により式（Ｄ）の６−クロ
ロウラシルから製造できる。
（式中R1a及びR2aは式（II）に関して規定した通りであ
る）。
好適には、最後の上記の反応で用いられる反応条件
は、適切な従来の条件例えばH.Goldner,G.Dietz及びE.C
arstens,Liebigs Annalen der Chemie,691,142−158（1
965）の方法で用いるものである。式（Ｄ）の６−クロ
ロウラシルは、又Dietzらの方法により製造できる。
R3aがニトロ基を表すとき、他の基R3aへのニトロ基の
好適な転換は、以下のものを含む。
（ｉ）ハロゲン原子へのニトロ基の転換； （ii）アミン基へのニトロ基の転換； （iii）ハロゲン原子へのニトロ基の転換、次に基−NR
4bR5b（ここでR4b及びR5bはそれらが結合している窒素
原子と一緒になつて任意に置換していてもよい複素環式
基を形成する）へのハロゲン原子の転換；及び （iv）アミノ基へのニトロ基の転換、次に基−NR4cR5c
（ここでR4cは水素、アルキル又はアルキルカルボニル
を表しそしてR5cはアルキル又はアルキルカルボニルを
表す）をもたらすためのアミノ基のアルキル化及び／又
はアシル化。
ニトロ基は、任意の好都合なハロゲン化剤を用いるこ
とによりハロゲン原子に転換できる。
一つの好適なハロゲン化剤は、ハロゲン化水素であ
り、好適には高温例えば50〜150℃の範囲で濃塩酸又は
濃臭化水素酸を用いるような水性条件で反応する。
他の好適なハロゲン化剤は、オキシハロゲン化燐例え
ばオキシ塩化燐であり、それは好適には高温例えば50℃
〜150℃で任意の好適な溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で反応することができる。
ニトロ基は、好都合には従来の還元法例えば外界温度
で錫粉末及び濃塩酸を用いることにより又は外界温度で
含水メタノール中でナトリウムジチオナイトを用いるこ
とにより、アミノ基に転換できる。
式（IA）の化合物のR3aがハロゲン原子を表すとき、
それは式（III） HNR4bR5b （III） （式中R4b及びR5bは前記同様である） の試薬と反応させることにより基−NR4bR5bへ転換でき
る。
式（IA）の化合物と式（III）の化合物との間の反応
は、大気圧又は高圧で、生成物の形成の好都合な速度を
もたらす任意の温度であるが好適には高温例えば50℃〜
180℃の範囲の温度で、任意の好適な溶媒例えばトルエ
ン中で行うことができる。
前述の転換に用いられる好適なアルキル化方法は、当
業者により従来用いられているものを含み、例えば任意
の好都合な溶媒例えばアセトニトリル又はトルエン中で
塩基例えば炭酸カリウムの存在下ハロゲン化物好ましく
は沃化物を用いる方法を含む。
前述の転換に用いられる好適なアシル化法は、当業者
により従来用いられているものを含み、従つてアミノ基
は適切なアシル化剤を用いることによりアルキルカルボ
ニルアミノ基に転換でき、例えばアミノ基は高温度で無
水酢酸を用いることによるアセチルアミノ基に転換でき
る。
式（Ｉ）の化合物は、前記の方法に従つて、又は適切
ならば前記の刊行物の方法により製造できる。
活性化合物は、任意の好適な経路により投与されるよ
うに処方でき、好ましい経路は治療が要求される障害に
依存し、そして好ましくは単位投与の形又はヒトの患者
が自分自身単一の投与で投与できる形である。有利に
は、組成物は、経口、直腸内、局所、非経口、静脈内又
は筋肉内投与又は呼吸器管経由投与に好適である。製品
は、活性成分の徐放を行うようにデザインできる。
本発明の組成物は、錠剤、カプセル、パツク、バイア
ル、粉末、顆粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末又
は液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形に
できる。局所処方物も又適切なとき考えられる。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投
与の形にあるのが好ましい。
経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであ
り、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロツプ、
アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガ
ム又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトー
ス、砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロー
ス；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウ
リルサルフエートを含むことができる。
固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方
法により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤
を用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるの
に用いることができる。
このような操作は、もちろん当業者にとり周知であ
る。錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法に
より、特に腸溶性コーテイングによりコーテイングでき
る。
経口液剤は、例えばエマルシヨン、シロツプ又はエリ
キシルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒
体により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。こ
のような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えば
ソルビトール、シロツプ、メチルセルロース、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用
脂；乳化剤例えばスチレン、ソルビタンモノオレエート
又はアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことがで
きる）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エ
ステル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコ
ール又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプ
ロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そ
してもし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むこと
ができる。
組成物は又好適には点鼻薬又はネブライザー用のエア
ロゾル又は溶液として、又は単独で又は不活性担体例え
ばラクトースとの組合わせで吸入用の微粉末として、呼
吸器管への投与のために提供できる。このような場合、
活性化合物の粒子は、好適には50ミクロン以下例えば0.
1〜50ミクロン好ましくは10ミクロン以下例えば１〜10
ミクロン、１〜５ミクロン又は２〜５ミクロンの直径を
有する。適切ならば、少量の他の抗喘息及び気管支拡張
薬例えば交感神経作用アミン例えばイソプレナリン、イ
ソエタリン、サルブタモール、フエニルエフリン及びフ
エドリン；キサンチン誘導体例えばテオフイリン及びア
ミノフイリン及びコルチコステロイド例えばプレドニゾ
ロン及び副腎刺戟剤例えばACTHが含まれる。
非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物
及び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃
度に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造す
るに当つて、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌過されそして
シールされる。有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存
料及びバツフアー剤が媒体中に溶解される。安定性を増
すために、組成物はバイアル注入後凍結されそして水を
真空下除く。非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製
造されるが、ただし化合物は溶解される代りに媒体中に
懸濁され、そして滅菌は過により達成できない。化合
物は、滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさ
らすことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤又は
湿潤剤が組成物に含まれて、化合物の均一な分布を助け
る。
組成物は、投与の方法に応じて0.1〜99重量％好まし
くは10〜60重量％の活性物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容
しうる塩は、又従来の局所添加物と組合わせて局所処方
物として投与できる。
局所投与物は、例えば軟膏、クリーム又はローシヨ
ン、含浸ドレツシング、ゲル、ゲル・ステイツク、スプ
レイ及びエロゾルとして提供でき、そして適切な従来の
添加物例えば保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒及び軟膏
及びクリームにおけるエモリエントを含むことができ
る。処方物は相溶性の従来の担体例えばクリーム又は軟
膏のベース及びローシヨン用のエタノール又はオレイル
アルコールを含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容
しうる塩に用いることのできる好適なクリーム、ローシ
ヨン、ゲル、ステイツク、軟膏、スプレイ又はエロゾル
処方物は、例えば薬学及び化粧品学の標準の教科書例え
ばLeonard Hill Booksにより発行されているHarry's Co
smeticology,RemingtonのPharmaceutical Sciences及び
英国薬局方に記述されているように、当業者に周知の従
来の処方物である。
好適には、式（Ｉ）の化合物又はもし適切ならばその
製薬上許容しうる塩は、処方物の約0.5〜20重量％望ま
しくは約１〜10％例えば２〜５％を占めるだろう。
本発明の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の
程度、患者の体重及び化合物の相対的有効度により通常
のやり方で変化しよう。しかし、一般的な目的として好
適な単位投与物は0.5〜200,0.5〜100又は0.5〜10mgの如
く0.1〜1000mg例えば0.5,1,2,3,4又は5mgであり、そし
てこのような単位投与物は１日１回以上例えば１日2,3,
4,5又は６回好ましくは１日１又は２回投与されて、70k
gの成人では１日当りの全投与量は約0.1〜1000mgの範囲
にあり、即ち0.007〜3,0.007〜1.4,0.007〜0.14又は0.0
1〜0.5mg/kg/日の如く約0.001〜20mg/kg/日例えば0.01,
0.02,0.04,0.05,0.06,0.08,0.1又は0.2mg/kg/日の範囲
にあり；そしてこのような治療は多くの週又は月に及ぶ
ことができる。
ここで用いるとき用語「製薬上許容しうる」は、ヒト
及び動物の両方の使用に好適な物質を含有する。
毒性学上の作用は、上述の投与量の範囲では式（Ｉ）
の化合物について見い出せなかつた。
〔実施例〕
下記の薬理学上のデータ及び実施例は、本発明を説明
する。下記の参考例は、式（IA）の新規な化合物への中
間体の製造を説明する。
実施例１ 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキサンチン 1,3−ジ−ｎ−ブチルキサンチン（73g,0.28モル）を
酢酸（120ml）に溶解し、次に87℃で濃硝酸（49g）によ
り処理した。１時間後、混合物を５℃に冷却し、得られ
た黄色の沈澱を去しそして水洗した（50ml）。黄色の
結晶をジクロロメタンに溶解しそして２回水洗した。分
離した有機層を次に乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そし
て濃縮して結晶性生成物を得た。収量73g（86％）、mp1
68℃。1 H NMR（CDCl3/DMSO）： ppm:0.93（t,J＝6.3Hz,6H）,1.1−2.0（m,8H）,3.8−4.
25（m,4H）。
実施例２ 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−ニトロキサンチ
ン 1,3−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン（20g,0.0
76モル）を酢酸（33ml）に溶解し、次に87℃で濃硝酸
（13.2g）により処理した。１時間後、混合物を５℃に
冷却しそして得られた黄色の沈澱を去した。黄色の結
晶をジクロロメタンに溶解しそして水洗した。分離した
有機層を次に無水硫酸ナトリウムにより乾燥しそして真
空濃縮した。生成物が濃縮物から結晶して黄色の結晶性
生成物を得た。収量12.2g（56.5％）,mp207℃（分
解）。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.35−0.7（m,8H）,1.1−1.7（m,2H）,3.95−4.2
（m,4H）,9.0−11.0（br.D2O,1Hと交換）。
下記の化合物は、実施例１に記述したのと同様な方法
を用いて製造した。適切な1,3−ジ−シクロアルキルメ
チルキサンチン基体は、ここで記述した方法及び英国特
許出願第8826595.4号明細書に記載した方法により製造
した。
実施例７ 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−アミノキサンチン塩 酸塩 実施例１からの1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキ
サンチン（8.5g）を濃塩酸（85ml）中に懸濁し、次に室
温で少量ずつ錫の粉末（14.5g）により処理した。10分
間撹拌後懸濁物の黄色が消失した。次に澱粉を去し２
回エタノールにより再結晶した。生成物は無色の結晶を
形成した。
収量5.5g（63％）,mp＞250℃。1 H NMR（DMSO）： ppm:0.90（t,J＝6.1Hz,6H）,1.05−1.9（m,8H）,3.65−
4.15（m,4H）,6.9（br,D2O,1Hと交換）。
実施例８ 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−アミノキサンチン 1N水酸化ナトリウム溶液による実施例６からの塩酸塩
の中和により、結晶性化合物として1,3−ジ−ｎ−ブチ
ル−８−アミノキサンチンを得た。
収量92％,mp89℃。
実施例９ 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチ
ン 50mlの濃塩酸中に懸濁した1,3−ジ−シクロプロピル
メチル−８−ニトロキサンチン（4g,0.014モル）を、室
温で少量ずつの錫（8g）により処理した。混合物を次に
２時間室温で撹拌した。得られた沈澱を去しそしてエ
タノールにより結晶化して表題生成物の白色結晶を得
た。収量0.9g（23％）,mp281℃。
別法として、還元剤としてナトリウムジチオナイト
（メタノール・水混合物中）を用いた。収率は36％であ
つた（実施例13と比較）。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.3−0.6（m,8H）,1.0−1.6（m,2H）,3.7−4.0（m,
4H）,5.75（br,2H）,10.84（br.D2O,1Hと交換）。
実施例10〜12 下記の化合物は、実施例７の化合物の製造について前
述したのと同様な方法を用いて製造した。
実施例13 1,3−ジ−シクロプロピル−８−アミノキサンチン 1,3−ジ−シクロプロピル−８−ニトロキサンチン
（0.4g,0.0014モル）をメタノール（20ml）に溶解しそ
して撹拌しつつ室温でナトリウムジチナイトの水溶液
（5ml中0.5g）により処理した。３時間撹拌後溶媒を真
空下除き、残渣をジクロロメタンに移しそして水により
抽出した（40ml）。
無水硫酸ナトリウムにより有機層を乾燥後、溶媒を除
き残渣をエタノールにより結晶とした。収量0.06g（17
％）,mp＞250℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.6−1.4（m,8H）,2.6−3.25（m,2H）,7.8（s,1
H）,12（br.D2O,1Hと交換）。
実施例14 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−アセトアミドキサンチン トルエン（30ml）中の1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ア
ミノキサンチン塩酸塩（0.5g）をトリエチルアミン（0.
16g）とともに30分間撹拌した。無水酢酸（0.32g）の添
加後、混合物を６時間還流した。反応混合物を水により
抽出し（４×30ml）有機層を分離しそして無水硫酸ナト
リウムにより乾燥した。溶媒を次に蒸発して生成物を得
た。収量0.1g（20％）,mp180℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.93（t,J＝6.4Hz,6H）,1.1−1.9（m,8H）,2.27
（s,3H）,4.01（ｔ＝Ｊ＝6.7Hz）,8.9（br,D2O1Hと交
換）。
実施例15 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−クロロキサンチン 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ニトロキサンチン（0.5g,
0.0016モル）を濃塩酸（8ml）とともに18時間還流し
た。反応混合物をジクロロメタン（20ml）により抽出
し、有機層を水洗して中性とし次に無水硫酸ナトリウム
により乾燥した。溶媒を次に真空下蒸発させることによ
り除きそして残渣をエタノールにより再結晶して表題化
合物を得た。収量0.38g（73％）,mp152℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.97（t,J＝6.1Hz,6H）,1.1−2.0（m,8H）,4.11
（t,J＝7Hz,4H）,13.1（br,D2O,1Hと交換）。
実施例16 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−プロモキサンチン 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチンを、実
施例15に記載したやり方を用い、1,3−ジ−ｎ−ブチル
−８−ニトロキサンチン（0.5g,0.0016モル）及び濃臭
化水素酸（8ml）から製造した。表題生成物をエタノー
ルによる再結晶後得た。収量0.4g（91％）,mp178℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.97（t,J＝6.1Hz,6H）,1.1−2.0（m,8H）,4.11
（t,J＝6.9Hz,4H）,13.3（br.D2O,1Hと交換）。
実施例17 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサンチ
ン 1,3−ジ−ジクロロプロピルメチル−８−ニトロキサ
ンチン（6g,0.023モル）をジメチルホルムアミド（20m
l）に溶解し、120℃で１時間オキシ塩化燐（14g）と反
応させた。混合物を次に水により処理し、室温で１時間
撹拌した。沈澱を去し、酢酸エチルに溶解し、無水硫
酸ナトリウムにより乾燥しそして溶媒を真空下除いた。
収量2.5g（40％）,mp 220℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.35−0.65（m,8H）,1.05−1.65（m,2H）,4.1（d,J
＝7.1Hz4H）,13.4（br.D2O,1Hと交換） 実施例18 1,3−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチン 1,3−ジ−シクロヘキシル−８−クロロキサンチン
を、実施例17に記載したのと同様なやり方を用いてジメ
チルホルムアミド（6ml）中の1,3−ジ−シクロヘキシル
−８−ニトロキサンチン（2g,0.006モル）及びオキシ塩
化燐（3.9g）から製造した。生成物を酢酸エチルからの
再結晶後結晶状生成物として得た。mp 135℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.0−2.7（m,20H）,4.3−5.0（m,2H）。
実施例19 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ピペリジノキサンチン 1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン（2g,0.
0029モル）をトルエン（50ml）に溶解した。ピペリジン
（5g,0.0058モル）の添加後、混合物を９時間還流し
た。反応混合物を次に水より抽出し（４×30ml）、有機
層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥しそして溶媒を真空
下除いた。残渣をエタノールにより再結晶して表題生成
物を得た。収量0.4g（20％）,mp 221℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.85−1.15（m,6H）,1.15−2.1（m,14H）,3.5−3.8
（m,4H）,11（br.D2O,1Hと交換）。
実施例20 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキサ
ンチン 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキ
サンチンを、実施例19に記載したのと同様な方法を用い
て、1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサ
ンチン（0.3g,0.001モル）及びモルホリン（0.2g,0.002
2モル）から製造した。表題生成物を結晶性固体として
得た。mp＞250℃，収量0.09g（26％）。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.3−0.65（m,8H）,1.0−1.7（m,2H）,3.5−4.2
（m,12H）,11.4（br.D2O,1Hと交換）。
実施例21 1,3−ジ−ブチル−８−ピロリジニルキサンチン 表題化合物を実施例19に記載したのと同様の方法を用
いて、1,3−ジ−ｎ−ブチル−８−ブロモキサンチン（1
g,0.0029モル）及びピロリジン（0.041g,0.0057モル）
から製造した。表題生成物を結晶性固体として得た。mp
＞250℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.097（t,J＝6.3Hz,6H）,1.1−2.25（m,12H）,3.5
−3.8（m,4H）,3.8−4.2（m,4H）,10.9（br,D2O,1Hと交
換）。
実施例22 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピロリジニルキ
サンチン 表題化合物を、実施例19に記載したのと同様な方法を
用いて1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキ
サンチン（0.3g,0.0011モル）及びピロリジン（0.2g,0.
0028モル）から製造した。表題生成物を結晶性固体とし
て得た。mp＞250℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.3−0.65（m,8H）,1.1−1.8（m,2H）,1.9−2.2
（m,4H）,3.5−3.8（m,4H）,3.8−4.1（m,4H）10.6（b
r.D2O,1Hと交換）。
実施例23 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピペリジニルキ
サンチン 表題化合物を、実施例19に記載したのと同様な方法を
用いて1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−ブロモキ
サンチン（1.2g,0.0037モル）及びピペリジン（0.79g,
0.009モル）から製造した。表題生成物を結晶性固体と
して得た。mp＞250℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.3−0.6（m,8H）,1.05−1.55（m,2H）,1.55−1.9
（m,6H）3.45−3.8（m,4H）,3.8−4.05（m,4H）,13.3
（br.,D2O,1Hと交換）。
実施例24 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ピペリジニルキ
サンチン 表題化合物を、実施例19に記載したのと同様な方法を
用いて1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキ
サンチン（0.7g,0.0017モル）及びピペリジン（0.28g,
0.003モル）から製造した。表題生成物を結晶性固体と
して得た。mp266℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.75−2.2（m,28H）,3.5−3.75（m,4H）,3.75−4.0
5（m,4H）,10.72（br.D2O,1Hと交換）。
実施例25 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサンチ
ン 表題化合物を、実施例15に記載したのと同様な方法を
用いて32時間かけて1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−
８−ニトロキサンチン（1g,0.0026モル）及び濃臭化水
素酸（40ml,48％）から製造した。表題生成物を結晶性
固体として得た。mp 247℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.75−2.2（m,22H）,3.89（d,J＝7.2Hz,4H）13.45
（br.D2O,1Hと交換）。
実施例26 1,3−ジ−シクロヘキシル−８−ニトロキサンチン 表題化合物を、実施例１に記載したのと同様な方法を
用いて1,3−ジ−シクロヘキシルキサンチン（1.5g,0.00
44モル）及び濃硝酸（0.56g）から製造した。表題生成
物を結晶性固体として得た。mp＞250℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.8−2.7（m,20H）,4−５（m,2H）。
参考例１ 1,3−ジ−シクロプロピルメチルキサンチン 1,3−ジ−シクロプロピルメチルキサンチンをChem.Be
richte 88,1306〜1312,1955に記載されたのと同様な方
法を用いて製造した。20.2g（0.0855モル）の1,3−ジ−
シクロプロピルメチル−６−アミノ−ウラシルを100ml
のホルムアミドに溶解し、次に5.9gの亜硝酸ナトリウム
を加えそして60℃で13.4mlの蟻酸を撹拌しつつ徐々に加
えた。色が黄色から紫色に変つた後に、混合物を100℃
に加熱し3.1gのナトリウムジチオナイト（Na2S2O4）を
少量ずつ加えた。
次に混合物を180〜190℃に加熱しそしてこの温度に30
分間保つた。
冷却後沈澱を吸引し、50mlの水により洗いトルエンに
より再結晶した。収量22.5g,mp203℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.44−0.54（8H,q）;1.18−1.57（2H,m）;3.98−4.
12（4H,2d）;7.81（1H,s）;12.8−13.2（1H,s,D2Oと交
換）。
参考例２ 1,3−ジ−シクロブチルメチルキサンチン 1,3−ジ−シクロブチルメチルキサンチンは、参考例
１に記載したのと同様な方法を用いて1,3−ジシクロブ
チルメチル−６−アミノウラシルから製造した。表題化
合物を結晶性固体として単離した。mp 191℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.6−2.3（12H,m）;2.4−3.2（2H,m）;4.16（2H,d,
J＝7.0Hz）;4.21（2H,d,J＝7.3Hz）;7.76（1H,d,J＝1.3
Hz,D2Oと交換してｓを生ずる）;12.7（1H,br.s,D2Oと交
換）。
参考例３ 1,3−ジ−シクロペンチルメチルキサンチン 1,3−ジ−シクロペンチルメチルキサンチンを、参考
例１に記載したのと同様な方法を用いて1,3−ジ−シク
ロペンチルメチル−６−アミノウラシルから製造した。
表題化合物を結晶性固体として単離した。mp 208℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.0−2.0（16H,m）;2.2−2.9（2H,m）;4.0−4.3（4
H,m）;7.78（1H,d,J＝1.2Hz,D2Oと交換してｓを生ず
る）;12.9（1H,br.s,D2Oと交換）。
参考例４ 1,3−ジ−シクロヘキシルメチルキサンチン 1,3−ジ−シクロヘキシルメチルキサンチンを、参考
例１に記載したのと同様な方法を用いて1,3−ジ−シク
ロヘキシルメチル−６−アミノウラシルから製造した。
表題化合物を結晶性固体として単離した。mp 237℃。1 H NMR（CDCl3）； ppm:0.8−2.2（22H,m）;3.85−4.15（4H,m,（dd））7.7
3（1H,s）;13.1（1H,br.s,D2Oと交換）。
参考例５ 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−６−アミノウラシル 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−６−アミノウラシ
ルを、J,Org.Chem.16,1879〜1890（1951）に記載したの
と同様な方法を用いて製造した。
22.6g（0.138モル）のN,N′−ジシクロプロピルメチ
ル尿素（参考例１より）を、70℃で２時間44ml（0.43モ
ル）の無水酢酸及び14g（0.165モル）のシアノセチン酸
（cyanocetic acid）により処理した。
冷却及び15mlの水の添加後、40mlの50％NaOH−水溶液
を撹拌しつつ45℃で混合物に徐々に滴下した。
室温で１時間撹拌後、アルカリ性の強い溶液を分離し
そして油性残渣を60mlの水により注意深く洗つた。
半固体の残渣を220mlのメタノールに溶解しそして撹
拌しつつ１の水に滴下した。それにより生成物が晶出
した。収量:25.5g,78.5％。mp（約）85〜95℃（ワツク
ス状）。
参考例６ 1,3−ジ−シクロペンチルメチル−６−アミノウラシル 1,3−ジ−シクロペンチルメチル−６−アミノウラシ
ルを、参考例５に記載されたのと同様な方法を用いてN,
N′−ジ−シクロペンチルメチル尿素から製造した。表
題化合物を結晶性固体として単離した。mp 108℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.0−2.6（18H,m）;3.86（4H,d,J＝7.4Hz）;4.98
（3H,m,2H,D2Oと交換）。
参考例７ 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−６−アミノウラシル 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−６−アミノウラシ
ルを、参考例５に記載したのと同様な方法を用いてN,
N′−ジ−シクロヘキシルメチル尿素から製造した。表
題化合物を結晶性固体として単離した。mp 185℃。
参考例８ N,N′−ジ−シクロプロピルメチル尿素 N,N′−ジ−シクロプロピルメチル尿素（mp 124℃）
をJ.Org.Chem.16,1879〜1890（1951）に記載されたのと
同様な方法を用いて製造した。
68.2g（0.634モル）のシクロプロピルメチルアミン塩
酸塩（水800ml中）を、水100mlに溶解した25gの水酸化
ナトリウムにより処理し、混合物を−15℃に冷却した。
ホスゲン33gを撹拌しつつ毛管を通して徐々に導入し
た。次に混合物を１時間撹拌し、必要に応じ0.1N HClに
よる酸性化後生成物をジクロロメタンにより抽出した。
水洗且無水硫酸ナトリウムの乾燥後、生成物が溶媒の
蒸発後得られた。収量21g（約40％）。
水性相から、20gの末反応付加物（シクロプロピルメ
チルアミン塩酸塩）が得られた。1 H NMR（CDCl3）： ppm:0.06−0.59（8H,m）;0.72−1.06（2H,m）;3.01−3.
09（4H,d）;4.66（1H,br.s,D2Oとの交換）。
参考例９ N,N′−ジ−シクロブチルメチル尿素 N,N′−ジ−シクロブチルメチル尿素を、参考例８に
記載したのと同様な方法を用いてシクロブチルメチルア
ミンから製造した。表題化合物を結晶性固体として単離
した。mp 155℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.4−2.8（14H,m）;3.0−3.3（4H,m）;4.59（2H,b
r.s,D2Oとの交換）。
参考例10 N,N′−ジ−シクロペンチルメチル尿素 N,N′−ジ−シクロペンチルメチル尿素を、参考例８
に記載したのと同様な方法を用いてシクロペンチルメチ
ルアミンから製造した。表題化合物を結晶性固体として
単離した。mp 150℃。1 H NMR（CDCl3）： ppm:1.0−2.2（18H,m）;2.9−3.2（4H,m）;4.59（2H,b
r.s,D2Oとの交換）。
参考例11 N,N′−ジ−シクロヘキシルメチル尿素 N,N′−ジ−シクロヘキシルメチル尿素を、参考例８
に記載したのと同様な方法を用いてシクロヘキシルメチ
ルアミンから製造した。表題化合物を結晶性固体として
単離した。mp 159℃。
薬理学上のデータ ａ）環式AMPホスホジエステラーゼの阻害 方法 用いた方法は、Biochem.J.158603（1976）にArch,J.
R.S.及びNewsholme,E.Aに記載した方法であつた。
赤血球を、軟膜の除去をともなう遠心分離の反復及び
等張性バツフアー〔組成（mM）:NaCl 13.7,KCl4,CaCl2
・2H2O1.8,Na2HPO4・12H2O0.8,NaH2PO40.2,MgSO4・7H2O
0.7,へペス3.4;pH74〕による洗浄によりNa−くえん酸塩
（16mM;0.1ml/ml血液）抗凝固血液から得た。
ホスホジエステラーゼを、赤血球と４容量の7mMホス
フエートバツフアー（pH7.4）とを混合し、次に超音波
処理（３×10秒;100W）し次に4200×ｇで30分間遠心分
離することにより抽出した。
すべての上澄み液を抽出媒体中に希釈し、そして前述
の文献に記載した放射線化学の方法を用いて、調製６時
間以内にホスホジエステラーゼ活性についてアツセイし
た。
結果 ｂ）血液好酸球の誘発及び薬剤の効果 動物 体重250〜300gのオスのCharles River Sprague Dawle
y種ラツトを用いた。
用いた方法は、Laycockら（Int.Arch.Appl.Immunol.,
（1986）81,363）により記載されたものの変法であつ
た。
粒径40〜120ミクロンのSephadex G 200を0.5mg/mlで
等張性塩水に懸濁し、４℃で48時間貯蔵した。1mlの懸
濁液を0.2及び５日にラツトに静脈内投与した。コント
ロール群に塩水を投与した。テスト化合物は、それぞれ
の機会にSephadex前に投与され、接触時間はSephadex投
与時に最大の活性を生ずることが予想された。血液は、
全白血球カウント及び分化白血球カウントの測定のため
に７日にラツトの尾の静脈から採られた。
少くとも６匹の動物のコントロール群が、化合物が評
価されるそれぞれのときに含まれた。コントロール群に
はSephadex及びテスト化合物のない媒体が与えられた。
薬剤処理動物の結果をコントロール群と比べた。一方、
もし任意の実験に関するコントロール群の平均がコント
ロール群のすべての合計の平均と統計的に異つていない
ならば、その実験に関する被処理動物の結果はすべての
コントロール群の合計の平均と比べられた。
全白血球カウント及び分化白血球カウント ラツトの尾静脈から採られた20μｌの血液サンプル
を、10mlのIsoton IIに加え、30分以内にZaponin（３
滴）を加えて赤血球を分解した。５分後全細胞カウント
はCoulter Counter Model DNを用いて測定した。分化白
血球カウントは、May−Grunwald及びGiemaステインによ
る顕微鏡スライド上の血液を固定し染色することにより
行われた。最低400個の細胞が各スライド上にカウント
された。
統計処理 確率値はステユーデントのｔテストを用いて計算し
た。
結果 ラツトにおけるSephadex誘発好酸球に対するテスト化
合物の作用は、第３表に示される。テスト化合物は、Se
phadexの注入30分前に経口投与される。テスト化合物が
投与量依存関係で誘発された好球酸を阻害することを、
結果は示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＲ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＲ ＡＣＤ ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 473/06 Ｃ０７Ｄ 473/06 473/08 473/08 (72)発明者 ハラルド・マシュラー 西ドイツ国，グロナウ（ライン）3212, ベセルナーランド ストラッセ，ビーチ ャム・ヴェルフィング・ゲーエム ベー ハ・ウント・コンパニー・カーゲー（番 地なし) (72)発明者 バーバラ・アン・スパイサー イギリス国，サリ州ケイティ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャム ファーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ハリー・スミス イギリス国，サリ州ケイティ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャム ファーマシューチカルズ（番地なし)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（IA） 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して式（ａ） −（CH2）ｍ−Ａ （ａ） （式中ｍは整数1,2又は３であり、Ａは置換又は非置換
    の環状炭化水素基である） の部分を表し；そして R3aはハロゲン原子、ニトロ基又は基−NR4R5 （式中R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又は
    アルキルカルボニルを表すか又はR4及びR5はそれらが結
    合している窒素と一緒になって任意に置換されていもて
    よい複素環式基を形成する〕 の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ａが置換又は非置換のC3-8シクロアルキル
    基を表す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが置換又は非置換のシクロプロピル、シ
    クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を表
    す請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａがシルロプロピル基又はシクロブチル基
    を表す請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ａがシクロプロピル基を表す請求項１〜４
    の何れか一つの項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R3aがニトロ基又は基−NHR4（式中R4が水
    素又はアルキルカルボニルを表す）である請求項１〜５
    の何れか一つの項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3aがアミノ基を表す請求項１〜６の何れ
    か一つの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R3aがハロゲン原子を表す請求項１〜５の
    何れか一つの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3aがピロリジニル、ピペリジニル又はモ
    ルホリニル基を表す請求項１〜５の何れか一つの項記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−
    ニトロキサンチン； 1,3−ジ−シクロブチルメチル−８−ニトロキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロペンチルメチル−８ニトロキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ニトロキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−アミノキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロブチルメチル−８−アミノキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロペンチルメチル−８−アミノキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−アミノキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−クロロキサンチ
    ン； 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−モルホリノキサ
    ンチン； 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−ピロリジニルキ
    サンチン； 1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８ピペリジニルキサ
    ンチン； 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ピペリジニルキ
    サンチン；及び 1,3−ジ−シクロヘキシルメチル−８−ブロモキサンチ
    ン； 又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩よりなる群
    から選ばれる請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】1,3−ジ−シクロプロピルメチル−８−
    アミノキサンチン又はその製薬上許容しうる塩である請
    求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】式（II） （式中R1aは式（IA）に関して規定したR1又はR1へ転換
    可能な基を表しそしてR2aは式（IA）に関して規定したR
    2又はそれへ転換可能な基を表す） の化合物と、式（II）の化合物のＣ−８水素を基R
    3b（ここでR3bは式（IA）に関して前記で規定したR3a又
    はそれへ転換可能な基を表す）により置換可能な試薬と
    を反応させ、次にもし必要ならば１種以上の下記の任意
    の工程： （ｉ）任意の基R1aをR1へ及び／又はR2aへ転換する工
    程； （ii）R3bがR3aではないとき、R3bをR3aへ転換する工
    程； （iii）式（IA）の化合物を式（IA）の他の化合物に転
    換する工程； （iv）式（IA）の化合物を試薬上許容しうる塩に転換す
    る工程 を行うことによりなる式（IA）の化合物を製造する方
    法。
  13. 【請求項１３】式（II）の化合物のニトロ化剤とを反応
    させてR3aがニトロ基を表す式 （IA）の化合物を提供し、次にもし必要ならば下記の任
    意の工程： （ｉ）任意の基R1aをR1へ及び／又はR2aをR2へ転換する
    工程； （ii）ニトロ基を他の基R3aへ転換する工程； （iii）式（IA）の化合物を製薬上許容しうる塩へ添加
    する工程を行うことになる請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】ニトロ基の他の基R3aへの転換が、 （ｉ）ハロゲン原子へのニトロ基の転換； （ii）アミン基へのニトロ基の転換； （iii）ハロゲン原子へのニトロ基の転換、次に基−NR
    4bR5b（ここでR4b及びR5bはそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって任意に置換されていてもよい複素環
    式基を形成する）へのハロゲン原子の転換；及び （iv）アミノ基へのニトロ基の転換、次に基−NR4cR5c
    （ここでR4cは水素、アルキル又はアルキルカルボニル
    を表しそしてR5cはアルキル又はアルキルカルボニルを
    表す）をもたらすためのアミノ基のアルキル化及び／又
    はアシル化 よりなるリストから選ばれる請求項13記載の方法。
  15. 【請求項１５】有効且つ非毒性量の式（Ｉ） 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して式（ａ） −（CH2）ｍ−Ａ （ａ） （式中ｍは零又は整数1,2又は３を表し;Aは置換又は非
    置換の環状炭化水素基を表す） の部分を表し；そして R3はハロゲン原子、ニトロ基又は基−NR4R5 （式中R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又は
    アルキルカルボニルを表すか又はR4及びR5はそれらが結
    合している窒素と一緒になって任意に置換されていても
    よい複素環式基を表す）を表す〕 の化合物又はもし適切ならばその製薬上許容しうる塩及
    び製薬上許容しうる担体を含む、脳血管障害及び／又は
    脳の老化にともなう障害の治療及び／又は虚血事象から
    生ずるニューロン変性にともなう障害及び／又は末梢血
    管疾患及び／又は増殖性皮膚疾患の治療又は予防のため
    の製薬組成物。
  16. 【請求項１６】有効且つ非毒性量の式（Ｉ） 〔式中R1及びR2はそれぞれ独立して式（ａ） −（CH2）ｍ−Ａ （ａ） （式中ｍは零又は整数1,2又は３を表し;Aは置換又は位
    置換の環状炭化水素基を表す） の部分を表し；そして R3はハロゲン原子、ニトロ基又は基−NR4R5 （式中R4及びR5はそれぞれ独立して水素、アルキル又は
    アルキルカルボニルを表すか又はR4及びR5はそれらが結
    合している窒素と一緒になって任意に置換されていても
    よい複素環式基を表す）を表す〕 の化合物又はもし適正ならばその製薬上許容しうる塩及
    び製薬上許容しうる担体を含む、呼吸器官の障害及び／
    又は増加する数の好酸球にともなう障害及びアトピーに
    ともなうアレルギー性障害の治療又は予防のための製薬
    組成物。
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