SA90100215B1 - مشتقات 8-مستبدل-الزانثين واستخداماتها العلاجية - Google Patents
مشتقات 8-مستبدل-الزانثين واستخداماتها العلاجية Download PDFInfo
- Publication number
- SA90100215B1 SA90100215B1 SA90100215A SA90100215A SA90100215B1 SA 90100215 B1 SA90100215 B1 SA 90100215B1 SA 90100215 A SA90100215 A SA 90100215A SA 90100215 A SA90100215 A SA 90100215A SA 90100215 B1 SA90100215 B1 SA 90100215B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- xanthine
- group
- compound
- nitro
- formula
- Prior art date
Links
- -1 8-substituted-xanthine Chemical class 0.000 title claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIBJHVUQUMZJBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-pyrrolidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C=2N=C1N1CCCC1 ZIBJHVUQUMZJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC(Br)=NC=2N1CC1CCCCC1 CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXDVSSPKQAHSGS-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C([N+](=O)[O-])N2 LXDVSSPKQAHSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CCCCC2)C(=O)N1CC1CCCCC1 DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NODRXLCGHIPPNV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-chloro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(Cl)=N2 NODRXLCGHIPPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOZFJXDDBMXHQB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(Br)=N2 BOZFJXDDBMXHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100366937 Caenorhabditis elegans sto-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- FHHJDLUVUSSPDK-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dibutyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)acetamide Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(NC(C)=O)=N2 FHHJDLUVUSSPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- LYNPMBCGTLJEDK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1C1CCCCC1 LYNPMBCGTLJEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEXHBDYRBKIRI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)N1C1CCCCC1 HUEXHBDYRBKIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC([N+]([O-])=O)=N2 ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILMINFWXULDNN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyrimidine-2,4-dione Chemical compound NN1C=CC(=O)NC1=O IILMINFWXULDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXIJODGGPIOGTR-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-8-nitro-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)NC2=C1NC([N+]([O-])=O)=N2 DXIJODGGPIOGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEQWPADCGBGST-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClN1C=CC(=O)NC1=O STEQWPADCGBGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BISHACNKZIBDFM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=CNC(=O)NC1=O BISHACNKZIBDFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)NC(=O)N1 PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOLUKQEDMDPKM-UHFFFAOYSA-N 8-(cyclohexylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1CC1CCCCC1 BHOLUKQEDMDPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(N)=N2 ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWSCZYQLPFFZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(Br)N2 ZFQWSCZYQLPFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(Cl)=NC=2N1CC1CC1 QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRMZFGYVBMNPB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclohexyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2NC(Cl)=NC=2NC(=O)N1C1CCCCC1 ADRMZFGYVBMNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGSLBPVJWSROG-UHFFFAOYSA-N 8-piperidin-1-yl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1N1CCCCC1 FUGSLBPVJWSROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023095 Autosomal dominant epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700018454 CDC15 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241001643084 Cyrtanthus elatus virus A Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 201000009040 Epidermolytic Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 101150081467 cdc15 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MLVFYXKWIBURLH-UHFFFAOYSA-N chloromethane;dichloromethane Chemical compound ClC.ClCCl MLVFYXKWIBURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLLYADKCHLBMB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1CCCCC1 DZLLYADKCHLBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC1 HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VMFKPOAQGBFDRH-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethylurea Chemical compound C1(CCCCC1)C(NC(N)=O)C1CCCCC1 VMFKPOAQGBFDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 208000033286 epidermolytic ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000002266 mite infestation Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بطريقة لعلاج اضطرابات الأوعية الدموية بالمخ أو/و الاضطرابات المصاحبة للشيخوخة المخيةأو/و بعض الاضطرابات الأخرى ، وتشتمل تلك الطريقة على تناول كمية فعالة وغير سامة من المركب ذي الصيغة (١)او ملح منه مقبول صيدلانيا ، إذا كان ذلك مناسبا ، حيث تمثل كل من r2 ، r1 ، مستقلتان عن بعضهما، مجموعة الكيل أو جزء 1 من الصيغة (أ): (أ) CH2)m-A)-حيث تمثل فيها m صفرا او عددا صحيحا أما 1 أو 2 أو 3 كما تمثل (A) شقا هيدروكربونيا حلقيا مستبدل او غير مستبدل ، وتمثل R3 ذرة هالوجين أو مجموعة نيترو (nitro) أو مجموعة - NR4r5 بحيث تمثل كل منها ، مستقلتان عن بعضهما ، ذرة هيدروجين أو مجموعة للكيل (alkyl) أو الكيل كربونيل (alkylcarbonyl) ، أو تكون كل من R4 و R5 مع ذرة النيتروجين التي تتصلان معها مجموعة غير متجانسة الحلقة مستبدلة بانتقاء ، وبعض المركبات الحديثة يقع ضمن الصيغة (1) والتركيبات المتضمنة لتلك المركبات .
Description
Y — _ مشتقات 8- مستبدل - الزانثين واستخداماتها العلاجية الوصف الكامل خلفية الاختراع lao هذا الاختراع بطريقة حديثة للعلاج ؛ وببعض المر كبات الحديثقة الخاصة ذات الفاعلية الدوائية » وبعملية لتحضير تلك المركبات ؛ والتركيبات الصيدلية الي تححوي عليها » وكذلك استخدام تلك المركبات BLS Sy الصيدلية في الطب . 0 يتضمن مرجع علم الأدوية الجزيئي ) (Molecular Pharmacology العدد 1 رقم 5 ١٠3970 : ص 177 - 1.7 المركب “Yel تائي مييل - 8 - نيترو - eS) dimethyl - 8 - nitro - xanthine) -1,3) » وذلك المركب منشور على انه ذو فاعلية في LE : الدهون . وقد نشرت als أنالين در شيمي 3١7 ¢ £V ¢ (Annalen der Chemie) = م لامغة0) ٠ مركب “TO ثنائي ميثيل رت امينو- زانثين dimethyl - 8 - amino - xanthine) -1.3( وعملية لتحضيره لكنها ¢ ننشر les عن ١ ستخدام ذلك المر كب دوائيا . : وقد نشرت de أبحاث الدراء TV (Drug Res.) )1( رقم 134 18797 ص 4 - 14 ) فان ك . اتش كلينجلر (Van. 16.11. Klingler) ؛ مركبات زانثين خاصة من ٠ 7- ثنائي de - —A مستبدل = زانثين ( dimethyl - 8 - Substituted - xanthine -1,3 ) كمركبات dary ا وحيدة في تشييد مركبات فينيل ينيل امينيو الكيل زاقيسن (Phenylethyl aminoalkyl- xanthine) كما نشرت dle أبحاث الدواء Fuso NAM 6 017 Gc) 7١ وزملاؤه ص 7044 - 7048 مركبات معينة من SET) ميثيل -8- مستبدل = زاانشين لكنها لم تنشر أية فاعلية دوائية لتلك المركبات . Ya |
د vy عام للاختراع لقد اكتشف > الآن أن لمركبات معينة من A - مستبدل - الزانثين » فاعلية وقائية ضد مضاعفات هبوط الأيض في المخ . فتلك المركبات المذكورة تحسن من القدرة على الاحتفاظ أو استدعاء واسترجاع المعلومات بعد قصور مؤقت في تغذية المخ الأمامي بالدم ولذلك فهي ٠ ذات فائدة في علاج اضطرابات الدورة الدموية بالمخ » واضطرابات تلف الأعصاب الي تصاحب قصور وظائف التعلم والذاكرة والتعرف على الأضياء (cognitive dysfunction) والي تشمل الشيخوخة al والاختلال العقلي (dementia) المتعدد الموات > والاختلال العقلي المصاحب للشيخوخة من نوع الزميمر (Alzheimer) ¢ وضعف الذاكرة في كبار امسن وبعض الاضطرابات الخاصة المصحوبة of الشلل الرعاضسي (Parkinson's disease) ٠ . كما توصف تلك المركبات ob لما فاعلية في حماية (neuroprotectant activity) ol ae ولذا فهي مفيدة في الوقاية ضد الاضطرابات الي تتجم عن ضمور الأعصاب (neuronal degeneration) الى تلي نوبات قصور الدورة الدموية مثل قور الدورة الدموية بالمخ «(cerebral ischaemia) نتيجة لتوقف القلب ؛ والسكتة المخية (stroke) ¢ وبعد ١5 نوبات قصور الدورة الدموية بالمخ أيضاً كال تننج من العمليات الحراحية أو أثناء الولادة . وبالإضافة إلى ذلك » فان تلك المركبات مفيدة في علاج الاضطرابات الوظيفية الناجمة عن ض اضطرابات وظائف المخ بعد قصور الدورة الدموية به . وتلك الم ols أيضاً ذات نشاط في زيادة نسبة الأأكسجين في العضلات الإرادية الي تعاني من قصور الدورة الدموية بها . وتؤدي تلك الخاصية الى ازدياد التدفق الدموي المغذدي Gl ٠ العضلات مما يدل بالتالي على أن مركبات هذا الاختراع ذات فائدة كبيرة كأدوية لعلاج أمراض الأوعية الدموية الطرفية مثل تدفق الدم الغير منتظم . ولتلك المركبات فاعلية مثبطة لخميرة فوسفو SY استراز (phosphodiesterase inhibitors) laf ¢ كما أنها ترفع مستويات أحادي فوسفات الاديتوسسين الحلقي fy م ب الحلقي (cyclic AMP, ولذا فهي مفيدة جداً في علاج أمراض sud الجلد va gs في الإنسان والثدييات الأخرى. (proliferative skin diseases) 140 ولذا (bronchodilator) ولقد تبين أيضا أن لتلك المركبات فاعلية موسعة للشعب المحوائية مفيدة جداً في علاج اضطرابات القناة التنفسية؛ مثل انسداد المسالك التنفسية العكسي والربو . (asthma) ولقد وجد أيضاً اكتشاف غير متوقع وهو أن تلك المركبات مثبطات جيدة لزيادة عدد ٠ ولذلك فهي مفيدة جدا في علاج الاضطرابات (eosinophilia) كريات الدم البيضاء sp LoS Lea أو الوقاية (eosinophils) البيضاء iy gal الملصحوبة بزيادة عدد الكريات كما هو الحال في (atopy) الحال في الربو » وفي اضطرابات الحساسية المصحوبة باللاموضعية ) . (rhinitis) والتهاب الحيوب الانفية (eczema) والاكزيعا (urticaria) الارتيكاريا كما تبين أن لبعض المركبات المعينة من تلك المركبات الحديثة فاعلية مضادة للادينوسين ٠ . (adenosine Al) i . وأخيراً فان لتلك المركبات ثباتا أيضيا جيدا الوصف التفصيلي لما سبق فان هذا الاختراع يوفر طريقة لعلاج الاضطرابات الوعائية المخية والاضطرابلت Lu المصاحبة للشيخوخة المخية » للوقاية من الاضطرابات الى تصاحب ضمور الأعصاب الذي vo يلي نوبات قصور الدورة الدموية وأمراض الأوعية الدموية الطرفية وأمراض تحدد الجلد واضطرابات القناة التنفسية » وفي علاج الاضطرابات المصاحبة لزيادة عدد الكريات الدموية . البيضاء أو الوقاية منها ومن الاضطرابات المصحوبة بالحساسية الى تقترن باللاموضعية : )١( وتشمل تلك الطريقة تناول كمية فعالة وغير سامة من مركب من الصيغة 0 8 ا
LI oP N
Le 01
Ya
Q —_— — أو ملح له مقبول صيدلانيا » إذا كان ذلك مناسبا ؛ حيث تمثل كل من ٠ ناتلقتسم RAR! عن بعضهما ؛ بجموعة الكيل أو جزء من الصيغة (أ) )( خموت- حيث تمثل io m أو عددا صحيحا أما ١ أو ؟ أو © . وتخثل A شق هيدر وكربون ° حلقي Jd ea أو غير مستبدل ¢ وتمثل rR? ذرة هالوجين أو i gost نيترو أو جحموعة -NR'R حيث تمثل كل منهما « مستقلتان عن بعضهما ذرة هيدروجين ؛ أو بجموعة الكيل أو الكيل كربونيل أو تكون كل من 187,84 مع ذرة النيتروجين الى تتصلان بما بجموعة غير متجانسة الحلقة مستبدلة بانتقاء » وذلك للإنسان أو لأي من الثدديات الى قد تكون في حاجة إليها . Joie أو ملحا له )١( ومن جانب آخر يوفر هذا الاختراع استخدام المركب ذو الصيغة ٠ صيدلانياً » إذا كان ذلك مناسباً ع تصنيع دواء لعلاج اضطرابات الأوعية الدموية المخية والاضطرابات المصاحبة للشيخوخة المخية وي الوقاية من الاضطرابات المصاحبة لضمور وأمراض ¢ ab all الأعصاب الناجم عن نوبات القصور الدموي 3 أمراض الأوعية الدموية تجدد واضطرابات القناة التنفسية ؛ وفي علاج الاضطرابات المصاحبة لزيادة عدد كريات الدم . البيضاء أو الوقاية منها وي اضطرابات الحساسية المصاحبة للاموضعية ٠ | ويوفر هذا الاختراع أيضا تركيية صيدلية تشتمل على مركب ذي الصيغة )1( أو ملح له مقبول صيدلانيا ¢ إذا كان ذلك مناسبا و كذلك حامل (carrier) مقبول صيدلانيا . كما يوفر هذا الاختراع تركيبة صيدلية تشتمل على مركب الصيغة )1( أو ملح له مقبول صيدلانيا » إذا كان ذلك مناسباً وكذلك حامل مقبول صيدلانيا » بافتراض أنه في SN . بجموعة نيترو عندما تمثل كل من 82,18 بجموعة ميثيل RE لا تمثل )١( ذو الصيغة Ye وفي جانب آخر منه ؛ يوفر هذا الاختراع مركبا من الصيغة (١)؛ أو ملحا له مقبول
RP صيدلانيا » إذا كان ذلك مناسبا » على فرض أنه من مركب ذي الصيغة (1) لا تكون vq
—- أ" —- عبارة عن مجموعة نيترو» عندما تمثل كل من ل18 و R? مبجموعة ميثيل (methyl) ¢ وذلك للاستخدام كمادة فعالة طبيا . ويوفر هذا الاختراع أيضا مركبا من الصيغة )١( أو ملحا له مقبول صيدلانيا إذا كان ذلك مناسبا » بافتراض انه في المركب من الصيغة (1) لا تكون 183 عبارة عن بجموعة نيتروء عندما تمثل كل من 82,18 بجموعة ميثيل » وذلك للاستخدام في علاج اضطرابات الأوعية الدموية المخية وفي الاضطرابات المصاحبة للشيخوخة المخية وفيٍ الوقاية من الاضطرابات المصاحبة لضمور الأعصاب الناجم عن نوبات القصور الدموي 3 أمراض الأوعية الدموية ٠ الخارجية وأمراض تحدد الجلد واضطرابات القناة التنفسية وفي علاج الاضطرابات المصاحبة ّ| لزيادة عدد كريات الدم البيضاء وحالات اضطرابات الحساسية المصاحبة للإموضعية . ٠١ وكما قد تبين ob WT مركبات معينة من الصيغة )٠١( تعتبر حديثة وهي تكون جانا = من هذا الاختراع . AE لذلك فان هذا الاختراع يوفر مركبا من الصيغة (١أ) : م rl ! E لا — ا ~~ r3a سر Or N N 0 . )١( 8 أو ملحا له مقبول صيدلانيا » إذا كان ذلك مناسبا ؛ حيث تمثل كل من lize RZ R! V0 عن بعضهما البعض » مجموعة الكيل أو جزء من الصيغة (أ) : ن) خمرشس- حيث تمثل m صفرا أو bie صحيحاً أما ١ أو Y أو A JE cv شق هيدرو كربون حلقي مستبدل أو غير مستبدل » على فرض أنه عندما تمثل أ بجموعة ميثيل فان 1 لا تكون ميثيل أبدا » وتمثل **18 ذرة هالوحين أو بجموعة نيترو أو مجموعة 10808 حيث تمثل كل مئن RR’ مستقلتين عن بعضهما » ذرة هالوجين أو بجموعة الكيل أو الكيل كربونيل Se vq
_ Y —_
تكون كل RY, RS op مع ذرة النيتروجين الى تتصلان Us مجموعة غير متجانسة الحلقة
مستبدلة انتقائيا .
ومن المناسب أن R! J=£ جزءا من الصيغة 0 ومن المناسب أيضا أن R? JE جزءامن
الصيغة 0 ؛ ومن المفضل J of كل من R?,R! مستقلتين عن بعضهما جزءا من all ° 0 .
ومن المناسب اللا تكون A مستبدلة . والأحسن OF تمثل A بجموعة الكيل حلقية مكونة
من ؟ - 8 ذرات كربون ؛ مستبدلة أو غير مستبدلة » وخاصة de pest الكيل الحلقية
ا المكونة من ؟ - SN كربون .
وعلى نحو خاص ؛ تمثل أ بجموعة بروبيل حلقي (cyclopropyl) أو بيوتيل حلقي (cyclobutyl) ٠ أو بنتيل حلقي (cyclopentyl) أو هكسيل حلقي (cyclohexyl) مستبدلة
ويفضل أن تكون غير مستبدلة .
ومن المستحسن أن past i HE & برو بيل حلقية أو بجموعة بيوتيل : حلقية ٠ ومن | لافضسل أن
تمثل | مجموعة بروبيل حلقية .
وعندما تكون 82,8 ممثلة لمجموعة الكيل » فان بجموعة الالكيل المفضلة هى بجموعة م - (n-butyl) Sse ٠ |
وتشمل نماذج من تع أو 0a R® 38 نيترو أو مبجموعة NHR حيث تمثل RY ذرة هيدروجين
أو مجموعة الكيل كربونيل
وعندما تمثل R® JR ذرة هالوجين OB من المناسب أن تكون تلك الذرة بروم (boromo)
. (chloro) كلور J
٠ وعندما تمثل إحدى المجموعتين من RY أو RP بجموعة الكيل أو الكيل كربونيل فانه يكون
مفضاد أن تمخثل المجموعة الأخرى | أو R? 8,3 هيدرو iL gos gy Cor الاسيتيل هي نموذج
لمجموعة الكيل كربونيل .
A -— _ وتشمل المجموعات غير متجانسة الحلقة المناسبة كل من المجموعات غير متجانسة الحلقة المشبعة أو غير المشبعة ذات الحلقات المنفردة أو الممتحمة » وكل خلقة ما ه إلى 1 ذرات حلقية تشتمل على ما يصل إلى ذرتين غير متجانستين » منتقاة من بين الاكسجين أو النيتروجين أو الكبريت ٠ ٠ والمجموعات غير متجانسة الحلقة الفضلة تشمل الحلقات المحتوية على V =o وخاصة ه أو + » ويفضل + ذرات حلقية . والمجموعات غير متجانسة الحلقة المفضلة هي المجموعات غير متجانسة الحلقة المشبعة . والمجموعات غير متجانسة الحلقة المفضلة هى المجموعات غير متجانسة ail وحيدة الحلقة . ٠ والمجموعات غير متجانسة الحلقة المشتملة على 0 ذرات حلقية تشمل مجموعات البيروليدينيل (pyrrolidinyl) . والمجموعات غير متجانسة الحلقة المشتملة على > ذرات حلقية تشمل بجموعات ببريدييل (piperidinyl) أو مو رفولينيل (morpholinyl) . ومن الانسب أن تمثل B® بجموعة (amino) sia! . Ve ومن الانسب أن تمثل R*® بجموعة اميئو . ومن الانسب أن عمثل m صفرا أو عدد ١ صحيح . ويفضل أن تمثل m العدد الصحيح ١ . Ya
لق
وبوجه عام ؛ تكوّن مركبات الصيغة ly » )١( يكون فيها RY عبارة عن مجموعة نيترو ؛
أملاحا (ates تشمل تلك الأملاح المقبولة صيدلانيا من مركبات الصيغة )١( الأملاح
القاعدية المتكونة في الموقع 18-7 من المركب يما في ذلك الأملاح المعدنية » كالأملاح المعدنية
القلوية مثل أملاح الصوديوم؛ أو أملاح الامين العضوية مثل الي تتوفر مع اينيلين SE
ه الامين. وتكون مركبات معينة من الصيغة )1( » حيث تكون فيها RO عبارة عن بجموعة امينو ؛ أملاحا بإضافة حامض » والأملاح الحمضية المضافة المناسبة من مركبات الصيغة )١1( همي الأملاح الحمضية المضافة المشتملة على أملاح غير عضوية مقبولة صيدلانيا Sl SIT
¢ (borate) والبورات (phosphate) والفوسفات (nitrate) والنيسترات (sulphate) واملاحا حمضية عضوية ¢ (hydrobromide) والهيدروبروميد (hydrochloride) والميدر و كلوريد ٠
مضافة مقبولة صيدلانيا مثل الخلات (acetate) والترترات (tartarate) والماليات (maleate)
والسترات (citrate) والسكسينات (succinate) والبنزوات (benzoate) والاسكوربات
(ascorbate ) و كبريتات methansulphate ( Obl} ) والألفا كيتو جلوتارات
-١- وجل وكوز (a - glycerophosphate) والألفا جليسروفوسفات (at - ketoglutarate) ويفضل أن يكون الملح الحمضي الملخاف هو لح (glucose-1- phosphate) فوسفات Vo
الهيدرو كلوريد (hydrochloride) .
ويتم تحضير الأملاح المقبولة صيدلانيا لمركبات الصيغة )1( باستخدام الطرق التقليدية .
والمركب المناسب من الصيغة )١( هو مركب من الصيغة (١أ) .
والاصطلاح شق هيدر وكربون حلقي ) (cyclic hydrocarbon radical كما هو مستخدم Ls ¢ ٠ يشتمل على حلقة منفردة وعلى حلقة ملتحمة والهيدر وكربونات الحلقية تشتمل على ما
يصل إلى 8 ذرات كربون في كل حلقة ؛ ومن المناسب أن تصسل إلى + ذرات كربون »
وعلى سبيل المثال piv أو alo ذرات كربون .
Yq
و١ - وتشضمل البدائل الاختيارية المناسبة لأي شق هيدر وكربون حلقي بجموعة الكيل مكونة من ١ - 4 ذرة كربون أو ذرة هالوجين . والاصطلاح " الكيل Ls" هو مستخدم La ¢ سواء استخدم مفرده أو استخدم كجزء من مبجموعة أخرى ( كما في بجموعة الكيل كربونيل مثلا ) » يشمل مجموعات الكيل مسستقيمة ٠ أو متفرعة السلسلة تحتوي على ١7 - ١ ذرة كربون » والانسب (Opa SOT - ١ مثل الميثيل والايثيل والبروبيل أو البيوتيل . والاصطلاح " امراض 308 الجلد كما هو مستخدم هنا بيعي امراض تحدد الجلد ' الحميدة (benign) والخبيثة (malignant) المميزة بسرعة أنقسام حلايا البشرة أو القشضرة الجلدية أو الزوائد الجحلدية » والمصحوبة بتمايز نسيجي تام . وتشمل تلك الأمراض : ٠ الصدفية (psoriasis) والتهاب الجلد اللاموضعي (atopic dermatitis) » والصهاب الجلد غير التصنيفي A Atoll (non-specific dermatitis) التلامسسي الالتهابي الأولي Ad) oly ¢ (primary irritant contact dermatitis) التلامسسي الحساس (allergic contact dermatitis) » وسرطان الجلد قاعدي أو مغزلي الخلية (basal and squamous cell carcinomas) ¢ والقضسف الصفيحي (lamellar ichthyosis) ¢ Ve وتشمع الجلد الرائد المتاكل البشرة (epidermolytic hyperkeratosis) « والتفسمع السابق للسرطان المسبب بالشمس (premalignant sun induced keratosis) والتضمع غير Ed (non-malignant keratosis) وحب (acne) l=) والتهاب الجلد المتقيح (seborrheic dermatitis) في الانسان والتهاب الجلد اللاموضعى (atopic dermatitis) والجرب (mange) في الحيوانات الأليفة . ٠ ويفضل أن تكون OLS الصيغة ad 3 (Y) المقبولة صيدلانيا . ونعى بالمقبولة صيدلانيا » أحيانا ٠» مستوى مقبول صيدلانيا من النقاوة باستبعاد المضافات الصيدلية المعتادة مثل المخففات والحوامل وبحيث لا تشمل أية مواد تعتبر سامة عند مستويات الجرعات المعتادة . ودرجة النقاوة المقبولة صيدلانيا لا تقل عموما عن ٠ 5 % فيما عدا Ya
١١ - - المضافات الصيدلانية المعتادة » ويفضل Yo % »؛ والأكثر تفضيلا 30 96 وما زال الأفضل qo 976 . مفاعلة مركب من الصيغة (؟). 0 la R Ny B a لان 0 Mm ° : 2
حيث تمثل #اج بجموعة اج كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (١أ) ؛ أو تمثل بجموعة بمكنة التحول إلى اج »؛ وتمثل RY بجموعة (RP كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (١أ) » أو بجموعة ممكنة التحول أليها ؛ بواسطة مواد تستطيع اسستبدال ذرة الهيدروجين المتصلة بالكربون من م ركب الصيغة (Y) تمجموعة R*® » حيث تمل طنج is past 8ج كما سبق
٠ تعريفها Wl بالنسبة للصيغة (١أ) » أو تمثل بجموعة ممكنة التحول أليها ؛ وبعد ذلك أجراء واحدة أو أكثر من الخطوات الاختيارية التالية إذا استلزم ذلك : -١ تحويل أية بجموعة من 8# إلى مجموعة ايز أو تع إل CR? =X تحويل بجموعة RY إلى بجموعة R¥ عندما لا تكون RP عبارة عن CRP ”- تحويل مركب الصيغة (NY) إلى مركب آخر للصيغة (١أ) .
. تحويل مركب للصيغة (١أ) إلى ملح له مقبول صيدلانيا -4 Ne مجموعة نيترو ؛ لمركبات الصيغة (١أ) حيث تمثل فيها GIR بجموعة RY ويفضل أن تمثل . بجموعة نيترو R®
Ya
ويفضل أن تمثل 8 بجموعة قابلة للتحول إلى “183 ؛ لمركبات الصيغة (١أ) حيث تمثل فيها RP بمجموعة غير النيترو . iL gusty النيترو في إحدى المجموعات daly مجموعة مج J قابلة للتحويل إلى ججموعة اذا تطلب الامر ذلك .
ه والكواشف المناسبة لاستبدال ذرة الهيدروجين المتصلة بذرة الكربون A في مركب الصيغفة (Y) نمجموعة "83 » هى الكواشف التقليدية المناسبة . وتعتمد yb التفاعل الخاص باسبدال ذرة الهيدروجين المتصلة بدذرة الكربون A 3 م ركب الصيغة ()؛ على ast المعين الذي 5 اختياره ) وبوجه عام تكون الظطروف المستخدمة هي تلك الظروف التقليدية CaaS المستخدم . ّ (nitrating agent) والكاشضف المناسب تحديدا هو ماده نيترة ٠١ تتم مفاعلة مركب الصيغة (7) بمادة Like وي أحد الجوانب المقبولة من العملية المنذكورة فيه 33ج بجموعة نيتروء م تحويل Jf م حيث ٠( نيتره مناسبة لتوفير م ركب من الصيغة . النيترو بعد ذلك إلى ذرة هالوجين أو إلى بجموعة من الصيغة المذكورة سلقا “قعج/ح لذلك ومن جانب معين ؛ يوفر هذا ا لاختراع عملية لتحضير مركب من الصيغة by
dy ve » وتشمل تلك العملية على مفاعلة مركب من الصيغة (7) الي سبق تعريفها هنا من قبل ؛ مع مادة نيترة » لينتج مركب من الصيغة (١أ ) حيث تمثل فيه RP مبجموعة 5 sp ( واجراء الخطوات الاختيارية JU فيما بعد إذا كانت لازمة : \ -— تحويل أية ic gost تاج إلى R! وتحويل تج إلى 2 1 " - تحويل بجموعة النيترو إلى بجموعة RE أخرى
. إلى ملح له مقبول صيدلانيا 0 ١ ) تحويل مركب من الصيغة _- ME
vq
- ١ ويمكن تحضير مركب الصيغة (1) بواسطة الحلقنه المصحوبة بانتزاع جزئيات الماء للمركب
F(T) من الصيغة 2M 0 م 0" ملي 12a 7) كما سبق تعريفها بالنسبة للصيغة (١أ) أو إلى بجموعة قابلة (RY بجموعة RE حيث تمثل فيه أو إل » (yy كما سبق تعريفها بالنسبة إلى الصيغة RP وتمثل 18 بجموعة RU ض 0 للتحول إلى مجموعة A? وتمثل -NH.CHO أو -NO بجموعة قابلة للتحول إليها ؛ وتمثل ألم مجموعة فإن NO عبارة عن بجموعة Al أو و3011 مع الأخذ بالاعتبار أنه عندما تكون -NH. CH;
NH CHO وعندما تكون ألم عبارة عن بجموعة NH. CH; تكون عبارة عن بجموعة A? ثم تحويل أية بجموعة من "!8 إلى بجموعة ا أو جع إلى NH فإن تم تكون عبارة عن . بعد ذلك إذا كان ضروريا ) 82 0 ٠ ويمكن أجراء عملية الحلقنة المصحوبة بانتزاع جزيئات الماء لمركب الصيغة (3) تحت أية ظروف مناسبة . ويفضل أن تكون الظروف المختارة هي تلك الى يتم فيها التخلص التفاعل يتم إجراؤه بصفة عامة OU من الماء » حالما يتكون ؛ من مخلوط التفاعل ولذا كماقي الدى cp م700 ٠٠١ عند درجات حرارية مرتفعة تقع في مدى بين . 6ع ٠ع مثلا yo وتكون ثم NO عبارة عن مجموعة Al ومن أحد جوانب العملية » وخاصة عندما تكون فان التفاعل يجرى في مذيب لا يمتزج مع الملاء كالتولوين 1811 . CH; عبارة عن بجموعة عند درجة حرارة غليان المذيب حيث يتم التخلص من الماء بامستخدام جهاز ¢ (toluene) فصل للماء الناتج.
Ya
-— $ \ _— وتشمل القيم المناسبة لكل من RHR" تشمل لي و 82 على التوالي أو بجموعات واقية للنيتروجين كمجموعات البنزيل (benzyl) . وعندما تمثل *لي1 أو 1# بمجموعات غير لعز أو R? على التوالي ¢ فإن التحولات السالفة الذكر «RV وتحول «RZ UR® يمكن أن تحرى باستخدام طريقة تقليدية مناسبة . Che 0 عندما تمثل RE ( أو (RP مجموعة واقية للنيتروجين ؛ مثل بجموعة البنزيل » OB المجمورعة الواقية يمكن التخلص منها باستخدام طريقة تقليدية مناسبة » مثل المهدرجة المحقزة؛ ثم يفاعل الناتج مع مركب من الصيغة (4) : ض ) حم X- (CH) حيث يكون فيها كل من لم و m كما سبق تعريفهما بالنسبة للصيغة ١( 0 وتمثل X بجموعة ٠ تاركة » مثل AIA » كالبروميد أو اليوديد مثلا . ويمكن إجراء عملية الوقاية بالنسبة BY مجموعة أو ذرة نشطة » مل ذرة الليتروجين في مركب ost عند al مرحلة مناسبة في العملية السالفة الذكر . وتشمل المجموعات الواقية المناسبة تلك الي تستخدم تقليديا في هذا J الفى بالنسبة للذرة أو المجموعة المعينة المراد حمايتها » فمثلا تعتبر مجموعات البنزيل Sle gest AL واقية مناسبة لذرات النيتروجين ١ 2 i بم ركب الزانثين ٠ ويمعكن تحضير المجموعات الواقية والتخلص منها باستخدام طريقة تقليدية مناسبة : فعلى سبيل المثال ؛ يمكن تحضير ole gust حماية -N بتزيل benzyl) - 07 بمفاعلة المركب المناسب من الصيغة (3) مع كلوريد البنزيل (benzyl chloride) في وجود قاعدة كثلائي Je أمين (triethylamine) . ويمكن انتزاع Sls past وقاية hijo -N بالهدرجة المحفرة فوق ٠ حافز مناسب ؛ مثل الباليديوم / الفحم الحجري (/64 النشط ¢ في مذيب مناسب فل الايثانول » تقليديا عند درجة حرارة عالية » أو بواسطة المعالجة بكلوريد الألومنيوم اللامائي (anhydrous aluminium chloride) في البنزين الخاف عند حرارة الغرفة . vq
— مج \ _ ويمكن تحضير مركب من الصيغة (7) حيث تمثل فيه A! بجموعة -NH.CHO كما تمثل R? بجموعة -NH; 6 بشكل مناسب من مركب ١ - أمينو يوراسسيل aminouracil) - 6( مسن الصيغة (أ) وفقا لشكل التفاعل pal ٍ 0 0 la 1 IN N R < NO NaNO., /ECOOH N | ا الست 2 يري ص و 0 2 إلا 0 a i 2 R 2a R . )«( () يختزل NH JINO بواسطة ً ثنائي ثيونيت صوديوم مثلا o (z) : la la R Ny NH.CHO RL NH, A | يخول الى مركب J 4 N 2 3 > NH, ودرأ 07 به مجموعة فورميل Hy 9 a R 8 0 حيث تكون كل من RP HR" كما سبق تعريفهما بالنسبة للصيغة (3) . ومن المناسب أن تكون ظروف التفاعل المستخدمة في شكل التفاعل السالف CSA ظروف تقليدية مناسبة 3 جانب مفضل من العملية يتم إجراء تحويل مركب + - wal 3 يوراسيل (ا) » عن طريق (ب) و (ج) ؛ إلى المركب التابع له من الصيغة )7( وكذلك ٠ حلقنة المركب من الصيغة )7( إلى مركب من الصيغة (3) في الحال وفي نفس الوعاء بشكل ٠ مناسب باستخدام طريقة Aslan لطريقة بريدريك و i ادوفر . Brederek and A . 01 ّ Edenhofer) » شيم بريشتا (Chem.
Berichte) غبت ٠١7 = AY. (رممكل) . ويمكن تحضير مركبات 6 - أمينو يور اسيل نفسها ذات الصيغة (أ) بطريقة ف. بلبيش i 3 . ف. شرودر (V.Papeschand E.F.
Schroder) » بجلة الكيمياء العضويسة (V4) ) 4+ - 18725 «V1 (J.
Org.
Chem) أو طريقة يوزو أوتسيو LS (Yozo Ohtsuka) Yo + نشرة الجمعية الكيميائية باليابان (Bull . Chem.
Soc.
Jap) » الاك £1 )03 = 4ق زه
وبممكن ضير مركب من الصيغة )7( حيث NO is gust Al JF وغل AZ مجموعة -NH.
CH; « بشكل مقبول من مركب 1 - كلورويوراسيل o— (6 - chlorouracil) الصيغة (د) » وفقا لشكل التفاعل التالي : 0 0 0 8ج rt a NN N | 08 بك ل اا د ب 1 الاح ”0 a 2a 128 3 رم NaNO, )2( HC1 0 rt a | 06 يب NH.
CH - ~~ 12a NH.
CH, 0 حيث تكون تلو 82 كما سبق تعريفهما بالنسبة للصيغة (7) ومن المناسب أن تكون ظروف التفاعل المستخدمة في شكل التفاعل المذكور أخيرا » هي ظروف تقليدية مناسبة ؛ كال تستخدم مثلا في طريقة اتش . جولدنر + ج 2 ديتز و ٠ i كارستشز (H.
Goldner, G.
Dietz and E.
Carstens) ¢ ليبجز . =u در شيمن (VAT) VoA = VEY 151 (Liebigs Annalen der Chemie) ! ٠ ويمكن تحضير مركب + - كلورويوراسيل من الصيغة (د) أيضا طبقا لطريقة ديتز وزملاثه . وحيث تمثل RY مجموعة نيترو » تشمل تحولات بجموعة النيترو » المناسبة إلى مجموعة ث8 أخرى » ما يلى : ١ - تحويل بجموعة النيترو إلى ذرة هالوجين ؛ لس " - تحويل مجموعة النيترو إلى بجموعة امين ؛ ا مجموعة النيترو إلى ذرة هالوجين ؛ ثم تحويل ذرة الهالوجين إلى eget Ya
-— الا \ — 27 حيث تكون فيها كل من كن R® مع ذرة النيتروجين الي تتصلان بها بجموعة غير متجانسة الحلقة مستبدلة اختياريا ¢ ؛ - تحويل مجموعة النيترو إلى de gest امينو ثم الكلة (alkylating) و/أو أسيلة (acylating) بجموعة الامينو بعد ذلك لتوفير مجموعة 30887 حيث تمل ل ذرة هيدروجين أو ٠ بجموعة الكيل أو الكيل كربونيل وتمثل RC بجموعة الكيل أو الكيل كربونيل .
ويمكن تحويل بجموعة نيترو إلى ذرة هالوجين باستخدام أي مادة هلجنة تقليدية .وأحد مواد اللهلجنة المناسبة هو هاليد الهيدروجين الذي يعالج بطريقة مناسبة تحت ظروف مائية باستخدام حمض الكلور المركز أو حمض البروم المركز مثلا عند حرارة مرتفعة تقع 3 مدى .5 mp .5 م مثلا.
٠ وهناك مادة هلجنة مناسبة أخرى وهي اكسي هاليد الفسفور (phosphorous oxyhlide) مثل اكسي كلوريد الفسفور (phosphorous oxychloride) الذي قد يفاعل في مذيب lis ¢ مثل SU ميثيل فورماميد (dimethyl formamide) عند حرارة مرتفعة مناسبة تمع في مدى oo م 159.27 م مثلا . ويمكن تحويل بجموعة نيترو بشكل مقبول إلى بجموعة امينو بطرق الاختزال التقليدية
١١ باستخدام مسحوق القصدير (tin powder) وحمض الكلور المركز عند درحة حرارة الغرفة أو باستخدام ثنائي تيونيت الصوديوم (sodium dithionite) في خليط من الكحول الميثيلي والماء عند درجة حرارة الغرفة . وعندما تمثل بجموعة GRP? مركب الصيغة (١أ) ذرة هالوجين فانه يمكن تحويلها إلى ie gaz NR® RP بالمفاعلة مع المادة ذات الصيغة )0( :
HNR*R® ( o ) Y.
حيث تكون كل من WS RP JR? سبق تعريفهما آنفا . Ya
م \ — ويمكن أجراء التفاعل بين م ركب من الصيغة ١( 0 ومركب من الصيغة )°( 3 أي مذديب مناسب ¢ Jee التولوين » عند أية درجة حرارة توفر معدلا مقبولا لتكون النساتج ؛ ومن المناسب أن يكون ذلك عند حرارة مرتفعة أي في on de - لي Dp عند ضغط جوي عادي أو مرتفع .
وتشمل طرق الألكلة المناسبة للاستخدام في التحويلات السالفة الذكر تلك الي تستخدم تقليديا في هذا J الف » كالطرق الي تستخدم SW » ويفضل اليوديدات ؛ في وجود قاعدة مثل كربونات البوتاسيوم في أي مذيب مقبول كالأسيتونتريل أو التولوين مثلا . وتشمل طرق الأسيلة المناسبة للإستخدام في التحويلات السالفة الذكر تلك الى تستخدم تقليديا في هذا المجال الفي ¢ وهكذا فان بالإمكان تحويل بجموعة امينو إلى مجموعة الكيل
٠ كربونيل امينو باستخدام مادة أسيلة مناسبة فمثلا يمكن تحويل بجموعة اميبو إلى مجموعة اسيتيل باستخدام اهيدريد حمض الخل (acetic anhydride) عند درجة حرارة مرتفعة . SK تحضير مركبات الصيغة ( ١ ) طبقا للطرق السالفة الذكر أو إذا كان Ne استخدام الطرق المنشورة في النشرات السالفة الذكر . وممكن صياغة المركب الفعال للتناول عن أي طريق مناسب ؛ ويعتمد الطريق المفضل على
١ ٍ! المرض المطلوب علاجه » ويفضل أن يكون على شكل وحدة جرعة أو على شكل San الانسان المريض من تناوله بنفسه كجرعة واحدة . ومن الأفضل أن تكون التركيبة مناسبة للتناول عن طريق الفم أو الشضرج أو الاسستخدام الموضعي أو عن طريق الحقن في الوريد أو في العضل أو من خلال القناة التنفسية ويمعكن صياغة المستحضرات بحيث تعطي انطلاقا بطيئاً للمادة الفعالة .
wl وقد تتوافر تركيبات هذا الاختراع على شكل أقراص أو كبسولات أو لفافات أو ٠ للحقن أو مساحيق أو حبيبات أو با ستيليا أو تحاميل أو مساحيق للحل ¢ أو على شكل مستحضرات سائلة مثل المحاليل المعقمة للحقن أو المحاليل المعدة للإستعمال عن طريق الفم أو . المعلقات . ويحتمل إعداد الصيغ الخاصة بالاستخدام الموضعى حيثما كان ذلك مناسبا
va
١ 3 -— - وللحصول على توافق في طرق التناول « يفضل أن تكون تركيبة هذا الاختراع على ضكل وحدة جرعة . وقد يكون شكل وحدة الجرعة ؛ للاستخدام عن طريق الفم ؛ إما أقراصا أو كبسولات وقد يحتوي على مضافات تقليدية مثل مركبات الربط مثل الشراب وصمغ الأكاشيا (acacia) 0 والجيلاتين والسوربيتول (sorbitol) وصمغ الكثيرة (tragacanth) أو متعدد فينيل بيروليدون (polyvinylpyrrolidone) » وعلى المواد ad مثل اللاكتوز » والسكر ونشا الذرة وفسفات الكالسيوم (calcium phosphate) والسوربتول أو الجليسين ley « (glycine) مزلقات : الأقراص مثل سيتيارات المغنيسيوم (magnesium stearate) ؛ ley المفتتات مثل Lal ومتعدد فينيل بيروليدون وجليكولات الصوديوم النشروي Gall Ji sl (sodium starch glycollate) ٠١ الدقيق التبلور 4 وعلى عوامل ترطيب مقبولة صيدلا نيا مث لوريل ola الصوديوم (sodium lauryl sulphate) . وبالإمكان تحضير التركيبات الصلدة للتناول عن طريق الفم بالطرق التقليدية للمزج والملء والتقريص أو ما شابمها . وممكن استخدام عمليات المزج المتكررة لضمان حسن توزيع الملدة الفعالة في تلك التركييات الى تستخدم Ld كميات كبيرة من المواد CEI ١ fo) وتعتبر تلك العمليات تقليدية 3 ذلك Ji الف بالطبع . وبالإمكان طلاء Lae A AY للطرق المعروفة جيدا في الفن الصيدلي المعتاد وخاصة طلاء الأقراص ممادة تحميها من عصارات المعدة وتضمن انطلاقها في الأمعاء فقط . وقد تكون المستخضرات السائلة للشرب على شكل مستحلبات مشلا أو شرابات أو ٠ قبل الاستعمال . وقد تحتوي تلك المستحضرات السائلة على مضافات تقليدية مثل المواد المعلقة مثل السوربيتول والشراب وميثيل سليلوز (methyl cellulose) والجيلاتين وهيدرو كسي ايتيسل سسليلوز (hydroxyethylcellulose) © وكربو كسي مييسل Jel (carboxymethylcellulose) وهلام ستيارات الالومنيرم (aluminium stearate gel) ¢ ودهمون Ya
الطعام المهدرجة » وعلى مواد استحلاب مثل الليسيثين (lecithin) واحادي اوليات السوربيتان (sorbitan monooleate) أو صمغ الأكاشيا Jey سواغات لا مائية ( قد محري على زيوت الطعام مث زيت اللوز وزيت A A Geom المجرأ والاسترات i oll مثل استرات الجليسرين وبروبيلين جليكول ( (propylene glycol أو الكحول الايئيلي 0 وعلى مواد حافظة مثل ميثيل أو بروبيل بارا هيدر وكسي بنبزوات (methyl or propyl p-hydroxybenzoate) أو مض السوربيك Jes » (sorbic acid) مواد ملونة أو مكسبة للطعم إذا رغب في ذلك . وبالإمكان تقديم التر lS بشكل مناسب للتناول عن طريق القناة التنفسية مثل Goad (snuff) أو بماخ 313 (aerosol) أو (nebulizer) Fld ide J le أو على شكل مسحوق ٠ دقيق النعومة للاستشاق ( للشم ( (insufflation) ¢ عفرده أو بصحبة حامل خاص J اللاكتوز . وفي تلك الحالة يكون أنسب قطر لحبيبات المادة الفعالة أقل من ٠ 5 ميكرون ؛ كأن يكون من ١ر١ - ١ * ميكرون مثلا » ويفضل أن يكون أقل من ٠١ ميكرون ؛ كأن يكون من ٠١ - ١ ميكرون مثلا أو ١ - 5 ميكرون أو ؟ - # ميكروون . وحيثما كان ذلك مناسبا يمكن لتلك المستحضرات أن تشمل أيضا كميات قليلة مسن ae أدوية أخرى مضادة للربو وموسعة للشعب مثل ol VW المدعمة للأعصاب (sympathomimetic amines) Lal كالايز و بريالين (isoprenaline) والايزواثارين (isoetharine) والسالبيوتامول (salbutamol) وفينيل افرين (phenylephrine) والإفدرين (ephedrine) ومشتقات الرانشين مثل التثيوفيللين (theophylline) والامينتو فيللين (aminophylline) والكورتيزونات مثل البردنيسولون (prednisolone) ومنشطات الغدة فوق ٠ الكلوية مثل الهرمون أ كات اتش (ACTH) ويتم تحضير الأشكال احادية الجرعة السائلة للاستخدام عن طريق الحقن » وذلك باستعمال المركب والسواغ المعقم » وعلى حسب التركيز المستخدم يمكن تعليق المركب أو إذابته في السواغ . وبالإمكان إذابة المركب في الماء الملخصص للحقن عند تحضير المحاليل ثم يرشح في مرشحات تعقيمية قبل تعبئته في قنينة مناسبة أو في أمبولة ثم لحامها . va
Y \ — —- من الأفضل إذابة المضافات مثل المخدرات الموضعية (local anaesthetic) والمادة الحافظة ومواد تنظيم تركيز الهيدروجين في السواغ . ولتحسين الاستقرار » يمكن dead التركيبة بعد تعبثتها 3 القنيئة م ينتزع الماء بالتفريغ . وبالإمكان تحضير المعلقات المعدة للاستعمال عن طريق الحقن بنفس الطريقة غالبا . غير أن 6 المركب يعلق في السواغ بدلا من إذابته وفي تلك الحالة لا يمكن إجراء التعقيم بالترشضيح . وبالإمكان تعقيم المركب بتعريضه إلى اكسيد الايثيلين (ethylene oxide) قبل تعليقه في السواغ المعقم . ويفضل أن تتضمن التركيبة مادة للترطيب أو لخفض التوتسر السسطحي ) لتسهيل توزع المركب . وقد تحتوي التركييات على نحو ١رء 96 - 84 % بالوزن » ويفضل ٠١ 970 - 0+ 76 أ بالوزن من المادة الفعالة )+ حسب طريقة Jat . ويمكن Jas مركبات الصيغة ١) وأملاحها المقبولة LY Ls إذا كان ذلك مناسبا على شكل صيغ موضعية بصحبة أحد السواغات الموضعية التقليدية . وبالإمكان تقديم التركيبات الموضعية على شكل مراهم (ointments) مثلا أو ols (creams) أو غسولات (lotions) أو شاش منقوع أو هلام (gel) أو لصقة هلام أو باخ أو رشاش رذاذ كما قد تحتوي تلك التركيبات على اضافات تقليدية مثل المواد الحافظطة والملذيات الي تساعد على امتصاص الدواء » المواد المرطبة في المراهم ole Sy وقد تحتوي التركيبات على حوامل تقليدية متوافقة مثل قواعد المراهم أو الكريمات والايشانول أو الكحول الاوليلي (oleyl alcohol) للمروخات . والتركيبات المناسبة بالكريمات والمروخات والهلام واللصقات والمراهم والرشاشات أو ٠ البشاحات الي يمكن استخدامها لمركبات الصيغة (V) أو املاحها المقبولة صيدلانيا ؛ إذا كان ذلك مناسبا » هى التركيبات التقليدية المعروفة جيدا في ذلك الجال الفئ PU توجد في مراجع الصيدلانيات ومواد التجميل مثلا » وعلى سبيل المثال في OST علم مواد التجميل = هاري - (Harry's Cosmeticology) الذي تنشره مكتبة ليونار دهيل Leonard Hill Books) ( « ض 9
Y Y —_ م وفي كتاب العلوم الصيدلية — رمنجحاتن (Remington's Pharmaceutical Sciences) وي دستوري الأدوية البريطان والامريكي (British and US Pharmacopoeias) . حوالي مره إلى 9067 بالوزن من التركيبة » ويفضل من حوالي إل 901٠ ) ومثلا من ؟
° إلى %e . وسوف تختلف الجرعة المستخدمة من المركب في العلاج تبعا لشدة وطأة الملرض كما هو معتاد ¢ وتبعا لوزن المريض والفعالية النسبية للمر كب . ومع ذلك و كإرشادات ale ¢ فان : الخرعات المناسبة تتراوح بين \ ر٠ إلى ١٠ .أ بحم ¢ أو مر — Yoo بحم ماد 4 أو در ٠ ٠٠١ - بجم أو در - ٠١ بجم أي قرء - ١ - ؟ - 4-3 - e بحم ووحدات ٠ الجرعات تلك قد يم si Ws من 8 4 8-1 3 اليوم أي مرتين أو LH أو أرب 2 أو خمسة أو ستة مرات يوميا مثلا ولكن يفضل أن تعطى مرة واحدة أو مرتين يوميا بحيث تقع الجرعة الاجمالية اليومية بالنسبة لشخص يزن Ve كجم » في مدى ١رء - ٠429. بحم ثلا حوالي \ Te J هو ور ء \ بحم اي 3 مدى \ J LI و Y LE بحم/اكجم يوميا كا J تكون a J" ٠ 7 -__ " أو 7 J ¢ -_ J ٠١ \ أو Y .+ ر- $ \ ر٠ أو \ كر ددر ٠ بحم / كجم يوميا ١ وعلى سبيل AC» PR To J SD ( Je $e Je 7 ¢ ٠ PR \ Jr zl ور ٠ ) \ ر٠ أو ٠ JY
بحم / كجم يوميا ¢ وقد ag ذلك العلاج إلى ols أسابيع أو شهور .
واصطلاح مقبول صيدلانيا كما هو مستخدم هنا يتضمن المواد المناسبة للا ستخدام لكل or الانسان والحيوان . ولم تثبت لمركب الصيغة )١( أية آثار سمية بالجرعات السالفة الذكر . وتوضح البيانات
٠ الدوائية والنماذج التالية هذا الاختراع . كما توضح المستحضرات التالية تحضير الوسائط الخاصة بالمركبات aad للصيغة (١أ) . النموذج الأول : SY - Ye -0- بيوتيل -م/- نيترو زانثين butyl - 8 - nitro xanthine) -د - 3-01 1) :
va
- سإ اذيب -n- SY - 6١ بيوتيل زانثين VY) )1,3-101 - 8 - butyl xanthine) جم YA + جزيء ) في حمض VY) (acetic acid) JH مل) ثم عولج نمض النيتريك الم ركز (concentrated nitric acid) )£3 جم) عند AV م . وبعد ساعة واحدة » برد المخلوط إلى و م ثم رضح الراسب الأصفر الناتج وغسل بالماء (aon) ثم أذيت البلورات الصفراء © في ab كلوروميثان ( (dichloromethane وغسلت مرتين بالماء . وبعد ذلك جففت الطبقة العضوية المنفصلة فوق كبريتات الصوديوم اللامائية (anhydrous sodium sulphate) ¢ ركزت فحصل على الناتج المتبلور » والعائد VT جم (OAT) درجة الانصهار Ce VIA إ 1 رنين نووي مغناطيسي :(CDC13/DMS0) جزء بالمليون (ppm) : آحخرء 0 ل - 1,7 مرتر فت 13 ١ ارا - ١ بس ملل £,Y2 - YT ,A ٠ (سء HE ). النموذج الثاني : TO ثنائي بروبيل حلقي ميثيل A= نيترو زاثين 3-Di - cyclopropylmethyl -8- nitro xanthine) .1( أذيب 61 - SU بروبيل حلقي ميثيل زانثشين 3-Di-cyclopropylmethyl xanthine) . 1( Te) Ne جم / eV جزيء ) في حمض الخل TT) مل) ثم عولج بحمض النيستريك المركز (ر 17 جم ) عند AV م. وبعد ساعة aly برد المخلوط إلى 6 م ثم رضح الراسب الأصفر الناتج . وبعد ذلك أذيت البلورات الصفراء في JU كلورو ميثان ثم غسلت بالماء » ثم جففت الطبقة العضوية المفصولة فوق كبريتات الصوديوم اللامائية وركزت تحت التفريغ . وقد تبلور الناتج من ٠ المركز فحصل على ناتج أصفر متبلور بعائد 7ر7١ جم (Y001,0) درجة الانصهار 7م ( مصحوبة بتحلل ) . HY رنين نووي مغناطيسي (:0001): جزء بالميرة : «Fe - لاه ملل ) ار لارا (HY cm) مجر - m) §)Y )4 11) + 4 - 5:11 متبادل مع 10:0 + 1١ 1) va
م لقد تم تحضير المركبات الستالية باستخدام طريقة مشامة لطريقة النموذج الأول . وقد امت حضرت مركبات البدء ١ » ؟ - ثنائي - Jor Sh مييل حلقي زانثين di -cycloalkylmethyl xanthine) -1,3) » طبقا للطرق الموصوفة هنا وي Lb البراءة البريطاني رقم 877194604 . جدول ١ رقم ض ر١ Y, Y, درجة | طيف الرنين الدووي الموذج الانصهار | المغناطيسي يا : ( و0061 |S ا (درجة مثوية) | CDC15/DMSO جرء بالمليون ) TY.
NO: r الارد- (H Yom) YY 07 10 در؟ - حر (HY¢m) ار = آرء (Hé¢em) NO ¢ ليرت م | ارد ؟ يساخلتل 1 © دار - ارك (HYem) v= Jd) ¢ 10 لاهرترء؛11 ) 4 (H¢em) ¢,) = vv 0 © NO; 1 | > .م ال (HAcmy V,¢ LW 2 مر = كر (HY em) vq
Y 3 - _ YO ثنائي -8- بيوتيل A= امينو زانثين هيدر وكلوريد -Di - n - butyl - 8 - amino xanthine hydrochloride) 1,3) : تم تعليق 701 - ثنائي one بيوتيل -8- نيترو زانثين الناتج من النموذج الأول AJ°) جم ) 0 في حمض الهيدر و كلوريك المركز AO) (cone. hydrochloric acid) مل) ثم عولج عند درجة حرارة الغرفة بمسحوق القصدير (tin powder) )2,¢\ جم ) على أجزاء قليلة وبعد الرج لمدة ٠١ دقائق اخحتفى اللون الأصفر للمعلق . وبعد ذلك رشح الراسب ثم أعيد تبلوره مرتين ْ من الايثانول » فحصل على الناتج على هيئة بللورات عديمة اللون ؛ وكان العائد 0,5 جم (Yon) درجة الانصهار >0 Yoo م) . 1100٠ رنين نووي مغناطيسي (02450): جزء بالمليون : ١٠١ [ ) ٠ Ja ري هر مز 45> (H Ac m) - ١ J 8 - ١ Jove (H HE em) Ve - 5 )6 1,4 (:5 » متبادل مع ¢D0 5 11 ). النموذج ald : -n- SY - 76 بيوتيل A امينو زانثين -Di - n - butyl - 8 - amino xanthine) \e 1.3( : ادى تعادل ملح الهيدرو كلوريد من اللموذج السادس ¢ مع محلول هيدرو كسيد الصوديوم g (sodium hydroxide) إلى الحصول على 9؟- ثنائي - بيوتيل -م8- امينو زانثين على شكل مركب بللوري ؛ وكان العائد 9097 » ودرجة الانصهار Cp AR ya
-Y1- | FBT - بروبيل حلقي ميثيل -8/- امينو زانثين -Di - cyclopropylmethyl - 8 - amino xanthine ) : 1,3( : تم تعليق Ye) - ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8/- نيترو زانقسين yr VE (rt) 0 جزيء ) ؛ في 50 مل من حمض الهيدر وكلوريك المركز ؛ ثم عولج بأجزاء قليلة من القصدير A) جم) عند درجة حرارة الغرفة . وبعد ذلك قلب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة . :ّ ساعتين ثم رشح الراسب المتكون ثم تبلور من الايثانول فحصل على بللورات بيضاء لمركب ; العنوان ؛ وكان العائد 4ر٠ جم (7077) ودرجة الانصهار YAY م . وقد كان العائد 270 ( قارن مع النموذج (VF في تجربة بديلة استخدم فيها شائي ثيونيت الصوديوم (sodium dithionite) ٠ كعامل اختزال (في مخلوط ميثانول / ماء) . 'H رنين نووي مغناطيسي (:0001): جزء بالمليون نار = كر نس 14) ١٠١ - كرا (HY em) لامح بم ض 11 br ٠رخك ¢ (HY cbr) o,Yo(( متبادل مع (HY «DO . النموذج العاشر إلى الثاني عشر ) ١ تم تحضير المركبات التالية باستخدام طريقة مشابمة للق وصفت سلفا في تحضير مركب النموذج السابع ٠
- ١7 - ْ جدول درجة | طيف الرنين النووي المغناطيسي Y, رقم را ر او CDCl; ( : 'H| النموذج الانصهار (درجة ضية | 001/01/50 جزء بالمليون حر (HA\Yem) YoY - أعدرا ١174 | NH, ١ / مر زر بست | 47 )11 مرك = كر بس (Htc br) Ajo - در \ (Hylem) ا حرا | Teo NH, ١١ (HY cm) Y,v - دار ؟ / (Htom)t-Y,1e OO i ( HY br ) در (H\ « "را (عط
H YY « m) Yury - ٠ كار Yoo NH, ١١ / (H tem) مقر - 70 0) / (HY cs) در (HY bry 17 - ٠ النموذج الثالث عشر بروبيل حلقي حم- امينو زانثين - SY - Yd £13 -Di - cyclopropyl - 8 - amino xanthine) تيترو زانثين —A- بروبيل حلقي - SU - 7١ أذيب 2
Ya
YA — — cyclopropyl! - 8 - nitro xanthine) -101- 1,3) ( 4رءجم + 0014 جزيء ) في الميثانول ٠ مل ) ثم de بمحلول JU ثيونيت الصوديوم في الماء (در. جم في (Jo عند درجة حرارة الغرفة مع التقليب . وبعد التقليب vad ساعات انتزع المذيب بالتفريغ ¢ م أخذ الراسب في ثنائي كلوروميثان ثم استخلص fe) sll مل) . وبعد تحفيف الطبقة 0 العضوية فوق كبريتات الصوديوم اللامائية ؛ انتزع المذيب ثم تبلور الراسب من الاشانول فكان العائد ار ٠ حم tL \ Y) ودرجة الانصهار < Yo. ¢ . 'H رنين نووي مغناطيسي H(CDCl3) جزء بالمليرة 501« = كرا بس (HA ىأر = To¥e بس HY )ل حمرلا وف br) VY +) 111 متبادل مع (HY «D0 7١ - ثنائي one بيوتيل =A= أسيتاميدو زانثين -Di - n - butyl - 8 - acetamido xanthine) 1,3( : تم تقليب 30٠ - ثنائي ne بيوتيل mA أمينو - زانثين (em uo) هيدر وكلوريد في التولوين ١( مل) anv. ad مع ثلاني ايثانول أمين V1) ره جم ). وبعداضافة ٠ المهميدريد حمض الخل (acetic anhydride) (7آر ١ جم )تم غليان المخلوط تحت aS باستمرار لمدة 1+ ساعات م استخلص مخلوط التفاعل بالماء (Te x8) م فصلت الطبقة العضوية وجففت فوق كبريتات الصوديوم اللامائية . وبعد ذلك بخر المذيب فحصل على الناتج » والعائد ار جم Ye) 96 ) ؛ درجة الانصهار VA م. 'H رنين نووي مغناطيسي (:0001): ٠ جزءبالمليون : “حر نل حر مرترت 113 ) ارنححرا بس عنمت Y,VY (5) 4510117 101 > لارة عل حرم عط متبادل مع 10:0 C(H | Ya |
Y a — — zs الخامس عشر : -n- Se - Ta بيوتيل -م/- كلورو زانثين -Di-n- butyl - 8 - chloro xanthine) 1,3( © غليان -n- SU - vey بيوتيل -/-_نيترو زانثين دمر ٠ جم VY 8 جزيء) تحت التكثيف باستمرار مع حمض الهيدروكلوريك المركز (Jo A) لمدة YA ساعة » ثم استخلص ble ° التفاعل بشائى كلورو ols ) و مل) ¢ وغسلت الطبقة العضوية بالماء حي التعادل م حففت فوق كبريتات الصوديوم اللامائية . وبعد ذلك انترع المذيب بالتبخير تحت التفريغ 5 أعيد تبلور الراسب من JPY فحصل على مركب العنوان » العائد TA + جم (9677) ؛ ا درجة الاتصهار ١57 م. 1 رنين نووي مغناطيسي (CDCl3) : ٠٠ جزء بالليون : ٠ AV 61 [) 2ح 52 (HV ارا - ؟ بص عمل br) 1١3ر١) 11 4 cHzV 2 ct) £50) تبادل مع فيط 11١ ) . الدنموذج السادس mE : Te) - ثنائي ne بيوتيل ~A= برومو butyl - 8 - bromo xanthine) afl) - د - 01- 1,3) : Yd pas 9 - ثنائي -n- يوتيل AS - برومو زانثين من “YN ثنائي -n- بيوتيل = Ye 8 - يرو زانثين ( 9ر١ جم » 0015 جزيء ) وحمض الهيدروبروميك المر كز A) (conc . hydrobromic acid) مل) باستخدام الطريقة الموصوفة في النموذج . وقد حصل على ناتج العنوان بعد إعادة التبلور من الايثانول ؛ العائد +t جم (9641) ؛ درجة الانصهار YA \ ¢ . 'H رنين نووي مغناطيسي (ر0001): ٠ ا جزء بالمليون : لاخر 0 ل - ار ١) Hl, ار - 7 بم متت 11ر5 ct) لحر عت 4 11 ) » آر Jol =a br) ٠١ مع 0:0 .)11١ vq
١. ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8/- كلورو زانثين - 6١ : (1,3 -Di - cyclopropylmethyl - 8 - chloro xanthine)
أذيب 6١ - ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8- نيترو زانثين )1 جم » +r YT جزي)
oe بن ميثيل فورماميد Tr) مل) ثم فوعل مع اكس كلوريد الفسفور (4 (pr ١ لمدة ساعة
عند 170 م . وبعد ذلك عولج المخلوط بالماء وقلب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة .
وقد رشح الراسب ثم أذيب في خلات الايثيل (ethyl acetate) ثم جفف فوق كرتات الصوديوم اللامائية ثم انتزع المذيب تحت التفريغ ؛ العائد در جم )08( درجحة الانصهار YY. 9 .
مل 'H رئين pa Las Sy (ر01001)): جزء بالمليرنة c(HAem) pte = Tet قرا - قرا بس (HY £0 VTEC (HE FAV) =Tcd) (:5 متبادل مع 0:0 (HY الدموذج الثامن عشر : Ta - ثنائي - هكسيل حلقي -8- كلورو زانثين
: (1,3 -Di - cyclohexyl! - 8 - chloro xanthine) Vo هكسيل حلقي - 8 - كلورو زانثين - 301 - ثنائي مكيل - JET تم تحضير نيترو زانثين (؟ جم » 005 جزيء ) واكس كلوريد الفسفور زور - 8 GA وصفت في اللموذج GH asl جم) في ثنائي ميثيل فورماميد (+ مل) باستخدام طريقة السابع عشر . وحصل على الناتج على شكل بللورات بعد اعادة التبلور من خلات الايثيل ؛
٠ 0 درجة الانصهار ١75 م.
vq
_ ص9 — ov, 'H نووي مغناطيسي (001): جزء بالمليون ٠ - ار (HY(m)o—-¢,¥Y¢ (HY cm) النموذج التاسع عشر : : Te) ثنائي on بيوتيل -8- ببريدينو زانثين -Di- n - butyl - 8 - piperidino xanthine) ° 1,3( : أذيب 6١ - ثنائي ne بيوتيل -<8/- برومو زاانشين Y) جم 200745 جزيء )في التولوين (Jeo) وبعد اضافة الببريدين (piperidine) )© جسم 0088 جزيء) كنف المخلوط لمدة q ساعات . وبعد ذلك | ستخلصض Jeti di bo lz بالما ع (Jo 70١07 4( وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات الصوديوم اللامائية وانتزع الملذيب ٠ تحت التفريغ . وقد أعيد تبلور الراسب المتبقي من الايثانول فحصل على مركب العنوان ؛ العائد et جم (7070) ) درجة الانصهار Ce 77١ 'H رنين نووي مغناطيسي (د0001): جز بالمليون : «pho = ارا mv ne (HT em) لر» بس (HVE مم - هرا رصت 4 Jobe br )V) « (H مع 0.0 (HY Vo الدموذج العشرون : ١ - ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8- مورفولينو زانثين -Di - cyclopropylmethyl - 8 - morpholino xanthine) 1,3( : 3 تحضير Yd - ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -A- مورفولينو زانثين من Pp “YN - بروبيل حلقي ميثيل A= - كلورو زانثين JT جم 00٠ جزيء ) والمورفولين ٠ JY) (morpholine) ٠ جم ) yr YY جزيء ) باستخدام طريقة مشابكمة لل وصمتقفي النموذ ج VA وقد حصل على ناتج العنوان على cod lo oly ass درجة الانصهار > Yoo م العائد 4٠ر١ جم COT Ya
(CDCl) رنين نوري مغناطيسي 'H ¢,Y - ور + 4 HY + ) ارا - ١ (H A m) ٠ وار = ٠ A جزء بالمليون . ) 117 ¢ D0 متبادل مع br (١١ر4) 1117 cm) : اللموذج الحادي والعشرون onl) بي روليدينيل -A— بيوتيل -n- SU - Ye هه : (1,3 -Di -n- butyl - 8 - pyrrolidinyl xanthine) جم 6+ 4 حر مل ١( Bl) بيوتيل حم- برومو -n- Yel تحضير مركب العنوان من 2
Sl جزيء ) باستخدام طريقة شبيهة prt #7 » جم ٠ر٠ 41( (pyrrolidine) والبيروليدين وصفت 3 الدموذج 8 . وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات صلدة + درجة الانصهار > .5 م. ٠ :)0001:( نووي مغناطيسي ov) 1 ارح رت بس ( Hl جزء بالمليون ؛ ااكءرء (1 1 آر مرتر br ) ٠ ةر ¢ ( H¢ + 0 $Y = YA ¢ ( H¢ (cm ) YA = در ¢ ( HY Y . (HY 1:0 مبادل مع : والعشرون aul الدموذج \o ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8- بيروليدينيل زانثين - 7١ : (1,3 -Di - cyclopropylmethyl - 8 - pyrrolidinyl xanthine)
CT) ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل -8م- كلورو زانثين - 3٠ تم تحضير مركب العنوان من جزيء) باستخدام طريقة ١ر0 YA » جم ١ جم » 0٠ر١ جزيع) والبيروليدين (1ر وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات NVA وصفت في النموذ ج aH مشاكة ٠ م ١ Yoo > صلدة » درجة الانصهار
Ya
TY - - 'H رنين نووي مغناطيسي (CDCl) جزء بالمليون 7 - (HA em) le ¢ ارا - مرا HY ¢m) (« را = را cm) ¢ + صر حمر (HE em) مر حل بس (HE ١١ر١٠ br) متبادل مع (HY «D0 zis [+] الثالث والعشرون : Ye = ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل حر ببريدينيل زانثين -Di - cyclopropylmethyl - 8 - piperidinyl xanthine) | 1.3( : تحضير م ركب العنوان من Ye - ثنائي —- بروبيل حلقى ميثيل —A- برومو زانشين VOY) جم ؛ or TY جزيء ) والببريدين (5لار» جم » 4 0٠ر١ جزيء ) باستخدام طريقة ٠ مشابهة للي وصفت في النموذج ١6 . وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات صلدة ¢ ard الازج نصهار < ١ Y QO. ¢ . 'H رنين نووي مغناطيسي (ر0501): جزء بالمليون . 7 HY + ) \ Je 5 - ١ J 26 4 HA m) ٠ J —_ ٠ 56 هر ١ - YA ¢ (H $< m) YA - Ty fo ( Hl + ) \ Ja . - ات ¢ ١ Y,r ¢ ( H ¢ m) Jol =abr) 5 مع 11١ «D0 ). النموذج الرابع والعشرون : SUT - هكسيل حلقي ميثيل —A= ببريدينيل زانتين -Di - cyclohexylmethy! - 8 - piperidinyl xanthine) 1,3( 5 تحضير مركب العنوان من SY “Ye -— هكيل حلقي ميثيل - م — برومو زانثين -di -cyclohexylmethyl - 8 - bromo xanthine) ٠ 13( (لارء جم ) or VY جزيء) والببريدين ٠ Al A) جم ¢ ٠ J [IY Y جزيء ( باستخدام طريقة Lee لل وصفت 3 النموذج 8. وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات صلدة ؛ درجة الانصهار 1 م. Ya
:)0001:( رنين نووي مغناطيسي 'H - ارا «( 114 ¢m) Y, Ve - مرا « (HYA ¢m) YO - جزء بالمليون 1 #لارء . ) 11١ عط متيتادل مع فيط ( Ve VY (HE em) £00 : النموذج الخامس والعشرون برومو زااثين mA هكسيل حلقي ميثيل - JUSTO (1,3 -Di- cyclohexylmethyl - 8 - bromo xanthine) ثنائي - هكسيل حلقي ميثيل -8/- نيترو زاتين ST تم تحضير مركب العنوان من : جزيء) وحمض ١0071 جم ١( )]3 -di - cyclohexylmethyl - 8 - nitro xanthine) ساعة باستخدام طريقة كالي TY على مدى Poh bo to) الهيدروبروميك المركز وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات صلدة ¢ درجة . ٠8 وصفت 3 النموذج 0٠ . 8 الاتصهار ا :)00201:( نووي مغناطيسي Cv) 'H حمر رف 1 - رلا مرتت تل ) 1177 em) YF = جزء بالمليون دلارء . ) 11١ 0.0 متبادل مع br 758 : الدموذج السادس والعشرون yo ثنائي - هكسيل حلقى -8- نيترو زانثين -؟6١ (1,3 -Di- cyclohexyl - 8 - nitro xanthine) ؟ - ثنائي - هكسيل حلقي زاشين ١ تم تحضير م ركب العنوان من وحمض النيتريك ال كز (pr 0044 + جم 1°) (1,3-di-cyclohexyl xanthine) وصفت في اللموذج Hal مل) باستخدام طريقة V4) JH (95ر. جم ) وحمض Te > الأول . وقد حصل على منتج العنوان على شكل بللورات صلدة ؛ درجة الاتنصهار م. You
Ya
Yo - - 'H رنين نووي مغناطيسي (و0001): جز بالمليوة مر - (HY cm)o— tc (HY em) Y,V ا مستحضر الأول : 6٠ ؟- ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل زانثين -Di- cyclopropylmethyl xanthine) 1,3( é 8 7 شيم ٠ )١ - ثنائي بروبيل | ٠ ييا زانثين zl) ام طريقة ممائلة لل io - 3 شيم بريخت AA (Chem.
Berichte) نحت كا = تنك D495 أذيب Y.
JY جم )° (Sr re Ao من SY -١ - بروبيل حلقي ١+ Jes مينو يوراسيل cyclopropylmethyl -6- amino uracil) -01- 1,3) » في ٠٠١ مل من الفورماميد م أضيف إلى المحلول 8ر9 جم من نيتريت الصوديوم (sodium nitrite) ثم اضيف عند درجة ٠ حرارة 0 ١7 8p مل من حمض الفورميك (formic acid) بطء مع التقليب . وبعد أن تغير اللون من الأصفر إلى البنفسجي + سخن المخلوط > وصلت حرارته إلى ye ¢ م أضيف اليه ١ر؟ جم من ثنائي ثيونيت الصوديوم (,5:0:ة0) على أقسام صغيرة . وبعد ذلك» سخن المخلوط إلى ب اجر م ثم يترك عند تلك الدرجة الحرارية لمدة aad ٠ . : ١ وبعد التبريد ؛ تم شفط الراسب ثم غسل بالماء ١( 8 مل) وأعيد تبلوره من التولوين - العائد: Y Ye حم درجة الانصهار ١ Tv ¢ . 'H رنين نووي مغناطيسي :(CDCl3) جزئُ بللليون : ؛ حآر - حفر (768 1 )و) كارا - ارا YAM (me HY) (dY c HE) EHVY - ¢ اخرلا ل 111 ق) مرا - آر١ ١1ل cs متبادل أ مع 0 ( . Ya
المستحضر الثاني SE -7) - بيوتيل حلقي ميئيل زانثين -Di - cyclobutylmethyl xanthine) 1,3( تم تحضير ST) ثنائي بيوتيل حلقي ميثيل زانثين من 301 - ثنائي - بوتيل حلقي ميثيلٍ - 1 امينو يوراسيل -di- cyclobutylmethyl -6- aminouracil) 1,3( باستخدام طريقة GH alle هه وصفت 3 المستحضر الأول . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات صلدة » A> الانصهار \ ٠. 9 ١ q 'H رنين نووي مغناطيسي :(CDCl3) جزء بالمليون ذ ار - CHY) 6,03 (mc HY) YY - Y, 8 « (mc HYY) YU (FAV, 40 ١؟1ر (7 061 1 رلا مرتر) الارا جد تت 30 ٠ ارا هرتز » متبادل مع 0:0 ليعطي 5 ) لار brs 111 ( ١7 متبادل مع 0:0 ) . المستحضر الثالث : SY - 76١ - بنتيل حلقي ميثيل زانثين (1,3-Di -cyclopentylmethy] xanthine) تم تحضير SET - بنتيل حلقي ميثيل زانثين من 70٠ - ثنائي - بنتيل حلقي de - ا 7= امينو يوراسيل (1,3-di-cyclopentylmethyl -6- aminouracil) باستخدام طريقة مشضامة ١ للي وصفت في المستحضر الأول . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات صلدة ؛ درجة الانصهار ١ ¢ . 'H رنين نووي مغناطيسي {(CDCly) جزء بالمليون ٠ - ؟ ناتنس كر = Y,4 تنس حار ص يت م ) cHY) V,VA 0 » 1 < 1ر١ هرتز » متبادل مع 0:0 ليعطي :)١ر7٠ ) ¢HY ٠٠ 0 نط متبادل مع 120 ) . Ya
: (1,3-Di - cyclohexylmethyl xanthine) هكسيل حلقي ميثيل زانثين - SE -76٠ ثنائي = هكسيل حلقي ميثيل -70٠ هكسيل حلقي ميثيل زانثين من - JUST) تم تحضير باستخدام طريقة ممائلة (1,3 - di - cyclohexylmethy! -6- aminouracil) امينو يوراسيل ==
Col Lo لليّ وصفت في المستحضر الأول . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات 0 . 8 درجة الانصهار فض رنين نووي مغناطيسى (ر0021): 'H ¢((dd)ym HE) قمر - مار « (m ¢HYY) YY - Aye : جزء بالممليرة . (D20 متبادل مع c brs c HY) ١7ر١ ١) « HV) VV : ا مستحضر الخامس ١ ٍ امينو يوراسيل -1= J حلقي Jan - ثنائي -7) )1,3 - Di - cyclopropylmethyl -6- aminouracil) بروبيل حلقي ميثيل -+- امينو يوراسيل باستخدام طريقة بماثلة - JUSTO تم تحضير : قلاها = نكما رامق ¢ 11 (J. Org. Chem) الكيمياء العضرية Als للي وصفت في - ثنائي - بروبيل حلقي مييل NN جزيء) من VTA) جم TTT Bb تمت 5
JH من ال مستحضر الأول باكيدريد حمض ( (NN'- di - cyclopropylmethyl - urea) يوريا جسم ¢ 16 ار \ §) (cyanocetic - acid) مل » 47ر١ جزيء ) وحمض سيانو الخل 44( . م لمدة ساعتين Ve جزيء )) عند من هيدر وكسيد 905 ٠ مل من الماء » تم تنقيط 40 مل من محلول Vo وبعد التبريد واضافة . الصوديوم في الماء » ببطء » فوق المخلوط عند 45 م مع التقليب ٠ وبعد استمرار التقليب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة » تم فصل المحلول القلوي الخديد . ) وغسل المادة الزيتية المتبقية بعناية بالماء (0+ مل
أذيب الراسب المتبقي شبه المتصلد في 17٠ مل من الميثانول ثم قطر في لتر من الماء مع التقليب حيث تبلور الناتج . العائد Yoo جم + فرم/9/67 تقرييا » درجة الانه هار Ao ¢ — هوه م ) Aly الضمع 0 المستحضر السادس : JET Te - بنتيل حلقي ميثيل == امينو يوراسيل Di - cyclopentylmethyl - 6- aminouracil ) -3 ,1( تم تحضير -70٠ ثنائي - بنتيل حلقي ميثيل -+- امينو يوراسيل من NN - ثنائي بتيل ا حلقي ميثيل يوريا (NN'-di- cyclopentylmethyl urea) باستخدام طريقة ممائلة لل وصفت 3 ا مستحضر الخامس . وقد فصل مركب العنوأ J على شكل بللورات صلدة درجة ٠ الانصهار CEVA 'H رنين نووي eb Las (و101)): جزء بالمليون ٠ — 1ر؟ =T cd HE TAT (mc HVA) كرلا مرت ) نحن HY 0 11 7( متبادل مع 0.0 ) . ا مستحضر السابع : SET ve - هكسيل حلقي ميثيل -+- امينو يوراسيل : Di - cyclohexylmethyl - 6- aminouracil ) -3 ,1( تم تحضير Ted - ثنائي = هكسيل حلقي ميثيل = امينو يوراسيل من NN - ثنائي - هكسيل حلقي ميثيل يوريا (NN'- di - cyclohexylmethyl urea) باستخدام طريقة مشضاقة GU وصفت في المستحضر الخامس . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات صلدة ؛ Y. درجة الاتصهار 858١م . Ya
ا مستحضر call : SY - 7 - بروبيل حلقي ميثيل Di - cyclopropylmethyl urea) ~~ Ls - 11,11) تم NN pad - ثنائي - بروبيل حلقي ميثيل يوريا » درجة الانصهار 4 ١7 “م » باستخدام طريقة Dall وصفت في بجلة الكيمياء العضوية 1١ 187/4 - نتم راعكقل : تمت معالجحة TAY جم (4 17ر١ جزيء) من بروبيل حلقي ميثيل امين - هيدرو كلوريد (cyclopropylmethylamine - hydrochloride) في 800 مل من الماء هيدرو كسيد الصوديوم Yo | جم المذاب في ٠٠١ مل من الماء ثم برد المخلوط إلى - ١٠ أم . وبعد ذلك £ Jal الفوسجين YY) (phosgene) جم) بطء من حلال Gx Sao مع التقليب المستمر . وبعد ذلك | ستمر التقليب ald ساعة و ستلرم | ستخلاص المخلوط بعد ٠ ذلك بثنائي كلورو ميثان بعد التحميض بحمض الميدرو كلوريك ١ر٠ ع . وبعد الغسيل بالماء والتجفيف فو كبريتات الصوديوم اللامائية تم الحصول على المنتج بعد تبخير المذيب . العائد 7١ جم » 40 70 LE وقد أمكن الحصول على To جممن المركب الثانوي غير المتفاعل ( بروبيل حلقي ميثيل امين هيدر و كلوريد ) من الطبقة المائية . 'H رنين نووي مغناطيسي (ر006201): yo جزء بالمليون :1 ور - q 8رء HA) 116 7 كار .= جر ١ ( mcHY ) ١ را _ (d « HE) V0 4 6 11ر4 ) brs « HY متبادل مع 0:0 ) . ال مستحضر التاسع : SU - N,N - بيوتيل حلقي ميثيل (N,N'- Di - cyclobutylmethyl urea) Lys : £ تحضير تيزل - ثتائي - بيوتيل حلقي ميثيهيل يوريا من بيوتيل حلقي Fis امين cyclobutylmethylamine) | ٠ ) ¢ باستخدام طريقة ممائلة SU وصفت في المستحضر الثامن . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات متصلدة ؛ درجة الانصهار ١٠6 "م . Ya
و44 'H رنين نووي مغناطيسي (ر006201): جز بالليرة را حمر (m cH) YY - Yo (meHVE) «¢ حمر (اتك » متبادل مع 120 ) . المستحضر العاشر : SY - 10,31 oo - بنتيل حلقي ميثيل يوريا (N,N'-Di-cyclopentylmethyl urea) : تم تحضير NN - ثنائي - بنتيل حلقي ميثيل يوريا من بنتيل حلقي ميثيل امين (cvclopentylmethyl amine) 2 باستخدام aw az b لل وصفت 3 ا مستحضر الثامن . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات صلدة » درجة الانصهار ١5١ "م . 'H رنين نووي مغناطيسي (0001): Vo جزء بالمليون ٠ - كر HYN=-Y,8 ¢(mcHYA) م ) قر «cH Y) 5 » متبادل مع 0:0 ) . ا مستحضر الحادي عشر : NN | ثنائي - هكسيل حلقي مثيل يرريا (N.N'- Di - cyclohexylmethyl urea) : تم تحضير SU - NN = هكسيل حلقي ميثيل يوريا من هكسيل حلقسي ميثيل امين (cyclohexylmethyl amine) ٠ باستخدام طريقة مشابمة JU وصفت في المستحضر الثقامن . وقد فصل مركب العنوان على شكل بللورات صلدة » درجة الانصهار Cet Ved
Vy - $ _— المعلومات الدوائية . أ تثبيط انريم فوسفو ثنائي استراز لأحادي فوسفات الادينوسين الحلقى Cyclic AMP phosphodiesterase ) ( : الطريقة استخدمت طريقة آرش » ج. ر. س. (Arh, TRS.) ونيوز هولم ؛ إي. أ. (Newsholme, EA.) | المنشورة في بحلة الكيمياء الحيوية (. (Biochem.
J نمع ToT NORA) تم الحصول على كريات دموية حمراء من دم غير متجلط مضاف اليه سترات الصوديوم V1) ميللي جزيء » ١ر١ مل / مل من الدم ) » بالطرد المركزي المتكرر ومع انتزاع القشرة ٠ الجلدية اللون ثم الغسيل بمحلول منظم متتعادل الضغط الأزموزي (isotonic buffer) ( وتركيبة بالميللي جزيء مر : ¢\T,¥ NaCl ام 61:.211:0 مرت NaH,POy ¢ + ,A Na;HPO;.12 0 كرب (Hepes) ¢ +,Y MgSOs.7 HaO كرت تركيز هيدروجيي CVE : وقد استخلص أنزيم ah ob ثنائي استراز يخلط الكريات الدموية gl ad! مع 7 أحجام م Y \o ميللي جزيء محلول فوسفات منظم تر كيز هيدروجين راء م تمرير موجات صوتية فيه ٠ Oly ٠١ XY) وات ) ثم الطرد المركزي لمدة ٠ دقيقة عند LE XY وقد خففت جميع السوائل الطافية في وسط الاستخلاص ثم عويرت بالنسبة للشضاط fil فوسفو JU استراز خلال + ساعات من التحضير ؛ باستخدام طريقة كيميائية اشضعاعية موصوفة في المرجع السالف الذكر . va
النتائج النموذج الأول Ki ) ميكرر جزيء ¢-AMP ( [uM] رقم فوسفو ثنائي استراز ادينوزين أحادي فوسفات الحلقي ( كرات الدم الحمراء ) ١ ١ ° Y 10,4 1 ار“ 3 مر ° ره 0 7 ارا 3 را ev \ «ov ١١ EY ١ يق VY ١ر١ م YY Vou > \ 4 ُ VY ,o Y- Ya,v YY YY X ض 4ه Yo قرلا Ya
—- 7 ج _ ب) احداث زيادة كريات الدم البيضاء ( ايوزينوفيلز) وتائير الادوية : حيوانات التجارب تم استخدام 018 ذكور من شارلز ريفر سبراج (Charles River Sprague Dawley) Jab يزن . جم Y “ss - Y QO كل منها ° والطريقة الى استخدمت هي طريقة معدلة لل وصفها لايكوك وزملاؤه (Laycock et al) (انت . ارش . أبل . اميوثول CAN L(VAAT) « (Int. Arch. Appl. Immunol) كي ا وقد تم تعليق سيفادكس ج + + (Sephadex G200) Y « حجم ١7١ = 450 Glo ميكرون 3 محلول ملح متعادل الضغط الأزموزي Jas, درء بحم / مل . 5 خحزن لمدة 4 ؟ ساعة عند درجحة حرارة + م . وبعد ذلك ١ oA مل من المعلق قي وريد الفأر 3 الأيام : صفر؛ I it وقد حقنت مجموعة ضبط النتائج تمحلول الملح المعد للحن . وفي كل حالة . 00٠ المركب المراد اختباره قبل السيفاد كس ويسمح له بالبقاء بالجسم لفترة يكون من المتوقع أن مدى عند القيام يقن السيفادكس . ثم يتم سحب aif إلى WY الفاعلية الدوائية La الدم من الوريد الذيلي بالفئران في اليوم السابع لإجراء تقييم لعد كريات الدم البيضاء ؛ . الكلى والنوعي . النلشائج bo Ol 2 + مؤلفة من AS est كل اختبار لتقييم كل مركب يتم 1 ستخدام 3 3 ١
SAL وقد حقنت بجموعة الضبط تلك بالسيفاد كس والسواغ بدون حمّنها مسبقا المختبر . وقد تمت مقارنة النتائج الخاصة بمجموعة الحيوانات الي عولجت بالدواء مع لياسها بمجموعة الضبط . وبدلا من ذلك ؛ فعندما لم يلاحظ أي اختلاف احصائى بين المتوسط الحسابي مجموعة الضبط في أية نجربة ؛ وبين المتوسط الحسابي مجموع سائر متوسطات بقية ٠ بجموعات الضبط ؛ فان نتائج الحيوانات المعالجة لتلك التجربة كانت قد قورنت مع متوسط بجموع سائر ole gest 3 لضبط . a
_— ¢ $ _ العد الكلى والنوعى لكريات الدم البيضاء : أضيفت عينات من الدم Voy ميكرولتر لكل عينة) » الى أحذت من الوريد الذيلى للفعران » إلى ٠١ مل من محلول أيزوتون ¥ (Isoton IT) ثم اضيف إلى كل مها iW قطرات من الزابونين (zaponin) حلال ٠ دقيقة » لتحليل الكريات الدموية الحماراء . © وبعد انقضاء خمسة دقائق تم تقييم العد الكلي للخلايا باستخدام مقياس عد الخلايا كول تر (Coulter Counter) ¢ موديل DN . وبعد ذلك أجرى العد النوعي لكريات الدم البيضاء بواسطة التثبيت والصبغ لمسحة دموية فوق شريحة زجاجية بجهرية » باستخدام صمبغات 3 ماي > Ao وجيمسا ىدنه (May-Grunwald and Giemsa .434 أمكن عد te. حلية على الأقل فوق كل شريحة . وقد تم حساب قيم الاحتمالات باستخدام اختبارات الطالب (Student's ttest) 0 ٠ النتائج يوضح جدول (Y) تأثير م ركب Sle على ool; عدد كريات الدم البيضاء ( الايوزينوفيليا ) في الفأر . وقد تم اعطاء مركب الاختبار عن طريق الفقم قبل حقن السيفادكس بفترة قدرها ٠ 7 دقيقة . وتبين النتائج أن مركب الاختار قد أحدث lads في ve حدوث الزيادة في عدد الكريات الدموية البيضاء وتمعدل يتناسب طرديا مع زيادة الجرعات . إ vq
S —- _ جدول Y المركب المختبر الجرعة بحم/كجم | النسبة المغوية من مجموعة (عن طريق الفم قبل | الضبط المتوسط + الخطاً ٠ دقيقة من (AH | القياسي ١١ =n) أو أكثر ) مجموعة ضبط | عطيت السواغ + - Y + Veo السيفاد كس بالوريد بجموعة ضبط سلى أعطيت - Toa J 0 محلول ملح بالوريد النموذج الأول Ye 8 +1 اللموذج السابع Yo 91 +“ التموذج التاسع فر EA + ب TAH SY النموذج العاشر ور Tete ملحوظات . ** احتمال CMV أقل من CoN *** احتمال الاختلاف أقل من yee)
Claims (1)
- -“ _ عناصر الحماية ١ ١ - مركب الصيغة )١(. 0 N — N ~~ Lp N N Y 0 ر 8 T أو ملح مقبول صيدلانيا منه . حيث أن RR تمثل كل واحدة منهما على نحو مستقل 4 شق الصيغة (أ) : s 0 خم (CH - 1 حيث أن m “7 تمثل عددا صحيحا ١ أو Y أو JE A Tv أساس هيدرو كربون حلقي الذي قد A يستبدل بإنتقاء بواسطة مجموعة الكيل مكونة من ١ - 3 ذرات كربون أو هالوجين و RP تمثل ذرة هالوجين أو مجموعة نيترو أو بجموعة 1488 حيث أن كل واحدة من لزروئع ٠ : أ تمل على نحو مستقل هيدرو جين أو الكيل أو كر بونيل | لكيل أو Le R? 2s R? 3 i مع ١١ التيتروجين الذي إليه يتم ربطهما يشكلا بجموعة غير متجانسة حلقياً لحلقة أحادية مشبعة NY محتوية على © إلى ١ ذرات حلقية الي تشتمل اختياريا على ما يصل إلى ذرتين غير ٠ متجانستين إضافيتين تم اختيارهما من © أو 18 أو 8 . ١ ؟ - المركب وفقا للعنصر ١ ؛ حيث انه تم اختيار مركب الصيغة )1( من المجموعة المتكونة Y من : : YaY —- $ — 7- ثنائي - بروبيل ميثيل حلقى mA نيترو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- nitro xanthine ) ¢ 1,3( 6١ 2) 7- ثنائي - بيوتيل ميثيا Al -/- نيترو زانثين ؛ -di - cyclobutylmethyl -8- nitro xanthine) 1 1,3( 7 7- ثنائي - بنتيل ميثيا حلقى -م8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclopentylmethyl -8- nitro xanthine) A 1,3( SEY 8 - هكسيل ميثيل حلقى -8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclohexylmethyl -8- nitro xanthine) ٠ 1,3( JUSTO ١ َ - بروبيل ميثيل حلقي -8- امينو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- amino xanthine) ٠ 1,3( ay ٠ء7- ثنائي - بيوتيل ميثيل حلقي -م- امينو زانثين ؛ ا -di - cyclobutylmethyl -8- amino xanthine) 1.3( و١ -”٠ ثنائي - بنتيل ميثيل حلقى -8/- امينو Cosh -di - cyclopentylmethyl -8- amino xanthine) 1 1.3( SY -7 6١ VY - هكسيل ميثيل حلقى -A— امينو cons) ا -di - cyclohexylmethyl -8- amino xanthine) 1,3( TO NA ثنائي - بروبيل ميثيل حلقي -8/- كلورو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- chloro xanthine) | ٠ 1,3( JUSTO TY - بروبيل ميثيل حلقي -8/- مورفولينو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- morpholino xanthine) YY 1,3( STO YY ثنائي - بروبيل Jie حلقي -8- بيروليدينيل زانثين ؛ -di - cyclopropylmethy! -8- pyrrolidinyl xanthine) 4 1,3( 6١ Yo ؟- ثنائي —- بروبيل ميثيل حلقي حم - بييريدينيل زانثين ¢ YaEA (1,3 -di - cyclopropylmethyl-8- piperidinyl xanthine) Ya ثنائي - هكسيل ميثيل حلقي -8- بيبريدينيل زانثين ؛ =r yy (1,3 -di - cyclohexylmethyl -8- piperidinyl xanthine) YA STO 4 ثنائي - هكسيل ميثيل حلقي -8- برومو زانثين ؛ -di - cyclohexylmethyl -8- bromo xanthine) | ٠١ 1,3( . ١ ؟ - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أن ه تمثل مجموعة بروبيل حلقي (cyclopropyl) أو ٠ ٍ! بيوتيل حلقي (cyclobutyl) أو بنتيل حلقي (cyclopentyl) أو هكسيل حلقي (cyclohexyl) " مستبدلة أو غي رمستبدلة . ١ ؛ - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أن ه تمثل مجموعة بروبيل حلقي (cyclopropyl) أو. (cyclobutyl) بجموعة بيوتيل حلقي Y. (cyclopropyl) بروبيل حلقي doses حيث أن ه تمثل ١ المركب وفقا للعنصر -٠ ١ ١ 4 - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أن 3 عبارة عن مجموعة (nitro group) 9 fs أو + بجموعة 131184 حيث أن 84 تمثل هيدروجين أو كربونيل الكيل .. حيث أن ع تمثل مجموعة أمينية ١ المركب وفقا للعنصر - 7 ١. ذرة هالوجين ER حيث أن ١ م - المركب وفقا للعنصر ١ ١0١ - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أن JER مجموعة بيروليدينيل (pyrrolidinyl) أو. (morpholinyl) أو مورفولينيل (piperidinyl) بيريدينيل ٠ Yaع - ٠١ ١ - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أن «ه تمثل ١ . ١١ ١ - المركب وفقا للعنصر ١ حيث أنه يتم أختيار مركب الصيغة )١( من لمجموعة 0 " المكونة من : v 6 ؟- ثنائي بيوتيل n= -/- نيترو زانثين ؛ -di - n - butyl -8- nitro xanthine) ¢ 1,3( JB Te - بروبيل Ji حلقي -8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- nitro xanthine) 1 1,3( JUSTO ُ - بيوتيل ميثيل حلقي -8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclobutylmethyl -8- nitro xanthine) A 1.3( -T 4 ثنائي - بنتيل ميثيل حلقي -8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclopentylmethyl -8- nitro xanthine) y. 1.3( JUSTO yy - هكسيل ميثيل حلقي -8- نيترو زانثين ؛ -di - cyclohexylmethyl -8- nitro xanthine) ٠ 1.3( ١ v ٠ء7- ثنائي - « - بيوتيل sel —A= زانثين ؛ -di - n - butyl -8- amino xanthine) Ve 1,3( SU ora ٠ 3 - بروبيل ميثيل حلقي -8/- امينو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- amino xanthine) V1 1.3( JEST ١7 - بيوتيل ميثيل حلقي -م- امينو زانثين ؛ -di - cyclobutylmethyl -8- amino xanthine) A 1,3( ٠ ١؟- ثنائي - بنتيل ميثيل حلقي -8- امينو زانثين ؛ -di - cyclopentylmethyl -8- amino xanthine) ٠ 1,3( STO YD ثنائي - هكسيل ميثيل حلقي -8- امينو زانثين ؛ -di - cyclohexylmethyl -8- amino xanthine) YY 1,3(ّ - ٠6 ِ امينو زانثين ؛ —A- ثنائي - بروبيل حلقي -7)١ YY )1 ,3 -di - cyclopropyl -8- amino xanthine) Y¢ بيوتيل -8- اسيتاميدو زانثين ؛ - « - JU TO Yo ٍْ (1,3-di- n- butyl -8- acetamido xanthine) ١١ بيوتيل -م/- كلورو زانثين ؛ - « - JUST yy (1,3 -di - n - butyl -8- chloro xanthine) YA ض col بيوتيل -8/- برومو - « - JUSTO vd(1.3 -di - n - butyl -8- bromo xanthine) ٠ +١ 7١ 7 - ثنائي بروبيل ميثيل حلقي -8- كلورو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- chloro xanthine) yy 1.3( TT ١ء3©- ثنائي - هكسيل حلقي -8- كلورو زانثين ؛ -di - cyclohexyl -8- chloro xanthine) 7 ¢ 1.3( -vy Yo ثنائي - 2 - بيوتيل -8/- بيبريدينو زانثين ؛ -di - n - butyl -8- piperdino xanthine) v1 1.3( GUSTO TY بروبيل ميثيل حلقي -8- مورفولينو زانثين ؛ -di - cyclopropylmethyl -8- morpholino xanthine) YA 1.3( ¢ os) ؟- ثنائي - « - بيوتيل -8/- بي روليدينيل 6١ Ya (1,3 -di - n - butyl -8- pyrrolidinyl xanthine) &- ¢ بروبيل ميثيل حلقي م بيروليدينيل زانثين - SET 4١ (1,3 -di - cyclopropylmethyl -8- pyrrolidinyl xanthine) ~~ ¢Y ¢ بروبيل ميثيل حلقي -/- بيبريدينيل زانثين - SET gy ض : (1,3 -di - cyclopropylmethyl -8- piperidinyl xanthine) + هكسيل ميثيل حلقي -/- بيبريدينيل زانثين ؛ - SEY go (1,3 -di - cyclohexylmethyl -8- piperidinyl xanthine) ~~ ¢1 هكسيل ميئيل حلقي -8- برومو زانثين ؛ - JUSTO gy vq_— \ 0 م (1,3 -di - cyclohexylmethyl -8- bromo xanthine) ¢A 4 0 ٠ء7- ثنائي - هكسيل حلقي -8- نيترو زانثين 0 (1 3 -di - cyclohexyl -8- nitro xanthine) | ©.. أو أذا كان ملائما ملح مقبول صيدلانيا منه oy - عبارة عن 361 - ثنائي )١( حيث أن مركب الصيغة ١ المركب وفقا للعنصر - ١" ١(1.3 -di - cyclopropylmethyl -8- amino xanthine) امينو زانثين =A بروبيل ميثيل حلقي Y أو ملح مقبول صيدلانيا منه . ) ١7 ١ | - المركب By للعنصر ١ 0 حيث أن JER المجموعة 10885 . ١4١ - المركب وفقا للعنصر ١7 حيث أن كل واحدة من JERS GR على نحو مستقل Y هيدروجين أو الكيل أو كربونيل الكيل . : ١ © \ - المر كب وفما للعتنصر ١ حيث أن كل واحدة من J R? 3 rR? على Mi pe Y هيدروجين . } : ١١ حيث أن عبارة عن Vo all المركب وفقا - ١ Ya
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906792A GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Treatment and compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA90100215B1 true SA90100215B1 (ar) | 2001-10-07 |
Family
ID=10653940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA90100215A SA90100215B1 (ar) | 1989-03-23 | 1990-05-08 | مشتقات 8-مستبدل-الزانثين واستخداماتها العلاجية |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5734051A (ar) |
| EP (2) | EP1120417A3 (ar) |
| JP (1) | JP2510889B2 (ar) |
| KR (1) | KR0160768B1 (ar) |
| CN (1) | CN1031641C (ar) |
| AT (1) | ATE213498T1 (ar) |
| AU (1) | AU629315B2 (ar) |
| CA (1) | CA2012686C (ar) |
| CZ (1) | CZ391891A3 (ar) |
| DE (1) | DE69033915T2 (ar) |
| DK (1) | DK0389282T3 (ar) |
| ES (1) | ES2173074T3 (ar) |
| FI (1) | FI95033C (ar) |
| GB (1) | GB8906792D0 (ar) |
| HK (1) | HK1040392A1 (ar) |
| HU (1) | HU207081B (ar) |
| IL (1) | IL93832A (ar) |
| MA (1) | MA21800A1 (ar) |
| MY (1) | MY109737A (ar) |
| NO (1) | NO175592C (ar) |
| NZ (1) | NZ233021A (ar) |
| PL (1) | PL164811B1 (ar) |
| PT (1) | PT93527B (ar) |
| SA (1) | SA90100215B1 (ar) |
| SK (1) | SK391891A3 (ar) |
| ZA (1) | ZA902170B (ar) |
| ZW (1) | ZW3690A1 (ar) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
| GB9020959D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NZ240644A (en) * | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| ES2148170T3 (es) * | 1990-12-21 | 2000-10-16 | Beecham Group Plc | Derivados de xantina. |
| ATE141791T1 (de) | 1991-07-05 | 1996-09-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| AU3725893A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | TNF inhibitors |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
| US6469017B1 (en) | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US6878715B1 (en) * | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
| US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US6066641A (en) * | 1994-12-13 | 2000-05-23 | Euro-Celtique S.A. | Aryl thioxanthines |
| DE69531555T2 (de) | 1994-12-13 | 2004-06-17 | Euroceltique S.A. | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| JPH11505241A (ja) * | 1995-05-19 | 1999-05-18 | カイロサイエンス・リミテッド | キサンチン類およびこれらの治療的使用 |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| ATE325610T1 (de) | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| AR015190A1 (es) * | 1997-10-23 | 2001-04-18 | Smithkline Beecham Corp | Un polimorfo cristalino de 1,3-diciclopropilmetil-8-aminoxantina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su usopara la manufactura de un medicamento |
| GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CA2715683A1 (en) | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Nycomed Gmbh | Synergistic combination |
| EP1265861A2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6586429B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
| EP1953162B9 (de) * | 2001-02-24 | 2012-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| CA2446828C (en) * | 2001-05-08 | 2011-01-04 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Adenosine a1 receptor antagonists for treating hypoxia-induced learning and memory impairment |
| US6825180B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
| WO2003015789A2 (en) * | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical composition for dermal application |
| EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| DE602004006756T2 (de) * | 2003-07-31 | 2008-01-24 | Schering Corp. | Metabolite eines xanthinphosphodiesterase-5-inhibitors und derivate davon, die sich zur behandlung von errektionsstörungen eignen |
| EP1709966A4 (en) * | 2003-12-09 | 2009-04-29 | PREVENTIVE AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR SEVERE CEREBRAL DYSFUNCTION | |
| AU2005212816C1 (en) * | 2004-02-14 | 2010-03-04 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PT1912991E (pt) | 2005-08-10 | 2011-01-17 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de xantina como agonistas selectivos de hm74a |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| US8071583B2 (en) | 2006-08-08 | 2011-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8871751B2 (en) * | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| JP6251038B2 (ja) | 2011-03-01 | 2017-12-20 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法 |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| SI3251675T1 (sl) | 2015-01-30 | 2021-08-31 | Shanton Pharma Pte. Ltd. | Preprečevanje ali zdravljenje sečnokislinske ali protinske bolezni |
| PT3280417T (pt) | 2015-04-08 | 2020-10-30 | Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc | Carbamatos de alquinilo substituídos com xantina/carbamatos reversos utilizados como antagonistas de adenosina a2b |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US757328A (en) * | 1903-02-07 | 1904-04-12 | Boehringer & Soehne | Art of preparing xanthin derivatives. |
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| US2534813A (en) * | 1950-01-21 | 1950-12-19 | Searle & Co | 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| US4666914A (en) * | 1985-05-13 | 1987-05-19 | Schering Corporation | Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones |
| GB8610136D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| AU603850B2 (en) | 1986-12-22 | 1990-11-29 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Novel piperidine derivatives |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906792A patent/GB8906792D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 MA MA22044A patent/MA21800A1/fr unknown
- 1990-03-21 IL IL9383290A patent/IL93832A/en unknown
- 1990-03-21 CA CA002012686A patent/CA2012686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-21 PT PT93527A patent/PT93527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233021A patent/NZ233021A/en unknown
- 1990-03-21 NO NO901300A patent/NO175592C/no unknown
- 1990-03-21 AU AU52083/90A patent/AU629315B2/en not_active Ceased
- 1990-03-21 ZA ZA902170A patent/ZA902170B/xx unknown
- 1990-03-22 FI FI901447A patent/FI95033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 KR KR1019900003902A patent/KR0160768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP00203905A patent/EP1120417A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-22 ES ES90303093T patent/ES2173074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DE DE69033915T patent/DE69033915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 DK DK90303093T patent/DK0389282T3/da active
- 1990-03-22 HU HU901792A patent/HU207081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP90303093A patent/EP0389282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 ZW ZW36/90A patent/ZW3690A1/xx unknown
- 1990-03-22 AT AT90303093T patent/ATE213498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 JP JP2075359A patent/JP2510889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 CN CN90102240A patent/CN1031641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 MY MYPI90000465A patent/MY109737A/en unknown
- 1990-03-23 PL PL90284429A patent/PL164811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 SA SA90100215A patent/SA90100215B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-19 SK SK3918-91A patent/SK391891A3/sk unknown
- 1991-12-19 CZ CS913918A patent/CZ391891A3/cs unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,157 patent/US5734051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,093 patent/US5981535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 US US09/024,252 patent/US6180791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 HK HK02100617.1A patent/HK1040392A1/zh unknown
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,338 patent/US6531600B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA90100215B1 (ar) | مشتقات 8-مستبدل-الزانثين واستخداماتها العلاجية | |
| EP3712150B1 (en) | Macrocyclic compound serving as wee1 inhibitor and applications thereof | |
| JPH06501251A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| EP1339712A1 (en) | 3-substituted quinuclidines and their use as nicotinic agonists | |
| TW200539875A (en) | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| FR2613720A1 (fr) | Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique | |
| JPH06504534A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| CA1339803C (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
| AU2018208160B2 (en) | HDAC6 selective inhibitors, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN109890824A (zh) | 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
| US20230414581A1 (en) | Sarm1 enzyme activity inhibitor and use thereof in neurodegenerative diseases | |
| CN108570038A (zh) | 二氢喹喔啉类溴结构域识别蛋白抑制剂及制备方法和用途 | |
| CN103189367A (zh) | 色烯衍生物 | |
| WO2023160572A1 (zh) | 吡唑类衍生物、药物组合物及应用 | |
| JPS58113140A (ja) | ナフトキシアルキル化合物、その製造法およびそれからなる抗炎症剤 | |
| CA2260698A1 (en) | Pyrrolidine and piperidine derivatives | |
| TW553945B (en) | Triazolopurine derivatives, medicinal composition containing the derivatives, adenosine A3 receptor compatibilizing agent, and asthmatic remedy | |
| CN104292242B (zh) | 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用 | |
| CA2057829A1 (en) | 15-nitro-2beta,3beta-dihydro- and 15-nitro-2beta,3beta,6,7-tetrahydro tabersonine derivatives, pharmaceutical compositions containing them andprocess for preparing same | |
| CN112375112B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi361及其制备方法和应用 | |
| CA1337424C (en) | Antitumour compounds from marine sponge of the genus dercitus | |
| JP2003509424A (ja) | 新規の活性海洋産アルカロイド | |
| Hou et al. | Design, synthesis and antitumour activity evaluation of novel dolutegravir derivatives | |
| TW202321220A (zh) | 含吡啶基的化合物 | |
| ZA200102942B (en) | Aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyrid-2-ylethylamino)methyl]-1-peperidyl}-methanone derivatives as 5-HT1 receptor agonists. |