SK391891A3

SK391891A3 - Xanthine derivatives and pharmaceutical composition comprising same

Info

Publication number: SK391891A3
Application number: SK3918-91A
Authority: SK
Inventors: Harald Maschler; Barbara Ann Spicer; Harry Smith
Original assignee: Beecham Wuelfing Gmbh And Co K; Beecham Group Plc
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 2000-12-11
Also published as: NO901300L; JP2510889B2; DE69033915T2; EP1120417A3; EP0389282B1; EP0389282A3; MA21800A1; CN1047502A; ZA902170B; IL93832A; EP1120417A2; KR900013962A; DK0389282T3; PL164811B1; DE69033915D1; HK1040392A1; US5981535A; US5734051A; ES2173074T3; HU901792D0

Description

Xantínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka xantínových derivátov a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.

Doterajší stav techniky

Molecular Pharmacology, zv. 6, č. 6, 1970, str. 597 až 603 opisuje 1,3dimetyl-8-nitroxantín ako zlúčeninu, ktorá má lipolytickú aktivitu.

Annalen der Chemie, 47, 362 až 365, 1957 opisuje 1,3-dimetyl-8-aminoxantín a spôsob, ktorým môže byť táto zlúčenina pripravená. Nie je uvedené žiadne jej farmakologické použitie.

Drug Res. 27(1), č. 19, str. 4 až 14, Van K. H. Klinger opisuje určité 1,3dimetyl-8-substituované xantínové zlúčeniny ako medziprodukty v spôsobe syntézy fenyletylaminoalkylxantínov.

Drug Res. 31, 11, č. 12, 1981, R. G. Werner a ďalší, str. 2044 až 2048 opisuje určité 1,3-dimetyl-8-substituované xantíny, u ktorých nie je uvedená žiadna farmakologická aktivita.

V poslednej dobe bolo zistené, že niektoré 8-deriváty xantínov účinkujú ochranne proti metabolickej inhibícii v mozgu. Uvedené prípravky zlepšujú reštitúciu mozgu po ischémii a preto sú užitočné pri liečbe vaskulárnych a neuronálne degeneratívnych chorôb mozgu, ako je senilita, multiinfarktová demencia, senilná demencia Alzheimerovho typu, zhoršovanie pamäti v súvislosti s vekom a poruchami spojenými s Parkinsonovou chorobou.

Uvedené látky majú vlastnosti neuroprotektívne. Preto sa dajú využiť na prevenciu porúch spojených s degeneráciou neurónov po ischémii mozgu pri srdcovej zástave, infarkte alebo ischémii vzniknutej v súvislosti s chirurgickým výkonom alebo po pôrode. Zlúčeniny je možné použiť pri funkčných poruchách nasledujúcich po ischémii.

-2Zlúčeniny zvyšujú tenziu kyslíka v ischemickom svale skeletu, prostredníctvom zvýšenia prietoku krvi nutričným riečišfom ischemického svalu. Z týchto skutočností vyplýva ich potenciálne použitie pri liečbe ochorení periférnych ciev, ako sú intermitentné klaudikácie.

Uvedené látky tiež účinkujú ako inhibítory fosfodiesterázy a zvyšujú hladinu cyklického AMP. Z toho vyplýva možnosť ich využitia pri liečbe proliferatívnych ochorení kože u ľudí a cicavcov.

Zlúčeniny majú bronchodilatačnú aktivitu a preto by sa dali využiť na liečenie chorôb respiračného traktu, napríklad reverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest a astmy.

Neočakávane bolo zistené, že prípravky sú dobrými inhibítormi indukovanej eozinofílie v krvi. Sú preto využiteľné na liečenie alebo prevenciu chorôb spojených so zvýšeným počtom eozinofílnych leukocytov ako je astma, žihľavka, ekzém a rinitída.

U týchto prípravkov bola preukázaná užitočná adenozín-A1 -antagonistická aktivita.

Zlúčeniny sú metabolický stabilné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú xantínové deriváty všeobecného vzorca IA

Et alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R¹ a R² každý nezávisle znamenajú skupinu vzorca a)

-3-(CH₂)_m-A (a) kde m znamená nulu alebo celé čísla 1, 2 alebo 3,

A znamená cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka a

R^3a znamená atóm halogénu, nitroskupinu alebo -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R⁴ a R⁵ spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, vytvárajú pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolinyl.

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú také, v ktorých A znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Vynález sa týka aj farmaceutického prostriedku na liečenie cerebrovaskulárnych chorôb, chorôb periférnych ciev, dýchacích ciest a alergických ochorení, pričom ako účinnú zložku obsahuje xantínový derivát všeobecného vzorca IA alebo farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutickým nosičom.

Účinná látka môže byť spracovaná na prostriedok s obsahom zlúčeniny vzorca IA alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľného nosiča.

V jednom z možných uskutočnení obsahuje prostriedok zlúčeninu všeobecného vzorca IA alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, za predpokladu, že vo všeobecnom vzorci IA je R¹ a R² metylová skupina a R³ nie je nitroskupina a ďalej prostriedok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IA alebo ich farmaceutický prijateľné soli za predpokladu, že R¹ a R² znamenajú metylovú skupinu a R³ má odlišný význam od nitroskupiny, je možné použiť na liečenie cerebrovaskulárnych chorôb, chorôb spojených s cerebrálnou senilitou, na prevenciu chorôb súvisiacich s neuronálnou degeneráciou po ischemickej príhode, na liečenie chorôb periférnych ciev, proliferatívnych chorôb kože, chorôb respiračného traktu, chorôb spojených so zvýšeným počtom eozinofilných leukocytov a chorôb alergických vo vzťahu k atópii.

R^3a výhodne znamená nitroskupinu alebo skupinu -NHR⁴, kde R⁴ znamená vodík alebo alkylkarbonyl.

-4Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú farmaceutický prijateľné soli s bázami a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Všeobecne tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R³ je nitroskupina, soli s bázami. Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca IA sú 7-N bázické soli, vrátane solí s alkalickými kovmi a solí s kovmi alkalických zemín, ako sú napríklad sodné soli alebo soli s organickými amínmi, ako sú napríklad soli s etyléndiamínom.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorých R³ je aminoskupina, tvoria adičné soli s kyselinami. Výhodne takýmito soľami zlúčeniny všeobecného vzorca IA sú färmaceuticky prijateľné anorganické soli, ako sú sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy, hydrobromidy a farmaceutický prijateľné organické soli, ako sú octany, vínany, maieáty, citrany, sukcináty, benzoáty, askorbáty, metánsulfáty, a-ketoglutaráty, α-glycerofosfáty a glukozo-1 -fosfáty, výhodnou soľou je hydrochlorid.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca IA je možné pripraviť použitím bežných postupov.

Pod pojmom proliferatívne ochorenia kože sa v tomto texte rozumejú benígne a malígne proliferatívne choroby kože, ktoré sú charakterizované akcelerovaným delením buniek v epidermis alebo dermis a diferenciáciou tkaniva v týchto vrstvách. Konkrétne sa jedná o psoriázu, atopickú dermatitídu, nešpecifickú dermatitídu, tritačnú kontaktnú dermatitídu, alergickú kontaktnú dermatitídu, basaliom, skvamocelulárny karcinóm, lamelárnu ichtyózu, epidermolytickú hyperkeratózu, premalignú slnkom indukovanú keratózu, nemalígnu keratózu, akné a seborodickú dermatitídu u ľudí a atopickú dermatitídu u domácich zvierat.

Výhodné je podanie zlúčeniny všeobecného vzorca IA vo farmaceutický prijateľnej forme. Pre farmaceutický prijateľnú formu je dôležitá čistota pri vylúčení niektorých farmaceutických prísad, ako sú rozpúšťadlá a niektoré nosiče, a ďalej látky, ktoré dosahujú toxickú hladinu pri bežnom dávkovaní. Farmaceutický prijateľnou hladinou čistoty je 50 % (bez farmaceutických prísad), výhodne 75 %, najmä 90 %. Najvýhodnejšie je čistota 95 %.

-5Zlúčeninu všeobecného vzorca IA je možné získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II

R^1a je R¹ alebo skupina konvertovateľnú na R¹,

R^2a znamená R² alebo skupinu konvertovateľnú na R², so zlúčeninou schopnou nahradiť vodík v polohe C-8 v zlúčenine všeobecného vzorca II skupinou R^3b. R^3b znamená R^3a alebo skupinu konvertovateľnú na R³³. Ak bude potrebné, je možné uskutočniť nasledujúce kroky:

i) premenu skupiny R^1a na R¹ alebo R^2a na R², ii) ak R^3b nie je R^3a, konverziu R^3b na R³⁸, iii) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca IA na inú zlúčeninu všeobecného vzorca IA, iv) premenu zlúčeniny všeobecného vzorca IA na farmaceutický prijateľnú soľ.

Jednou formou vyššie opísaného postupu je reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s vhodným nitračným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorej R³⁹ je nitroskupina a následná výmena nitroskupiny atómom halogénu alebo skupinou, vyššie uvedeného vzorca -NR^4aR^5a.

Reakciou zlúčeniny vzorca II s nitračným činidlom vzniká zlúčenina IA, v ktorej R^3a je nitroskupina. Potom, ak je to potrebné, je možné uskutočniť nasledujúce kroky:

i) konverziu skupiny R^1a na R¹ alebo R^2a na R², ii) konverziu nitroskupiny na inú skupinu R^3a, iii) konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca IA na farmaceutický prijateľnú soľ.

Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť pripravená dehydratačnou cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca III

kde

R^1a znamená R¹, ako je určené pre všeobecný vzorec IA alebo skupinu konvertovateľnú na R,

R^2a znamená R² ako je určené pre všeobecný vzorec IA alebo skupinu konvertovateľnú na R²,

A¹ znamená skupinu -NO alebo -NHCHO a A² znamená skupinu -NHCH₃ alebo NH₂.

Ak A¹ znamená -NO, potom A² je -NHCH3 a ak A¹ znamená -NHCHO, potom A² je NH2. Ak je to potrebné, je možná konverzia R^1a na R¹ alebo R^2a na R².

Dehydratačná cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca III môže prebehnúť za vhodných podmienok. Týmito podmienkami sa rozumie odstraňovanie vzniknutej vody z reakčnej zmesi, pričom reakcia prebieha pri teplote 100 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 180 až 190 °C.

Ak A¹ je -NO a A² je -NHCH₃ reakcia prebieha v rozpúšťadle nezlučiteľnom s vodou ako je toluén. Za refluxnej teploty rozpúšťadla je voda odoberaná za použitia vhodného separátora.

Výhodnými skupinami pre R^1a a R²³ je R¹ a R² alebo dusík chrániace skupiny, napríklad benzylskupiny.

Keď R^1a alebo R^2a znamenajú iné než R¹ a R² skupiny, môže byť použitá vhodná bežná metóda na konverziu R¹⁸ na R¹ a R²⁸ na R². Napríklad ak R^1a (R^2a) znamená dusík chrániacu skupinu, ako je benzylová skupina, chrániaca skupina môže byť použitím vhodnej bežnej metódy, ako je katalytická hydrogenácia, odstránená a výsledný produkt môže reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

-7X (CH₂)_m - A (IV) kde A a m sú určené pre všeobecný vzorec IA a X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogenid, napríklad bromid alebo jodid.

Ochrana reaktívnej skupiny alebo atómu, ako je atóm dusíka v xantíne, môže byť uskutočnená v ktoromkoľvek štádiu vyššie uvedeného spôsobu. Výhodnými chrániacimi skupinami sú ochranné skupiny používané bežne na ochranu danej skupiny alebo atómu. Na ochranu atómu dusíka v zlúčenine xantínu sú vhodné napríklad benzyiové skupiny.

Chrániace skupiny sa pripravujú bežnými spôsobmi.

Napríklad N-benzylová chrániaca skupina môže byť pripravená tak, že sa vystaví zlúčenina všeobecného vzorca II chemickému pôsobeniu benzylchloridu. Reakcia prebehne v prítomnosti bázy ako je tríetylamín. /V-benzylchraniaca skupina môže byť získaná katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti vhodného katalyzátora ako je paládium na aktívnom drevenom uhlí vo vhodnom rozpúšťadle (etanol) pri zvýšenej teplote alebo pôsobením bezvodého chloridu hlinitého v parách benzénu pri teplote miestnosti.

Zlúčenina všeobecného vzorca III, kde A¹ znamená -NHCHO a R² znamená -NH₂, môže byť pripravená zo 6-aminouracilu všeobecného vzorca A podľa nasledujúcej schémy:

kde R^1a a R²³ sú určené pre všeobecný vzorec il.

Reakcia znázornená vo vyššie uvedenej schéme prebieha za bežných podmienok. Konverzia 6-aminouracilu všeobecného vzorca A cestou B a C na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III a jej následná cyklizácia na zlúčeninu všeobecného vzorca II prebieha in situ za použitia rovnakých spôsobov, ako použili H. bredereck a A. Edenhofer, Chem. Berichte 88,1306 až 1312 (1955).

6-Aminouracil všeobecného vzorca A môže byť sám o sebe pripravený spôsobom V. Papesche a E. F. Schodera, J. Orig. Chem., 16, 1879 až 1890 (1951) alebo Yozo Ohtsuki, Bull. Chem. Soc. Jap. 1973, 46 (2), 506 až 509.

Zlúčenina všeobecného vzorca III, kde A¹ znamená -NO a A² -NHCH₃ môže byť pripravená zo 6-chlóruracilu všeobecného vzorca D podľa nasledujúcej schémy:

kde R^1a a R^2a sú určené pre všeobecný vzorec II.

Pre reakciu znázornenú v poslednej schéme sú najvýhodnejšie podmienky bežne používané podmienky, napríklad použité v metóde H. Goldnera, G. Dietze a E. Carstense, Liebigs Annalen der Chemie, 691, 142 až 158 (1965). 6-Chlóruracil všeobecného vzorca D môže byť tiež pripravený spôsobom podľa Dietze a spol.

Ak je R^3a nitroskupina, sú výhodné tieto konverzie na jej premenu na inú R^3askupinu:

i) konverzia nitroskupiny na atóm halogénu, ii) konverzia nitroskupiny na aminoskupinu, iii) konverzia nitroskupiny na atóm halogénu a jeho následná konverzia na skupinu -NR^4bR^5b, kde R^4b a R^5b spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené vytvárajú výhodne substituovanú heterocyklickú skupinu a iv) konverzia nitroskupiny na aminoskupinu a jej následná alkylácia alebo acetylácia, vedúca k získaniu skupiny -NR^4cR^5c, kde R^4c znamená vodík, alkyl alebo alkylkarbonyl a R⁵⁰ znamená alkyl alebo alkylkarbonyl.

-10Na halogenáciu nitroskupiny je možné použiť bežné halogenačné činidlá.

Vodíky halogenidov vo vhodnom prostredí sú výhodné halogenačné činidlá. Je možné napríklad použiť koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú alebo koncentrovanú kyselinu bromovodíkovú pri zvýšenej teplote, najlepšie v rozmedzí 50 až 150 °C.

Ďalšími výhodnými halogenačnými činidlami sú oxyhalogenid fosforečný, napríklad oxychlorid fosforečný. Môžu reagovať v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide, najlepšie pri zvýšenej teplote v rozmedzí 50 až 150 °C.

Konverziu nitroskupiny na aminoskupinu je možné uskutočniť za použitia bežných redukčných metód, napríklad použitím cínového prášku a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti alebo použitím ditionátu sodného vo vodnom roztoku metanolu pri teplote miestnosti.

Ak R^3a v zlúčenine všeobecného vzorca IA znamená atóm halogénu, môže byť konvertovaný na skupinu -NR^4bR^5b reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca

HNR^4bR^5b (III) kde R^4b a R^5b sú určené vyššie.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IA a zlúčeniny všeobecného vzorca III môže prebehnúť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle ako je toluén, pri akejkoľvek teplote umožňujúcej dostatočne rýchly vznik výsledných produktov reakcie. Lepšia je teplota zvýšená, v rozmedzí 50 až 180 °C, pri atmosférickom tlaku.

Vo vyššie uvedenej reakcii sú výhodne použité bežné alkylačné metódy. Príkladom použiteľnej metódy je metóda využívajúca halogenidy, najmä jodidy, za prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, v akomkoľvek vhodnom roztoku, napríklad v autonitrile alebo toluéne.

-11 Bežné acylačné metódy sú vhodné na priebeh vyššie uvedenej reakcie. Tak napríklad môže byť aminoskupina konvertovaná na alkylkarbonyl použitím vhodného acylačného činidla, napríklad acetanhydridu pri zvýšenej teplote.

Zlúčenina všeobecného vzorca IA môže byť pripravená vyššie uvedenými spôsobmi alebo spôsobmi uvedenými vo vyššie uvedených publikáciách.

Aktívna látka môže byť pripravená na podanie ľubovoľnou cestou, výber určitej cesty závisí na chorobe, ktorá má byť liečená. Výhodné je podávanie prípravku v jednotlivých dávkach alebo formou jednoduchého dávkovania. Prípravok je možné podať orálne, rektálne, lokálne, parenterálne, intravenózne, intramuskulárne alebo prostredníctvom respiračného traktu. Prípravok je možné pripraviť tak, že sa z neho aktívna látka bude len veľmi pomaly uvoľňovať.

Prípravok je možné pripraviť vo forme tabliet, kapsúl, oplátok, práškov, granúl, pastiliek, čapíkov alebo vo forme tekutej, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky a suspenzie.

S ohľadom na vhodnú konzistenciu podávaného prípravku je výhodné podávanie jednotlivých dávok.

Týmito jednotlivými dávkami na orálne použitie sú tablety a kapsuly, ktoré môžu okrem účinnej látky obsahovať bežné excipienty, ako sú vehikulá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; klzné látky, napríklad stearan horečnatý; dezintegračné látky, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zmáčadlá ako je laurylsiran sodný.

Tuhé prípravky na orálne podanie je možné pripraviť pomocou konvenčné používaných spôsobov. Dostatočne disperzné rozptýlenie aktívnej látky v prípravkoch obsahujúcich značné množstvo plnív je možné dosiahnuť opakovaným miešaním.

Povrchy tabliet je možné upraviť spôsobmi vo farmácii bežne používanými.

Tekuté prípravky na orálne podanie môžu byť pripravené vo forme emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť distribuované vo forme suchej a pred použitím zmiešané s vodou alebo iným vhodným tekutým vehikulom. Tekuté

-12prípravky môžu obsahovať bežné prísady ako sú rozpustné látky, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearan hlinitého, jedlé nasýtené tuky; emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, arabská guma, bezvodé vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný olej z kokosových orechov, estery olejov ako je ester glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbitovú; a ak je to potrebné, farebné prísady a farbivá.

Prípravky môžu byť tiež výhodne pripravené na podávanie do respiračného traktu. Používaná je forma prášku na šnupanie, aerosólu, roztoku pre nebulizáciu alebo veľmi jemného prášku na insufláciu. Aktívna látka sa používa samotná alebo spoločne s inertným nosičom, ako je laktóza. Pri aplikácii do respiračného traktu majú mať častice aktívnej látky priemer menší ako 50 pm. Výhodné je rozmedzie 0,1 až 50 pm, výhodné sú častice menšie ako 10 pm, napríklad 1 až 10 pm, 1 až 5 pm alebo 2 až 5 pm.

Ak je to výhodné, je možné k prípravku pridať malé množstvo ďalších antiastmatických a bronchodilatačných prípravkov, napríklad sympatomimetické amíny, ako je izoprenalín, izoetazín, salbutamol, fenylefrín a efedrín, deriváty xantínu, ako je teofylín a aminofylín a kortikosteroidy, ako je prednisolón a adrenálne stimulačné látky, ako je ACTH.

Prípravky na parenterálne podanie sú pripravené z aktívnej látky a sterilného vehikulá. S ohľadom na koncentráciu môže byť aktívna látka vo vehikule suspendovaná alebo rozpustená. Pri vlastnej príprave sa aktívna látka rozpúšťa vo vode pre injekcie a je filtrovaná a sterilizovaná pred naplnením do vhodných fľaštičiek a ampúl, v ktorých sa hermeticky uzatvára.

Vo vehikule môžu byť tiež rozpustené lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufre. Stabilitu prípravku je možné zvýšiť chladením a odobratím vody za použitia vákua. Parenterálne suspenzie sa pripravujú rovnakým spôsobom až na to, že aktívna látka nie je vo vehikulu rozpustená, ale je suspendovaná. K takto

-13pripraveným suspenziám je vhodné pridať povrchovo aktívnu látku, ktorá zaistí disperznú distribúciu aktívnej látky vo vehikule.

Jednotlivé prípravky podľa cesty podávania môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotnosti aktívnej látky, výhodné je rozmedzie 10 až 66 % hmotnosti.

Zlúčenina všeobecného vzorca IA alebo jej výhodná farmaceutický prijateľná soľ, môže byť použitá lokálne v kombinácii s bežnými lokálnymi excipientami.

Prípravky na lokálne použitie môžu byť vo forme mastí, krémov alebo tekutých liekových foriem na vonkajšie použitie, gélov, gélových tyčiniek, sprejov a aerosolov a môžu obsahovať vhodné konvenčné prísady ako sú konzervačné látky, rozpúšťadlá, umožňujúce penetráciu aktívnej látky a zmäkčovadlá krémov a mastí. Prípravky môžu obsahovať bežné kompatibilné základy ako sú krémové a masťové bázy a etanol alebo oleylalkohol pre tekuté liekové formy na vonkajšie použitie.

Zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej výhodnú farmaceutický prijateľnú soľ je možné použiť do krémov, gélov, tyčiniek, tekutých liekových foriem na vonkajšie použitie, mastí, sprejov alebo earosolov tak, ako je štandardne opísané napríklad v učebnici farmácie kozmetiky, ako je Harry's Cosmeticology publikovanej Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciencs a V British and US Pharmacopoeias.

Zlúčenina všeobecného vzorca IA alebo je vhodná farmaceutický prijateľná soľ by mala predstavovať 0, 5 až 20 % hmotnosti prípravku, výhodnejšie 1 až 10 %, najmä 2 až 5 %.

Dávka aktívnej látky prípravku použitá pri liečbe sa bude líšiť v závislosti na ceste podávania, intenzite ochorenia, na hmotnosti pacienta a na relatívnej účinnosti zlúčeniny. Všeobecne je možné povedať, že jednotlivé dávky môžu byť 0,1 až 1000 mg, napríklad 0,5 až 200, 0,5 až 100 alebo 0,5 až 10 mg, napríklad 0,5, 1, 2, 3, 4 alebo 5 mg. Takéto jednotlivé dávky je možné podávať viackrát ako raz denne, napríklad 2, 3, 4,5 alebo 6 krát, výhodné je podávanie 1 alebo 2 krát denne tak, že celková denná dávka pre pacienta s hmotnosťou 70 kg je v rozmedzí 0,1 až 1000 mg, t. j. 0,001 až 200 mg/kg/deň, napríklad 0,007 až 3, 0,007 až 1,4, 0,007 až 0,14 alebo 0,01 až 0,5 mg/kg/deň, napríklad 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 alebo 0,2 mg/kg/deň. Takáto liečba môže trvať niekoľko týždňov alebo mesiacov.

-14Ak je v tomto texte použitý termín „farmaceutický prijateľný“ ide o materiál použiteľný pre ľudí a pre veterinárnu prax.

Pre vyššie stanovené rozmedzie dávok prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I boli získané podklady vylučujúce jeho toxické pôsobenie.

Nasledujúce farmakologické údaje a príklady ilustrujú vynález. Nasledujúci opis postupov opisuje výrobu nových zlúčenín všeobecného vzorca IA, vrátane všetkých medziproduktových krokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1,3-Di-n-butyl-8-nitroxantín

1,3-Di-n-butylxantín (73 g, 0,28 mol) sa rozpustil v kyseline octovej (120 ml) a potom sa podrobil chemickému pôsobeniu koncentrovanej kyseliny dusičnej (49 g) pri 87 °C. Po 1 hodine sa zmes ochladila na 5 °C a výsledná žltá zrazenina sa odfiltrovala a prepláchla sa vodou (50 ml). Žlté kryštály sa rozpustili v dichlórmetáne a dvakrát sa premyli vodou. Oddelená organická vrstva sa potom vyčistila (bezvodým síranom sodným) a skoncentrovala tak, aby bola schopná kryštalizácie. Výťažok bol 73 g (86 %), 1.1.168 °C.

Ή NMR (CDCIg/DMSO): ppm 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,0 (m, 8H), 3,8 - 4,25 (m, 4H).

Príklad 2

1,3-Dicyklopropylmetyl-8-nitroxantín

1,3-Dicyklopropylmetylxantín (20 g, 0,076 mol) sa rozpustil v kyseline octovej (33 ml) a potom sa vystavil chemickému pôsobeniu koncentrovanej kyseliny dusičnej (13,2 g) pri 87 °C. Po 1 hodine sa zmes ochladila na 5 ’C a výsledná zrazenina sa prefiltrovala. Žlté kryštály sa rozpustili v dichlórmetáne a premyli vodou. Oddelená vrstva sa potom vyčistila síranom sodným a skoncentrovaná in

-15vacuo. Z koncentrátu vykryštalizovalo 12,2 g (56,5 %) produktu s teplotou topenia 207 °C (rozklad).

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 0,35 - 0,7 (m, 8H), 1,1-1,7 (m, 2H), 3,95 - 4,2 (m, 4H), 9,0 11,0 (br. sa vymení s D₂0,1 H)

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili použitím postupov analogických postupu opísanému v príklade 1. Vhodné 1,3-di-cykloalkylmetylxantíny, ako substráty, sa pripravili podľa postupov, ktoré sú opísané v United Kingdom Patent Application No. 8826595.4.

Tabuľka 1

Pr. č.	R¹	R²	R³	Teplota topenia (°C)	Ή NMR (CDCI3 alebo CDCI3/DMSO, ppm)
3	b		no₂	220	1,7-2,2 (m, 12H) 2,5 - 3,1 (m, 2H) 4,1 -4,3 (m, 4H)
4	b	b	no₂	148-150	1,1-2,0 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 2H) 4,15 (d, J = 7,7 Hz, 4H)
5	b	b	no₂	140	0,75 - 2,2 (m, 22H) 3,7-4,1 (m, 4H)
6			no₂	>250	0,7-1,4 (m, 8H) 2,5 - 3,4 (m, 2H)

Príklad 7

1,3-Di-n-butyl-8-aminoxantín hydrochlorid

-161.3- Di-n-butyl-8-nitroxantín z príkladu 1 (8,5 g) sa suspendoval v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (85 ml) a potom sa v malých porciách za teploty miestnosti vystavil chemickému pôsobeniu cínového prášku (14,5 g). Po desiatich minútach miešania zmizla žltá farba suspenzie. Potom sa zrazenina prefiltrovala a dvakrát sa rekryštalizovala z etanolu. Produkt sa sformoval v 5,5 g (63 %) bezfarebných kryštálov. Teplota topenia >250 °C

Ή NMR (DMSO): ppm: 0,9 (t, J = 6,1 Hz, 6H), 1,05 - 1,9 (m, 8H), 3,65 - 4,15 (m, 4H), 6,9 (br. sa vymení s D₂0,4H)

Príklad 8

1.3- Di-n-butyl-8-aminoxantín

Neutralizáciou hydrochloridu z príkladu 6 1N roztokom hydroxidu sodného vznikol 1,3-di-n-butyl-8-aminoxantín, ako kryštalická zlúčenina. Výťažok 92 %, teplota topenia 89 °C.

Príklad 9

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-aminoxantín

1.3- Di-cyklopropylmetyl-8-nitroxantln (4 g, 0,014 mol) suspendovaný v 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote miestnosti vystavil chemickému pôsobeniu malého množstva cínu (8 g). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti po dobu 2 hodín. Výsledná zrazenina sa prefiltrovala a kryštalizovala z etanolu. Vznikli biele kryštály. Výťažok bol 0,9 g (23 %). Teplota topenia 281 °C.

V alternatívnom postupe za použitia ditionátu sodného ako redukčného činidla (v zmesi vody s metanolom) bol výťažok 36 % (porovnaj príklad 13).

Ή NMR (CDCI₃): ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,0-1,6 (m, 2H), 3,7 - 0,4 (m, 4H), 5,75 (br, 2H), 10,84 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklady 10 až 12

-17Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili použitím postupov analogických postupu opísanému pri získavaní zlúčeniny v príklade 7.

Tabuľka 2

Pr. č.	R¹	R²	R³	Teplota topenia (°C)	¹H NMR (CDCI₃ alebo CDCI3/DMSO, ppm)
10	b	b	nh₂	124 (rozklad)	1,65-2,2 (m, 12H) 2,5-3,1 (m, 2H) 3,85 - 4,2 (m, 4H) 6,5 - 8,5 (br, 4H)
11	b	b	nh₂	300	1,0-1,9 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 2H) 3,65 - 4,0 (m, 4H) 6,45 (br, 2H) 11,2 (br, 1H)
12	b	b	nh₂	300	0,7 - 2,2 (m, 22H) 3,65 - 3,95 (m, 4H) 6,51 (s, 2H) 10,0-13,0 (br, 1H)

Príklad 13

1,3-Dicyklopropyl-8-aminoxantín

1,3-Di-cyklopropyl-8-nitroxantin (0,4 g, 0,0014 mol)sa rozpustil v metanole (20 ml) a vystavil sa za stáleho miešania pri teplote miestnosti chemickému pôsobeniu vodného roztoku ditionátu sodného (0,5 g v 5 ml). Po troch hodinách miešania in vacuo sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa vylúhoval vodou (40 ml).

-18Po vyčistení organickej vrstvy bezvodým síranom sodným, sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa prekryštalizoval z etanolu. Výťažok bol 0,06 g (17 %), teplota topenia >250 °C.

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 0,6 -1,4 (m, 8H), 2,6 - 3,25 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 12,0 (br. sa vymení s D₂0,1 H).

Príklad 14

1.3- Di-n-butyl-8-acetamidoxantín

Hydrochlorid (0,5 g) 1,3-di-n-butyl-8-aminoxantínu v toluéne sa počas 30 minút miešal s trietylamínom (0,16 g). Po pridaní acetanhydridu (0,32 g) sa zmes po dobu 6 hodín varila pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa extrahovala vodou (4 x 30 ml), organická vrstva sa oddelila a prečistila bezvodým síranom sodným. Potom sa roztok odparil a výsledný výťažok bol 0,1 g (20 %) s teplotou topenia °C. Ή NMR (CDCI3): ppm: 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H), 1,1-1,9 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz), 8,9 (br. sa vymení s D₂0,1 H).

Príklad 15

1.3- Di-n-butyl-8-chlórxantín

1,3-Di-n-butyl-8-nitroxantín (0,5 g, 0,0016 mol) sa po dobu 18 hodín varil pod spätným chladičom s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (8 ml). Reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (20 ml), organická vrstva sa premyla vodou do neutrálneho pH a potom sa čistila bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa in vacuo odstránilo odparením a zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Výťažok zlúčeniny bol 0,38 g (73 %) s teplotou topenia 152 °C.

Ή NMR (CDCI3): ppm: 0,97 (t, J = 6,1 Hz, 6H), 1,1 - 2,0 (m, 8H), 4,11 (t, J = 7 Hz, 4H), 13,1 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 16

1.3- Di-n-butyl-8-bromoxantín

-191.3- Di-n-butyl-8-bromoxantín sa pripravil z 1,3-di-n-butyl-8-nitroxantínu (0,5 g, 0,0016 mol) a koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej (8 ml) použitím metódy opísanej v príklade 15. Rekryštalizáciou z etanolu sa získal výsledný produkt. Výťažok 0,4 g (91 %). Teplota topenia 178 °C.

Príklad 17

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-chlórxantín

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-nitroxantín (6 g, 0,023 mol) sa rozpustil v dimetylformamide (20 ml) a vystavil sa po dobu 1 hodiny pri teplote 120 °C reakcii s oxychloridom fosforečným (14 g). Do zmesi sa potom pridala voda a všetko sa potom pri teplote miestnosti miešalo počas 1 hodiny. Precipitát sa odfiltroval, rozpustil v etylacetáte, prečistil bezvodým síranom sodným a nakoniec sa in vacuo odstránilo rozpúšťadlo. Výťažok predstavoval 2,5 g (40 %). Teplota topenia 220 °C. Ή NMR (CDCI₃): ppm: 0,35 - 0,65 (m, 8H), 1,05 - 1,65 (m, 2H), 4,1 (d, J = 7,1 Hz, 4H), 13,4 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 18

1.3- Dicyklohexyl-8-chlórxantín

1.3- Di-cyklohexyl-8-chloroxantín sa pripravil z 1,3-di-cyklohexyl-8-nitroxantínu (2 g, 0,006 mol) a oxychloridu fosforečného (3,9 g) v dimetylformamide (6 ml) použitím spôsobu analogického s tým, ktorý bol opísaný v príklade 17. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získal výsledný produkt. Teplota topenia 135 °C.

¹H NMR (CDCI3): ppm: 1,0 - 2,7 (m, 20H), 4,3 - 5,0 (m, 2H).

Príklad 19

1.3- Di-n-butyl-8-piperidínxantín

-201.3- Di-n-butyl-8-bromoxantín (2 g, 0,029 mol) sa rozpustil v toluéne (50 ml). Zmes po pridaní piperidínu (5 g, 0,0058 mol) sa varila pod spätným chladičom po dobu 9 hodín. Potom sa reakčná zmes extrahovala vodou, organická vrstva sa čistila bezvodným síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo in vacuo. Zvyšok sa kryštalizoval z etanolu s výťažkom výsledného produktu 0,4 g (20 %). Teplota topenia 221 °C.

Ή NMR (CDCI₃): ppm: 0,85 - 1,15 (m, 6H), 1,15 - 2,1 (m, 14H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 11,0 (br. sa vymení s D₂0,1 H).

Príklad 20

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-morfolinoxantín

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-morfolinoxantín sa pripravil z 1,3-di-cyklopropylmetyl-8-chlórxantínu (0,3 g, 0,001 mol) a morfolínu (0,2 g, 0,0022 mol) použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 19. Získal sa tuhý kryštalický produkt s výťažkom 0,09 g (26 %). Teplota topenia >250 °C.

Ή NMR (CDCI₃): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,0-1,7 (m, 2H), 3,5 - 4,2 (m, 12H), 11,4 (br. sa vymení s D₂0,1 H).

Príklad 21

1.3- Di-n-butyl-8-pyrolidinylxantín

Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-di-n-butyl-8-brómxantínu (1 g, 0,0029 mol) a pyrolidínu (0,041 g, 0,0057 mol) použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 19. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia >250 °C.

Ή NMR (CDClg): ppm: 0,097 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,25 (m, 12H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,2 (m, 4H), 10,9 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 22

1.3- Dicyklopropylmetyl-8-pyrolidinylxantín

-21 Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-dicyklopropylmetyl-8-chlórxantínu (0,3 g, 0,0011 mol) a pyrolidínu (0,2 g, 0,0028 mol) použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 19. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia >250 °C.

Ή NMR (CDCI₃): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,1-1,8 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 4H), 3,5 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,1 (m, 4H), 10,6 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 23

1.3- Dicykiopropylmetyl-8-piperidinylxantín

Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-di-cyklopropylmetyl-8-brómxantínu (1,2 g, 0,0037 mol) a piperidínu (0,79 g, 0,009 mol) použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 19. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia >250 °C.

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,05 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,9 (m, 6H), 3,45 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,05 (m, 4H), 13,3 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 24

1.3- Dicyklohexylmetyl-8-piperidinylxantín

Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-dicyklohexylmetyl-8-brómxantínu (0,7 g, 0,0017 mol) a piperidínu (0,28 g, 0,003 mol) použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 19. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 266 °C.

Ή NMR (CDCI3): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 28H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 4,05 (m, 4H), 10,72 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 25

1.3- Dicyklohexylmetyl-8-brómxantín

-22Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-dicyklohexylmetyl-8-nitroxantínu (1 g, 0,0026 mol) a koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej (40 ml, 48 %) v priebehu 32 hodín použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 15. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 247 °C.

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 13,45 (br. sa vymení s D₂0,1H).

Príklad 26

1.3- Dicyklohexyl-8-nitroxantín

Hore uvedená zlúčenina sa pripravila z 1,3-di-cyklohexylxantínu (1,5 g, 0,0044 mol), koncentrovanej kyseliny dusičnej (0,56 g) a kyseliny octovej použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príklade 1. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 250 °C.

¹H NMR (CDCI3): ppm: 0,8 - 2,7 (m, 20H), 4 - 5 (m, 2H).

Príprava 1

1.3- Dicyklopropylmetylxantín

1,3-Dicyklopropylmetylxantín sa pripravil použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v Chem. Berichte 88, 1306 - 1312, 1955. 20,2 g (0,0855 mol)

1.3- dicyklopropylmetyl-6-amino-uracilu sa rozpustilo v 100 ml formamidu, potom sa pridalo 5,9 g dusičnanu sodného a za stáleho miešania pri 60 °C sa prilialo 13,4 ml kyseliny mravčej. Keď sa farba zmesi zmenila zo žltej na fialovú, zmes sa ohriala na 100 °C a po malých porciách sa pridalo 3,1 g dionátu sodného (Na₂S₂O₄).

Potom sa zmes zahrievala na teplotu 180 až 190 °C po dobu 30 minút.

Po ochladení sa nechala zrazenina odstáť, prepláchla sa 50 ml vody a rekryštalizovala z toluénu. Výťažok bol 22,5 g. Teplota topenia 203 °C.

Ή NMR (CDCI3): ppm: 0,44 - 0,54 (8H, q), 1,18 -1,57 (2H, m), 3,98 - 4,12 (4H, 2d), 7,81 (1H, s), 12,8 -13,2 (1H, s sa vymení s D₂O).

-23Príprava 2

1.3- Dicyklobutylmetylxantín

1.3- Dicyklobutylmetylxantín sa pripravil z 1,3-di-cyklobutylmetyl-6-aminouracilu použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príprave 1. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 191 °C.

Ή NMR (CDCI₃): ppm: 1,6 - 2,3 (12H, m), 2,4 - 3,2 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 7 Hz), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,3 Hz sa vymení s D₂O, aby dalo s), 12,7 (1 H, br. sa vymení s D₂O).

Príprava 3

1.3- Dicyklopentylmetylxantín

1.3- Dicyklopentylmetylxantín sa pripravil z 1,3-dicyklopentylmetyl-6-aminouracilu použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príprave 1. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 208 °C.

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 1,0 - 2,0 (16H, m), 2,2 - 2,9 (2H, m), 4,0 - 4,3 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,2 Hz, sa vymení s D₂O, aby dalo s), 12,9 (1H, br. sa vymení s D₂O).

Príprava 4

1.3- Dicyklohexylmetylxantín

1.3- Dicyklohexylmetylxantín sa pripravil z 1,3-dicyklohexylmetyl-6-aminouracilu použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príprave 1. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 237 °C.

¹H NMR (CDCI3): ppm: 0,8 - 2,2 (22H, m), 3,85 - 4,15 (4H, m (dd)), 7,73 (1H, s), 13,1 (1H, br. sa vymení s D₂O).

Príprava 5

1.3- Dicyklopropylmetyl-6-aminouracil

-241.3- Dicyklopropylmetyl-6-aminouracil sa pripravil z 1,3-dicyklopentylmetyl-6aminouracilu použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v J. Org. Chem. 16, 1879 - 1890, (1951). 22,6 g (0,138) Λ/,Λ/'-di-cyklopropylmetylmočoviny (z prípravy 1) sa pri 70 °C po dobu 2 hodín vystavilo chemickému pôsobeniu 44 ml (0,43 mol) acetanhydridu a 14 g (0,165 mol) kyseliny kyanovodíkovej.

Po ochladení a pridaní 15 ml vody sa do zmesi za stáleho miešania pri teplote 45 °C prikvapkalo 40 ml 50 % roztoku NaOH s vodou.

Silne alkalický roztok sa po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti oddelil a olejový zvyšok sa opatrne čistil 60 ml vody.

Polotuhý zvyšok sa rozpustil v 220 ml metanolu a spoločne s ním sa za stáleho miešania prikvapkal do 1 I vody. Tam produkt prekryštalizoval. Výťažok bol 25,5 g (78,5 %). Teplota topenia 85 až 95 °C.

Príprava 6

1.3- Dicyklopentylmetyl-6-aminouracil

1.3- Dicyklopentylmetyl-6-aminouracil sa pripravil z Λ/,Λ/'-di-cyklopentylmetylmočoviny použitím spôsobu analogického so spôsobom opísaným v príprave 5. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 108 °C.

¹H NMR (CDCI₃): ppm: 1,0 - 2,6 (18H, m), 3,86 (4H, d, J = 7,4 Hz), 4,98 (3H, m, 2H sa vymení s D₂O).

Príprava 7

1.3- Dicyklohexylmetyl-6-aminouracil

1.3- Dicyklohexylmetyl-6-aminouracil sa pripravil z Λ/,/V-di-cyklohexylmetylmočoviny použitím metódy analogickej s metódou opísanou v príprave 5. Získal sa tuhý kryštalický produkt. Teplota topenia 185 °C.

Príprava 8

Λ/,Λ/'-Dicyklopropylmetylmočovina

-25Λ/,Λ/'-Dicyklopropylmetylmočovina, teplota topenia 124 °C sa pripravila spôsobom analogickým so spôsobom opísaným v J. Org. Chem. 16, 1879 - 1890 (1951). 68,2 g (0,634 mol) hydrochloridu cyklopropylmetylamínu v 800 ml vody sa vystavilo chemickému pôsobeniu 25 g hydroxidu sodného rozpusteného v 100 ml vody. Zmes sa ochladila na -15 °C.

Za stáleho miešania sa do zmesi priviedlo kapilárou 33 g fosgénu a v miešaní sa pokračovalo ďalšiu 1 hodinu. Po okyslení 0,1 N HCl sa produkt dichlórmetánom zo zmesi extrahoval.

Po premytí vodou a čistení bezvodým síranom sodným sa odparením rozpúšťadla získal produkt s výťažkom 21 g (40 %).

Z vodnej fázy sa môže získať 20 g nezreagovaného hydrochloridu cykiopropylmetylamínu.

¹H NMR (CDCI₃): ppm 0,06 - 0,59 (8H, m), 0,72 - 1,06 (2H, m), 3,01 - 3,09 (4H, d), 4,66 (1 H, br. s sa vymení s D₂O).

Príprava 9

Λ/,ΛΖ-Dicyklobutylmetylmočovina

A/,A/-Dicyklobutylmetylmočovina sa pripravila z cyklobutylamínu použitím spôsobu analogickému so spôsobom opísaným v príprave 8. Získal sa tuhý kryštalický produkt s teplotou topenia 150 °C.

¹H NMR (CDCI3): ppm 1,4 - 2,8 (14H, m), 3,0 - 3,3 (4H, m), 4,59 (2H, br. s sa vymení s D₂O).

Príprava 10

Λ/,/V-Dicyklopentylmetylmočovina

Λ/,/V-Dicyklopentylmetylmočovina sa pripravila z cyklopentylmetylamínu použitím spôsobu analogickému so spôsobom v príprave 8. Získal sa tuhý kryštalický produkt s teplotou topenia 150 °C.

-26¹H NMR (CDCI₃): ppm 1,0 - 2,2 (18H, m), 2,9 - 3,2 (4H, m), 4,59 (2H, br. s sa vymení s D₂O).

Príprava 10 /V,/V-Dicyklopentylmetylmočovina

¹H NMR (CDCI3): ppm 1,0 - 2,2 (18H, m), 2,9 - 3,2 (4H, m), 4,59 (2H, br. s sa vymení s D₂O).

Príprava 11 /V,N-Dicyklohexylmetylmočovina /V,/V-Dicyklohexylmetylmočovina sa pripravila z cyklohexylmetylamínu použitím spôsobu analogickému so spôsobom v príprave 8. Získal sa tuhý kryštalický produkt s teplotou topenia 159 °C.

Farmakologické údaje

a) Inhibícia cAMP fosfodiesterázy

Metóda

Použitá bola metóda opísaná Archom, J. R. Sa Newsholmom, E. A. vBiochem. J. 158, 603 (1976).

Opakovanou centrifugáciou a prepieraním v izotonickom pufri (zloženie v mM: NaCl 13,7, KCI 4, CaCI₂.2H 1,8, Na₂HPO₄.12H₂O 0,8, NaH₂PO₄ 0,2, MgSO₄.7H₂O 0,7, Hepes 3,4, pH 7,4) boli z nezrážanlivej krvi s citrátom (16 mM, 0,1 ml/ml krvi) získané erytrocyty.

-27Fosfodiesteráza bola extrahovaná rozmixovaním erytrocytov so 4 objemovými jednotkami 7 mM fosfátového pufra, a následnou sonifikáciou (3 x 10 s, 100 VV) a konečnou 30 minút trvajúcou centrífugáciou pri 4200 g.

Všetok supernatant bol rozriedený v extrakčnom médiu a po šesťhodinovej príprave sa uskutočnil test umožňujúci identifikáciu fosfodiesterázy. Bola použitá metóda opísaná vo vyššie uvedenej publikácii.

Výsledky

Príklad č.	Ki (μΜ) c-AMP fosfodiesteráza (erytrocyty)
1	17
2	15,9
3	6,1
4	4,8
5	5,4
7	1,3
9	1,6
10	0,53
11	0,57
13	14
17	15,1
18	23
19	<100
20	11,5
22	29,7
23	55,9
25	7,9

b) Indukcia eozinofílie v krvi a pôsobenie liekov

-28Zvieratá

Boli použité samci Charles River Sprague Dawley potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g.

Použitá bola modifikácia metódy opísanej Laycockom a spol. (Int. Árch. Appl. Imunol, (1986),81,363).

Častice Sephadexu G200 s veľkosťou 40 až 120 pm boli suspendované v izotonickom fyziologickom roztoku (0,5 mg/ml). Suspenzia bola ponechaná 48 hodín pri teplote 4 °C. V dňoch 0, 2 a 5 bol potkanom podaný intravenózne 1 ml uvedenej suspenzie. Kontrolnej skupine bol podaný samotný fýziologický roztok. Testovaná zlúčenina bola podaná pred Sephadexom tak, aby bola dosiahnutá jej maximálna aktivita tesne pred podaním Sephadexu. 7. deň bola zo žily chvosta potkana odobratá krv na stanovenie celkového a diferenciálneho rozpočtu leukocytov.

Kontrolná skupina vždy obsahovala aspoň 6 zvierat, ktoré dostávali Sephadex a nosič bez testovanej zlúčeniny. Výsledky získané od skupiny zvierat liečených prípravkom boli porovnané s výsledkami kontrolnej skupiny. V prípade, že priemer určitej kontrolnej skupiny v niektorom z experimentov nebol štatisticky odlišný od priemeru všetkých kontrolných skupín, potom výsledky získané pre skupinu zvierat v tomto experimente liečených boli porovnané s priemerom vypočítaným pre všetky kontrolné skupiny.

Celkový a diferenciálny rozpočet leukocytov

K 20 μΙ vzorky krvi získanej zo žily na chvoste potkanov bolo pridaných 10 ml Isotonu II a počas 30 minút 3 kvapky Zaponínu spôsobujúceho lýzu erytrocytov. Za 5 minút bol stanovený celkový počet leukocytov vCoulter Counter Model DN. Prípravky na stanovenie diferenciálneho rozpočtu boli fixované a zafarbené podľa May-Grunwalda a Giemsy na mikroskopických sklíčkach. Na každom sklíčku bolo prehliadnutých minimálne 400 buniek.

-29Štatistika

Pravdepodobné hodnoty boli počítané použitím Študentovho testu.

Výsledky

V Tabuľke 3 je zachytený výsledok pôsobenia testovanej zlúčeniny na eozinofíliu indukovanú u potkanov Sephadexom. Testovaná zlúčenina bola podávaná per os 30 minút pred injekciou Sephadexu. Výsledky ukazujú, že testovaná zlúčenina v závislosti na dávke inhibuje indukovanú eozinofíliu.

Tabuľka 3

Testovaná zlúčenina	Dávka mg/kg (peros- 30 minút)	% Priemeru kontrolných skúp. ±SEM (n = 12 alebo viac)
kontrol, skúp. s nosičom + Sephadex i.v.		100 ±7
negatívna kontrol. skúp. s fyziologickým roztokom i.v.		10 + 0,9***
Príklad 1	25,0	109 ±6
Príklad 7	25,0	91 ±6
Príklad 9	2,0 0,2	48 ± 7* 61 ± 8
Príklad 10	0,2	47 + 4***

Poznámky

SEM - smerodajná odchýlka priemeru ** p < 0,01 *** p < 0,001

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Xantínové deriváty všeobecného vzorca IA

Ralebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde R¹ a R² každý nezávisle znamenajú skupinu vzorca a)

- (CH₂)_m - A (a) kde m znamená nulu alebo celé čísla 1, 2 alebo 3,

A znamená cykloalkyl s 3 az 8 atómami uhlíka a

R^3a znamená atóm halogénu, nitroskupinu alebo -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo R⁴ a R^s spoločne s dusíkom, na ktorý sú viazané, vytvárajú pyrolidinyl, piperidinyl alebo morfolinyl.
2. Xantínové deriváty podľa nároku 1, v ktorých A znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
3. Xantínové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých A znamená cyklopropyl alebo cyklobutyl.
4. Xantínové deriváty podľa nárokov 1 až 3, v ktorých A znamená cyklopropyl.

-31
5. Xantínové deriváty podľa nároku 1 až 4, v ktorých R^3a znamená aminoskupinu.
6. Xantínové deriváty podľa nároku 1 až 6, v ktorých m znamená 1.
7. Xantínové deriváty podľa nároku 2, ktoré sú vybrané zo skupiny:

1.3- dicyklopropylmetyl-8-nitroxantín,

1.3- dicyklobutylmetyl-8-nitroxantín,

1.3- dicyklopentylmetyl-8-nitroxantín,

1.3- dicyklohexylmetyl-8-nitroxantín,

1.3- dicyklopropylmetyl-8-aminoxantín,

1.3- dicyklobutylmetyl-8-aminoxantín,

1.3- dicyklopentylmetyl-8-aminoxantín,

1.3- dicyklohexylmetyl-8-aminoxantín,

1.3- dicyklopropyl-8-aminoxantín,

1.3- dicyklopropylmetyl-8-chlórxantín,

1.3- dicyklohexyl-8-chlórxantín,

1.3- dicyklopropylmetyl-8-morfolinoxantín,

1.3- dicyklopropylmetyl-8-pyrolidinylxantín,

1.3- dicyklopropylmetyl-8-piperidinylxantín,

1.3- dicyklohexylmetyl-8-piperidinylxantín,

1.3- dicyklohexylmetyl-8-brómxantín, a

1.3- dicyklohexyl-8-nitroxantín, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. Farmaceutický prostriedok na liečenie cerebrovaskulámych chorôb, chorôb periférnych ciev, dýchacích ciest a alergických ochorení, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú zložku xantínový derivát všeobecného vzorca IA podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutickým nosičom.