FI95033B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95033B FI95033B FI901447A FI901447A FI95033B FI 95033 B FI95033 B FI 95033B FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 95033 B FI95033 B FI 95033B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- prepared
- nitro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 95033
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Julkaisussa: Molecular Pharmacology, voi. 6, no. 6, 1970, s. 597-603, esitetään l,3-dimetyyli-8-nitroksantiini. Tällä 10 yhdisteellä esitetään olevan lipolyyttistä aktiivisuutta.
Julkaisussa Annalen der Chemie 47 (1957) 362-365 esitetään 1,3-dimetyyli-8-aminoksantiini ja menetelmä, jolla se voidaan valmistaa. Tälle yhdisteelle ei esitetä farmakologista 15 käyttöä.
Van K.H. Klingler esittää julkaisussa Drug Res. 22(D no. 19 (1977) 4-14 määrätyt 1,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantii-nit ainoastaan välituotteina fenyylietyyliaminoalkyyliksan-20 tiinien valmistuksessa.
R.G. Werner ai· esittää julkaisussa Drug Res. 21 (11) no.
12 (1981) 2044-2048 määrätyt l,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantiinit. Näillä yhdisteillä ei esitetä olevan farmakolo-25 gista aktiivisuutta.
•
Nyt on keksitty, että määrätyillä 8-substituoiduilla ksan-tiineilla, joilla on jäljempänä esitetty kaava IA, on suo-jaava vaikutus aivojen metabolisen inhibition seurauksia 30 vastaan. Mainitut yhdisteet parantavat tietojen keräämistä tai korjaantumista ohimenevän etuaivojen verettömyyden jäl-: keen, ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoitamaan aivo jen verisuonten ja hermosolujen rappiohäiriöitä, jotka liittyvät oppimisen, muistin ja tajunnan toimintahäiriöihin, mm.
35 aivojen rappeutumiseen, monisalpaustylsistymiseen, Alzheimer- tyyppiseen seniiliin tylsistymiseen, iästä riippuvaan muistin huononemiseen ja määrättyihin Parkinsonin tautiin liittyviin häiriöihin.
2 95033 Näillä yhdisteillä on myös osoitettu olevan hermosoluja suo-jaavaa aktiivisuutta. Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia estämään ennalta häiriöitä, jotka liittyvät verettömyyskoh-tauksista johtuvaan hermoston rappeutumiseen, mm. sydän-5 pysähdyksestä johtuvaan aivojen verettömyyteen, halvaukseen ja myös aivojen verettömyyskohtausten jälkeen, kuten sellaisten, jotka ovat seurausta kirurgisista toimenpiteistä ja/tai synnytyksen aikana. Lisäksi yhdisteellä hoidosta osoittautui olevan etua hoidettaessa toiminnallisia häiriöi-10 tä, jotka ovat seurausta verettömyydestä johtuvasta aivojen häiriintyneestä toiminnasta.
Nämä yhdisteet ovat myös aktiivisia siten, että ne lisäävät hapen osapainetta verettömässä luurangon lihaksistossa. Tästä 15 ominaisuudesta seuraa ravitsevan verivirran lisäys verettömien luurangon lihasten läpi, mikä puolestaan osoittaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ääreisverisuonisairautta, kuten katkokävelyä.
20 Nämä yhdisteet toimivat myös fosfodiesteraasi-inhibiittoreina ja kohottavat syklisen AMP:n tasoja, ja siksi niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ihon uudiskasvusairautta ihmisillä tai muilla nisäkkäillä, kuin ihmisillä.
25 Näillä yhdisteillä on osoitettu olevan myös keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta ja siten niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa hengitysteiden häiriöitä, kuten palautuvaa hengitystien ahtaumaa ja astmaa.
30 Nyt on hämmästyttävästi keksitty myös, että nämä yhdisteet ovat hyviä indusoidun veren eosinosolurunsauden estäjiä, ja : että ne ovat siksi mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaes sa ja/tai estettäessä ennalta häiriöitä, jotka liittyvät eo-sinosolujen lisääntyneeseen määrään, kuten astmaa, ja luon-35 täiseen liikaherkkyyteen liittyviä allergisia häiriöitä, kuten nokkosihottumaa, ihottumaa ja riniittiä.
li 3 . 95033 Määrätyillä uusista yhdisteistä on myös osoitettu olevan käyttökelpoista adenosiini-AI-antagonistista aktiivisuutta.
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä metabolinen 5 stabiilisuus.
Niinpä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
10 R1 Q H
H /)—r3‘ IA' 15 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä 2Q -CHj-A (a) • jossa A on substituoitu tai substituoimaton C3.g-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R3, jossa R4 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-25 nyyli, tai R4 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kans-sa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidi-nyyli- tai morfoiinyyliryhmän.
A on sopivasti substituoimaton.
30
Erityisesti A on substituoitu tai mieluummin substituoimaton : syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Edullisesti A on syklopropyyli tai syklobutyyli.
Mieluummin A on syklopropyyli.
35 4 95033
Jos A on substituoitu, sopivia substituentteja ovat C^-al-kyyli ja halogeeni.
Esimerkkejä R3*:sta ovat nitro ja ryhmä -NHR4, jossa R4 on 5 vety tai alkyylikarbonyyli.
Kun R3* on halogeeni, se on sopivasti bromi tai kloori.
Kun joko R4 tai R5 on alkyyli tai alkyylikarbonyyli, on toi-10 nen R4:sta ja R5:stä edullisesti vety.
Esimerkki alkyylikarbonyylistä on asetyyli.
R3* on sopivasti amino.
15
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Yleensä kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on nitro, muodostavat emässuoloja. So-20 piviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin kaavan IA mukaisten yhdisteiden emässuoloihin kuuluu 7-N-emässuoloja, mm. metal-lisuoloja, kuten alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-suolat, ja orgaanisia amiinisuoloja, kuten ety-leenidiamiinilla valmistetut.
25 Määrätyt kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on amino, muodostavat happoadditiosuoloja. Sopivia kaavan IA mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat happoadditiosuolat, joihin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset 30 suolat, kuten sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, hydrokloridi ja hydrobromidi, ja farmaseuttisesti hyväksyt-tävät orgaaniset happoadditiosuolat, kuten asetaatti, tart-raatti, maleaatti, sitraatti, sukkinaatti, bentsoaatti, as-korbaatti, metaanisulfaatti, α-ketoglutaraatti, a-glysero-35 fosfaatti ja glukoosi-1-fosfaatti. Mieluummin happoadditio-suola on hydrokloridisuola.
5 95033
Kaavan IA mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan tavanomaisilla tavoilla.
Tässä käytettynä käsite "alkyyli" tarkoittaa joko yksinään 5 tai osana toista ryhmää käytettynä (esimerkiksi kuten alkyy-likarbonyyliryhmässä) suoraketjuista ja haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1-12 hiiliatomia, sopivasti 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli.
10 Tässä käytettynä ilmaus "ihon uudiskasvusairaudet" tarkoittaa hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia ihon uudiskasvusairauk-sia, joille on tunnusomaista kiihtynyt solunjakautuminen orvaskedessä, ihossa tai niiden sivuelimissä, ja joihin liittyy epätäydellinen kudoksen erilaistuminen. Tällaisia 15 sairauksia ovat mm. psoriasis, atooppinen ihotulehdus, ei-spesifinen ihotulehdus, primäärinen ärsytyskontakti-ihotulehdus, allerginen kontakti-ihotulehdus, ihon perus- ja suo-musolukarsinoomat, lamellaarinen suomutauti, orvaskettä ir-tauttava liikasarveistuminen, pahanlaatuisen, auringon indu-20 soiman sarveistumisen esiaste, ei-pahanlaatuinen sarveistu-minen, akne ja talinvuotoihotulehdus ihmisillä ja atooppinen ihotulehdus ja syyhy kotieläimillä.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet ovat edullisesti farmaseutti-25 sesti hyväksyttävässä muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttä-väliä muodolla tarkoitetaan, muun muassa, farmaseuttisesti hyväksyttävää puhtaustasoa lukuunottamatta normaaleja farmaseuttisia lisäaineita, kuten laimennusaineet ja väliaineet, ja lukematta mukaan materiaaleja, joita pidetään normaaleil-30 la annostasoilla toksisina. Farmaseuttisesti hyväksyttävä puhtaustaso on yleensä ainakin 50 % normaaleja farmaseutti-: siä lisäaineita lukuunottamatta, edullisesti 75 %, edulli semmin 90 % ja vielä edullisemmin 95 %.
35 Kaavan IA mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste 6 95033
R1* O H
aX)-* 5 R2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa RXksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 10 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavissa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: 15 (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru Rl:ksi ja/tai ryhmä R2* R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan 20 IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3' on nitro, R3b on 25 edullisesti R3i, ts. nitro.
4 4
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3* on muu kuin nitro, R3b on edullisesti ryhmä, joka on muutettavissa R3*:ksi.
30 Eräs edullinen ryhmä R3b on nitro, joka voidaan sitten vaadittaessa muuttaa ryhmäksi R3*.
«
Sopivia reagensseja kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaamiseksi ovat sopivat tavanomaiset reagenssit.
Olosuhteet kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaus-reaktiolle riippuvat tietysti erityisestä valitusta reagens- I) 35 7 95033 sista ja yleensä käytetyt olosuhteet ovat tavanomaisia rea-genssille käytettyjä.
Eräs erityisen sopiva reagenssi on nitrausreagenssi.
5
Edellä mainitun menetelmän eräässä muodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sitten nitro muutetaan halogeeniksi tai edellä 10 määritellyn kaavan -NR^R5* mukaiseksi ryhmäksi.
Niinpä tämän keksinnön erityinen suoritusmuoto koskee menetelmää kaavan IA mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää edellä määritellyn kaavan II mukaisen yh-15 disteen saattamisen reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 2.0 (i) mikä hyvänsä Ru muutetaan R*:ksi ja/tai R2* muutetaan R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 25 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti :Ί hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa vettä poistavalla syklisoinnilla kaavan III mukaisesta yhdisteestä 30
Ru 0
SV
i 1 N^^A2 35 R2* 3 95033 jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa R1 :ksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa siksi, A1 on -NO tai -NH-CHO, ja A2 on -NH.CH3 tai -NH2, sillä ehdolla, 5 että kun A1 on -NO, niin A2 on -NH.CH3, ja kun A1 on -NH.CHO, niin A2 on NH2; ja sen jälkeen muutetaan vaadittaessa mikä hyvänsä Ru R*:ksi ja/tai R2* R2:ksi. Kaavan III mukaisen yhdisteen vettä poistava syklisointi voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivissa olosuhteissa. Edullisesti valitaan olosuh-10 teet, joissa muodostunut vesi poistuu reaktioseoksesta, siten reaktio suoritetaan yleensä korotetussa lämpötilassa alueella 100-200°C, kuten alueella 180-190°C.
Menetelmän eräässä suoritusmuodossa erityisesti kun A1 on -NO 15 ja A2 on -NH’CH3, reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittu-mattomassa liuottimessa, kuten tolueeni, liuottimen refluk-soitumislämpötilassa, jolloin vesi erotetaan vedenerottajaa käyttäen.
20 Sopiva ryhmä R1* on R1 ja sopiva ryhmä R2* on R2 tai typen suo-jaryhmä, kuten bentsyyliryhmät.
Kun R1* on muu kuin R1 tai R21 on muu kuin R2, voidaan edellä mainittu Ru:n muuttaminen R':ksi ja R^rn muuttaminen R2:ksi 25 suorittaa sopivalla tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi kun R1* (tai R2*) on typen suojaryhmä, kuten bentsyyli, suojaryhmä voidaan poistaa sopivalla tavanomaisella tavalla, kuten katalyyttisellä hydrogenoinnilla, ja saattaa saatava tuote reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 30
X-CH2-A IV
jossa A on kaavan IA yhteydessä määritelty ja X on lähtevä ryhmä, kuten halogenidi, esimerkiksi bromi tai jodi.
Minkä hyvänsä reaktiivisen ryhmän tai atomin, kuten ksantii-nityppiatomin, suojaus voidaan suorittaa missä hyvänsä edellä mainitun menetelmän vaiheessa. Sopivia suojaryhmiä ovat
II
35 9 95033 tekniikan tasolla tavanomaisesti erityisen ryhmän tai atomin suojaukseen käytetyt, esimerkiksi sopivia ksantiinityppiato-mien suojaryhmiä ovat bentsyyliryhmät.
5 Suojaryhmät voidaan valmistaa ja poistaa sopivaa tavanomaista tapaa käyttäen:
Esimerkiksi N-bentsyylisuojaryhmä voidaan valmistaa käsittelemällä sopiva kaavan II mukainen yhdiste bentsyylikloridil-10 la emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. N-bentsyy-lisuojaryhmät voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenoin-nilla sopivalla katalysaattorilla, kuten palladium aktiivihiilellä, sopivassa liuottimessa, kuten etanoli, sopivasti korotetussa lämpötilassa, tai käsittelemällä vedettömällä alumiinikloridil-15 la kuivassa bentseenissä ympäristön lämpötilassa.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NH·CHO ja R2 on -NH2, voidaan valmistaa sopivasti kaavan (A) mukaisesta 6-aminourasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20
R1* O Ru Q NO
AA \A/ I |J NaN02/HC00H , I l) o**N^nh2-> o'V^ra*
I I
25 R2* R2* (A) (B) NO:n pelkistys NH2:ksi esim. natriumditio- 30 ^ niitillä (C)
Ru Q NH-CHO Ru O NH2 Α-γ VA/ X A < 35 0^ N NH2 QT 'ST NHj R2* R2* 10 95033 jossa Ru ja R2* ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
Edellä mainitussa reaktiokaaviossa käytetyt reaktio-olosuhteet ovat sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita. Mene-5 telmän edullisessa näkökannassa 6-aminourasiilin (A) muuttaminen, (B):n ja (C):n kautta, vastaavaksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi ja kaavan III mukaisen yhdisteen sykli-sointi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan kaikki in situ, sopivasti käyttäen analogista tapaa tavalle, jonka 10 ovat kuvanneet: H. Bredereck ja A. Edenhofer; Chem. Berichte M (1955) 1306-1312.
Itse kaavan (A) mukaiset 6-aminourasiilit voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet: V. Papesch ja E. F.
15 Schroder; J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-90; tai: Yozo Ohtsuka; Bull. Chem. Soc. Jap. 4£(2) (1973) 506-9.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NO ja A2 on -NH·CH3, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti kaavan (D) 20 mukaisesta 6-klooriurasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti :
Ru 0 Ru 0 \Λ 25 f O CH.NH, | |] t2* R2* (D) (E)
NaN02 30 HC1
Ru Q NO
Ä 35 0<:^S'N"/XNH CH3 k2* jossa Ru ja R21, ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
X1 95033
Viimeksi edellä mainitussa kaaviossa käytetään sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita, esimerkiksi olosuhteita, joita käytetään menetelmässä, jonka ovat kuvanneet: H. Gold-ner, G. Dietz ja E. Carstens; Liebigs Annalen der Chemie 691 5 (1965) 142-158. Kaavan D mukainen 6-klooriurasiili voidaan myös valmistaa tavalla, jonka on kuvannut Dietz ai.
Kun R3* on nitro, kuuluvat sopiviin nitroryhmän muutoksiin toiseksi ryhmäksi R3' seuraavat: 10 (i) nitron muuttaminen halogeeniksi; (ii) nitron muuttaminen amiiniksi; (iii) nitron muuttaminen halogeeniksi, minkä jälkeen halo-15 geeni muutetaan ryhmäksi -NR4bR5b, jossa R4** ja R5b yhdessä typ- piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfolinyyliryhmän; ja (iv) nitron muuttaminen aminoksi ja sen jälkeen aminoryhmän 20 alkyloinnin ja/tai asyloinnin ryhmäksi -NR^R5', jossa R4® on vety, alkyyli tai alkyylikarbdnyyli ja R5' on alkyyli tai alkyylikarbonyyli.
Nitro voidaan muuttaa halogeeniksi mitä hyvänsä tarkoituk-25 senmukaista halogenointireagenssia käyttäen.
Eräs sopiva halogenointireagenssi on vetyhalogenidi, joka saatetaan sopivasti reagoimaan vesipitoisissa olosuhteissa, käyttäen esimerkiksi konsentroitua suolahappoa tai konsent-30 roitua bromivetyhappoa korotetussa lämpötila, esimerkiksi alueella 50-150°C.
Edelleen sopiva halogenointireagenssi on fosforioksihaloge-nidi, kuten fosforioksikloridi, joka voiodaan saattaa rea-35 goimaan missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa, sopivasti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi alueella 50-150°C.
95033 12
Nitro voidaan muuttaa aminoksi tarkoituksenmukaisesti tavanomaisilla pelkistysmenetelmillä käyttäen esimerkiksi tina-jauhetta ja konsentroitua suolahappoa ympäristön lämpötilassa tai käyttäen natriumditioniittia metanolin vesiliuoksessa 5 ympäristön lämpötilassa.
Kun R3* kaavan IA mukaisessa yhdisteessä on halogeeni, se voidaan muuttaa ryhmäksi -NR^R311 saattamalla reagoimaan kaavan V mukaisen reagenssin kanssa: 10
HNR4bR5b V
jossa R4b ja R5b ovat edellä määritellyt.
15 Kaavan IA mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, missä hyvänsä lämpötilassa, joka tuottaa tarkoituksenmukaisen tuotteenmuodostusnopeuden, mutta sopivasti korotetussa lämpötila, kuten alueella 50-20 180°C, ilmakehän tai korotetussa paineessa.
Sopivia alkylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, esimerkiksi menetelmät, joissa käytetään halogenideja, edullisesti 25 jodideja, emäksen, kuten kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa missä hyvänsä tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä tai tolueenissa.
Sopivia asylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa 30 ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, siten amino voidaan muuttaa alkyylikarbonyyliaminoksi sopivaa asy-lointireagenssia käyttäen, amino voidaan esimerkiksi muuttaa asetyyliaminoksi käyttämällä etikka-anhydridiä korotetussa lämpötilassa.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä mainittujen menetelmien mukaisesti tai, mikäli sopivaa, edellä mainittujen julkaisujen mukaisesti.
li 35 13 95033
Aktiivinen yhdiste voidaan formuloida sopivaa anto reittiä varten, edullisen reitin riippuessa häiriöstä, johon hoitoa tarvitaan, ja se on edullisesti yksikköannosmuodossa tai muodossa, jonka ihmispotilas voi antaa itselleen yhtenä an-5 noksena. Formulaatio on edullisesti oraaliseen, rektaali-seen, paikalliseen, parenteraaliseen, laskimonsisäiseen tai lihaksensisäiseen antoon tai hengitystien kautta annettava. Formulaatiot voidaan suunnitella antamaan aktiivisen valmistusaineen hitaan vapautumisen.
10
Formulaatiot voivat olla tablettien, kapseleiden, lääkepus-sien, lääkepullojen, jauheiden, rakeiden, pastillien, peräpuikkojen, uudelleenmuodostettavien jauheiden tai nestemäisten valmisteiden kuten oraalisten tai steriilien parenteraa-15 listen liuosten tai suspensioiden muodossa. Paikalliset formulaatiot otetaan myös huomioon mikäli sopivaa.
Annostelun johdonmukaisuuden saavuttamiseksi formulaatio on edullisesti yksikköannosmuodossa.
20
Oraaliseen antoon tarkoitetut yksikköannosmuodot voivat olla tabletteja ja kapseleita, ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyy-25 lipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkkelysta, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; tabletointivoiteluaineita, esimerkiksi magnesium-stearaattia; hajoamista edistäviä aineita, esimerkiksi tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, natriumtärkkelysglykol-30 laattia tai mikrokiteistä selluloosaa; tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita, kuten natriumlauryylisulfaat-tia.
Kiinteät oraaliset formulaatiot voidaan valmistaa tavanomai-35 silla sekoittamis-, täyttämis-, tabletointi- tai vastaavilla tavoilla. Suuria täyteainemääriä sisältävillä formulaatloilla voidaan käyttää toistuvia sekoittamisia aktiivisen aineen jakamiseksi tasaisesti koko formulaatioon.
14 95033 Tällaiset operaatiot ovat tietysti tavanomaisia tekniikan tasolla. Tabletit voidaan päällystää tavallisessa farmaseuttisessa käytännössä hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, erityisesti suolistossa liukenevalla päällyksellä.
5
Oraaliset nestemäiset formulaatiot voivat olla esimerkiksi emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai ne voivat olla kuivia tuotteita, jotka muodostetaan ennen käyttöä uudelleen vedellä tai muulla sopivalla väliaineella.
10 Tällaiset nestemäiset formulaatiot voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendoimisaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirappia, metyyliselluloosaa, gelatiinia, hyd-roksietyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumii-nistearaattigeeliä, hydrogenoituja ravintorasvoja; emulgoi-15 misaineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaat- tia, tai akaasiaa; vedettömiä väliaineita (joihin voi kuulua ravintoöljyjä), esimerkiksi manteliöljy, fraktioitua kookos-öljyä, öljyestereitä, kuten glyseriinin, propyleeniglykolin ja etyylialkoholin esterit; säilöntäaineita, esimerkiksi 20 metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiini-happoa; ja haluttaessa tavanomaisia maku- tai väriaineita.
Formulaatiot voivat olla sopivasti myös hengitystiehen antoon, kuten nuuskana tai aerosolina tai sumutusliuoksena, 25 tai mikrohienona jauheena sisäänhengitettäväksi, yksinään tai yhdistelmänä inertin väliaineen, kuten laktoosin, kanssa. Tässä tapauksessa aktiivisen yhdisteen hiukkaset ovat sopivasti halkaisijaltaan alle 50 /un, kuten 0,1-50 /im, edullisesti alle 10 /un, esimerkiksi 1-10 /un, 1-5 /un tai 2-5 /un.
30 Mikäli sopivaa, voidaan sisällyttää pieniä määriä muita astman vastaisia aineita ja keuhkoputkia laajentavia aineita, esimerkiksi sympatomimeettisiä amiineja, kuten isoprenalii-ni, isoetariini, salbutamoli, fenyyliefriini ja efedriini; ksantiinijohdannaisia, kuten teofylliini ja aminofylliini, 35 ja kortikosteroideja, kuten prednisoloni ja adrenaalisia stimulantteja, kuten ACTH.
15 95033
Parenteraaliseen antoon nestemäiset yksikköannosmuodot valmistetaan käyttäen yhdistettä ja steriiliä väliainetta, ja yhdiste voidaan, käytetystä konsentraatiosta riippuen, joko suspendoida tai liuottaa väliaineeseen. Liuosten valmistuk-5 sessa yhdiste voidaan liuottaa injektioveteen ja steriili-suodattaa ennen sopivaan lääkepulloon tai ampulliin täyttämistä ja sulkemista.
Väliaineeseen voidaan edullisesti liuottaa apuaineita, kuten 10 paikallispuudutusaineita, säilöntäaineita ja puskurointlaineita. Stabiilisuuden lisäämiseksi formulaatiot voidaan pakastaa lääkepulloon täyttämisen jälkeen ja poistaa vesi tyhjiössä. Parenteraaliset suspensiot valmistetaan olennaisesti samalla tavalla paitsi, että liuottamisen sijasta yhdiste 15 suspendoidaan väliaineeseen, eikä sterilointia voida suorittaa suodattamalla. Yhdiste voidaan steriloida altistamalla etyleenioksidille ennen steriiliin väliaineeseen suspendoimista. Formulaatioon lisätään edullisesti pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta yhdisteen tasaisen jakautumisen 20 helpottamiseksi.
Formulaatiot voivat antomenetelmästä riippuen sisältää 0,1-99 paino-%, edullisesti 10 - 60 paino-%, aktiivista materiaalia.
7.5 *’ Kaavan IA mukaisia yhdisteitä, tai mikäli soveliasta, niiden • · · farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan antaa myös paikallisena formulaationa yhdistelmänä tavanomaisten paikallisten täyteaineiden kanssa.
30
Paikalliset formulaatiot voivat olla esimerkiksi voiteina, / kermoina tai pesunesteinä, kyllästettyinä siteinä, geeleinä, geelipuikkoina, suihkeina ja aerosoleina, ja ne voivat sisältää sopivia tavanomaisia lisäaineita, kuten säilöntäai-35 neita, liuottimia auttamaan lääkkeen tunkeutumista, ja voiteissa ja kermoissa pehmennysaineita. Formulaatiot voivat sisältää yhteensopivia tavanomaisia väliaineita, kuten ker- χβ 95033 ma- tai voideperusaineita ja etanolia tai oleyylialkoholia pesunesteissä.
Sopivat kerma-, pesuneste- geeli-, puikko-, voide- suihke-5 tai aerosoliformulaatiot, joita voidaan käyttää kaavan IA mukaisille yhdisteille tai mikäli soveliasta niiden farmaseuttisesti hyväksyttävälle suolalle, ovat tavanomaisia, tekniikan tasolla hyvin tunnettuja formulaatioita, kuten esimerkiksi sellaisia, jotka kuvataan vakio farmaseuttisissa 10 ja kosmeettisissa oppikirjoissa, kuten: Harry's Cosmeticolo-gy, julkaisija Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, ja Brittiläisessä ja US-farmakopeassa.
Kaavan IA mukainen yhdiste, tai mikäli soveliasta, sen far-15 maseuttisesti hyväksyttävä suola, käsittää sopivasti noin 0,5-20 paino-% formulaatiosta, edullisesti noin 1-10 %, esimerkiksi 2-5 %.
Hoidossa käytetyn yhdisteen annos vaihtelee tavalliseen ta-20 paan riippuen häiriöiden vakavuudesta, potilaan painosta ja yhdisteen suhteellisesta tehokkuudesta. Yleisenä ohjeena sopivat yksikköannokset voivat kuitenkin olla 0,1-1000 mg, kuten 0,5-200, 0,5-100 tai 0,5-10 mg, esimerkiksi 0,5, 1, 2, 3, 4 tai 5 mg, ja tällaisia yksikköannoksia voidaan antaa 25 useammin kuin kerran päivässä, esimerkiksi 2, 3, 4, 5 tai 6 ;; kertaa päivässä, mutta edullisesti l tai 2 kertaa päivässä niin, että kokonaispäivittäisannos 70-kg aikuiselle on alueella noin 0,1-1000 mg, ts., alueella noin 0,001-20 mg/kg/-päivä; kuten 0,007-3, 0,007-1,4, 0,007-0,14 tai 0,01-0,5 30 mg/kg/päivä, esimerkiksi 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 tai 0,2 mg/kg/päivä, ja tällainen hoito voi kestää muutamia viikkoja tai kuukausia.
Tässä käytettynä käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä" kä-35 sittää materiaalit, jotka soveltuvat sekä ihmis- että eläinlääketieteelliseen käyttöön.
Il 17 95033
Kaavan IA mukaisilla yhdisteillä ei ole todistettu toksikologisia vaikutuksia edellä mainituilla annostelualueilla.
Seuraavat farmakologiset tiedot ja esimerkit kuvaavat kek-5 sintöä. Seuraavat valmistukset 1-11 kuvaavat kaavan IA mukaisten uusien yhdisteiden välituotteiden valmistusta. Valmistukset 12 ja 13 on esitetty tässä, koska niihin viitataan valmistustavan osalta esimerkeissä 10-14.
10 Esimerkki 1 1.3- di9yklopropyylimetvyli-8-nitroksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiinia (20 g, 0,076 mol) liuotettiin etikkahappoon (33 ml) ja käsiteltiin sitten konsentroidulla typpihapolla (13,2 g) 87°C:ssa. 1 h kuluttua seos 15 jäähdytettiin 5°C:een ja muodostunut keltainen sakka suodatettiin pois. Keltaiset kiteet liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Sitten erotettu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjiössä. Tuote kiteytyi konsentraatista, jolloin saatiin 20 keltainen kiteinen tuote, saanto 12,2g, (56,5 %), sp. 207°C (hajoaa).
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,35-0,7 (m, 8H) , 1,1-1,7 (m, 2H) , 3,95- 4,2 (m, 4H) , 9,0-11,0 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25 Esimerkit 2-4 I" Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulle menetelmälle analogisella tavalla. Sopivat 1,3-disykloalkyy-limetyyliksantiinilähtöaineet valmistettiin tässä ja GB-pa-tenttihakemuksessa 8826595.4 kuvatuilla tavoilla. 1 · 18 55033
Taulukko 1 esim. R1 R2 R3 sp. lH-NMR-spektri: no. (°C) (CDC13 tai CDC13/DMS0, ppm) 2 /V /Nv N02 220 1,7-2,2 (m, 12H) \7 7 2,5-3,1 (m, 2H) 4,1-4,3 (m, 4H) 10 3 Sv NOj 148-150 1,1-2,0 (m, 16H) ( \ 2,15-2,7 (m, 2H) ^ ^' 4,15 (d, J=7,7Hz, 4H) 4 / N / N N02 1 4 0 0 , 75 - 2,2 (m, 22H) 15 ^--' \-J 3,7-4 (m, 4H)
Esimerkki 5 1.3- disykloproDwlimetvyli-8-aminoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (4 g, 0,014 mol), joka oli suspendoitu 50 ml:aan konsentroitua suolahap- 20 poa, käsiteltiin pienillä erillä tinaa (8 g) huoneenlämpötilassa. Sitten seosta sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista, jolloin otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä, saanto 0,9 g (23 %), sp. 281°C.
O C
41 w
Vaihtoehtoisessa tavassa, jossa pelkistimenä käytettiin nat-riumditioniittia (metanoli/vesiseoksessa), saanto oli 36 % (vertaa esimerkki 13).
'H-NMR (CDCIj) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,0-1,6 (m, 2H) , 3,7-4,0 30 (m, 4H) , 5,75 (leveä, 2H) , 10,84 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
« 1 · ·· Esimerkit 6-8
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen menetelmää, joka oli analoginen edellä kuvatulle esimerkin 5 yhdisteen val-35 mistukselle.
Taulukko 2 19 95033 esim. R1 R2 R3 sp. ‘H-NMR-spektri: no. CC) (CDC13 tai 5 CDCI3/DMSO, ppm) 6 < C NH2 124 1,65-2,2 (m, 12H) /'N (hajoaa) 2,5-3,1 (m, 2H) 3,85-4,2 (m, 4H) 10 6,5-8,5 (leveä, 4H) 7 < S NHj 300 1-1,9 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 2H) 3,65-4,0 (m, 4H) 15 6,45 (leveä, 2H) 11,20 (leveä, 1H) 8 < NH2 300 0,7-2,2 (m, 22H) /), / \ 3,65-3,95 (m, 4H) 20 V^y 6,51 (S, 2H) 10-13 (leveä, 1H)
Esimerkki 9 1.3- disyklopropyy1imetvvli- 8-klooriksant i ini 25 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (6 g, 0,023 mol) VJ. liuotettiin dimetyyliformamidiin (20 ml) ja saatettiin reagoimaan fosforioksikloridin (14 g) kanssa 1 h ajan 120°C:ssa. Sitten seos käsiteltiin vedellä ja sekoitettiin l h huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin pois, liuotettiin etyyliase-30 taattiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä, saanto 2,5 g (40 %), sp. 220°C. 'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,35-0,65 (m, 8H) , 1,05-1,65 (m, 2H) , 4,1 (d, J=7,1 Hz, 4H) , 13,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
35 Esimerkki 10 1.3- disvklopropwlimetyyli-8-morfolinoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyy1i-8-morfolinoksantiini valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyliklooriksantiinista (0,3 g, 20 95033 0,001 mol) ja morfoliinista (0,2 g, 0,0022 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkoyhdiste saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp >250°C, saanto 0,09 g (26 %).
5 'H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,0-1,7 (m, 2H) , 3,5- 4.2 (m, 12H) , 11,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 11 1.3- disyklopropyvlimetwli-8-pvrrolidinyyliksantiini 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiinista (0,3 g, 0,0011 mol) ja pyrrolidiinista (0,2 g, 0,0028 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. >250°C.
15 ‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,1-1,8 (m, 2H) , 1,9- 2.2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 4H) 10,6 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 12 20 1.3- disvkl opropyy 1 ime tyvi i - 8 - piper idinwl iksant i ini
Otsikkoyhdiste valmistettiin Γ, 3-disyklopropyylimetyyli-8-bromiksantiinista (1,2 g, 0,0037 mol) ja piperidiinista (0,79 g, 0,009 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä 25 aineena, sp. >250°C.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,05-1,55 (m, 2H) , 1,55- 1,9 (m, 6H), 3,45-3,8 (m, 4H), 3,8-4,05 (m, 4H), 13,3 (le veä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
30 Esimerkki 13 1.3- disykloheksyylimetvvli-8-pjperidinyyliksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-di-sykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiinista (0,7 g, 0,0017 mol) ja piperidiinista (0,28 g, 0,003 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuk- 35 sessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 266°C.
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 28H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 3,75-4,05 (m, 4H) , 10,72 (leveä, vaihtuu D20:iia, 1H).
it 21 95033
Esimerkki 14 1.3- disvkloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiinista (1 g, 0,0026 mol) ja konsentroidusta bro- 5 mivetyhaposta (40 ml, 48 %) 32 h aikana tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 12 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 247°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 22H) , 3,89 (d, J=7,2Hz, 4H) , 13,45 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H).
10
Valmistus 1 1.3- disyklopropyylimetvvliksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiini valmistettiin analogisella tavalla menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa 15 Chem. Berichte 88 (1955) 1306-1312: 20,2 g (0,0855 mol) 1,3-disykiopropyylimetyyli-6-aminourasiilia liuotettiin 100 ml:aan formamidia, sitten lisättiin 5,9 g natriumnitriittiä ja 60°C:ssa hitaasti 13,4 ml muurahaishappoa sekoittaen.
Kun väri oli muuttunut keltaisesta violotiksi, seos kuumen-20 nettiin 100°C:een ja lisättiin 3,1 g natriumditioniittia (Na2S204) pienissä erissä.
Sitten seos kuumennettiin 180-190°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 30 min ajan.
2 c I*. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin pois imupullolla, pestiin 50 ml :11a vettä ja uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta. Saanto: 22,5 g, sp. 203°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,44-0,54 (8H, q) ; 1,18-1,57 (2H, m) ; 30 3,98-4,12 (4H, 2d); 7,81 (1H, s); 12,8-13,2 (1H, s, vaihtuu D20:11a) .
Valmistus 2 1.3- disvklobutyvlimetvvliksantiini 35 1,3-disyklobutyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lobutyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristetiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 191°C.
22 95033 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,6-2,3 (12H, m) ; 2,4-3,2 (2H, m) ; 4,16 (2H, d, J=7,OHz); 4,21 (2H, d, J=7,3Hz); 7,76 (1H, d, J=l,3Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,7 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
5
Valmistus 3 1.3- disvklopentwlimetyvliksantiini 1.3- disyklopentyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lopentyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 10 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 208°C.
‘H-NMR (CDC13) ppm: 1,0-2,0 (16H, m); 2,2-2,9 (2H, m); 4,0- 4,3 (4H, m); 7,78 (1H, d, J=l,2Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,9 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
15
Valmistus 4 1.3- disvkloheksyylimetyvliksantiini 1.3- disykloheksyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-loheksyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 20 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 237°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,8-2,2 (22H, m); 3,85-4,15 (4H, m (dd) ) ; 7,73 (1H, s); 13,1 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
25 Valmistus 5 ·:'· 1.3-disvklopropwlimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopropyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin tavalla, joka on analoginen menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa: J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-1890: 30 22,6 g (0,138 mol) N,N'-disyklopropyylimetyyliureaa (valmis- • · · tuksesta 1) käsiteltiin 44 ml :11a (0,43 mol) etikka-anhydri-diä ja 14 g:lla (0,165 mol) syanoetikkahappoa 70°C:ssa 2 h ajan.
Kun oli jäähdytetty ja lisätty 15 ml vettä, seokseen lisättiin hitaasti tipoittain 40 ml 50-% NaOH/vesiliuosta 45°C:ssa sekoittaen.
35
Il 95033 23 1 h sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa voimakkaasti alkalinen liuos erotettiin ja öljymäinen jäännös pestiin huolellisesti 60 ml:11a vettä.
5 Puolikiinteä jäännös liuotettiin 220 mitään metanolia ja lisättiin sekoittaen tipoittain 1 l:aan vettä. Tällöin tuote kiteytyi. Saanto: 25,5 g, noin 78,5 %, sp. 85-95°C (vahamai-nen) .
10 Valmistus 6 1.3- disyklopentvylimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopentyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin N,N'-disyklopentyylimetyyliureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin 15 kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 1,0-2,6 (18H, m); 3,86 (4H, d, J=7,4Hz); 4,98 (3H, m, 2H vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 7 20 1.3-disvkloheksyylimetyyli-6-aminourasiili 1.3- di-sykloheksyy1imetyy1i-6-aminourasii1i valmistettiin N,N'-disykioheksyy1imetyy1iureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 185°C.
O Γ Γ.! Valmistus 8 N.N'-disvklopropyvlimetyyli urea N,N'-disyklopropyylimetyyliurea, sp. 124°C, valmistettiin tavalla, joka on analoginen julkaisussa J. Org. Chem. 16 30 (1951) 1879-1890 kuvatulle: - · · 68,2 g (0,634 mol) syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi 800 ml:ssa vettä käsiteltiin 25 g:11a natriumhydroksidia, joka oli liuotettu 100 ml:aan vettä ja seos jäähdytettiin 35 -l5°C:een.
Sitten lisättiin sekoittaen hitaasti kapillaariputken läpi fosgeenia, 33 g. Sen jälkeen seosta sekoitettiin l h ja tar- 24 geo 7.-2 vittaessa, kun oli säädetty happamaan pH-arvoon 0,1 N HCl:llä, tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Vedellä pesun ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivauksen 5 jälkeen tuote saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen. Saanto: 21 g, noin 40 %.
Vesikerroksesta voidaan saada 20 g reagoimatonta aduktia (syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi).
10 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,06-0,59 (8H, m); 0,72-1,06 (2H, m); 3,01-3,09 (4H, d); 4,66 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
Valmistus 9 N.N' -disvklobutwlimetwliurea 15 N,N'-disyklobutyylimetyyliurea valmistettiin syklobutyyli-metyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 155°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,4-2,8 (14H, m); 3,0-3,3 (4H, m); 4,59 20 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 10 N .N' -disvklopentwlimetwliurea N,N'-disyklopentyylimetyyliurea valmistettiin syklopentyy-25 limetyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistukses-··. sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 150°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,0-2,2 (18H, m); 2,9-3,2 (4H, m); 4,59 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
30
Valmistus 11 • « N.N*-disvkloheksvvlimetyyliurea N,N'-disykloheksyylimetyyliurea valmistettiin sykloheksyy-1imetyyliamiinistä tavalla, joka on analoginen valmistukses-35 sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 159°C.
Il 25 95033
Valmistus 12 1.3- di-n-butyyli-8-klooriksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-nitroksantiinia (0,5 g, 0,0016 mol) ref-luksoitiin 18 h konsentroidun suolahapon (8 ml) kanssa. Re- 5 aktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (20 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,38 g 10 (73 %), sp. 152°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,97 (t, J=6,l Hz, 6H) , 1,1-2,0 (m, 8H) , 4,11 (t, J=7Hz, 4H) , 13,1 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Valmistus 13 15 1.3-di-n-butvyli-8-piperidinoksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-bromoksantiinia (2 g, 0,0029 mol) liuotettiin tolueeniin (50 ml). Kun oli lisätty piperidiiniä (5 g, 0,0058 mol), seosta refluksoitiin 9 h. Sitten reaktioseos uutettiin vedellä (4 x 30 ml), orgaaninen kerros kuivattiin 20 vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,4 g (20 %), sp 221°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,85-1,15 (m, 6H) , 1,15-2,1 (m, 14H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 11 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25
FARMAKOLOGISET TIEDOT
a) Syklisen AMP-fosfodiesteraasin esto Menetelmä Käytetyn menetelmän ovat kuvanneet: Arch, J.R.S. ja 30 Newsholme, E.A.; Biochem. J. 158 (1976) 603: ' Punasolut saatiin verestä, joka oli tehty koaguloitumatto-maksi Na-sitraattilla (16 mM; 0,1 ml/ml verta) toistuvilla sentrifugoinneilla höytymäisen päällyksen poistamiseksi ja 35 pesemällä isotonisella puskurilla (koostumus yksikössä mM:
NaCl 13,7, KC1 4, CaCl2-2H20 1,8, Na2HP04· 12H20 0,8, NaHjP04 0,2, MgS04· 7H20 0,7, Hepes 3,4; pH 7,4).
95033 26
Fosfodiesteraasi uutettiin sekoittamalla punasoluja 4 tilavuudella 7 mM fosfaattipuskuria, pH 7,4, ja sonikoimalla sitten (3 x 10 s; 100 W) ja sentrifugoimalla sitten 30 min 4200 x g:llä.
5
Kaikki supematantit laimennettiin uuttovällaineeseen ja fosfodiesteraasiaktiivisuus määritettiin 6 h sisällä valmistuksesta edellä mainitussa viitteessä kuvattua radiokemiallista menetelmää käyttäen.
10
Tulokset
Esimerkki Ki ΓμΜΙΙ c-AMP- no. fosfodiesteraasi (punasolut) 15 1 15,9 2 6,1 3 4,8 4 5,4 5 1,6 20 6 0,53 7 0,57 9 15,1 10 11,5 11 29,7 25 12 55,9 14 7,9 b) Veren punasolujen indusoiminen ia lääkkeiden vaikutukset. Eläimet 30 Käytettiin koiraspuolisia Charles River Sprague Dawley -rottia, jotka olivat painoltaan välillä 250-300 g.
Käytetty menetelmä on muunnelma menetelmästä, jonka on kuvannut: Laycock gt ai.; Int. Arch. Appi. Immunol 81 (1986) 35 363.
Sephadex 6200:aa, hiukkaskoko 40 - 120 μπι, suspendoitiin isotoniseen suolaliuokseen 0,5mg/ml ja varastoitiin 48 h 27 S5033 4°C:ssa. Rotille annettiin 1 ml suspensiota laskimonsisäisesti päivinä 0, 2 ja 5. Kontrolliryhmä sai suolaliuosta. Testiyhdistettä annettiin kussakin tapauksessa ennen Sephadexia, kontaktiajalla, jonka odotettiin antavan maksi-5 miaktiivisuuden Sephadexin antoaikana. Rottien häntälaski-mosta otettiin verta 7. päivänä kokonais- ja differentiaa-livalkosolujen laskemiseksi.
Aina yhdistettä arvioitaessa otettiin mukaan ainakin 6 eläi-10 men kontrolliryhmä. Kontrolliryhmä sai Sephadexia ja väliainetta ilman testiyhdistettä. Tuloksia lääkkeillä käsitellyillä rotilla verrattiin kontrolliryhmän kanssa. Vaihtoehtoisesti mikäli minkä hyvänsä kokeen kontrolliryhmän keskiarvo ei poikennut tilastollisesti kaikkien kontrolliryhmi-15 en summan keskiarvosta, tämän kokeen käsiteltyjen eläinten tuloksia verrattiin kaikkien kontrolliryhmien summan keskiarvoon .
Kokonais- ia differentiaalivalkosoluien laskeminen.
20 20-μ1 verinäytteitä, jotka oli otettu rottien häntälaski- moista, lisättiin 10 ml:aan Isoton II:ta ja 30 min sisällä lisättiin Zaponinia (3 tippaa) punasolujen liuottamiseksi. 5 min myöhemmin määritettiin kokonaissolumäärä käyttäen Coulter Counter Model DN:ää. Differentiaalivalkosolujen las-25 keminen suoritettiin kiinnittämällä ja värjäämällä verisive-lyvalmistetta mikroskooppisella levyllä May-Grunwald- ja Giemsa-väreillä. Kullakin levyllä laskettiin vähintään 400 solua.
30 Tilastointi
Todennäköisyysarvot laskettiin Studentin t-testiä käyttäen. Tulokset
Testiyhdisteen vaikutus Sephadexilla indusoituun eosinoso-35 lurunsauteen rotalla on esitetty taulukossa 3. Testiyhdistettä annettiin oraalisesti 30 min ennen kutakin Sephadex-injektiota. Tulokset osoittavat, että testiyhdiste inhiboi indusoidun eosinosolurunsauden annoksesta riippuvasti.
28 95033
Taulukko 3
Testi- annos mg/kg % kontrollista
yhdiste (oraalisesti - 30 min) keskiarvo ± SEM
(n=12 tai yli) 5 väliaineeseen annosteltu - 100 ± 7 kontrolli + sephadex i.v 10 negatiivinen - 10 ± 0,9*** kontrolli suolaliuos i.v.
15 esimerkki 5 2,0 4Θ ± 7*** 0,2 61 ± 8“ esimerkki 6 5,0 47 ± 4*** 20 Huomautukset ** p< 0,01 ’** p< 0,001 11
Claims (17)
- 29 9 5 0 3 3
- 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
- 5 R1 O H X A. Xrh O N ^ N/ R2 10 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä
- 15 -CH2-A (a) jossa A on substituoitu tai substituoimaton C^-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-20 nyyli, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperi-dinyyli- tai morfolinyyliryhmän; tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 25 *: R1* 0 H ^ N N, I II \-H II o 30 k2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa R*:ksi ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 35 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavia- 95033 30 sa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru R!:ksi ja/tai ryhmä R2*
- 5 R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti 10 hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on substituoitu tai substituoimaton syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli 15 tai sykloheksyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on syklopropyyli tai syklobutyyli. 20
- 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jcssa A on syklopropyyli .
- 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, '· tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on nitro tai ryhmä -NHR4, jossa R4 on vety tai alkyylikarbonyyli.
- 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on amino .
- 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on halo- 35 geeni.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 11 31 95033 1.3- disyklopropyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 1.3- disyklobutyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 5 1,3-disyklopentyylimetyyli- 8-nitroksantiini; 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 10 1.3- disyklobutyylimetyy1i- 8 -aminoksant i ini; 1.3- disyklopentyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 15 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-aminoksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiini; 1,3 -disyklopropyylimetyyli-8-morfolinoksantiini; 20 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8 -pyrrolidinyyliksantiini; 4 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; 25 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; tai • . 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini; tai mikäli soveliasta, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-amino-ksantiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 95033 32 (i) muutetaan mikä hyvänsä Ru R'lksi ja/tai R2* R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 5 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nitroryhmän muuttaminen toiseksi ryhmäksi R3* 10 valitaan seuraavasta luettelosta: (i) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi; (ii) muutetaan nitroryhmä amiiniksi; 15 (iii) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi, minkä jälkeen halogeeni muutetaan ryhmäksi -NR^R5*1, jossa R4* ja RSb muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfoiinyyliryhmän ja 20 (iv) muutetaan nitroryhmä amirioryhmäksi ja alkyloidaan ja/-tai asyloidaan aminoryhmä sen jälkeen, jolloin saadaan ryhmä -NR^R5®, jossa R4* on vety, alkyyli tai alkyylikarbonyyli, ja R5c on alkyyli tai alkyylikarbonyyli. 25 I Patentkrav
- 1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt aktiv förening med formeln IA
- 30 R1 Q H aa)-*· R2 eller, om lämpligt, ett farmaceutiskt acceptabelt sait dä-rav, väri R1 och R2 är oberoende av varandra en grupp med formeln (a) it 35 95033 33 -CH2-A (a) väri A är en substituerad eller osubstituerad C3.g-cykloalkyl, och R3* är halogen, nitro eller en grupp -NR4R5, väri R4 och R5 5 är oberoende av varandra väte, alkyl eller alkylkarbonyl eller R4 och R5 bildar tillsammans med kväveatomen vid vilken de är bundna en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfoli-nylgrupp; kännetecknat av att 10 en förening med formeln II Ru O H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906792A GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Treatment and compounds |
| GB8906792 | 1989-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901447A0 FI901447A0 (fi) | 1990-03-22 |
| FI95033B true FI95033B (fi) | 1995-08-31 |
| FI95033C FI95033C (fi) | 1995-12-11 |
Family
ID=10653940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901447A FI95033C (fi) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5734051A (fi) |
| EP (2) | EP1120417A3 (fi) |
| JP (1) | JP2510889B2 (fi) |
| KR (1) | KR0160768B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031641C (fi) |
| AT (1) | ATE213498T1 (fi) |
| AU (1) | AU629315B2 (fi) |
| CA (1) | CA2012686C (fi) |
| CZ (1) | CZ391891A3 (fi) |
| DE (1) | DE69033915T2 (fi) |
| DK (1) | DK0389282T3 (fi) |
| ES (1) | ES2173074T3 (fi) |
| FI (1) | FI95033C (fi) |
| GB (1) | GB8906792D0 (fi) |
| HK (1) | HK1040392A1 (fi) |
| HU (1) | HU207081B (fi) |
| IL (1) | IL93832A (fi) |
| MA (1) | MA21800A1 (fi) |
| MY (1) | MY109737A (fi) |
| NO (1) | NO175592C (fi) |
| NZ (1) | NZ233021A (fi) |
| PL (1) | PL164811B1 (fi) |
| PT (1) | PT93527B (fi) |
| SA (1) | SA90100215B1 (fi) |
| SK (1) | SK391891A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA902170B (fi) |
| ZW (1) | ZW3690A1 (fi) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
| GB9020959D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NZ240644A (en) * | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| CA2098846A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-06-22 | David G. Smith | Xanthine derivatives |
| EP0593567B1 (de) | 1991-07-05 | 1996-08-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| AU3725893A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | TNF inhibitors |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6469017B1 (en) * | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
| US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US6878715B1 (en) * | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
| US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| WO1996018399A1 (en) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| AU4527996A (en) | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| EP0825993A1 (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| WO1999012546A1 (fr) * | 1997-09-05 | 1999-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remede contre la degenerescence neurale |
| MA24682A1 (fr) | 1997-10-23 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline, procede pour leur preparation et compositions les contenant |
| GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DE60043318D1 (de) | 1999-08-21 | 2010-01-14 | Nycomed Gmbh | Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol |
| EP2258689A1 (en) | 2000-03-16 | 2010-12-08 | Biolipox AB | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6586429B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
| CN100408579C (zh) * | 2001-02-24 | 2008-08-06 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途 |
| ATE403433T1 (de) * | 2001-05-08 | 2008-08-15 | Brni Neurosciences Inst | Adenosin-a1-rezeptorantagonisten zur behandlung von hypoxiebedingten lern- und gedächtnisstörungen |
| US6825180B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
| AU2002333193A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-03 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical composition for dermal application |
| EP1421084B1 (en) | 2001-08-28 | 2008-05-14 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors |
| CA2465893A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors |
| US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| KR20050115331A (ko) | 2003-04-01 | 2005-12-07 | 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. | 불임증 포스포디에스터라제의 억제제 |
| ATE363483T1 (de) * | 2003-07-31 | 2007-06-15 | Schering Corp | Metabolit eines xanthinphosphodiesterase-5- inhibitors und derivate davon, die sich zur behandlung von errektionsstörungen eignen |
| JPWO2005056016A1 (ja) * | 2003-12-09 | 2007-07-05 | 協和醗酵工業株式会社 | 高次脳機能障害の予防および／または治療剤 |
| JP5001012B2 (ja) | 2004-02-14 | 2012-08-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｈｍ７４ａ受容体活性を有する薬剤 |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP2272848B1 (en) | 2005-08-10 | 2012-12-26 | Glaxosmithkline LLC | Xanthine derivatives as selective HM74A agonists |
| AU2007226937A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| JP2010500326A (ja) | 2006-08-08 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US8871751B2 (en) * | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9580471B2 (en) | 2011-03-01 | 2017-02-28 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparing guanylate cyclase C agonists |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| WO2016119570A1 (zh) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | 上海珊顿医药科技有限公司 | 尿酸性或痛风性疾病的预防或治疗 |
| PT3280417T (pt) | 2015-04-08 | 2020-10-30 | Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc | Carbamatos de alquinilo substituídos com xantina/carbamatos reversos utilizados como antagonistas de adenosina a2b |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US757328A (en) * | 1903-02-07 | 1904-04-12 | Boehringer & Soehne | Art of preparing xanthin derivatives. |
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| US2534813A (en) * | 1950-01-21 | 1950-12-19 | Searle & Co | 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| US4666914A (en) * | 1985-05-13 | 1987-05-19 | Schering Corporation | Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones |
| GB8610136D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US4879300A (en) | 1986-12-22 | 1989-11-07 | Dr. Lo. Zambeletti S.P.A. | Novel piperidine derivatives |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906792A patent/GB8906792D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 MA MA22044A patent/MA21800A1/fr unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233021A patent/NZ233021A/en unknown
- 1990-03-21 ZA ZA902170A patent/ZA902170B/xx unknown
- 1990-03-21 PT PT93527A patent/PT93527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 AU AU52083/90A patent/AU629315B2/en not_active Ceased
- 1990-03-21 IL IL9383290A patent/IL93832A/en unknown
- 1990-03-21 CA CA002012686A patent/CA2012686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-21 NO NO901300A patent/NO175592C/no unknown
- 1990-03-22 EP EP00203905A patent/EP1120417A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-22 FI FI901447A patent/FI95033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 HU HU901792A patent/HU207081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 ZW ZW36/90A patent/ZW3690A1/xx unknown
- 1990-03-22 KR KR1019900003902A patent/KR0160768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 DE DE69033915T patent/DE69033915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 AT AT90303093T patent/ATE213498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP90303093A patent/EP0389282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 ES ES90303093T patent/ES2173074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DK DK90303093T patent/DK0389282T3/da active
- 1990-03-23 CN CN90102240A patent/CN1031641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 PL PL90284429A patent/PL164811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 JP JP2075359A patent/JP2510889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 MY MYPI90000465A patent/MY109737A/en unknown
- 1990-05-08 SA SA90100215A patent/SA90100215B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-19 SK SK3918-91A patent/SK391891A3/sk unknown
- 1991-12-19 CZ CS913918A patent/CZ391891A3/cs unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,157 patent/US5734051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,093 patent/US5981535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 US US09/024,252 patent/US6180791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 HK HK02100617.1A patent/HK1040392A1/zh unknown
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,338 patent/US6531600B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95033B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
| DE69033614T2 (de) | Kondensierte Purinderivate | |
| CS203093B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| US20030036542A1 (en) | Derivatives of pyrimido[6.1-a]isoquinolin-4-one | |
| BRPI0808746B1 (pt) | Derivado de purinila como modulador do canal de potássio, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de purinila. | |
| JP2009528296A (ja) | Ｖａｌ−４によって媒介される白血球の接着を阻害するピリミジニルスルホンアミド化合物 | |
| JPH06504534A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| SI9010633A (en) | Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| DE69521209T2 (de) | Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4147805A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof | |
| CN109369623A (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| US6004966A (en) | Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischaemic agents | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| IE44708B1 (en) | Esters of hydroxyalkoxylkyl purines, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00009479A (es) | Nuevos heterociclos de 6 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos. | |
| JPS63122683A (ja) | キサンチン誘導体およびその製造方法 | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C. Owner name: BEECHAM-WUELFING GMBH & CO KG |
|
| MA | Patent expired |