FI95033B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95033B
FI95033B FI901447A FI901447A FI95033B FI 95033 B FI95033 B FI 95033B FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 901447 A FI901447 A FI 901447A FI 95033 B FI95033 B FI 95033B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
prepared
nitro
Prior art date
Application number
FI901447A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95033C (fi
FI901447A0 (fi
Inventor
Harald Maschler
Harry Smith
Barbara Ann Spicer
Original Assignee
Beecham Group Plc
Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc, Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg filed Critical Beecham Group Plc
Publication of FI901447A0 publication Critical patent/FI901447A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95033B publication Critical patent/FI95033B/fi
Publication of FI95033C publication Critical patent/FI95033C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 95033
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Julkaisussa: Molecular Pharmacology, voi. 6, no. 6, 1970, s. 597-603, esitetään l,3-dimetyyli-8-nitroksantiini. Tällä 10 yhdisteellä esitetään olevan lipolyyttistä aktiivisuutta.
Julkaisussa Annalen der Chemie 47 (1957) 362-365 esitetään 1,3-dimetyyli-8-aminoksantiini ja menetelmä, jolla se voidaan valmistaa. Tälle yhdisteelle ei esitetä farmakologista 15 käyttöä.
Van K.H. Klingler esittää julkaisussa Drug Res. 22(D no. 19 (1977) 4-14 määrätyt 1,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantii-nit ainoastaan välituotteina fenyylietyyliaminoalkyyliksan-20 tiinien valmistuksessa.
R.G. Werner ai· esittää julkaisussa Drug Res. 21 (11) no.
12 (1981) 2044-2048 määrätyt l,3-dimetyyli-8-substituoidut ksantiinit. Näillä yhdisteillä ei esitetä olevan farmakolo-25 gista aktiivisuutta.
•
Nyt on keksitty, että määrätyillä 8-substituoiduilla ksan-tiineilla, joilla on jäljempänä esitetty kaava IA, on suo-jaava vaikutus aivojen metabolisen inhibition seurauksia 30 vastaan. Mainitut yhdisteet parantavat tietojen keräämistä tai korjaantumista ohimenevän etuaivojen verettömyyden jäl-: keen, ja ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoitamaan aivo jen verisuonten ja hermosolujen rappiohäiriöitä, jotka liittyvät oppimisen, muistin ja tajunnan toimintahäiriöihin, mm.
35 aivojen rappeutumiseen, monisalpaustylsistymiseen, Alzheimer- tyyppiseen seniiliin tylsistymiseen, iästä riippuvaan muistin huononemiseen ja määrättyihin Parkinsonin tautiin liittyviin häiriöihin.
2 95033 Näillä yhdisteillä on myös osoitettu olevan hermosoluja suo-jaavaa aktiivisuutta. Ne ovat sen vuoksi käyttökelpoisia estämään ennalta häiriöitä, jotka liittyvät verettömyyskoh-tauksista johtuvaan hermoston rappeutumiseen, mm. sydän-5 pysähdyksestä johtuvaan aivojen verettömyyteen, halvaukseen ja myös aivojen verettömyyskohtausten jälkeen, kuten sellaisten, jotka ovat seurausta kirurgisista toimenpiteistä ja/tai synnytyksen aikana. Lisäksi yhdisteellä hoidosta osoittautui olevan etua hoidettaessa toiminnallisia häiriöi-10 tä, jotka ovat seurausta verettömyydestä johtuvasta aivojen häiriintyneestä toiminnasta.
Nämä yhdisteet ovat myös aktiivisia siten, että ne lisäävät hapen osapainetta verettömässä luurangon lihaksistossa. Tästä 15 ominaisuudesta seuraa ravitsevan verivirran lisäys verettömien luurangon lihasten läpi, mikä puolestaan osoittaa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ääreisverisuonisairautta, kuten katkokävelyä.
20 Nämä yhdisteet toimivat myös fosfodiesteraasi-inhibiittoreina ja kohottavat syklisen AMP:n tasoja, ja siksi niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa ihon uudiskasvusairautta ihmisillä tai muilla nisäkkäillä, kuin ihmisillä.
25 Näillä yhdisteillä on osoitettu olevan myös keuhkoputkia laajentavaa aktiivisuutta ja siten niillä on potentiaalista käyttöä hoidettaessa hengitysteiden häiriöitä, kuten palautuvaa hengitystien ahtaumaa ja astmaa.
30 Nyt on hämmästyttävästi keksitty myös, että nämä yhdisteet ovat hyviä indusoidun veren eosinosolurunsauden estäjiä, ja : että ne ovat siksi mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaes sa ja/tai estettäessä ennalta häiriöitä, jotka liittyvät eo-sinosolujen lisääntyneeseen määrään, kuten astmaa, ja luon-35 täiseen liikaherkkyyteen liittyviä allergisia häiriöitä, kuten nokkosihottumaa, ihottumaa ja riniittiä.
li 3 . 95033 Määrätyillä uusista yhdisteistä on myös osoitettu olevan käyttökelpoista adenosiini-AI-antagonistista aktiivisuutta.
Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä metabolinen 5 stabiilisuus.
Niinpä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
10 R1 Q H
H /)—r3‘ IA' 15 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä 2Q -CHj-A (a) • jossa A on substituoitu tai substituoimaton C3.g-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R3, jossa R4 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-25 nyyli, tai R4 ja R3 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kans-sa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidi-nyyli- tai morfoiinyyliryhmän.
A on sopivasti substituoimaton.
30
Erityisesti A on substituoitu tai mieluummin substituoimaton : syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Edullisesti A on syklopropyyli tai syklobutyyli.
Mieluummin A on syklopropyyli.
35 4 95033
Jos A on substituoitu, sopivia substituentteja ovat C^-al-kyyli ja halogeeni.
Esimerkkejä R3*:sta ovat nitro ja ryhmä -NHR4, jossa R4 on 5 vety tai alkyylikarbonyyli.
Kun R3* on halogeeni, se on sopivasti bromi tai kloori.
Kun joko R4 tai R5 on alkyyli tai alkyylikarbonyyli, on toi-10 nen R4:sta ja R5:stä edullisesti vety.
Esimerkki alkyylikarbonyylistä on asetyyli.
R3* on sopivasti amino.
15
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Yleensä kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on nitro, muodostavat emässuoloja. So-20 piviin farmaseuttisesti hyväksyttäviin kaavan IA mukaisten yhdisteiden emässuoloihin kuuluu 7-N-emässuoloja, mm. metal-lisuoloja, kuten alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-suolat, ja orgaanisia amiinisuoloja, kuten ety-leenidiamiinilla valmistetut.
25 Määrätyt kaavan IA mukaiset yhdisteet, joissa R3* on amino, muodostavat happoadditiosuoloja. Sopivia kaavan IA mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat happoadditiosuolat, joihin kuuluvat farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset 30 suolat, kuten sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, hydrokloridi ja hydrobromidi, ja farmaseuttisesti hyväksyt-tävät orgaaniset happoadditiosuolat, kuten asetaatti, tart-raatti, maleaatti, sitraatti, sukkinaatti, bentsoaatti, as-korbaatti, metaanisulfaatti, α-ketoglutaraatti, a-glysero-35 fosfaatti ja glukoosi-1-fosfaatti. Mieluummin happoadditio-suola on hydrokloridisuola.
5 95033
Kaavan IA mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan tavanomaisilla tavoilla.
Tässä käytettynä käsite "alkyyli" tarkoittaa joko yksinään 5 tai osana toista ryhmää käytettynä (esimerkiksi kuten alkyy-likarbonyyliryhmässä) suoraketjuista ja haaroittunutta al-kyyliä, jossa on 1-12 hiiliatomia, sopivasti 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli.
10 Tässä käytettynä ilmaus "ihon uudiskasvusairaudet" tarkoittaa hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia ihon uudiskasvusairauk-sia, joille on tunnusomaista kiihtynyt solunjakautuminen orvaskedessä, ihossa tai niiden sivuelimissä, ja joihin liittyy epätäydellinen kudoksen erilaistuminen. Tällaisia 15 sairauksia ovat mm. psoriasis, atooppinen ihotulehdus, ei-spesifinen ihotulehdus, primäärinen ärsytyskontakti-ihotulehdus, allerginen kontakti-ihotulehdus, ihon perus- ja suo-musolukarsinoomat, lamellaarinen suomutauti, orvaskettä ir-tauttava liikasarveistuminen, pahanlaatuisen, auringon indu-20 soiman sarveistumisen esiaste, ei-pahanlaatuinen sarveistu-minen, akne ja talinvuotoihotulehdus ihmisillä ja atooppinen ihotulehdus ja syyhy kotieläimillä.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet ovat edullisesti farmaseutti-25 sesti hyväksyttävässä muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttä-väliä muodolla tarkoitetaan, muun muassa, farmaseuttisesti hyväksyttävää puhtaustasoa lukuunottamatta normaaleja farmaseuttisia lisäaineita, kuten laimennusaineet ja väliaineet, ja lukematta mukaan materiaaleja, joita pidetään normaaleil-30 la annostasoilla toksisina. Farmaseuttisesti hyväksyttävä puhtaustaso on yleensä ainakin 50 % normaaleja farmaseutti-: siä lisäaineita lukuunottamatta, edullisesti 75 %, edulli semmin 90 % ja vielä edullisemmin 95 %.
35 Kaavan IA mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste 6 95033
R1* O H
aX)-* 5 R2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa RXksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 10 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavissa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: 15 (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru Rl:ksi ja/tai ryhmä R2* R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan 20 IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3' on nitro, R3b on 25 edullisesti R3i, ts. nitro.
4 4
Kaavan IA mukaisissa yhdisteissä, joissa R3* on muu kuin nitro, R3b on edullisesti ryhmä, joka on muutettavissa R3*:ksi.
30 Eräs edullinen ryhmä R3b on nitro, joka voidaan sitten vaadittaessa muuttaa ryhmäksi R3*.
«
Sopivia reagensseja kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaamiseksi ovat sopivat tavanomaiset reagenssit.
Olosuhteet kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn korvaus-reaktiolle riippuvat tietysti erityisestä valitusta reagens- I) 35 7 95033 sista ja yleensä käytetyt olosuhteet ovat tavanomaisia rea-genssille käytettyjä.
Eräs erityisen sopiva reagenssi on nitrausreagenssi.
5
Edellä mainitun menetelmän eräässä muodossa kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sitten nitro muutetaan halogeeniksi tai edellä 10 määritellyn kaavan -NR^R5* mukaiseksi ryhmäksi.
Niinpä tämän keksinnön erityinen suoritusmuoto koskee menetelmää kaavan IA mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää edellä määritellyn kaavan II mukaisen yh-15 disteen saattamisen reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 2.0 (i) mikä hyvänsä Ru muutetaan R*:ksi ja/tai R2* muutetaan R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 25 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti :Ί hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa vettä poistavalla syklisoinnilla kaavan III mukaisesta yhdisteestä 30
Ru 0
SV
i 1 N^^A2 35 R2* 3 95033 jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa R1 :ksi, ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2 tai ryhmä, joka voidaan muuttaa siksi, A1 on -NO tai -NH-CHO, ja A2 on -NH.CH3 tai -NH2, sillä ehdolla, 5 että kun A1 on -NO, niin A2 on -NH.CH3, ja kun A1 on -NH.CHO, niin A2 on NH2; ja sen jälkeen muutetaan vaadittaessa mikä hyvänsä Ru R*:ksi ja/tai R2* R2:ksi. Kaavan III mukaisen yhdisteen vettä poistava syklisointi voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivissa olosuhteissa. Edullisesti valitaan olosuh-10 teet, joissa muodostunut vesi poistuu reaktioseoksesta, siten reaktio suoritetaan yleensä korotetussa lämpötilassa alueella 100-200°C, kuten alueella 180-190°C.
Menetelmän eräässä suoritusmuodossa erityisesti kun A1 on -NO 15 ja A2 on -NH’CH3, reaktio suoritetaan veden kanssa sekoittu-mattomassa liuottimessa, kuten tolueeni, liuottimen refluk-soitumislämpötilassa, jolloin vesi erotetaan vedenerottajaa käyttäen.
20 Sopiva ryhmä R1* on R1 ja sopiva ryhmä R2* on R2 tai typen suo-jaryhmä, kuten bentsyyliryhmät.
Kun R1* on muu kuin R1 tai R21 on muu kuin R2, voidaan edellä mainittu Ru:n muuttaminen R':ksi ja R^rn muuttaminen R2:ksi 25 suorittaa sopivalla tavanomaisella tavalla. Esimerkiksi kun R1* (tai R2*) on typen suojaryhmä, kuten bentsyyli, suojaryhmä voidaan poistaa sopivalla tavanomaisella tavalla, kuten katalyyttisellä hydrogenoinnilla, ja saattaa saatava tuote reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 30
X-CH2-A IV
jossa A on kaavan IA yhteydessä määritelty ja X on lähtevä ryhmä, kuten halogenidi, esimerkiksi bromi tai jodi.
Minkä hyvänsä reaktiivisen ryhmän tai atomin, kuten ksantii-nityppiatomin, suojaus voidaan suorittaa missä hyvänsä edellä mainitun menetelmän vaiheessa. Sopivia suojaryhmiä ovat
II
35 9 95033 tekniikan tasolla tavanomaisesti erityisen ryhmän tai atomin suojaukseen käytetyt, esimerkiksi sopivia ksantiinityppiato-mien suojaryhmiä ovat bentsyyliryhmät.
5 Suojaryhmät voidaan valmistaa ja poistaa sopivaa tavanomaista tapaa käyttäen:
Esimerkiksi N-bentsyylisuojaryhmä voidaan valmistaa käsittelemällä sopiva kaavan II mukainen yhdiste bentsyylikloridil-10 la emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa. N-bentsyy-lisuojaryhmät voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenoin-nilla sopivalla katalysaattorilla, kuten palladium aktiivihiilellä, sopivassa liuottimessa, kuten etanoli, sopivasti korotetussa lämpötilassa, tai käsittelemällä vedettömällä alumiinikloridil-15 la kuivassa bentseenissä ympäristön lämpötilassa.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NH·CHO ja R2 on -NH2, voidaan valmistaa sopivasti kaavan (A) mukaisesta 6-aminourasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20
R1* O Ru Q NO
AA \A/ I |J NaN02/HC00H , I l) o**N^nh2-> o'V^ra*
I I
25 R2* R2* (A) (B) NO:n pelkistys NH2:ksi esim. natriumditio- 30 ^ niitillä (C)
Ru Q NH-CHO Ru O NH2 Α-γ VA/ X A < 35 0^ N NH2 QT 'ST NHj R2* R2* 10 95033 jossa Ru ja R2* ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
Edellä mainitussa reaktiokaaviossa käytetyt reaktio-olosuhteet ovat sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita. Mene-5 telmän edullisessa näkökannassa 6-aminourasiilin (A) muuttaminen, (B):n ja (C):n kautta, vastaavaksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi ja kaavan III mukaisen yhdisteen sykli-sointi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan kaikki in situ, sopivasti käyttäen analogista tapaa tavalle, jonka 10 ovat kuvanneet: H. Bredereck ja A. Edenhofer; Chem. Berichte M (1955) 1306-1312.
Itse kaavan (A) mukaiset 6-aminourasiilit voidaan valmistaa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet: V. Papesch ja E. F.
15 Schroder; J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-90; tai: Yozo Ohtsuka; Bull. Chem. Soc. Jap. 4£(2) (1973) 506-9.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa A1 on -NO ja A2 on -NH·CH3, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti kaavan (D) 20 mukaisesta 6-klooriurasiilista seuraavan reaktiokaavion mukaisesti :
Ru 0 Ru 0 \Λ 25 f O CH.NH, | |] t2* R2* (D) (E)
NaN02 30 HC1
Ru Q NO
Ä 35 0<:^S'N"/XNH CH3 k2* jossa Ru ja R21, ovat kaavan II yhteydessä määritellyt.
X1 95033
Viimeksi edellä mainitussa kaaviossa käytetään sopivasti sopivia tavanomaisia olosuhteita, esimerkiksi olosuhteita, joita käytetään menetelmässä, jonka ovat kuvanneet: H. Gold-ner, G. Dietz ja E. Carstens; Liebigs Annalen der Chemie 691 5 (1965) 142-158. Kaavan D mukainen 6-klooriurasiili voidaan myös valmistaa tavalla, jonka on kuvannut Dietz ai.
Kun R3* on nitro, kuuluvat sopiviin nitroryhmän muutoksiin toiseksi ryhmäksi R3' seuraavat: 10 (i) nitron muuttaminen halogeeniksi; (ii) nitron muuttaminen amiiniksi; (iii) nitron muuttaminen halogeeniksi, minkä jälkeen halo-15 geeni muutetaan ryhmäksi -NR4bR5b, jossa R4** ja R5b yhdessä typ- piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfolinyyliryhmän; ja (iv) nitron muuttaminen aminoksi ja sen jälkeen aminoryhmän 20 alkyloinnin ja/tai asyloinnin ryhmäksi -NR^R5', jossa R4® on vety, alkyyli tai alkyylikarbdnyyli ja R5' on alkyyli tai alkyylikarbonyyli.
Nitro voidaan muuttaa halogeeniksi mitä hyvänsä tarkoituk-25 senmukaista halogenointireagenssia käyttäen.
Eräs sopiva halogenointireagenssi on vetyhalogenidi, joka saatetaan sopivasti reagoimaan vesipitoisissa olosuhteissa, käyttäen esimerkiksi konsentroitua suolahappoa tai konsent-30 roitua bromivetyhappoa korotetussa lämpötila, esimerkiksi alueella 50-150°C.
Edelleen sopiva halogenointireagenssi on fosforioksihaloge-nidi, kuten fosforioksikloridi, joka voiodaan saattaa rea-35 goimaan missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten dimetyy-liformamidissa, sopivasti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi alueella 50-150°C.
95033 12
Nitro voidaan muuttaa aminoksi tarkoituksenmukaisesti tavanomaisilla pelkistysmenetelmillä käyttäen esimerkiksi tina-jauhetta ja konsentroitua suolahappoa ympäristön lämpötilassa tai käyttäen natriumditioniittia metanolin vesiliuoksessa 5 ympäristön lämpötilassa.
Kun R3* kaavan IA mukaisessa yhdisteessä on halogeeni, se voidaan muuttaa ryhmäksi -NR^R311 saattamalla reagoimaan kaavan V mukaisen reagenssin kanssa: 10
HNR4bR5b V
jossa R4b ja R5b ovat edellä määritellyt.
15 Kaavan IA mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa missä hyvänsä sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, missä hyvänsä lämpötilassa, joka tuottaa tarkoituksenmukaisen tuotteenmuodostusnopeuden, mutta sopivasti korotetussa lämpötila, kuten alueella 50-20 180°C, ilmakehän tai korotetussa paineessa.
Sopivia alkylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, esimerkiksi menetelmät, joissa käytetään halogenideja, edullisesti 25 jodideja, emäksen, kuten kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa missä hyvänsä tarkoituksenmukaisessa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä tai tolueenissa.
Sopivia asylointimenetelmiä edellä mainituissa muutoksissa 30 ovat mm. tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyt, siten amino voidaan muuttaa alkyylikarbonyyliaminoksi sopivaa asy-lointireagenssia käyttäen, amino voidaan esimerkiksi muuttaa asetyyliaminoksi käyttämällä etikka-anhydridiä korotetussa lämpötilassa.
Kaavan IA mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä mainittujen menetelmien mukaisesti tai, mikäli sopivaa, edellä mainittujen julkaisujen mukaisesti.
li 35 13 95033
Aktiivinen yhdiste voidaan formuloida sopivaa anto reittiä varten, edullisen reitin riippuessa häiriöstä, johon hoitoa tarvitaan, ja se on edullisesti yksikköannosmuodossa tai muodossa, jonka ihmispotilas voi antaa itselleen yhtenä an-5 noksena. Formulaatio on edullisesti oraaliseen, rektaali-seen, paikalliseen, parenteraaliseen, laskimonsisäiseen tai lihaksensisäiseen antoon tai hengitystien kautta annettava. Formulaatiot voidaan suunnitella antamaan aktiivisen valmistusaineen hitaan vapautumisen.
10
Formulaatiot voivat olla tablettien, kapseleiden, lääkepus-sien, lääkepullojen, jauheiden, rakeiden, pastillien, peräpuikkojen, uudelleenmuodostettavien jauheiden tai nestemäisten valmisteiden kuten oraalisten tai steriilien parenteraa-15 listen liuosten tai suspensioiden muodossa. Paikalliset formulaatiot otetaan myös huomioon mikäli sopivaa.
Annostelun johdonmukaisuuden saavuttamiseksi formulaatio on edullisesti yksikköannosmuodossa.
20
Oraaliseen antoon tarkoitetut yksikköannosmuodot voivat olla tabletteja ja kapseleita, ja ne voivat sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten sideaineita, esimerkiksi siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyy-25 lipyrrolidonia; täyteaineita, esimerkiksi laktoosia, sokeria, maissitärkkelysta, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä; tabletointivoiteluaineita, esimerkiksi magnesium-stearaattia; hajoamista edistäviä aineita, esimerkiksi tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, natriumtärkkelysglykol-30 laattia tai mikrokiteistä selluloosaa; tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä kostutusaineita, kuten natriumlauryylisulfaat-tia.
Kiinteät oraaliset formulaatiot voidaan valmistaa tavanomai-35 silla sekoittamis-, täyttämis-, tabletointi- tai vastaavilla tavoilla. Suuria täyteainemääriä sisältävillä formulaatloilla voidaan käyttää toistuvia sekoittamisia aktiivisen aineen jakamiseksi tasaisesti koko formulaatioon.
14 95033 Tällaiset operaatiot ovat tietysti tavanomaisia tekniikan tasolla. Tabletit voidaan päällystää tavallisessa farmaseuttisessa käytännössä hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, erityisesti suolistossa liukenevalla päällyksellä.
5
Oraaliset nestemäiset formulaatiot voivat olla esimerkiksi emulsioiden, siirappien tai eliksiirien muodossa, tai ne voivat olla kuivia tuotteita, jotka muodostetaan ennen käyttöä uudelleen vedellä tai muulla sopivalla väliaineella.
10 Tällaiset nestemäiset formulaatiot voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten suspendoimisaineita, esimerkiksi sorbitolia, siirappia, metyyliselluloosaa, gelatiinia, hyd-roksietyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, alumii-nistearaattigeeliä, hydrogenoituja ravintorasvoja; emulgoi-15 misaineita, esimerkiksi lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaat- tia, tai akaasiaa; vedettömiä väliaineita (joihin voi kuulua ravintoöljyjä), esimerkiksi manteliöljy, fraktioitua kookos-öljyä, öljyestereitä, kuten glyseriinin, propyleeniglykolin ja etyylialkoholin esterit; säilöntäaineita, esimerkiksi 20 metyyli- tai propyyli-p-hydroksibentsoaattia tai sorbiini-happoa; ja haluttaessa tavanomaisia maku- tai väriaineita.
Formulaatiot voivat olla sopivasti myös hengitystiehen antoon, kuten nuuskana tai aerosolina tai sumutusliuoksena, 25 tai mikrohienona jauheena sisäänhengitettäväksi, yksinään tai yhdistelmänä inertin väliaineen, kuten laktoosin, kanssa. Tässä tapauksessa aktiivisen yhdisteen hiukkaset ovat sopivasti halkaisijaltaan alle 50 /un, kuten 0,1-50 /im, edullisesti alle 10 /un, esimerkiksi 1-10 /un, 1-5 /un tai 2-5 /un.
30 Mikäli sopivaa, voidaan sisällyttää pieniä määriä muita astman vastaisia aineita ja keuhkoputkia laajentavia aineita, esimerkiksi sympatomimeettisiä amiineja, kuten isoprenalii-ni, isoetariini, salbutamoli, fenyyliefriini ja efedriini; ksantiinijohdannaisia, kuten teofylliini ja aminofylliini, 35 ja kortikosteroideja, kuten prednisoloni ja adrenaalisia stimulantteja, kuten ACTH.
15 95033
Parenteraaliseen antoon nestemäiset yksikköannosmuodot valmistetaan käyttäen yhdistettä ja steriiliä väliainetta, ja yhdiste voidaan, käytetystä konsentraatiosta riippuen, joko suspendoida tai liuottaa väliaineeseen. Liuosten valmistuk-5 sessa yhdiste voidaan liuottaa injektioveteen ja steriili-suodattaa ennen sopivaan lääkepulloon tai ampulliin täyttämistä ja sulkemista.
Väliaineeseen voidaan edullisesti liuottaa apuaineita, kuten 10 paikallispuudutusaineita, säilöntäaineita ja puskurointlaineita. Stabiilisuuden lisäämiseksi formulaatiot voidaan pakastaa lääkepulloon täyttämisen jälkeen ja poistaa vesi tyhjiössä. Parenteraaliset suspensiot valmistetaan olennaisesti samalla tavalla paitsi, että liuottamisen sijasta yhdiste 15 suspendoidaan väliaineeseen, eikä sterilointia voida suorittaa suodattamalla. Yhdiste voidaan steriloida altistamalla etyleenioksidille ennen steriiliin väliaineeseen suspendoimista. Formulaatioon lisätään edullisesti pinta-aktiivista ainetta tai kostutusainetta yhdisteen tasaisen jakautumisen 20 helpottamiseksi.
Formulaatiot voivat antomenetelmästä riippuen sisältää 0,1-99 paino-%, edullisesti 10 - 60 paino-%, aktiivista materiaalia.
7.5 *’ Kaavan IA mukaisia yhdisteitä, tai mikäli soveliasta, niiden • · · farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, voidaan antaa myös paikallisena formulaationa yhdistelmänä tavanomaisten paikallisten täyteaineiden kanssa.
30
Paikalliset formulaatiot voivat olla esimerkiksi voiteina, / kermoina tai pesunesteinä, kyllästettyinä siteinä, geeleinä, geelipuikkoina, suihkeina ja aerosoleina, ja ne voivat sisältää sopivia tavanomaisia lisäaineita, kuten säilöntäai-35 neita, liuottimia auttamaan lääkkeen tunkeutumista, ja voiteissa ja kermoissa pehmennysaineita. Formulaatiot voivat sisältää yhteensopivia tavanomaisia väliaineita, kuten ker- χβ 95033 ma- tai voideperusaineita ja etanolia tai oleyylialkoholia pesunesteissä.
Sopivat kerma-, pesuneste- geeli-, puikko-, voide- suihke-5 tai aerosoliformulaatiot, joita voidaan käyttää kaavan IA mukaisille yhdisteille tai mikäli soveliasta niiden farmaseuttisesti hyväksyttävälle suolalle, ovat tavanomaisia, tekniikan tasolla hyvin tunnettuja formulaatioita, kuten esimerkiksi sellaisia, jotka kuvataan vakio farmaseuttisissa 10 ja kosmeettisissa oppikirjoissa, kuten: Harry's Cosmeticolo-gy, julkaisija Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, ja Brittiläisessä ja US-farmakopeassa.
Kaavan IA mukainen yhdiste, tai mikäli soveliasta, sen far-15 maseuttisesti hyväksyttävä suola, käsittää sopivasti noin 0,5-20 paino-% formulaatiosta, edullisesti noin 1-10 %, esimerkiksi 2-5 %.
Hoidossa käytetyn yhdisteen annos vaihtelee tavalliseen ta-20 paan riippuen häiriöiden vakavuudesta, potilaan painosta ja yhdisteen suhteellisesta tehokkuudesta. Yleisenä ohjeena sopivat yksikköannokset voivat kuitenkin olla 0,1-1000 mg, kuten 0,5-200, 0,5-100 tai 0,5-10 mg, esimerkiksi 0,5, 1, 2, 3, 4 tai 5 mg, ja tällaisia yksikköannoksia voidaan antaa 25 useammin kuin kerran päivässä, esimerkiksi 2, 3, 4, 5 tai 6 ;; kertaa päivässä, mutta edullisesti l tai 2 kertaa päivässä niin, että kokonaispäivittäisannos 70-kg aikuiselle on alueella noin 0,1-1000 mg, ts., alueella noin 0,001-20 mg/kg/-päivä; kuten 0,007-3, 0,007-1,4, 0,007-0,14 tai 0,01-0,5 30 mg/kg/päivä, esimerkiksi 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 tai 0,2 mg/kg/päivä, ja tällainen hoito voi kestää muutamia viikkoja tai kuukausia.
Tässä käytettynä käsite "farmaseuttisesti hyväksyttävä" kä-35 sittää materiaalit, jotka soveltuvat sekä ihmis- että eläinlääketieteelliseen käyttöön.
Il 17 95033
Kaavan IA mukaisilla yhdisteillä ei ole todistettu toksikologisia vaikutuksia edellä mainituilla annostelualueilla.
Seuraavat farmakologiset tiedot ja esimerkit kuvaavat kek-5 sintöä. Seuraavat valmistukset 1-11 kuvaavat kaavan IA mukaisten uusien yhdisteiden välituotteiden valmistusta. Valmistukset 12 ja 13 on esitetty tässä, koska niihin viitataan valmistustavan osalta esimerkeissä 10-14.
10 Esimerkki 1 1.3- di9yklopropyylimetvyli-8-nitroksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiinia (20 g, 0,076 mol) liuotettiin etikkahappoon (33 ml) ja käsiteltiin sitten konsentroidulla typpihapolla (13,2 g) 87°C:ssa. 1 h kuluttua seos 15 jäähdytettiin 5°C:een ja muodostunut keltainen sakka suodatettiin pois. Keltaiset kiteet liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä. Sitten erotettu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjiössä. Tuote kiteytyi konsentraatista, jolloin saatiin 20 keltainen kiteinen tuote, saanto 12,2g, (56,5 %), sp. 207°C (hajoaa).
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,35-0,7 (m, 8H) , 1,1-1,7 (m, 2H) , 3,95- 4,2 (m, 4H) , 9,0-11,0 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25 Esimerkit 2-4 I" Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulle menetelmälle analogisella tavalla. Sopivat 1,3-disykloalkyy-limetyyliksantiinilähtöaineet valmistettiin tässä ja GB-pa-tenttihakemuksessa 8826595.4 kuvatuilla tavoilla. 1 · 18 55033
Taulukko 1 esim. R1 R2 R3 sp. lH-NMR-spektri: no. (°C) (CDC13 tai CDC13/DMS0, ppm) 2 /V /Nv N02 220 1,7-2,2 (m, 12H) \7 7 2,5-3,1 (m, 2H) 4,1-4,3 (m, 4H) 10 3 Sv NOj 148-150 1,1-2,0 (m, 16H) ( \ 2,15-2,7 (m, 2H) ^ ^' 4,15 (d, J=7,7Hz, 4H) 4 / N / N N02 1 4 0 0 , 75 - 2,2 (m, 22H) 15 ^--' \-J 3,7-4 (m, 4H)
Esimerkki 5 1.3- disykloproDwlimetvyli-8-aminoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (4 g, 0,014 mol), joka oli suspendoitu 50 ml:aan konsentroitua suolahap- 20 poa, käsiteltiin pienillä erillä tinaa (8 g) huoneenlämpötilassa. Sitten seosta sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin etanolista, jolloin otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinä, saanto 0,9 g (23 %), sp. 281°C.
O C
41 w
Vaihtoehtoisessa tavassa, jossa pelkistimenä käytettiin nat-riumditioniittia (metanoli/vesiseoksessa), saanto oli 36 % (vertaa esimerkki 13).
'H-NMR (CDCIj) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,0-1,6 (m, 2H) , 3,7-4,0 30 (m, 4H) , 5,75 (leveä, 2H) , 10,84 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
« 1 · ·· Esimerkit 6-8
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen menetelmää, joka oli analoginen edellä kuvatulle esimerkin 5 yhdisteen val-35 mistukselle.
Taulukko 2 19 95033 esim. R1 R2 R3 sp. ‘H-NMR-spektri: no. CC) (CDC13 tai 5 CDCI3/DMSO, ppm) 6 < C NH2 124 1,65-2,2 (m, 12H) /'N (hajoaa) 2,5-3,1 (m, 2H) 3,85-4,2 (m, 4H) 10 6,5-8,5 (leveä, 4H) 7 < S NHj 300 1-1,9 (m, 16H) 2,15-2,7 (m, 2H) 3,65-4,0 (m, 4H) 15 6,45 (leveä, 2H) 11,20 (leveä, 1H) 8 < NH2 300 0,7-2,2 (m, 22H) /), / \ 3,65-3,95 (m, 4H) 20 V^y 6,51 (S, 2H) 10-13 (leveä, 1H)
Esimerkki 9 1.3- disyklopropyy1imetvvli- 8-klooriksant i ini 25 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-nitroksantiini (6 g, 0,023 mol) VJ. liuotettiin dimetyyliformamidiin (20 ml) ja saatettiin reagoimaan fosforioksikloridin (14 g) kanssa 1 h ajan 120°C:ssa. Sitten seos käsiteltiin vedellä ja sekoitettiin l h huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin pois, liuotettiin etyyliase-30 taattiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä, saanto 2,5 g (40 %), sp. 220°C. 'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,35-0,65 (m, 8H) , 1,05-1,65 (m, 2H) , 4,1 (d, J=7,1 Hz, 4H) , 13,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
35 Esimerkki 10 1.3- disvklopropwlimetyyli-8-morfolinoksantiini 1.3- disyklopropyylimetyy1i-8-morfolinoksantiini valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyliklooriksantiinista (0,3 g, 20 95033 0,001 mol) ja morfoliinista (0,2 g, 0,0022 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkoyhdiste saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp >250°C, saanto 0,09 g (26 %).
5 'H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,0-1,7 (m, 2H) , 3,5- 4.2 (m, 12H) , 11,4 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 11 1.3- disyklopropyvlimetwli-8-pvrrolidinyyliksantiini 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin l,3-disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiinista (0,3 g, 0,0011 mol) ja pyrrolidiinista (0,2 g, 0,0028 mol) käyttäen menetelmää, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. >250°C.
15 ‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,3-0,65 (m, 8H) , 1,1-1,8 (m, 2H) , 1,9- 2.2 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8-4,1 (m, 4H) 10,6 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Esimerkki 12 20 1.3- disvkl opropyy 1 ime tyvi i - 8 - piper idinwl iksant i ini
Otsikkoyhdiste valmistettiin Γ, 3-disyklopropyylimetyyli-8-bromiksantiinista (1,2 g, 0,0037 mol) ja piperidiinista (0,79 g, 0,009 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä 25 aineena, sp. >250°C.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 0,3-0,6 (m, 8H) , 1,05-1,55 (m, 2H) , 1,55- 1,9 (m, 6H), 3,45-3,8 (m, 4H), 3,8-4,05 (m, 4H), 13,3 (le veä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
30 Esimerkki 13 1.3- disykloheksyylimetvvli-8-pjperidinyyliksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-di-sykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiinista (0,7 g, 0,0017 mol) ja piperidiinista (0,28 g, 0,003 mol) tavalla, joka on analoginen valmistuk- 35 sessa 13 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 266°C.
'H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 28H) , 3,5-3,75 (m, 4H) , 3,75-4,05 (m, 4H) , 10,72 (leveä, vaihtuu D20:iia, 1H).
it 21 95033
Esimerkki 14 1.3- disvkloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini Otsikkoyhdiste valmistettiin 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiinista (1 g, 0,0026 mol) ja konsentroidusta bro- 5 mivetyhaposta (40 ml, 48 %) 32 h aikana tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 12 kuvatulle. Otsikkotuote saatiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 247°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,75-2,2 (m, 22H) , 3,89 (d, J=7,2Hz, 4H) , 13,45 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H).
10
Valmistus 1 1.3- disyklopropyylimetvvliksantiini 1.3- disyklopropyylimetyyliksantiini valmistettiin analogisella tavalla menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa 15 Chem. Berichte 88 (1955) 1306-1312: 20,2 g (0,0855 mol) 1,3-disykiopropyylimetyyli-6-aminourasiilia liuotettiin 100 ml:aan formamidia, sitten lisättiin 5,9 g natriumnitriittiä ja 60°C:ssa hitaasti 13,4 ml muurahaishappoa sekoittaen.
Kun väri oli muuttunut keltaisesta violotiksi, seos kuumen-20 nettiin 100°C:een ja lisättiin 3,1 g natriumditioniittia (Na2S204) pienissä erissä.
Sitten seos kuumennettiin 180-190°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 30 min ajan.
2 c I*. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin pois imupullolla, pestiin 50 ml :11a vettä ja uudelleenkiteytettiin tolueenis-ta. Saanto: 22,5 g, sp. 203°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,44-0,54 (8H, q) ; 1,18-1,57 (2H, m) ; 30 3,98-4,12 (4H, 2d); 7,81 (1H, s); 12,8-13,2 (1H, s, vaihtuu D20:11a) .
Valmistus 2 1.3- disvklobutyvlimetvvliksantiini 35 1,3-disyklobutyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lobutyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristetiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 191°C.
22 95033 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,6-2,3 (12H, m) ; 2,4-3,2 (2H, m) ; 4,16 (2H, d, J=7,OHz); 4,21 (2H, d, J=7,3Hz); 7,76 (1H, d, J=l,3Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,7 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
5
Valmistus 3 1.3- disvklopentwlimetyvliksantiini 1.3- disyklopentyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-lopentyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 10 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 208°C.
‘H-NMR (CDC13) ppm: 1,0-2,0 (16H, m); 2,2-2,9 (2H, m); 4,0- 4,3 (4H, m); 7,78 (1H, d, J=l,2Hz, vaihtuu D20:lla, jolloin saadaan s); 12,9 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
15
Valmistus 4 1.3- disvkloheksyylimetyvliksantiini 1.3- disykloheksyylimetyyliksantiini valmistettiin 1,3-disyk-loheksyylimetyyli-6-aminourasiilista tavalla, joka on ana- 20 loginen valmistuksessa 1 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 237°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,8-2,2 (22H, m); 3,85-4,15 (4H, m (dd) ) ; 7,73 (1H, s); 13,1 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
25 Valmistus 5 ·:'· 1.3-disvklopropwlimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopropyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin tavalla, joka on analoginen menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa: J. Org. Chem. 16 (1951) 1879-1890: 30 22,6 g (0,138 mol) N,N'-disyklopropyylimetyyliureaa (valmis- • · · tuksesta 1) käsiteltiin 44 ml :11a (0,43 mol) etikka-anhydri-diä ja 14 g:lla (0,165 mol) syanoetikkahappoa 70°C:ssa 2 h ajan.
Kun oli jäähdytetty ja lisätty 15 ml vettä, seokseen lisättiin hitaasti tipoittain 40 ml 50-% NaOH/vesiliuosta 45°C:ssa sekoittaen.
35
Il 95033 23 1 h sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa voimakkaasti alkalinen liuos erotettiin ja öljymäinen jäännös pestiin huolellisesti 60 ml:11a vettä.
5 Puolikiinteä jäännös liuotettiin 220 mitään metanolia ja lisättiin sekoittaen tipoittain 1 l:aan vettä. Tällöin tuote kiteytyi. Saanto: 25,5 g, noin 78,5 %, sp. 85-95°C (vahamai-nen) .
10 Valmistus 6 1.3- disyklopentvylimetwli-6-aminourasiili 1.3- disyklopentyylimetyyli-6-aminourasiili valmistettiin N,N'-disyklopentyylimetyyliureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin 15 kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 1,0-2,6 (18H, m); 3,86 (4H, d, J=7,4Hz); 4,98 (3H, m, 2H vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 7 20 1.3-disvkloheksyylimetyyli-6-aminourasiili 1.3- di-sykloheksyy1imetyy1i-6-aminourasii1i valmistettiin N,N'-disykioheksyy1imetyy1iureasta tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 5 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 185°C.
O Γ Γ.! Valmistus 8 N.N'-disvklopropyvlimetyyli urea N,N'-disyklopropyylimetyyliurea, sp. 124°C, valmistettiin tavalla, joka on analoginen julkaisussa J. Org. Chem. 16 30 (1951) 1879-1890 kuvatulle: - · · 68,2 g (0,634 mol) syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi 800 ml:ssa vettä käsiteltiin 25 g:11a natriumhydroksidia, joka oli liuotettu 100 ml:aan vettä ja seos jäähdytettiin 35 -l5°C:een.
Sitten lisättiin sekoittaen hitaasti kapillaariputken läpi fosgeenia, 33 g. Sen jälkeen seosta sekoitettiin l h ja tar- 24 geo 7.-2 vittaessa, kun oli säädetty happamaan pH-arvoon 0,1 N HCl:llä, tuote uutettiin dikloorimetaanilla.
Vedellä pesun ja vedettömällä natriumsulfaatilla kuivauksen 5 jälkeen tuote saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen. Saanto: 21 g, noin 40 %.
Vesikerroksesta voidaan saada 20 g reagoimatonta aduktia (syklopropyylimetyyliamiinihydrokloridi).
10 ‘H-NMR (CDCIj) ppm: 0,06-0,59 (8H, m); 0,72-1,06 (2H, m); 3,01-3,09 (4H, d); 4,66 (1H, leveä s, vaihtuu D20:lla).
Valmistus 9 N.N' -disvklobutwlimetwliurea 15 N,N'-disyklobutyylimetyyliurea valmistettiin syklobutyyli-metyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistuksessa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 155°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,4-2,8 (14H, m); 3,0-3,3 (4H, m); 4,59 20 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
Valmistus 10 N .N' -disvklopentwlimetwliurea N,N'-disyklopentyylimetyyliurea valmistettiin syklopentyy-25 limetyyliamiinista tavalla, joka on analoginen valmistukses-··. sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 150°C.
‘H-NMR (CDCIj) ppm: 1,0-2,2 (18H, m); 2,9-3,2 (4H, m); 4,59 (2H, leveä s, vaihtuu D20:lla) .
30
Valmistus 11 • « N.N*-disvkloheksvvlimetyyliurea N,N'-disykloheksyylimetyyliurea valmistettiin sykloheksyy-1imetyyliamiinistä tavalla, joka on analoginen valmistukses-35 sa 8 kuvatulle. Otsikkoyhdiste eristettiin kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 159°C.
Il 25 95033
Valmistus 12 1.3- di-n-butyyli-8-klooriksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-nitroksantiinia (0,5 g, 0,0016 mol) ref-luksoitiin 18 h konsentroidun suolahapon (8 ml) kanssa. Re- 5 aktioseos uutettiin dikloorimetaanilla (20 ml), orgaaninen kerros pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjiössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,38 g 10 (73 %), sp. 152°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,97 (t, J=6,l Hz, 6H) , 1,1-2,0 (m, 8H) , 4,11 (t, J=7Hz, 4H) , 13,1 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
Valmistus 13 15 1.3-di-n-butvyli-8-piperidinoksantiini 1.3- di-n-butyyli-8-bromoksantiinia (2 g, 0,0029 mol) liuotettiin tolueeniin (50 ml). Kun oli lisätty piperidiiniä (5 g, 0,0058 mol), seosta refluksoitiin 9 h. Sitten reaktioseos uutettiin vedellä (4 x 30 ml), orgaaninen kerros kuivattiin 20 vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, saanto 0,4 g (20 %), sp 221°C.
‘H-NMR (CDClj) ppm: 0,85-1,15 (m, 6H) , 1,15-2,1 (m, 14H) , 3,5-3,8 (m, 4H) , 11 (leveä, vaihtuu D20:lla, 1H) .
25
FARMAKOLOGISET TIEDOT
a) Syklisen AMP-fosfodiesteraasin esto Menetelmä Käytetyn menetelmän ovat kuvanneet: Arch, J.R.S. ja 30 Newsholme, E.A.; Biochem. J. 158 (1976) 603: ' Punasolut saatiin verestä, joka oli tehty koaguloitumatto-maksi Na-sitraattilla (16 mM; 0,1 ml/ml verta) toistuvilla sentrifugoinneilla höytymäisen päällyksen poistamiseksi ja 35 pesemällä isotonisella puskurilla (koostumus yksikössä mM:
NaCl 13,7, KC1 4, CaCl2-2H20 1,8, Na2HP04· 12H20 0,8, NaHjP04 0,2, MgS04· 7H20 0,7, Hepes 3,4; pH 7,4).
95033 26
Fosfodiesteraasi uutettiin sekoittamalla punasoluja 4 tilavuudella 7 mM fosfaattipuskuria, pH 7,4, ja sonikoimalla sitten (3 x 10 s; 100 W) ja sentrifugoimalla sitten 30 min 4200 x g:llä.
5
Kaikki supematantit laimennettiin uuttovällaineeseen ja fosfodiesteraasiaktiivisuus määritettiin 6 h sisällä valmistuksesta edellä mainitussa viitteessä kuvattua radiokemiallista menetelmää käyttäen.
10
Tulokset
Esimerkki Ki ΓμΜΙΙ c-AMP- no. fosfodiesteraasi (punasolut) 15 1 15,9 2 6,1 3 4,8 4 5,4 5 1,6 20 6 0,53 7 0,57 9 15,1 10 11,5 11 29,7 25 12 55,9 14 7,9 b) Veren punasolujen indusoiminen ia lääkkeiden vaikutukset. Eläimet 30 Käytettiin koiraspuolisia Charles River Sprague Dawley -rottia, jotka olivat painoltaan välillä 250-300 g.
Käytetty menetelmä on muunnelma menetelmästä, jonka on kuvannut: Laycock gt ai.; Int. Arch. Appi. Immunol 81 (1986) 35 363.
Sephadex 6200:aa, hiukkaskoko 40 - 120 μπι, suspendoitiin isotoniseen suolaliuokseen 0,5mg/ml ja varastoitiin 48 h 27 S5033 4°C:ssa. Rotille annettiin 1 ml suspensiota laskimonsisäisesti päivinä 0, 2 ja 5. Kontrolliryhmä sai suolaliuosta. Testiyhdistettä annettiin kussakin tapauksessa ennen Sephadexia, kontaktiajalla, jonka odotettiin antavan maksi-5 miaktiivisuuden Sephadexin antoaikana. Rottien häntälaski-mosta otettiin verta 7. päivänä kokonais- ja differentiaa-livalkosolujen laskemiseksi.
Aina yhdistettä arvioitaessa otettiin mukaan ainakin 6 eläi-10 men kontrolliryhmä. Kontrolliryhmä sai Sephadexia ja väliainetta ilman testiyhdistettä. Tuloksia lääkkeillä käsitellyillä rotilla verrattiin kontrolliryhmän kanssa. Vaihtoehtoisesti mikäli minkä hyvänsä kokeen kontrolliryhmän keskiarvo ei poikennut tilastollisesti kaikkien kontrolliryhmi-15 en summan keskiarvosta, tämän kokeen käsiteltyjen eläinten tuloksia verrattiin kaikkien kontrolliryhmien summan keskiarvoon .
Kokonais- ia differentiaalivalkosoluien laskeminen.
20 20-μ1 verinäytteitä, jotka oli otettu rottien häntälaski- moista, lisättiin 10 ml:aan Isoton II:ta ja 30 min sisällä lisättiin Zaponinia (3 tippaa) punasolujen liuottamiseksi. 5 min myöhemmin määritettiin kokonaissolumäärä käyttäen Coulter Counter Model DN:ää. Differentiaalivalkosolujen las-25 keminen suoritettiin kiinnittämällä ja värjäämällä verisive-lyvalmistetta mikroskooppisella levyllä May-Grunwald- ja Giemsa-väreillä. Kullakin levyllä laskettiin vähintään 400 solua.
30 Tilastointi
Todennäköisyysarvot laskettiin Studentin t-testiä käyttäen. Tulokset
Testiyhdisteen vaikutus Sephadexilla indusoituun eosinoso-35 lurunsauteen rotalla on esitetty taulukossa 3. Testiyhdistettä annettiin oraalisesti 30 min ennen kutakin Sephadex-injektiota. Tulokset osoittavat, että testiyhdiste inhiboi indusoidun eosinosolurunsauden annoksesta riippuvasti.
28 95033
Taulukko 3
Testi- annos mg/kg % kontrollista
yhdiste (oraalisesti - 30 min) keskiarvo ± SEM
(n=12 tai yli) 5 väliaineeseen annosteltu - 100 ± 7 kontrolli + sephadex i.v 10 negatiivinen - 10 ± 0,9*** kontrolli suolaliuos i.v.
15 esimerkki 5 2,0 4Θ ± 7*** 0,2 61 ± 8“ esimerkki 6 5,0 47 ± 4*** 20 Huomautukset ** p< 0,01 ’** p< 0,001 11

Claims (17)

  1. 29 9 5 0 3 3
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava IA
  3. 5 R1 O H X A. Xrh O N ^ N/ R2 10 tai mikäli sopivaa, sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kaavan (a) mukainen ryhmä
  4. 15 -CH2-A (a) jossa A on substituoitu tai substituoimaton C^-sykloalkyyli, ja R3* on halogeeni, nitro tai ryhmä -NR4R5, jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai alkyylikarbo-20 nyyli, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperi-dinyyli- tai morfolinyyliryhmän; tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 25 *: R1* 0 H ^ N N, I II \-H II o 30 k2* jossa Ru on kaavan IA yhteydessä määritelty R1, tai ryhmä, joka on muutettavissa R*:ksi ja R2* on kaavan IA yhteydessä määritelty R2, tai siksi muutettavissa oleva ryhmä, saatetaan 35 reagoimaan reagenssin kanssa, joka voi korvata kaavan II mukaisen yhdisteen C-8-vedyn ryhmällä R3b, jolloin R3b on kaavan IA yhteydessä määritelty R3*, tai ryhmä, joka on muutettavia- 95033 30 sa siksi; ja tämän jälkeen vaadittaessa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista mahdollisista vaiheista: (i) muutetaan mikä hyvänsä ryhmä Ru R!:ksi ja/tai ryhmä R2*
  5. 5 R2:ksi; (ii) kun R3b ei ole R3*, muutetaan R3b R3*:ksi; (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste toiseksi kaavan IA mukaiseksi yhdisteeksi; (iv) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti 10 hyväksyttäväksi suolaksi.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on substituoitu tai substituoimaton syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli 15 tai sykloheksyyli.
  7. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa A on syklopropyyli tai syklobutyyli. 20
  8. 4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jcssa A on syklopropyyli .
  9. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, '· tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on nitro tai ryhmä -NHR4, jossa R4 on vety tai alkyylikarbonyyli.
  10. 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on amino .
  11. 7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R3* on halo- 35 geeni.
  12. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 11 31 95033 1.3- disyklopropyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 1.3- disyklobutyylimetyyli - 8-nitroksantiini; 5 1,3-disyklopentyylimetyyli- 8-nitroksantiini; 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-nitroksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 10 1.3- disyklobutyylimetyy1i- 8 -aminoksant i ini; 1.3- disyklopentyylimetyyli- 8-aminoksantiini; 15 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-aminoksantiini; 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-klooriksantiini; 1,3 -disyklopropyylimetyyli-8-morfolinoksantiini; 20 1.3- disyklopropyylimetyyli- 8 -pyrrolidinyyliksantiini; 4 1.3- disyklopropyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; 25 1,3-disykloheksyylimetyyli-8-piperidinyyliksantiini; tai • . 1.3- disykloheksyylimetyyli-8-bromiksantiini; tai mikäli soveliasta, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  13. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,3-disyklopropyylimetyyli-8-amino-ksantiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
  14. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan nitrausreagenssin kanssa, jolloin saadaan kaavan IA mukainen yhdiste, jossa R3* on nitro, ja sen jälkeen suoritetaan vaadittaessa seuraavat mahdolliset vaiheet: 95033 32 (i) muutetaan mikä hyvänsä Ru R'lksi ja/tai R2* R2:ksi; (ii) muutetaan nitro toiseksi ryhmäksi R3*; 5 (iii) muutetaan kaavan IA mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
  15. 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nitroryhmän muuttaminen toiseksi ryhmäksi R3* 10 valitaan seuraavasta luettelosta: (i) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi; (ii) muutetaan nitroryhmä amiiniksi; 15 (iii) muutetaan nitroryhmä halogeeniksi, minkä jälkeen halogeeni muutetaan ryhmäksi -NR^R5*1, jossa R4* ja RSb muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli-, piperidinyyli- tai morfoiinyyliryhmän ja 20 (iv) muutetaan nitroryhmä amirioryhmäksi ja alkyloidaan ja/-tai asyloidaan aminoryhmä sen jälkeen, jolloin saadaan ryhmä -NR^R5®, jossa R4* on vety, alkyyli tai alkyylikarbonyyli, ja R5c on alkyyli tai alkyylikarbonyyli. 25 I Patentkrav
  16. 1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt aktiv förening med formeln IA
  17. 30 R1 Q H aa)-*· R2 eller, om lämpligt, ett farmaceutiskt acceptabelt sait dä-rav, väri R1 och R2 är oberoende av varandra en grupp med formeln (a) it 35 95033 33 -CH2-A (a) väri A är en substituerad eller osubstituerad C3.g-cykloalkyl, och R3* är halogen, nitro eller en grupp -NR4R5, väri R4 och R5 5 är oberoende av varandra väte, alkyl eller alkylkarbonyl eller R4 och R5 bildar tillsammans med kväveatomen vid vilken de är bundna en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfoli-nylgrupp; kännetecknat av att 10 en förening med formeln II Ru O H
FI901447A 1989-03-23 1990-03-22 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi FI95033C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8906792 1989-03-23
GB898906792A GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-03-23 Treatment and compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI901447A0 FI901447A0 (fi) 1990-03-22
FI95033B true FI95033B (fi) 1995-08-31
FI95033C FI95033C (fi) 1995-12-11

Family

ID=10653940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI901447A FI95033C (fi) 1989-03-23 1990-03-22 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (27)

Country Link
US (4) US5734051A (fi)
EP (2) EP1120417A3 (fi)
JP (1) JP2510889B2 (fi)
KR (1) KR0160768B1 (fi)
CN (1) CN1031641C (fi)
AT (1) ATE213498T1 (fi)
AU (1) AU629315B2 (fi)
CA (1) CA2012686C (fi)
CZ (1) CZ391891A3 (fi)
DE (1) DE69033915T2 (fi)
DK (1) DK0389282T3 (fi)
ES (1) ES2173074T3 (fi)
FI (1) FI95033C (fi)
GB (1) GB8906792D0 (fi)
HK (1) HK1040392A1 (fi)
HU (1) HU207081B (fi)
IL (1) IL93832A (fi)
MA (1) MA21800A1 (fi)
MY (1) MY109737A (fi)
NO (1) NO175592C (fi)
NZ (1) NZ233021A (fi)
PL (1) PL164811B1 (fi)
PT (1) PT93527B (fi)
SA (1) SA90100215B1 (fi)
SK (1) SK391891A3 (fi)
ZA (1) ZA902170B (fi)
ZW (1) ZW3690A1 (fi)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021422A (en) * 1989-06-08 1991-06-04 Senetek Plc Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins
GB9020959D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9020921D0 (en) * 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
NZ240644A (en) * 1990-11-21 1994-08-26 Smithkline Beecham Corp Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf)
ES2148170T3 (es) * 1990-12-21 2000-10-16 Beecham Group Plc Derivados de xantina.
ATE141791T1 (de) 1991-07-05 1996-09-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen
AU3725893A (en) * 1992-02-21 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation TNF inhibitors
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
CA2093403C (en) * 1992-04-08 1999-08-10 Fumio Suzuki Therapeutic agent for parkinson's disease
GB9210839D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9215633D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6693105B1 (en) 1992-11-16 2004-02-17 Cell Therapeutics, Inc. Hydroxyl-containing compounds
US6469017B1 (en) 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US6878715B1 (en) * 1994-02-18 2005-04-12 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same
US5646156A (en) * 1994-04-25 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US6066641A (en) * 1994-12-13 2000-05-23 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
DE69531555T2 (de) 1994-12-13 2004-06-17 Euroceltique S.A. Dreifachsubstituierte thioxanthine
JPH11505241A (ja) * 1995-05-19 1999-05-18 カイロサイエンス・リミテッド キサンチン類およびこれらの治療的使用
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
GB9623859D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
GB9703044D0 (en) 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
ATE325610T1 (de) 1997-09-05 2006-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie
AR015190A1 (es) * 1997-10-23 2001-04-18 Smithkline Beecham Corp Un polimorfo cristalino de 1,3-diciclopropilmetil-8-aminoxantina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su usopara la manufactura de un medicamento
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6586429B2 (en) * 2000-11-29 2003-07-01 Cell Therapeutics, Inc. Tricyclic fused xanthine compounds and their uses
EP1953162B9 (de) * 2001-02-24 2012-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2446828C (en) * 2001-05-08 2011-01-04 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Adenosine a1 receptor antagonists for treating hypoxia-induced learning and memory impairment
US6825180B2 (en) * 2001-05-18 2004-11-30 Cell Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidine compounds and their uses
WO2003015789A2 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Leo Pharma A/S A pharmaceutical composition for dermal application
EP1421084B1 (en) 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US20030175314A1 (en) * 2001-11-19 2003-09-18 Didriksen Erik Johannes Pharmaceutical composition for dermal application
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004226353A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Laboratoires Serono Sa Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
DE602004006756T2 (de) * 2003-07-31 2008-01-24 Schering Corp. Metabolite eines xanthinphosphodiesterase-5-inhibitors und derivate davon, die sich zur behandlung von errektionsstörungen eignen
EP1709966A4 (en) * 2003-12-09 2009-04-29 PREVENTIVE AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR SEVERE CEREBRAL DYSFUNCTION
AU2005212816C1 (en) * 2004-02-14 2010-03-04 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PT1912991E (pt) 2005-08-10 2011-01-17 Glaxosmithkline Llc Derivados de xantina como agonistas selectivos de hm74a
JP2009533330A (ja) * 2006-03-21 2009-09-17 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド ドセタキセルの多形体およびプロセス
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8871751B2 (en) * 2008-01-18 2014-10-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
JP6251038B2 (ja) 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2014218599C1 (en) 2013-02-25 2018-09-06 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
SI3251675T1 (sl) 2015-01-30 2021-08-31 Shanton Pharma Pte. Ltd. Preprečevanje ali zdravljenje sečnokislinske ali protinske bolezni
PT3280417T (pt) 2015-04-08 2020-10-30 Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc Carbamatos de alquinilo substituídos com xantina/carbamatos reversos utilizados como antagonistas de adenosina a2b
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US757328A (en) * 1903-02-07 1904-04-12 Boehringer & Soehne Art of preparing xanthin derivatives.
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
US2534813A (en) * 1950-01-21 1950-12-19 Searle & Co 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof
US4120947A (en) * 1976-03-31 1978-10-17 Cooper Laboratories, Inc. Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
CH654008A5 (fr) * 1979-05-22 1986-01-31 Nestle Sa Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.
IT1200944B (it) * 1982-08-10 1989-01-27 Malesci Sas Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico
US4593095A (en) * 1983-02-18 1986-06-03 The Johns Hopkins University Xanthine derivatives
US4567183A (en) * 1983-03-11 1986-01-28 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US4666914A (en) * 1985-05-13 1987-05-19 Schering Corporation Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones
GB8610136D0 (en) * 1986-04-25 1986-05-29 Wellcome Found Compounds
GB8621869D0 (en) * 1986-09-11 1986-10-15 Beecham Group Plc Treatment
AU603850B2 (en) 1986-12-22 1990-11-29 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Novel piperidine derivatives
IT1197516B (it) * 1986-12-24 1988-11-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono

Also Published As

Publication number Publication date
NO901300L (no) 1990-09-24
JP2510889B2 (ja) 1996-06-26
DE69033915T2 (de) 2002-10-10
EP1120417A3 (en) 2001-08-08
EP0389282B1 (en) 2002-02-20
EP0389282A3 (en) 1992-07-01
MA21800A1 (fr) 1990-12-31
CN1047502A (zh) 1990-12-05
ZA902170B (en) 1991-03-27
IL93832A (en) 1994-07-31
EP1120417A2 (en) 2001-08-01
KR900013962A (ko) 1990-10-22
DK0389282T3 (da) 2002-06-03
PL164811B1 (pl) 1994-10-31
DE69033915D1 (de) 2002-03-28
HK1040392A1 (zh) 2002-06-07
US5981535A (en) 1999-11-09
US5734051A (en) 1998-03-31
ES2173074T3 (es) 2002-10-16
HU901792D0 (en) 1990-06-28
IL93832A0 (en) 1990-12-23
GB8906792D0 (en) 1989-05-10
HU207081B (en) 1993-03-01
PT93527B (pt) 1996-08-30
FI95033C (fi) 1995-12-11
CN1031641C (zh) 1996-04-24
HUT54155A (en) 1991-01-28
SK391891A3 (en) 2000-12-11
JPH02273676A (ja) 1990-11-08
NO175592C (no) 1994-11-02
CA2012686A1 (en) 1990-09-23
MY109737A (en) 1997-05-31
CZ391891A3 (en) 1993-11-17
KR0160768B1 (ko) 1998-12-01
NZ233021A (en) 1993-12-23
FI901447A0 (fi) 1990-03-22
AU629315B2 (en) 1992-10-01
US6531600B1 (en) 2003-03-11
NO901300D0 (no) 1990-03-21
US6180791B1 (en) 2001-01-30
EP0389282A2 (en) 1990-09-26
PT93527A (pt) 1990-11-07
ZW3690A1 (en) 1991-02-06
CA2012686C (en) 1999-12-07
AU5208390A (en) 1990-09-27
SA90100215B1 (ar) 2001-10-07
ATE213498T1 (de) 2002-03-15
NO175592B (no) 1994-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95033B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU668107B2 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
EP0243670B1 (en) Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents
CS203093B2 (en) Method of preparing substituted purines
BRPI0808746B1 (pt) Derivado de purinila como modulador do canal de potássio, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de purinila.
US20030036542A1 (en) Derivatives of pyrimido[6.1-a]isoquinolin-4-one
JP2009528296A (ja) Ｖａｌ−４によって媒介される白血球の接着を阻害するピリミジニルスルホンアミド化合物
JPH06504534A (ja) キサンチン誘導体
SI9010633A (en) Process for preparing pteridine-4(3h)-ones and medicaments containing them
DE69021101T2 (de) Imidazochinolon-Derivate.
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
US4060616A (en) Purine derivatives with repeating unit
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
US4147805A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
HUT77130A (hu) [1,2,4] Triazolo[1,5-b]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE3785076T2 (de) Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate.
US6004966A (en) Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischaemic agents
CN113603689B (zh) 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途
IE44708B1 (en) Esters of hydroxyalkoxylkyl purines, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00009479A (es) Nuevos heterociclos de 6 anillos sustituidos con difenilo, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.
JPS63122683A (ja) キサンチン誘導体およびその製造方法
CS203095B2 (cs) Způsob přípravy substituovaných purinů
CS199666B2 (cs) Způsob přípravy 9-substituovaných purinů

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C.

Owner name: BEECHAM-WUELFING GMBH & CO KG

MA Patent expired