JPH06504534A

JPH06504534A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH06504534A
Application number: JP4502143A
Authority: JP
Inventors: スミス，デイビッド・グリン; バックル，デレク・リチャード; フェンウィック，アシュレイ・エドワード
Original assignee: ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1994-05-26
Also published as: IE914502A1; DE69132291D1; EP0563168A1; MX9102766A; ATE194345T1; US5409934A; PT99919A; PT99919B; AU649091B2; KR930703319A; AU9122791A; CA2098846A1; WO1992011260A1; EP0563168B1; NZ241158A; DE69132291T2; ES2148170T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キサンチン誘導体本発明は、薬理活性を有するある種の新規化合物、かがる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにががる化合物および組成物の医薬用途に関する。

ＥＰ　０３８９２８２号には、気道の障害の治療に有用な一連の８−置換キサンチンが開示されている。

新規な一連のスルホン化されたキサンチンがホスホジェステラーゼ阻害剤として特に良好な活性を有することが見いだされた。

したがって、これらの化合物は、可逆性気道閉塞および喘息のような気道の障害の治療における気管支拡張薬として潜在的に有用である。

これらの化合物は、また、誘発性血液好酸球増加症の良好な阻害剤であることを示し、したがって、それらは、喘息、ならびにじん麻疹、湿疹および鼻炎などのアトピーに関連するアレルギー性障害のような好酸球増加症の治療および／または予防に潜在的に有用である。

これらの化合物は、脳代謝阻害の結果に対する保護効果も有し得る。該化合物は、一過性前脳虚血後のデータ獲得または検索を改良し、したがって、大脳老化、多梗塞痴呆（ｍｕｌｔｆ−ｉｎｆａｒｃｔ　ｄｅｍｅｎｔｉａ）、アルツハイマー型老年痴呆、年齢関連記憶障害およびパーキンソン病に関連するある種の障害を含む学習、記憶および認識機能障害に関連する大脳血管および神経変性性障害の治療に有用である。

これらの化合物は、神経保護活性を有することも示す。したがって、それらは、心拍停止、発作による大脳虚血を含む虚血事象から生じる、および、手術によっておよび／または出産の間に生じる大脳虚血などの大脳虚血事象後にも生じる神経変性に関連する障害の予防に有用である。さらに、当該化合物による治療は、虚血後の障害性脳機能から生じる機能障害の治療に有益なものであることを示す。

これらの化合物は、虚血骨格筋中の酸素圧を増大させることにおいても有効である。この特性は、虚血骨格筋を通る栄養性血液流の増加を生じ、次いで、本発明化合物が間欠性跋行のような末梢血管疾患の治療用薬剤として潜在的な用途を有するものであることを示す。

これらの化合物は環状ＡＭＰレベルを上昇させるので、それらは、ヒトまたは非ヒト哺乳類における増殖性皮膚疾患の治療において潜在的な用途を有するものでもある。

さらに、これらの化合物は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産の阻害剤としての潜在力を有しており、故に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）、急性免疫不全症候群（Ａ、ＩＤ５）、慢性関節リウマチ、リウマチ様を椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、ダラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、肺炎症性疾患、骨吸収疾患、再潅流損傷、対宿主性移植片反応、インフルエンザのような感染による熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に伴う悪液質、ＡＩＤＳに伴う悪液質、ケロイド形成、廚痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはビレンス（ｐｙｒｅｓｉｓ）の治療についての潜在力を有する。

したがって、本発明は、式（１）１式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、アルキル基または式（ａ）：（ＣＨ２）−Ａ　（ａ）（式中、ｍは０または整数１．２もしくは３を表し、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を表す）でポされる基を表し；Ｒ３は水素、Ｎｏ２またはハロゲン原子、アルコキシ基または式ＮＲ’Ｒ’　（ここで、Ｒ′およびＲ’は各々独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ゛およびＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成し、該フタルイミド基はフェニレン基において置換されているがまたは非置換である）で示される基を表すか、またはＲ３は、式（ｂ）（ｂ）（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール基を表し、Ｒ６は水素または５ｏ２Ｒ’基を表し、ここで、Ｒ７は置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアリール基を表す）で示される基を表し。

Ｒ４は５Ｏ２Ｒ’を表し、ここで、Ｒ＠は、置換もしくは非置換のアキルまたは置換もしくは非置換のアリール基を表すか、Ｒ３が前記式（ｂ）で示される基を表す場合、Ｒ′は水素、置換もしくは非置換のアルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基を表し′てもよいコて示される化合物、または所望によりその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。

好適には、Ｒ１またはＲ２のうちの１つはアルキルを表し、他方は式（ａ）で示される基を表してよい。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２は共に式（ａ）で示される基を表す。

好適には、Ａは置換または非置換の脂環式炭化水素基を表す。

好ましくは、Ａは置換または非置換のＣ３−８ンクロアルキル基を表し、特にＣ３−８シクロアルキル基を表す。

特に、Ａは置換、または、好ましくは非置換の、ンクロブロピル基、ツクロブチル基、ノクロペンチル基またはシクロヘキシル基を表す。

好適には、Ａは非置換である。

好ましくは、Ａはシクロプロピル基またはシクロブチル基を表す。

好ましくは、Ａはシクロプロピル基を表す。

好適には、Ｒ３は水素、ハロゲン原子、前記式ＮＲ’Ｒ’で示される基、前記式（ｂ）で示される基を表し、特に、式ＮＲ’Ｒ’で示される基および式（ｂ）で示される基を表す。

好ましくは、Ｒ３は式ＮＲ’Ｒ’で示される基を表す。

好適には、Ｒ’およびＲ’は各々独立して水素またはアルキルを表す。

好ましくは、Ｒ゛およびＲ１は各々水素を表す。

Ｒ３が式（ｂ）で示される基である場合、Ｒ６は水素またはＳＯ□Ｒ７基を表してよく、Ｒ６は水素であるのが好ましい。

Ｒ３の例としては、ＮＨ，、ＣＩまたはフタルイミド基が挙げられる。さらなる例としては水素が挙げられる。

好適な置換または非置換のアリール基としては、置換または非置換のフェニル基が挙げられる。

アリール基に関する好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキン、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ビスアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロおよびカルボキン：ならびにアルコキシカルボニルから選択される５個までの基、好ましくは３個までの基が挙げられる。

好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキン、ハロアルキル、ニトロおよびアルコキンカルボニルが挙げられ、特にアルコキノが挙げられる。

アリール基に関する置換基の例としては、塩素、臭素、メチル、１−プロピル、トリフルオロメチル、ニトロおよびメトキシカルボニルが挙げられる。

好ましくは、Ｒ５は置換アリール基を表す。

好ましくは、Ｒ７は置換アリール基を表す。

好ましくは、Ｒ８は置換アリール基を表す。

特に、Ｒ５によって表されるアリール基に関する置換基の例としては、メトキノ、特に４−メトキシが挙げられ、ニトロ、特に４−ニトロも挙げられる。

Ｒ７によって表されるアリール基に関する置換基の例としては、メトキシ、特に４−メトキシが挙げられ、ニトロ、特に４−二１・口も挙げられる。

Ｒ８によって表されるアリール基に関する置換基の例としては、ブロモ、メトキシおよびニトロが挙げられ、メチル、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルも挙げられる。

特にＲ８のアリール基の例としては、フェニル、４−メトキシフェニル、３，４ −ジメトキシフェニル、２．５−ジメトキシフェニル、（２−メトキシ、５−ブロモ）フェニルおよび４−ニトロフェニルが挙げられ、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、（３，５−ジ−トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４．５−ｈジメトキシフェニルおよび２−メトキソカルボニルフェニルも挙げられる。

Ｒ８に関する１つの好ましい定義は４−メトキンフェニルである。

１つの態様では、Ｒ３が基（ｂ）である場合、Ｒ４は水素を表す。

Ｒ３が（ｂ）である場合、Ｒ４は置換もしく非置換のアルキルまたはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジルであってもよい。

さらなる態様では、Ｒ４は５Ｏ２Ｒ’を表す。

Ｒ４がアルキルを表す場合、メチルであるのが好適である。

Ｒ４が置換ベンジルを表す場合、好適な置換基としては、アルコキン基、特にメトキン基が挙げられ、特に４−メトキンフェニルメチルおよび３，４．５−トリメトキシフェニルメチルが挙げられる。

好適には、Ｒ６は水素を表す。

好ましくは、ｍは１を表す。

１つの態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が各々独立してアルキル基または式％式％（）１式中、ｍはＯまたは整数１．２もしくは３を表し、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を表す］で示される基を表し、Ｒ４がＮＯ２またはハロゲン原子、アルコキシ基または式ＮＲ’Ｒ“［ここで、Ｒ”およびＲ１は各々独立して水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ゛およびＲ”はそれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成し、該フタルイミド基はフェニレン基において置換されているかまたは非置換である］で示される基を表し、Ｒ４が置換または非置換のアリール基を表す式（１）で示される化合物、または所望により、その医薬的に許容される塩を提供するものである。

さらなる態様では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が各々独立してアルキル基または式（ａ）（ＣＨ２）−Ａ　（ａ）［式中、ｍは０または整数１．２もしくは３を表し、Ａは置換または非置換の環状炭化水素を表す］で示される基を表し：Ｒ５が置換または非置換アリール基を表し、Ｒｇが水素または基ＳＯ□Ｒ７を表し、ここで、Ｒ７が置換または非置換のアリール基を表し、Ｒ４がアルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基を表ず式（Ｉ）で示される化合物、または所望により、その医薬的に許容される塩を提供するものである。

好適な医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される塩基塩および医薬的に許容される酸付加塩である。式（１）で示される化合物の好適な医薬的に許容される塩基塩としては、ナトリウム塩の如きアルカリ金属塩のような金属塩、またはエチレンジアミンのような有機アミン塩が挙げられる。

好適な、式（Ｉ）で示さオ］る化合物の酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩のような医薬的に許容される無機塩ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ケトグルタル酸塩、グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩のような医薬的に許容される有機酸付加塩を含む酸付加塩である。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の、水和物のような溶媒和物も包含する。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩は慣用の技術を使用して製造される。

式（１）で示される化合物の医薬的に許容される溶媒和物またはその医薬的に許容される溶媒和物は、慣用の技術を使用して製造される。

本明細書で使用する場合、「環状炭化水素基」なる語は、各環が８個までの炭素原子、好適には６個までの炭素原子、例えば３．４．５または６個の炭素原子からなる脂環式炭化水素の単環および縮合環を含む。

好適には、環状炭化水素基に関する任意の置換基としては、Ｃｌ−６アルキル基またはハロゲン原子が挙げられる。

本明細書で使用する場合、「アルキル」なる語は、単独で使用する場合も、他の基の一部分として使用される場合も（例えば、アルキルカルボニル基として）、１〜１２個の炭素原子、好適には、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを含む。

アルキル基に関する好適な置換基としては、アリール基に関して記載した基が挙げられる。

本明細書で使用する場合、蛸足しない限り、「アリール」なる語は、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ビスアルキルアミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ビスアルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ニトリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシおよびアルキルカルボニル基から選択される５個までの基、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。

本明細書で使用される場合、「増殖性皮膚疾患」なる用語は、不完全な細胞分化に関連する、表皮、真皮またはその付属器における急速な細胞分裂によって特徴付けられる良性および悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。かかる疾患としては、ヒトにおける乾癖、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、−次的刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底および有鯨細胞癌、層状魚鱗癖、表皮剥離性角質増殖症、前悪性日光誘発性角化症、非悪性角化症、アクネおよび脂漏性皮膚炎ならびに家畜におけるアトピー性皮膚炎およびｆＦＩＩが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物は、医薬的に許容される形態であるのが好ましい。医薬的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加物を除いて医薬的に許容される純度のものを意味し、通常の用量で毒性であると考えられる物質を含まない。医薬的に許容される純度は、一般に、通常の医薬的添加物を除いて少なくとも５０％、好ましくは、７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％であろう。

さらに、本発明は、ａ）Ｒ’が一３Ｏ２Ｒ８であり、Ｒ３が水素、ＮＯ６、ハロゲン、アルコキシ基または前記定義の式ＮＲ’Ｒ’で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物について、［式中、ＲＩ　１は式（１）に関する定義と同じＲ１、またはＲ１に変換可能な基を表し、Ｒ１“は式（１）に関する定義と同じＲ２、またはそれに変換可能な基を表し、ＲＱは水素、ＮＯ２、ハロゲン、アルコキンもしくは前記定義の式ＮＲ’Ｒ’で示される基またはそれに変換可能な基であるコで示される化合物の活性化形態を式（■）：Ｒ’−５ｏ２　Ｌ’　（Ｉ［［）［式中、Ｒ８は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌｌは離脱基を表す〕で示される化合物と反応させるか：ｂ）Ｒ４が水素、アルキル基、フェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基または基５ｏｔＲ”　（ここで、Ｒ１１はＲ５と同じである）を表し、Ｒ３はＲＱが水素または基Ｒ”Ｓｏ、である前記定義の式（ｂ）で示される基である式（１）で示される化合物について、式（■）−［式中、ＲＩ−およびＲ２１は式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、ＲＩＯは水素、アルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基あるいはそれに変換可能な基を表す］で示される化合物を、適当な量の塩基の存在下、式（Ｖ）：Ｒ目−３Ｏ２−Ｌ” 　（Ｖ）［式中、所望の式（Ｉ）で示される化合物によって必要とされる場合、Ｒ１１はＮｌ２基のスルホン化を行うためのＲ５であるか、またはＲ”は７−Ｎ原子のスルホン化を行うためのＲｓであり、Ｒ２は離脱基を表ず］で示される化合物の適当な量と反応させるか：あるいはｃ）Ｒ’が水素、アルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基または基５０２Ｒ’を表し、Ｒ３はＲ６がＲ’　８．０２−を表す前記式（ｂ）で示される基を表し、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がお互いに異なる式（１）で示される化合物について、式（Ｖｌ）・（ＶＩ）１式中、Ｒ１“およびＲ１“は式＜ｒｖ＞に関する定義と同じであり、Ｒ１２は水素、保護基またはＲ’ＳＯｚであり、Ｒ１３は水素、保護基、またはＲ’　Ｓ　Ｏ２であり、Ｒ”Ｉ；！水素、保護基またはＲ’　Ｓ　Ｏ２であり、ただし、Ｒｌ　２、ＲＱ３およびＲＱ４のうちの１つまたは２つは水素を表す］で示される化合物の活性化形態を式（■）。

Ｒ”Ｓｏ！Ｌ’　（■）［式中、Ｒ１８は所望の式（Ｉ）で示される化合物について適当なＲ５、Ｒ７また１ｔＲ８であり、Ｒ３は離脱基である］で示される化合物と反応させ、次いで、所望の式（Ｉ）で示されるイし合物に適当な場合、該生成物を式（■）て示される別の化合物と反応させ；次いで、所望により、以下の工程（１）基ＲＩ　ＩをＲ１に、および／またはＲ２°をＲ２に変換すること。

（ｊｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物ζこ変換１ −ること；（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物をその医薬的に許容される塩および／まｆ−１ｔその医薬的に許容さるれ溶媒和物に変換することの１つ以上の工程を行うことからなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を１是供するものでもある。

好適な離脱基、Ｌｌ、Ｒ２およびＲ３としては、／％口、例えば臭素原子また（ま塩素原子が挙げられる。

式（Ｉ［）および（ｍ）、（ＩＶ）および（Ｖ）ならびに（ＶＩ）および（■）で示されるイし合物間の反応は、所望の生成物の好適な形成速度を提供する温度、好適１こ（ま高温、例えば、３０℃〜１００℃の範囲、好都合には８０℃で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメトキンエタンのような非プロトン性溶媒中で行われてよい。

式（ＩＩ）で示される化合物の好適な活性化形態は、塩形態、特に、アルカリ金属塩形態、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩形態である。

式（ＩＩ）で示される化合物の活性化形態は適当な慣用の方法によって製造され、例えば、塩化形態は式（ＩＩ）で示される化合物を塩基で処理することによって製造されるのが好都合である。好適な塩基は、有機塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基、または、好ましくはアルカリ金属塩基、例えばカリウム１−ブトキンドの如きアルカリ金属アルコキシドまたは水素化ナトリウムの如き水素化物である。一般に、式（Ｉｒ）で示される化合物の活性化形態は、０° 〜１００℃の範囲の温度、好都合には室温で、式（Ｉｌ）および（Ｉ［Ｉ）で示される化合物を反応させるために使用した溶媒と同一の溶媒中、１ｎ−ｓｉｔｕで製造される。

反応ａ）では、Ｒ９が水素、ＮＯ２、ハロゲン、アルコキシまたは基ＮＲ′Ｒ′ に変換可能な基である場合、それは、慣用の手段によって、除去され、次いで、所望の基に変換される適当な保護基であるのが好適である。例えば、式（Ｉ）で示される所望の化合物におけるＲ３がＮｌ２である場合、Ｒ１１は、例えば以下に記載するソリル保護基を使用して保護された一ＮＨ２基であるのが好ましく、次いで、該保護基が、除去されて式（Ｉ）で示される適当な化合物が得られる。

式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ４がＮｌ２を表す場合、該反応で形成された生成物の混合物は、クロマトグラフィーのような慣用の方法を使用して分離されて、式（］）で示される所望の化合物が得られる。

好ましくは、式（ＩＩ）および（■）で示される化合物間の反応において、わず２）に過剰の塩基、例えば、式（ｎ）で示される化合物１モル当たり１．１〜１．３モルの塩基を使用する。しかしながら、式（Ｕ）で示される化合物におけるＲ９が−ＮＨ２を表す場合、等量の塩基、好ましくは、アルカリ金属塩基および式（ＩＩ）で示される化合物を使用するのが好ましい。

式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応では、好適な塩基は、１０以下、好ましくは約５のｐＫａを有するアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基であるか、あるいは、該塩基は、アルカリ金属アルコキン基、例えばカリウムｔ−ブトキッドのようなアルカリ金属塩基であってもよい。

塩基の性質および使用量ならびに式（Ｖ）で示される化合物の使用量は、式（ｒＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応で生成される生成物を決定するのに重要である。これは、式（ＩＶ）で示される化合物におけるＲＩＯが水素である場合に特に重要である。

塩基の性質に関してニ一般に、Ｒ６が水素を表す式（１）で示される化合物の製造については、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属塩基を使用するのが好ましい。別法としては、Ｒ６が５Ｏ２Ｒ’である式（Ｉ）で示される化合物の製造について、トリエチルアミンまたはピリジンのような有機塩基を使用するのが好ましい。

反応ｂ）では、式（ＴＶ）で示される化合物におけるＲｌｏが水素を表し、式（Ｉ）で示される所望の化合物におけるＲ４が水素である場合、式（ＩＶ）で示される化合物１モル当たり少な（とも２モルの塩基、最も好ましくはアルカリ金属塩基を使用するのが好ましい。

式（ＩＶ）て示される化合物および（Ｖ）で示される化合物間の反応では、式（Ｖ）で示される化合物の使用量は最終生成物の性質も支配する。一般に、Ｒ４およびＲ６が各々水素を表す式（１）で示される化合物の製造について、実質的に等モル比の式（ｒＶ）で示される化合物および（Ｖ）で示される化合物（ここでＲＩ　ＩはＲ５である）を使用する。Ｒ４が水素てあり、Ｒ６がＲ５ＳＯ２である式（Ｉ）で示される化合物を製造するためには、１・２の割合で式（ＴＶ）で示される化合物および（Ｖ）で示される化合物（ここで、Ｒ”はＲ８である）を使用するのが一般的である。Ｒ４およびＲ６が各々Ｒ”ＳＯ２を表す式（１）で示される化合物については、１：３の割合て式（ＴＶ）で示される化合物および（Ｖ）で示される化合物を使用するのが一般的である。

Ｒ４が水素以外を表す式（Ｉ）で示される化合物を製造するための反応ｂ）の好ましい形態では、ａ）１当量の塩基の存在下、式（ｒＶ）で示される化合物と１当量の式（Ｖ）で示される化合物とを反応させることによってＲ６が水素である化合物を製造し：ｂ）２当量の塩基の存在下、式（ＩＶ）で示される化合物を２当量の式（Ｖ）で示される化合物と反応させることによっでＰがＲ’ＳＯ２である化合物を製造し；およびｃ）３当量の塩基の存在下、式（ＩＶ）で示される化合物と３当量の式（Ｖ）で示される化合物とを反応させることによって、Ｒ４がＲ’ＳＯ２であり、Ｒ６がＲ’ＳＯ！であり、Ｒ４がＲ８と同一である化合物を製造する。

Ｒ４が水素を表す式（１）で示される化合物を製造するための反応ｂ）のさらに好ましい形態では、ａ）２当量の塩基の存在下、式ＣｒＶ）で示される化合物を１当量の式（Ｖ）で示される化合物と反応させることによってＲ６が水素である化合物を製造し；ｂ）２当量の、１０以下、好ましくは約５のｐＫａを有する有機塩基、例えばピリジンの存在下、式（ＩＶ）で示される化合物を２当量の式（Ｖ）で示される化合物と反応させることによってＲ６がＲ５５Ｏ，である化合物を製造する。

式（ＶＩ）で示される化合物の好適な活性化形態は、塩形態、特にアルカリ金属塩形態、例えば、カリウム塩形態である。

式（Ｖｌ）で示される化合物の活性化形態は、適当な慣用の方法、例えば、式（ＩＩ）で示される化合物に関して前記した方法によって製造される。

式（ＶＩ）で示される化合物は、前記に従って前記定義の式（Ｖ）で示される化合物と反応させ、次いで、所望により保護することによって前記定義の式（ｒＶ）で示される化合物から製造してよい。

式（ＶＩ）および（■）で示される化合物間の反応に適当な塩基の型および塩基の使用量を支配する規準は、式（ｒＶ）および（Ｖ）で示される化合物間の反応に関して記載したものと同様のものである。

一般に、１当量の、式（■）で示される適当な化合物および１当量の適当な塩基を１当量の式（Ｖｌ）で示される化合物と反応させる。

ＲＩ　Ｏが水素、アルキル基またはフェニル環において置換されるかもしくは非置換のベンジル基に変換可能な基である場合、それは、慣用の手段によって、除去され、次いで、所望の基に変換されてよい適当な保護基であるのが好適である。

例えば、式（Ｉ）で示される所望の化合物におけるＲ４が水素である場合、ＲＩ　Ｏは、本明細書に記載する方法を使用して除去され得るアルキルシリル基のような保護基であり得る。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（■）（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１”およびＲ２″は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］て示される化合物を式（■）で示される化合物のＣ−８水素をＲ９″（ここで、Ｒ９゜は式（ＩＩ）に関する前記定義と同じＲ９またはそれに変換可能な基を表す）と置換することができる試薬と反応させ：次いて、所望により、以下の工程。

（ｉ）基ＲμをＲ１に、および／またはＲ２°をＲ２に変換すること。

（ｉｊ）Ｒ９°がＲ９以外である場合、Ｒ９′をＲ９に変換すること０）１つ以上の工程を行うことによって製造され得る。

Ｒ９がニトロを表ず式（ｎ）で示される化合物について、Ｒｏ−はＲ９、ずなわち、二ｌ・口を表すのが好ましい。

Ｒ９−がニトロ以外を表す式（Ｉｌ）で示される化合物について、Ｒ９°はＲ９に変換可能な基を表すのが好ましい。

１つの好ましい基Ｒ９′はニトロ基であり、所望により、次いで、別の基Ｒ９に変換され得る。

式（■）で示される化合物のＣ−８水素を基Ｒ９°で置換するための好適な試薬は、適当な慣用の試薬である。

式（■）で示される化合物のＣ−８水素の置換に関する反応条件は、もちろん、選択された特定の試薬に依存するであろうし、一般には、使用される当該条件は、使用される試薬について慣用のものである。

８−ニトロ置換基を有する化合物を製造するための１つの特に好適な試薬はニトロ化試薬である。

式（ｎ）で示される化合物のニトロ化は、所望の生成物の好都合な形成速度を提供する温度、好都合には室温で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、好適な慣用のニトロ化剤、例えば、硝酸／酢酸混合物を使用して行われ得る。

前記方法の１つの好都合な形態では、式（■）で示される化合物を適当なニトロ化剤と反応させてＲ９がニトロ基である式（ｎ）で示される化合物を得、次いで、ニトロ基をハロゲン原子または前記式−ＮＲ’Ｒ“で示される基に、好適にはハロゲン原子を介して、変換する。

例えば、Ｒ９がニトロ基である場合、ニトロ基の、別の基Ｒ９への好適な変換としては、（ｉ）ニトロ基をハロゲン原子に変換すること。

（ｉｌ）二１・口基をアミン基に変換すること；（ｉｉｉ）ニトロ基をハロゲン原子に変換し、次いで、該ハロゲン原子を前記定義の基−ＮＲ’Ｒ’に変換すること：（ｉｖ）ニトロ基をアミノ基に変換し、次いで、該アミノ基をアルキル化して前記定義の基−ＮＲ’Ｒ’を得ること、および（Ｖ）ニトロ基をハロゲン原子に変換し、次いで、該ハロゲン原子をアルコキン基に変換することが挙げられる。

ニトロ基は、好都合なハロゲン化剤を使用することによってハロゲン原子に変換され得る。

１つの好適なハロゲン化剤は、ハロゲン化水素であり、水性条件下、例えば、高温、例えば５０〜１５０℃の範囲の温度で、濃塩酸を使用することによって、反応させるのが好適である。

さらに好適なハロゲン化剤は、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンのようなオキシハロゲン化リンであり、これは、好適には高温、例えば、５０’Ｃ〜１５０ ℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で反応され得る。

ニトロ基は、慣用の反応方法によって、例えば、室温でスズ粉末および濃塩酸を使用することによって、または室温で水性メタノール中、亜ジチオン酸ナトリウムを使用することによって、アミノ基に変換されるのが好都合である。

式（ＩＩ）で示される化合物におけるＲ９力いロゲン原子を表す場合、式（Ｘ）：ＨＮＲ’Ｒ’　（Ｘ）［式中、Ｒ“およびＲ１は前記定義と同じである〕で示される試薬と反応させることによって基−ＮＲ’Ｒ’に変換され得る。

式（ＩＩ）で示される化合物および式（Ｘ）で示される化合物間の反応は、常圧または高圧下、当該生成物の好都合な形成速度を提供する温度、好適には高温、例えば、５０°〜１８０℃の範囲の温度で、トルエンのような適当な溶媒中で行われ得る。

前記変換における使用に適しているアルキル化方法としては、当該技術分野において慣用的に使用されるもの、例えば、アセトニトリルまたはトルエンのような好都合な溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物を使用し、所望により、前記の適当な保護方法を使用する方法が挙げられる。

変換（ｖ）では、ニトロ基は、前記に従ってハロゲン原子に変換され得る。ハロゲン原子の、アルコキシ基への変換は、慣用のアルキル化方法によって、例えば、ハロゲンをナトリウムアルコキシドのようなアルコキシイオン源で処理することによって、行われ得る。

式（ＩＩ）で示される化合物は、ＥＰ　０３８９２８２に開示されている方法に従って製造されてもよい。

式（■）で示される化合物はＥＰ　０３６９７４４に開示されている方法に従って製造されてよい。

Ｒｌｏがアルキル基またはフェニル環において置換されているがもしくは非置換のベンジル基である式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｍ）：［式中、Ｒ１“ およびＲｌｏは式（Ｉ）に関する定義と同じである］で示される化合物の活性化形態を式（Ｘｌ［）　：Ｒ，’ｓ　Ｌ４　（Ｘｌｌ）［式中、Ｒ１３はアルキルまたはフェニル環において置換されている。′：Ａもしくは非置換のベンジル基であり、Ｌ４は臭素原子または塩素原子の如きハロゲン原子のような離脱基を表す］て示される化合物と反応させることによって製造されてよい。

式（ＸＩ）および（店）で示される化合物間の反応は、慣用のアルキル化またはベンジル化条件下で、例えば、該生成物の適当な形成速度を提供する好適な温度で、好１１：−ハ高温で、例えば、３０℃〜１１０℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのような溶媒中で行われ得る。

式（Ｘ［）で示される化合物の好適な活性化形態は、塩形態、特に、アルカり金属塩形管、例えば、カリウム塩形態である。

式（Ｘ［）で示される化合物の活性化形態は、適当な慣用の方法、例えば、式（ｎ）式（Ｘ［）で示される化合物およびＲｏｅが水素である式（ｒＶ）で示される化合物は、ＥＰ　０３８９２８２に開示されている方法に従って製造され得る。

式■で示される中間化合物（ＲＩＯは水素以外である）および式（Ｖｌ）で示される中間化合物は、新規化合物であり、本発明のさらなる部分を形成する。

式（ＩＩ［）、（■）、（Ｘ）および（ｘＩ）で示される中間化合物は、公知化合物であるが、または、例えばジョン・ウィリイ・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）によって発行されたアドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａ　ｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版、（１９８５）に開示されている方法のような、公知化合物の製造方法を使用して製造される。

ＲｌｏおよびＲ２“に関する好適な定義は、各々、Ｒ１およびＲ２、またはシリル基のような窒素保護基が挙げられる。

ＲｌｏまたはＲ１′が各々Ｒ１またはＲ７以外である場合、ＲｌｏのＲ１への、およびＲ２″のＲ２への前記変換は、適当な慣用の方法を使用して行われてよい。

キサンチン窒素原子のような反応性基または原子の保護は、前記方法における適当な段階で行われ得る。好適な保護基としては、保護される特定の基または原子についての当該技術分野で慣用的に使用される基が挙げられ、例えば、キサンチン窒素原子に関する好適な保護基はアルキルンリル基であり、特に、トリメチルノリル基またはｔ−ブチルンメチルンリル基である。

保護基は、適当な慣用方法を使用して製造および除去され得る１例えば、アルキルノリル保護基は、式（ｎ）で示される化合物を適当なハロゲン化アルキルシリル、例えば、トリメチルノリル基については塩化トリメチルノリルおよびｔ−プチルジメチルンリル基については塩化ｔ−プチルジメチルンリルで処理することによって製造され得る。該シリル保護基は、好都合には室温で、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、フッ化ｔ−ブチルアンモニウムでの処理によって除去され得る前記のとおり、本発明化合物は、有用な治療特性を有することを示す　したがって、本発明は、有効な治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

かくして、本発明は、好酸球の増加に関連する障害、例えば喘息、およびじん麻疹、湿疹および鼻炎のようなアトピーに関連するアレルギー性障害の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

さらなる態様では、本発明は、ホスホジェステラーゼ阻害剤として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物、または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

特に、前記したとおり、本発明は、可逆性気道閉塞および喘息のような気道の障害の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

また、本発明は、学習、記憶および認知機能不全に関連する大脳皿管および神経変性性障害、末梢血管疾患または増殖性皮膚疾患のような前記した治療における使用、あるいは虚血事象から生じる神経変性に関連する障害の予防、または例えばヒト免疫不全ウィルスの治療における腫瘍壊死因子の生産の阻害のための、式（１）で示される化合物また所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物を提供するものである。

式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、それ自体で、または、好ましくは、医薬的に許容される担体からなる医薬組成物としても投与され得る。

したがって、本発明は、式（１）で示される化合物または所望によりその医薬的許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。

有効化合物は、適当な経路による投与用に製剤化されてよく、好ましい経路は、治療を必要とする障害に依存する。好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が自分自身で単一投与において投与することができる形態である。当該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内、または筋肉内投与に適しているか、または気道を介するのに適している。調製物は、有効成分をゆっくりと放出させるように設計され得る。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、サシエ剤、バイアル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、再構成可能な粉末剤の形態、あるいは経口もしくは滅菌非経口用溶液剤または懸濁液剤のような液状調製物であってよい。所望により、局所投与も考えられる。

投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与形態であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与調製物は、錠剤およびカプセル剤であってよく、結合剤、例えば、７０ツブ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコノ−スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン１錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または微結晶性セルロース、またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有してよい。

固体経口用組成物は、配合、充填、錠剤化などの慣用の方法によって製造され得る。配合操作を繰り返し使用して、多量の充填剤を使用するこれらの組成物の全体にわたって作用成分を分散させ得る。

かかる操作は、もちろん、当技術分野において慣用である。錠剤は、特に、腸溶剤皮を用いで、通常の製薬業においてよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。

経口用液状調製物は、例えば、乳剤、ンロノブ剤、またエリキンル剤の影響であってよいか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供されてよい。かかる液状調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルメボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム：非水性賦形剤（食用油脂を含み得る）、例えば、アーモンド油、精留ココナツツ油、グリセリンのエステルのような油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール９保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；所望により慣用の香味剤または着色に、のような慣用の添加剤を含有してよい。

好適には、組成物は、嗅剤または噴霧器用のエアロゾルもしくは溶液剤として、または吸入剤用極微小粉末として、単独で、またはラクトースのような不活性担体と組み合わせて、気道への投与について提供されてもよい。このような場合、有効化合物の粒子は、５０ミクロン以下、例えば、０．１〜５０ミクロン、好ましくは１０ミクロン以下、例えば、１〜ｌＯミクロン、１〜５ミクロンまたは２〜５ミクロンの直径を有するのが好適である。所望により、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張薬、例えば、イソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエフェドリンのような交感神経作用アミン；プレドニゾロンのようなコルチコステロイドおよびＡＣＴＨのような副腎興奮剤を含み得る。

非経口用投与について、流動性単位投与形態は、当該化合物および滅菌賦形剤を使用して製造され、使用される濃度に依存して賦形剤に懸濁または溶解され得る。溶液剤を調製するには、当該化合物を注射用の水に溶解し、濾過滅菌レニ後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。

好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤のような補助剤は、賦形剤に溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填し、真空下で水分を除去した後に冷凍することができる。非経口用ＫＡ　濁液Ｔ１は、当該化合物を溶解する代わりに賦形剤にセ濁し、滅菌が１１＠過によって行わ１１．ｉ；＜てよいこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌賦形剤に懸濁する前に、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌化することができる。

好都合には、界面活性剤または湿潤剤は、化合物の均一な分散を容易にするために組成物中に含まれる。

組成物は、投与方法に依存して、有効物質を０１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重１％を含有し得る。

式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物は、慣用の局所用賦形剤と組み合わせて局所用製剤として投与されてもよい。

すなわち、局所用製剤は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、含浸させた包帯剤、ゲル剤、ゲルスティック剤（ｇｅｌ　５ｔｉｃｋ）、スプレィ剤、およびエアロゾル剤として提供されてよく、軟膏剤およびクリーム剤中に保存剤、薬物浸透を補助する溶媒および皮膚軟化薬のような適当な慣用の添加剤を含有してもよい。

当該製剤は、クリーム基剤または軟膏基剤のような適合し得る慣用の担体、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。

式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩について使用され得る好適なりリーム製剤、ローション剤、ゲル製剤、スティック製剤、軟膏製剤、スプレィ製剤またはエアロゾル製剤は、当技術分野でよく知られている、例えば、レオナルト・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）によって発行されたハリイズ・コスメチコロン−（Ｈａｒｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）、レミントシス’−ファーマンニーティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｒ＋ｇｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ならびに英国および米国薬局方のような製剤学および化粧品学の櫻準的なテキストに開示されているような、慣用の製剤である。

好適には、式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩は、製剤の約０５〜２０重量％、好ましくは、約１〜１０重量％、例えば、２〜５重量％からなるであろう。

本発明の治療に使用される化合物の用量は、通常、障害の重ＸＪ！、需要者の体重および化合物の相対効力によって様々な値をとるであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、単位投与量は、０．１〜１０００■９、例えば、０．５〜２００．０．５〜１００または０．５〜１０窮９、例えば、０．５．１．２．３．４または５１９であり得、かかる単位投与量は、１日に１回以上、例えば、１日に２．３．４．５または６回、好ましくは１日に１または２回投与することができ、その結果、７０ｂｙの成人に関する合計日用量は、約０．１〜１０００１９の範囲であり、すなわち、約０．００１〜２０菖９／に９／日、例えば、０．００７〜３．０．００７〜１，４．０．００７〜０．１４または０．０１〜０．５胃ｑ／＆９／日、例えば、００１．０，０２．０．０４．０，０５．０，０６．００８．０．１または０．２１／ｂｙ／日の範囲であり、かかる治療は、数週間または数カ月に及ぶことができる。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方について適している物質を包含する。前記投与範囲では式（１）で示される化合物について、毒物学的影響がないことが確立された。

以下の薬理データおよび実施例は本発明を説明する。以下の調製例は式（１）で示される新規化合物に対する中間体の調製を説明する。

実施例１８−アミノ−７−ペンゼンスルホニルー１．３−ン（ンクロプロピルメチル）キ８−アミノー１．３−ジ（ンクロプロビルメチル）キサンチン（０，２７９，１ミリモル）のジメトキシエタン（４＊ｌ）中懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド（０１２ｇ、１１ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。

塩化ペンセンスルホニル（０，３５９，２ミリモル）を添加し、混合物を室温で］８時間、次いで、８０℃で６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１０（ｉｆ）に添加し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去して固体（０，５９）を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィーに付して（アセトン／ヘキサン１：３）、８−アミノ−７−ペンゼンスルホニルー１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（０，１８ｖ、　４３％）を得た。

融点１７０〜１℃。

ｖ、、、（ＫＢｒ）３４５７（Ｗ）、３４３４　（Ｗ）、１７０４（ｍ）、１６５３（ｓ）および１５００（ｓ）ｃｍ−’　； ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｓ）：　０．３４　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１６− １．３１（２Ｈ，ｍ）、３．８２（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．１５Ｈｚ）、６．３６（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、７．５８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ）、７．６９（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７、ＱＨｚ）。

ｍ／ｅ　１５４（１００％）、１３６（７５）、５５（５０）、３９１（３０）。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ２１Ｎ　５０４　Ｓ　）・測定値・Ｃ，５４，８５＋８．５．１９　；Ｎ、１６．９０　＋Ｓ、７．５５、理論値：Ｃ，５４，９２；Ｈ，５，１０；Ｎ、１６．８６　；Ｓ、７．７２％。

実施例１に記載の方法と同様の方法を使用して、実施例２〜１３における以下の化合物を調製した。

３７％、融点１７７〜８℃、ｖ、、、、（ＫＢｒ）３４５０（ｍ）、１７０５（ｍ）、１６４６（ｓ）、１５９４（ｍ）お、Ｊ：ヒ１４９９　（Ｓ　）ｃｍ−’ 。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｇ）　：　０．３２　０．５１（８Ｈ，ｍ）、１．１５ −１．３５（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３゜８８（３Ｈ，ｓ）、６．３４（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）、８゜１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）。

ｍ／ｅ　２４４（１００％）、５５（２５）、１３７（２１）、１５５（１５）、２４７（１４，５）、２２０（１４）、４４５（Ｍ”、１３）；元素分析（Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ５０３Ｓ）・測定値・Ｃ，５３，７３；Ｈ，５，０７：Ｎ、１５．３９　；　Ｓ、７．０８、理論値　Ｃ，５３，９２；Ｈ，５，２０；Ｎ、１７．７２　：　Ｓ、７．２０％。

３１％、融点１８３〜４℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：０．４　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１９−１．２９（３Ｈ，ｍ）、３．８５（４Ｈ，重複ｄ　ｄ、　Ｊ　＝　７．７Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、６．２８（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８．２．２Ｈｚ）、７．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ｍ／ｅ　４７６　（ＭＨ’″、１００％）、２７４（８６）、５５（５０）；元素分析（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓＣ）ａｓ）：測定値：Ｃ，５３，０３；Ｈ，５，１３；Ｎ、１４．６８；Ｓ、６．７４、理論値　Ｃ，５５，０４；Ｈ，５，３０；Ｎ、１４．７３　：　Ｓ、６．７４％。

実施例４８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（２，５−ノメトキソー３３％、融点〉２００°Ｃ（分解）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｆ３）　：　０．２５　０．３７（４Ｈ，ｍ）、０．３９ −０．５３（４Ｈ，ｍ）、Ｌ］、１−１．１９（ＩＨ，ｍ）、１．２２−１．３２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．７５（２１−Ｔ、　ｄ、　Ｊ　＝７．１５Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３）］、ｓ）、６．５０（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、６．９１（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）、７、１７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝９．０）（ｚ）、７．８７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝３．３Ｈｚ）　；ｍ／ｅ　１５４（１００％）、１３６（７５）、４７６（ＭＨ’、３７）、３９１（３０）、６９（２７）、１０７（２５）、２７４（２４）；元素分析（Ｃ２１Ｈ２Ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏａ　Ｓ　）・測定値：Ｃ，５２，７５；Ｈ，５，４８＋Ｎ、１４．７３　；　３．６．５１、理論値：Ｃ，５３，０４；Ｈ，５，３０＋Ｎ、１４．７３；Ｓ、６．７４％。

８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（２−メトキシ−５− ブ３８％、融点〉１９０℃（分解）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ／ｓ）：　０．１５　０．４９（８Ｈ１ｍ）、０．９６− １．０２（ＬＨ，ｍ）、１．１８−１．２４（ＬＨ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．８５Ｈｚ）、３７６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈ２）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．２３（ＬＨ，ｄＪ＝９゜１０Ｈｚ）、７．９０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、２．７５Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５０Ｈｚ）ｍ／ｅ　１７６（１００％）、４１３（４５）、３２９（３０）、３９Ｈ２８）、１０７（２４）、３０７（１９）、５２４（ＭＨ”、１０）、５２６（ＭＨ”、１０）；元素分析（ＣｚｏＨ２２ＢｒＮ５０ｓＳ）：測定値・Ｃ，４５，８６；Ｈ，４，２５：Ｎ、１３．３０　＋　３．６．０８、理論値：Ｃ，４５，８１：Ｈ，４，２３；Ｎ、１３．３６％；　Ｓ、　６．１１％。

実施例６８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−トリーフルオロメ３５％、融点２０７〜２０８℃。

’ｌ−ＩＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｘ）　：　０．３１　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１３−１．５９（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ、　Ｊ　＝５．５Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６゜２５（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、７．８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．２５Ｈｚ）、８．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．２５Ｈｚ）：　４３４（ＭＨ’、１００％）、２７４（６５）、５５（３８）。

実施例７８−クロロ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンゼン３２％、融点１１８．２００Ｃ１ｖ、、、（ＫＢｒ）３０６３（ｍ）、２９０３（ｍ）、１７０８（ｓ）、１６５０（ｓ）、１６００（ｍ）、１５４５（ｍ）、１４９９（ｍ）、１４６５（ｍ）および１３９４　（ｍ）ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊ！３）　：　０．４０　０．５３（８Ｈ，ｍ）、１．１９−１．３６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．８９−３．９２（４Ｈ，ｍ）、７．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）；ｍ／ｅ　４６４（”、３０％）、１７１（１００）：元素分析（Ｃｚ。Ｈ２１Ｎ４０５ＳＣ１）：測定値・Ｃ，５１，３３；Ｈ，４，４７；Ｎ、１１．９８、理論値　Ｃ，５１，６６：Ｈ，４，５５；Ｎ、１２．０５％。

６６％、融点２１４〜６８Ｃ；　ｖ、Ｒ，、（ＫＢｒ）１７４５（ｓ）、１．７１．５　（ｍ）、１６７２（ｓ）、１４８８（Ｓ）、１３７０（ｓ）、１２６８（ｍ）、１１７３（ｍ）および５８９　（ｍ）ｃｍ−’０ ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　＋　０．３７　０．５５（８Ｈ，ｍ）、１．１９ −１．３２（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝７．４０Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．２６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１．０Ｈｚ）。

ｍ／ｅ　４０６（１００％）、１５５（４０）、４２３（２３）、５７６（ＭＨ ’、１．５）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ７Ｓ　）　：測定値　Ｃ，５８，１，２：Ｈ，４，３７；Ｎ、１２．１６゜Ｓ、　５．４６、理論値　Ｃ，５８，４２；Ｈ，４，３８：Ｎ、１２．１７　；Ｓ、５．５６％。

８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−クロロベンゼシス収率２９％、融点１８１〜１８３℃。

ｖ、、、（ＫＢｒ）３４４２（ｓ）、１７０５（ｍ）、１６４５（ｓ）、１４９８（ｓ）および６３７　（ｍ）ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡ３）＋　０．３５　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１６− １．２８（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄｊ＝１．４Ｈｚ）、６゜２４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．５４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．１Ｈｚ）。

ｍ／　ｅ　４５０　（ＭＨ”、　２０％）、２７７（７０）、２１５（４４）、１３５（１００）、１２３（５０）、９３（１００）。

元素分析（Ｃ＋　ｅ　）Ｉ　２０　ＣＩ　Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓ　）測定値：Ｃ，５０，７２＋Ｈ，４，４８；Ｎ、１５．５７；Ｓ、７．］、３；Ｃｊ’、７．８８、理論値：Ｃ，５０，７３；Ｈ，４，４３：Ｎ、１．５．５８＋Ｓ、７．１２；Ｃ／、７．８９％。

６４％、１２３〜４℃。

ｖ、、、　（Ｋ　Ｂｒ）　３４３４　（ｍ）、１７１１（ｓ）、１６６７（ｓ）および１１７１（ｓ　）ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩ！ｓ）　：　０．３９０．５４（８Ｈ，ｍ）、１．２１ −１．３２（２Ｈ，ｍ）、３．８６−３．９８（７Ｈ，ｍ）、７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）および８．２７（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

ｍ／　ｅ　４３１　（ＭＨ”、　６５％）、１７１（１００）、１５５（１５）、１０７（４５）および５５（４５）。

実施例１１８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキベンゼンス３０％、１８２〜１８３℃。

ｖ、、、　（Ｋ　Ｂｒ）　３４５４　（ｍ）、１７０６（ｓ）、１６３６（ｓ）、１５９９（ｓ）、１４９８（ｓ）および６６７　（ｍ）ｃｍ”。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）：　０．３７　０．５１（８Ｈ，ｍ）、１．１６− １．２９（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．８１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２．２Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−’２．２Ｈｚ）、６．３２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ）、８．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）。

ｍ／ｅ　４３０　（ＭＨ”、３０）、２７７（６０）、２１５（５９）、１８５（１００）および７５（９８）。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ、０４Ｓ）測定値：Ｃ，５５，８５；Ｈ，５，０１；Ｎ、１６．３０；Ｓ、７．３４、理論値：Ｃ，５５，９３；Ｈ，５，４０：Ｎ、１６．３１．　＋８．７．４６％。

融点］６７〜１６９℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４）：　０．２２　０．５０（８Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２９（２１（、ｍ）、３．７０（２１（、ｄ、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、６．２０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．７２−７．７８（３Ｈ，ｍ）、８７０−８．８２（ＩＨ，ｍ）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５０６Ｓ）測定値・Ｃ，５３，２７：Ｈ，４，９０；Ｎ、１４．７９、理論値：Ｃ，５３，２８；Ｈ，４，８６；Ｎ、１４．８０％。

実施例１３８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（３−トリフルオロメチ３７％、融点〉１７０℃（ｄ）。

ｖ、、、、（ＫＢｒ）３４５０（ｓ）、１７０６（ｓ）、１６５９（ｓ）、１４９８（ｓ）および１３７８　（ｍ）ｃｍ−’０ ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．３１−０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１１ −１．３２（２Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝２．７３Ｈｚ）、６、２７（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）、７．７１−７．７８（ＩＨ，ｍ）、７．９３−７．９６（ＩＨ。

ｍ）、８．４８−８．５１（２Ｈ，ｍ）。

ｍ／ｅ　４８４　（ＭＨ’、１１％、２７６（３２％）。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２゜ＮＳＯ，Ｆ３Ｓ）測定値・Ｃ，４９，８３；Ｉ−１，４，３６：Ｎ、１．４．４６　＋　Ｓ、６．６４、理論値・Ｃ，４９，６８；Ｈ，４，１７；Ｎ、１４．４９　：Ｓ、６．６３％。

８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２ｇ、７．３ミリモル）のジメトキシエタン（４０１／）中懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁物０３５ｇ、８．７ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。塩化イソプロピルスルホニル（１，２４ｇ、８．７ミリモル）を添加し、混合物を還流下て１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、水（１ｍＡ）を滴下した。混合物を酢酸エチル（２００１７？）に添加し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯｎ）。減圧下て溶媒を除去して、粗製残留物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィーに付して（アセトン／ヘキサン１．３）、黄色泡状の８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７− （イソプロピルスルホニル）キサンチン（１，２５９，４５％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって白色綿状固体を得た。融点１１９〜１．２０℃。

ｖ、、、、（ＫＢｒ）３４６０ｍ）、３３２０（ｍ）、１７０２（ｓ）、１６５２（ｓ）、１６０２（ｍ）、１５００（ｓ）、１３７９（ｍ）、１３５７（ｍ）、１２７７（ｍ）、１１．７４（ｍ）および６９８（ｍ）ｃ票−１゜ＩＨＮＭＲ δ　（ＣＤ（Ｊ！ｓ）：０．２１　０．５５（８Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３５（２１（、ｍ）、］、、　５０（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．９Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１１（ｚ）、３８９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．１Ｈｚ）、４．７５（１，８，７重線、　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）、６．０９（２ｉ１．ｂｒｓ）。

ｍ／　ｅ　３８２　（ＮｉＨ４，１００％）。

測定値　３８２．１５４４、ＣＩＧＨ２４Ｎ５０２Ｓ（Ｍ、Ｈ”）理論値　３８２．１５４９゜８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（メタンスルホニル）キ塩化メタンスルホニルを使用して、実施例１４の方法に従って、８−アミノ− １，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（メタンスルホニル）キサンチンを調製した。

１９％、融点２０１〜２０２℃。

ｖ、、−、（ＫＢｒ）３４５７（ｗ）、３４３２（Ｗ）、１７０１（ｍ）、１６４５（ｓ）、１５０２（ｓ）、１．３５５（ｍ）、１２７４（ｍ）、１１７２（ｍ）および７５６（ｗ）Ｃ菖゛１゜ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）：　０．４１　０．５５（８Ｈ，ｍ）、１．２６− １．３３（２■］、ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ”７．２Ｈｚ）、６．１２（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ）。

ｍ／ｅ　３６４　（Ｍｌ（”、１００％）。

元素分析（ＣＩ　４　Ｈ＋　＊　Ｎ　ｓ　Ｓ　Ｏ４）・測定値　Ｃ，４７，６４；Ｈ，５，７１；Ｎ、１９．６１、理論値　Ｃ１４７，５７；Ｈ，５，４２；Ｎ、１９．８２％。

実施例１の方法に従って、当該化合物を調製した。２１％。融点１６８〜１６９ ℃。

ｖ、、、　（ｎｕｊｏｌ）　３４５０（ｓ）、３１００（ｍ）、１７１０（ｓ）、１６６０（ｓ）、１５００（ｓ）、１２８０．１２００．１１４０．７５０．６９０および６４０Ｃ諺１゜ ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｊ’３）：０．３５　０．５３（８Ｈ，ｍ）、１．１３− １．２９（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８４（４Ｈ，ｍ）、６．３６（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８．１８（ＩＨ。

Ｓ）および８．７８（２Ｈ，ｓ）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ＋　ｅ　Ｆ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏｔ　Ｓ　）・測定値　Ｃ，４５，８２；Ｈ，３，４７＋Ｎ、１２．６７、理論値：Ｃ，４５，７４：Ｈ，３，４５；Ｎ、１２．７０％。

実施例１７　実施例１８室温で２４時間、テトラヒドロフラン（ＴＨＦＸ４０ｍｌ）中、８−アミノ−１゜３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（２，７９，１０ミリモル７、塩化４−二トロベンゼンスルホニル（５，５ｇ、２５ミリモル）およびトリエチルアミン（３ｍｌ、２０ミリモル）を−緒に撹拌した。水（１００ｗｔ）に添加。

た後、混合物を酢酸エチル（１５０１１）中に抽出し、有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、蒸発させた。残留物のシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン勾配液）によって、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル） −７−（４−ニトロベンゼンスルホニル）キサンチン、次いで、１．３−ジ（シクロプロピノ、メチル）−８２（Ｗ）、１７０９（ｍ）、１６４６（ｓ）および１５０　］、　（ｓ　）ＣＩ−’ｃＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｚ３）＋０．３４　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．１５−１．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８１（４Ｈ，ｔ（重複ｄ）、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、８゜４２（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９．５．ＩＨｚ）；ｍ／ｅ　２７６（１００％）、３９７（７）、２４７（６）および４６１（Ｍ’−、，５）；元素分析（Ｃ，。Ｈ２゜Ｎ、０ｇ５）・測定値：Ｃ，４９，５５；Ｈ，４，１８：Ｎ、１８．３２　：９．６．７９、理論値・Ｃ，４９，５６＋Ｈ，４，３８；Ｎ、　１８．２５　；　Ｓ、６．９６％。

１６４６（ｓ）および１５３４（ｓ）ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣ１３）：０．３５　０．５７（８Ｈ，ｍ）、１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．０Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８３８（８Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ）：ｍ／ｅ　２５２（１００）、５５（６５）、４６１　（５７）、７３（４３）、１７０（４７）、１８１（４０）：元素分析（ＣｚｓＨｔｓＮｙＯ＋ｏＳ）：測定値・Ｃ，４６，２７；Ｈ，３，１７；Ｎ、１４．８８、理論値：Ｃ，４６，５１；Ｈ，３，５９；Ｎ、１５．１９％。

実施例１９および２０８−アミノ−１，３−ン（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）キサンチン（実施例１９）および１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−［ン（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノコキサンチン（実施例２０）実施例１９　実施例２０還流下で４８時間、ＴＨＦ（４０真ｌ）中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（１，３５９，５ミリモル）、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（２，０６９，１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１，０１ｓ＋、１゜４ｍ＋！、ＩＯミリモル）を撹拌した。ン令却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をノリ力士でのクロマトグラフィーに付して（ヘキサン／アセトン勾配液）、塩化４−メトキンベンゼンスルホニル（０，６４３９，３１％）、次いで、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）キサンチン、次いで、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−［ジー（４メトキシベンゼンスルホニル）アミノコキサンチン（０，４７ｇ、１５％）を得た。

実施例１９：　（０，１５９，６，７％）融点１７７〜８℃。

ｖ、、、、　（ＫＢｒ）　３４５０（ｍ）、１７０５（ｍ）、１６４６（ｓ）、１５９４　（ｍ）および１４９９（Ｓ）ｃｍ−’； ’ＨＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）　＋　０．３２−０．５１（８Ｈ，ｍ）、１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ、）、３．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．３４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、７．０１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）および８．１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）　；ｍ／ｅ　２４４（１００％）、５５（２５）、１３７（２１）、１５５（１５）、２４７（１４，５）、２２０（１４）、４４５（Ｍ’、１３）；元素分析（Ｃ２゜Ｈ２ｓ　Ｎ　５０　ｓ　Ｓ　）　：測定値・Ｃ，５３，７３：Ｈ，５，０７；Ｎ、１５．３９　；　Ｓ、７．０８、理論値：Ｃ，５３，９２＋Ｈ，５，２０；Ｎ、１７．７２；Ｓ、７．２０％。

実施例２０・融点２２０〜２２５６Ｃ（ｄ）ｖ、、、（ＫＢｒ）１７０２（ｓ）、１６４７（ｓ）、１５９５（ｓ）および１４９７（ｓ　）ｃｍ−’　； ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’３）　：　０．３３　０．４６（８Ｈ，ｍ）、１．１４−１．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７８（４Ｈ，ｔ、（重複ｄ）Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９０（６Ｈ，ｓ）、７゜１５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．７０（ＩＨ，ｂｒ）；ｍ／ｅ　９３（１００％）、１８５（１００）、２７７（５０）、５７（４７）、６１６（Ｍ′″、３５）、４４６（４０）。

元素分析（Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５０８Ｓ２）：測定値　Ｃ，５２，２８；Ｈ，４，９１；Ｎ、］、１．ＯＯ１理論値　Ｃ，５２，６７；Ｈ，４，７５＋Ｎ、１１．３８％。

実施例２１１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−［ン（ベンゼンスルホニル）アミノ］キ室温で、ピリジン（４１７り中、８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチン（０，２７９，１ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（０，３４９，２ミリモル）を−緒に撹拌した。４８時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に添加し、希塩酸（２Ｘ５Ｃ１＋１）、水（５０＋＋１）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去して、固体（０，４８９）を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィーに付して（アセトン／ヘキサン勾配液）、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−［ジ（ベンゼンスルホニル）アミノコキサンチン（０，３３ｑ、５９％）を得た。融点２３８℃。

シー、、（ＫＢｒ）１７０８（ｓ）、１．６５１（ｓ）、１５５７（ｍ）、１４８５（Ｓ）、１．１８９（ｓ）、８８７（ｓ）、５４６　（ｓ　）ｃ−弓。

’ＨＮ〜ＩＲδ（ＣＤＣＡ！３）：　０．４１　０．５８（８Ｈ，ｍ）、１．１７−１．４３（２）１．ｍ、３．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、７．４．８−７．６８（６Ｈ，ｍ）、７．９９（４Ｈ，ｄ、、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１３．２５（ＬＨ。

ｂｒ）。

ｍ／ｅ　５５５（Ｍ”、５％）、４１５（４０）、３８６（１０）。

元素分析（ＣｚｓＨｚｓＮ５０ａＳｚ）：測定値　Ｃ，５３，８４；Ｈ，４，４６：Ｎ、１２．６０：８．１１．３６、理論値　Ｃ，５４，０４：Ｈ，４，５４：Ｎ、］、２．６１　：Ｓ、１１．５４％０１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ジ（４−メトキシベンゼンスルボニル）アミノ−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（０，９９９，２，５ミリモル）のジメトキシエタン（１０ｍｊ’）中溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０，３５ｇ、３ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この黒ずんだ溶液に塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（０，７７ｇ、３．７５ミリモル）のジメトキシエタン（３ｍｌ）中溶液を５分間かけてゆっくりと添加して沈殿物を得た。

室温で４８時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１５０＋／）ｌ：添加し、水（１，５０＋＋ｊり　テ洗浄し、乾燥シタ（Ｍ、ｇＳ　ＯＪ）。

減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをシリカ上でクロマトグラフィーに付して（アセトン／ヘキサン勾配液）、１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８− ン（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（０，３６ｇ、２０％）を得た。融点１８２〜３℃。

ｖ、、、（ＫＢｒ）１．７０５（ｓ）、１６６０（ｓ）、１５９４（ｓ）、１１７２（ｓ）および５５０（ｓ）ｃｍ−寡。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡ’ｓ）＋０．３５　０．５１（８Ｈ，ｍ）、１．２５− １．２８（２Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８８（６Ｈ，ｓ）、３．８８（４Ｈ，ｔ（重複ｄ）、Ｊ＝７．０Ｈｚ、５．５０（２Ｈ，ｓ）、６．８２（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）、７．６９（４Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９゜Ｑｌ（ｚ）；ｍ／ｅ　１２１（１００％）、１５５（５５）、５６４（５０）、７３５（Ｍ’ 、　４５）、１７２（３０）；元素分析（Ｃ３ｓＨｓ□Ｎ５Ｃ）ｏｓｚ）測定値：Ｃ，５７，１９；Ｈ，４，９５；Ｎ、９．５７　；Ｓ、８．６１、理論＠：Ｃ，５７，１３；Ｈ，５，０７；Ｎ、９．５２；Ｓ、８．７１％。

実施例１の方法に従って、１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−ン（ベンゼンスルホニル）アミノ−（４−メトキノベンジル）キサンチンを調製した。１８．５％、融点１８３℃。

ｖ、、、（ＫＢｒ）１７０３（ｓ）、１６５８（ｓ）、１５４０ｍ）、１１７４（ｓ）、８７１（ｓ）、５４７（ｓ）ｃｍ−’　；ＩＨＮ〜ＩＲδ（ＣＤＣ１３）　：　０．４１　０．５２（８Ｈ，ｍ）、１．２３−１．５７（２１−Ｌｒｒ＋）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ。

ｄ、　、１　＝　７．１．５Ｈｚ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、６．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ）、７．２６−７．４２（６Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）、７．７５　（４Ｈ。

ｄ＝　Ｊ　＝７．４Ｈｚ）　；ｍ／ｅ　１．７６（１００％）、４１３（４０）、３２９（３５）、１．２１（２５）、７７（１５）、６７６（ＭＨ”、　３．５）、５５７（３，５）。

元素分析（Ｃ３ｓＨｓ□Ｎ５ＣｈＳ２）：測定値：Ｃ，５８，９４：Ｈ，５，０５；Ｎ、１０．４４　；Ｓ、９．１６、理論値　Ｃ，５８，６５；Ｈ，４，９２；Ｎ、１０．３６　：Ｓ、９．４９％。

８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）キサンチン（１，１７ｇ、３ミリモル）のジメトキシエタン（１２ｍＡ）中溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０，７５９，２，２当量）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この黒ずんだ溶液に塩化４−メトキンベンゼンスルホニル（０，７６９，１当量）を添加した。６０℃で２４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００，７りに添加し、希ＨＣｊ’（５０ｍｌ）、水（５０，１）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ＋）。減圧下で溶媒を除去して固体を得、これをシリカ上でクロマトグラフィーに付して（アセトン／ヘキサン勾配液）、１．３−ジ（シクロプロピルメチル）−８−（４−メＩ・キンベンゼン−スルホンアミド）−７−（４−メトキンペンシル）キサンチン（１，’０８９．６４％）を得た。融点１８７℃：ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣｉ？ｘ）　：　０．３７　０．６３（８８，ｍ）、］、、０９−１．．２６（２Ｈ，ｍ、）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝７．１５Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ。

Ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝６．９０Ｈｚ）、５．３２（２Ｉ−１，ｂ　ｒ　ｓ）、６．７４（２＋（。

ｄ、　Ｊ　＝８．５０Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．１０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．８０Ｈｚ）。

ｍ／ｅ　１２１（１００％）、９１（６０）、５６６（ＭＨ’５０）、２３２（４０）。

元素分析（ＣｚａＨｓ＋Ｎ５０ｇ５）：理論値：　Ｃ，５９，４０；Ｈ，５，４６；Ｎ、１２．２８　；Ｓ、５．３４、測定値・Ｃ，５９，４５；Ｈ，５，５２；Ｎ、１２．３８　；Ｓ、５．６７％。

適当に７−置換した８−アミノ−１，３−ジ（シクロプロピルメチル）キサンチンを使用して、同様の方法で、以下の化合物を調製した。

６４％：融点２００〜１℃。

ｖ、、、、　（ＫＢｒ）　３１７２（ｗ）、１７００（ｓ）、１６５６（ｓ）、１５９６（ｓ）、１４９９（ｍ）、　１４６３（ｍ）、　１２６５（ｍ）、　１１２９　（ｍ）ｃｍ−’　；’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣら）　：　０．３１−０．４７（８Ｈ，ｍ）、１．２−１．３（２Ｈ。

ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ。

Ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７、８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．１０Ｈｚ）　；ｍ／ｅ　６２６（ＭＨ’、１００％）、４５６（８０）、１５５（２５）、２７６（８）；ＭＨ’測定値６２６．２２２７、Ｃ３゜Ｈ３８Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓの理論値：６２６．２２８５゜元素分析（Ｃ３０８３５Ｎ、０８Ｓ）：測定値：Ｃ，５７，４４；Ｈ，５，６２；Ｎ、１．１．１５　；Ｓ、４．９６、理論値：Ｃ，５７，５９；Ｈ，５，６４：Ｎ、１１．１９；Ｓ、５．１２％。

３４％、融点２０８〜９°Ｃ：ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＡｓ）　：　０．３７０．５６（８Ｈ，ｍ）、１．１２− １．２７（２）（、ｍ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．８４−３．８９（７Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）：ｍ／ｅ　３１０（１００％）、１．７８（６２）、２９０（４３）、４６０（ＭＨ’″、４１）、８８（３６）、３２７（３４）。

４０．５％、融点１６３℃。

ｖ、、、　（Ｋ、Ｂｒ）　３２２３（ｗ）、１７００（ｍ）、１６６２（ｓ）、１６４６（ｓ）、１４．５７（ｍ）、１１７０（ｍ）、１０９０　（ｍ）ｃｍ− ’　；’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ４ｓ）：０．３４　０．６３（８Ｈ，ｍ）、１．０８−１．２９（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８６（４Ｈ，重複ｄｄｊ＝７゜１５Ｈｚ）、７．４６−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｅ　２９８（１００％）、４２９（Ｍ＋、　５０）、５５（２５）、２３４（２５）。

元素分析（Ｃ２゜Ｉ’（２ｓ　Ｎ　ｓ　０４　Ｓ　）測定値−Ｃ，５５，８８；Ｈ，５，１２＋Ｎ、１６．３４　：Ｓ、７．１５、理論値・Ｃ，５５，９３：Ｈ，５，４０；Ｎ、　］、６．３１　；　Ｓ、７．４７％。

実施例２８１．３−ノ（シクロプロピルメチル）−８−（４−メトキンベンゼンスルホニルア８−アミノ−１，３−）（シクロプロピルメチル）キサンチン（１９，３，６４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５，ｅ）中懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％懸濁物０．３１９．２１当量）を添加した。３０分後、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（０，８２ｇ、１１当量）を添加し、４８時間撹拌し続けた。

反応混合物を水中に注ぎ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次いで、ｌ層線した。粗製残留物を２〜５％メタノール／ジクロロメタン中、ノリ力士でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体状すの１．３−ジ（シクロプロピルメチル：ｌ −８−（４−メトキノベンゼンスルホニルアミノ）キサンチン（０，５０９，３１％）を得た。

融点〉２００℃（分解）。

ｖ、％、、（ＫＢｒ）３４１．４（ｍ）、３１９７（ｍ）、１．７０２（ｓ）、１６５２（ｓ）、１．５９７（ｓ）、１５５５（ｍ）、１４６４（ｍ）、１３７０（ｓ）、１１８５（ｓ）および１０９２　（ｍ）ｃｍ−’　； ’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｓ／ｄｓ　ＤＭＳＯＩｏ、２１　０．４．３（８Ｈ，ｍ）、１゜０６−１．２３（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．１０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９．２Ｈｚ）、１１．５０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、１２．９８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

ｍ／ｅ測定値：４４６．１４９８゜Ｃ２０Ｈ２４Ｎ　ｓ　Ｏｓ　Ｓ　（Ｍ　Ｈつ理論値　４４６．１４９８８体重２７０〜４００ｇの雄性のチャールズ・リバー・スブラーギュ・ドーリイ種（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットを使用した。

使用した方法は、レイコック（Ｌａｙｃｏｃｋ）らによって開示された方法［１ｎｔ。

Ａｒｃｈ、　Ａｐｐｌ、　Ｉ　ｗｕｎｏｌ、（１９８６）、８１．３６３］の変形したものを使用した。

セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ２００　（粒径４０〜１２０ミクロン）を０５籾／ｌａｒで等張性生理食塩水にゼ濁し、４℃で４８時間貯蔵した。この＠濁液１ｄを、０．２および５日目にラットに静脈内投与した。各々の場合、セファデックスの前に、セファデックス投与時に最大活性を与えると予想される摂食時間をもって、試験化合物を投与した。合計および示差的白血球計数の測定のために、７日目にラットの尾の静脈から血液を採取した。

化合物を評価するたびに、少なくとも６匹の動物からなる対照グループが含まれる。対照グループには、試験化合物を含まないセファデックスおよび賦形剤を投与した。薬物処置動物における結果を対照グループと比較した。

ラットの尾の静脈から採取した血液試料２０ｙｓｌをイソトン（Ｉ　５ｏｔｏｎ）　Ｉ［１０ｙｓｌに添加し、３０分以内にザポグロビン（ＺａｐｏｇｌｏｂｉｎＸ３滴）を添加して、赤血球を溶解した。５分後、コールタ−・カウンター・モデル（Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＣｏｕｎｔｅｒＭｏｄｅｌ）　ＤＮを使用して、合計細胞計数を測定した。示差的白血球計数は、メイーグランワルド（Ｍａｙ　−Ｇｒｕｎｗａｌｄ）およびギムザ（Ｇ　ｉｅｍｓａ）染色法を用いて顕微鏡スライド上で血液塗抹標本を固定および染色することによって行った。各スライド上で、最低４００個の細胞が計数された。

統計スチューデントのｔ検定を使用して確率値を計算した。

結果ラットにおけるセファデックス誘発性好酸球増加症に対する試験化合物の効果を以下に示す。セファデックスの各注射の３０分前に試験化合物を経口投与した。

賦形剤投与の実施例２　５０　５１±７キ（ｎ＝６）２０　６２±７”　（ｎ＝６）注意。

ウシの心室からＣａ”／カルモジュリン刺激性ＰＤＥ　［ＰＤＥ　Ｔ、第１表および命名に関するビーボ（Ｂ　ｅａｖｏ）およびライフシンター（Ｒｅｉｆｓｙｎｄｅｒ）　（１９９０）を参照］を調製した。モノ（Ｍｏｎｏ）　Ｑカラム上でのクロマトグラフィーの後、ＣＡ”およびカルモジュリンによるＰＤＥ活性の刺激を示す画分を集め、さらに、カルモジュリン親和性カラム上で精製した。モルモットの心室からＣＧＭＰ刺激性ＰＤＥ　（ＰＤＥＩＩ）、ｃＧＭＰ阻害性ＰＤＥ　（ＰＤＥｍ）およびｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ　（ＰＤＥｒＶ）を全て単離した。２０ｍ１のモノＱカラム上での最初のクロマトグラフィーによって、ＰＤＥＩＩ［を、ＰＤＥＩＩおよびＰＤＥＩＶの両方を含有するピークから取り出した。後者をｃＧＭＰ親和性カラムによって分離した。取り出されたＰＤＥを、別々に、１属ｌのモノＱカラム上で再クロマトグラフィーに付した。ＤＥＡＥ−セルロースおよびモノＱカラム上でのクロマトグラフィーを使用してブタの肺からｃＧＭＰ選択性ＰＤＥ　（ＰＤＥＶ）を得た；カルモジュリン親和性カラムを使用して残存するＰＤＥＩ活性を取り出した。

ホスホンエステラーゼ・イソ酵素の特徴正の協同性を示したＰＤＥｎを除いて、全ての調製物は、簡単なミカエリス−メントン速度論を示した（第１表を参照）。

ＰＤＥ　１　このイソ酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体によって刺激された。このイソ酵素は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、後者が好ましい基質であった。

ＰＤＥＩＩ　基質としてｃＡＭＰを用いるこのイン酵素の活性はｃＧＭＰによって刺激された。このイソ酵素はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、後者が基底条件下で好ましい基質であった。

このイソ酵素の活性は、Ｃａ”−カルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ＰＤＥＩＩＩ　基質としてｃＡＭＰを用いるこのイソ酵素の活性はｃＧＭＰによって阻害された。このイソ酵素は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解することができ、前者が好ましい基質であった。このイソ酵素の活性はＣａ”−力ルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ＰＤＥＩＶ　このイソ酵素は、ｃＡＭＰに対して高い親和性を有し、この加水分解は、ｃＧＭＰによって阻害されなかった。このイソ酵素の活性は、Ｃａ”−力ルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ＰＤＥＶ　このイソ酵素はｃＧＭＰに対する高い親和性を有した。このイソ酵素の活性はＣａ２“−力ルモジュリン複合体によって影響を受けなかった。

ホスホジェステラーゼ活性のアッセイ前記（リーブス（Ｒｅｅｖｅｓ）ら、１９８７）に従って、ホウ素化カラム法によってＰＤＥ活性をアッセイした。　５０＋＋Ｍ　Ｔｒｉｓ、５＋＋Ｍ　ＭｇＣｒ２、ｐＨ７，５中、３７℃で４〜３０分間、３Ｈ標識した環状ヌクレオチド（４Ｘ　１０’崩壊／分）および１４Ｃ標識ヌクレオチド５°モノリン酸（３Ｘ１０３崩壊／分）とのインキュベーションによってこの酵素をアッセイした。沸騰によって、このアッセイを停止し、３１（標識５′モノリン酸生成物をホウ素化カラム上の基質から分離した。反応混合物を１００富Ｍ　ＨＥＰＥＳ　［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸］、１００ｍＭ　ＮａＣ１（ｐｉ−１ｓ、５）０．５友１て希釈し、カラムに適用した。該カラムを同一緩衝液で広範囲に洗浄し、５°−ヌクレオチドを０２５Ｍ酢酸６ｍｅで溶離した。ＩＣ回収から判断すると生成物の回収は約８０％であった。全てのアッセイは、これらの実験で使用した範囲の全体にわたって、インキュベーション時間および酵素の濃度と比例した。ＰＤＥＩ　（Ｃａ”およびカルモジュリンの不在下）、ＰＤＥＩＩおよびＰＤＥＶに対する基質として１ｍＭｃＡＭＰを使用して、ならびにｐＤＥｍおよびＰＤＥＴＶに対する基質として１ｍＭ　ｃＡＭＰを使用して、イソ酵素のインキュベーションによって、ＩＣ１゜値（活性の５０％阻害に必要な阻害剤の濃度）を得た。

０、　Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｃ５゜から１００ＸＩＣ５ｏまての明害剤濃度の範囲を使用した。

引用文献ヒーホ、ノエイ・エイ（Ｂｅａｖｏ、　Ｊ　、　Ａ、　）およびディ・エイチ・ライフシンター（Ｄ、　Ｈ，Ｒｅｊｆｓ〜・ｎｄｅｒ）、環状ヌクレオチドホスホンエステラーゼイソ酵素の１次間列および選択的阻害剤の設計（Ｐｒｉｍａｒｙ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｙｄｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏａｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ｉｓｏｚｙｍｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｊｎｈｊｂｉｔｏ窒刀j トワンズ・イン・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｔ　ｒｅｎｄｓ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｓｃｉ、）、１１．１５０−１５５（１９９０）。

リーブス・エム・エルＣＲ，ｅｅｖｅｓ　Ｍ、　Ｌ、）、ビー・ケイ・リー（Ｂ、　Ｋ、　Ｌｅｉｇｈ）およびビー・ジェイ・イングランド（Ｐ、　Ｊ　、　Ｅｎｇｌａｎｄ）、ヒトおよびモルモットの心室における新しい環状ヌクレオチドホスホジェステラーゼ活性の同定（Ｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｙｃｌｉｃ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ａｃｔ奄魔奄狽凵@ｉｎｈｕｍａｎ　ａｎｄ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ　ｃａｒｄｉａｃ　ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）、バイオケミカル−ジャーナル（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ　、　）、２４１．５３５−５４１　（１９８７）。

１１８：ホスホジェステラーゼイソ酵素の動態特性Ｉ　、Ｃａ２＋／カルモジユリン刺激性　３６　５　５Ｕ、ｃＧＭＰ刺激性”　４５　１４　１ｍ、ｃＧＭＰ阻害性　０．５　０．１　５ｒＶ、ｃＡＭＰ特異的　２　＞　ｎ、　ｄ。

Ｖ、ｃＧＭＰ特異的　＞　１　ｎ、ｄａ　正の協同性を示した酵素＞　Ｋｒｎ　＞　１００ｓ＋Ｍｎ、　ｄ、基質の１つを加水分解することに対するＰＤＥの無能力によって、測定されなかった。

Ｉ　Ｃｉｏ　（１Ｍ）として表したＰＤＥの阻害実施例番号　ＰＤＥ　（ＴＶ）　ＰＤＥ　（Ｖ）１　３．０　４２３．００，４３　４、　ＯＯ，２７１１＞１００９　４　０．９１９　３　０．４２３　＞１００　７２５　＞１００　３７国際調査報告　、、ｒＴＩＱＱ　＠１／Ｉ’ｌ！１フ１１区ＰＣ：Ｔ／（Ｊｌ　９１１０２２８Ｇ国際調査報告（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　バックル、デレク・リチャードイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・バーブ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内（７２）発明者　フェンウィック、アシュレイ・ニドワードイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・バーブ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル基または式（ａ）：−（ＣＨ２）ｍ−Ａ（ａ）（式中、ｍは０または整数１、２もしくは３を表し、Ａは置換または非置換の環状炭化水素基を表す）で示される基を表し；Ｒ３は水素、ＮＯ２、またはハロゲン原子、アルコキシ基または式ＮＲ■Ｒ１（ここで、Ｒ■およびＲ１は、各々独立して、水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ■およびＲ１はそれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成し、該フタルイミド基はフェニレン基において置換されているかまたは非置換である）で示される基を表すか、あるいは、Ｒ３は式（ｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ｒ６は水素またはＳＯ２Ｒ７基を表し、Ｒ７は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール基を表す）で示される基を表し：Ｒ４はＳＯ２Ｒ８を表し、ここで、Ｒ８は置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール基を表すか、あるいは、Ｒ３が前記式（ｂ）で示される基を表す場合、Ｒ４は水素または置換もしくは非置換のアルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基を表す］で示される化合物、または所望により、その医薬的に許容される塩。
２．Ａがシクロプロピル基を表す請求項１記載の化合物。
３．Ｒ３が水素、ハロゲン原子、式ＮＲ■Ｒ１で示される基、または式（ｂ）で示される基を表す請求項１または請求項２記載の化合物。
４．Ｒ３が式ＮＲ■Ｒ１で示される基を表す請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
５．Ｒ８が置換アリール基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
６．Ｒ８がフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、（２−メトキシ，５−ブロモ）フェニルおよび４− ニトロフェニル、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、（３，５−ジ −トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニルおよび２−メトキシカルボニルフェニルを表す請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
７．Ｒ８が４−メトキシフェニルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
８．実施例１〜２８のいずれか１つから選択される請求項１記載の化合物。
９．ａ）Ｒ４が−ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ３が水素、ＮＯ２、ハロゲン、アルコキシ基または前記定義と同じ式ＮＲ■Ｒ１で示される基を表す式（Ｉ）で示される化合物について、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１ａは式（Ｉ）に関する定義と同じＲ１、またはＲ１に変換可能な基を表し、Ｒ２ａは式（Ｉ）に関する定義と同じＲ２、またはそれに変換可能な基を表し、Ｒ９は水素、ＮＯ２、ハロゲン、アルコキシまたは前記定義の式ＮＲ■Ｒ１で示される基またはそれに変換可能な基である］で示される化合物の活性化形態を式（ＩＩＩ）：Ｒ８−ＳＯ２−Ｌ１（ＩＩＩ）［式中、Ｒ８は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｌ１は離脱基を表す］で示される化合物と反応させることによるか；ｂ）Ｒ４が水素、アルキル基、フェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基または基ＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８はＲ５と同じである）を表し、Ｒ３はＲ６が水素またはＲ５ＳＯ２である前記定義の式（ｂ）で示される基である式（Ｉ）で示される化合物について、式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｒ１０は水素、アルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基あるいはそれに変換可能な基を表す］で示される化合物を、適当な量の塩基の存在下、式（Ｖ）：Ｒ１１−ＳＯ２−Ｌ２（Ｖ）［式中、所望の式（Ｉ）で示される化合物によって必要とされる場合、Ｒ１１はＮＨ２基のスルホン化を行うためのＲ５であるか、またはＲ１１は７−Ｎ原子のスルホン化を行うためのＲ８であり、Ｌ２は離脱基を表す］で示される化合物の適当な量と反応させるか；あるいはｃ）Ｒ４が水素、アルキル基またはフェニル環において置換されているかもしくは非置換のベンジル基または基ＳＯ２Ｒ８を表し、Ｒ３はＲ６がＲ７ＳＯ２−を表す前記定義の式（ｂ）で示される基を表し、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がお互いに異なる式（Ｉ）で示される化合物について、式（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは式（ＩＶ）に関する定義と同じであり、Ｒ１２は水素、保護基またはＲ５ＳＯ２であり、Ｒ１３は水素、保護基、またはＲ７ＳＯ２であり、Ｒ１４は水素、保護基またはＲ８ＳＯ２であり、ただし、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうちの１つまたは２つは水素を表す］で示される化合物の活性化形態を式（ＶＩＩ）：Ｒ１５ＳＯ２Ｌ３（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１５は所望の式（Ｉ）で示される化合物について適当なＲ５、Ｒ７またはＲ８であり、Ｌ３は離脱基である］で示される化合物と反応させ、次いで、所望の式（Ｉ）で示される化合物について適当な場合、該生成物を式（ＶＩＩ）で示される別の化合物と反応させ；次いで、所望により、以下の工程：（ｉ）基Ｒ１ａをＲ１に、および／またはＲ２ａをＲ２に変換すること；（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物をその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物に変換することのうちの１つ以上の工程を行うことからなる、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
１０．式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
１１．有効治療物質として有用な式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
１２．ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
１３．好酸球の増加に関連する障害およびアトピーに関連するアレルギー性障害の治療および／または予防に有用な式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物。
１４．ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な薬物の製剤化のための式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用。
１５．好酸球の増加に関連する障害およびアトピーに関連するアレルギー性障害の治療および／または予防用薬物の製剤化のための式（Ｉ）で示される化合物または所望によりその医薬的に許容される塩および／またはその医薬的に許容される溶媒和物の使用。