DE69631423T2

DE69631423T2 - Chinolone und deren therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE69631423T2
Application number: DE69631423T
Authority: DE
Inventors: Colin Steven BEASLEY; Gary John MONTANA; Joan Hazel DYKE; Findlay Alan HAUGHAN; Ann Karen RUNCIE; Thomas David MANALLACK; Martin George BUCKLEY; James Robert MAXEY; Jayne Hannah KENDALL; Douglas Andrew BAXTER
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2016-08-01
Also published as: US5753666A; ES2211965T3; EP0841927A1; AU6626696A; EP0841927B1; DE69631423D1; ATE258437T1; CA2225555A1; WO1997004775A1; MX9800921A; AU695132B2; JPH11510156A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die therapeutische Verwendung von Chinolon-Derivaten und bestimmte neue derartige Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Chinolon-Verbindungen sind vorwiegend als antibakterielle Mittel bekannt (vergl. JP-A-05-025162; US-A-5 037 834; EP-A-0 420 069; WO-A-94/10163; JP-A-02-040379; EP-A-0 343 560; DE-A-38 16 119; EP-A-0 304 158; und DE-A-36 41 312) oder als antivirale Mittel (US-A-4 959 363); jedoch auch als Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (JP-A-02-124871), Kardiotonika und Vasodilatatoren (JP-A-01-061461) und 5-HT₃-Antagonisten zur Behandlung von peripheren Störungen in Verbindung mit Schmerzen (WO-A-95/01793 und GB-A-2 236 751). Keine dieser Veröffentlichungen beschreibt die Eignung als PDE IV-Inhibitoren.
Phosphodiesterasen regulieren die Konzentrationen von cyclischem AMP/GMP. Von Phosphodiesterase IV (PDE IV) wurde gezeigt, dass sie einen Hauptregulator von cyclischem AMP in der glatten Atmungsmuskulatur und entzündlichen Zellen darstellt (vergl. Torphy und Cieslinski, Molecular Pharmacology, Bd. 37 (1990), S. 206; Dent et al., British Journal of Pharmacology, Bd. 90 (1990), S. 163. Von Inhibitoren von Phosphodiesterase IV nimmt man an, dass sie als Bronchodilatatoren und Mittel zur Vorbeugung gegen Asthma sowie als Mittel zur Hemmung der Anreicherung von Eosinophilen und der Funktion von Eosinophilen wirken (vergl. z. B. Gembycz und Dent, Clinical and Experimental Allergy, Bd. 22 (1992), S. 337). Ferner sollen sie zur Behandlung von anderen Krankheiten und Zuständen geeignet sein, die durch eine Anreicherung von morbiden Eosinophilen gekennzeichnet sind oder an deren Ätiologie diese Anreicherung beteiligt ist. Inhibitoren von PDE IV werden auch mit der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, proliferativen Hautkrankheiten und Zuständen, die mit zerebralen Stoffwechselhemmungen verbunden sind, in Zusammenhang gebracht.
Der Tumor-Nekrosefaktor (TNF) ist ein Serum-Glycoprotein. Eine übermäßige oder ungeregelte TNF-Bildung wird bei der Vermittlung oder Verschärfung einer Anzahl von Krankheiten, einschließlich rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silicose, pulmonale Sarcoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsschädigungen, Graft-versus-Host-Reaktionen, Fremdtransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie infolge von Infektionen oder malignen Erkrankungen, Kachexie infolge von humaner erworbener Immunschwäche (AIDS); AIDS, ARG (AIDS-bezogener Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Crohn-Krankheit, ulzerative Kolitis oder Pyrese, in Zusammenhang gebracht, zusätzlich zu einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen, wie Multiple Sklerose, Autoimmundiabetes und systemischer Lupus erythematosus.
AIDS ergibt sich durch eine Infektion von T-Lymphozyten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Es wurden mindestens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert, d. h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die durch T-Zellen vermittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Personen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. Der Eintritt von HIV in die T-Lymphozyten erfordert eine T-Lymphozytenaktivierung. Viren, wie HIV-1 oder HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach T-Zellaktivierung. Eine derartige Virus-Proteinexpression und/oder - Replikation wird durch eine derartige T-Zellaktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Nachdem ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt fortwährend in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um die HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen.
Cytokine, speziell TNF, sind an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, indem sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Daher trägt eine Störung der Cytokin-Altivität, z. B. durch Hemmung der Cytokin-Bildung, insbesondere von TNF, bei einer mit HIV infizierten Person zu einer Beschränkung der Aufrechterhaltung der T-Zellaktivierung bei, wodurch ein Übergreifen der HIV-Infektion auf vorher nicht-infizierte Zellen verringert wird, was zu einer Verlangsamung oder Beseitigung des Fortschreitens der durch eine HIV-Infektion verursachten Immunfehlfunktion führt. Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupfer-Zellen und Glia-Zellen sind an der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion beteiligt. Diese Zellen stellen wie T-Zellen Ziele für die virale Replikation dar. Der Grad der viralen Replikation ist vom Aktivierungszustand der Zellen abhängig (vergl. Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Bd. 57 (1989)). Von Monokinen, wie TNF, wurde gezeigt, dass sie die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren (vergl. Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 87 (1990), S. 782–784). Daher trägt eine Hemmung der Monokinbildung oder Aktivität zu einer Begrenzung des Fortschreitens von HIV bei, wie vorstehend für T-Zellen ausgeführt wurde.
TNF ist ferner in verschiedenen Rollen bei anderen viralen Infektionen beteiligt, z. B. bei Infektionen mit Zytomegalovirus (CMV), Influenza-Virus, Adenovirus und Herpes-Virus, und zwar aus ähnlichen Gründen, wie sie vorstehend angeführt wurden.
TNF steht ferner in Verbindung mit Hefe- und Pilzinfektionen. Speziell wurde gezeigt, dass Candida albicans in vitro in humanen Monozyten und natürlichen Killerzellen die TNF-Bildung induziert (vergl. Riipi et al., Infection and Immunity, Bd. 58(9) (1990), S. 2750–2754; und Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, Bd. 164 (1991), S. 389–395. Verwiesen wird auch auf Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 35(10) (1991), S. 2046–2048; und Luke et al., Journal of Infectious Diseases, Bd. 162 (1990), S. 211–214).
Die Fähigkeit zur Kontrolle der nachteiligen Einflüsse von TNF wird durch Verwendung von Verbindungen, die TNF in Säugetieren hemmen, die einer derartigen Verwendung bedürfen, gefördert. Es bleibt ein Bedürfnis nach Verbindungen bestehen, die sich zur Behandlung von TNF-vermittelten Krankheitszuständen eignen, die durch eine übermäßige und/oder unregulierte Bildung von TNF verschärft oder verursacht werden.
US-A-4 786 644 beschreibt eine Reihe von Verbindungen, einschließlich von Verbindungen, die als Chinolon-3-carboxamide bezeichnet werden können. Diese Verbindungen weisen ferner einen Arylsubstituenten in der 1-Stellung auf.
US-A-4 621 088 beschreibt 1-Ethylchinolon-3-carboxamide und heterocyclische Analoge mit einem Acylsubstituenten an der Carboxamidgruppe. Beim Acylsubstituenten kann es sich um Cyclohexylmethyl mit einer COOH-Gruppe handeln. Für diese Verbindungen wird eine antiallergische Wirkung angegeben.
US-A-3 524 858 und GB-A-1 191 443 beschreiben unter anderem 1-Alkylchinolon-3-carboxamide mit einem Aryl- oder Aralkylsubstituenten an der Carboxamidgruppe. Für diese Verbindungen wird eine antivirale Aktivität angegeben.
Es sind weitere Chinolon-3-carboxamide bekannt, bei denen ein gegebenenfalls substituierter Phenylsubstituent an der Carboxamidgruppe vorliegt. In keinem Fall wird eine Eignung als PDE IV-Inhibitor beschrieben.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die beanspruchten Verbindungen (von denen zahlreiche neu sind), die zur Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden können, z. B. von Krankheitszuständen, die mit Proteinen, die eine zelluläre Aktivität, z. B. durch Hemmung des Tumor-Nekrosefaktors und/oder durch Hemmung von Phosphodiesterase IV, vermitteln, in Zusammenhang stehen. Erfindungsgemäß weisen diese Verbindungen die Formel (I) auf:
in der:
R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcycloalkyl, C_1-6-Alkylheterocyclo, C_1-6-Alkylaryl oder C_1-6-Alkylheteroaryl bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), C_1-6-Alkyl, NR⁹R¹⁰ und SO₂NR¹¹R¹² ausgewählt sind, substituiert sind;
R³ Phenyl, Pyridyl Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder C_3-10-Cycloalkyl bedeutet, an die jeweils gegebenenfalls ein zweiter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position durch einen oder mehrere Substitutenten, die unter Halogen, C_1-6-Alkoxy, OH, CN, COOH (oder C_1-6-Alkylestern oder C_1-6-Alkylamide davon), C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, NR⁹R¹⁰, SO₂NR¹¹R¹², Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt sind, substituiert ist;
Y O oder S bedeutet;
X C oder N (wobei in diesem Fall R⁵ abwesend ist) bedeutet;
Q C oder N (wobei in diesem Fall R⁷ abwesend ist) bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste X und Q die Bedeutung N hat;
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils H, Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder C_1-6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder SO₂NR¹¹R¹² substituiert ist, oder beliebige zwei benachbarte Gruppen R⁴–R⁷ und die C-Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Heteroatomen bedeuten;
die beiden Reste R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COCF₃, SO₂CF3, Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl bedeuten; oder NR⁹R¹⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring, bedeutet;
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten; und
n = 0–3;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder eine Kombination davon.
Verbindungen gemäß US-A-4 621 088 sind ausgenommen. Bekannte N-Arylchinolon-3-carboxamide sind ebenfalls ausgenommen, werden aber bezüglich ihrer ersten therapeutischen Verwendung beansprucht.
Beschreibung der Erfindung
Bestimmte Verbindungen der Formel I werden bevorzugt; vergl. den Anspruch 2 und die folgenden Ansprüche.
Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören pharmazeutisch verträgliche Basensalze und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Bestimmte Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe enthalten, bilden Basensalze. Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Basensalzen gehören Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalze, oder Salze mit organischen Aminen, z. B. mit Ethylendiamin.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I), die eine Aminogruppe enthalten, bilden Säureadditionssalze. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Hydrochloride und Hydrobromide, und pharmazeutisch verträgliche organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Methansulfate, α-Ketoglutarate, α-Glycerophosphate und Glucose-1-phosphate. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass einige Verbindungen der Formel (I) in Form von mehr als einer tautomeren Form vorliegen können. Die Erfindung erstreckt sich auf sämtliche tautomeren Formen.
Es ist ersichtlich, dass einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehr asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und/oder Schwefelatome enthalten können. Das Vorliegen von einem oder mehreren derartigen asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zur Entstehung von Stereoisomeren führen. In sämtlichen Fällen ist die Erfindung so zu verstehen, dass sie sich auf alle diese Stereoisomeren, einschließlich Enantiomeren, Diastereomeren und Gemische unter Einschluss von razemischen Gemischen davon, erstreckt.
Der Ausdruck Alkyl betrifft bei alleiniger Verwendung oder bei Verwendung als ein Bestandteil einer anderen Gruppe geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Unter Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Iod zu verstehen. Der Ausdruck Halogenalkyl bedeutet eine Alkylgruppe gemäß der vorstehenden Definition, die durch ein oder mehr Halogenatome gemäß der vorstehenden Definition substituiert ist. Cycloalkyl umfasst ein nicht-aromatisches cyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der cyclische Alkylrest kann gegebenenfalls teilweise ungesättigt sein. Alkylcycloalkyl bedeutet eine Alkylcycloalkylgruppe, bei denen die Alkyl- und Cycloalkylgruppen den vorstehenden Definitionen entsprechen. Alkoxy bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, bei der die Alkylgruppe der vorstehenden Definition entspricht. Alkylamid umfasst sowohl Monoalkyl- als auch Dialkylamide, bei denen die Alkylgruppen (wie vorstehend definiert) gleich oder verschieden sein können. Alkylcarbonyl bedeutet eine Alkyl-CO-Gruppe, in der die Alkylgruppe der vorstehenden Definition entspricht. Aryl bedeutet carbocyclische Reste mit einem Gehalt an 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Alkylaryl bedeutet eine Alkylarylgruppe, in der Aryl und Alkyl die vorstehend definierten Bedeutungen haben. Heteroaryl bedeutet ein etwa 5- bis etwa 10-gliedriges aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome im Ringsystem ein von Kohlenstoff abweichendes Element, das unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, bedeuten. Heterocyclo bedeutet ein etwa 5- bis etwa 10-gliedriges, gesättigtes oder partiell gesättigtes, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, in dem eines oder mehrere der Atome im Ringsystem ein von Kohlenstoff abweichendes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Element bedeuten. Der Ausdruck "carbocyclisch" bezieht sich auf ein monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Ein derartiger Ring kann gesättigt, partiell gesättigt oder aromatisch sein. Alkylheteroaryl bedeutet eine Alkylheteroarylgruppe, worin Alkyl und Heteroaryl die hier beschriebenen Bedeutungen haben. Alkylheterocyclo bedeutet eine Alkylheterocyclogruppe, worin Alkyl und Heterocyclo die hier beschriebenen Bedeutungen haben. Arylcarbonyl bedeutet eine Aryl-CO-Gruppe. Arylsulfonyl bedeutet eine Aryl-SO₂-Gruppe. Alkylsulfonyl bedeutet eine Alkyl-SO₂-Gruppe. Alkoxycarbonyl bedeutet eine Alkoxy-CO-Gruppe.
In sämtlichen Fällen umfasst R¹ eine Alkylkette. Diese Kette ist gegebenenfalls durch Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl substituiert. Die vollständige Gruppe R¹ kann somit gegebenenfalls gemäß der vorstehenden Definition durch Halogen und dergl. substituiert sein.
Der Ausdruck "durch TNF vermittelte Krankheiten oder Krankheitszustände" bedeutet beliebige und sämtliche Krankheitszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Bildung von TNF selbst oder insofern, dass TNF die Freisetzung eines weiteren Cytokins verursacht, z. B. (ohne Beschränkung hierauf) von IL-1 oder IL-6. Ein Krankheitszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente darstellt und dessen Bildung oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschärft oder sezerniert wird, wäre daher als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand anzusehen. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch als Cachectin bekannt) zeigt und da diese beiden Produkte jeweils ähnliche biologische Reaktionen aufweisen und an den gleichen zellulären Rezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden somit hier gemeinsam als "TNF" bezeichnet, sofern nicht speziell etwas anderes angegeben ist.
PDE IV-Inhibitoren eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von allergischen und entzündlichen Krankheiten, einschließlich Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, atopische Ekzeme, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Frühjahrskatarrh, Augenentzündungen, allergische Augenreaktionen, eosinophiles Granulom, Psoriasis, Bechet-Krankheit, Erythematose, anaphylaktoide Purpura-Nephritis, Gelenkentzündungen, Arthritis, rheumatoide Arthritis und andere arthritische Zustände, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis, septischer Schock, ulzerative Kolitis, Crohn-Krankheit, Reperfusionsschädigungen des Myokards und des Gehirns, chronische Glomerulonephritis, endotoxischer Schock und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen. Ferner eignen sich PDE IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Diabetes insipidus und Bedingungen, die mit einer zerebralen Stoffwechselhemmung im Zusammenhang stehen, wie zerebrale Senilität, senile Demenz (Alzheimer-Krankheit), Gedächtnisstörungen in Verbindung mit Parkinson-Krankheit, Depression und Multiinfarktdemenz. PDE IV-Inhibitoren eignen sich auch bei Bedingungen, die durch eine Neuroschutzwirkung gebessert werden, z. B. Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendes Hinken. Ferner können PDE IV-Inhibitoren als Magenschutzmittel verwendet werden. Eine spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren besteht in der Behandlung von Asthma.
Bei den hier für eine Behandlung in Frage kommenden Viren handelt es sich um Viren, die TNF als Folge einer Infektion bilden, oder um solche, die gegenüber einer Hemmung empfindlich sind, z. B. durch eine direkte oder indirekte verringerte Replikation durch TNF-Inhibitoren der Formel (I). Zu derartigen Viren gehören (ohne Beschränkung hierauf) HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalovirus (CMV), Influenza-Virus, Adenovirus und Viren der Herpes-Gruppe, wie (ohne Beschränkung hierauf) Herpes zoster und Herpes simplex.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Zusammenhang mit einer tiermedizinischen Behandlung von Tieren (abgesehen von Menschen) verwendet werden, die einer Hemmung der TNF-Bildung bedürfen. Zu durch TNF vermittelten Krankheiten, die für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung bei Tieren in Frage kommen, gehören Krankheitszustände, wie sie vorstehend erwähnt wurden, aber insbesondere virale Infektionen. Zu Beispielen für derartige Viren gehören (ohne Beschränkung hierauf) der Katzen-Immunschwächevirus (FIV) oder andere retrovirale Infektionen, wie der infektiöse Anämievirus bei Pferden, der Arthritisvirus bei Ziegen, der Visna-Virus, der Maedi-Virus und andere Lentiviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Parasiten-, Hefe- und Pilzinfektionen, wobei derartige Hefe- und Pilze gegenüber einer Hochregelung durch TNF empfindlich sind oder in vivo die Bildung von TNF hervorrufen. Ein vorzugsweise zu behandelnder Krankheitszustand ist fungale Meningitis.
Die Verbindungen der Formel (I) liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen Form vor. Unter pharmazeutisch verträglich ist unter anderem ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad (ausgenommen normale pharmazeutische Additive, wie Verdünnungsmittel und Träger) zu verstehen, wobei keine Materialien enthalten sind, die in normalen Dosierungen als toxisch anzusehen sind. Ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad beträgt im allgemeinen mindestens 50% (ausgenommen normale pharmazeutische Additive), vorzugsweise 75%, insbesondere 90% und ganz besonders 95%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach beliebigen geeigneten Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, und/oder durch die nachstehenden Verfahren, die selbst Gegenstand der Erfindung sind, herstellen.
So lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch das folgende Verfahren herstellen. In der Beschreibung und in den nachstehenden Formeln haben die Gruppen R¹ und dergl. die vorstehend definierten Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen nachstehend beschriebenen Verbindungen enthalten sind und deren Beibehaltung erwünscht ist, möglicherweise vor Einleitung einer Umsetzung geschützt werden müssen. In derartigen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe in einer speziellen Reaktion die letzte Stufe darstellen. Geeignete Schutzgruppen für derartige funktionelle Gruppen sind dem Fachmann geläufig. Bezüglich Einzelheiten wird auf "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, T. W. Greene, PGM Wuts, verwiesen. Somit umfasst beispielsweise das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R⁴ die CO₂H bedeutet, die Schutzgruppenentfernung (beispielsweise durch Hydrolyse) einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ die Bedeutung CO₂R hat, worin R eine geeignete Schutzgruppe (z. B. Methyl) bedeutet.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfasst die Kupplung einer Säure der Formel (III)
oder eines aktivierten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV) R₃(CH₂)_nNH₂ (IV).
Amine der Formel (IV) sind handelsüblich oder lassen sich leicht aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung bekannter, dem Fachmann geläufiger Verfahren erhalten. Einige der Amine der Formel (IV) werden zweckmäßigerweise durch reduktive Aminierung einer geeigneten Carbonylverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt. Diese Aminierung kann unter beliebigen üblichen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden.
Aktive Derivate von Säuren der Formel (III) umfassen beispielsweise Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Die Kupplungsreaktion kann unter Anwendung üblicher Bedingungen für Aminierungsreaktionen dieses Typs durchgeführt werden. Somit kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei einer niederen Temperatur, z. B. bei –30°C bis zu Umgebungstemperatur, wie –20°C bis 0°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. einer organischen Base, wie einem Amin, z. B. Triethylamin oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden. Sofern eine Säure der Formel (III) verwendet wird, kann die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Diimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Triazols, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure mit einem Chlorameisensäureester, z. B. Chlorameisensäureethylester, vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt werden.
Säuren der allgemeinen Formel (III) sind entweder handelsüblich oder lassen sich nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, z. B. gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer, J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 160–164. Dieses Verfahren umfasst die Hydrolyse des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel (V)
worin R¹³ eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl bedeutet.
Verbindungen der Formel (V), worin Y S bedeutet, lassen sich von den entsprechenden Verbindungen, worin Y O bedeutet, unter Anwendung üblicher Bedingungen zur Sulfidierung derartiger Verbindungen ableiten. Geeignete Bedingungen umfassen beispielsweise die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid (P₄S₁₀) in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Rückflusstemperatur wird bevorzugt.
Ester der allgemeinen Formel (V), worin Y O bedeutet, lassen sich durch die Alkylierung einer Verbindung der Formel (VI)
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (VII) R¹G (VII) gemäß den Angaben von Kaminsky und Meltzer (a. a. O.) herstellen, wobei G eine geeignete austretende Gruppe bedeutet (z. B. ein Halogenid, wie ein Bromid oder ein Alkylsulfonatester, z. B. ein Trifluormethansulfonat).
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich durch Cyclisierung eines Esters der Formel (VIII)
unter geeigneten üblichen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, herstellen, z. B. gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer (a. a. O.). Geeignete Bedingungen umfassen beispielsweise das Erwärmen auf die Rückflusstemperatur in einem eutektischen Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl.
Verbindungen der Formel (VIII) lassen sich durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel (IX)
mit einem Dialkylalkoxyethylidenmalonat der allgemeinen Formel (X)
herstellen, worin R¹³ die vorstehend definierte Bedeutung hat und R¹⁴ eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl oder Ethyl, bedeutet. Die Umsetzung zwischen (IX) und (X) kann unter geeigneten üblichen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden, z. B. gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer (a. a. O.). Beispielsweise kann die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 80–150°C, in einem inerten Lösungsmittel (wie Xylol) oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels (vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels) durchgeführt werden.
Zahlreiche Verbindungen der Formeln (VII), (IX) und (X) sind handelsüblich oder lassen sich leicht aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren erhalten.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch Umwandlung von anderen Verbindungen der Formel (I) herstellen. So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R⁴ eine C_1-6-Alkoxygruppe bedeutet, durch entsprechende Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R⁴ eine Hydroxygruppe bedeutet, herstellen.
Beliebige Gemische von erhaltenen Endprodukten oder Zwischenprodukten lassen sich auf der Grundlage von physikalisch-chemischen Unterschieden der Bestandteile in bekannter Weise zu den reinen Endprodukten oder Zwischenprodukten auftrennen, z. B. durch Chromatographie, Destillation, fraktionierende Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, je nachdem, was unter den gegebenen Umständen zweckmäßig oder möglich ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass dann, wenn ein spezielles Stereoisomeres der Formel (I) benötigt wird, dieses durch herkömmliche Auftrennungstechniken, z. B. durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie, erhalten werden kann. Gegebenenfalls können jedoch entsprechende homochirale Ausgangsmaterialien in der Reaktionsfolge eingesetzt werden, um ein spezielles Stereoisomeres der Formel (I) zu erhalten.
Eine Verbindung der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können per se oder vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, verabreicht werden.
Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Der Wirkstoff kann für die Verabreichung nach einem beliebigen geeigneten Verabreichungsweg zubereitet werden, wobei der bevorzugte Weg von der behandlungsbedürftigen Störung abhängt. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in Dosiseinheitsform oder in einer Form, die ein Patient sich selbst in einer einzigen Dosierung verabreichen kann. Vorteilhafterweise eignet sich die Zusammensetzung für die orale, rektale, topische oder parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung durch den Atmungstrakt. Die Präparate können so konzipiert sein, dass sie zu einer langsamen Freisetzung des Wirkstoffes führen.
Der hier verwendete Ausdruck "parenteral" umfasst subkutane Injektionen oder intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen und dergl., eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Menschen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Tütchen, Fläschchen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparaten, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Gegebenenfalls kommen auch topische Zubereitungen in Frage.
Um eine für die Verabreichung geeignete Konsistenz zu erhalten, ist es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Dosiseinheit vorliegt. Bei Dosiseinheits-Darreichungen für die orale Verabreichung kann es sich um Tabletten und Kapseln handeln, die herkömmliche Zusatzstoffe, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, z. B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z. B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die festen oralen Zusammensetzungen -lassen sich nach herkömmlichen Verfahren zum Vermischen, Füllen, Tablettieren oder dergl. zubereiten. Wiederholte Mischvorgänge können herangezogen werden, um den Wirkstoff bei großen Mengen an Füllstoffen vollständig in diesen Zusammensetzungen zu verteilen.
Derartige Vorgänge werden gemäß üblichen Techniken durchgeführt. Die Tabletten können nach Verfahren, die aus der normalen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, mit einem Überzug versehen werden, insbesondere mit einem erst im Darm löslichen Überzug.
Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder sie können vor der Verwendung als trockenes Produkt für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern dargereicht werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte essbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Träger (die Speiseöle umfassen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, z. B. Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und gegebenenfalls herkömmliche Aromastoffe oder farbgebende Mittel.
Die Zusammensetzungen können auch in einer für die Verabreichung im Atmungstrakt geeigneten Form als Schnupfmittel oder in Form von Aerosolen oder Lösungen für ein Zerstäubungsgerät oder als mikrofeines Pulver zum Einblasen allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose, dargereicht werden. In einem derartigen Fall weisen die Wirkstoffteilchen in geeigneter Weise Durchmesser von weniger als 50 μm, z. B. 0,1 bis 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, z. B. 1 bis 10 μm, 1 bis 5 μm oder 2 bis 5 μm auf. Gegebenenfalls können geringe Mengen weiterer Antiasthmatika und Bronchodilatatoren, z. B. sympathomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin und Ephedrin; Corticosteroide, wie Prednisolon, und adrenale Stimulantien, wie ACTH, zugesetzt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosiseinheitsformen hergestellt, indem man die Verbindung und einen sterilen Träger verwendet, wobei je nach der eingesetzten Konzentration eine Suspension oder Lösung im Träger vorgenommen werden kann. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in geeignete Fläschchen oder Ampullen gefüllt und verschlossen wird.
Vorteilhafterweise können Adjuvanzien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Pufferungsmittel, im Träger gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach Einfüllen in das Fläschen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Träger suspendiert und nicht gelöst wird und eine Sterilisation nicht durch Filtration durchgeführt werden kann. Die Verbindung lässt sich durch Behandlung mit Ethylenoxid sterilisieren, bevor sie im sterilen Träger suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird die Zusammensetzung mit einem oberflächenaktiven Mittel oder Netzmittel versetzt, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% Wirkstoff enthalten, je nach dem Verabreichungsverfahren.
Verbindungen der Formel (I) oder gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze davon und/oder pharmazeutisch verträgliche Solvate davon lassen sich als topische Zubereitung in Kombination mit herkömmlichen topischen Trägerstoffen verabreichen.
Topische Zubereitungen können beispielsweise in Form von Salben, Cremes oder Lotionen, imprägnierten Verbänden, Gelen, Gelstiften, Sprüh- und Aerosolmitteln dargereicht werden und können geeignete herkömmliche Additive, z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung des Eindringens von Arzneistoffen und Weichmacher in Salben und Cremes, enthalten. Die Zubereitungen können verträgliche herkömmliche Trägerstoffe, wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten.
Geeignete Zubereitungen in Form von Cremes, Lotionen, Gels, Stiften, Salben, Sprühmittel oder Aerosolen, die für die Verbindungen der Formel (I) oder gegebenenfalls für pharmazeutisch verträgliche Salze davon verwendet werden können, sind herkömmliche, aus dem Stand der Technik bekannte Zubereitungen, wie sie beispielsweise in Standardwerken, wie Harry's Cosmeticology, Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, und der britischen und US-Pharmacopoe, beschrieben sind.
Geeigneterweise macht die Verbindung der Formel (I) oder ein geeignetes, pharmazeutisch verträgliches Salz davon etwa 0,5 bis 20 Gew.-% der Zubereitung, vorteilhafterweise etwa 1 bis 10% und beispielsweise 2 bis 5% aus.
Die Dosis der bei der erfindungsgemäßen Behandlung verwendeten Verbindung variiert in üblicher Weise je nach der Ernsthaftigkeit der Störungen, dem Gewicht des Patienten und der relativen Wirksamkeit der Verbindung. Als allgemeine Richtlinie können geeignete Dosiseinheiten 0,1 bis 1 000 mg, z. B. 0,5 bis 200, 0,5 bis 100 oder 0,5 bis 10 mg, z. B. 0,5, 1, 2, 3, 4 oder 5 mg, enthalten. Derartige Einheitsdosen können mehr als 1-mal täglich verabreicht werden, z. B. 2, 3, 4, 5 oder 6-mal täglich, vorzugsweise 1 oder 2-mal täglich, so dass die gesamte Tagesdosis für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg im Bereich von etwa 0,1 bis 1 000 mg liegt, d. h. im Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag, z. B. 0,007 bis 3, 0,007 bis 1,4, 0,007 bis 0,14 oder 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag, z. B. 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 oder 0,2 mg/kg/Tag. Eine derartige Therapie kann sich über Wochen oder Monate erstrecken.
Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" umfasst Materialien, die sich für humanmedizinische und veterinärmedizinische Zwecke eignen. In den vorerwähnten Dosisbereichen wurden für die Verbindungen der Formel (I) keine toxischen Wirkungen festgestellt.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-N-(2-(4-pyridyl)-ethyl)-1,8-napthyridin-4-on-3-carboxamid
Nalidixinsäure (0,45 g) und Dichlormethan (20 ml) wurden vereinigt und unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (0,3 ml) und anschließend Isopropenylchlorformiat (0,24 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten gerührt. Sodann wurde 4-(2-Aminoethyl)-pyridin (0,26 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 20 Stunden fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch an Siliciumdioxid eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
TLC (Dünnschichtchromatographie) R_f = 0,29 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 170°C
Beispiel 2
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Dabei ergaben 0,51 g Piromidsäure und 0,23 ml 2-Aminoethylpyridin 0,56 g der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
TLC R_f = 0,54 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
IR (Nujol-Mull)/cm^–1: 3188 (NH), 1661, 1607 (C=O)
Beispiel 3
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-(4-pyridyl)-ethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,45 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 175–177°C
Beispiel 4
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-phenylethyl-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido(2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,5 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 178–180°C
Beispiel 5
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-N-(1-tetralinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,58 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 284–286°C
Beispiel 6
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-N-(1-tetralinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (100 mg) in CHCl₃ (1 ml) wurde tropfenweise mit 1 M ätherischem HCl (0,24 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,50 (m, 3H), 1,6–2,2 (m, 8H), 2,8 (m, 2H), 3,5–4,0 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 7–7,5 (m, 4H), 8,8 (brs, 1H), 9,3 (brs, 1H), 10 (m, 1H)
F. = 271–273°C
Beispiel 7
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-(1-indanyl)-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,675 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
F. 209–210°C
Beispiel 8
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-(2-indanyl)-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,625 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
F. 252–253°C
Beispiel 9
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-(1-indanyl)-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido-2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 7 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,55 (m, 3H), 2–2,3 (m, 4H), 2,6–3,3 (m, 4H), 3,7–4,2 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 5,7 (q, 1H), 7,1–7,5 (m, 4H), 8,8 (brs, 1H), 9,35 (brs, 1H), 9,8 (brs, 1H)
F. = 215–216°C
Beispiel 10
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-(2-indanyl)-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 8 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (m, 3H), 2,15 (m, 4H), 2,9–3,2 (m, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,6–4,0 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,95 (q, 1H), 7,1–7,4 (m, 4H), 8,7 (brs, 1H), 9,3 (brs, 1H), 10,0 (brs, 1H)
F. = 256–257°C
Beispiel 11
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-phenylcyclopropyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,5 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 199–201°C
Beispiel 12
N-Cyclohexyl-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,3 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 265–267°C
Beispiel 13
N-Cyclohexyl-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrroldinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 12 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,2–2,2 (m, 14H), 3,6–4,5 (m, 7H), 8,7 (brs, 1H), 9,4 (brs, 1H), 9,8 (brs, 1H)
F. = 267–268°C
Beispiel 14
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-phenylcyclopropyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 11 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,2–1,4 (m, 5H), 1,9–2,2 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 4,4 (q, 1H), 7,1–7,4 (m, 5H), 8,75 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,0 (d, 1H)
F. = 196–199°C
Beispiel 15
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-N-(2-tetralinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,35 (t, 3H), 1,9–2,1 (m, 5H), 2,6–3,2 (m, 4H), 3,5–3,7 (m, 4H), 4,2–4,5 (m, 3H), 7–7,2 (m, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,95 (d, 1H)
F. = 264–265°C
Beispiel 16
N-(1-(5,6-Dimethoxy)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f= 0,175 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 204–205°C
Beispiel 17
N-(1-(5,6-Dimethoxy)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 16 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,4–1,6 (m, 3H), 2,0–2,3 (m, 4H), 2,5–3,3 (m, 4H), 3,6–4,1 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 8,8 (brs, 1H), 9,3 (brs, 1H), 10 (brs, 1H)
F. = 115–116°C
Beispiel 18
N-(1-(5-Acetamido)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,5 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 305–307°C
Beispiel 19
N-(1-(6-Acetamido)-tetralinyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f= 0,11 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 182–185°C
Beispiel 20
N-(1-(6-Acetamido)-tetralinyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 19 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,4–1,7 (m, 3H), 1,7–2,5 (m, 11H), 2,6–3,0 (m, 2H), 3,7–4,6 (m, 6H), 5,35 (m, 1H), 7,1–7,5 (m, 4H), 8,4 (brs, 1H), 9,3 (brs, 1H), 9,7 (brs, 1H)
F. = 135–140°C
Beispiel 21
8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-(4-pyridyl)-ethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 3 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,35 (t, 3H), 1,95 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,5–3,8 (m, 6H), 4,35 (q, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (d, 2H), 9,1 (s, 1H), 9,8 (t, 1H)
F. = 279–280°C
Beispiel 22
N-[1-(5-Chlor)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,53 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (t, 3H), 2,0–2,3 (m, 5H), 2,6–3,2 (m, 3H), 3,6–3,85 (m, 4H), 4,4 (q, 2H), 5,65 (q, 1H), 7,1–7,4 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (d, 1H)
Beispiel 23
N-[1-(5-Chlor)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 22 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (t, 3H), 2,0–2,3 (m, 5H), 2,6–3,2 (m, 3H), 3,6–3,85 (m, 4H), 4,4 (q, 2H), 5,65 (q, 1H), 7,1–7,4 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (d, 1H)
F. = 235–238°C
Beispiel 24
N-[1-(6-Acetamido)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,5 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
F. = 212–214°C
Beispiel 25
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-methoxycarbonyl)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
TLC R_f = 0,28 (5% MeOH/CH₂Cl₂)
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (t, 3H), 2,1 (m, 4H), 2,2–2,5 (m, 1H), 2,9–3,2 (m, 1H), 3,6–3,8 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (t, 0,5H), 4,25–4,5 (m, 2,5H), 5,8 (q, 0,5H), 5,95 (q, 0,5H), 7,3–7,55 (m, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,3 (s, 0,5H), 9,35 (s, 0,5H), 10,2 (d, 0,5H), 10,4 (d, 0,5H)
Beispiel 26
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-methoxycarbonyl)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 25 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (t, 3H), 2,1 (m, 4H), 2,2–2,5 (m, 1H), 2,9–3,2 (m, 1H), 3,6–3,8 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,1 (t, 0,5H), 4,25–4,5 (m, 2,5H), 5,8 (m, 0,5H), 5,95 (m, 0,5H), 7,3–7,55 (m, 4H), 8,75 (s, 1H), 9,3 (s, 0,5H), 9,35 (s, 0,5H), 10,2 (m, 0,5H), 10,4 (m, 0,5H)
F. = 226–228°C
Beispiel 27
8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-carboxy)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid
Die Verbindung von Beispiel 25 (100 mg), Tetrahydrofuran (15 ml), Wasser (15 ml) und Lithiumhydroxid-monohydrat (18,5 mg) wurden vereinigt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit konzentrierter HCl unter Eisbadkühlung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in form eines gelben Feststoffes.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,3 (t, 3H), 1,8–2,2 (m, 5H), 2,65–2,9 (m, 1H), 3,4–3,7 (m, 4H), 3,9 (m, 3H), 5,4–5,7 (m, 1H), 7,2–7,5 (m, 4H), 8,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,05–10,3 (m, 1H)
F. 256–259°C
Testverfahren
Bei den Tests, die zur Bestätigung der Phosphodiesterase IV-Hemmaktivität der Verbindungen der Formel (I) verwendet wurden, handelt es sich um übliche Testverfahren gemäß Schilling et al., An. Biochem., (1994) S. 216154; Thompson und Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res., Bd. 8 (1979), S. 119; und Gristwood und Owen, Br. J. Pharmacol., Bd. 87 (1985), S. 91. Die Verbindungen der Formel (I) erweisen sich bei diesen Tests in Konzentrationen als aktiv, die als geeignet bei der Behandlung von mit Phosphodiesterase IV in Zusammenhang stehenden Krankheiten angesehen werden.
Die Wirkungsstärke der Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren der Bildung von TNF wurde gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Eine 1 mM Lösung des zu testenden Inhibitors oder Verdünnungen davon wurden bei 37°C in einer 5% CO₂ enthaltenden Atmosphäre mit THP.1-Zellen in einer Dichte von 1 × 10⁶/ml inkubiert und mit 5 mg/ml (Endkonzentration) LPS, d. h. Lipopolysaccharid (Endotoxin), stimuliert. Nach 18 Stunden wurde der Überstand unter Verwendung von handelüblichen ELISA-Testpackungen (R and D Systems) auf die TNF-Konzentrationen getestet.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
in der: R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcycloalkyl, C_1-6-Alkylheterocyclo, C_1-6-Alkylaryl oder C_1-6-Alkylheteroaryl bedeutet, die jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unter Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), C_1-6-Alkyl, NR⁹R¹⁰ und SO₂NR¹¹ R¹² ausgewählt sind, substituiert sind; R³ Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder C_3-10-Cycloalkyl bedeutet, an die jeweils gegebenenfalls ein zweiter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position durch einen oder mehrere Substitutenten, die unter Halogen, C_1-6-Alkoxy, OH, CN, COOH (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, NR⁹R¹⁰, SO₂NR¹¹R¹², Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt sind, substituiert ist; Y O oder S bedeutet; X C oder N (wobei in diesem Fall R⁵ abwesend ist) bedeutet; Q C oder N (wobei in diesem Fall R⁷ abwesend ist) bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste X und Q die Bedeutung N hat; R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils H, Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder C_1-6-Alkyl bedeutet, wobei Alkyl gegebenenfalls durch Halogen, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1-6-Alkylester oder C_1-6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder SO₂NR¹¹ R¹² substituiert ist, oder beliebige zwei benachbarte Gruppen R⁴-R⁷ und die C-Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Heteroatomen bilden; die beiden Reste R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COCF₃, SO₂CF₃, Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl bedeuten; oder NR⁹R¹⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring, bedeutet; R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten; und n = 0–3; mit der Maßgabe dass dann, wenn R³ substituiertes Cyclohexyl bedeutet und n = 1, die Substituenten nicht COOH (oder Ester davon) umfassen; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats, Hydrats oder einer Kombination davon; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands ausgewählt aus allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Diabetes insipidus und Zuständen, die mit zerebraler metabolischer Hemmung assoziiert sind, Zuständen, die durch neuroprotektive Wirksamkeit gebessert werden, tardiver Dyskinesie, Zuständen, die einen Schutz des Magens erforderlich machen, und Pilz- und Hefeinfektionen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹ nicht Alkylcycloalkyl bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y O bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ Phenyl, Thienyl, Furyl oder Cycloalkyl bedeutet, nicht zwei der Reste R⁴–R⁷ einen Ring bilden und weder R⁹ noch R¹⁰ Aryl, Heteroaryl, COCF₃ oder SO₂CF₃ bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ Pyridyl bedeutet, nicht zwei der Reste R⁴–R⁷ einen Ring bilden und weder R⁹ noch R¹⁰ Aryl, Heteroaryl, COCF₃ oder SO₂CF₃ bedeutet.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei n = 0–2.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R³ Pyridyl, Phenyl, Pyridanyl, Indanyl oder Tetralinyl bedeutet.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei R¹ Alkyl bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-N-(2-(4-pyridyl)ethyl)-1,8-naphthyridin-4-on-3-carboxamid und 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-(2-pyridyl)-ethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-phenylcyclopropyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-Cyclohexyl-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-Cyclohexyl-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-phenylcyclopropyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid-hydrochlorid 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-N-(2-tetralinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid N-(1-(5,6-Dimethoxy)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-(1-(5,6-Dimethoxy)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid N-(1-(5-Acetamido)-indanyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-(1-(6-Acetamido)-tetralinyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-(1-(6-Acetamido)-tetralinyl)-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid und 8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-N-(2-(4-pyridyl)-ethyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamiddihydrochlorid.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: N-[1-(5-Chlor)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid N-[1-(5-Chlor)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid N-[1-(6-Acetamido)-indanyl]-8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-methoxycarbonyl)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid 8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-methoxycarbonyl)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamidhydrochlorid und 8-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(3-carboxy)-indanyl]-5-oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamid.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Verbindung in Form eines Enantiomers oder eines Enantionmerengemisches vorliegt.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R³ an (CH₂)_n an einem aromatischen Atom gebunden ist, n = 1–3.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei Y, R³, R⁴–R⁷, R⁹ und R¹⁰ wie in Anspruch 4 oder Anspruch 5 definiert sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verbindung wie in Anspruch 13 oder Anspruch 14 definiert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei der Krankheitszustand ein pathologischer Zustand ist ausgewählt aus Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Frühjahrskatarrh, Augenentzündung, allergischer Augenreaktionen, eosinophilem Granulom, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, ulzeröser Kolitis, Morbus Crohn, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Diabetes insipidus, Keratose, atopischem Ekzem, atopischer Dermatitis, zerebraler Senilität, Multiinfarktdemenz, seniler Demenz, mit der Parkinson-Krankheit assoziierter Gedächtnisstörung, Depressionen, Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendem Hinken.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der pathologische Zustand aus folgender Gruppe ausgewählt ist: chronische Bronchitis, allergische Rhinitis und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine entzündliche Erkrankung oder eine Autoimmunerkrankung handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Krankheitszustand aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Gelenkentzündung, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, akutes Atemnotsyndrom, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsschädigungen, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, Malaria, Myalgie, HIV, AIDS, ARC, Kachexie, Pyrese, systemischer Lupus erythematosus, multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Bechet-Krankheit, Nephritis mit Purpura anaphylacta, chronische Glomerulonephritis, entzündliche Darmerkrankungen und Leukämie.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei es sich bei dem Kranheitszustand um Asthma handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei es sich bei dem Krankheitszustand um akutes Atemnotsyndrom, pulmonale entzündliche Erkrankungen oder pulmonale Sarkoidose handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem Krankheitszustand um eine Gelenkentzündung handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei es sich bei dem Krankheitszustand um tardive Dyskinesie, handelt.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei es sich bei dem Krankheitszustand um eine Hefe- oder Pilzinfektion handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15 zum Schutz des Magens.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine virale Infektion handelt.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei der viralen Infektion um eine Cytomegalovirus-, Influenza-, Adenovirus-, Herpes- oder Lentivirus-Infektion handelt.