CN100471842C - 喹诺酮衍生物或其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明一种包含喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的血小板聚集抑制剂，以及可用作血小板聚集抑制剂的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及包含喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的血小板聚集抑制剂和P2Y12抑制剂，还涉及能用作药剂，特别是血小板聚集抑制剂和P2Y12抑制剂的新颖喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
自Donne于1842年发现血小板，长期来一直认为血小板是止血所需的血液成分。目前证实，血小板不仅在止血机制中发挥主要作用，而且例如在已引起临床注意的动脉硬化的形成过程中显示多种功能，并且涉及循环系统疾病包括血栓形成、癌扩散、炎症、移植后排异反应和其它免疫反应。
对血栓形成疾病和缺血性疾病一般采用血液再灌注药剂的疗法或物理的方法。然而，近年来发现，血液再灌注后发生血小板活性、粘连和聚集增加的现象，例如通过血管组织包括血管壁内皮细胞的破裂或纤维蛋白原分解和药剂本身的凝固之间的平衡劣化。这些现象已引起临床上的注意。也已显示，用例如t-PA血栓溶解进行再灌注后，活化纤维蛋白溶解效能和凝固效能，导致系统性凝固和纤维蛋白溶解之间的平衡劣化。临床上，这些现象诱发再闭塞并引起严重的临床问题(非专利文献1)。
其间，PTCA和支架已迅速扩展在基于冠状动脉和主动脉狭窄的疾病的治疗中的应用，包括例如心绞痛和心肌梗死的治疗，获得一定的有效成果。然而，这些治疗不利地损害血管组织包括血管壁内皮细胞，在慢性发展过程中发生急性冠状动脉闭塞和再狭窄引起严重关注。血小板在血液再灌注治疗后的各种血栓形成疾病(再闭塞等)起到重要作用。因此，目前需要对这些情况有效的抗血小板制剂。但是，迄今还未证实相关领域的抗血小板制剂充分有效。
作为这些循环系统疾病的预防或治疗药剂，一直使用血小板聚集抑制剂，如阿司匹林，吲哚美辛，西咯他唑，前列腺素I2，前列腺素E1，噻氯匹定和双嘧达莫。近来，还研制出GPIIb/IIIa拮抗剂，能抑制血小板聚集的最后阶段，并具有潜在的抑制血小板聚集的活性。但是此申请受限于在血栓形成的急性阶段的静脉输液(非专利文献2)。
近年来已说明噻氯匹定可用作抗血小板制剂，其活性代谢产物通过抑制P2Y12作为ADP的受体来显示其抑制血小板聚集的作用。后来发表的报告揭示三唑并[4，5-D]嘧啶衍生物(专利文献1)和哌啶和/或高哌嗪(homopiperazine)(专利文献2和专利文献3)作为有抑制P2Y12作用的化合物。
已知下面化学式(A)代表的抗微生物的化合物为喹诺酮衍生物(专利文献4)。但是，还不了解这些衍生物具有抑制血小板聚集的作用。
(该式中符号可参见专利文献4的政府公报)
[非专利文献1]Journal of the American College of Cardiology，1988，Vol.12，p.616-623
[非专利文献2]General Clinical Practice(“Sogo Rinsho”in Japanese)，2003，Vol.52，p.1516-1521
[专利文献1]国际公开小册子WO 00/34283
[专利文献2]国际公开小册子WO 02/098856
[专利文献3]国际公开小册子WO 03/022214
[专利文献4]国际公开小册子WO 98/23592
发明内容
这样情况下迫切需要研制一种具有高安全性能和低出血副作用，并具有独特的药物效果的抗血小板剂。因此，本发明目的是提供一种具有高药理学作用和良好综合的药理学作用与安全性能的血小板聚集抑制剂和P2Y12抑制剂，以及对用作具有高药理学作用和良好综合的药理学作用与安全性能的血小板聚集抑制剂和P2Y12抑制剂有用的新颖化合物。
因此，已完成本发明。
本发明人展开研究，以解决这些问题。本发明人发现下面化学式(I)表示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐是一种具有新颖骨架的化合物，具有优良的抑制血小板聚集作用和抑制P2Y12作用。
具体而言，本发明涉及一种血小板聚集抑制剂，包含化学式(I)表示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
式中符号具有以下含义：
X：C-R7或N；
Y：C-R6或N；
R11：-H、可被取代的低级烷基、或可被取代的低级烷基取代的氨基；
R12：-H，或低级烷基或芳基，它们各自可被取代，条件是R11和R12与相邻的氮一起形成可被取代的环氨基；
R2：低级烷基、环烷基、芳基或杂环，它们各自可被取代；
R3：卤素、低级烷基或-O-低级烷基；
R4：环烷基或非芳族杂环，它们各自可被取代，或被环烷基取代的低级烷基；条件是在R4表示可被取代的非芳族杂环时，环上一个碳原子连接到相邻NH；
R5：-H、卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、芳基、杂环、-O-低级烷基、-OH，-NHCO-低级烷基、-N(低级烷基)CO-低级烷基、被低级烷基取代的氨基、或可被取代的环氨基；
R6：-H、卤素、低级烷基或卤代-低级烷基；
R7：-H、卤素、低级烷基或卤代-(低级烷基)；
条件是，当Y表示C-R6时，R2和R6一起形成低级亚烷基或低级亚烯基。
根据本发明，在以下(2)至(21)提供对本发明说明。
(2)一种P2Y12抑制剂，包含化学式(I)的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
(3)化学式(I)的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为血小板聚集抑制剂的用途。
(4)化学式(I)的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为P2Y12抑制剂的用途。
(5)化学式(I)的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备血小板聚集抑制剂中的用途。
(6)化学式(I)的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备P2Y12抑制剂中的用途。
(7)一种由化学式(Ia)表示的新颖的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐：
式中符号具有以下含义：
X：C-R7或N；
Y：C-R6或N；
R11：-H、可被取代的低级烷基、或可被取代的低级烷基取代的氨基；
R12：-H，或低级烷基或芳基，它们可被独立地取代，条件是R11和R12与相邻的氮一起形成可被取代的环氨基；
R2：低级烷基、环烷基、芳基或杂环，它们各自可被取代；
R3：卤素、低级烷基或-O-低级烷基；
R4：环烷基或非芳族杂环，它们各自可被取代，或被环烷基取代的低级烷基；条件是，在R4表示可被取代的非芳族杂环时，环上碳原子连接到相邻的NH；
R5：-H、卤素、氰基、硝基、低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、芳基，杂环、-O-低级烷基、-OH，-NHCO-低级烷基、-N-低级烷基)CO-低级烷基、被低级烷基取代的氨基、环可被取代的环氨基；
R6：-H、卤素、低级烷基或卤代-低级烷基；
R7：-H、卤素、低级烷基或卤代-(低级烷基)；
条件是当Y表示C-R6时，R2和R6一起可形成低级亚烷基或低级亚烯基，条件是不包括4-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-N-酰基卡巴肼(carbohydrazide)。
(8)上面(7)中的化合物，其中X是CH。
(9)上面(8)中的化合物，其中R3是卤素。
(10)上面(9)中的化合物，其中R4是环烷基。
(11)上面(10)中的化合物，其中R5是-H、-OH或卤素。
(12)上面(11)中的化合物，其中R12是分别被一个或多个选自Q的基团(条件是至少一个Q基团被P基团取代)取代的低级烷基：
P基团：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2；和
Q基团：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2。
(13)上面(11)中的化合物，其中NR11R12一起是被一个或多个选自Q的基团(条件是至少一个Q基团被P基团取代)取代的环氨基。
(14)上面(7)中的化合物是以下化合物：
[2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)丁二酸，
2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基磷酸二氢酯，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸，
{2-[({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
{2-[({7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1，4-二氢喹啉-3基}羰基)氨基]乙基}膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-1，1-二氟乙基]膦酸，
{2-[({7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙基}膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸，或
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，和其药学上可接受的盐。
(16)上面(15)中所述的药物组合物，是一种血小板聚集抑制剂。
(17)上面(15)中所述的药物组合物，是一种P2Y12抑制剂。
(18)上面(7)至(14)中任一项所述的化合物作为血小板聚集抑制剂的用途。
(19)上面(7)至(14)中任一项所述的化合物作为P2Y12抑制剂的用途。
(20)上面(7)至(14)中任一项所述的化合物在制备血小板聚集抑制剂中的用途。
(21)上面(7)至(14)中任一项所述的化合物在制备P2Y12抑制剂中的用途。
此外，本发明涉及治疗与血小板聚集引起的血栓形成密切相关的循环系统疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的化学式(I)表示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的活性成分或化合物具有喹诺酮骨架，其2位和/或8位的环原子可被氮原子取代，可在1位和2位的键之间缩合，并因为喹诺酮骨架在3位有氨基羰基取代基，在7位有氨基取代基而具有特征的化学结构。此外，本发明化合物具有抑制血小板聚集作用的药理学特性。
下面将更详细说明本发明。
在本说明书中，对术语“低级”一词如无特别说明，指有1-6个碳原子的直链或支链碳链。
因此，术语“低级烷基”指C1-6烷基，具体例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或其结构异构体，如异丙基或叔丁基。较好为C1-5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和3-戊基。
术语“低级链烯基”指在适当位置有一个或多个双键的C2-6烷基，具体可例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和丁二烯基。较好为C2-3链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基。
术语“低级炔基”指在适当位置有一个或多个三键的C2-6烷基。
术语“低级亚烷基”指通过在“低级烷基”适当位置去除一个氢原子获得的二价基团，具体包括例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基和亚丁基。较好的低级亚烷基是亚甲基、亚乙基和三亚甲基。
术语“低级亚烯基”指通过在“低级烯基”适当位置去除一个氢原子获得的二价基团，具体包括例如亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基和3-亚丁烯基。较好的低级亚烯基是亚乙烯基、1-亚丙烯基和2-亚丙烯基。
术语“低级亚烷基”指包含一部分双键的自由原子价的基团，从“低级烷基”中具有结合能力的碳原子上去除一个氢后得到的。
术语“环烷基”指非芳族的C3-8烃环的单价基团，可形成交联环或螺环，或部分形成不饱和键。因此，环烷基具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环己烯基、环辛二烯基、金刚烷基和降冰片烯基，较好包括环戊基和环己基。
术语“芳基”指C6-14的单环至三环的芳族C6-14烃环的单价基团，基团包括例如苯基和萘基，较好是苯基。
术语“非芳族杂环”指具有如氮、氧和硫的杂原的3-至10-元环，较好5-至7-元环的单价基团，可具有不饱和键并能与芳基或芳族杂环稠合。具体例子包括：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、吗啉基(morphonyl)、硫代吗啉基(thiomorphonyl)、吡唑烷基、二氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二噁烷基、四氢噻喃基和四氢噻吩基。较好的非芳族杂环是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂
基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基和四氢噻喃基。
术语“杂环”是术语“非芳族杂环”的同属名称，包括术语“芳族杂环”。术语“芳族杂环”指含有1-4个杂原子的芳族杂环的单价基团，所述杂原子可以相同或不同，选自氮、氧和硫，能与苯环稠合，具体例子包括：例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)，吲哚基、异吲哚基、吲哚烷基(indolidinyl)，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基(benzoxadiazonyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-重氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基(naphthlidinyl)，喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxynyl)，苯并二氧杂环庚三烯基(benzodioxepinyl)和卡唑基。这些环上的氮原子和/或硫原子可被氧化。此外，这些环可以是部分饱和的。较好的单价基团是吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、吲唑基或苯并三唑基。
术语“卤素”指单价卤原子基团，具体例子包括，例如氟、氯、溴和碘，较好包括氟和氯。
术语“卤代低级烷基”指“低级烷基”中的一个或多个合适氢原子被一个或多个上述“卤素”取代的基团，基团例子包括，例如三氟甲基和三氟乙基。卤代低级烷基较好是三氟甲基。
术语“环氨基”是有连接到氮原子键(binding hand)并含有氧和硫杂原子的杂环的单价基团。具体而言，环氨基包括：吡咯烷并、哌啶子基、哌嗪并、高哌嗪并、吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)和3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基。较好的环氨基是吡咯烷并、哌啶子基、哌嗪并和3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基。
本说明书中，可被接受为对词语“可被取代的”的取代基包括本领域通常用于各基团的取代基。此外，在各基团上可以存在一个或多个相同或不同的取代基。
适合于R12中的“可被取代的芳基”，由与相邻氮一起的R11和R12表示的“可被取代的环氨基；R2中“可被取代的环烷基”，“可被取代的芳基”，“可被取代的非芳族杂环”和“可被取代的芳族杂环”；R4中可被取代的环烷基”和“可被取代的非芳族杂环”；R5中“可被取代的环氨基的取代基包括下面(a)至(h)中所示的基团。此外，适合于R11中的“可被取代的低级烷基”；R12中的“可被取代的低级烷基”和R2中的“可被取代的低级烷基”和“可被取代的低级烯基”的取代基包括(a)至(g)中所示的基团。此外，Rz代表可被一个或多个选自以下的基团取代的低级烷基，-OH、-O-低级烷基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基，-CO2H、-CO2Rz、可被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基(该芳基可被卤素取代)、芳族杂环和卤素。
(a)卤素。
(b)-OH、-O-Rz、-O-芳基、-OCO-Rz、氧代(＝O)、-OSO3H、-OP(O)(O-Rz)2、-P(O)(O-Rz)2、-OP(O)(OH)(O-Rz)、-P(O)(OH)(O-Rz)、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2。
(c)-SH、-S-Rz、-S-芳基、-SO-Rz、-SO-芳基、-SO2-Rz、-SO3H、-SO2-芳基、可被一个或两个Rz基团取代的氨磺酰基。
(d)可被一个或两个Rz基团取代的氨基、-NHCO-Rz、-NHCO-芳基、-NHSO2-Rz、-NHSO2-芳基、硝基和亚氨基(＝N-Rz)。
(e)-CHO、-CO-Rz、CO2H、-CO2-Rz、可被一个或两个Rz基团或芳基取代的氨基甲酰基、-CO-非芳族杂环(该非芳族杂环可被-CO2H或-CO2-Rz取代)和氰基。
(f)芳基或环烷基，条件是所述芳基或环烷基可各自被一个或多个选自以下的基团取代：-OH、-O-低级烷基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基、-CO2H、-CO2Rz、可被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳族杂环、卤素和Rz。
(g)芳族杂环或非芳族杂环，条件是这些基团可分别被一个或多个选自以下的基团取代-OH、-O-低级烷基、氧代(＝O)、可被一个或两个低级烷基取代的氨基、-CO2H、-CO2Rz、可被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳族杂环、卤素和Rz。
(h)可被一个或多个选自在上面(a)至(g)中所述的取代基取代的低级烷基。
具体地，对R12中“可被取代的低级烷基”和“可被取代的芳基”中的各取代基，或对整体构成环氨基的-NR11R12的取代基较好是一个很多个选自下面Q组的取代基。
Q组：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2。
词语“可被取代的低级烷基取代的氨基”指仅被一个“可被取代的低级烷基”或两个这样的“低级烷基”取代的氨基。用于二取代的两个低级烷基可以相同或不同。
这种化合物中，X较好是CH。
此外，Y较好是CH或N，更好是CH。
另外，R11较好是-H。
R12较好是分别被一个或多个选自Q组的基团取代的低级烷基或芳基(条件是，它们中至少一个被P组的一个基团取代)；更好是甲基、乙基、丙基或丁基，它们各自被一个或多个选自Q组的基团取代(条件是它们中的至少一个被选自P组的一个基团取代)
本文中，P组和Q组代表下面的基团。
P组：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2；
Q组：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2。
当-NR11R12整体表示环氨基时，较好是被一个环多个选自Q组的基团取代的环氨基(条件是它们中至少一个被P组的一个基团取代)。
此外，R2较好是低级烷基、环烷基或非-芳族杂环，它们各自可被取代。
此外，R3较好是卤素，更好是氟。
此外，R4较好是环烷基，更好是环己基。
此外，R5较好是-H、-OH或卤素，更好是H、-OH或氟，最好是-H或-OH。
此外，R6较好是-H。
此外，R7较好是-H。
化学式(I)或(I-a)表示的喹诺酮衍生物有时可形成盐。这些盐包括在本发明活性成分或化合物范围之内，只要这些盐是药学上可接受的盐。具体而言，这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的加成盐；与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸等的加成盐；与钠、钾、钙和镁等的无机碱的加成盐，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸和鸟氨酸等的有机碱形成的盐和铵盐等。
本发明的活性成分或化合物有时包括含有因取代基的种类的不对称碳原子。因此存在基于此的光学异构体。本发明包括所有这些光学异构体的混合物和分离的光学异构体。此外，本发明的活性成分或化合物有时还存在互变异构体，本发明包括分离的互变异构体或其混合物。此外，本发明的活性成分或化合物在标记之后，即，有一个或多个被放射性同位素或非放射性同位素取代的原子的活性成分或化合物也包括在本发明范围之内。
而且，本发明的活性成分或化合物的各种水合物，其溶剂合物及具有多晶形的物质包括在本发明范围之内。不必说明的是本发明的活性成分或化合物不限于在下面实施例中所述的化合物，而是包括由化学式(I)或(I-a)表示的所有衍生物和所有药学上可接受的盐。
此外，本发明化合物包括所有在生物体内被代谢为本发明活性成分或化合物的化合物，即所谓前体药物。形成本发明的前体药物包括Prog.Med.5：2157-2161(1985)记载的基团，和在“The Development of Pharmaceutical Products(“Iyakuhin-no Kaihatsu”in Japanese)”，Vol.7，Molecular Design，pp.163-198，1990，Hirokawa Shoten Hirkawa Shten记载的基团。
(制备方法)
本发明的活性成分或化合物可利用基于其基本骨架的特征或取代基种类，采用各种公知的合成方法制得。以下对其典型的制法进行描述。附带地，在某些情况，依据官能团的类型所述制备方法是有效的，所述官能团在原料至中间体的阶段被适当保护基即容易转化为该官能团的基团取代。然后，根据需要除去保护基，就能够获得所需的化合物。这种官能团的例子包括羟基、羧基、氨基等。这些保护基可例举Greene及Wuts著《Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)》中记载的保护基，可根据反应条件适当采用之。
(第一种方法)
(式中，R11、R12、R2、R3、R4、R5、R6和X各自表示上述基团，而Lv表示离去基，取决于反应；下同。)
(步骤A)
这一步骤是通过化合物(1a)与化合物(1b)缩合和环化制得化合物(1c)的步骤。
该步骤中的缩合和环化反应可以在没有任何溶剂或在高沸点溶剂(例如，较好可使用二苯醚)存在下，在加热下和加热回流下进行。
(步骤B)
这一步骤是通过用化合物(1d)使化合物(1c)烷基化制备化合物(1e)的步骤。
此步骤中，化合物(1d)的离去基Lv可以是烷基化反应中常用的任何离去基。同样地，优选使用卤素如溴、碘和氯；和磺酰氧基如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。可以采用J.Med.Chem.，23，1358-1363，1980所述的方法或依据此方法的方法。
(步骤C)
这一步骤是用化合物(1f)的氨基取代化合物(1e)的消除基团(elimination group)制备化合物(1g)的步骤。
此步骤中，化合物(1e)的离去基Lv可以是在芳族亲核取代反应常用的任何消除基团。同样地，较好使用卤素如氟、氯和溴；磺酰氧基如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；磺酰基如低级烷基磺酰基和芳基磺酰基。在步骤C中定义磺酰基为离去基Lv情况，可以用磺酰基为Lv的化合物(1a)为原料。另外，有相应硫烷基为Lv的化合物(1a)可以用作原料。合适步骤例如步骤B之后，则Lv通过氧化反应，用例如间氯过苯甲酸改变为磺酰基，用于步骤C的随后反应中。
该步骤的取代反应可以在没有任何溶剂或对该反应惰性的溶剂，例如，芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚类如二乙醚、四氢呋喃(THF)和二噁烷；卤代烃如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；酯类如乙酸乙酯(EtOAc)；乙腈；和醇类如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和2-丙醇存在下，在室温和加热回流下，用等摩尔量的化合物(1e)和化合物(1f)或其中任一个过量下进行。根据化合物，该取代反应有时在有机碱(例如，优选使用三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，叔丁醇钾)存在下进行有利。
(步骤D)
这一步骤是化合物(1g)进行水解制备化合物(1h)的步骤。
该步骤中，化合物(1g)在酸例如无机酸，如硫酸、盐酸和氢溴酸，有机酸如甲酸和乙酸存在下，或在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，碳酸铯或氨存在下，在冷却或在加热回流下，在对该反应惰性的溶剂中进行水解，所述溶剂是，例如芳烃、醚类、卤代烃、醇类、DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮、DMSO、吡啶和水。根据化合物以及反应试剂选择适当的反应温度。
(步骤E)
这一步骤是通过化合物(1h)或其衍生物与化合物(1i)酰胺化反应制备本发明化合物(I-b)的步骤。
对此步骤的酰胺化可用本领域技术人员常用的酰胺化反应。优选使用缩合剂如羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、二环己基碳二亚胺、二苯基磷酰基叠氮(二苯基磷酰叠氮)和二乙基磷酰腈(diethylphosphorylcyanide)的方法，以及通过混合酸酐，用氯甲酸异丁酯和氯甲酸乙酯的方法。
通常，此步骤在冷却下，冷却或室温下，或室温和加热回流下，在对该反应惰性的溶剂，如卤代烃、芳烃、醚类、DMF和DMSO中进行，尽管其细节将随所用的反应衍生物和缩合剂不同而变化。
(步骤F)
这一步骤是按照步骤D使化合物(1e)水解制备化合物(1j)的步骤。
(步骤G)
这一步骤是按照步骤C，用化合物(1f)的氨基取代化合物(1j)的消除基团制备化合物(1h)的步骤。
(步骤H)
这一步骤是按照步骤E，通过化合物(1j)或其反应衍生物与化合物(li)的酰胺化制备化合物(1k)的步骤。
(步骤I)
这一步骤按照步骤C，用化合物(1f)的氨基取代化合物(1k)的消除基团制备本发明化合物(I-b)的步骤。
(步骤J)
这一步骤是通过化合物(1a)的烷基化制备化合物(1l)的步骤。该步骤的烷基化反应可以采用步骤B的方法或还原烷基化来进行。对还原烷基化，可采用本领域技术人员常用的还原烷基化方法。例如，在“Experimental Lecture Series of Chemistry(“Jikken Kagaku Koza”in Japanese)(the 4th edition)”，Japan ChemicalAssociation，Vol.20，1992(Maruzen)列出的方法。通常，该步骤宜使用还原剂如硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)，在冷却，室温和加热回流下，在对该反应惰性的溶剂如卤代烃、芳烃、醚类、醇类和乙酸存在下进行。根据化合物，本发明在酸如无机酸，包括例如硫酸、盐酸和氢溴酸，有机酸如甲酸和乙酸存在下进行有利。
(步骤K)
这一步骤是按照步骤A通过化合物(1b)与化合物(1l)缩合和环化制备化合物(1e)的步骤。
(第二种方法)
这一经由步骤A的方法，是在第一种方法的步骤B引入R2时由于叔丁基、金刚烷基等大体积基团而遇到的困难情况下可以采用的一种方法。此外，经由步骤B的方法是在R2和R6一起形成环的情况下可以采用的一种方法。
(步骤A)
这一步骤是通过化合物(2a)与原甲酸酯缩合，随后与化合物(2b)加成并消除后形成化合物(2c)的步骤。
该步骤中与原甲酸酯的缩合反应可以能捕获原甲酸酯产生的醇的溶剂如乙酸酐中进行，或通过与能捕获原甲酸酯产生的醇的试剂在对该反应惰性的溶剂如卤代烃、醚类、芳烃、DMF、DMSO、酯类如乙酸乙酯(EtOAc)和乙腈中，室温下或加热回流下的反应进行。
缩合后的加成和消除反应可以在冷却，室温和加热回流下，在对该反应惰性的溶剂如醇类、卤代烃、醚类、芳烃、DMF和DMSO中进行。该反应中可使用过量的化合物(2c)。根据化合物，较好地，该步骤可以在有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)或金属盐形式的碱(例如，优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和叔丁醇钾)存在下进行。
(步骤B)
这一步骤是通过化合物(2a)与化合物(2d)的加成和消除反应制备化合物(2c)的步骤。
该步骤中的加成和消除反应可以在对该反应惰性的溶剂，例如卤代烃、醚类、芳烃、DMF和DMSO存在下，用等摩尔量的化合物(2a)和化合物(2d)，或其中任一个化合物过量下，在冷却，在室温和加热回流下下进行。根据化合物，该加成和消除反应有时在有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行有利。
(步骤C)
这一步骤是通过化合物(2c)的氨基分子内环化制备化合物(1e)的步骤。
此步骤中化合物(2c)的加成和消除反应可以在冷却下，在室温和加热回流下，在对该反应惰性的溶剂如卤代烃、醚类、芳烃、DMF和DMSO中进行。根据化合物，加成和消除反应有时在有机碱(例如优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行有利。
此步骤产生的化合物(1e)进行类似于第一种方法的过程，制得本发明化合物(I-c)。
(第三种方法)
这种方法是在R2和R6一起形成环的情况可采用的方法。
(步骤A)
这一步骤是通过化合物(3a)与化合物(3b)缩合制备化合物(2c)的步骤。
作为该步骤中化合物(3a)的离去基Lv，优选使用卤素如氯和溴，烷氧基，酰氧基和磺酰氧基如对甲苯磺酰基。此外，在该步骤使用化合物(3b′)替代化合物(3b)，其中双键位置异构化。
该步骤的缩合反应可以在对该反应惰性的溶剂例如卤代烃、醚类、芳烃、DMF和DMSO中，在室温，加热回流下，用等摩尔量的化合物(3a)和化合物(3b)，或其中任一个化合物过量下进行。根据化合物，缩合反应有时可以在有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行有利。
(步骤B)
这一步骤是通过化合物(2c)的环化制备化合物(1e)的步骤。
此步骤的分子内环化反应可以按照第二方法的步骤C进行。为促进该步骤的这一反应平稳进行，该步骤在金属盐形式的碱如氢化钠存在下进行有利。
根据步骤A的条件，不必分离化合物(2c)能立刻从化合物(3a)获得化合物(1e)。
使该步骤产生的化合物(1e)进行和第一种相同的方法，制得本发明化合物(I-d)。
(第四种方法)
此方法是在预引入R4NH-后构成稠环的一种方法。
(步骤A)
这一步骤是按照第一种方法的步骤C用化合物(1f)的氨基取代化合物(1a)的离去基，制备化合物(4a)的步骤。
此外，该步骤可以按照Tetrahedron Lett.，38，6359-6362，1997中所述方法或根据这种方法的过程，使用钯催化剂(这种情况下，优选使用卤素如溴和碘以及三氟甲磺酰氧基作为化合物(1a)的Lv)通过取代反应进行。
(步骤B)
这一步骤是按照第一种方法的步骤A，通过化合物(4a)与化合物(1b)的缩合和环化反应制备化合物(4b)的步骤。
(步骤C)
这一步骤是按照第一种方法的步骤B，通过化合物(4b)和化合物(1d)的烷基化反应制备化合物(4c)的步骤。
(步骤D)
这一步骤是按照第一种方法的步骤D，使化合物(4c)进行水解反应制备化合物(1h)的步骤。
(步骤E)
这一步骤是按照第一种方法的步骤E，通过化合物(1h)或其反应衍生物与化合物(1i)的酰胺化制备本发明化合物(I-e)的步骤。
(第五种方法)
此方法是制备化学式(I)或(I-a)且Y是N的化合物的方法。
(步骤A)
这一步骤是通过将化合物(5a)制成重氮化合物，随后在产生的重氮化合物中加入氰基乙酸乙酯来制备化合物(5b)的步骤。
该步骤的第一阶段的重氮化合物制备可以在酸如盐酸、硫酸和乙酸存在下，在对该反应惰性的溶剂如水和醇中，用等摩尔量的制备重氮化合物的试剂如亚硝酸钠和亚硝酸戊酯与化合物(5a)，或其中任一个化合物过量，在冷却下进行。第二阶段的加成反应可以在碱存在下，用等摩尔量的第一阶段制成的重氮化合物和氰基乙酸乙酯，或其中任一种过量下，冷却下，在室温和加热回流下进行。对所述碱，可使用有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)。
(步骤B)
这一步骤是按照第一种方法的步骤B，通过化合物(5b)和化合物(1d)的烷基化反应制备化合物(5c)的步骤。
(步骤C)
这一步骤是按照第一种方法的步骤D，通过使化合物(5c)进行水解反应制备化合物(5d)的步骤。
(步骤D)
这一步骤是通过化合物(5d)进行酰基卤化和环化制备化合物(5e)的步骤。
该步骤的第一阶段的羧卤化可以在没有任何溶剂存在下，或在对该反应惰性的溶剂如芳烃、醚类、卤代烃、酯类如乙酸乙酯和乙腈中，用等摩尔量的或过量的卤化剂如亚硫酰氯和草酰氯与化合物(5d)，在冷却下，在室温和在冷却回流下进行。根据化合物，该反应有时通过加入催化量的DMF等进行有利。第二阶段的环化反应可使用第一阶段获得的酰基卤以及等摩尔量或过量的路易斯酸，在路易斯酸如氯化铝存在下，没有溶剂存在，或在对该反应惰性的溶剂如芳烃、卤代烃和酯类如乙酸乙酯中，冷却下，在室温和加热回流下进行。
(步骤E)
这一步骤是按照第一种方法的步骤C，用化合物(1f)的氨基取代化合物(5e)的离去基，制备化合物(5f)的步骤。
(步骤F)
这一步骤是按照第一种方法的步骤D，通过使化合物(5f)水解反应制备化合物(5d)的步骤。
(步骤G)
这一步骤是按照第一种方法的步骤E，通过化合物(5g)或其反应衍生物与化合物(1i)的酰胺化制备本发明化合物(I-f)的步骤。
(第六种方法)
此方法是制备化学式(I)或(I-a)且其中Y是N的化合物的方法。
(步骤A)
这一步骤是通过将化合物(2a)制成重氮化合物，制备化合物(6a)的步骤。
此步骤的重氮化反应可用等摩尔量的重氮化试剂如叠氮化钠和对甲苯磺酰叠氮与化合物(2a)，或其中任一个化合物过量，在对该反应惰性的溶剂例如烃如戊烯和己烷、芳烃、醚类、卤代烃、醇类、乙腈和水中，在室温和加热回流下进行。根据化合物，该反应有时在有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行有利。
(步骤B)
这一步骤是通过化合物(6a)的分子内环还原化反应制备化合物(6b)的步骤。
在此步骤，可用三烷基膦或三芳基膦作为还原剂。对化合物(6a)的离去基Lv，使用例如卤素如氟、氯和溴，磺酰氧基如对甲苯磺酰基和硝基。特别优选使用氟。对该步骤，可采用Chem.Pharm.Bull.，36，1321-1327，1988所述的方法或依据所述方法的方法。
(步骤C)
这一步骤是按照第一种方法的步骤B，通过化合物(6b)和化合物(1d)的烷基化反应制备化合物(6c)的步骤。
(步骤D)
这一步骤是按照第一种方法的步骤C，通过用化合物(1f)的氨基取代化合物(6c)的离去基制备化合物(6d)的步骤。
(步骤E)
这一步骤是按照第一种方法的步骤D，通过使化合物(6d)进行水解反应来制备化合物(6e)的步骤。
(步骤F)
这一步骤是按照第一种方法的步骤E，通过化合物(6e)或其反应衍生物与化合物(1i)的酰胺化制备本发明化合物(I-g)的步骤。
(第七种方法)
(式中，R8表示在β位有不饱和键的低级烯基或低级炔基，如烯丙基和炔丙基，它们可以被取代；R9和R10表示H或低级烷基；另外，R9和R10一起表示低级亚烷基；m和n代表0-3。)
此方法是制备化学式(I)或(I-a)，其中R2和R6一起形成环的化合物的方法。
(步骤A)
这一步骤是通过化合物(1c′)和化合物(7a)烷基化反应制备化合物(7b)的步骤。
该步骤的烷基化反应可以用等摩尔量的化合物(1c′)和化合物(7a)，或其中任一个化合物过量，在没有任何溶剂存在下，或在对该反应惰性的溶剂如芳烃、醚类、卤代烃、DMF、DMSO、酯类如乙酸乙酯和乙腈，或溶剂如醇中，在室温和加热回流下进行。根据化合物，该取代反应有时宜有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行。
(步骤B)
这一步骤是通过化合物(7b)的分子内重排反应制备化合物(7c)的步骤。
该步骤的环化反应可以在没有溶剂存在下，或在高沸点溶剂(例如，优选使用1，2-二氯苯)中，在加热和加热回流下进行。
(步骤C)
这一步骤是在R8具有离去基如卤素(优选使用氯和溴)和磺酰氧基(优选使用甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)或三键情况下通过化合物(7c)的分子内环化反应制备本发明化合物(1e′)的步骤。
该步骤中化合物(7c)的分子内环化可以在没有溶剂存在下，或在对该反应惰性的溶剂如卤代烃、醚类、芳烃、DMF和DMSO中，在离去下，在室温和加热回流下进行。根据化合物，该反应有时宜在有机碱(例如，优选使用三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)，或金属盐形式的碱(优选使用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾)存在下进行。
而且，根据对步骤B的条件，有时不必分离化合物(7c)，就能由化合物(7b)立刻获得化合物(1e′)。
该步骤产生的化合物(1e′)进行和第一种方法相同的过程，制得本发明化合物(I-h)。
此外，化学式(I)或(I-a)表示的某些化合物也可由本发明化合物，通过适当组合本领域技术人员公知的常用步骤如烷基化，酰基化，取代，氧化，还原和水解来制备。
如此产生的本发明化合物可以分离和纯化为游离形式，或分离纯化为按照常规方法制成的盐。分离和纯化可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作进行。
各种异构体可按照常规方法利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，外消旋混合物，例如可形成与酒石酸等一般的光学活性酸的非对映异构体盐，通过光学拆分的方法等常用的外消旋体拆分法获得光学纯的异构体。此外，非对映异构体混合物例如可通过分步结晶或各种色谱法等进行分离。光学活性化合物也可采用适当的光学活性原料制得。
工业应用
本发明活性成分或化合物具有良好的抑制血小板聚集作用以及抑制P2Y12的作用。因此，本发明的活性成分或化合物能用作药剂，特别是血小板聚集抑制剂和P2Y12抑制剂。因此，本发明的活性成分或化合物对与血小板聚集引起的血栓形成密切相关的循环系统疾病，包括缺血性疾病例如不稳定的心绞痛，急性心肌梗死和其二次发作，再闭塞和再狭窄的后-肝脏动脉旁路外科手术，后-PTCA或后-支架，促进肝脏动脉的血栓溶解和预防再闭塞；大脑疾病如瞬时大脑缺血发作(TIA)，大脑狭窄，和视网膜下出血(血管收缩)；和周围动脉疾病如慢性动脉闭塞的预防和/或治疗有用；以及用作在心脏外科手术或脉管外科手术中的助剂。
本发明化合物抑制血小板聚集作用通过以下的试验确认。
(1)评价人血小板聚集抑制作用的试验
从健康人自愿者(成年男性)抽取血液，与1/10体积的柠檬酸钠一起进行离心，获得富含血小板血浆上清液(PRP)。用自动血细胞计数器(MEK-6258；NIHON KOHDENCORPORATION制造)测定PRP中血小板数。然后，用低血小板含量的血浆将PRP的血小板计数调节到3×108/ml。作为血小板聚集诱发剂的ADP是MCMEDICAL，Inc.的产品。用聚集仪(MCM Hematracer 212；MCMEDICAL，Inc.)测定血小板聚集。具体地，80μl PRP和10μl本发明活性成分或化合物的溶液或溶剂(10％ DMSO)一起在37℃培养1分钟，在该溶液中加入10μl ADP(50μM)，诱发血小板聚集。然后，记录透射光在5分钟内的变化。用血小板聚集的曲线下面积作为指标，计算抑制率。本发明活性成分或化合物在10μM(为最终浓度)的结果列于表1。
表1 人血小板聚集抑制作用
| 测试化合物 | 抑制％ |
| 实施例18 | 92 |
| 实施例419 | 88 |
| 实施例429 | 88 |
| 实施例522 | 86 |
| 实施例557 | 81 |
| 实施例583 | 92 |
| 实施例603 | 81 |
| 实施例619 | 91 |
(2)人P2Y12和2-甲硫基-ADP(2-MeS-ADP)间结合的置换试验
将C6-15细胞接种在DMEM培养基中，至10-cm陪替氏培养皿的1×106孔中培养1天后，8μg质粒pEF-BOS-dhfr-人P2Y12和0.8μg pEF-BOS-neo(Nucleic Acid Res.，18，5322，1990)用转染试剂(Lipofect AMINE 2000；GIBCO BRL制造)进行遗传引种。上述基因引种过程结束后24小时，获得有引入基因的细胞，将其悬浮在含0.6mg/mlG418(GIBCO BRL制造)的DMEM培养基中，制备系列稀释液，将它们接种在10-cm陪替氏培养皿中。2周后分别获得的群落定义为表达蛋白质P2Y12的C6-15细胞，用于以下试验(WO 02/36631，Mol.Pharmacol.，60，432，2001)。
培养并获得表达蛋白质P2Y12的C6-15细胞。所述细胞用PBS漂洗后，将细胞悬浮于20mM Tris-HCl中(pH为7.4，含有5mmol/l EDTA和一种蛋白酶抑制剂cocktailset CompleteTM(Boehringer Mannheim GmbH制造))，然后用多稳元件(Polytron)均质化。超级离心后，将形成的沉淀悬浮于50mM Tris-HCl中(pH为7.4，含有1mMEDTA、100mM NaCl和CompleteTM)。产生的悬浮液定义为膜部分。
将1.5μl本发明活性成分或化合物和50μl0.75nM[3H]-2-MeS-ADP(80Ci/mmol；Amersham Pharmacia Biotech制备)加到100μl制得的表达P2Y12蛋白质的C6-15细胞的膜部分(100μg/ml)中，用来在50mM Tris-HCl中(pH为7.4，含有100mM NaCl和50mM MgCl2)室温培养1小时。随后，用细胞采集器将培养的混合物收集在一个玻璃滤器上。在该玻璃滤器上加入微闪烁剂，用液体闪烁计数器测定放射性。此外，在试验中，测定没有加入化合物和加入了1.5μl 100μM 2-MeS-ADP的细胞培养液的放射性水平，分别作为总体结合和非特定结合。定义总体结合和非特定结合的抑制率分别为0％和100％，计算本发明活性成分或化合物的抑制率(％)。对本发明活性成分或化合物在30nM(最终浓度)获得的结果列于表2。
表2 对P2Y12和2-MeS-ADP之间结合的抑制活性
| 测试化合物 | 抑制％ |
| 实施例18 | 96 |
| 实施例22 | 75 |
| 实施例28 | 63 |
| 实施例178 | 30 |
| 实施例259 | 52 |
| 实施例265 | 40 |
| 实施例279 | 31 |
| 实施例290 | 74 |
| 实施例336 | 46 |
| 实施例406 | 80 |
| 实施例425 | 93 |
| 实施例429 | 98 |
| 实施例463 | 62 |
| 实施例501 | 95 |
| 实施例522 | 80 |
| 实施例532 | 36 |
| 实施例583 | 80 |
| 实施例619 | 73 |
用载体、赋形剂和常用的其它添加剂，将包含本发明活性成分的药物组合物制成供口服或非肠道给药的片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、药膏和泥敷剂。
本发明活性成分的临床剂量在考虑了例如给予药物的患者的症状、体重、年龄和性别后作适当决定。通常口服的日剂量一般约为0.0001-50mg/kg，较好约为0.001-10mg/kg，更好约为0.01-1mg/kg，可1次或分成2-4次给药。对静脉给药情况，日剂量适当为按照体重约为0.0001-1mg/kg，较好约为0.0001-0.1mg/kg，每天1次或分成几次给药。剂量可依据不同症状变化。因此，有时在小于该剂量范围时也能达到足够的效果。
本发明的口服的固体组合物采用如片剂、散剂和颗粒剂。这种固体组合物中混合了一种或多种活性物质和至少一种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等。组合物中可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬酯酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，用于溶解的稳定剂和助剂等。片剂或丸剂可根据需要用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或肠溶性薄膜包覆。
口服液体组合物含有药物制剂中允许的乳化剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，还包含常用的惰性稀释剂，例如蒸馏水和乙醇(EtOH)。该组合物除了惰性稀释剂以外还含有湿润剂和悬浮剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非肠道给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳化剂。水性溶液剂、悬浮剂例如含有注射用蒸馏水及生理食盐水。非水性溶液剂、悬浮剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80等。该组合物还可含有防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，用于溶解的稳定剂和助剂。它们例如可通过除菌滤器过滤、配合杀菌剂或照射而灭菌。此外，它们也可以无菌的固体组合物，在使用前以无菌水或无菌的注射用溶剂溶解后使用。
实施本发明的最佳方式
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于这些实施例。实施例中所用的原料化合物中也包含新物质，作为参考例描述获得这些原料化合物的制备方法。
表中的符号表示以下含义(下同)。
Rf：参考例编号
Ex：实施例编号
(在Ex栏只描述实施例编号的情况，化合物的游离形式；在实施例编号后加有斜线(/)和HCl的情况，化合物是盐酸盐形式)
Data：物理数据[Sal：盐(未对Sal说明，表明是游离形式；在加有例如HCl的情况，化合物是盐酸盐的形式)]
R、R1、R2、R3、R4、A：通式中的取代基(Me：甲基；Et：乙基；nPr：正丙基；iPr：异丙基；iBu：异丁基；sBu：仲丁基；tBu：叔丁基；nPen：正戊基；cPr：环丙基；cBu：环丁基；cPen：环戊基；cHex：环己基；cHep：环庚基；cOct：环辛基；Ph：苯基；Py：吡啶基；fur：呋喃基；the：噻吩基；Bn：苄基；btria：苯并三唑基；bimid：苯并咪唑基；pyrr：吡咯烷基；pipe：哌啶基；pipa：哌嗪基；mor：吗啉基；THF：四氢呋喃基；THP：四氢吡喃基；THSP：四氢噻喃基；2-thiq：3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基；Boc：叔丁氧基羰基；Ac：乙酰基；Bz：苯甲酰基；tri：三；di：二。取代基前的数字表示取代基的位置。依此，例如，4-EtO2C-1-pipe代表4-乙氧基羰基哌啶-1-基，2-the-(CH2)2-NH-表示2-(噻吩-2-基)乙基氨基。
Syn：制备方法(用数字的图表明采用相应的原料进行制备，对有数字的图的化合物同样；当写有两个或多个数字时，该制备过程采用从前面数字顺序进行所标数字的制备过程)。
参考例1
将3-溴-4-氟苯甲酸溶于甲苯，在其中顺序加入叔丁醇、三乙胺和二苯基磷酰叠氮，100℃搅拌20小时，获得(3-溴-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。
FAB-MS(Neg)：288，290(M+-1)
参考例2
将参考例1的化合物溶于甲苯，在其中顺序加入苯胺、碳酸铯、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和三(二亚苄基丙酮)二钯，110℃搅拌2天，获得(3-苯胺基-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯。将产生的化合物溶于EtOAc，向该溶液中加入4M HCl-EtOAc溶液，室温搅拌1天，获得4-氟-N3-苯基苯-1，3-二胺。
FAB-MS(Pos)：203(M++1)
参考例3
室温，将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯加到3，4-二氟苯胺中，130℃搅拌该混合物17小时。在反应混合物中再加入二苯基醚，260℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温获得一固体，滤出该固体，获得6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
按照与参考例3方法相同的方式，表3中所示的参考例4至10中各自用相应的原料制备。
表3
| Rf | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> | R<sup>4</sup> | 数据 |
| 3 | H | F | F | H | FAB-MS(Pos)；254(M<sup>+</sup>+1) |
| 4 | H | Br | F | H | FAB-MS(Pos)；314，316(M<sup>+</sup>+1) |
| 5 | H | F | Ph-NH- | H | FAB-MS(Pos)；327(M<sup>+</sup>+1) |
| 6 | H | H | F | H | FAB-MS(Pos)；236(M<sup>+</sup>+1) |
| 7 | H | F | F | F | FAB-MS(Pos)；272(M<sup>+</sup>+1) |
| 8 | H | Cl | F | H | FAB-MS(Pos)；270(M<sup>+</sup>+1) |
| 9 | H | Me | F | H | FAB-MS(Pos)；250(M<sup>+</sup>+1) |
| 10 | F | F | F | H | FAB-MS(Pos)；272(M<sup>+</sup>+1) |
参考例11
将按照Organic Preparations and Procedures International，29，231-234，1997制备的3-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶于乙酸酐中，室温在该溶液中加入原甲酸乙酯，150℃搅拌1小时。产生的混合物减压下浓缩。将产生的残余物溶于EtOH，冰冷却下，在其中加入环戊胺，室温搅拌1小时。产生的混合物减压下浓缩。将产生的残余物溶于1，4-二噁烷，室温下，在其中加入60％氢化钠，80℃搅拌4小时，随后减压下浓缩。然后，将盐酸水溶液加到产生的浓缩物中，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。将获得的残余物溶于乙酸，室温下，在其中加入6M HCl水溶液，120℃搅拌5.5小时，获得1-环戊基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
按照与参考例11方法相同的方式，表4中所示的参考例12至28各自用相应的原料制备。
表4
参考例29
将参考例5的化合物悬浮于DMF，冰冷却下，在该悬浮液中顺序加入碳酸钾和乙基碘，室温搅拌4天，获得7-苯胺基-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将该化合物悬浮于1M NaOH水溶液，100℃搅拌1小时，获得7-苯胺基-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：327(M++1)
参考例30
将参考例3的化合物悬浮于DMF中，在冰冷却下，在该悬浮液中顺序加入碳酸钾和乙基碘，室温搅拌24小时，随后进行氯仿萃取。形成的萃取液减压下浓缩。将产生的混合物悬浮于乙酸，室温下，在其中加入6M HCl水溶液，120℃搅拌4小时，获得6，7-二氟-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
按照与参考例30方法相同的方式，表5中所示的参考例31至39各自用相应的原料制备。
表5
| Rf | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R | 数据 |
| 30 | F | H | Et | FAB-MS(Pos)；254(M<sup>+</sup>+1) |
| 31 | F | H | Me | FAB-MS(Pos)；240(M<sup>+</sup>+1) |
| 32 | F | H | Bn | FAB-MS(Pos)；316(M<sup>+</sup>+1) |
| 33 | F | H | 4-MeO-Bn | FAB-MS(Pos)；346(M<sup>+</sup>+1) |
| 34 | F | H | 烯丙基 | FAB-MS(Pos)；266(M<sup>+</sup>+1) |
| 35 | H | H | Et | FAB-MS(Pos)；236(M<sup>+</sup>+1) |
| 36 | Br | H | Et | FAB-MS(Pos)；314，316(M<sup>+</sup>+1) |
| 37 | F | F | Et | FAB-MS(Pos)；272(M<sup>+</sup>+1) |
| 38 | Cl | H | Et | FAB-MS(Pos)；270(M<sup>+</sup>+1) |
| 39 | Me | H | Et | FAB-MS(Pos)；250(M<sup>+</sup>+1) |
参考例40
将参考例30的化合物悬浮于DMSO中，室温下，在其中加入环己胺，80℃搅拌2小时，随后在80％乙酸水溶液中重结晶，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.50(m，7H)，1.60-1.70(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，3.55-3.67(m，1H)，4.53(q，J＝7.4Hz，2H)，6.65(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝11.3Hz，1H)，8.83(s，1H)，15.78(s，1H)
按照与参考例40方法相同的方式，表6和表7中所示的参考例41至87各自用相应的原料制备。
表6
| Rf | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | 数据 |
| 40 | Et | cHex | FAB-MS(Pos)；333(M<sup>+</sup>+1) |
| 41 | Et | iPr | FAB-MS(Pos)；293(M<sup>+</sup>+1) |
| 42 | Et | tBu | FAB-MS(Pos)；307(M<sup>+</sup>+1) |
| 43 | Et | 4-THP | FAB-MS(Pos)；335(M<sup>+</sup>+1) |
| 44 | Et | cPen | FAB-MS(Pos)；319(M<sup>+</sup>+1) |
| 45 | Et | 1-Boc-4-pipe | FAB-MS(Pos)；434(M<sup>+</sup>+1) |
| 46 | Et | Ph | FAB-MS(Pos)；327(M<sup>+</sup>+1) |
| 47 | Et | cHep | FAB-MS(Pos)；347(M<sup>+</sup>+1) |
| 48 | Et | cOct | FAB-MS(Pos)；361(M<sup>+</sup>+1) |
| 49 | Et | 1-Me-cHex | FAB-MS(Pos)；347(M<sup>+</sup>+1) |
| 50 | Et | 4-THSP | FAB-MS(Pos)；351(M<sup>+</sup>+1) |
| 51 | Et | 4-Me-cHex | FAB-MS(Pos)；347(M<sup>+</sup>+1) |
| 52 | Et | 4，4-diF-cHex | FAB-MS(Pos)；369(M<sup>+</sup>+1) |
| 53 | cPen | 4-THSP | FAB-MS(Pos)；391(M<sup>+</sup>+1) |
| 54 | cPen | 4，4-diF-cHex | FAB-MS(Pos)；409(M<sup>+</sup>+1) |
| 55 | cPen | 3-THP | FAB-MS(Pos)；375(M<sup>+</sup>+1) |
表7
参考例88
将参考例10的化合物溶于DMF，冰冷却下，在溶液中顺序加入碳酸钾和乙基碘，室温搅拌2天，获得1-乙基-5，6，7-三氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
按照与参考例88方法相同的方式，表8中所示的参考例89至91各自用相应的原料制备。
表8
| Rf | R<sup>1</sup> | R | 数据 |
| 88 | F | Et | FAB-MS(Pos)；300(M<sup>+</sup>+1) |
| 89 | H | (1，3-二氧戊环-2-基)-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；340(M<sup>+</sup>+1) |
| 90 | H | tBuO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；368(M<sup>+</sup>+1) |
| 91 | H | tBuO<sub>2</sub>CCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；382(M<sup>+</sup>+1) |
参考例92和93
将参考例88的化合物溶于DMSO，在其中加入环己胺，80℃搅拌1小时，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-5，6-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(参考例92)和5-(环己基氨基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(参考例93)。
参考例93FAB-MS(Pos)：379(M++1)
按照与参考例92方法相同的方式，表9和10中所示的参考例94至103各自用相应的原料制备。
表9
| Rf | R<sup>1</sup> | R | A | 数据 |
| 92 | F | Et | CH | FAB-MS(Pos)；379(M<sup>+</sup>+1) |
| 94 | H | (1，3-二氧戊环-2-基)-CH<sub>2</sub>- | CH | FAB-MS(Pos)；419(M<sup>+</sup>+1) |
| 95 | H | tBuO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>- | CH | FAB-MS(Pos)；447(M<sup>+</sup>+1) |
| 96 | OMe | Et | CH | ESI-MS(Pos)；392(M<sup>+</sup>+1) |
| 97 | H | tBuO<sub>2</sub>CCH(Me)- | CH | ESI-MS(Pos)；461(M<sup>+</sup>+1) |
| 98 | H | cPen | N | FAB-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 99 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | CH | FAB-MS(Pos)；421(M<sup>+</sup>+1) |
| 100 | AcN(Me)- | (Et)<sub>2</sub>CH- | CH | ESI-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
表10
| Rf | -R<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>- | 数据 |
| 101 | -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>- | ESI-MS(Pos)；373(M<sup>+</sup>+1) |
| 102 | -C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | ESI-MS(Pos)；385(M<sup>+</sup>+1) |
| 103 | -CH<sub>2</sub>-C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | ESI-MS(Pos)；399(M<sup>+</sup>+1) |
参考例104
7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯FAB-MS(Pos)：415(M++1)
参考例105
9-(环己基氨基)-8-氟-6-氧代-6H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸乙酯FAB-MS(Pos)：383(M++1)
参考例106
[7-(环己基氨基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘基(naphthylidin)-3-基]羧酸乙酯
FAB-MS(Pos)：376(M++1)
参考例107
冰冷却下，将三乙胺和2，4，5-三氟苯甲酰氯加到3-(环戊基氨基)丁-2-烯酸乙酯的二噁烷溶液中，室温搅拌30分钟，65℃搅拌1小时，获得3-(环戊基氨基)-2-(2，4，5-三氟苯甲酰基)丁-2-烯酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：356(M++1)
参考例108
将60％氢化钠加到参考例107的化合物的二噁烷溶液中，70℃搅拌2小时，获得1-环戊基-6，7-二氟-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：336(M++1)
参考例109
将3-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶于乙酸酐，室温下在该溶液中加入原甲酸乙酯，140℃搅拌12小时，随后减压下浓缩。产生的混合物溶于EtOH，冰冷却下，在该溶液中加入三乙胺和盐酸四氢呋喃-3-胺的EtOH溶液，冰冷却下搅拌30分钟，室温搅拌1小时。加入水，用于乙酸乙酯萃取。形成的萃取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。将60％氢化钠加到产生的残余物在1，4-二噁烷的溶液中，80℃搅拌1.5小时，获得6，7-二氟-4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将产物悬浮于DMSO，在该悬浮液中加入环己胺，100℃搅拌22小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
按照与参考例109方法相同的方式，表11中所示的参考例110至125各自用相应的原料制备(参考例123和124中，相应原料中的羟基由叔丁基二甲基甲硅烷基保护)。
表11
参考例126
将钯-碳加到参考例105的化合物的三氟乙酸溶液中，在氢压下搅拌12小时，获得9-(环己基氨基)-8-氟-6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：387(M++1)
参考例127
将参考例95的化合物溶于二氯甲烷中，在该溶液中加入三氟乙酸，室温搅拌24小时，获得[7-(环己基氨基)-3-(乙氧基羰基)-6-氟-4-氧代喹啉-1(4H)-基]乙酸三氟乙酸盐。
FAB-MS(Pos)：391(M++1)
按照与参考例127方法相同的方式，参考例128用相应的原料制备。
参考例128
2-[7-(环己基氨基)-3-(乙氧基羰基)-6-氟-4-氧代喹啉-1(4H)-基]丙酸。
ESI-MS(Pos)：405(M++1)
参考例129
将参考例127的化合物溶于THF，冰冷却下，在该溶液中加入1，1′-羰基二咪唑，冰冷却下搅拌1小时。然后将水加到该混合物中，加入硼氢化钠，室温搅拌4小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-(2-羟基乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯。
FAB-MS(Pos)：377(M++1)
按照与参考例129方法相同的方式，参考例130用相应的原料制备。
参考例130
7-(环己基氨基)-6-氟-1-(2-羟基-1-甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：391(M++1)
参考例131
将参考例129的化合物溶于二氯甲烷，冰冷却下，在该溶液中顺序加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐和二氢吡喃，室温搅拌3天，获得7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：461(M++1)
参考例132
将参考例127的化合物溶于THF，冰冷却下，在该溶液中加入1，1′-羰基二-1H-咪唑，室温搅拌2.5小时。冰冷却下，将甲胺水溶液加到产生的反应混合物中，室温搅拌1小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：404(M++1)
按照与参考例132方法相同的方式，参考例133和134各自用相应的原料制备。
参考例133
7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：473(M++1)
参考例134
7-(环己基氨基)-6-氟-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：460(M++1)
参考例135
将70％乙酸溶液加到参考例110的化合物溶液中，80℃搅拌18小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：407(M++1)
参考例136
将参考例135的化合物溶于DMF，在该溶液中加入甲基碘和氧化银，室温搅拌51小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：435(M++1)
参考例137
将参考例129的化合物溶于二氯甲烷，冰冷却下，在该溶液中加入三乙胺和甲磺酰氯，室温搅拌2小时，获得甲磺酰基化合物。将该甲磺酰基化合物溶于DMF，在该溶液中加入叠氮化钠，室温搅拌5小时，获得叠氮化物。将该叠氮化物溶于THF，在该溶液中加入三苯基膦，50℃搅拌1小时。然后加入水，80℃搅拌过夜。在产生的反应混合物中加入吡啶和乙酸酐，室温搅拌3小时，获得1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：418(M++1)
按照与参考例137方法相同的方式，参考例138至140各自用相应的原料制备。
参考例138
1-[2-(乙酰基氨基)丙基]-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：432(M++1)
参考例139
1-{2-(乙酰基氨基)-1-[(乙酰基氨基)甲基]乙基}-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：489(M++1)
参考例140
1-[2-(乙酰基氨基)-1-甲基乙基]-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：432(M++1)
参考例141
将参考例117的化合物悬浮于EtOAc，冰冷却下，在该悬浮液中加入4M HCl-EtOAc溶液，冰冷却下搅拌1小时，室温搅拌过夜，并于50℃搅拌过夜。过滤出不溶物并干燥。将干燥的不溶物悬浮于二氯甲烷中，冰冷却下，在该悬浮液中加入乙酸钠、甲醛溶液(36％)和三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌45分钟，混合物保持其原状，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：416(M++1)
按照与参考例141方法相同的方式，参考例142和143各自用相应的原料制备。
参考例142
7-(环己基氨基)-6-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：430(M++1)
参考例143
7-(环己基氨基)-6-氟-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：402(M++1)
参考例144
将5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯和三乙胺加到3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸乙酯中，60℃搅拌4天，获得3-氧代-2-吡咯烷-2-亚基-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：314(M++1)
参考例145
将60％氢化钠加到参考例144化合物的二噁烷溶液中，室温搅拌1小时，获得7，8-二氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：294(M++1)
参考例146
-78℃，将三氟化二乙基氨基硫加到参考例130的化合物的二氯甲烷溶液中。然后在2小时内将该化合物逐渐加热到室温，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-(2-氟-1-甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：393(M++1)
参考例147
0℃，在参考例130的化合物的二氯甲烷溶液中加入三乙胺和甲磺酰氯，在该温度搅拌1小时，获得甲磺酰基化合物。将甲磺酰基化合物溶于THF，在其中加入叔丁醇钾，室温搅拌3小时，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-异丙烯基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：373(M++1)
参考例148
0℃，将氢化钠和甲基碘加到参考例137的化合物的DMF溶液中，搅拌5小时，获得1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：446(M++1)
按照与参考例148方法相同的方式，参考例149用相应的原料进行制备。
参考例149
1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：446(M++1)
参考例150
将钯-碳和浓盐酸加到参考例102的化合物的EtOH溶液中，在氢气氛中搅拌12小时，获得8-(环己基氨基)-7-氟-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢吡咯并[1，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：387(M++1)
按照与参考例150方法相同的方式，参考例151用相应的原料进行制备。
参考例151
9-(环己基氨基)-8-氟-2-甲基-6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并1，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：401(M++1)
参考例152
将碳酸钾和碘代环戊烷加到6，7-二氟-4-羟基噌啉-3-羧酸乙酯的DMF溶液中，80℃搅拌40分钟，获得1-环戊基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：323(M++1)
按照与参考例152方法相同的方式，参考例153用相应的原料进行制备。
参考例153
1-(1-乙基丙基)-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：325(M++1)
参考例154和155
将3-氧代-3-(2，4，5-三氟苯基)丙酸乙酯溶于乙酸酐，室温下在其中加入原甲酸乙酯，140℃搅拌3小时，随后减压下浓缩。产生的残余物溶于EtOH，冰冷却下，在该溶液中加入盐酸[2-氟-1-(氟甲基)乙基]胺和三乙胺，室温搅拌30分钟，随后减压下浓缩。在产生的残余物中加入水，用于乙酸乙酯萃取。产生的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。产生的残余物溶于乙腈，室温在其中加入碳酸钾，50℃搅拌15小时，再80℃搅拌7小时，获得6，7-二氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(参考例154)和6，7-二氟-1-[1-(氟甲基)乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(参考例155)。
参考例154：FAB-MS(Pos)：332(M++1)
参考例155：FAB-MS(Pos)：312(M++1)
参考例156
将3-戊酮、乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠加到3，4，5-三氟苯胺的1，2-二氯乙烷溶液中，室温搅拌14小时，获得N-(1-乙基丙基)-3，4，5-三氟苯胺。
EI-MS(Pos)：217(M++1)
参考例157
将(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯加到参考例156的化合物中，130℃搅拌20小时，获得{[(1-乙基丙基)(3，4，5-三氟苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯。
FAB-MS(Pos)：388(M++1)
参考例158
将多磷酸加到参考例157的化合物中，130℃搅拌30分钟，获得1-(1-乙基丙基)-5，6，7-三氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：342(M++1)
参考例159
将参考例88的化合物加到甲醇锂的甲苯悬浮液中，室温搅拌3天，获得1-乙基-6，7-二氟-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：312(M++1)
按照与参考例159方法相同的方式，参考例160用相应的原料进行制备。
参考例160
5-(苄氧基)-7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
ESI-MS(Pos)：481(M++1)
参考例161
将甲胺的水溶液加到参考例88的化合物的甲苯悬浮液中，70℃搅拌20小时，获得1-乙基-6，7-二氟-5-(甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
ESI-MS(Pos)：311(M++1)
按照与参考例161方法相同的方式，参考例162用相应的原料进行制备。
参考例162
5-(苄基氨基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：387(M++1)
参考例163
将3-甲基环戊-3-烯-1-羧酸溶于甲苯，在该溶液中顺序加入叔丁醇、三乙胺和二苯基磷酰叠氮，90℃搅拌3天，获得(3-甲基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
NMR(CDCl3)δ；1.44(s，9H)，1.71(brs，3H)，2.02-2.18(m，2H)，2.58-2.77(m，2H)，4.27(brs，1H)，4.69(brs，1H)，5.25(brs，1H)
参考例164
将参考例163的化合物溶于二氯甲烷，在该溶液中加入三氟乙酸，室温搅拌4小时，获得三氟乙酸3-甲基环戊-3-烯-1-胺。将3-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶于乙酸酐，在该溶液中加入原甲酸乙酯，150℃搅拌2小时，随后减压下浓缩。产生的残余物溶于EtOH，冰冷却下，在该溶液中顺序加入三乙胺和三氟乙酸3-甲基环戊-3-烯-1-胺，冰冷却下搅拌18小时，获得2-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[(3-甲基环戊-3-烯(methylcyclopenta-3-en)-1-基)氨基]丙烯酸乙酯。将形成的化合物溶于1，4-二噁烷，在该溶液中加入氢化钠，50℃搅拌3小时，获得6，7-二氟-1-(3-甲基环戊-3-烯-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：334(M++1)
参考例165
将参考例162的化合物溶于EtOH-乙酸，在该溶液中加入钯-碳(10％)，在氢气氛中搅拌3小时，获得5-氨基-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：297(M++1)
参考例166
将3-戊酮和一水合对甲苯磺酸加到7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的苯溶液中，加热回流下搅拌34小时，获得7-(环己基氨基)-1-(2，2-二乙基-1，3-二噁烷-5-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：475(M++1)
参考例167
将参考例92的化合物溶于EtOH-THF，在其中加入2M NaOH水溶液，室温搅拌12小时，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-5，6-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
按照与参考例167方法相同的方式，表12至15中所示的参考例168至214各自用相应的原料制备。
表12
表13
| Rf | R<sup>1</sup> | 数据 |
| 207 | NH<sub>2</sub> | FAB-MS(Pos)；269(M<sup>+</sup>+1) |
| 208 | NHMe | ESI-MS(Pos)；283(M<sup>+</sup>+1) |
| 209 | NH(cHex) | FAB-MS(Pos)；351(M<sup>+</sup>+1) |
表14
表15
| Rf | R | 数据 |
| 213 | cPen | FAB-MS(Pos)；374(M<sup>+</sup>+1) |
| 214 | (Et)<sub>2</sub>CH- | FAB-MS(Pos)；376(M<sup>+</sup>+1) |
参考例215
将含水LiOH加到参考例104的化合物的EtOH-THF溶液中，60℃搅拌24小时，80℃搅拌24小时，获得7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-2-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：387(M++1)
按照与参考例215方法相同的方式，参考例216至220各自用相应的原料进行制备。
参考例216
9-(环己基氨基)-8-氟-6-氧代-6H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸
FAB-MS(Pos)：355(M++1)
参考例217
乙基[7-(环己基氨基)-6-氟-1-异丙基4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘基-3-基]羧酸
FAB-MS(Pos)：348(M++1)
参考例218
9-(环己基氨基)-8-氟-6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧乙酸FAB-MS(Neg)：357(M+-1)
参考例219
9-(环己基氨基)-8-氟-2-亚甲基-6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸
FAB-MS(Pos)：371(M++1)
参考例220
9-(环己基氨基)-8-氟-2-甲基-6-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉-5-羧酸
FAB-MS(Pos)：373(M++1)
参考例221
冰冷却下，将硝酸钠水溶液滴加到3，4-二氟苯胺的盐酸水溶液中，在同样温度下搅拌1.5小时。将形成的反应混合物滴加到在另一个反应烧瓶中制备的氰基乙酸乙酯和乙酸钠的EtOH水溶液中，室温搅拌2小时，获得氰基[(3，4-二氟苯基)二氮烯基]乙酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：254(M++1)
参考例222
将参考例221的混合物悬浮于乙腈，在该悬浮液中加入乙基碘和碳酸钾，50℃搅拌7天，获得2-氰基[(3，4-二氟苯基)(乙基)亚肼基]乙酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：282(M++1)
参考例223
将参考例222的化合物悬浮于EtOH中，冰冷却下，在该悬浮液中加入NaOH，室温搅拌2小时，获得2-氰基[(3，4-二氟苯基)(乙基)亚肼基]乙酸。
FAB-MS(Pos)：254(M++1)
参考例224
将参考例223的化合物悬浮于甲苯中，在该悬浮液中加入亚硫酰氯，90℃搅拌1.5小时，随后减压下浓缩。产生的残余物与甲苯共沸蒸发。在残余物中加入己烷，过滤出产生的固体。将该固体溶于二氯乙烷，在该溶液中加入氯化铝，55℃搅拌24小时，再回流23小时，获得1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-甲腈。
FAB-MS(Pos)：236(M++1)
参考例225
将参考例224的化合物溶于DMSO，在该溶液中加入环己基胺，80℃搅拌3小时，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-甲腈。
FAB-MS(Pos)：315(M++1)
参考例226
将参考例225的化合物溶于乙酸，在其中加入HCl水溶液，120℃搅拌2天，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：334(M++1)
参考例227
将DMF和N-氯代琥珀酰亚胺加到参考例40的化合物中，100℃搅拌14小时，获得8-氯-7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：367(M++1)
参考例228
将环己基胺加到参考例153的化合物的DMSO溶液中，80℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水和饱和氯化铵水溶液，用于氯仿萃取。产生的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。产生的残余物溶于乙醇，在该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，室温搅拌2小时，获得7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：376(M++1)
参考例229
将水和浓盐酸加到参考例154的化合物的乙酸溶液中，100℃搅拌5小时，获得6，7-二氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢(fihydro)喹啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：304(M++1)
按照与参考例229方法相同的方式，参考例230用相应的原料进行制备。
参考例230
6，7-二氟-1-[1-(氟甲基)乙烯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
FAB-MS(Pos)：284(M++1)
参考例231
将参考例130的化合物溶于二氯甲烷，在该溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓盐和二氢吡喃，室温搅拌过夜，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-[1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。将产生的化合物悬浮于EtOH-THF，在该悬浮液中加入1M NaOH水溶液，搅拌过夜，获得7-(环己基氨基)-6-氟-1-[1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
FAB-MS(Pos)：447(M++1)
参考例232
将参考例40的化合物悬浮于DMF，室温在该悬浮液中加入1，1′-羰基二-1H-咪唑，100℃搅拌24小时，获得7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-3-(1H-咪唑-1-基羰基)喹啉-4(1H)-酮。
NMR(CDCl3)δ；1.25-1.53(m，5H)，1.59(t，J＝7.6Hz，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，3.34-3.45(m，1H)，4.22(q，J＝7.6Hz，2H)，4.57-4.66(m，1H)，6.44(d，J＝6.4Hz，1H)，7.04-7.05(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.99(d，J＝12.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.15-8.16(m，1H).
参考例233
按照于下面实施例16所述相同的方法，由参考例30的化合物获得{[(6，7-二氟-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)羰基]氨基}乙酸叔丁酯。
FAB-MS(Pos)：367(M+1)
按照与参考例233方法相同的方式，参考例234用相应的原料进行制备。
参考例234
{[(5-氨基-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)羰基]氨基}乙酸乙酯
FAB-MS(Pos)：354(M++1)
参考例235
将乙酸酐加到参考例234的化合物中，120℃搅拌4小时，获得({[5-(乙酰基氨基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
FAB-MS(Pos)：396(M++1)
按照与参考例235方法相同的方式，参考例236用相应的原料进行制备。
参考例236
乙基[5-(乙酰基甲氨基)-1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羧酸
ESI-MS(Pos)：395(M++1)
参考例237
将(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)膦酸悬浮于苯中，在该悬浮液中加入N，N′-二环己酰亚胺氨基甲酸苄酯，回流条件下搅拌4小时，获得(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)膦酸二苄基酯。
FAB-MS(Pos)：528(M++1)
参考例238
将参考例237的化合物溶于DMF，在其中加入二异丙基乙胺，室温搅拌2天，获得(2-氨基乙基)膦酸二苄基酯。然后，在产生的膦酸酯中加入草酸，获得(2-氨基乙基)膦酸二苄基酯草酸盐。
FAB-MS(Pos)：306(M++1)
参考例239
将一水合肼加到[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1，1-二氟乙基]膦酸二乙酯中，室温搅拌1小时，获得(2-氨基-1，1-二氟乙基)膦酸二乙酯。
ESI-MS(Pos)：218(M++1)
参考例240
将吡啶-3-基膦酸二乙酯溶于EtOH-乙酸中，在其中加入氧化铂，在3.4kgf/cm2氢压力下搅拌120小时，获得哌啶-3-基膦酸二乙酯。
ESI-MS(Pos)：222(M++1)
按照与参考例240方法相同的方式，参考例241用相应的原料进行制备。
参考例241
(哌啶-2-基甲基)膦酸二乙酯
FAB-MS(Pos)：236(M++1)
参考例242
将钯-碳(10％)加到((3aRS，4SR，6RS，6aRS)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氨基甲酸苄基酯的EtOH溶液中，在氢气氛中搅拌过夜，获得(3aRS，4SR，6RS，6aRS)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧代}-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-胺。
FAB-MS(Pos)：288(M++1)
参考例243
将氧化铂和浓HCl加到(1-氰基-2-苯乙基)膦酸二乙酯的EtOH溶液中，氢气氛中搅拌过夜，获得[2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]膦酸二乙酯。
FAB-MS(Pos)：278(M++1)
实施例1
将400mg参考例59的化合物悬浮于5.0ml DMF中，室温在该悬浮液中加入350mg1，1′-羰基二-1H-咪唑，100℃搅拌20小时。冰冷却下在形成的反应混合物中顺序加入0.2ml三乙胺和180mg盐酸甘氨酸乙酯，室温下再搅拌5小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的固体从EtOH中重结晶，获得408mg({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例2
将300mg参考例232的化合物溶于5.0ml DMF中，冰冷却下在形成的反应混合物中顺序加入0.2ml三乙胺和120mg盐酸甘氨酸乙酯，室温搅拌4.5小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的固体从EtOH中重结晶，获得219mg({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例3
将参考例232的化合物溶于3.0ml DMF中，冰冷却下在该溶液中加入150mg O-三甲磺酰基甲硅烷基羟胺，50℃搅拌5.5小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入5.0ml MeOH。随后，冰冷却下加入4.0ml 1M HCl水溶液，室温搅拌2小时，50℃搅拌2.5小时。产生的混合物静置冷却至室温，获得形成的固体，然后用EtOAc洗涤固体，再从80％乙酸重结晶，获得141mg 7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-N-羟基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺(carboxamide)。
实施例4
将300mg实施例56的化合物悬浮于5.0ml EtOH中，冰冷却下在该悬浮液中加入1.0ml3M HCl水溶液，50℃搅拌22小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水。产生的混合物用1M NaOH水溶液中和，用于10％MeOH-氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的固体用EtOH洗涤，获得230mg 7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-N-[(1RS，2RS，3RS，4SR)-2，3，4-三羟基环戊基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺。
实施例5
将360mg实施例51的化合物溶于5.0ml二氯甲烷，冰冷却下在该溶液中加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌15小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的固体用二异丙基醚洗涤，获得282mg(4S)-4-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-5-[4-乙氧基羰基]哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸。
实施例6
将300mg实施例1的化合物悬浮于5.0ml EtOH中，冰冷却下在该悬浮液中加入0.8ml 1M NaOH水溶液，室温搅拌25小时。水加到反应混合物中，并用1M HCl水溶液中和。过滤产生的固体，并且用EtOH洗涤，获得263mg({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸。
实施例7
冰冷却下，将2.23ml溴代三甲基硅烷(TMSBr)逐渐加到1.106g实施例44的化合物在20ml氯仿的溶液，冰冷却下搅拌30分钟，室温搅拌6小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入15ml MeOH。产生的混合物再次减压下浓缩，在其中加入醚和少量MeOH。过滤并回收产生的不溶物。在该不溶物中加入10ml 1M NaOH水溶液，MeOH和水，滤除不溶物。在滤液中加入1ml 1M HCl水溶液，过滤产生的沉淀。该沉淀物用80％EtOH洗涤，获得841mg[2-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸。
实施例8
将250mg实施例374的化合物悬浮于2.0ml EtOAc中，冰冷却下在该悬浮液中加入2.0ml 4M HCl-EtOAc溶液，室温搅拌4天。过滤产生的固体，并用EtOAc洗涤，获得210mg盐酸({[1-乙基-6-氟-4-氧代-(7-哌啶-4-基氨基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸酯。
实施例9
将300mg实施例163的化合物悬浮于5.0ml THF中，冰冷却下在该悬浮液中加入200mg1，1′-羰基二-1H-咪唑，室温搅拌17小时。冰冷却下将1.0ml28％氨水加到形成的反应混合物中，室温下再搅拌1.5小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产生的固体从EtOH中重结晶，获得214mg N-(4-氨基-4-氧代丁基)-7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-羧酰胺。
实施例10
将210mg实施例161的化合物悬浮于5.0ml DMF中，冰冷却下在形成的反应混合物中顺序加入0.1ml乙氧基羰基哌嗪、130mg WSC·HCl和100mg1-羟基苯并三唑，室温搅拌17小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层顺序用饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产生的固体用EtOH洗涤，获得228mg4-[({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸乙酯。
实施例11
将530mg实施例196的化合物悬浮于10ml丙酮和3.0ml水的混合溶剂中，室温，在该悬浮液中顺序加入0.30g N-甲基吗啉-N-氧化物和2.0ml OsO4(2.5重量％BuOH溶液)，室温搅拌1周。水加到反应混合物，室温，在其中加入2.0g硫代硫酸钠，室温搅拌过夜。滤出该反应混合物中的不溶物，产生的滤液减压下浓缩。产生的固体用水洗涤，获得190mg({[7-(环己基氨基)-1-(2，3二羟基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例12
将423mg实施例72的化合物悬浮于5ml氯仿和5ml MeOH中，在该悬浮液中加入126mg LiOH·H2O，室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入1.17g甲基-1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-o-乙酰基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸酯加到反应混合物，室温搅拌1小时。再加入126mg LiOH.H2O和1.17g甲基-1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖苷糖醛酸酯，室温搅拌6小时。在反应混合物中加入15ml水、5ml MeOH和1.0g碳酸钠，室温搅拌1.5小时。此外，加入30ml水、220ml MeOH和1.0g碳酸钠，室温搅拌30分钟。产生的混合物用乙酸中和，室温搅拌12小时。滤出产生的不溶物，在滤液中加入水，然后用氯仿洗涤。产生的水溶液减压下浓缩。残余物通过ODS柱层析纯化，获得168mg3-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)苯基β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸。
实施例13
将0.20g参考例233的化合物溶于5.0ml DMSO中，室温，在该溶液中加入2.0ml环己基甲胺，80℃搅拌19小时。在形成的反应混合物中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶柱层析纯化，获得0.23g[({7-[(环己基甲基)氨基]-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙酸叔丁酯。
将0.23g该叔丁酯化合物溶于5.0ml二氯甲烷，冰冷却下，在该溶液中加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌6小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入水。过滤产生的固体，获得102mg[({7-[(环己基甲基)氨基]-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙酸。
实施例14
在实施例210的化合物在10ml THF的溶液中加入89mg乙酸钠、55μl甲醛溶液(37％)和177mg三乙酰氧基硼氢化钠，室温搅拌3小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用于氯仿萃取。形成的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得146mg({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例15
将0.45g实施例412的化合物溶于10ml二氯甲烷，并冷却下，在该溶液中加入1.0ml溴代三甲基硅烷，室温搅拌3天。产生的反应混合物减压下浓缩，在其中加入MeOH，室温搅拌1.5小时。反应混合物减压下浓缩，在其中加入EtOH，过滤出固体，获得344mg[2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸氢溴酸盐。
实施例16
将参考例75的化合物悬浮于20ml，冰冷却下，在该悬浮液中加入149μl三乙胺和177μl氯甲酸异丁酯。搅拌该化合物1小时后，加入149μl三乙胺和138mg盐酸甘氨酸乙酯，室温搅拌12小时。加入饱和NH4Cl水溶液，用于氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。残余物通过硅胶层析纯化，用EtOAc洗涤，获得227mg({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例17
将0.51g实施例200的化合物溶于5.0ml二氯甲烷，冰冷却下，在该溶液中顺序加入0.5ml三乙胺和0.2ml甲磺酰氯，冰冷却下搅拌30分钟。在形成的溶液中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩，获得甲磺酰基化合物。将产生的甲磺酰基化合物溶于10ml DMF，冰冷却下，在其中加入0.10g叠氮化钠，室温搅拌20小时。在形成的反应混合物中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩，获得叠氮化合物。将产生的叠氮化合物溶于10ml THF，室温在其中加入0.40g三苯基膦，50℃搅拌1小时。在形成的反应混合物中加入2.0ml水，80℃搅拌3.5小时。静置反应混合物进行冷却，冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯，室温搅拌27小时。在反应混合物中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得494mg{[(1-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)羰基]氨基}乙酸乙酯。
实施例18
将407mg实施例589的化合物溶于5ml MeOH，在该溶液中加入30mg钯-碳(10％)，氢气氛中搅拌3小时。在反应混合物中加入1.15ml 1M NaOH水溶液后，通过硅藻土滤除形成的不溶物，在滤液中加入1.15ml 1M HCl，过滤产生的沉淀，并用水洗涤，获得220mg[2-({[7-(环己基氨基)-1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸。
实施例19
将415mg实施例200的化合物悬浮于5ml二氯甲烷中，冰冷却下，在该悬浮液中加入400μl三乙胺和111μl甲磺酰氯，室温搅拌10分钟。在反应混合物中加入水和饱和氯化钠水溶液，用于氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物溶于5ml DMF，在其中加入948μl哌啶，70℃搅拌23小时。反应混合物冷却至室温，在其中加入水，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得202mg({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例20
将149mg实施例31的化合物悬浮于5ml氯仿中，冰冷却下，在该悬浮液中加入75μl三乙胺。然后加入30μl乙酰氯。室温搅拌过夜，加入水，用于氯仿萃取，形成的萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得167mg({[1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例21
将734mg实施例200的化合物悬浮于10ml二氯甲烷中，冰冷却下，在该悬浮液中加入708μl三乙胺和197μl甲磺酰氯，室温搅拌15分钟。在反应混合物中加入水和饱和氯化钠水溶液，用于氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物溶于10ml DMSO，在其中加入100mg氰化钠，70℃搅拌24小时。在反应混合物中加入水和饱和氯化钠水溶液，用于氯仿萃取。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得354mg({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例22
将70％乙酸水溶液加到146mg实施例18的化合物中，60℃搅拌3小时。反应混合物减压下浓缩，并与EtOH共沸蒸发。产生的混合物从EtOH-水重结晶，获得96mg乙基{2-[({7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙基}膦酸。
实施例23
将374mg(2R)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-3-吡啶-3-基丙酸甲酯悬浮于4ml EtOAc中，在该悬浮液中加入2ml 0.5M HCl EtOAc溶液，搅拌30分钟。随后，过滤产生的沉淀物，获得156mg盐酸(2R)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-3-吡啶-3-基丙酸甲酯。
实施例24
将0.5ml2M NaOH水溶液加到11mg实施例44的化合物中，100℃搅拌30分钟。加入0.1ml 2-丙醇，100℃搅拌12小时，在该溶液中加入1.1ml 1M HCl水溶液。过滤产生的沉淀物，并用二乙醚洗涤，获得7mg[2-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]氢膦酸乙酯。
实施例25
将148mg实施例31的化合物悬浮于5ml乙腈，在该悬浮液中加入67mg碳酸钾、46μl苄基溴和5ml DMF，搅拌过夜。加入水，用于氯仿萃取，用饱和氯化钠水溶液漂洗。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得174mg({[1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例26
将183mg实施例220的化合物悬浮于20ml氯仿，冰冷却下，在该悬浮液中加入1.35ml溴代三甲基硅烷，室温搅拌24小时。加入1.35ml溴代三甲基硅烷，搅拌3天，在其中加入EtOH。减压蒸除溶剂后，加入水和饱和NaHCO3水溶液，以过滤不溶物。在该不溶物中加入饱和NaHCO3水溶液，进行氯仿萃取。形成的萃取液用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得54mg[({7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[(1RS，2SR，3RS，4SR)-2，3，4-三羟基环戊基]-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯。
实施例27
将10ml乙腈、720μl1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯和575μl新戊酸氯甲酯加到743mg实施例15的化合物、226mg硫酸氢四丁铵和102mg碘化钠中，75℃搅拌65小时。加入水，进行EtOAc萃取。形成的萃取液用水、饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，用二乙醚洗涤，获得378mg二{[(2，2-二甲基丙酰基(propanoyl))氧]甲基}[2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸酯。
实施例28
将273mg实施例544的化合物悬浮于10mlTHF，在该悬浮液中加入1.2ml1MLiOH水溶液，室温搅拌2天，50℃搅拌3小时，60℃搅拌20小时。减压蒸除溶剂后，加入1M HCl水溶液，过滤产生的沉淀，获得270mg2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-2-甲基丙酸。
实施例29
将148mg实施例31的化合物悬浮于5ml氯仿，在该悬浮液中加入75μl三乙胺。冷却产生的混合物至-45℃，在其中加入32μl甲磺酰氯。逐渐温热该混合物，并室温搅拌过夜。然后，在产生的混合物中加入水，进行氯仿萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得138mg[({7-(环己基氨基)-6-氟-1-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙酸乙酯。
实施例30
将0.40g实施例17的混合物悬浮于5.0ml EtOH，冰冷却下，在该悬浮液中加入1.1ml 1M NaOH水溶液，室温搅拌25小时。形成的反应混合物减压下浓缩。将产生的混合物溶于20ml水中，冰冷却下，在该溶液中加入3.0ml浓盐酸，50℃搅拌6小时。静置该混合物，冷却至室温。过滤产生的固体，获得0.15g盐酸({[1-(2-氨基乙基)-7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸。
实施例31
将饱和NaHCO3水溶液、水和EtOH加到1g实施例210的化合物中，进行氯仿萃取。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩，获得750mg({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例32
将2ml 6M HCl水溶液加到50mg实施例241的化合物中，80℃搅拌1.5小时。在产生的混合物中加入2ml 6M HCl水溶液，80℃搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，在产生的残余物中加入水，过滤不溶物。将该不溶物从EtOH重结晶，获得18mg[({7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙酸。
实施例33
将52mg实施例348的化合物悬浮于1ml DMSO，在该悬浮液中加入46μl三乙胺和165μl 2.0M二甲基胺的THF溶液，100℃搅拌24小时。加入水，过滤产生的沉淀。将该沉淀物溶于乙酸乙酯，用水、饱和NH4Cl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。产生的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和减压下浓缩。产生的混合物通过硅胶层析纯化，获得43mg({[7-(环己基氨基)-5-(二甲基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
实施例34
将53mg参考例235的化合物溶于1.5ml DMSO，室温在该溶液中加入31μl环己胺，80℃搅拌13小时，100℃搅拌10小时。在反应混合物中加入水，过滤产生的沉淀，用水洗涤。沉淀物通过硅胶层析纯化，获得51mg({[5-(乙酰基氨基)-7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙酸乙酯。
下面表16至41列出实施例化合物的结构和物理数据。
表16
表17
表18
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 79 | 2 | 6-AcO-2-AcNH-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；523(M<sup>+</sup>+1) |
| 80 | 2 | 2-AcNH-3-HO-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；481(M<sup>+</sup>+1) |
| 81 | 2 | 2-AcNH-6-HO-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；481(M<sup>+</sup>+1) |
| 82 | 2 | 2-BzNH-6-HO-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；543(M<sup>+</sup>+1) |
| 83 | 2 | 2-BzNH-3-HO-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；543(M<sup>+</sup>+1) |
| 84 | 2 | 6-HO-2-(Ph-HNOC)-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；543(M<sup>+</sup>+1) |
| 85 | 2 | 6-HO-2-(Me-HNOC)-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；481(M<sup>+</sup>+1) |
| 86 | 2 | 1，3，4-噻二唑基-2-基-NH- | ESI-MS(Pos)；416(M<sup>+</sup>+1) |
| 87 | 2 | 2-MeO-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 88 | 2 | 3，4-diMeO-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；468(M<sup>+</sup>+1) |
| 89 | 2 | 3-HO-2-Me-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 90 | 2 | 4-HO-2-Me-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 91 | 2 | 4-HO-3-O<sub>2</sub>N-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；469(M<sup>+</sup>+1) |
| 92 | 2 | 3-Et<sub>2</sub>NCH<sub>2</sub>-4-HO-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；509(M<sup>+</sup>+1) |
| 93 | 2 | 3-HO-2-Py-NH- | ESI-MS(Pos)；425(M<sup>+</sup>+1) |
| 94 | 2 | 2-HOCH<sub>2</sub>-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 95 | 2 | 3-HOCH<sub>2</sub>-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 96 | 2 | 4-HOCH<sub>2</sub>-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 97 | 2 | 2-HO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 98 | 2 | 吲哚-5-y1-NH- | ESI-MS(Pos)；447(M<sup>+</sup>+1) |
| 99 | 2 | 吲唑-5-基-NH- | ESI-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 100 | 2 | 4-AcNH-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；465(M<sup>+</sup>+1) |
| 101 | 2 | 4-(4-mor-CO)-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；521(M<sup>+</sup>+1) |
| 102 | 2 | 3-Ac-Ph-NH- | ESI-MS(Pos)；450(M<sup>+</sup>+1) |
| 103 | 2 | Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；422(M<sup>+</sup>+1) |
| 104 | 2 | 2-Me-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；436(M<sup>+</sup>+1) |
| 105 | 2 | 2-F-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；440(M<sup>+</sup>+1) |
| 106 | 2 | 3-F-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；440(M<sup>+</sup>+1) |
| 107 | 2 | 4-F-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；440(M<sup>+</sup>+1) |
| 108 | 2 | 3-MeO-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 109 | 2 | 4-MeO-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 110 | 2 | 2，4-diMeO-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 111 | 2 | 3，5-diMeO-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 112 | 2 | 3-O<sub>2</sub>N-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；467(M<sup>+</sup>+1) |
| 113 | 2 | 4-O<sub>2</sub>N-Bn-NH- | ESI-MS(Pos)；467(M<sup>+</sup>+1) |
| 114 | 2 | Ph<sub>2</sub>CH-NH- | ESI-MS(Pos)；498(M<sup>+</sup>+1) |
表19
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 115 | 2 | 2-fur-CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；412(M<sup>+</sup>+1) |
| 116 | 2 | 2-the-CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；428(M<sup>+</sup>+1) |
| 117 | 2 | 3-Py-CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；423(M<sup>+</sup>+1) |
| 118 | 2 | 4-Py-CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；423(M<sup>+</sup>+1) |
| 119 | 2 | 2-F-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1) |
| 120 | 2 | 3-F-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1) |
| 121 | 2 | 4-F-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1) |
| 122 | 2 | 4-Me-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；450(M<sup>+</sup>+1) |
| 123 | 2 | 4-MeO-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；466(M<sup>+</sup>+1) |
| 124 | 2 | 2-Cl-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；470(M<sup>+</sup>+1) |
| 125 | 2 | 4-Cl-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；470(M<sup>+</sup>+1) |
| 126 | 2 | 4-Br-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；514，516(M<sup>+</sup>+1) |
| 127 | 2 | 2-the-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；442(M<sup>+</sup>+1) |
| 128 | 2 | 2-Py-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；437(M<sup>+</sup>+1) |
| 129 | 2 | 3-Py-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；437(M<sup>+</sup>+1) |
| 130 | 2 | 4-Py-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；437(M<sup>+</sup>+1) |
| 131 | 2 | 2，5-diMeO-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；496(M<sup>+</sup>+1) |
| 132 | 2 | 3，4-diMeO-Ph-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；496(M<sup>+</sup>+1) |
| 133 | 2 | 吲哚-3-基-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；475(M<sup>+</sup>+1) |
| 134 | 2 | Me<sub>2</sub>NCH(Ph)CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；479(M<sup>+</sup>+1) |
| 135 | 2 | PhS(＝O)<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；500(M<sup>+</sup>+1) |
| 136 | 2 | (3-Me-Ph)-N(Et)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；493(M<sup>+</sup>+1) |
| 137 | 2 | 4-Ph-1-pipa-CH<sub>2</sub>CH(Me)-NH- | ESI-MS(Pos)；534(M<sup>+</sup>+1) |
| 138 | 2 | PhO-CH<sub>2</sub>CH(4-mor-CH<sub>2</sub>)-NH- | ESI-MS(Pos)；551(M<sup>+</sup>+1) |
| 139 | 2 | 4-(4-F-Bn)-2-mor-CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；539(M<sup>+</sup>+1) |
| 140 | 2 | Et-NH- | ESI-MS(Pos)；360(M<sup>+</sup>+1) |
| 141 | 2 | nPen-NH- | ESI-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 142 | 2 | HOCH<sub>2</sub>CH(Me)-NH- | ESI-MS(Pos)；390(M<sup>+</sup>+1) |
| 143 | 2 | HOCH(Me)CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；390(M<sup>+</sup>+1) |
| 144 | 2 | HO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；420(M<sup>+</sup>+1) |
| 145 | 2 | (HOCH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH-NH- | ESI-MS(Pos)；406(M<sup>+</sup>+1) |
| 146 | 2 | HOCH<sub>2</sub>CH(HO)CH<sub>2</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；406(M<sup>+</sup>+1) |
| 147 | 2 | HO(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>-NH- | ESI-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 148 | 2 | cPen-NH- | ESI-MS(Pos)；400(M<sup>+</sup>+1) |
| 149 | 2 | (1S，2S)-2-MeS-cPen-NH- | ESI-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
表20
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 150 | 2 | (3S，4R)-4-MeS-3-THF-NH- | ESI-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 151 | 2 | 3-Bn-1-pyrr | ESI-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 152 | 2 | 3-PhS(＝O)<sub>2</sub>-1-pyrr | ESI-MS(Pos)；526(M<sup>+</sup>+1) |
| 153 | 2 | 4-(2-氧代-1-bimid)-1-pipe | ESI-MS(Pos)；532(M<sup>+</sup>+1) |
| 154 | 2 | 4-(2-Cl-Ph)-1-pipa | ESI-MS(Pos)；511(M<sup>+</sup>+1) |
| 155 | 2 | 4-(3-F<sub>3</sub>C-Ph)-1-pipa | ESI-MS(Pos)；545(M<sup>+</sup>+1) |
| 156 | 2 | 4-(2-Py)-1-pipa | ESI-MS(Pos)；478(M<sup>+</sup>+1) |
| 157 | 2 | (1R，2R)<sub>2</sub>-Me<sub>2</sub>N-cHex-N(烯丙基)- | ESI-MS(Pos)；497(M<sup>+</sup>+1) |
| 158 | 4 | (1RS，2SR，3RS，4SR)-2，3，4-triHO-cHex-NH- | FAB-MS(Pos)；462(M<sup>+</sup>+1) |
| 159 | 4 | (1RS，2SR，3SR，4SR)-(2，3-diHO-4-HO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>O)-cPen-NH- | FAB-MS(Pos)；492(M<sup>+</sup>+1) |
| 160 | 5 | HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-CH(CONMe<sub>2</sub>)- | FAB-MS(Pos)；489(M<sup>+</sup>+1) |
| 161 | 6 | HO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；390(M<sup>+</sup>+1) |
| 162 | 6 | HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 163 | 6 | HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 164 | 6 | 4-HO<sub>2</sub>C-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 165 | 6 | HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 166 | 6 | HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-N(Me)- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 167 | 6 | 4-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 168 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 169 | 6 | 2-HO<sub>2</sub>C-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 170 | 6 | 2-HO<sub>2</sub>C-1-pyrr | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
| 171 | 6 | (S)-Ph-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；480(M<sup>+</sup>+1) |
| 172 | 6 | (R)-Ph-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；480(M<sup>+</sup>+1) |
| 173 | 6 | HOCH<sub>2</sub>-CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；420(M<sup>+</sup>+1) |
| 174 | 8 | H<sub>2</sub>NNH- | FAB-MS(Pos)；347(M<sup>+</sup>+1)，盐：HCl |
| 175 | 9 | H<sub>2</sub>NOC(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；431(M<sup>+</sup>+1) |
| 176 | 9 | H<sub>2</sub>NOC(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>-N(Me)- | FAB-MS(Pos)；431(M<sup>+</sup>+1) |
| 177 | 9 | 4-H<sub>2</sub>NOC-Ph-NH- | FAB-MS(Pos)；451(M<sup>-</sup>+1) |
表21
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 178 | 2 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-O(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Neg)；454(M<sup>+</sup>-1) |
| 179 | 2 | (3-(MeO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)-Ph)-NH- | FAB-MS(Pos)；480(M<sup>+</sup>+1) |
| 180 | 2 | (4-(EtO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)-Ph)-NH- | FAB-MS(Pos)；494(M<sup>+</sup>+1) |
| 181 | 6 | (3-(HO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)-Ph)-NH- | FAB-MS(Pos)；466(M<sup>+</sup>+1) |
| 182 | 6 | (4-(HO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)-Ph))-NH- | FAB-MS(Pos)；466(M<sup>+</sup>+1) |
| 183 | 1 | 3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；520(M<sup>+</sup>+1) |
| 184 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；492(M<sup>+</sup>+1) |
| 185 | 2 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1) |
| 186 | 2 | (S)-tBuO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CONH<sub>2</sub>)NH- | FAB-MS(Pos)；517(M<sup>+</sup>+1) |
| 187 | 5 | (S)-HO<sub>2</sub>C(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CONH<sub>2</sub>)NH- | FAB-MS(Pos)；461(M<sup>+</sup>+1) |
| 188 | 2 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 189 | 7 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>NH- | ESI-MS(Pos)；426(M<sup>+</sup>+1) |
表22
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 1 | 1 | cPen | FAB-MS(Pos)；458(M<sup>+</sup>+1) |
| 11 | 11 | HOCH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；464(M<sup>+</sup>+1) |
| 14 | 14 | 1-Me-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；473(M<sup>+</sup>+1) |
| 16 | 16 | CF<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；472(M<sup>+</sup>+1) |
| 17 | 17 | Boc-NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；533(M<sup>+</sup>+1) |
| 19 | 19 | 1-pipe-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos.)；501(M<sup>+</sup>+1) |
| 20 | 20 | 1-Ac-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；501(M<sup>+</sup>+1) |
| 21 | 21 | H | FAB-MS(Pos.)；390(M<sup>+</sup>+1) |
| 25 | 25 | 1-Bn-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；549(M<sup>+</sup>+1) |
| 26 | 26 | (1RS，2SR，3RS，4SR)-2，3，4-triHO-cPen | FAB-MS(Pos)；506(M<sup>+</sup>+1) |
| 29 | 29 | 1-MeSO<sub>2</sub>-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；537(M<sup>+</sup>+1) |
| 31 | 31 | 3-pyrr | FAB-MS(Pos)；459(M<sup>+</sup>+1) |
| 190 | 1 | Me | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 191 | 1 | iPr | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 192 | 1 | Bn | FAB-MS(Pos)；480(M<sup>+</sup>+1) |
| 193 | 1 | 4-OMe-Bn | FAB-MS(Pos)；510(M<sup>+</sup>+1) |
| 194 | 1 | Ph | FAB-MS(Pos)；466(M<sup>+</sup>+1) |
| 195 | 1 | cHex | FAB-MS(Pos)；472(M<sup>+</sup>+1) |
| 196 | 1 | 烯丙基 | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
| 197 | 1 | (1，3-二氧戊环-2-基)-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 198 | 1 | 2-THP-O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 199 | 1 | (R)-3-THF | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 200 | 4 | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；434(M<sup>+</sup>+1) |
| 201 | 1 | (S)-3-THF | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 202 | 1 | cPr | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
| 203 | 1 | cBu | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 204 | 1 | tBu | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 205 | 1 | 3-THF | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 206 | 1 | MeO-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 207 | 1 | 1-Boc-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；559(M<sup>+</sup>+1) |
| 208 | 1 | sBu | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 209 | 1 | (Et)<sub>2</sub>CH- | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 210 | 8 | 3-pyrr | FAB-MS(Pos)；459(M<sup>+</sup>+1)，盐：HCl |
| 211 | 1 | iPrCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 212 | 1 | iBuCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 213 | 1 | tBuCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 214 | 1 | iBu | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 215 | 1 | 氧杂环丁烷-3-基 | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 216 | 1 | 4-THP | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 217 | 1 | 1-Boc-4-pipe | FAB-MS(Pos)；573(M<sup>+</sup>+1) |
表23
表24
| Ex | Syn | R数据 | |
| 6 | 6 | cPen | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
| 30 | 30 | H<sub>2</sub>N(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；405(M<sup>+</sup>+1) |
| 32 | 32 | (FCH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH- | FAB-MS(Pos)；440(M<sup>+</sup>+1) |
| 254 | 6 | Me | FAB-MS(Pos)；376(M<sup>+</sup>+1) |
| 255 | 6 | iPr | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 256 | 6 | Bn | FAB-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 257 | 6 | 4-MeO-Bn | FAB-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 258 | 6 | Ph | FAB-MS(Pos)；438(M<sup>+</sup>+1) |
| 259 | 6 | cHex | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 260 | 6 | 烯丙基 | FAB-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 261 | 6 | HOCH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；436(M<sup>+</sup>+1) |
| 262 | 6 | (1，3-二氧戊环-2-基)-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 263 | 6 | 2-THP-O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；490(M<sup>+</sup>+1) |
| 264 | 6 | (R)-3-THF | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 265 | 6 | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；406(M<sup>+</sup>+1) |
| 266 | 6 | (S)-3-THF | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 267 | 6 | cPr | FAB-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 268 | 6 | cBu | FAB-MS(Pos)；416(M<sup>+</sup>+1) |
| 269 | 6 | tBu | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 270 | 6 | 3-THF | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 271 | 6 | MeO(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；420(M<sup>+</sup>+1) |
| 272 | 6 | 1-Boc-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；531(M<sup>+</sup>+1) |
| 273 | 6 | sBu | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 274 | 6 | (Et)<sub>2</sub>CH- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 275 | 8 | 3-pyrr | ESI-MS(Pos)；431(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 276 | 6 | iPrCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 277 | 6 | iBuCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 278 | 6 | tBuCH(Me)- | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 279 | 6 | 1-Me-3-pyrr | ESI-MS(Pos)；445(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 280 | 6 | iBu | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 281 | 6 | 氧杂环丁烷-3-基 | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 282 | 6 | 4-THP | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 283 | 6 | 1-Ac-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；473(M<sup>+</sup>+1) |
| 284 | 6 | 1-MeSO<sub>2</sub>-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；509(M<sup>+</sup>+1) |
| 285 | 6 | 1-Bn-3-pyrr | FAB-MS(Pos)；521(M<sup>+</sup>+1) |
| 286 | 6 | 1-Me-4-pipe | FAB-MS(Pos)；459(M<sup>+</sup>+1) |
表25
表26
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> | R<sup>+</sup> | 数据 |
| 34 | 34 | NHAc | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；475(M<sup>+</sup>+1) |
| 323 | 1 | H | H | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；400(M<sup>+</sup>+1) |
| 324 | 1 | H | Br | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；478，480(M<sup>+</sup>+1) |
| 325 | 6 | H | H | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；372(M<sup>+</sup>+1) |
| 326 | 6 | H | Br | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；450，452(M<sup>+</sup>+1) |
| 327 | 1 | H | Me | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；414(M<sup>+</sup>+1) |
| 328 | 6 | H | Me | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；386(M<sup>+</sup>+1) |
| 329 | 1 | H | F | Cl | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；452(M<sup>+</sup>+1) |
| 330 | 6 | H | F | Cl | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；424(M<sup>+</sup>+1) |
| 331 | 1 | H | Cl | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；434(M<sup>+</sup>+1) |
| 332 | 6 | H | Cl | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；406(M<sup>+</sup>+1) |
| 333 | 1 | H | F | F | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；436(M<sup>+</sup>+1) |
| 334 | 6 | H | F | F | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；408(M<sup>+</sup>+1) |
| 335 | 16 | F | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；436(M<sup>+</sup>+1) |
| 336 | 6 | F | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；408(M<sup>+</sup>+1) |
| 337 | 16 | OMe | F | H | CO<sub>2</sub>Et | ESI-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 338 | 6 | OMe | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；420(M<sup>+</sup>+1) |
| 339 | 16 | NH<sub>2</sub> | F | H | CO<sub>2</sub>Et | ESI-MS(Pos)；433(M<sup>+</sup>+1) |
| 340 | 6 | NH<sub>2</sub> | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；405(M<sup>+</sup>+1) |
| 341 | 16 | NHMe | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；447(M<sup>+</sup>+1) |
| 342 | 6 | NHMe | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；419(M<sup>+</sup>+1) |
| 343 | 16 | NH(cHex) | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；515(M<sup>+</sup>+1) |
| 344 | 6 | NH(cHex) | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；487(M<sup>+</sup>+1) |
| 345 | 6 | NHAc | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；447(M<sup>+</sup>+1) |
| 346 | 16 | N(Me)Ac | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；531(M<sup>+</sup>+1) |
| 347 | 6 | N(Me)Ac | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；503(M<sup>+</sup>+1) |
表27
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> | R<sup>4</sup> | 数据 |
| 33 | 33 | NMe<sub>2</sub> | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；503(M<sup>+</sup>+1) |
| 348 | 16 | F | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；478(M<sup>+</sup>+1) |
| 349 | 6 | F | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；450(M<sup>+</sup>+1) |
| 350 | 6 | NMe<sub>2</sub> | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；475(M<sup>+</sup>+1) |
| 351 | 33 | 1-pyrr | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；529(M<sup>+</sup>+1) |
| 352 | 6 | 1-pyrr | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；501(M<sup>+</sup>+1) |
| 353 | 16 | OBn | F | H | CO<sub>2</sub>Et | ESI-MS(Pos)；566(M<sup>+</sup>+1) |
| 354 | 18 | OH | F | H | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 355 | 6 | OH | F | H | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
表28
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | 数据 |
| 8 | 8 | 4-pipe | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；391(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 13 | 13 | cHexCH<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 356 | 1 | iPr | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；378(M<sup>+</sup>+1) |
| 357 | 1 | tBu | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；392(M<sup>+</sup>+1) |
| 358 | 1 | 4-THP | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；420(M<sup>+</sup>+1) |
| 359 | 1 | cPen | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 360 | 1 | 1-Boc-4-pipe | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；519(M<sup>+</sup>+1) |
| 361 | 1 | Ph | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；412(M<sup>+</sup>+1) |
| 362 | 1 | cHep | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 363 | 1 | cOct | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 364 | 1 | 1-Me-cHex | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 365 | 1 | 4-THSP | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；436(M<sup>+</sup>+1) |
| 366 | 14 | 1-Me-4-pipe | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；433(M<sup>+</sup>+1) |
| 367 | 1 | 4-Me-cHex | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 368 | 1 | 4-Me-cHex | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 369 | 1 | 4，4-diF-cHex | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1) |
| 370 | 6 | iPr | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；350(M<sup>+</sup>+1) |
| 371 | 6 | tBu | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；364(M<sup>+</sup>+1) |
| 372 | 6 | 4-THP | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；392(M<sup>+</sup>+1) |
| 373 | 6 | cPen | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；376(M<sup>+</sup>+1) |
| 374 | 6 | 1-Boc-4-pipe | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；491(M<sup>+</sup>+1) |
表29
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | 数据 |
| 375 | 6 | Ph | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；384(M<sup>+</sup>+1) |
| 376 | 6 | cHep | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 377 | 6 | cOct | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；418(M<sup>+</sup>+1) |
| 378 | 6 | 1-Me-cHex | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 379 | 6 | 4-THSP | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；408(M<sup>+</sup>+1) |
| 380 | 6 | 1-Me-4-pipe | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；405(M<sup>+</sup>+1) |
| 381 | 6 | 4-Me-cHex | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 382 | 6 | 4-Me-cHex | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；404(M<sup>+</sup>+1) |
| 383 | 6 | 4，4-diF-cHex | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；426(M<sup>+</sup>+1) |
表30
| Ex | Syn | R1 | R<sup>2</sup> | 数据 |
| 384 | 1 | 4-THSP | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 385 | 6 | 4-THSP | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 386 | 1 | 4，4-diF-cHex | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；494(M<sup>+</sup>+1) |
| 387 | 6 | 4，4-diF-cHex | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；466(M<sup>+</sup>+1) |
| 388 | 1 | 3-THP | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 389 | 6 | 3-THP | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
表31
表32
表33
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 452 | 1 | EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；472(M<sup>+</sup>+1) |
| 453 | 16 | 3-EtO<sub>2</sub>C-1-pipe | ESI-MS(Pos)；512(M<sup>+</sup>+1) |
| 454 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；484(M<sup>+</sup>+1) |
| 455 | 6 | HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 456 | 16 | 2-EtO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；512(M<sup>+</sup>+1) |
| 457 | 16 | BocNHNH- | FAB-MS(Pos)；487(M<sup>+</sup>+1) |
| 458 | 16 | H<sub>2</sub>N- | ESI-MS(Pos)；372(M<sup>+</sup>+1) |
| 459 | 16 | MeHN- | FAB-MS(Pos)；386(M<sup>+</sup>+1) |
| 460 | 16 | Me<sub>2</sub>N- | FAB-MS(Pos)；400(M<sup>+</sup>+1) |
| 461 | 16 | 3-H<sub>2</sub>NOC-2-thiq | FAB-ESI(Pos)；531(M<sup>+</sup>+1) |
| 462 | 8 | H<sub>2</sub>N-NH- | FAB-MS(Pos)；387(M<sup>+</sup>+1) |
| 463 | 6 | 2-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；484(M<sup>+</sup>+1) |
| 464 | 16 | EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；486(M<sup>+</sup>+1) |
| 465 | 16 | Boc-NH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | ESI-MS(Pos)；515(M<sup>+</sup>+1) |
| 466 | 16 | Me<sub>2</sub>N-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；443(M<sup>+</sup>+1) |
| 467 | 6 | HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；458(M<sup>+</sup>+1) |
| 468 | 16 | (S)-EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Et)-NH- | FAB-MS(Pos)；558(M<sup>+</sup>+1) |
| 469 | 8 | H<sub>2</sub>N-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；415(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 470 | 16 | 3-MeO<sub>2</sub>C-4-mor | FAB-MS(Pos)；500(M<sup>+</sup>+1) |
| 471 | 16 | 3-(HO-CH<sub>2</sub>)-2-thiq | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 472 | 16 | (S)-2-EtO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；512(M<sup>+</sup>+1) |
| 473 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-4-mor | FAB-MS(Pos)；486(M<sup>+</sup>+1) |
| 474 | 6 | (S)-2-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；484(M<sup>+</sup>+1) |
| 475 | 16 | (R)-2-EtO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；512(M<sup>+</sup>+1) |
| 476 | 6 | (R)-2-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；484(M<sup>+</sup>+1) |
| 477 | 1 | 2-((EtO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>)-1-pipe | FAB-MS(Pos)；590(M<sup>+</sup>+1) |
| 478 | 7 | 2-((HO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>)-1-pipe | FAB-MS(Pos.)；534(M<sup>+</sup>+1) |
表34
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 23 | 16，23 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-CH(CH<sub>2</sub>-(3-Py))-NH- | FAB-MS(Pos)；537(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 28 | 28 | HO<sub>2</sub>C-C(Me)<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 479 | 16 | 3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；562(M<sup>+</sup>+1) |
| 480 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；534(M<sup>+</sup>+1) |
| 481 | 16 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；538(M<sup>+</sup>+1) |
| 482 | 7 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 483 | 16 | (S)-EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Et)-NH- | FAB-MS(Pos)；560(M<sup>+</sup>+1) |
| 484 | 16 | EtO<sub>2</sub>C-CH(CH<sub>2</sub>OH)-NH- | FAB-MS(Pos)；490(M<sup>+</sup>+1) |
| 485 | 6 | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；504(M<sup>+</sup>+1) |
| 486 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(CH<sub>2</sub>-(3-Py))-NH- | FAB-MS(Pos)；523(M<sup>+</sup>+1) |
| 487 | 16 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 488 | 16 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-CH(Bn)-NH- | FAB-MS(Pos)；484(M<sup>+</sup>+1) |
| 489 | 16 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-CH(iBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；502(M<sup>+</sup>+1) |
| 490 | 16 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-CH(Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 491 | 6 | HO<sub>2</sub>C-CH(CH<sub>2</sub>OH)-NH- | FAB-MS(Pos)；462(M<sup>+</sup>+1) |
| 492 | 6 | (S)-HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；490(M<sup>+</sup>+1) |
| 493 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(Bn)-NH- | FAB-MS(Pos)；522(M<sup>+</sup>+1) |
| 494 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；490(M<sup>+</sup>+1) |
| 495 | 6 | (S)-HO<sub>2</sub>C-CH(iBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 496 | 16 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(iPr)-NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 497 | 16 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>tBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；560(M<sup>+</sup>+1) |
| 498 | 16 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；532(M<sup>+</sup>+1) |
| 499 | 16 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>tBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；574(M<sup>+</sup>+1) |
| 500 | 16 | (R)-EtO<sub>2</sub>C-CH(tBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；516(M<sup>+</sup>+1) |
| 501 | 15 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>NH- | ESI-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HBr |
| 502 | 16 | (R)-MeO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 503 | 5 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；504(M<sup>+</sup>+1) |
| 504 | 5 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 505 | 16 | (S)-MeO<sub>2</sub>C-CH(iBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；502(M<sup>+</sup>+1) |
| 506 | 28 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(tBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 507 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(iBu)-NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 508 | 16 | (1-MeO<sub>2</sub>C-cPen)-NH- | FAB-MS(Pos)；500(M<sup>+</sup>+1) |
| 509 | 28 | (1-HO<sub>2</sub>C-cPen)-NH- | FAB-MS(Pos)；486(M<sup>+</sup>+1) |
| 510 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 511 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-CH(iPr)-NH- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 512 | 16 | (S)-tBuO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；574(M<sup>+</sup>+1) |
| 513 | 5 | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 514 | 16 | (S)-tBuO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；560(M<sup>+</sup>+1) |
表35
| Ex | Syn | R | 数据 |
| 515 | 5 | (S)-HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Me)-NH- | FAB-MS(Pos)；504(M<sup>+</sup>+1) |
| 516 | 6 | (R)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；504(M<sup>+</sup>+1) |
| 517 | 1 | 2-((EtO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>)-1-pipe | FAB-MS(Pos)；592(M<sup>+</sup>+1) |
| 518 | 7 | 2-((HO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>)-1-pipe | FAB-MS(Pos.)；536(M<sup>+</sup>+1) |
| 519 | 1 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos.)；524(M<sup>+</sup>+1) |
| 520 | 1 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos.)；552(M<sup>+</sup>+1) |
| 521 | 15 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CH<sub>2</sub>NH- | ESI-MS(Pos.)；468(M<sup>+</sup>+1)Sal：HBr |
| 522 | 15 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | ESI-MS(Pos.)；496(M<sup>+</sup>+1)Sal：HBr |
| 523 | 16 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；574(M<sup>+</sup>+1) |
| 524 | 16 | EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 525 | 6 | HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；446(M<sup>+</sup>+1) |
| 526 | 6 | HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；460(M<sup>+</sup>+1) |
| 527 | 7 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-C(Me)<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；510(M<sup>+</sup>+1) |
| 528 | 16 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-C(Me)<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；566(M<sup>+</sup>+1) |
| 529 | 16 | (S)-EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH(CO<sub>2</sub>Et)-NH- | FAB-MS(Pos)；574(M<sup>+</sup>+1) |
| 530 | 6 | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；518(M<sup>+</sup>+1) |
| 531 | 16 | (EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N- | FAB-MS(Pos)；546(M<sup>+</sup>+1) |
| 532 | 6 | (HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>N- | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 533 | 16 | (2-氧代-3-THF)-NH- | FAB-MS(Pos)；458(M<sup>+</sup>+1) |
| 534 | 6 | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)-NH- | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 535 | 16 | (2，2-diMe-1，3-二氧戊环-4-基)-CH<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 536 | 4 | HO-CH<sub>2</sub>CH(OH)CH<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；448(M<sup>+</sup>+1) |
| 537 | 16 | 3-EtO<sub>2</sub>C-cHex-NH- | FAB-MS(Pos)；528(M<sup>+</sup>+1) |
| 538 | 6 | 3-HO<sub>2</sub>C-cHex-NH- | FAB-MS(Pos)；500(M<sup>+</sup>+1) |
| 539 | 16 | (EtO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CHNH- | FAB-MS(Pos)；560(M<sup>+</sup>+1) |
| 540 | 6 | (HO<sub>2</sub>CCH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CHNH- | FAB-MS(Pos)；504(M<sup>+</sup>+1) |
| 541 | 16 | HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 542 | 16 | (S)-HO<sub>2</sub>CCHOH(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；476(M<sup>+</sup>+1) |
| 543 | 16 | EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；488(M<sup>+</sup>+1) |
| 544 | 16 | MeO<sub>2</sub>C-C(Me)<sub>2</sub>-NH- | FAB-MS(Pos)；474(M<sup>+</sup>+1) |
| 545 | 16 | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-3-pipe- | FAB-MS(Pos)；578(M<sup>+</sup>+1) |
| 546 | 7 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-3-pipe- | FAB-MS(Pos)；522(M<sup>+</sup>+1) |
表36
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | 数据 |
| 18 | 18 | 2，2-diMe-1，3-二噁烷-5-基 | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos.)；526(M<sup>+</sup>+1) |
| 22 | 22 | (HO-CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos.)；486(M<sup>+</sup>+1) |
| 547 | 16 | (S)-3-THF | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 548 | 16 | (R)-3-THF | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；432(M<sup>+</sup>+1) |
| 549 | 16 | 1-Me-4-pipe | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；459(M<sup>+</sup>+1)Sal：HCl |
| 550 | 1 | 1-Me-3-pyrr | HO-(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；445(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 551 | 1 | iPr | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；510(M<sup>+</sup>+1) |
| 552 | 1 | (S)-3-THF | Me<sub>2</sub>N- | FAB-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 553 | 15 | iPr | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；454(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HBr |
| 554 | 1 | 1-Me-3-pyrr | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；511(M<sup>+</sup>+1) |
| 555 | 1 | (S)-3-THF | (BnO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | ESI-MS(Pos)；662(M<sup>+</sup>+1) |
| 556 | 18 | (S)-3-THF | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 557 | 15 | 1-Me-3-pyrr | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；495(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HBr |
| 558 | 1 | (R)-3-THF | (BnO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；662(M<sup>+</sup>+1) |
| 559 | 18 | (R)-3-THF | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- | FAB-MS(Pos)；482(M<sup>+</sup>+1) |
| 560 | 1，23 | 1-Me-4-pipe | 3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；589(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 561 | 1，23 | 1-Me-4-pipe | 2-EtO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；541(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 562 | 6 | 1-Me-4-pipe | 3-HO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；561(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 563 | 6 | 1-Me-4-pipe | 2-HO<sub>2</sub>C-1-pipe | FAB-MS(Pos)；513(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 564 | 1，23 | (S)-1-Me-3-pyrr | (S)-3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；575(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 565 | 1，23 | (S)-1-Me-3-pyrr | (R)-3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；575(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 566 | 6 | (S)-1-Me-3-pyrr | (S)-3-HO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；547(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HCl |
| 567 | 1，23 | (R)-1-Me-3-pyrr | (S)-3-EtO<sub>2</sub>C-2-thiq | FAB-MS(Pos)；575(M<sup>+</sup>+1)，Sal；HCl |
表37
表38
表39
| EX | Syn | R | 数据 |
| 598 | 1 | CO<sub>2</sub>Et | ESI-MS(Neg)；431(M<sup>+</sup>-1) |
| 599 | 6 | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；405(M<sup>+</sup>+1) |
表40
| Ex | Syn | -R<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>- | R<sup>3</sup> | 数据 |
| 600 | 16 | -CH＝CH-CH＝CH- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；440(M<sup>+</sup>+1) |
| 601 | 6 | -CH＝CH-CH＝CH- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；412(M<sup>+</sup>+1) |
| 602 | 16 | -(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 603 | 6 | -(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；416(M<sup>+</sup>+1) |
| 604 | 16 | -C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；442(M<sup>+</sup>+1) |
| 605 | 6 | -C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；414(M<sup>+</sup>+1) |
| 606 | 16 | -CH(Me)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 607 | 6 | -CH(Me)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；416(M<sup>+</sup>+1) |
| 608 | 16 | -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
| 609 | 6 | -(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；402(M<sup>+</sup>+1) |
| 610 | 16 | -CH<sub>2</sub>-C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；456(M<sup>+</sup>+1) |
| 611 | 6 | -CH<sub>2</sub>-C(＝CH<sub>2</sub>)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；428(M<sup>+</sup>+1) |
| 612 | 16 | -CH<sub>2</sub>-CH(Me)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>Et | FAB-MS(Pos)；458(M<sup>+</sup>+1) |
| 613 | 6 | -CH<sub>2</sub>-CH(Me)-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | CO<sub>2</sub>H | FAB-MS(Pos)；430(M<sup>+</sup>+1) |
表41
| Ex | Syn | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | A | R<sup>3</sup> | 数据 |
| 614 | 16 | F | cPen | CMe | EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；472(M<sup>+</sup>+1) |
| 615 | 6 | F | cPen | CMe | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；444(M<sup>+</sup>+1) |
| 616 | 1 | F | Et | N | EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos.)；419(M<sup>+</sup>+1) |
| 617 | 6 | F | Et | N | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos.)；391(M<sup>+</sup>+1) |
| 618 | 1 | F | Et | N | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；497(M<sup>+</sup>+1) |
| 619 | 15 | F | Et | N | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | ESI-MS(Pos.)；441(M<sup>+</sup>+1)，Sal：HBr |
| 620 | 16 | OEt | Et | N | EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；445(M<sup>+</sup>+1) |
| 621 | 6 | OEt | Et | N | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos.)；417(M<sup>+</sup>+1) |
| 622 | 16 | F | cPen | N | EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；459(M<sup>+</sup>+1) |
| 623 | 6 | F | cPen | N | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；431(M<sup>+</sup>+1) |
| 624 | 16 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | EtO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；461(M<sup>+</sup>+1) |
| 625 | 6 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；433(M<sup>+</sup>+1) |
| 626 | 16 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | (EtO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；539(M<sup>+</sup>+1) |
| 627 | 7 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>- | FAB-MS(Pos)；483(M<sup>+</sup>+1) |
| 628 | 16 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | (S)-EtO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>Et)- | FAB-MS(Pos)；561(M<sup>+</sup>+1) |
| 629 | 6 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | N | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)- | FAB-MS(Pos)；505(M<sup>+</sup>+1) |
实施例的某些化合物的NMR数据列于下面表42-44。
表42
| Ex | 数据 |
| 6 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.61-1.70(m，1H)，1.72-1.85(m，6H)，1.85-2.01(m，4H)，2.19-2.32(m，2H)，3.50-3.63(m，1H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，5.12-5.22(m，1H)，6.33(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.79(d，J＝12.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.32(t，J＝5.4Hz，1H)，12.64(brs，1H) |
| 7 | NMR(DMSO-d6)δ；1.11-1.24(m，1H)，1.27-1.48(m，7H)，1.60-1.69(m，1H)，1.71-1.89(m，4H)，1.92-2.00(m，2H)，3.44-3.62(m，3H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，6.29(d，J＝6.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.75(d，J＝12.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.16(t，J＝5.9Hz，1H) |
| 15 | NMR(DMSO-d6)6；1.10-1.24(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-2.00(m，12H)，2.18-2.32(m，2H)，3.44-3.64(m，3H)，5.10-5.25(m，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(d，J＝12.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.14(brs，1H) |
| 18 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.24(m，1H)，1.25-1.50(m，7H)，1.51-1.56(s，3H)，1.60-1.69(m，1H)，1.71-2.02(m，6H)，3.40-3.57(m，3H)，4.02(d，J＝13.2Hz，2H)，4.50(d，J＝13.2Hz，2H)，4.72-4.78(m，1H)，6.29(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝12.2Hz，1H)，9.54(s，1H)，10.14(t，J＝5.8Hz，1H) |
| 22 | NMR(DMSO-d6)δ；1.09-1.23(m，1H)，1.24-1.48(m，4H)，1.59-1.68(m，1H)，1.70-1.98(m，6H)，3.38-3.61(m，3H)，3.75-3.92(m，4H)，4.80-4.93(m，1H)，5.13(brs，2H)，6.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.19(t，J＝5.8Hz，1H) |
| 161 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.49(m，7H)，1.60-1.69(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，3.51-3.62(m，1H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，6.31(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.35(t，J＝5.4Hz，1H)，12.63(brs，1H) |
| 255 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.49(m，4H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，3.53-3.65(m，1H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，5.12(quintet，J＝6.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝12.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.34(t，J＝5.4Hz，1H)，12.62(brs，1H) |
| 259 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.23-1.48(m，5H)，1.53-1.81(m，8H)，1.85-1.94(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，3.50-3.64(m，1H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，4.56-4.67(m，1H)，6.39(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝12.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.33(t，J＝5.4Hz，1H)，12.63(brs，1H) |
| 406 | NMR(DMSO-d6)δ；1.12-1.24(m，1H)，1.26-1.49(m.4H)，1.59-2.00(m，13H)，2.18-2.29(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，3.50-3.61(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)，5.10-5.21(m，1H)，5.33(brs，1H)，6.31(d，1H，J＝6.9Hz)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.14(t，J＝5.9Hz，1H)，12.45(brs，1H) |
| 416 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.24(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-2.00(m，10H)，2.19-2.31(m，2H)，3.50-3.63(m，3H)，3.87-3.96(m，2H)，5.11-5.22(m，1H)，6.32(d，J＝6.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝12.2Hz，1H)，8.62(s，1H)，10.22(t，J＝5.8Hz，1H) |
表43
| Ex | 数据 |
| 417 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.24(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-2.00(m，10H)，2.18-2.33(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，3.50-3.66(m，1H)，4.75-4.82(m，1H)，5.11-5.21(m，1H)，6.30(brs，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，10.59(d，J＝7.8Hz，1H) |
| 419 | NMR(DMSO-d6，80℃)δ；1.15-1.28(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.69(m，1H)，1.70-2.02(m，10H)，2.15-2.30(m，2H)，2.95-3.30(m，2H)，3.48-3.65(m，1H)，4.05(brs，1H)，4.49(brs，1H)，4.60-5.10(m，2H)，5.82(brd，J＝6.4Hz，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.16(brs，4H)，7.74(d，J＝12.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，12.48(brs，1H) |
| 425 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-2.00(m，11H)，2.04-2.15(m，1H)，2.20-2.33(m，4H)，3.52-3.64(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，5.12-5.21(m，1H)，6.34(brd，J＝6.4Hz，1H)，6.85(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝12.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，10.48(d，J＝7.8Hz，1H)12.50(brs，2H) |
| 429 | NMR(DMSO-d6)6；1.12-1.24(m，1H)，1.26-1.48(m，4H)，1.60-1.68(m，1H)，1.71-1.99(m，12H)，2.18-2.30(m，2H)，2.88(dd，J＝7.4，13.7Hz，1H)，3.12(dd，J＝5.4，13.7Hz，1H)，3.50-3.62(m，1H)，4.38-4.51(m，1H)，5.10-5.18(m，1H)，6.30(d，J＝6.3Hz，1H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.75(d，J＝12.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，10.18(d，J＝7.8Hz，1H) |
| 482 | NMR(DMSO-d6)δ；0.77(t，J＝7.4Hz，6H)，1.12-1.52(m，5H)，1.61-2.00(m，11H)，3.44-3.55(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.26(d，J＝6.8H，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.77(d，J＝12.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，10.16(t，J＝5.6Hz，1H) |
| 485 | NMR(DMSO-d6)δ；0.74-0.82(m，6H)，1.11-1.52(m，5H)，1.60-1.98(m，10H)，2.05-2.15(m，1H)，2.23-2.37(m，2H)，3.60-3.75(m，1H)，4.48-4.56(m，1H)，4.80-4.92(m，1H)，6.30(d，J＝6.8H，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝12.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，10.51(d，J＝7.8Hz，1H)，12.49(brs，2H) |
| 492 | NMR(DMSO-d6)δ；0.78(t，J＝7.3Hz，6H)，1.11-1.51(m，5H)，1.62-1.98(m，9H)，2.75(dd，J＝5.4，16.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝5.6，16.6Hz，1H)，3.60-3.75(m，1H)，4.76-4.90(m，2H)，6.28(d，J＝6.8H，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.78(d，J＝12.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，10.62(d，J＝8.3Hz，1H)，12.68(brs，2H) |
| 501 | NMR(DMSO-d6)δ；0.78(t，J＝7.3Hz，6H)，1.10-1.50(m，5H)，1.60-2.00(m，9H)，3.60-3.70(m，1H)，3.80-4.05(m，2H)，4.80-4.93(m，1H)，6.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79(d，J＝12.3Hz，1H)，8.54(s，1H)，10.48(t，J＝5.8Hz，1H) |
| 522 | NMR(DMSO-d6)δ；0.78(t，J＝7.4Hz，6H)，1.11-1.50(m，5H)，1.51-2.00(m，13H)，3.34-3.39(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79(d，J＝12.2Hz，1H)，8.53(s，1H)，10.16(t，J＝5.6Hz，1H) |
| 527 | NMR(DMSO-d6，80℃)δ；0.79(t，J＝7.3Hz，6H)，1.01(d，J＝13.7Hz，6H)，1.13-1.48(m，5H)，1.58-1.97(m，9H)，3.25-3.45(m，2H)，3.54(brs，1H)，4.65(brs，1H)，5.70-5.84(m，1H)，6.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.92(d，J＝12.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，10.05(brs，1H) |
| 553 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.25(m，1H)，1.27-1.50(m，4H)，1.51(d，J＝6.3Hz，6H)，1.60-1.70(m，1H)，1.71-1.80(m，2H)，1.81-1.99(m，4H)，3.45-3.56(m，2H)，3.56-3.66(m，1H)，5.07-5.20(m，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝12.2Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.15(brs，1H) |
| 556 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.50(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，1.90-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，3.42-3.59(m，3H)，3.76-3.84(m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，5.45(brs，1H)，6.34(brd，J＝5.9Hz，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(d，J＝12.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.13(t，J＝5.8Hz，1H) |
表44
| Ex | 数据 |
| 559 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.50(m，5H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，1.90-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，3.42-3.59(m，3H)，3.76-3.84(m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.02-4.11(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，5.45(brs，1H)，6.34(brd，J＝6.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(d，J＝12.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.13(t，J＝5.8Hz，1H) |
| 576 | NMR(DMSO-d6，80℃)δ；1.15-1.30(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.08-2.22(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，2.90-3.35(m，2H)，3.46-3.58(m，1H)，3.74-3.86(m，1H)，3.89-4.00(m，1H)，4.00-4.25(m，3H)，4.35-5.10(m，2H)，5.35(brs，1H)，5.86(brd，J＝6.8Hz，1H)，6.88(brd，J＝6.4Hz，1H)，7.16(brs，4H)，7.73(d，J＝12.2Hz，1H)，7.92(s，1H) |
| 578 | NMR(DMSO-d6，80℃)δ；1.15-1.30(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.08-2.22(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，2.94-3.35(m，2H)，3.46-3.58(m，1H)，3.74-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.00-4.25(m，3H)，4.35-5.15(m，2H)，5.35(brs，1H)，5.87(brd，J＝6.3Hz，1H)，6.88(brd，J＝7.3Hz，1H)，7.16(brs，4H)，7.73(d，J＝12.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，12.46(brs，1H) |
| 583 | NMR(DMSO-d6)δ；0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12-1.46(m，5H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.70-1.90(m，6H)，1.91-2.00(m，2H)，3.43-3.65(m，3H)，4.93(q，J＝6.5Hz，1H)，6.29(d，J＝6.4Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝12.2Hz，1H)，8.58(s，1H)，10.15(t，J＝5.6Hz，1H) |
| 619 | NMR(DMSO-d6)δ；1.10-1.23(m，1H)，1.29-1.50(m，7H)，1.62-1.69(m，1H)，1.72-1.80(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，3.45-3.56(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，4.58(q，J＝7.3Hz，2H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝11.7Hz，1H)，10.00(t，J＝5.4Hz，1H) |
| 627 | NMR(DMSO-d6)δ；0.83(t，J＝7.4Hz，6H)，1.10-1.24(m，1H)，1.26-1.52(m，4H)，1.55-2.02(m，11H)，3.44-3.55(m，2H)，3.62-3.75(m，1H)，4.94-5.04(m，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.71(d，J＝11.7Hz，1H)，10.00(t，J＝5.6Hz，1H) |
| 629 | NMR(DMSO-d6)δ；0.70-0.77(m，6H)，1.11-1.24(m，1H)，1.28-1.52(m，4H)，1.63-1.70(m，1H)，1.72-1.86(m，4H)，1.90-2.03(m，5H)，2.05-2.17(m，1H)，2.25-2.39(m，2H)，3.65-3.76(m，1H)，4.51-4.57(m，1H)，4.98-5.07(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(d，J＝11.7Hz，1H)，10.49(d，J＝7.3Hz，1H) |
本发明的另一些化合物的结构在下面表45至67显示。这些化合物可采用上述方法，实施例中所述方法或本领域技术人员公知的方法或改进的这些方法方便地制备。
表45 表46
表47 表48
表49 表50
表51 表52
表53 表54
表55 表56
表57 表58
表59 表60
表61 表62
表63 表64
表65
| Ex | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> |
| V1 | 4-F-cHex | cPen | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| V2 | 4-F-cHex | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V3 | 4-F-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V4 | 4-F-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| V5 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| V6 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V7 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V8 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| V9 | 4，4-diF-cHex | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V10 | 4，4-diF-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V11 | 4，4-diF-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| V12 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| V13 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V14 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V15 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| V16 | 3-THP | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V17 | 3-THP | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V18 | 3-THP | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| V19 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| V20 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| V21 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| V22 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
表66
| Ex | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> |
| W1 | 4-F-cHex | cPen | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| W2 | 4-F-cHex | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W3 | 4-F-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W4 | 4-F-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| W5 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| W6 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W7 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W8 | 4-F-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| W9 | 4，4-diF-cHex | cPen | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| W10 | 4，4-diF-cHex | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W11 | 4，4-diF-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W12 | 4，4-diF-cHex | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| W13 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| W14 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W15 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W16 | 4，4-diF-cHex | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| W17 | 3-THP | cPen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W18 | 3-THP | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W19 | 3-THP | cPen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| W20 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| W21 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| W22 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| W23 | 3-THP | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
表67
| Ex | R<sup>1</sup> | R<sup>2</sup> | R<sup>3</sup> |
| X1 | H | Et | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| X2 | H | Et | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| X3 | H | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| X4 | H | c-Pen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| X5 | H | c-Pen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| X6 | H | c-Pen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| X7 | F | Et | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| X8 | F | Et | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| X9 | F | Et | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| X10 | F | Et | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| X11 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| X12 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| X13 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| X14 | F | (Et)<sub>2</sub>CH- | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
| X15 | F | c-Pen | HO<sub>2</sub>C-CH<sub>2</sub>NH- |
| X16 | F | c-Pen | (S)-HO<sub>2</sub>C-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>CH(CO<sub>2</sub>H)NH- |
| X17 | F | c-Pen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>NH- |
| X18 | F | c-Pen | (HO)<sub>2</sub>(O)P-CF<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH- |
Claims (10)
1.一种血小板聚集抑制剂，它包含化学式(I)表示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
式中符号具有以下含义：
X：CH；
Y：CH；
R11：-H；
R12：C1-6烷基，被一个或多个选自-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2的基团取代；或者C1-6烷基，被一个或多个选自-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2的基团取代，并进一步被一个或多个选自下述(a)-(e)的基团取代：
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CO2-C1-6烷基；氨基甲酰基，它是未取代的，或者被一个或两个C1-6烷基、CO-选自哌嗪的非芳族杂环取代，其中，所述非芳族杂环被-CO2-C1-6烷基取代，
(d)选自苯基的芳基，或者选自环己基的环烷基，
(e)选自吡啶基的芳族杂环；
R2：C1-6烷基，它是未取代的，或者被一个或多个-OH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，环戊烯基，或选自四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基和1，3-二噁烷基的非芳族杂环取代，其中，所述非芳族杂环是未取代的，或者被一个或多个C1-6烷基取代；
R3：卤素；
R4：选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基；
R5：-H、卤素、-OH。
2.一种P2Y12抑制剂，包含权利要求1中所述的式(I)化合物作为活性成分。
3.一种化学式(I-a)表示的喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐：
式中符号具有以下含义：
X：CH；
Y：CH；
R11：-H；
R12：C1-6烷基，被一个或多个选自-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2的基团取代；或者C1-6烷基，被一个或多个选自-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2的基团取代，并进一步被一个或多个选自下述(a)-(e)的基团取代：
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CO2-C1-6烷基；氨基甲酰基，它是未取代的，或者被一个或两个C1-6烷基、CO-选自哌嗪的非芳族杂环取代，其中，所述非芳族杂环被-CO2-C1-6烷基取代，
(d)选自苯基的芳基，或者选自环己基的环烷基，
(e)选自吡啶基的芳族杂环；
R2：C1-6烷基，它是未取代的，或者被一个或多个-OH，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，双环[2.2.1]庚基，环戊烯基，或选自四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基和1，3-二噁烷基的非芳族杂环取代，其中，所述非芳族杂环是未取代的，或者被一个或多个C1-6烷基取代；
R3：卤素；
R4：选自环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基；
R5：-H、卤素、-OH。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R12是C1-6烷基，分别被一个或多个选自Q组的基团取代，条件是，选自Q组的取代基中的至少一个选自P组的基团：
P组：-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2；
Q组：-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2和-OP(O)(OH)2。
5.如权利要求3所述的化合物，是以下化合物：
[2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)丁二酸，
2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基磷酸二氢酯，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-环戊基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸，
{2-[({[7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙基}膦酸，
{2-[({7-(环己基氨基)-6-氟-4-氧代-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙基}膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)-1，1-二氟乙基]膦酸，
{2-[({7-(环己基氨基)-6-氟-1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基}羰基)氨基]乙基}膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸，
(2S)-2-({[7-(环己基氨基)-1-(1-乙基丙基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢噌啉-3-基]羰基}氨基)戊二酸或
[2-({[7-(环己基氨基)-1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]羰基}氨基)乙基]膦酸，或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，包含权利要求3-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述组合物是血小板聚集抑制剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，所述组合物是P2Y12抑制剂。
9.如权利要求3-5中任一项所述的化合物在制备血小板聚集抑制剂中的用途。
10.如权利要求3-5中任一项所述的化合物在制备P2Y12抑制剂中的用途。
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