JP2017538689A - モノカルボン酸輸送修飾薬およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Wは、結合、C=OまたはSO2であり;
Zは、O、S、N−CNおよびNR’’から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および
R’’は、水素、あるいは
(a)C1〜6アルキルまたはC1〜6シクロアルキル、
(b)2個のR’’から形成された3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(c)2個のR’’から形成され、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(d)フェニル、ならびに
(e)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
からなる群から選択される任意に置換された基であり;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、−CH2およびNR’’から選択され;
Yは、O、SおよびNR2から選択され;
R2は、
(a)水素、−OH、−C(O)R’’、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、−(CH2)0〜4C(O)OR’’、−NR’’2、−(CH2)0〜4C(O)NR’’2、−(CH2)0〜4S(O)R’’、−(CH2)0〜4S(O)2R’’または−N(OR”)R”、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択され;
Aは、HまたはR’置換基によって任意に置換された窒素または炭素であり;
Bは、
(a)3〜8員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、
(b)フェニル、
(c)8〜10員二環式アリール環、
(d)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、
(e)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、ならびに
(f)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環
から選択される環であり;
Bは、1個またはそれ以上のR’置換基によって任意に置換され;
R’は、
(a)水素、ハロゲン、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され;
R3は、
(a)水素、ハロゲン、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され;
R4は、
(a)水素、−C(O)R”、−O(CH2)0〜4R”、−(CH2)0〜4C(O)R”、−(CH2)0〜4C(O)OR”、−NR”2、−(CH2)0〜4C(O)NR”2、−(CH2)0〜4S(O)R”、−(CH2)0〜4S(O)2R”、−N(OR”)R”、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択される)を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
Wは、結合、C=OまたはSO2であり;
Zは、O、S、N−CNおよびNR’’から選択され;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および
R’’は、水素、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2またはNR’’のいずれかであり;
Yは、O、SまたはNR2のいずれかであり;
R2は、水素、−OH、−C(O)R’’、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、−(CH2)0〜4C(O)OR’’、−NR’’2、−(CH2)0〜4C(O)NR’’2、−(CH2)0〜4S(O)R’’、−(CH2)0〜4S(O)2R’’、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され;
Aは、HまたはR’置換基によって任意に置換された窒素(N)または炭素(C)であり;
Bは、3〜8員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり;Bは、1個またはそれ以上のR’置換基によって任意に置換され;
R’は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2および−C(O)N(OR’’)R’’、
R3は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり;
R4は、水素、−C(O)R”、−O(CH2)0〜4R”、−(CH2)0〜4C(O)R”、−(CH2)0〜4C(O)OR”、−NR”2、−(CH2)0〜4C(O)NR”2、−(CH2)0〜4S(O)R”、−(CH2)0〜4S(O)2R”、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択される)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
Wは、結合、C=OまたはSO2であり;
Zは、O、S、N−CNおよびNR’’から選択され;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2および−C(O)N(OR’’)R’’、
R’’は、水素、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2またはNR’’のいずれかであり;
Yは、O、SまたはNR2のいずれかであり;
R2は、水素、−OH、−C(O)R’’、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、−(CH2)0〜4C(O)OR’’、−NR’’2、−(CH2)0〜4C(O)NR’’2、−(CH2)0〜4S(O)R’’、−(CH2)0〜4S(O)2R’’、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され;
Aは、HまたはR’置換基によって任意に置換された窒素(N)または炭素(C)であり;
Bは、3〜8員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり;Bは、1個またはそれ以上のR’置換基によって任意に置換され;
R’は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2および−C(O)N(OR’’)R’’、
R3は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり;
R4は、水素、−C(O)R”、−O(CH2)0〜4R”、−(CH2)0〜4C(O)R”、−(CH2)0〜4C(O)OR”、−NR”2、−(CH2)0〜4C(O)NR”2、−(CH2)0〜4S(O)R”、−(CH2)0〜4S(O)2R”、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;かつ
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
Wは、結合、C=OまたはSO2であり;
Zは、O、S、N−CNおよびNR’’から選択され;
R1は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2および−C(O)N(OR’’)R’’、
R’’は、水素、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環からなる群から選択される任意に置換された基であり;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2またはNR’’のいずれかであり;
Yは、O、SまたはNR2のいずれかであり;
R2は、水素、−OH、−C(O)R’’、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、−(CH2)0〜4C(O)OR’’、−NR’’2、−(CH2)0〜4C(O)NR’’2、−(CH2)0〜4S(O)R’’、−(CH2)0〜4S(O)2R’’、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基の群から独立して選択され;
Aは、HまたはR’置換基によって任意に置換された窒素(N)または炭素(C)であり;
Bは、3〜8員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、フェニル、8〜10員二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環から選択される環であり;Bは、1個またはそれ以上のR’置換基によって任意に置換され;
R’は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2および−C(O)N(OR’’)R’’、
R3は、水素、ハロゲン(Br、F、I、Cl)、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基であり;
R4は、水素、−C(O)R”、−O(CH2)0〜4R”、−(CH2)0〜4C(O)R”、−(CH2)0〜4C(O)OR”、−NR”2、−(CH2)0〜4C(O)NR”2、−(CH2)0〜4S(O)R”、−(CH2)0〜4S(O)2R”、−N(OR”)R”、あるいはC1〜6アルキル、3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、フェニル、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基からなる群から独立して選択され;かつ
Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、R’’は、アミン(例えば、アゼチジン)である。いくつかの実施形態において、Arは、置換フェニル(例えば、トリフルオロメチルフェニル)であり、かつ他は、置換ピラゾール(例えば、ジメチルピラゾール)である。いくつかの実施形態において、R4は、置換または未置換アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル)である。
7−(ベンジル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
7−(ベンジル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
7−(ベンジル(メチル)アミノ)−1−エチル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
1−ベンジル−6−フルオロ−7−((3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル(チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−イソブチル−4−オキソ−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−イソプロピル−4−オキソ−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−シクロプロピル−4−オキソ−7−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−(アゼチジン−1−カルボニル)−7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
7−((4−クロロベンジル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−7−((3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−((3−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(N−メチルベンズアミド)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
1−ベンジル−6−フルオロ−7−(N−メチルベンズアミド)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
7−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−7−((3−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソプロピル−7−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−7−((4−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル(チアゾル−5−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル(オキサゾル−5−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
6−フルオロ−7−(N−メチルベンズアミド)−4−オキソ−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を供給する。
本明細書に記載される化合物または組成物は、新生物障害を治療するために使用することができる。「新生物障害」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞によって特徴づけられる疾患または障害、例えば、増殖性細胞成長によって特徴づけられる状態異常または異常状態である。例示的な新生物障害としては、がん腫、肉腫、転移性障害(例えば、前立腺、結腸、肺、乳、頸部、卵巣、肝臓、黒色腫、脳、CNS、頭頸部、骨肉腫、胃腸、膵臓、造血器新生物障害、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞障害および転移性腫瘍から生じる腫瘍)が含まれる。一般的ながんとしては、乳、前立腺、結腸、肺、肝臓および膵臓がんが挙げられる。化合物による治療は、新生物障害の少なくとも1つの症状、例えば、減少した細胞増殖、減少した腫瘍体積を改善するために有効な量であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加的ながん治療と一緒に投与される。例示的ながん治療には、例えば、化学療法、抗体療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、がん物質代謝療法、ホルモン療法および抗血管形成療法などの標的療法が含まれる。
本明細書に記載される化合物および方法は、血管形成と関連する疾患または障害を治療するために使用され得る。血管形成と関連する疾患には、がん、心臓血管疾患および黄斑変性が含まれる。血管形成は、前から存在する血管からの新しい管の成長が関与する生理学的プロセスである。血管形成は、創傷治癒および顆粒状組織と同様に、成長および発達における通常かつ肝要なプロセスである。しかしながら、それは、休眠状態から悪性状態までの腫瘍の転移においても基本的なステップである。血管形成は、低い血管分布または異常血管のいずれかを特徴とする疾患を治療することを目標とし得る。体内で新しい血管の形成を阻害し得る特定の化合物の適用が、そのような疾患の治療を補助し得る。組織の標準的特性に影響を与え得るものがない血管の存在は、不良の可能性を増加させる。修復または新陳代謝的に活性な組織における血管の欠如は、修復または他の不可欠な機能を阻害し得る。局所貧血性慢性創傷などのいくつかの疾患は、不良または不十分な血管形成の結果であって、そして血管の局所展開によって治療され得、それによって、新しい栄養が部位にもたらされ、修復が促進される。老化関連黄斑変性などの他の疾患は、血管の局所展開によって形成され得、通常の生理学的プロセスを妨害する。
血管内皮増殖因子(VEGF)は血管形成に非常に貢献することが実証され、これは、所与の網目模様において毛細血管の数を増加させる。VEGFの上方制御は、運動に対する生理学的反応の主要素であり、血管形成におけるその役割は、血管傷害の可能な治療であると考えられる。生体外研究において、この増殖因子の存在下、プレート化内皮細胞が急増し、そして移行して、最終的に、毛細血管に似た管構造を形成するであろうため、VEGFが血管新生の効力がある刺激因子であることが明らかに実証された。
身体の免疫系は、細菌、ウィルスおよび他の病原体などの異物および有機体を検出して、それらの有害物質を除去することによって身体を保護する。時々、異物の病原体または組織に対してのそれらの免疫系の反応は、宿主に対して有害になり、例えば、食物および花粉などの外因性抗原に対するアレルギー、ならびにぜんそくなどの呼吸器系疾患がもたらされる。加えて、移植組織または器官に対しての強い反応が引き起こされ、それらの拒絶反応が導かれる。そのような場合、それらの合併症を回避するために、免疫抑制剤が必要とされる。さらに、身体の免疫系は、通常の状況下で自己組織または自己抗原に対して反応しない。しかしながら、ある場合には、身体が自己組織に対して強い免疫反応を示し、関節リウマチ、多発性硬化症、タイプI糖尿病などの種々の自己免疫疾患が攻撃的に導かれる。多くの免疫反応は、抗原に反応するTヘルパーリンパ球によって開始および制御される。
免疫反応を抑制する療法の多くは、過去数十年にわたって開発されてきた。これらには、TOR(ラパマイシンの標的)機能を妨害することによって、IL−2によって引き起こされたT−細胞増殖などのサイトカインを破壊するラパマイシンが含まれる。しかしながら、ラパマイシンが高脂血症を含む有意な副作用を引き起こすということが知られている(Hong et al,Semin.Nephrol.,10(2);108−125,2000)。
略語:
atm 気圧
aq. 水性
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
CDI N,N’−カルボニルジイミダゾール
DCC N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DBU ジアザ(1,3)ビシクロ[5.4.0]ウンデカン
DEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF ジフェニルホスフィノフェロセン
EA 酢酸エチル
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EtI ヨウ化エチル
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時間
HetAr ヘテロアリール
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS HPLC質量分析
MCPBA m−クロロ安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MeI ヨウ化メチル
MeMgCl メチルマグネシウムクロリド
Me メチル
MTS 3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム
MTT 3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
n−BuLi 1−ブチルリチウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NMR モノカルボン酸磁気共鳴
NMP N−メチルピロリジノン
nBuLi 1−ブチルリチウム
o.n. 一晩
Ph フェニル
RT、rt、r.t. 室温
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
nBu ノルマルブチル
OM メシレートまたはメタンスルホネートエステル
OT トシレート、トルエンスルホネートまたは4−メチルベンゼンスルホネートエステル
PCC ピリジニウムクロロクロメート
PPTS ピリジニウムp−トルエンスルホネート
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
pTsOH p−トルエンスルホン酸
SPE 固相抽出(通常、ミニクロマトグラフィー用シリカゲルを含有する)
sat. 飽和
PG 保護基
min 分
式Iの化合物を調製するためのいくつかの一般的方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合、商業的に入手可能であるか、または文献手順(Bioorg.Med.Chem.16,2008,9487−9497;Bioorg.Med.Chem.16,2008,10031−10310;Synthetic Comm.35,2005,761−764)に従って、もしくは本明細書に例示される通りに調製可能である。生成物が異性体の混合物として得られるステップにおいて、純粋な異性体は、文献のクロマトグラフ法を使用することによって容易に分離可能である。
スキーム1
スキーム2
スキーム4
250mL、三ツ口丸底フラスコ中、3−クロロ−4−フルオロアニリン(20g、137.4mmol)をトルエン(100mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、ジエチル−2−(エトキシメチレン)マロネート(29.7g、137.4mmol)を25℃において添加した。反応混合物を1時間、還流下で加熱し、30℃まで冷却させ、そして水(150mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL、3回)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、40gの粗製生成物を得た、これを最小量のヘキサンで倍散し、ジエチル−2−((3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)メチレン)マロネート(1)36gが得られた。収率(50.1%);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.61(d,J=12.8,1H),8.29(d,J=13.6,1H),7.72−7.74(m,1H),7.4−7.42(m,2H),4.12−4.2(m,4H),1.24−1.26(m,6H);MS(ESI):316.1(M+H)。
ステップ2
500mL、三ツ口丸底フラスコ中、ジフェニルエーテル(200mL)を150℃まで加熱した。このフラスコに、ジエチル2−{(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)メチレン}マロネート(1)(36g、114.1mmol)を添加した。この反応混合物を4〜5時間、その温度で攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン(1L)を添加し、化合物を沈殿させた。得られた固体をろ過し、16gの粗製化合物が得られた。粗製生成物は、環化の間に形成された微量の位置異性体を含んでいた。さらなる精製をせずに、この生成物を次のステップに使用した。
ステップ3
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、エチル7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(2)(3.8g、14.09mmol)およびK2CO3(9.7g、70.45mmol)をDMF(30mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この混合物に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(11.6g、84.55mmol)およびヨウ化カリウム(0.25g、1.409mmol)を添加し、そして得られた混合物を24時間、80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションして、5.3gの粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3.3gのエチル7−クロロ−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(3)が得られた。収率(71.9%);1H NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,1H),8.21(d,J=6,1H),8.04(d,J=9.2,1H),4.21−4.27(m,4H),2.10−2.13(m,1H),1.27−1.31(m,3H),0.88−0.90(m,6H);MS(ESI):326.2(M+H)。
ステップ4
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(3)(3.3g、10.13mmol)をTHF:水(1:1)(10mL)と一緒に添加した。この混合物に、2M KOH溶液(20mL)を0℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、そして反応完了をTLCによって監視した。混合物を0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。得られた固体化合物をろ過し、2.1gの粗製生成物を得た。生成物をEtOAc(50mL、3回)で抽出し、そして組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、最小量のヘキサンで倍散した後、2gの7−クロロ−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が得られた。収率(66.6%);1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ 14.45(br s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,J=8.4,1H),7.65(d,J=5.2,1H),4.07−4.09(m,2H),2.25−2.32(m,1H),1.02−1.05(m,6H);MS(ESI):299.2(M+H)。
ステップ5
25mLの一ツ口フラスコ中、ステップ4からの生成物(3.2g、10.77mmol)およびN−ベンジルメチルアミン(6.5g、53.87mmol)を添加し、そして24時間、120℃で加熱した。反応完了はTLCによって監視し、続いて水性仕上げを行った。得られた混合物をEtOAc(50mL、3回)で抽出し、そして5N HCl溶液(15mL、2回)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして真空下での溶媒エバポレーション後、粗製生成物が得られた。生成物をEtOAc(10vol)から再結晶化し、1.5gの純粋な7−(ベンジル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5a)が得られた。収率(36%);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.45(d,1H),6.84−7.90(m,8H),4.70(s,2H),4.25−4.26(d,2H),3.17(s,3H),1.85−1.88(m,1H),0.76−0.78(d,6H);MS(ESI):383.2(M+H);HPLC:95.2%。
実施例1の合成から残った母液を減圧下で濃縮し、粗製5bが得られた。この生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、10mgの純粋な6−(ベンジル(メチル)アミノ)−7−クロロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5b)が得られた。収率、5%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.16(d,1H),8.95(s,1H),7.28−8.27(m,7H),4.41−4.43(d,2H),4.3(s,2H),2.74(s,3H),2.1−2.2(m,1H),0.88−0.90(d,6H);MS(ESI):399(M+H);HPLC:93.57%。
実施例3
25mLの一ツ口丸底フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.5g、1.679mmol)およびN−メチル−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(1.5g、8.39mmol)を添加し、そして24時間、120℃まで加熱した。反応完了はTLCによって監視し、続いて水性仕上げを行い、1N HClを用いて、pH3〜4まで酸性化した。水層をEtOAcで抽出し、そして有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な6−フルオロ−1−イソブチル−7−(メチル(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5)(25mg)が得られた。収率3.3%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.5(s,1H),6.83−8.71(m,7H),4.75(s,2H),4.20(d,2H),3.13(s,3H),1.83−1.86(m,1H),0.74−0.76(d,6H);MS(ESI):451.1(M+H);HPLC:92.07%。
実施例4
25mLの一ツ口丸底フラスコ中、実施例1からの中間体4(1g、3.35mmol)およびN−(4−クロロベンジル)−N−メチルアミン(2.6g、16.7mmol)を添加し、そして24時間、120℃まで加熱した。反応はTLCによって完了まで監視され、10mLの水を添加し、続いて希釈HClを用いて、pH3〜4まで酸性化した。混合物をEtOAc(50mL、3回)で抽出し、そして組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、所望の生成物、7−((4−クロロベンジル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5)、50mgが得られた。収率(3.5%);1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.44(s,1H),6.84−8.70(m,7H),4.66(s,2H),4.24−4.25(d,2H),3.14(s,3H),1.81−1.87(m,1H),0.75−0.77(d,6H);MS(ESI):417.2(M+H);HPLC:96.35%。
実施例5
25mLの一ツ口丸底フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.5g、1.683mmol)および3−(トリフルオロメチル)−N−ベンジルアミン(1.47g、1.42mmol)を添加し、そして24時間、120℃まで加熱した。反応完了はTLCによって監視し、そして混合物を15mLの水を用いてクエンチし、そして4N HClを用いて、pH3〜4まで酸性化した。水層をEtOAc(25mL、3回)で抽出し、そして組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒をエバポレーションし、粗製生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、所望の生成物、6−フルオロ−1−イソブチル−4−オキソ−7−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(5)、25mgが得られた。収率、4.0%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.68(s,1H),7.58−7.87(m,7H),6.51−6.53(d,1H),4.71−4.73(d,2H),4.15−4.17(d,2H),1.49(m,1H),0.61−0.63(d,6H);MS(ESI):437.1(M+H);HPLC:97.48%。
実施例6
ステップ3
密閉系において、実施例1からのエチル7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(2)(1.4g、5.19mmol)およびK2CO3(3.58g、25.92mmol)をDMF(14mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、ブロモエタン(3.39g、31.15mmol)およびKI(0.09g、0.52mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、80℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を真空下で除去して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして減圧下で濃縮して、エチル7−クロロ−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(1.2g)が得られた。収率:77.57%;1H NMR(400MHz.CDC13):δ 8.48(s,1H),8.26(d,J=9.2,1H),7.54(d,J=5.6,1H),4.38−4.43(m,2H),4.21−4.26(m,2H),1.55−1.59(m,3H),1.28−1.43(m,3H)。
ステップ4
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、実施例6からの中間体(3)(1.0g、3.36mmol)をTHF:水(4:1)(20mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、2M NaOH溶液(6mL)を、室温を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、次いで0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物を得た。粗製生成物を酢酸エチル(50mL、3回)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を最小量のヘキサンで倍散し、所望の生成物、7−クロロ−1−エチル―6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(0.65g)が得られた。収率:71.87%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.79(s,1H),9.08(s,1H),8.45(d,J=6.4,1H),8.22(d,J=8.8,1H),4.60−4.65(m,2H),1.38−1.42(m,3H)。
方法
ステップ5
25mLの一ツ口フラスコ中、ステップ4からの中間体4(0.5g、1.85mmol)、N−メチル(フェニル)メタンアミン(1.34g、11.11mmol)、CuI(0.04g、0.19mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(3mL)を添加し、そして12時間、150℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)−1−エチル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(23mg)が得られた。収率:5.48%;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.24(s,1H),8.59(s,1H),8.05(d,J=14,1H),7.26−7.38(m,5H),6.61(d,J=6.8,1H),4.64(s,2H),4.16−4.18(m,2H),3.15(s,3H),1.38−1.41(t,3H);MS(ESI):355.0(M+H);HPLC:96.7%。
実施例7
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.55g、1.85mmol)、(3−フルオロフェニル)−N−メチルメタンアミン(1.54g、11.11mmol)、CuI(0.04g、0.19mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(3mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、150℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(N−(3−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(25mg)が得られた。収率:3.38%;1H NMR(400MHz,CDC13):δ 15.0(s,1H),8.55(s,1H),8.09(d,J=14,1H),7.33−7.37(m,1H),7.07−7.09(m,1H),7.01−7.04(m,2H),6.61(d,J=7.2,1H),4.64(s,2H),3.90−3.92(m,2H),3.18−3.19(m,3H),2.05−2.07(m,1H),0.93−0.94(m,6H);MS(ESI):401.0(M+H);HPLC:95.2%。
実施例8
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.55g、1.85mmol)、(3−メトキシフェニル)−N−メチルメタンアミン(1.67g、11.11mmol)、CuI(0.04g、0.19mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(3mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、150℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(N−(3−メトキシベンジル)−N−メチルアミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(25mg)が得られた。収率:3.29%;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.52(s,1H),8.07(d,J=14,6H),7.28−7.32(t,1H),6.84−6.87(t,3H),6.58(d,J=7.2,1H),4.62(s,2H),3.86(d,J=7.6,2H),3.81(s,3H),3.22−3.23(m,3H),1.99−2.06(m,1H),0.89−0.91(m,6H);MS(ESI):413.0(M+H);HPLC:96.5%。
実施例9
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.45g、1.51mmol)、N−メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.29g、9.06mmol)、CuI(0.03g、0.15mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(3mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、150℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(N−メチル−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(25mg)が得られた。収率:4.11%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.02(br s,1H),8.85(s,1H),7.87(d,J=14.4,1H),6.92(d,J=7.6,1H),4.38−4.40(m,2H),3.40−3.42(m,4H),3.12(s,3H),2.88−2.90(m,2H),2.73(s,3H),2.18−2.20(m,1H),1.98(s,1H),1.82−1.85(m,2H),1.41−1.38(m,2H),0.91−0.92(m,6H);MS(ESI):404.0(M+H);HPLC:99.3%。
実施例10
3−クロロ−4−フルオロアニリン(20.8g、109.5mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(23.67g、109.5mmol)の混合物を120〜130℃で加熱した。2時間後、得られたEtOHをエバポレーションで除去した。粗製マロネートは、連続する反応において、さらなる精製をせずに使用された。残渣をn−ヘキサンから再結晶化し、エチルジエチル2−((E)−(3−ブロモ−4−フルオロフェニルイミノ)メチル)マロネート(35g)が得られた。収率:88.76%。
ステップ2
500mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(1)(18g、49.975mmol)およびジフェニルエーテル(180mL)を添加し、そして得られた混合物を1時間、310℃で加熱した。溶液を冷却後、得られた沈殿物をろ去し、ベンゼンで洗浄し、そして乾燥させた。固体をDMFから再結晶化し、所望の生成物、エチル7−ブロモ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(9g)が得られた。収率:57.33%。
ステップ3
密閉系において、エチル7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(2)(5.0g、15.918mmol)およびK2CO3(10.99g、79.59mmol)をDMF(50mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(13.09g、95.508mmol)およびKI(0.26g、1.592mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させ、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして減圧下で濃縮して、エチル7−ブロモ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(4.9g)が得られた。収率:83.17%;1H−NMR(400MHz,CDC13):δ 8.39(s,1H),8.22(d,J=8.8,1H),7.64(d,J=5.6,1H),4.37−4.43(m,2H),3.93−3.96(m,2H),2.23−2.28(m,1H),1.39−1.43(m,3H),1.00−1.04(m,6H)。
ステップ4
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、N2下で、中間体(3)(0.55g、1.486mmol)、N−メチル(チオフェン−2−イル)メタンアミン(1.13g、8.916mmol)、(dba)Pd(0.06g)、K2CO3(0.62g、4.458mmol)および1,4−ジオキサン(10mL)を添加した。この反応混合物を80℃で8時間攪拌し、そして反応完了をTLCによって監視した。この混合物にH2O(500mL)を添加し、そしてEtOAc(500mL、2回)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色固体を得た。これを次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物、エチル7−(N−メチル−N−((チオフェン−2−イル)メチル)アミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(230mg)が得られた。収率:37.16%;MS(ESI):417(M+H)。
ステップ5
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(5)(0.23g、0.552mmol)をTHF:水(2:1)(10mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、2M NaOH溶液(4.4mL)を0℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、そして反応完了をTLCによって監視した。混合物を0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7−(N−メチル−N−((チオフェン−2−イル)メチル)アミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(25mg)が得られた。収率:8.25%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.03(s,1H),8.21(d,J=6.4,1H),8.14−8.17(m,2H),7.84(d,J=3.6,2H),7.21(d,J=3.2,1H),4.55−4.56(m,2H),4.02(s,2H),2.39(s,3H),2.12−2.18(m,1H),0.94(m,6H);MS(ESI):389.0(M+H);HPLC:96.9%。
実施例11
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例1からの中間体4(1.36g、4.568mmol)、メタンアミン(0.85g、27.41mmol)、CuI(0.087g、0.46mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(5mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、150℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−7−(メチルアミノ)−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(70mg)が得られた。収率:5.25%;1H NMR(400MHz,CDC13):δ 15.39(s,1H),8.55(s,1H),8.02(d,J=11.6,1H),6.42−5.43(t,1H),4.88−4.90(t,1H),4.01−4.03(m,2H),3.03−3.04(m,3H),2.30−2.35(m,1H),1.00−1.04(m,6H)。
ステップ2
25mLの一ツ口フラスコ中、中間体5(93mg、0.32mmol)、塩化ベンゼン(1.67g、11.11mmol)、トルエン(10mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、120℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(メチルベンズアミド)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(25mg)が得られた。収率:19.73%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.0(s,1H),8.66(s,1H),8.26(d,J=8.0,2H),7.32(s,3H),7.24−7.27(m,2H),7.13(s,1H),3.86(s,2H),3.55(s,3H),1.26(s,1H),0.75−0.76(m,6H);MS(ESI):397.0(M+H);HPLC:95.2%。
実施例12
密閉系において、エチル7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(2)(1.5g、5.562mmol)およびK2CO3(3.843g、27.809mmol)をDMF(15mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、1−(ブロモメチル)ベンゼン(5.707g、33.37mmol)およびKI(0.092g、0.556mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、80℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてろ過した。ろ液を酢酸エチルおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製した。所望の化合物を含有するフラクションを一緒に回収し、そして真空下で濃縮して、1−ベンジル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート(1.1g)が得られた。収率:54.94%。
ステップ4
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(3)(1.1g、3.06mmol)をTHF:水(2:1)(8mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、2M NaOH溶液(6.12mL)を、0℃の温度を維持しながら、滴下して添加した。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製生成物、1−ベンジル−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(0.9g)が得られた。収率:88.86%;1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ 14.68(s,1H),9.27(d,J=3.2,1H),8.21−8.24(t,1H),7.27−7.40(m,5H),5.88−5.90(m,2H)。
ステップ5
実施例13
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例1からの中間体4(0.45g、1.51mmol)、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−メチルメタンアミン(1.17g、9.06mmol)、CuI(0.03g、0.15mmol)および1−メチルピロリジン−2−オン(3mL)を添加し、そして得られた混合物を12時間、150℃まで加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をprep−HPLCによって精製し、純粋な7−(N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−N−メチルアミノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−イソブチル−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(28mg)が得られた。収率:4.74%;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 15.0(s,1H),8.54(s,1H),7.01(d,J=14.4,1H),6.59(d,J=7.2,1H),3.97−4.01(m,4H),3.34−3.41(m,4H),3.13(s,3H),2.27−2.30(m,1H),2.01(s,1H),1.59−1.62(m,2H),1.35−1.43(m,2H),1.03−1.04(m,6H);MS(ESI):391.0(M+H);HPLC:98.8%。
実施例15
手順
250mL、三ツ口丸底フラスコ中、2−メチル−4−ニトロ安息香酸(20g、93.8mmol)をメタノール(100mL)および硫酸(4mL)と一緒に添加した。反応混合物を15時間還流させた。完了後、反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得、これに水(200mL)を添加し、NaHCO3水溶液によってpH7〜8まで塩基性化した。水溶液をジクロロメタン(250mL、3回)で抽出し、有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、メチル2−メチル−4−ニトロベンゾエート(1)、20gが得られた。収率:94.65%。
ステップ2
500mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(1)(20g、88.01mmol)をCCl4(100mL)と一緒に添加した。N−ブロモスクシンイミド(39.16g、220.03mmol)およびAIBN(2.16g、13.20mmol)を添加し、そして得られた混合物を20時間還流した。反応混合物を水(500mL)を用いてクエンチし、ジクロロメタン(200mL、3回)で抽出し、そして組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下でエバポレーションし、そして得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なメチル2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゾエート(2)、19gが得られた。収率:78.7%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.52(s,1H),8.27−8.3(dd,1H),8.07−8.1(d,1H),5.1(s,2H),3.94(s,1H)。
ステップ3
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、2,5−ジメチル−1H−ピラゾール(5.26g、54.73mmol)およびK2CO3(7.97g、54.73mmol)をDMF(100mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、中間体(2)(10g、36.48mmol)を添加し、そして得られた混合物を6時間、60℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションした。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル2−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−4−ニトロベンゾエート(3)、6gが得られた。収率:56.78%;MS(ESI):290.4(M+H)。
ステップ4
中間体(3)(10g、20.74mmol)、炭素上パラジウム(5%)(1.2g)およびメタノール(60mL)を水添器に添加した。反応混合物を室温で6時間、10バールの水素圧力で攪拌した。完了後、反応混合物をセライト床を通してろ過し、そしてろ液を減圧下でエバポレーションした。得られた粗製生成物を、ヘキサンで倍散させることによって精製し、メチル4−アミノ−2−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)ベンゾエート(4)、5gが得られた。収率:93.17%;MS(ESI):260.3(M+1)。
ステップ5
250mLの三ツ口丸底フラスコ中、中間体(4)(5g、19.28mmol)を、25℃においてトルエン(100mL)およびジエチル−2−(エトキシメチレン)マロネート(4.16g,19.28mmol)と一緒に添加した。反応混合物を1時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンを添加し、化合物を沈殿させた。そのようにして得られた固体をろ過し、ジエチル−2−((3−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−4−(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)メチレン)マロネート(5)、5gが得られた。収率:60.97%;MS(ESI):430.1(M+1)。
ステップ6
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、ジフェニルエーテル(200mL)を150℃まで加熱した。中間体(5)(5g、11.87mmol)を反応混合物に添加し、そしてこの温度で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そしてヘキサン(300mL)を添加して、化合物を沈殿させた。得られた固体をろ過し、0.7gの3−エチル6−メチル7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3,6−ジカルボン酸(6)を得た。収率:15.69%。粗製生成物は、環化の間に形成された微量の位置異性体を含んでいた。さらなる精製をせずに、この生成物を次のステップに使用した。
ステップ7
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(6)(0.7g、1.82mmol)およびK2CO3(1.2g、9.1mmol)をDMF(10mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(1.5g、10.95mmol)およびKI(0.030g、0.18mmol)を添加し、そして得られた混合物を6時間、80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そして水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、3−エチル−6−メチル7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3,6−ジカルボキシレート(7)、0.34gが得られた。収率:42.5%;MS(ESI):440.2(M+1)。
ステップ8
25mLの一ツ口丸底フラスコ中、中間体(7)(0.3g、0.682mmol)を0℃においてTHF/水(1:1)(5mL)と一緒に添加し、そしてこの混合物にLiOH(0.028g、0.681mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30〜50分間攪拌した。反応は、質量分析法およびTLCによって選択的モノ加水分解に関してしっかりと監視された。完了後、混合物を4N HClによってpH2まで酸性化させ、そして生成物をジクロロメタン(50mL、3回)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、続いて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−3−(エトキシカルボニル)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−6−カルボン酸(8)、0.2gが得られた。収率:69.96%;MS(ESI):425.8(M+H),440.2(M+15)。
ステップ9
25mLの一ツ口丸底フラスコ中、中間体(8)(0.2g、0.47mmol)を、DMF(2mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、アゼチジンHCl(0.043g、0.47mmol)、EDC.HCl(0.094g、0.611mmol)およびDMAP(5mg、0.047mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で2時間攪拌した。完了後、反応物を水でクエンチし、そしてEtOAc(50mL、3回)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル6−(アゼチジン−1−カルボニル)−7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(9)、0.14gが得られた。収率:58.33%;MS(ESI):465.1(M+H)。
ステップ10
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(9)(0.14g)をTHF:水(1:1)(3mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、2M KOH溶液(1mL)を0℃で滴下して添加し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。粗製生成物をEtOAc(30mL、3回)で抽出し、そして組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮させ、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、6−(アゼチジン−1−カルボニル)−7−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾル−1−イル)メチル)−1−イソブチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(10)、40mgが得られた。収率:30.7%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 14.92(s,1H),7.27−8.21(m,3H),5.91(s,1H),5.44(s,2H),3.83−4.2(m,2H X 3),2.1−2.2(m,3H X 2),2.2(m,2H),0.83−0.85(d,6H);MS(ESI):437.3(M+H);HPLC:97.24%。
実施例16
密閉系において、エチル7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(2)(2g、0.743mmol)およびK2CO3(0.51g、3.715mmol)をDMF(20mL)中で懸濁させ、そして反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物に、臭化イソプロピル(0.54g、4.46mmol)およびKI(0.012g、0.074mmol)を添加し、そして反応物を24時間、80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、そしてろ過した。得られたろ液をEtOAcおよびブライン溶液の間で分割させ、そして有機相を分離し、そしてブライン溶液で洗浄し、粗製エチル7−クロロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレートが得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、真空下で溶媒を除去し、エチル7−クロロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(3)、0.5gが得られた。収率:21.74%。
ステップ4
100mL、三ツ口丸底フラスコ中、中間体(3)(0.4g、1.28mmol)をTHF:水(1:1)(5mL)と一緒に添加した。この反応混合物に、2M KOH溶液(5mL)を0℃の温度で滴下して添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、0℃まで冷却し、そして4N HClによってpH3〜4まで酸性化した。得られた固体をろ過し、粗製7−クロロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が得られ、これをEtOAc(50mL、3回)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、最小量のヘキサンで倍散し、7−クロロ−6−フルオロ−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(0.3g)が得られた。収率83.33%。
ステップ5
25mLの一ツ口フラスコ中、中間体(4)(0.2g、0.70mmol)およびN−メチル−1−(ピリジン−3−イル)メタンアミン(0.43g、3.42mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、120℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機層を30%HCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をEtOAc:ヘキサン(50:50)(10vol)によって処理し、そして15分間、60℃で加熱した。次いで、反応物を室温に戻し、そして固体をろ過した。ろ液を濃縮し、粗製固体を得、これをエーテルで倍散して、純粋な6−フルオロ−1−イソプロピル−7−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(30mg)が得られた。収率:11.5%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.45(s,1H),8.73(s,1H),7.14−8.55(m,6H),5.18−5.22(m,1H),4.72(s,2H),3.12(s,3H),1.48−1.56(d,J=6.4,6H);MS(ESI):370(M+H);HPLC:96.4%。
実施例17
ステップ5
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例16からの中間体(4)(1.4g、4.94mmol)およびN−ベンジルメチルアミン(2.9g、24.7mmol)を添加し、そして反応混合物を24時間、120℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機層を4N HCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をEtOAc:ヘキサン(50:50)(10vol)によって処理し、そして15分間、60℃で加熱した。次いで、反応物を室温に戻し、そして固体をろ過した。ろ液を濃縮し、粗製固体を得、これをエーテルで倍散して、純粋な6−フルオロ−1−イソプロピル−7−(メチル(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(20mg)が得られた。収率:1.1%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.50(s,1H),8.72(s,1H),7.10−7.93(m,6H),5.16(m,1H),4.69(s,2H),3.12(s,3H),1.46−1.48(d,6H);MS(ESI):368.6(M+H);HPLC:94.64%。
実施例18
ステップ5
25mLの一ツ口フラスコ中、実施例16からの中間体4(1.4g、4.94mmol)および1−(4−フルオロフェニル)−N−メチルメタンアミン(3.4g、24.73mmol)を添加し、そして24時間、120℃で加熱し、そして仕上げを行った。反応混合物をジクロロメタン/水中で分割し、そして有機層を分離した。有機相を4N HCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得た。粗製生成物をEtOAc:ヘキサン(50:50)(10vol)によって処理し、そして15分間、60℃で加熱した。得られた固体をエーテルで洗浄して、0.2gの純粋な6−フルオロ−7−((4−フルオロベンジル)(メチル)アミノ)−1−イソプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸が得られた。収率:10.52%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 15.47(s,1H),8.72(s,1H),7.93−7.10(m,6H),5.19(m,1H),4.66(s,2H),3.10(s,3H),1.49−1.47(d,6H),MS(ESI):386.9(M+H);HPLC:98.48%。
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害の細胞毒性を決定し、これを表1に示す。MCT阻害の抗増殖効果は、固形および血液腫瘍細胞株のパネルにわたって調査された。細胞を、それらの適切な増殖培地において、規定通りに培養した。1日目、5,000〜10,000の細胞/ウェルが96ウェルプレート中にプレートされた。培地の蒸発を防ぐため、リン酸緩衝食塩水溶液100μLを外部ウェルに添加した。プレートを、5%のCO2の存在下、37℃において一晩、インキュベーションした。2日目、乾燥重量化合物ストックを、100%のDMSO中20mMの濃度で溶解した。化合物を増殖培地または10mM乳酸培地(SiHa細胞株に関して;基礎DMEM、10%FBS、10mM 乳酸ナトリウム、2.2g/L NaHCO3、グルタミンなし)のいずれかでさらに希釈し、10nM〜100μMの最終の適用量範囲を作成した。次いで、プレートを、5%のCO2の存在下、37℃において、適用量後のさらに72時間インキュベーションした。5日目、20μLのCellTiter 96 AQ MTS試薬またはMTTを各ウェルに添加し、そしてプレートを2〜4時間、インキュベーターに戻した。乳酸培地の場合、培地を100μLの増殖培地および20μLのCellTiter96AQ MTS試薬に置き換えるか、または細胞の培地を、10%MTT溶液を含有する100μLの増殖培地と置き換えた。MTSまたはMTTは、代謝活性細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素によって生成されるNADPHまたはNADHによって、組織培養培地中で可溶性である着色ホルマザン生成物へとバイオ還元される。着色ホルマザン生成物の量は、培地の生細胞の数に直接比例する。MTTの場合、4時間のインキュベーション後、培地をプレートから除去し、そしてプレートを風乾させた。次いで、100uLのDMSOを各ウェルに添加し、そして穏やかな振盪とともに室温で30分間インキュベーションした。プレートの吸光度を、490nmまたは540nmの測定波長を使用して、Synergy H4プレートリーダー上で読み取った。適用量応答曲線をプロットし、そしてPrismを使用して、IC50値を計算した。IC50値は、化合物処理シグナル対ビヒクル処理シグナルから計算された増殖の50%阻害を引き起こす化合物の濃度と等しい。
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害を決定し、データを表IIに示す。細胞を、それらの適切な増殖培地(4.5g/L グルコース、10%FBSおよびP/Sが補足された4mM L−グルタミンを有するDMEM培地(増殖培地))で維持する。細胞(500,000の細胞/ウェル)を、6時間、培養培地中の24ウェルプレートに播種した。増殖培地を一晩、1mL乳酸培地(ピルビン酸ナトリウムを含まない基礎DMEM中の10mM乳酸)に置き換えた。細胞を24時間、1mL乳酸培地中で化合物によって処理した。培地を回収し、そしていずれの壊死組織片も除去するために、4℃において5分間、12,000rpmで遠心分離機にかけた。上清の0.5mLのアリコートを脱タンパク質カラムに装填し、4℃において15分間、12,000rpmで遠心分離機にかけた。フロースルーを回収し、そしてさらなる分析のために、−80℃で貯蔵した。上清中の乳酸の量は、酵素的L−Lactate Kit II(Eton Bioscience Inc.)によって分析した。短時間で、50μLの10倍希釈試料を50μLの反応混合物と混合した。乳酸を酵素反応によって酸化し、着色生成物が得られ、これは、2重モードで、比色定量アッセイのために570nmにおいて、またはEx 530−560/Em 570−595nm蛍光アッセイのいずれかにおいて測定することが可能である。そして色または蛍光強度は乳酸濃度に比例しており、したがって、乳酸標準に基づいて、試料乳酸濃度を正確に計算することができる。570nm測定波長を使用して、Synergy H4プレートリーダー上でシグナルを読み取り、そして最終点を差し引いた開始点における培地乳酸濃度(10mM)によって乳酸消費を計算した。
本発明のモノカルボン酸輸送体の阻害を、14C乳酸を使用して決定し、そしてデータを表IIに示す。細胞を、それらの適切な増殖培地(4.5g/L グルコース、10%FBSおよびP/Sが補足された4mM L−グルタミンを有するDMEM培地(増殖培地))で維持する。細胞および培地を導入する前、24ウェル細胞培養プレート(BD Bioscience)の細胞培養表面を無菌状態で5分間、80μLのポリ−リジン(1mg/mL、Sigma)で被覆し、次いで、殺菌した細胞培養グレード水ですすぎ、少なくとも2時間、風乾した。SiHa細胞を、6時間、増殖培地中500,000の細胞/ウェルで、ポリ−リジン被覆24ウェルプレートに播種した。増殖培地を一晩、1mL乳酸培地(ピルビン酸ナトリウムを含まない基礎DMEM中の10mM乳酸)に置き換えた。細胞を、変性Kreb溶液(グルコースを含まず、10μM L−乳酸を含有する)ですすぎ、次いで、1時間、ビヒクルまたは1mL変性Kreb溶液(10μM L−乳酸、0.25%BSAを含有する)中の増加濃度の化合物(0.1、1、10、100μM)によって37℃において処理した。細胞を、12分間、変性Kreb溶液中2μM 14C−乳酸で標識化し、氷冷D−乳酸含有Kreb溶液(10μM D−乳酸、グルコースを含まない)ですすぎ、そして0.1M NaOHによって溶解させた。試料のアリコートを採取し、Bradford試薬によってタンパク質濃度を測定し、そして残りの試料を液体シンチレーション溶液とインキュベーションした。1時間の攪拌後、放射能をMicrobeta TriLuxを使用して測定した。CPM値を記録し、そしてタンパク質濃度に標準化した。
Claims (19)
- 式I:
Wは、結合、C=OまたはSO2であり;
Zは、O、S、N−CNおよびNR’’から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および
R’’は、水素、あるいは
(a)C1〜6アルキルまたはC1〜6シクロアルキル、
(b)2個のR’’から形成された3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(c)2個のR’’から形成され、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(d)フェニル、ならびに
(e)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
からなる群から選択される任意に置換された基であり;
Xは、O、S、S(O)、S(O)2、−CH2およびNR’’から選択され;
Yは、O、SおよびNR2から選択され;
R2は、
(a)水素、−OH、−C(O)R’’、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、−(CH2)0〜4C(O)OR’’、−NR’’2、−(CH2)0〜4C(O)NR’’2、−(CH2)0〜4S(O)R’’、−(CH2)0〜4S(O)2R’’または−N(OR”)R”、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択され;
Aは、HまたはR’置換基によって任意に置換された窒素または炭素であり;
Bは、
(a)3〜8員飽和または部分的不飽和単環式炭素環、
(b)フェニル、
(c)8〜10員二環式アリール環、
(d)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和単環式または二環式複素環、
(e)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、ならびに
(f)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール環
から選択される環であり;
Bは、1個またはそれ以上のR’置換基によって任意に置換され;
R’は、
(a)水素、ハロゲン、−CHF2、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−SO2R’’、−C(O)NR’’2、−C(O)N(OR’’)R’’および
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され;
R3は、
(a)水素、ハロゲン、−O(CH2)0〜4R’’、−(CH2)0〜4C(O)R’’、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
から選択され;
R4は、
(a)水素、−C(O)R”、−O(CH2)0〜4R”、−(CH2)0〜4C(O)R”、−(CH2)0〜4C(O)OR”、−NR”2、−(CH2)0〜4C(O)NR”2、−(CH2)0〜4S(O)R”、−(CH2)0〜4S(O)2R”、−N(OR”)R”、ならびに
(b)
(1)C1〜6アルキル、
(2)3〜8員飽和または部分的不飽和シクロアルキル環、
(3)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員飽和または部分的不飽和ヘテロシクロアルキル環、
(4)フェニル、ならびに
(5)窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された基
からなる群から選択される)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が−Fである、請求項5に記載の化合物。
- nが0であり、かつXが、−NHまたは−NCH3である、請求項2に記載の化合物。
- R1が−Fである、請求項9に記載の化合物。
- nが0であり、かつXが、−NHまたは−NCH3である、請求項3に記載の化合物。
- R1が−Clである、請求項13に記載の化合物。
- 次式:
R1aは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよび
R1bは、ハロゲンであり;
R4aは、C1〜C7炭化水素であり;
Xは、−NR5−および−CH2−から選択され、R5は、水素またはC1〜C3アルキルであり;
Qは、直接結合、−C(=O)−および−CH2−から選択され;かつ
Bは、フェニル;ハロゲン、C1〜C3アルコキシおよびトリフルオロメチルによって置換されたフェニル;シクロヘキサン;チアゾール;オキサゾール;ジ(C1〜C3アルキル)ピラゾール;チオフェン;テトラヒドロピラン;ピリジン;およびN−(C1〜C3アルキル)ピペリジンから選択される)で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - モノカルボン酸輸送体を、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の有効量と接触させることを含んでなる、モノカルボン酸輸送の阻害方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、モノカルボン酸輸送と関連する障害の治療方法。
- 前記障害が、がんおよび他の新生物障害、炎症疾患、異常組織増殖の障害、代謝障害、糖尿病、肥満、マラリア、ならびに組織および臓器拒絶反応から選択される、請求項18に記載の方法。
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