DE102004004973A1 - 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. DOLLAR A Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Medikamente zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2.

Description

  • Die Erfindung betrifft 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
  • Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvetica Chimica Acta 65(8), 1982, 2645–2667 und Bennet et al. J. Chem. Soc., 1949, 227–229).
    •
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
  • Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
    Figure 00010001
    worin bedeuten
    R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
    R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl;
    R3 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
    R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
    R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
    R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl;
    X C-R4 oder N;
    R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R7 H oder (C1-C6)-Alkyl;
    R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
    Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl;
    wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
    X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiertes Phenyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
    R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
    R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl;
    R3 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
    R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
    R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
    R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl;
    X C-R4 oder N;
    R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
    R7 H oder (C1-C6)-Alkyl;
    R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
    Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl;
    sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
  • Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und Heteroalkyl können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
  • Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
  • Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
  • Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
  • Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
  • Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindungen) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
  • Unter einem Heteroarykest wird ein Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Thiophenyl- oder ein Furanylrest verstanden.
  • Die Verbindungen) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
  • Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
  • Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdün ner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
  • Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
  • Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
    Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2003, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.
  • Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
  • Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, G1 262570, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alphalgamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897 ), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
  • Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554–558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873–881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin;
    siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615–1622.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
  • Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
  • Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
  • Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230–6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
  • Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
  • Figure 00150001
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in den folgenden Schemata beschrieben:
    Verbindungen der Formel II werden unter Buchwald Bedingungen mit Aminen der Formel III zu den Verbindungen der Formel II umgesetzt, in denen R1' die Bedeutung eines Esters hat. Y steht dabei für Br, I oder Triflat. Bei diesen Buchwaldbedingungen können Katalysatorsysteme mit Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3 als Palladium-Quellen, BINAP, Xanthphos und DPPF als Liganden und Cs2CO3, K3PO4 oder NaOtBu als Basen eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Toluol, DME, Dioxan, THF oder DMF Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen können unter herkömmlicher Erwärmung oder Erwärmung und Reaktion in der Mikrowelle gewählt werden. (Literatur: Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805)
    Eventuelle anschließende Verseifung der Verbindungen der Formel IV führt zu Verbindungen der Formel I.
  • Schema 1:
    Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen allgemein bekannten Vorschriften, wie zum Beispiel in WO2002 048113, hergestellt werden.
  • Zum einen können Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt aus den entsprechenden Anilinen der Formel V über die Gould Jacobs Route synthetisiert werden, wie in Schema 2 dargestellt. Die Alkylierung am Stickstoff kann an jeder beliebigen Stelle der Synthese durchgeführt werden.
  • Schema 2:
    Figure 00170001
  • Zum anderen können Verbindungen der Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII durch Überführung in das Säurechlorid und Reaktion mit Malonsäureester und Orthoameisensäurester, der Umsetzung mit Aminen und anschließender Cyclisierung hergestellt werden (Schema 3).
    •
  • Schema 3:
    Figure 00170002
  • Die Synthesen der Chinolone sind in der Literatur ausreichend beschrieben. Verbindungen der Formel II in denen X ein Stickstoffatom darstellt können analog Schema 4 dargestellt werden:
  • Schema 4:
    Figure 00170003
  • 2-Amino-pyridine werden durch Erwärmen mit EMME zu den Verbindungen des Strukturtyps XI umgesetzt. Diese cyclisieren zu den gewünschten Naldixinsäurederivaten XII bei Temperaturen über 200°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie DOWTHERM A oder Diphenylether. Die Cyclisierung gelingt nur dann in der oben beschriebenen Form wenn der Substituent R5 kein Wasserstoffatom darstellt. (Literatur: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1831)
  • Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
  • Tabelle 1:
    Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
  • Glygenphosphorylase a Aktivitätstest
  • Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde.
  • Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746–754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM β-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCl, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2·6H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1% DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230(1): 173–177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6% Askorbinsäure, 0,9% SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45°C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.
  • Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
  • Tabelle 2: Biologische Aktivität
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
  • Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
  • Experimenteller Teil:
  • Beispiel 1
  • 1-Ethyl-6-(4-ethyl-phenylamino)-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carbonsäureethylester
  • (Variante A der Palladium-katalysierten Aminierung)
  • 100 mg 6-Bromo-1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carbonsäureethylester wurden zusammen mit 37 mg 4-Ethylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg BINAP und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan. Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.
  • Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein Acetonitril : Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95%.
    Ausbeute: 45%
  • Beispiel 167
  • 1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethylester
  • (Variante B der Palladium-katalysierten Aminierung)
  • 100 mg 6-Bromo-1-ethyl-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethyl-ester wurden zusammen mit 42,3 mg 4-Methoxy-2-methylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg XANTPHOS und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan. Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.
  • Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein Acetonitril : Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15% und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 100%.
    Ausbeute: 40%
  • Beispiel 199
  • 1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäure
  • Man löste den 1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethylester (30 mg) in 5 ml Dioxan, versetzte mit 2,5 Äquivalenten einer 1 N NaOH-Lösung und erhitzte für 4 h auf 60°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte zur Reinigung des Produktes eine Chromatographie auf einer HPLC-Anlage. Dabei wurde eine Merck Purospher-RP18 Säule sowie ein Acetonitril : Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15% und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95%.
    Ausbeute: 75%
  • Alle anderen Esterspaltungen wurden auf analogem Weg durchgeführt.

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel I,
    Figure 00680001
    worin bedeuten R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl; R3 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können; R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können; R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl; X C-R4 oder N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R7 H oder (C1-C6)-Alkyl; R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl; wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben: X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiertes Phenyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl; R3 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können; R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können; R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl; X C-R4 oder N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R7 H oder (C1-C6)-Alkyl; R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Anwendung als Arzneimittel.
  4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
  5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
  6. Arzneimittel, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.
  7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
  8. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.
  9. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
  10. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
  11. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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