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Die Erfindung betrifft substituierte
Benzoylureidophenyl-piperidin- und -pyrrolidincarbonsäurederivate sowie
deren physiologisch verträgliche
Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
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Es sind bereits heterozyklisch substituierte
Benzoylharnstoffe mit pestizider Wirkung im Stand der Technik beschrieben
(
EP 0 242 322 ).
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde,
Verbindungen zur Verfügung
zu stellen, mit denen eine Prävention
und Behandlung von Diabetes Mellitus möglich ist. Die Verbindungen
sollten dazu insbesonders eine therapeutisch verwertbare Blutzucker
senkende Wirkung entfalten.
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Die Erfindung betrifft daher Verbindungen
der Formel I,
worin bedeuten
R1, R2,
R4 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, (C
1-C
6)-Alkyl,
CF
3, OCF
3, NO
2, CN, O-(C
1-C
6)-Alkyl„ CO-(C
1-C
6)-Alkyl, (C
0-C
6)-Alkyl-COOH, (C
0-C
6)-Alkyl
-COO(C
1-C
6)-Alkyl,
SO
2-(C
1-C
6)-Alkyl;
R3 OH, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
0-C
6)-Alkyl-Aryl, O-(C
1-C
6)-Alkyl, O-(C
2-C
6)-Alkenyl, O-(C
2-C
6)-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-
und Alkinylreste ein oder mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert
sein können;
X
OH, O-(C
1-C
6)-Alkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2;
m
0, 1, 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R1,
R2, R4 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, (C1-C6)-Alkyl,
CF3, OCF3, NO2, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkyl-COOH, (C0-C6)-Alkyl-COO(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl;
R3
OH, (C1-C6)-Alkyl,
(C0-C6)-Alkyl-Aryl,
O-(C1-C6)-Alkyl,
O-(C2-C6)-Alkenyl,
O-(C2-C6)-Alkinyl,
wobei die Alkyl-, Aryl-, Alkenyl- und Alkinylreste ein oder mehrfach
durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
X OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2;
m
1, 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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Besonders bevorzugt sind Verbindungen
der Formel 1 worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R1
H, F;
R2, R4 unabhängig
voneinander H, F, Cl, Br, (C1-C6)-Alkyl,
CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkyl-COOH, (C0-C6)-Alkyl-COO(C1-C6)-Alkyl,
SO2-(C1-C6)-Alkyl;
R3 OH, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C6)-Alkyl-Aryl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C2-C6)-Alkenyl, O-(C2-C6)-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-
und Alkinylreste ein oder mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert
sein können;
X
OH, O-(C1-C6)-Alkyl,
NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2;
m
1, 2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
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Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen
der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R1
H, F;
R2 H, Cl, (C1-C6)-Alkyl,
CF3, COO(C1-C6)-Alkyl, COOH, SO2-(C1-C6)-Alkyl;
R4
H;
R3 H, Phenyl;
X OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2;
m 1, 2;
sowie deren physiologisch
verträgliche
Salze.
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Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen
der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und
reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
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Die Alkylreste in den Substituenten
R1, R2, R3 und R4, können
sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
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Können
Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel
I auftreten, so können sie
alle unabhängig
voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden
sein.
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Pharmazeutisch verträgliche Salze
sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein pharmazeutisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie
organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische
Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
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Salze mit einem nicht pharmazeutisch
verträglichen
Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen
der Erfindung als nützliche
Zwischenprodukte für
die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher
Salze und/oder für
die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
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Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles
Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen, Ester, der bei Verabreichung an einen
Säuger,
wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
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Zu den physiologisch funktionellen
Derivaten zählen
auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42,
57–61
beschrieben. Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch
in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
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Nachfolgend beziehen sich alle Verweise
auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
I" auf Verbindungen)
der Formel 1 wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
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Unter einem Arylrest wird ein Phenyl-,
Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-,
Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
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Die Verbindungen) der Formel (I)
können
auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
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Die Menge einer Verbindung gemäß Formel
I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt
zu erreichen, ist abhängig
von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der
beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen
Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich
von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag
pro Kilogramm Körpergewicht,
z.B. 3–10
mg/kg/Tag. Eine intravenöse
Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die
geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm
pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese
Zwecke können
z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro
Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g
des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis
1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie
der oben genannten Zustände
können die
Verbindungen gemäß Formel
I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie
jedoch mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss
natürlich
verträglich
sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung
kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder
beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen
gemäß Formel
I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen
gemischt werden.
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Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen
sind solche, die für
orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale
(z.B. subkutane, intramuskuläre,
intradermale oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
I abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
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Geeignete pharmazeutische Verbindungen
für die
orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer
wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus
einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen
werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen
des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der
Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder
einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen,
die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die
Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
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Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
für die
parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen
einer Verbindung gemäß Formel
I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind.
Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die
Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion
erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt
werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene
Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
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Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
für die
rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor.
Diese können
hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel
I mit einem oder mehreren herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
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Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
für die
topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme,
Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline,
Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei
oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
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Auch eine transdermale Verabreichung
ist möglich.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen
können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wässrigen
Lösung,
gelöst
und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem
Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1%
bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit
kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research,
2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese
freigesetzt werden.
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Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind
geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel
12 genannt sind. Sie können
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung
kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann
entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder
in Form von Kombinationspräparaten,
worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen,
erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP
Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia,
Rockville 2001, offenbart.
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Antidiabetika umfassen Insulin und
Insulinderivate, wie z.B. Lantus
® (siehe
www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe
US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate
wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart
wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
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Die oral wirksamen hypoglykämischen
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine,
Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,
Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie
z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk
A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen,
die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse
beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel
verändernde
Verbindungen wie antihyperlipidämische
Wirkstoffe und antilipidämische
Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
PPAR- und PXR-Agonisten
und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen
wirken.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase
Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin,
Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor,
wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma
Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, Gl 262570,
verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist,
wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten
PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134,
AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490,
DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie
z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor,
wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor
(siehe z.B.
US 6,245,744 oder
US 6,221,897 ), wie z.B.
HMR 1741, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor,
wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren
Gallensäureadsorber,
wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer
(siehe
US 6,342,512 ),
wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor,
wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans,
wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase
Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase
Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase
Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a)
antagonist, wie z.B. Cl-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor,
wie z.B. Orlistat, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden
die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B.
Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin,
verabreicht.
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Bei wieder einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid,
wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B.
Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO
97/41097 von Dr. Reddy's Research
Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,
verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie
z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der
auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid,
Glimepirid oder Repaglinid.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten
Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoft und
Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und
Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoft, Insulin und Metformin,
Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
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Bei einer weiteren Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren
(siehe "Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying
in mice" Asakawa,
A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554–558), NPY-Antagonisten
z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid
Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752))
, Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff
Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on
Oxalsäuresalz
(WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin
(WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten
(z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol
Hydrochlorid (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten,
CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz
(WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine),
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549),
5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz
(WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon
(z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen
(6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester
(WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B.
EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein
2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.;
Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.
Drugs of the Future (2001), 26(9), 873–881), DA-Agonisten (Bromocriptin,
Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren
(z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist
der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use
of leptin", Salvador,
Javier; Gomez-Ambrosi,
Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001),
2(10), 1615–1622.
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Bei einer Ausführungsform ist der weitere
Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
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Bei einer Ausführungsform ist der weitere
Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
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Bei noch einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
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Bei einer Ausführungsform ist der weitere
Wirkstoff Orlistat.
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Bei einer Ausführungsform ist der weitere
Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
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Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen
Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (Zunft
H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,
ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep–Oct),
18(5), 230–6.)
Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition
Specialties &Food
Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main))
verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann
in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen
der Formel I und Caromax®. Caromax® kann
dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder
Müsliriegeln,
verabreicht werden.
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Es versteht sich, dass jede geeignete
Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und
wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallend angesehen wird.
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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele
dienen zur Erläuterung
der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
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Die Wirksamkeit der Verbindungen
wurde wie folgt getestet:
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Glykogenphosphorlase a
Aktivitätstest
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Der Effekt von Verbindungen auf die
Aktivität
der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten
Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat
an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat,
gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten
mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung
der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der
weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent
Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde.
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Um die GPa Enzymaktivität in der
umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat
in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode
von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem
1970 Jul;48(7) : 746–754)
mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase
a (zum Beispiel mit 0,76, mg Protein/ ml (Aventis Pharma Deutschland
GmbH), gelöst
in Pufferlösung
E (25 mM β-Glyzerophosphat,
pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50
mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCl, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl26H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine
Konzentration von 10 μg
Protein/ml verdünnt.
Prüfsubstanzen
wurden als 10 mM Lösung
in DMSO zubereitet und auf 50 μM
mit Pufferlösung
T verdünnt.
Zu 10 μl
dieser Lösung
wurden 10 μl
37,5 mM Glukose, gelöst
in Pufferlösung
T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl
einer Lösung
von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM
zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit
von Prüfsubstanz
wurde durch Zugabe von 10 μl
Pufferlösung
T (0,1% DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur
inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der
allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R,
Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1;230(1) : 173–177) mit folgenden Modifikationen
gemessen: 50 μl
einer Stop-Lösung
von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6% Askorbinsäure, 0,9% SDS
werden zu 50 μl
der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45°C wurde die
Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption
wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung
unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.
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Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen
von 10 μM
der Prüfsubstanz
durchgeführt,
um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch
die Prüfsubstanz
zu bestimmen.
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Tabelle
2: Biologische Aktivität
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Aus der Tabelle ist abzulesen, dass
die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase
a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet
sind.
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Nachfolgend wird die Herstellung
einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel
I wurden analog erhalten:
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Experimenteller Teil:
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Beispiel 1:
- a)
1-(4-Fluor-2-nitro-phenyl)-piperidin-3-carbonsäureamid
Die Mischung bestehend
aus 1,62 g 2,5-Difluor-nitrobenzol, 1,9 g Nipecotamid und 10 ml
NMP wurde 2 Stunden auf 80°C
unter Umrühren
erhitzt. Nach dem Erkaltenlassen wurden 30 ml Wasser zugefügt und die
Mischung 30 Minuten lang bei RT gerührt. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,8 g Fp.:
142,5°C
- b) 1-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-piperidin-3-carbonsäureamid-hydrochlorid
Die
Lösung
von 2,67 g 1-(4-Fluor-2-nitro-phenyl)-piperidin-3-carbonsäureamid
in 100 ml THF wurde mit 260 mg Pd/C versetzt. Diese Mischung wurde
unter Normaldruck in der Schüttelente
hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme erfolgt ist.
Dann wird die Mischung mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff angesäuert, der
Feststoff abgesaugt und mit Methanol gewaschen und das Filtrat im
Vakuum eingeeengt. Der Rückstand
wird mit Tert. Butylmethylether verrieben und der Feststoff abgesaugt
und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2,45 g Fp. 159,2°C
- c) 1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-fuor-phenyl}-piperidin-3-carbonamide
In
die Lösung
von 109 mg 1-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-piperidin-3-carbonsäureamidhydrochlorid
in 5 ml Acetonitril wurde unter Umrühren die äquimolare Lösung von 2-Chlor-4,5-difluor-benzoylisocyanat
in Acetonitril getropft. Die Mischung wurde 6 bei RT gerührt und
der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei RT getrocknet.
Ausbeute:
150 mg Fp.: 216,0°C
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Beispiel 2:
- a)
1-(4-Fluor-2-nitro-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure
Die Mischung bestehend
aus 1,62 g 2,5-Difluor-nitrobenzol, 1,9 g Piperidin-4-carbonsäure und
10 ml NMP wurde 2 Stunden auf 80°C
unter Umrühren
erhitzt. Nach dem Erkaltenlassen wurden 30 ml Wasser zugefügt und die
Mischung mit 2N-Salzsäure
schwach sauer gestellt und bei RT verrührt. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3,4 g Fp.:
143,7°C
- b) 1-(2-Amino-4-Fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure-hydrochlorid
Die
Lösung
von 804 mg 1-(4-Fluor-2-nitro-phenyl)-piperidin-4-carbonsäure in 40
ml Essigester wurde mit 3,8 g Zinn-2-Chlorid versetzt und 2 Stunden
bei RT gerührt.
Dann wurden 50 ml Wasser zugesetzt und die Mischung über eine
Klärschicht
filtriert. Die Essigesterphase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat
getrocknet und einrotiert, wobei ein halbfester Rückstand
verblieb, der direkt der weiteren Umsetzung unterworfen wurde.
Ausbeute:
395 mg Fp.: Rohprodukt
- c) 1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-fuor-phenyl}-piperidin-4-carbonsäure
In
die Lösung
von 53 mg 1-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
in 3 ml Acetonitril wurde unter Umrühren die äquimolare Lösung von 2-Chlor-4,5-difluor-benzoylisocyanat
in Acetonitril getropft. Die Mischung wurde 6 bei RT gerührt und
der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum bei RT getrocknet.
Ausbeute:
75 mg Fp.: 215,9°C
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Beispiel 39:
- c)
1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-fluor-phenyl}-piperidin-4-carbonsäure-Natriumsalz
Die
60°C warme
Lösung
von 100 mg 1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-fluor-phenyl}-piperidin-4-carbonsäure in 8
ml Isopropanol wird mit der äquimolaren
Menge 2N Natronlauge versetzt und nach Zugabe von 20 ml Wasser unter
Umrühren
langsam abgekühlt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und Wasser
gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 85 mg Fp. 160°C (Zers.)
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Beispiel 41:
- c)
1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-chlor-phenyl}-piperidin-4-carbonsäure
Die
Mischung bestehend aus 90 mg 1-{2-[3-(2-Chlor-4,5-difluor-benzoyl)-ureido]-4-chlor-phenyl}-piperidin-4-carbonsäuremethylester
(Bspl.15), 9,6 mg Lithiumhydroxid, 3 ml Wasser, 3 ml Methanol und
3 ml THF wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
flüchtigen
Anteile werden im Vakuum bei RT abgezogen und der Rest mit 2N Salzsäure auf
pH = 4 gestellt. Der sich dabei bildende Niederschlag wird abgesaugt
und säulenchromatografisch
gereinigt (Kieselgel, LM: Methylenchlorid: Methanol = 9 : 1 ).
Ausbeute:
30 mg Fp.: Harz
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Die Verbindungen der Formel I können hergestellt
werden, dadurch dass Harnstoffe der Formel 2 oder Anilinderivate
der Formel 3 mit Aroyl-isocyanaten, mit reaktiven Säurederivaten,
mit Säurechloriden
oder mit Anhydriden, der Formel 4,
worin
R1 bis R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt
werden.