EP1590322A1 - Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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EP1590322A1
EP1590322A1 EP04700448A EP04700448A EP1590322A1 EP 1590322 A1 EP1590322 A1 EP 1590322A1 EP 04700448 A EP04700448 A EP 04700448A EP 04700448 A EP04700448 A EP 04700448A EP 1590322 A1 EP1590322 A1 EP 1590322A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
substituted
alkenyl
alkynyl
alkylene
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EP04700448A
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English (en)
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Elisabeth Defossa
Dieter Kadereit
Thomas Klabunde
Hans-Joerg Burger
Andreas Herling
Karl-Ulrich Wendt
Erich Von Roedern
Karl Schoenafinger
Alfons Enhsen
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the invention relates to carbonylamino-substituted acyl-phenyl-urea derivatives and their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • WO 9946236 (Novo Nordisk) describes carbonylamino-substituted acylphenylurea derivatives (example 1) with action in type 2 diabetes.
  • WO 00/07991 (PCT / GB99 / 02489 Astra Zeneca) describes amide derivatives as inhibitors of the formation of cytokines.
  • the invention had for its object to provide compounds with which prevention and treatment of type II diabetes is possible.
  • the compounds should in particular have a therapeutically utilizable blood sugar-lowering effect.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I
  • R9, R10, R11 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, N0 2 , CN, 0- (C
  • R1, R2 independently of one another are H, (-CC 6 ) -alkyl, alkyl having OH, 0- (dC 4 ) -
  • Alkyl, NH 2) NH (-CC 4 ) -alkyl, N [(CC 6 ) -alkyl] 2 can be substituted, O- (dC 6 ) -alkyl, CO- (CrC 6 ) -alkyl, COO- ( -CC 6 ) alkyl, (dC 6 ) -A! Kylene-COOH or (dC 6 ) -alkylene-COO- (dC 6 ) -alkyl;
  • R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, N0 2 , CN, 0-R12, O-
  • R7 H (dC 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- (-C-C 4 ) -alkylene,
  • heteroaryl- (dC) -alkylene or heteroarylcarbonyl alkyl, cycloalkyl, alkylene, alkenyl and alkynyl being used repeatedly with F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON [ (dC 6 ) -alkyl] 2 or N (R13) (R14) can be substituted and where aryl and heteroaryl are used several times with F, Cl, Br, NO 2 , CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N (R13 ) (R14), or (CrC 6 ) alkyl may be substituted;
  • R13, R14 independently of one another are H, (dC 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) -Cycioalkyl, (C 3 -C 7 ) -Cyc.oa.kyKCrC 4 ) alkylene, COO- (CrC 4 ) alkyl, COO - ⁇ - C - ⁇ - alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) alkyl, O-td-CeJ-alkyl, CF 3 , OCF 3 , COOH, COO (dC 6 ) alkyl or CONH 2 can be substituted; where R13 and R14 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 3-7 membered, saturated
  • R21, R22 independently of one another H, (-CC 8 ) alkyl, (C -C 8 ) alkenyl, (C 2 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl- (CC 4 ) -alkylene, COO- (dC 4 ) -alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) -alkenyl, pheny!
  • phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (CC 6 ) -alkyl, 0- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CF 3 , OCF 3> COOH, COO ( dC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted;
  • R5 is halogen or unsubstituted (dC 6 ) alkyl, R7 is heterocyclic radical or heteroaryl;
  • R8, R9, R10, R11 independently of one another H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, 0- (CC 6 ) -alkyl, where alkyl can be substituted several times by F, Cl or Br;
  • R, R2 H; R3, R4, R5, R6 independently of one another H, F, Cl, Br, N0 2 , CN, 0-R12, O-
  • R7 H (CC 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) aikenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl !, (d- C 6 ) alkylcarboxy- (CrC 6 ) alkylene, COOR12, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 6 -C 10 ) aryl
  • Heteroarylcarbonyl wherein .
  • Alkyl, cycloalkyl, alkylene, alkenyl and alkynyl several times with F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH 2 , CONH (dC 6 ) -alkyl, CON [(CrC 6 ) -alkyl] 2 or N (R13) (R14) may be substituted and wherein aryl and heteroaryl are repeatedly substituted with F, Cl, Br, N0 2 , CN, 0-R12, S-R12,
  • R12 H, (-C-C ⁇ ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or (C 2 -C 8 ) alkynyl, alkyl, alkenyl and alkynyl being used repeatedly with F, Cl, Br, OH or 0- ( dC 4 ) -alkyl may be substituted,
  • R13, R14 independently of one another H, (-CC 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 2 -C 8 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 3 - C 7 ) -cycloalkyl- (CC 4 ) -alkylene, COO- (dC 4 ) -alkyl, COO- (C 2 -C 4 ) -alkenyl, phenyl or S0 2 -phenyl, the phenyl ring being up to twice with F, Cl, CN, OH, (dC 6 ) alkyl, 0- (CC 6 ) alkyl, CF 3 , OCF 3 ,
  • COOH, COO (CC 6 ) alkyl or CONH 2 may be substituted; where R13 and R14 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 3-7 membered, saturated heterocyclic ring which can contain up to 2 further heteroatoms from the group N, O or S, the heterocyclic ring having up to three times with F, Cl, Br, OH,
  • Oxo, N (R21) (R22) or (CC 4 ) alkyl may be substituted; R21, R22 independently of one another are H, (dC 8 ) -alkyl;
  • R5 is halogen or unsubstituted (dC 6 ) alkyl
  • R7 is heterocyclic radical or heteroaryl
  • R8, R9, R10, R11 independently of one another H, F or Cl;
  • R3, R5 independently of one another H, Cl, OR12, COOR12, N (R13) (R14) or (d-
  • R7 (dC 6 ) -alkyl where alkyl is repeated with F, OR12, COOR12 or
  • N (R13) (R14) may be substituted, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 5 ) alkylcarboxy - (C 1 -C 6 ) -alkylene, COOR12, phenyl, where phenyl can be substituted several times with F, OMe or OCF 3 , benzyl, where the phenyl ring can be substituted with OMe, pyridyl,
  • R12 is H or (d-Cs) -alkyl, where alkyl can be substituted several times by F;
  • R13, R14 independently of one another are H or (C-rC 8 ) -alkyl; and where R13 and R14 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a 5-membered, saturated heterocyclic ring;
  • R5 is halogen or unsubstituted (dC 6 ) alkyl
  • R7 is heterocyclic radical or heteroaryl
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R21 and R22 can be either straight-chain or branched.
  • radicals or substituents can occur more than once in the compounds of the formula I, for example 0-R12, they can all independently of one another have the meanings given and be the same or different.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid, and organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid
  • organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric , Gluconic, glycolic, isethione, lactic, lactobionic,
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, Al- potassium metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound of formula I according to the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not work themselves.
  • the compounds of the invention can also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • aryl radical is understood to mean a phenyl, naphthyl, biphenyl, tetrahydronaphthyl, alpha- or beta-tetralone, indanyl or indan-1-one-yl radical.
  • heterocyclic ring and “heterocyclic radical” used here refer to heteroaryl radicals and heterocycloalkyl radicals which are derived from 3 to 10-membered carbon rings in which one or more carbon atoms are selected from the group oxygen, sulfur and one or more atoms and nitrogen.
  • Suitable “heterocyclic rings” or “heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, carbazidazolinyl, carbazidazolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1, 5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] -tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, lmid H-l
  • Pyridyl represents both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl represents both 2- and 3- thienyl.
  • Furyl stands for both 2- and 3-furyl.
  • One or more benzo-fused derivatives of these heterocycles are also included.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active ingredients.
  • the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 3-10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose can be, for example, in the range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can suitably be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes can contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg, per milliliter.
  • Single doses can contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • ampoules for injections can contain, for example, from 1 mg to 100 mg
  • orally administrable single-dose formulations such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds of the formula I themselves can be used as a compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds according to formula I.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the components with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (for example sublingual) and parenteral (for example subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the to be treated State and on the type of compound used according to formula I is dependent.
  • Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound • according to formula I; as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step in which the active ingredient and the carrier (which can consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be produced by compressing or molding a powder or granulate of the compound, optionally with one or more additional components.
  • Pressed tablets can be compressed into tablets Compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (more) surface-active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I, which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although they can also be administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and making the solution obtained sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably in the form of single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound of the formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical use on the skin are preferably in the form of an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations can be used as carriers can be used by two or more of these substances.
  • the active substance. is generally present in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition, for example 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can be presented as individual patches which are suitable for long-term close contact with the patient's epidermis.
  • Such plasters suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is approximately 1% to 35%, preferably approximately 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis, as described for example in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the active ingredients listed below are disclosed in the USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964, fast-acting insulins (see US 6,221, 633), GLP-1 derivatives such as those described in WO 98/08871 of Novo Nordisk A / S have been disclosed, as well as orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic active ingredients preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists,
  • Potassium channel openers such as those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes, which are involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, modulators of glucose uptake, compounds which alter the lipid metabolism such as antihyperlipidemic active substances and antilipidemic active substances, compounds which reduce food intake, PPAR and PXR agonists and active substances which are dependent on the ATP Potassium channel, the beta cells act.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I in combination with PPAR alpha agonist e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I in Combination with an MTP inhibitor such as Implitapide, BMS-201038, R-103757, administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a bile acid absorption inhibitor (see, for example, US 6,245,744 or US 6,221, 897), such as e.g. HMR 1741.
  • the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor such as e.g. JTT-705.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as e.g. Cholestyramine, Colesevelam administered.
  • a polymeric bile acid adsorber such as e.g. Cholestyramine, Colesevelam administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer (see US 6,342,512), e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor such as e.g. Avasimibe administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as e.g. OPC-14117.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, such as e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I in combination with a squalene synthetase inhibitor such as, for example, BMS-188494, administered.
  • the compounds of the formula I are antagonized in combination with a lipoprotein (a), e.g. CI-1027 or nicqtic acid.
  • a lipoprotein
  • the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as e.g. Orlistat administered.
  • a lipase inhibitor such as e.g. Orlistat administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride administered.
  • the compounds of formula 1 in combination with a biguanide, e.g. Metformin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a meglitinide, such as, for example, repaglinide.
  • a meglitinide such as, for example, repaglinide.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a thiazolidinedione, such as, for example, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor such as, for example, miglitol or acarbose
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor such as, for example, miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells such as tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide.
  • the compounds of the formula I are used in combination with more than one of the abovementioned compounds, for example in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, Repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. are administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M .: Hormone and Metabolie Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists e.g. Naphthalene-1 -sulfonic acid- ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g. 1-amino-1, 2,3 , 4-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo
  • CRF BP antagonists e.g. urocortin
  • urocortin agonists e.g. 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethylphenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl -1 H-indol-6-yloxy) ethylaminoj-ethanol hydrochloride (WO 01/83451)
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • CCK-A agonists e.g.
  • Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase Inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR modulators or TR-? Agonists are administered.
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase Inhibitors eg WO 00/40569
  • PPAR modulators eg WO 00/78312
  • RXR modulators or TR-? Agonists are administered.
  • the further active ingredient is leptin; see e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gonnez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the further active ingredient is sibutramine.
  • the further active ingredient is orlistat. In one embodiment, the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product from Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)).
  • the combination with Caromax ® can be done in one preparation or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • JTT-501 The examples listed below serve to illustrate the invention, but without restricting it.
  • test substances were prepared as a 10 mM solution in DMSO and diluted to 50 ⁇ M with buffer solution T. 10 ⁇ l of this solution were mixed with 10 ⁇ l of 37.5 mM glucose, dissolved in buffer solution T and 5 mg / ml glycogen, and 10 ⁇ l of a solution of human glycogen phosphorylase a (10 ⁇ g
  • Comparative Example A shows no inhibition at a concentration of 10 ⁇ M and 11% inhibition at a concentration of 100 ⁇ M. It can be seen from the table that the compounds of the formula I inhibit the activity of glycogen phosphorylase a and are therefore very suitable for lowering the blood sugar level. In particular, the compounds of the formula I have a markedly increased activity compared to comparative example A.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (column: Waters Xterra TM MS C 18 , 5 ⁇ m, 30x100 mm, eluent: A: H 2 0 + 0.2% trifluoroacetic acid, B: acetonitrile, gradient: 2.5 minutes 90% A / 10% B to 17.5 minutes 10% A / 90% B) cleaned. 0.03 g of the desired product was obtained. Melting point 225-228 ° C
  • Examples 2-8, 27-62 and 78-88 were prepared from the corresponding nitroanilines and the corresponding isocyanates, if necessary using customary protecting group techniques.
  • Examples 65 to 70 were prepared analogously, using other acylating agents as in Example 1d.
  • Citric acid solution (10%) adjusted to pH 4 and washed four times with water.
  • Examples 71, 72 and 74-77 were prepared from the corresponding amines and the respective acylating agents, if appropriate using conventional protecting group techniques.
  • Example 19-26 and 63 4-amino-3-methoxybenzoic acid was nitrated with urea nitrate analogously to Example 64a. The subsequent synthetic route was the same as that shown in Example 1.
  • N- (4-methoxy-2-methylphenyl) acetamide or N- (2-methoxy-4-methylphenyl) acetamide were nitrated under normal conditions (HN0 3 / HOAc), the amide with conc. Cleaved hydrochloric acid (analogously to Example 73c) and reacted further as described for Example 1.

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Description

Beschreibung
Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.
In WO 9946236 (Novo Nordisk) werden Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl- hamstoffderivate (Beispiel 1 ) mit Wirkung bei Typ 2 Diabetes beschrieben.
In WO 00/07991 (PCT/GB99/02489 Astra Zeneca) werden Amidderivate als Inhibitoren der Bildung von Cytokinen beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ II möglich ist. Die Verbindungen sollten dazu insbesondere eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
R4
R10 R11
worin bedeuten R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(C
C5)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(d-C4)-Alkyl, (d- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mit OH, 0-(d-C4)-
Alkyl, NH2) NH(Cι-C4)-Alkyl, N[(C C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann, O- (d-C6)-Alkyl, CO-(CrC6)-Alkyl, COO-(Cι-C6)-Alkyl, (d-C6)-A!kylen- COOH oder (d-C6)-Alkylen-COO-(d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, O-
Phenyl, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen oder 0-(CrC5)-Alkyl-COOR12, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R13)(R14) substituiert sein können;
R7 H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen,
(C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (CrC6)-Alkylcarboxy-(Cι-C6)-alkylen, COOR12, (C6-C10)-Aryl, (C6-Cι0)-Aryl-(C1-C )-alkylen, Heterocyclischer
Rest, Heteroaryl-(d-C )-alkylen oder Heteroarylcarbonyl, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(C1-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2 oder N(R13)(R14) substituiert sein können und wobei Aryl und Heteroaryl mehrfach mit F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), oder (CrC6)-Alkyl substituiert sein können;
R12 H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(Cι-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycioalkyl, (C3-C7)-Cyc.oa.kyKCrC4)-alkylen, COO-(CrC4)-Alkyl, COO-^-C-^-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, O-td-CeJ-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; wobei R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R21 )(R22) oder (d-C4)-Aikyl substituiert sein kann;
R21 , R22 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (C -C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Pheny! oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3> COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann;
wobei Verbindungen der Formel 1 ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben:
R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (d-C6)-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(C C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R , R2 H; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, O-
Phenyl, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen oder 0-(Cι-C5)-Alkyl-COOR12, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R13)(R14), substituiert sein können;
R7 H, (C C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Aikenyl, (C2-C6)-Alkiny!, (d- C6)-Alkylcarboxy-(CrC6)-alkylen, COOR12, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-
(Cι-C )-alkylen, Heteroaryl, Heteroaryl-(d-C4)-alkylen oder
Heteroarylcarbonyl, wobei . Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(CrC6)-Alkyl]2 oder N(R13)(R14) substituiert sein können und wobei Aryl und Heteroaryl mehrfach mit F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12,
COOR12, N(R13)(R14), oder (d-C6)-Alkyl substituiert sein können;
R12 H, (Cι-Cβ)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(d-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (d-C6)-Alkyl, 0-(C C6)-Alkyl, CF3, OCF3,
COOH, COO(C C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; wobei R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH,
Oxo, N(R21 )(R22) oder (C C4)-Alkyl substituiert sein kann; R21 , R22 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben: "R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (d-C6)-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben:
R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F oder Cl;
R1 , R2, R4, R6 H;
R3, R5 unabhängig voneinander H, Cl, OR12, COOR12, N(R13)(R14) oder (d-
C6)-Alkyl;
R7 (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F, OR12, COOR12 oder
N(R13)(R14) substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C5)-Alkylcarboxy-(C1-C6)-alkyIen, COOR12, Phenyl, wobei Phenyl mehrfach mit F, OMe oder OCF3 substituiert sein kann, Benzyl, wobei dessen Phenylring mit OMe substituiert sein kann, Pyridyl,
Thienyl, Furanyl, Indolylcarbonyl, Benzofuranyl, wobei Benzofuranyl mit Cl oder OMe substituiert sein kann;
R12 H oder (d-Cs)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann;
R13, R14 unabhängig voneinander H oder (C-rC8)-Alkyl; und wobei R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden können;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben: R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (d-C6)-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R21 und R22 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel 0-R12, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, AI- kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben. Unter einem Arylrest wird ein Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta-Tetralon-, Indanyl- oder lndan-1-on-ylrest verstanden.
Die hier verwendeten Begriffe "Heterocyclischer Ring" bzw. "Heterocyclischer Rest" beziehen sich auf Heteroarylreste und Heterocycloalkylrerste, die sich aus 3 bis 10 glieddrigen Kohlenstoffringen ableiten, in denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Atome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, ersetzt sind.
Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclischer Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H- Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, lmidazolidinyl, Imidazolinyl, lmidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1.2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5- Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. 1- Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozykien.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Am- pullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen - gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropyimethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung • gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff. ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 , offenbart. Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende lnsuline (siehe US 6,221 ,633), GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal, der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221 ,897), wie z.B. HMR 1741 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicqtinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001 ), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1 -sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1- Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-
2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylaminoj-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451 )), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2',5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfiuramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 ), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR- Modulatoren oder TR- ?-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gonnez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001 ), 2(10), 1615-1622.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder
Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
JTT-501 Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Ein exakt analoges Beispiel zu Verbindungen der Formel I ist in WO 9946236 nicht aufgeführt. Als ähnlichste Verbindung wurde deshalb Vergleichsbeispiel A ausgewählt. Die Verbindungen dieser Anmeldung heben sich von dem Vergleichsbeispiel A durch eine erhöhte Aktivität an der Glycogen Phosphorylase a ab, siehe Tabelle 2.
Vergleichsbeispiel A:
Tabelle 1 : Beispiele der Formel
liegt als Trifluoressigsäuresalz vor
Von allen aufgeführten Beispielen wurde ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen und in diesem der Molpeak (Molmasse H+) nachgewiesen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Glykogenphosphorylase a Aktivitätstest
5 Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1 -Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates,
10 Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde. Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1 -Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach
15 der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ?-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0,
20 100 mM KCl, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI26H20) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg
25 Protein/ml) und 20 μl Glukose-1 -Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm
30 D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ;230(1 ):173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop- Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1 -Phosphatlösung zugegeben. Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.
Tabelle 2: Biologische Aktivität
Vergleichsbeispiel A zeigt keine Inhibition bei einer Konzentration von 10μM und 11% Inhibition bei einer Konzentration von 100 μM. Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind. Insbesonders weisen die Verbindungen der Formel I deutlich erhöhte Wirkung gegenüber dem Vergleichsbeispiel A auf.
Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:
Experimenteller Teil:
Beispiel 1 : N-{3-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-4-methoxyphenyl}-acetamid
a) 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylisocyanat
2-Chlor-4,5-difluorbenzamid wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 ,5 eq. Oxalylchlorid versetzt und 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe b umgesetzt.
b) 1-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-harnstoff
1 g (5,9 mmol) 2-Methoxy-5-nitroanilin wurden mit 1 ,3 g (5,9 mmol) 2-Chloro-4,5- difluorbenzoylisocyanat aus Stufe a in 2 ml N-Methylpyrrolidon versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2,2 g des gewünschten Produktes, das ohne weitere Aufreinigung in Stufe c eingesetzt wurde.
c) 1-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(5-amino-2-methoxy-phenyl)-harnstoff
2,2 g (5,7 mmol) 1-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-hamstoff wurden in 50 ml Essigsäureethylester auf Siedetemperatur erhitzt und mit 6,4 g (28,5 mmol) SnCI2 Monohydrat versetzt. Nach 1 Stunde ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und stellte mit 2 N Natronlauge auf pH 8. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, die Mutterlauge wurde zweimal mit H20 gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Produkt (1 ,4 g) wurde ohne weitere Reinigung in Stufe d umgesetzt. d) N-{3-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-4-methoxyphenyl}-acetamid
0,10 g (0,3 mmol) 1-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(5-amino-2-methoxy-phenyl)- harnstoff wurden mit 1 ml N-Methylpyrrolidon, 0,11 g (0,3 mmol) Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 20 ml H20 verdünnt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (Säule: Waters Xterra™MS C18, 5 μm, 30x100 mm, Laufmittel: A: H20 + 0,2 % Trifluoressigsäure, B: Acetonitril, Gradient: 2,5 Minuten 90 % A / 10 % B bis 17,5 Minuten 10 % A / 90 % B) gereinigt. Man erhielt 0,03 g des gewünschten Produktes. Schmelzpunkt 225-228 °C
Analog zu Beispiel 1 wurden die Beispiele 2-8, 27-62 und 78-88 aus den entsprechenden Nitroanilinen und den entsprechenden Isocyanaten ggf. unter Verwendung üblicher Schutzgruppentechniken hergestellt.
Beispiel 64: N-{3-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-4-trifluormethoxyphenyl}- acetamid
a) 3-Nitro-4-trifluormethoxyanilin
Vorschrift nach Syn. Commun. 1988, 18 (16+17), 2161-2165
3,0 g (17 mmol) 4-Trifluormethoxyanilin wurden in 10 ml konz. Schwefelsäure gelöst, auf 0-10 °C gekühlt und portionsweise mit 2,1 g (17 mmol) Harnstoff nitrat versetzt, so dass die Temperatur nicht 10 °C überstieg. Nach Ende der Zugabe wurde noch 10 Minuten nachgerührt und dann die Lösung auf Eis gegossen. Es wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt (Ausbeute 2,8 g, 75 %). Das so erhaltene 3-Nitro-4-trifluormethoxyaniIin wurde entsprechend der Vorschrift d für Beispiel 1 mit Acetylchlorid umgesetzt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C hydriert und mit 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylisocyanat zum Acylharnstoff umgesetzt. Schmelzpunkt 216-218 °C
Analog wurden die Beispiele 65 bis 70 hergestellt, indem andere Acylierungsmittel entsprechend Beispiel 1d eingesetzt wurden.
Beispiel 73: N-{3-[3-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-ureido]-4-pyrrolidin-1-yl-phenyl}- acetamid
a) N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-acetamid
5,0 g (32 mmol) 2-Fluor-5-nitroanilin wurden mit 10 ml (110 mmol) Acetanhydrid und 0,1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 1 ,5 Stunden bei 100 °C gerührt. Die Lösung wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegeben, der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Essigsäureethylester/Heptan 1 :1) an Kieselgel gereinigt (Ausbeute 5,4 g, 85 %). Schmelzpunkt 174-176 °C
b) N-(5-Nitro-2-pyrrolidin-1 -yl-phenyl)-acetamid
0,5 g (2,5 mmol) N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-acetamid wurden in einem Druckreaktionsgefäß mit 1 ml (12,6 mmol) Pyrrolidin versetzt und 2,5 Stunden bei
90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit
Zitronensäurelösung (10 %) auf pH 4 eingestellt und viermal mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der organischen Phase wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. In der wässrigen Phase fiel ein Niederschlag aus. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit dem Rückstand aus der organischen Phase vereinigt
(Ausbeute 0,58 g, 93 %). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in Stufe c umgesetzt. Schmelzpunkt 210-213 °C
c) 5-Nitro-2-pyrrolidin-1 -yl-anilin
0,58 g (2,3 mmol) N-(5-Nitro-2-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-acetamid wurden mit 12 ml konz. Salzsäure versetzt und 1 ,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegeben, mit 2 N Natronlauge neutralisiert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei man das Produkt quantitativ als roten Feststoff erhielt, das ohne weitere Aufreinigung in für Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen a-d (Umsetzung mit dem Acylisocyanat, Reduktion mit SnCI2 und Acylierung mit Ac20) eingesetzt wurde. Schmelzpunkt 175-180 °C
Analog zu Beispiel 73 wurden die Beispiele 71 , 72 und 74-77 aus den entsprechenden Aminen und den jeweiligen Acylierungsmitteln ggf. unter Verwendung üblicher Schutzgruppentechniken hergestellt.
Bei der Synthese der Beispiele 19-26 und 63 wurde 4-Amino-3-methoxybenzoesäure analog Beispiel 64a mit Harnstoffnitrat nitriert. Der sich daran anschließende Syntheseweg verlief entsprechend dem in Beispiel 1 dargestellten. Zur Synthese der Beispiele 9-18 wurden N-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-acetamid bzw. N-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-acetamid unter üblichen Bedingungen (HN03/HOAc) nitriert, das Amid mit konz. Salzsäure gespalten (analog zu Beispiel 73c) und weiter umgesetzt, wie es für Beispiel 1 beschrieben ist.

Claims

Patenansprüche:
Verbindungen der Formel
R10 R11
worin bedeuten
R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(d-
C6)-Alkyl, 0-(C2-C6)-Alkenyl, 0-(C2-C6)-Alkinyl, 0-S02-(C C4)-Alkyl, (d- C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können;
R1 , R2 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mit OH, O-(d-d)-
Alkyl, NH2, NH(C C4)-Alkyl, N[(d-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann, O- (C C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen- COOH oder (C C6)-Alkylen-COO-(d-C6)-alkyl;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, O-
Phenyl, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalky.-(C C )-alkylen oder 0-(d-C5)-Alkyl-COOR12, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R13)(R14) substituiert sein können; R7 H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C C )-a]kylen,
(C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkylcarboxy-(C1-C6)-alkylen, COOR12, (C6-C10)-Aryl, (C6-do)-Aryl-(d-C4)-alkylen, Heterocyclischer Rest, Heteroaryl-(C1-C4)-alkylen oder Heteroarylcarbonyl, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(d-C6)-Alkyl]2 oder N(R13)(R14) substituiert sein können und wobei Aryl und Heteroaryl mehrfach mit F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), oder (d-C6)-Alkyl substituiert sein können;
R12 H, (Cι-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(Cι-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl , (C3-C7)-Cycloalkyl-(d -C4)-alkylen , COO-(Cι -C4)-Al kyl , COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; wobei R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wob-ei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R21 )(R22) oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann;
R21 , R22 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(Cι-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben:
R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (d-CβJ-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, 0-(d-
C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R1 , R2 H;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, O-
Phenyl, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen oder 0-(Cι-C5)-Alkyl-COOR12, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12 oder N(R13)(R14), substituiert sein können;
R7 H, (d-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyi, (d- C6)-Alkylcarboxy-(d-C6)-alkylen, COOR12, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl-
(CrC4)-alkylen, Heteroaryl, Heteroaryl-(CrC4)-alkylen oder
Heteroarylcarbonyl, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(d-C6)-Alkyl, CON[(C C6)-Alkyl]2 oder N(R13)(R14) substituiert sein können und wobei Aryl und Heteroaryl mehrfach mit F, Cl, Br, N02, CN, 0-R12, S-R12,
COOR12, N(R13)(R14), oder (Cι-C6)-Alkyl substituiert sein können; R12 H, (d-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mehrfach mit F, Cl, Br, OH oder 0-(d-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R13, R14 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(Cι-C4)-alkylen, COO-(d-C4)-Alkyl, COO-(C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C C6)-Alkyl, 0-(d-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO(d-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann; wobei R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring bilden können, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring bis zu dreifach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, N(R21 )(R22) oder (d-d)-Alkyl substituiert sein kann;
R21 , R22 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben: R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (C C6)-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel l, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R8, R9, R10, R11 unabhängig von einander H, F oder Cl;
R1 , R2, R4, R6 H; R3, R5 unabhängig voneinander H, Cl, OR12, COOR12, N(R13)(R14) oder (d-
C6)-Alkyl;
R7 (C C6)-Alkyl, wobei - Alkyl mehrfach mit F, OR12, COOR12 oder N(R13)(R14) substituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, (d-C5)-Alkylcarboxy-(CrC6)-alkylen, COOR12, Phenyl, wobei Phenyl mehrfach mit F, OMe oder OCF3 substituiert sein kann, Benzyl, wobei dessen Phenylring mit OMe substituiert sein kann, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Indolylcarbonyl, Benzofuranyl, wobei Benzofuranyl mit Cl oder OMe substituiert sein kann;
R12 H oder (Cι-C8)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach mit F substituiert sein kann;
R13, R14 unabhängig voneinander H oder (d-C8)-Alkyl; und wobei
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring bilden können;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig die folgenden Bedeutung haben:
R5 gleich Halogen oder unsubstituiertes (d-C6)-Alkyl, R7 gleich Heterocyclischer Rest oder Heteroaryl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere Statine.
5 7. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 2 Diabetes.
8. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
10
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ 2 Diabetes.
15 10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der 20 Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form , gebracht wird.
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