JP2006516971A - カルボニル−アミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び使用 - Google Patents

カルボニル−アミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)の化合物（式中の残基は明細書に意味を有する）、並びにその生理的に許容される塩に関する。本化合物は、例えば、II型糖尿病の予防及び治療のための医薬として使用することができる。
【化１】

Description

本発明は、カルボニルアミノ置換アシルフェニル尿素誘導体、そしてまた、それらの生理的に許容される塩及び生理的に機能性の誘導体に関する。
ＷＯ９９４６２３６（Novo Nordisk）は、II型糖尿病の場合に有効であるカルボニルアミノ置換アシルフェニル尿素誘導体（実施例１）を記載している。
ＷＯ００／０７９９１（ＰＣＴ／ＧＢ９９／０２４８９ Astra Zeneca）は、サイトカインの形成の阻害剤としてのアミド誘導体を記載している。
本発明の課題は、II型糖尿病の予防及び治療を可能にする化合物を提供することである。この目的のために、化合物は、特に治療的に利用可能な血糖低下作用を示さなければならない。
従って、本発明は、式Ｉ
Figure 2006516971
 の化合物
［式中、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで多置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル] 2で置換されていてもよい）、又はＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はＯ−(Ｃ1−Ｃ5)−
アルキル−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ヘテロ環式基、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで多置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで多置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で２置換までされていてもよく；
ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのさらに２個までのヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ２１)(Ｒ２２)又は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで３置換までされていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で２置まで換されていてもよく；
ただし、上記の残基が同時に下記：
Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Ｉの化合物を除く］；
及びそれらの生理的に許容される塩に関する。
好ましい式Ｉの化合物は、式中の１個又はそれ以上の残基が下記のとおり定義される化合物である：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで多置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２が、それぞれＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はＯ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよく；
Ｒ７が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで多置換されていてもよく；
Ｒ１２が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで多置換されていてもよく、
Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で２置換までされていてもよく；ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのさらに２個までのヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ２１)(Ｒ２２)又は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで３置換までされていてもよく；
Ｒ２１、Ｒ２２が、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
ただし、上記の残基が同時に下記：
Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Ｉの化合物を除く；
及びそれらの生理的に許容される塩。
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中の１個又はそれ以上の残基が下記のとおり定義される化合物である：
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６が、それぞれＨであり；
Ｒ３、Ｒ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ７が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、Ｆ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよい）、又は(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、フェニル（ここで、フェニルは、Ｆ、ＯＭｅ又はＯＣＦ3で多置換されていてもよい）、又はベンジル（そのフェニル環は、ＯＭｅ、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリルカルボニル、ベンゾフラニルで置換されていてもよく、ここで、ベンゾフラニルは、Ｃｌ又はＯＭｅで置換されていてもよい）であり；
Ｒ１２が、Ｈ又は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆで多置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ又は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；ここで、
Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく；
ただし、上記の残基が同時に下記：
Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
と定義される式Ｉの化合物を除く；
及びそれらの生理的に許容される塩。
本発明は、そのラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態にある式Ｉの化合物、そしてまた、それらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１及びＲ２２におけるアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状の何れであってもよい。
残基又は置換基、例えばＯ−Ｒ１２が、式Ｉの化合物に１回より多く存在できる場合には、それらは、それぞれ独立して、定義したとおりであってよく、そして同一でも異なってもよい。
それらの水溶性が出発又は塩基化合物と比較してより高い結果として、製薬上許容される塩は医療用途にとって特に適している。これらの塩は製薬上許容されるカチオン又はアニオンを有すべきである。本発明に係る化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、そしてまた、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。好適な製薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンである。
製薬上許容されないアニオンを有する塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、製薬上許容される塩の製造又は精製のため及び／又は非治療的な、例えばインビトロでの用途に使用するための有用な中間体として、同様に本発明の範囲に包含される。
本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」は、本発明に係る式Ｉの化合物の全ての生理的に許容される誘導体、例えば、哺乳類、例えばヒトに投与したときに、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接又は間接的に）形成できるエステルを指す。
生理的機能性誘導体はまた、本発明に係る化合物のプロドラッグ、例えば H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記載のものを包含する。このような化合物はインビボで本発明に係る化合物に代謝されることができる。これらのプロドラッグはそれら自身が活性であっても活性でなくてもよい。
本発明に係る化合物はまた、異なる多形形態、例えば非晶質及び結晶質多形形態として存在することができる。本発明に係る化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲に包含され、そして本発明のもう一つの態様である。
以下に与えられる「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、そしてまた、本明細書に記載するそれらの塩、溶媒和物及び生理的機能性誘導体を指す。
この文脈において、アリール基はフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−又はベータ−テトラロン、インダニル又はインダン−１−オンイル基である。
本明細書で用いられる「ヘテロ環式環」及び「ヘテロ環式基」という用語は、３〜１０員の炭素環から誘導され、その１個又はそれ以上の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１個又はそれ以上の原子で置き換えられているヘテロアリール基及びへテロシクロアルキル基に関する。
好適な「ヘテロ環式環」及び「ヘテロ環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダアザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
ピリジルは２−、３−又は４−ピリジルの何れかである。チエニルは２−又は３−チエニルの何れかである。フリルは２−又は３−フリルの何れかである。
また、これらの化合物の相当するＮ−オキシド、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルが包含される。
また、これらのヘテロ環の１種又はそれ以上のベンゾ縮合誘導体が包含される。
また、式(Ｉ)の化合物は他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式Ｉの化合物の量は、一連の要因、例えば選択される特定の化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床症状に依存する。日用量は、一般的に体重１ｋｇ当たり毎日０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲にあってよく、そして有利には１ｋｇ当たり毎分１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として投与することができる。これらの目的に適する注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。個々の用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして経口投与できる単一用量形態、例えば錠剤又はカプセルは、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含むことができる。式Ｉの化合物は上記の症状を治療するためにそれら自身として使用することができるが、それらは好ましくは許容される担体との医薬組成物の形態にある。担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康を損なわないという意味で、当然ながら許容性であるべきである。担体は固体又は液体又は両方であってよく、好ましくは単一用量として、例えば０.０５〜９５重量％の活性成分を含んでいてよい錠剤として製剤化される。また、さらなる式Ｉの化合物を包含するさらなる薬学的活性物質が存在していてもよい。本発明に係る医薬組成物は、成分を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤と混合することを本質的に含む公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
本発明に係る医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適する投与方式は、それぞれの各場合に治療すべき症状の性質及び重症度並びに各場合に用いられる式Ｉの化合物の種類に依存する。また、コート製剤及びコート除放性製剤も本発明の範囲に包含される。耐酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。好適な耐胃液性コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを包含する。
経口投与に適する医薬組成物は、独立単位形態、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ又は錠剤（それらの各々は一定量の式Ｉの化合物を含む）として；粉末又は顆粒として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油滴型若しくは油中水滴型エマルジョンとして存在することができる。これらの組成物は、上記のように、活性成分及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分からなっていてもよい）を接触させる段階を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性成分を液体及び／又は微粉砕固体担体と一様かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することにより製造される。例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、場合により１種又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合した自由流動性形態にある化合物、例えば粉末又は顆粒を、好適な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物を、好適な機械で成形することにより製造することができる。
口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントを含むトローチ、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むキャンデーを包含する。
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは、式Ｉの化合物の滅菌水性調製物を包含し、これらは意図する受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内に注射として投与することもできる。これらの調製物は、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、また血液と等張性にすることにより製造することができる。本発明に係る注射可能な組成物は、一般的に０.１〜５重量％の活性化合物を含有する。
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単一用量坐剤の形態にある。これらは、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚上への局所使用に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。有用な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及び２種又はそれ以上のこれらの物質の組み合わせを包含する。活性成分は、一般的に組成物の０.１〜１５重量％、好ましくは０.５〜２％の濃度で存在する。
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の上皮との長期の密接な接触に適する単一用量硬膏の形態にあってよい。このような硬膏は、活性成分を、場合により緩衝した水性溶液中に、粘着付与剤中に溶解及び／又は分散して、又はポリマー中に分散して含むことが有利である。好適な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分を放出させる特定の手段は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されているように、電気輸送又はイオン導入（iontophoresis）による。
組み合わせ生成物のための他の有用な活性成分は下記のものである：
Rote Liste 2001 の第１２章に記載された全ての抗糖尿病剤。それらは、特に作用を相乗的に上昇させるために、本発明に係る式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、活性成分を別々に、又は複数の活性成分が一つの医薬調製物中に存在する組み合わせ生成物の形態で患者に投与することにより、投与することができる。以下に挙げる活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001 に開示されている。
抗糖尿病剤は、インスリン及びインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（www.lantus.com 参照）又はＨＭＲ１９６４、即効性インスリン（ＵＳ６,２２１,６３３参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えば Novo Nordisk A/S のＷＯ９８／０８８７１に開示されたもの及び経口血糖降下活性成分を包含する。
経口血糖降下活性成分は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、カリウムチャンネル開口剤、例えば Novo Nordisk A/S のＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を変更する化合物、例えば抗高脂血活性成分及び抗脂血活性成分、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲ作用剤並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作用剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作用剤、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作用剤、例えばＷＧ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、又はＰＣＴ／ＵＳ１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４に記載されたものと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えばＵＳ６,２４５,７４４又はＵＳ６,２２１,８９７参照）、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（例えばＵＳ６,３４２,５１２参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミベと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−クエン酸塩リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクワレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗剤、例えばＣＩ−１０２７又はニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトフォルミンと組み合わせて投与される。
さらに別の実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は Dr. Reddy's Research Foundation のＷＯ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、一つより多い上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトフォルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトフォルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトフォルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（例えば、“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558）参照、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４作用剤（例えば、１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソ−エチル]アミド；(ＷＯ０１／９１７５２))、オレキシン拮抗剤（例えば、１−(２−メチルベンズオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３作用剤（３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦ作用剤、ＣＲＦ拮抗剤（例えば、[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰ拮抗剤（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチン作用剤、β３作用剤（例えば、１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作用剤、ＣＣＫ−Ａ作用剤（例えば、｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デキスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴ作用剤、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボムベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨ作用剤（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作用剤（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 参照）、ＤＡ作用剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９参照）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ００／７８３１２参照）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β作用剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、他の活性成分は、レプチンである、例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambeosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 参照。
一つの実施形態において、他の活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
一つの実施形態において、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、他の活性成分は、シブトラミンである。
一つの実施形態において、他の活性成分は、オルリスタットである。
一つの実施形態において、他の活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、食物繊維材料、好ましくは不溶性食物繊維材料（例えば、Ｃａｒｏｂ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6. 参照)、Ｃａｒｏｍａｘは Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Indstriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainから供給されるカロブ豆含有製品である）と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、一つの調製物中で、又は式Ｉの化合物及びＣａｒｏｍａｘ（登録商標）の別々の投与により可能である。また、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は食品の形態で、例えばベーカリー製品又はムースリバーとして投与することもできる。
本発明に係る化合物と１種又はそれ以上の上記化合物及び場合により１種又はそれ以上のさらなる薬理活性物質との任意の好適な組み合わせは、本発明の保護範囲により包含されると考えられることが認められるだろう。
Figure 2006516971
以下に挙げる実施例は本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
式Ｉの化合物とほとんど同じである如何なる実施例も、ＷＯ９９４６２３６には記載されていない。従って、実施例Ａを最も類似した化合物として選んだ。本願の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼａに対する活性の増加によって比較例Ａから区別される。表２参照。
Figure 2006516971
Figure 2006516971
Figure 2006516971
Figure 2006516971
化合物の有効性を下記のように試験した：
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼの活性形態（ＧＰａ）の活性に対する化合物の効果を、無機リン酸塩の放出の監視により、グルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成を逆方向に測定した。全ての反応を、９６ウェルマイクロタイタープレート（半面積プレート、Costor No. 3696）において二重測定として行い、そして反応生成物が生成した結果としての吸収の変化を、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ａｓｃｅｎｔ Ｅｌｉｓａ Ｒｅａｄｅｒ（Lab Systems, Finland）により以下に特定した波長で測定した。
ＧＰａ酵素活性を逆方向に測定するために、グルコース１−リン酸からグリコーゲン及び無機リン酸塩への変換を、Engers et al. の一般的方法 (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746-754) により、下記の変更を加えて測定した：緩衝液Ｅ（２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、ｐＨ７.０、１ｍＭのＥＤＴＡ及び１ｍＭのジチオトレイトール）に溶解したヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（例えば０.７６ｍｇのタンパク質／ｍｌを含む (Aventis Pharma Deutschland GmbH)）を、緩衝液Ｔ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７.０、１００ｍＭのＫＣｌ、２.５ｍＭのＥＤＴＡ、２.５ｍＭのＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）で１０μｇのタンパク質／ｍｌの濃度に希釈し、５ｍｇ／ｍｌのグリコーゲンを加えた。試験物質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として用意し、緩衝液Ｔで５０μＭに希釈した。この溶液の１０μｌに、緩衝液Ｔに溶解した１０μｌの３７.５ｍＭグルコース及び５ｍｇ／ｍｌのグリコーゲンを加え、そしてまた、１０μｌのヒトグリコーゲンホスホリラーゼａの溶液（１０μｇのタンパク質／ｍｌ）及び２０μｌの２.５ｍＭグルコース１−リン酸を加えた。試験物質の非存在下でのグリコーゲンホスホリラーゼａの活性の基準値を、１０μｌの緩衝液Ｔ（０.１％ＤＭＳＯ）の添加により決定した。この混合物を室温で４０分間インキュベートし、放出された無機リン酸塩を、Drueckes et al. の一般的方法 (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1;230(1):173-177) により、下記の変更を加えて測定した：７.３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム、１０.９ｍＭの酢酸亜鉛、３.６％のアスコルビン酸、０.９％のＳＤＳの停止溶液の５０μｌを、５０μｌの酵素混合物に加える。４５℃で６０分間インキュベートした後、吸収を８２０ｎｍで測定した。バックグラウンド吸収を決定するために、別々の反応物としてのグルコース１−リン酸溶液の添加直後に停止溶液を加えた。この試験は、インビトロでの試験物質によるグリコーゲンホスホリラーゼａのそれぞれの阻害を決定するために、１０μＭの試験物質濃度で行った。
Figure 2006516971
Figure 2006516971
比較例Ａは、１０μＭの濃度で阻害を示さず、そして１００μＭの濃度で１１％の阻害を示す。
上記の表から、式Ｉの化合物がグリコーゲンホスホリラーゼａの活性を阻害すること、従って血糖値レベルを低下させるのに非常に適していることが分かる。特に、式Ｉの化合物は、比較例Ａと比べて明確に増大した作用を示す。
若干の実施例の製造を以下に詳細に記載するが、残りの式Ｉの化合物は同様の方法により得た。
実験の部：
実施例１： Ｎ−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシフェニル｝アセトアミド
ａ）２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４,５−ジフルオロベンズアミドをジクロロメタンに溶解し、１.５当量の塩化オキサリルと混合し、１６時間加熱還流した。反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく段階ｂで反応させた。
ｂ）１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)尿素
１ｇ（５.９ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−５−ニトロアニリンを、２ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の段階ａからの１.３ｇ（５.９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートと混合し、室温で１時間反応させた。沈殿を濾別し、毎回５ｍｌのアセトニトリルで２回洗浄し、高真空下で乾燥した。２.２ｇの所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく段階ｃで用いた。
ｃ）１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)尿素
２.２ｇ（５.７ｍｍｏｌ）の１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−５−ニトロフェニル)尿素を５０ｍｌの酢酸エチル中で沸騰温度に加熱し、６.４ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）のＳｎＣｌ2一水和物と混合した。１時間後、この混合物を室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に調節した。生成した沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、母液をＨ2Ｏで２回洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物（１.４ｇ）をさらに精製することなく段階ｄで反応させた。
ｄ）Ｎ−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシフェニル｝アセトアミド
０.１０ｇ（０.３ｍｍｏｌ）の１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(５−アミノ−２−メトキシフェニル)尿素を、１ｍｌのＮ−メチルピロリドン、０.１１ｇ（０.３ｍｍｏｌ）の無水酢酸と混合し、室温で２時間攪拌した。この混合物を２０ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、毎回２０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄した。併せた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、濃縮し、乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Waters XterraTM MS C18、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離剤：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.２％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、勾配：９０％Ａ／１０％Ｂで２.５分から１０％Ａ／９０％Ｂで１７.５分）により精製した。０.０３ｇの所望の生成物を得た。
融点２２５〜２２８℃。
実施例１と同様にして、相当するニトロアニリン及び相当するイソシアネートから、必要に応じて適切な保護基技術を用いて、実施例２〜８、２７〜６２及び７８〜８８を製造した。
実施例６４： Ｎ−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−トリフルオロメトキシフェニル｝アセトアミド
ａ）３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン
Syn. Commun. 1988, 18 (16+17), 2161-2165 による方法
３.０ｇ（１７ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシアニリンを１０ｍｌの濃硫酸に溶解し、０〜１０℃に冷却し、温度が１０℃を超えないようにして２.１ｇ（１７ｍｍｏｌ）の硝酸尿素と少量ずつ混合した。添加が終了した後、攪拌を１０分間続け、次いでこの溶液を氷中に注いだ。ジクロロメタンを用いてこの混合物を抽出し、併せた有機相を乾燥し、溶剤を減圧下で蒸留除去した。生成物をさらに精製することなく次の段階で用いた（収量２.８ｇ、７５％）。
こうして得られた３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリンを実施例１の方法ｄと同様にして塩化アセチルと反応させ、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素を用いて水素化し、２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートと反応させて、アシル尿素を得た
。
融点２１６〜２１８℃。
同様にして、他のアシル化剤の使用により実施例１ｄに従って、実施例６５〜７０を製造した。
実施例７３： Ｎ−｛３−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−ピロリジン−１−イルフェニル｝アセトアミド
ａ）Ｎ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)アセトアミド
５.０ｇ（３２ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−ニトロアニリンを１０ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）の無水酢酸及び０.１ｍｌの濃硫酸と混合し、１００℃で１.５時間攪拌した。この溶液を１０ｍｌの氷／水に加え、生成した沈殿を濾別し、水洗した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘプタン）により精製した（収量５.４ｇ、８５％）。
融点１７４〜１７６℃。
ｂ）Ｎ−(５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルフェニル)アセトアミド
０.５ｇ（２.５ｍｍｏｌ）のＮ−(２−フルオロ−５−ニトロフェニル)アセトアミドを、加圧式反応容器中で１ｍｌ（１２.６ｍｍｏｌ）のピロリジンと混合し、９０℃で２.５時間攪拌した。この混合物を冷却した後、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、クエン酸溶液（１０％）を用いてｐＨ４に調節し、水で４回洗浄した。有機相を乾燥した後、溶剤を減圧下で除去した。水相では固体が沈殿した。これを吸引濾別し、水洗し、有機相からの残留物と併せた（収量０.５８ｇ、９３％）。生成物をさらに精製することなく段階ｃで反応させた。
融点２１０〜２１３℃。
ｃ）５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルアニリン
０.５８ｇ（２.３ｍｍｏｌ）のＮ−(５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イルフェニル)アセトアミドを１２ｍｌの濃塩酸と混合し、１.５時間加熱還流した。この溶液を１００ｍｌの氷／水に加え、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルと３回混合した。この混合物を乾燥した後、溶剤を減圧下で蒸留除去して、生成物を定量的に赤色固体として得た。これをさらに精製することなく実施例１に記載した反応ａ〜ｄに用いた（アシルイソシアネートとの反応、ＳｎＣｌ2による還元及びＡｃ2Ｏによるアシル化）。
融点１７５〜１８０℃。
実施例７３と同様にして、相当するアミン及び特定のアシル化剤から、必要に応じて慣用の保護基技術を用いて、実施例７１、７２及び７４〜７７を製造した。
実施例１９〜２６及び６３の合成では、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を実施例６４ａと同様にして硝酸尿素でニトロ化した。後続の合成経路を実施例１に記載したのと同様にして進行させた。
実施例９〜１８を合成するために、Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド又はＮ−(２−メトキシ−４−メチルフェニル)アセトアミドを、慣用条件下でニトロ化し（ＨＮＯ3／ＨｏＡｃ）、濃塩酸を用いてアミドを加水分解し（実施例７３ｃと同様）、実施例１に記載したようにさらに反応させた。

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 2006516971
     の化合物及びそれらの生理的に許容される塩。
    式中、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで多置換されていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル] 2で置換されていてもよい）、又はＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はＯ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよく；
    Ｒ７は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ヘテロ環式基、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで多置換されていてもよく；
    Ｒ１２は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで多置換されていてもよく、
    Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で二置換までされていてもよく；
    ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのさらに２個までのヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ２１)(Ｒ２２)又は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで三置換までされていてもよく；
    Ｒ２１、Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で二置換までされていてもよく；
    ただし、上記の基が同時に下記：
    Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
    と定義される式Ｉの化合物を除く。
  2. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで多置換されていてもよく；
    Ｒ１、Ｒ２が、それぞれＨであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はＯ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキル−ＣＯＯＲ１２であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよく；
    Ｒ７が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン又はヘテロアリールカルボニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４) で多置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで多置換されていてもよく；
    Ｒ１２が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル又は(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで多置換されていてもよく、
    Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニル又はＳＯ2−フェニルであり、ここで、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はＣＯＮＨ2で二置換までされていてもよく；ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳの群からのさらに２個までのヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく、ここで、ヘテロ環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、Ｎ(Ｒ２１)(Ｒ２２)又は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで三置換までされていてもよく；
    Ｒ２１、Ｒ２２が、それぞれ独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
    ただし、上記の基が同時に下記：
    Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
    と定義される式Ｉの化合物を除く；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容される塩。
  3. Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６が、それぞれＨであり；
    Ｒ３、Ｒ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｎ(Ｒ１３)(Ｒ１４)又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
    Ｒ７が、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、Ｆ、ＯＲ１２、ＣＯＯＲ１２又はＮ(Ｒ１３)(Ｒ１４)で多置換されていてもよい）、又は(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ5)−アルキルカルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、ＣＯＯＲ１２、フェニル（ここで、フェニルは、Ｆ、ＯＭｅ又はＯＣＦ3で多置換されていてもよい）、又はベンジル（そのフェニル環は、ＯＭｅ、ピリジル、チエニル、フラニル、インドリルカルボニル、ベンゾフラニルで置換されていてもよく、ここで、ベンゾフラニルは、Ｃｌ又はＯＭｅで置換されていてもよい）であり；
    Ｒ１２が、Ｈ又は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｆで多置換されていてもよく；
    Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、Ｈ又は(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；ここで、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員の飽和ヘテロ環式環を形成してもよく；
    ただし、上記の基が同時に下記：
    Ｒ５はハロゲン又は非置換(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、Ｒ７はヘテロ環式基又はヘテロアリールである
    と定義される式Ｉの化合物を除く；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容される塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１種又はそれ以上を含む医薬品。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１種又はそれ以上、及び１種又はそれ以上の血糖低下活性成分を含む医薬品。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１種又はそれ以上、及びスタチンの１種又はそれ以上を含む医薬品。
  7. ２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  8. 血糖を低下させる薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. ２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、少なくとも１種の他の血糖低下活性成分と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 血糖を低下させる薬剤を製造するための、少なくとも１種の他の血糖低下活性成分と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 活性成分を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１種又はそれ以上を含む医薬品の製造方法。
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