KR20050104351A - 카보닐-아미노 치환된 아실 페닐 우레아 유도체, 이의제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

카보닐-아미노 치환된 아실 페닐 우레아 유도체, 이의제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20050104351A
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디터 카데라이트
토마스 클라분데
한스-외르크 부르거
안드레아스 헤를링
카를-울리히 벤드트
로에데른 에리히 폰
카를 쇼에나핑거
알폰스 엔흐센
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 혼화성인 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
라디칼은 상기 언급된 의미를 갖는다.
예를 들면, 당해 화합물은 2형 당뇨병을 예방하고 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.

Description

카보닐-아미노 치환된 아실 페닐 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도{Carbonyl-amino substituted acyl phenyl urea derivatives, method for the production and use thereof}
본 발명은 카보닐아미노-치환된 아실 페닐 우레아 유도체, 및 또한 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 작용하는 유도체에 관한 것이다.
WO 제9946236호(Novo Nordisk)에는, 2형 당뇨병의 경우에 효과적인 카보닐아미노-치환된 아실 페닐 우레아 유도체(실시예 1)가 기재되어 있다.
WO 제00/07991호(PCT/GB99/02489, Astra Zeneca)에는, 사이토카인의 형성 억제제로서의 아미드 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 II형 당뇨병을 예방하고 치료할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이를 위해서, 당해 화합물은 특히 치료적으로 이용할 수 있는 혈당-저하 작용을 나타내어야 한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R8, R9, R10, R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, O-(C2-C6)알케닐, 0-(C2-C6)알키닐, O-SO2-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl 또는 Br로 다치환될 수 있으며;
R1, R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 OH, O-(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2로 치환될 수 있다], 또는 O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COOH 또는 (C1-C6)-알킬렌-COO-(C1-C6)-알킬이고;
R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, O-페닐, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌 또는 O-(C1-C5)-알킬-COOR12이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며;
R7은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬렌, 헤테로사이클릭 라디칼, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬렌 또는 헤테로아릴카보닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬로 다치환될 수 있으며;
R12는 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬로 다치환될 수 있으며,
R13, R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며;
이때, R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, N(R21)(R22) 또는 (C1-C4)-알킬로 3개 이하로 치환될 수 있으며;
R21, R22는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며;
단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된다.
하나 이상의 라디칼이 다음과 같이 정의된 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다:
R8, R9, R10, R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬은 F, Cl 또는 Br로 다치환될 수 있으며;
R1, R2는 각각 H이고;
R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, O-페닐, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌 또는 O-(C1-C5)-알킬-COOR12이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며;
R7은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1 -C4)-알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬렌 또는 헤테로아릴카보닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬로 다치환될 수 있으며;
R12는 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬로 다치환될 수 있으며,
R13, R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며; 여기서, R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이때, 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, N(R21)(R22) 또는 (C1-C4)-알킬로 3개 이하로 치환될 수 있고;
R21, R22는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이며;
단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된다.
하나 이상의 라디칼이 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다:
R8, R9, R10, R11은 각각 독립적으로 H, F 또는 Cl이고;
R1, R2, R4, R6은 각각 H이며;
R3, R5는 각각 독립적으로 H, Cl, OR12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R7은 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 F, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있다]이거나, (C3-C6)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C5)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, 페닐[여기서, 페닐은 F, OMe 또는 OCF3로 다치환될 수 있다]이거나, 페닐 환이 OMe, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴카보닐, 벤조푸라닐[여기서, 벤조푸라닐은 Cl 또는 OMe로 치환될 수 있다]로 치환될 수 있는 벤질이며;
R12는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 알킬은 F로 다치환될 수 있으며;
R13, R14은 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나;
R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된다.
본 발명은 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물 및 또한 이들의 부분입체이성체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R21 및 R22에서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 라디칼 또는 치환체, 예를 들어 O-R12가 1회 이상 존재할 수 있는 경우, 이들은 각각 독립적으로 정의된 바와 같을 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 출발 화합물 또는 염기성 화합물과 비교하여 이들의 보다 높은 수용해도로 인하여 의학 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은, 무기산 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산 염, 및 또한 유기산 염, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산 염이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기성 염은, 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 마그네슘 및 칼슘염), 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 라이신 또는 에틸렌디아민이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들어 트리플루오로아세테이트는 또한 약제학적으로 허용되는 염의 제조용 또는 정제용, 및/또는 비치료적, 예를 들어 시험관내 적용에서 사용하기 위한 유용한 중간물질로서 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적으로 작용하는 유도체"는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체로, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어 사람에게 투여하는 경우 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 형성시킬 수 있는 에스테르를 나타낸다.
또한, 생리학적으로 작용하는 유도체는, 예를 들어 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 활성이 아닐 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체형, 예를 들어 비결정 및 결정 다형체형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 모든 다형체형은 본 발명의 범위내에 포함되고, 본 발명의 추가의 양태이다.
하기 "화학식 I의 화합물(들)"로 제시된 모든 참조는 상기 기재된 화학식 I의 화합물(들) 및 또한 본원에 기재된 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용하는 유도체를 나타낸다.
문맥에서, 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸, 알파- 또는 베타-테트랄론, 인다닐 또는 인단-1-오닐 라디칼이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릭 환" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 황 및 질소 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 3 내지 10원의 탄소 환으로부터 유도된 헤테로아릴 라디칼 및 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
적합한 "헤테로사이클릭 환" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이다.
피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜 중의 하나이다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐 중의 하나이다. 푸릴은 2- 또는 3-푸릴 중의 하나이다.
또한, 이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 예를 들어 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜이 포함된다.
또한, 이들 헤테로사이클의 하나 이상의 벤조 융합된 유도체가 포함된다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 추가의 활성 성분과 배합되어 투여될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 일련의 인자, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 의도되는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 일반적으로 1일 투여량은 0.3mg 내지 100mg/체중kg/1일(전형적으로 3mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어 3 내지 10mg/kg/1일이다. 예를 들면, 정맥내 투여량은 0.3mg 내지 1.0mg/kg 범위일 수 있고, 유리하게는 10ng 내지 100ng/kg/1분의 주입으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들어 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로는 1ng 내지 10mg/ml를 함유할 수 있다. 개별적인 투여량은, 예를 들어 1mg 내지 10g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플제는, 예를 들어 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일 투여 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐제는, 예를 들어 1.0 내지 1000mg, 전형적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 상태의 치료를 위해 화합물 그 자체로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용된다. 물론 담체는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이고, 환자의 건강에 해를 입히지 않는다는 의미에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고, 바람직하게는 단일 용량, 예를 들어 정제로서 화합물과 함께 제형화될 수 있고, 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하는 추가의 약제학적으로 활성인 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 필수적으로 혼합하는 것으로 이루어진 공지된 약제학적 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 경구(예, 설하) 및 비경구(예, 피하, 근육내, 경피 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 가장 적합한 투여 방법은 각각의 개별적 경우에서 치료될 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I의 화합물의 유형에 따라 달라진다. 피복된 제형 및 피복된 서방출 제형이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직하게는, 산- 및 위액-내성 제형이다. 적합한 위액-내성 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 개별적 단위 형태, 예를 들어 캡슐제, 샤세제, 로젠지제 또는 정제 형태일 수 있고, 이들 각각은 산제 또는 과립제로서; 수용액 또는 비수용액중의 용액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼제로서 일정량의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 이미 언급된 바와 같이, 이들 조성물은 활성 성분과 담체(이는 하나 이상의 추가의 성분들로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는, 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 일정하고 균질하게 혼합한 후, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 임의로 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압착하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는, 적합한 기계에서 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나 (이상)의 계면활성제/분산제와 혼합된 유동 형태의 화합물, 예를 들어 분말 또는 과립을 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 고운 가루 화합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 풍미제, 통상적으로 슈크로스, 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 로젠지제, 및 불활성 기재, 예를 들어 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 고무중에 화합물을 포함하는 파스틸제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 의도된 수혜자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 바람직하게는 포함한다. 이들 제제는, 바람직하게는 정맥내로 투여되지만, 또한 주사제로서 피하, 근육내 또는 경피로 투여될 수 있다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고, 수득된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성으로 제조함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 용량의 좌제 형태이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부위 국소 사용에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 유용한 담체는, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 2개 이상의 이들 물질의 배합물을 포함한다. 일반적으로 활성 성분은 0.1 내지 15중량% 농도, 바람직하게는 0.5 내지 2중량% 농도의 조성물로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 적용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 오랜 기간 가깝게 접촉하기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는, 유리하게는 접착제중에 용해되고/거나 분산된, 또는 중합체중에 분산된, 임의로 완충된 수용액중에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는, 대략 1% 내지 35%, 바람직하게는 대략 3 내지 15%이다. 활성 성분을 방출하는 특정 방법은, 예를 들어 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 전기이동 또는 이온도입에 의해서이다.
배합 생성물에 유용한 추가의 활성 성분은 다음과 같다:
문헌[참조: Rote Liste 2001, chapter 12]에 언급된 모든 당뇨병제. 이들은, 특히 향상된 상승 작용을 위해 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물은 환자에게 활성 성분들을 개별적으로 투여하거나, 다수의 활성 성분들이 하나의 제형내 존재하는 배합 생성물 형태로 투여될 수 있다. 하기 나열된 대부분의 활성 성분들은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어 Lantus(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964, 속효성 인슐린(참조: US 제6,221,633호), GLP-1 유도체, 예를 들어 문헌[참조: Novo Nordisk A/S의 WO 제98/08871호]에 기재된 것 및 경구 활성의 저혈당 활성 성분을 포함한다.
경구 활성 저혈당 활성 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 예를 들어 문헌[참조: Novo Nordisk A/S의 WO 제97/26265호 및 WO 제99/03861호]에 기재된 칼륨 통로 개방제, 인슐린 감작제, 글루코스 신합성 및/또는 글리코겐 분해 촉진에 관여하는 간 효소 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 항고지질혈 활성 성분 및 항지질혈 활성 성분과 같은 지질 대사를 변화시키는 화합물, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMGCoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들어 GW 9578, GW 7647과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들어 GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847과 배합되어 투여되거나, PCT/US 제11833호, PCT/US 제11490호, DE 제10142734.4호에 기재된 바와 같이 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들어 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 임플리타피드, BMS-201038, R-103757과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 흡수 억제제(예를 들어 US 제6,245,744호 또는 US 제6,221,897호 참조), 예를 들어 HMR 1741과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 JTT-705와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들어 콜레스티르아민, 콜레세벨람과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(US 제6,342,512호 참조), 예를 들어 HMR1171, HMR1586과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 아바시미브와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들어 OPC-14117과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 리파제 억제제, 예를 들어 NO-1886과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP-시트레이트 라이아제 억제제, 예를 들어 SB-204990과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신세타제 억제제, 예를 들어 BMS-188494와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지단백질 길항제, 예를 들어 CI-1027 또는 니코틴산과 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어 톨부트아미드, 글리벤클아미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 메트포르민과 배합되어 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 문헌[참조: Dr. Reddy's Research Foundation의 WO 제97/41097호]에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 미글리톨 또는 아카르보스와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 통로에 작용하는 활성 성분, 예를 들어 톨부트아미드, 글리벤클아미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 배합되어 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 하나 이상의 화합물과 배합되어, 예를 들어 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 배합되어 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들어 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드; 하이드로클로라이드(CGP 71683A), MC4 효능제(예, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]아미드; (WO 01/91752), 오렉신 길항제(예, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A), H3 효능제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO 제00/63208호); TNF 효능제, CRF 길항제(예, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 제00/66585호), CRF BP 길항제(예, 우로코르틴), 우로코르틴 효능제, β3 효능제(예, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 제01/83451호), MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 제99/15525호); 세로토닌 재흡수 억제제(예, 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예, WO 제00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들어 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 제01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예, 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 제01/85695호), TRH 효능제(예를 들어, EP 제0 462 884호 참조), 커플링되지 않은 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA 효능제(브로모크립틴, Doprexin), 리파제/아밀라제 억제제(예, WO 제00/40569호), PPAR 조절제(예, WO 제00/78312호), RXR 조절제 또는 TR-β 효능제와 배합되어 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 다른 활성 성분은 렙틴이다[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].
하나의 양태에서, 다른 활성 성분은 덱스암파타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 다른 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또다른 양태에서, 다른 활성 성분은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 다른 활성 성분은 오를리스타트이다.
하나의 양태에서, 다른 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 식이섬유 물질, 바람직하게는 불용성 식이섬유 물질[참조: Carob/Caromax(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholestetolemia, ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]과 배합되어 투여된다. Caromax는 캐롭-함유 제품[제조사: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main]이다. Caromax와의 배합은 하나의 제제로 투여되거나, 화학식 I의 화합물과 Caromax가 개별적으로 투여될 수 있다. Caromax은 또한 식품 형태, 예를 들어 빵 제품 또는 뮤즐리 바 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 약리학적으로 활성인 물질과의 임의의 적합한 배합이 본 발명의 보호 범위에 포함되는 것으로서 간주된다는 것이 이해될 것이다.
본원 하기 인용된 예는 본 발명을 예시하고자 함이고, 이를 한정하지는 않는다.
화학식 I의 화합물과 정확하게 유사한 어떠한 예도 WO 제9946236호에는 인용되어 있지 않다. 따라서, 예 A가 가장 유사한 화합물로서 선택되었다. 본 출원의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제 a에 대한 증가된 활성으로 구별되는 비교 예 A의 화합물과는 구별된다. 표 2 참조.
비교 예 A:
인용된 모든 실시예에 있어서, 질량 스펙트럼 또는 HPLC/MS를 측정하였고, 분자 피크(분자량 + H+)를 검출하였다.
당해 화합물의 효과를 다음과 같이 시험하였다:
글리코겐 포스포릴라제 a 활성 시험
활성 형태의 글리코겐 포스포릴라제(GPa)의 활성에 대한 화합물의 효과를, 글루코스 1-포스페이트로부터의 글리코겐의 합성을 모니터하고, 무기 포스페이트의 방출을 측정함으로써 역방향으로 측정하였다. 모든 반응은 96웰 미세역가 플레이트(반면(half area) 플레이트, Costar 3696호)에서 2회 측정하였고, 반응 생성물 형성으로 인한 흡수 변화를 Multiskan Ascent Elisa Reader(Lab Systems, Finland)로 하기 제시된 파장에서 측정하였다.
역방향으로 GPa 효소 활성을 측정하기 위해서, 글루코스 1-포스페이트에서 글리코겐으로의 전환 및 무기 포스페이트를 문헌[참조: Engers et al., Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7);746-754]의 일반적 방법에 의해 다음과 같이 변형하여 측정하였다: 완충 용액 E(25mM의 β-글리세로포스페이트, pH 7.0, 1mM EDTA 및 1mM 디티오트레이톨)에 용해된 사람 글리코겐 포스포릴라제(예, 0.76mg의 단백질/ml(Aventis Pharma Deutschland GmbH) 함유)를 완충액 T(50mM Hepes, pH 7.0, 100mM KCl, 2.5mM EDTA, 2.5mM MgCl2·6H2O)로 10㎍/ml의 단백질 농도로 희석시키고, 5mg/ml의 글리코겐을 첨가하였다. 시험 물질을 DMSO중에서 10mM의 용액으로서 제조하고, 완충 용액 T를 사용하여 50μM으로 희석하였다. 이 10㎕의 용액에 완충 용액 T에 용해된 10㎕의 37.5mM 글루코스, 5mg/ml의 글리코겐 및 10㎕의 사람 글리코겐 포스포릴라제 a 용액(10㎍/ml의 단백질) 및 20㎕의 2.5mM 글루코스 1-포스페이트를 첨가하였다. 시험 물질의 부재하에 글리코겐 포스포릴라제의 활성 기저값을 10㎕의 완충 용액 T(0.1% DMSO)를 첨가함으로써 측정하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 항온처리하고, 방출된 무기 포스페이트를 문헌[참조: Drueckes et al., Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230(1): 173-177]의 일반적으로 방법에 의해 다음과 같이 변형하여 측정하였다: 7.3mM의 암모늄 몰리브데이트, 10.9mM의 아연 아세테이트, 3.6% 아스코르브산, 0.9%의 SDS의 50㎕의 정지 용액을 50㎕의 효소 혼합물에 첨가한다. 45℃에서 60분 항온처리 후, 820nm에서 흡수를 측정하였다. 흡수 배경값을 측정하기 위해서, 정지 용액을 개별적인 반응에서 글루코스 1-포스페이트 용액을 첨가한 직후 첨가하였다. 이 시험을 시험관내 시험 물질에 의한 글리코겐 포스포릴라제 a의 각각의 억제를 측정하기 위해서 10μM의 시험 물질 농도에서 수행하였다.
비교 예 A의 화합물은 10μM의 농도에서는 어떠한 억제도 나타내지 않고, 100μM의 농도에서는 11%의 억제율을 나타낸다.
화학식 I의 화합물이 글리코겐 포스포릴라제 a의 활성을 억제하고, 따라서 혈당 수준을 저하하는데 상당히 적합하다는 것을 표로부터 관찰할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 비교 예 A의 화합물과 비교하여 두드러지게 증가된 활성을 나타낸다.
몇몇 실시예의 제조는 본원 하기 상세히 기재되어 있고, 나머지 화학식 I의 화합물은 유사한 방법으로 수득하였다:
실험적 부분:
실시예 1: N-{3-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-4-메톡시페닐}아세트아미드
a) 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 이소시아네이트
2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미드를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1.5당량의 옥살릴 클로라이드와 혼합하여 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 높은 진공하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 단계 b에서 반응시켰다.
b) 1-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3-(2-메톡시-5-니트로페닐)우레아
1g(5.9mmol)의 2-메톡시-5-니트로아닐린을 단계 a로부터의 1.3g(5.9mmol)의 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 이소시아네이트와 2ml의 N-메틸피롤리돈 중에서 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 침전물을 여과 분리하고, 각각 5ml의 아세토니트릴로 2회 세척한 후, 높은 진공하에 건조시켰다. 2.2g의 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 단계 c에서 사용하였다.
c) 1-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)우레아
2.2g(5.7mmol)의 1-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3-(2-메톡시-5-니트로페닐)우레아를 50ml의 에탈 아세테이트 중에서 비등점으로 가열하고, 6.4g(28.5mmol)의 SnCl2 1수화물과 혼합하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 2N의 수산화나트륨 용액을 사용하여 8로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과 분리하고, 메탄올로 세척한 후, 모액을 H2O로 2회 세척하며, 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 수득한 생성물(1.4g)을 추가의 정제없이 단계 d에서 반응시켰다.
d) N-{3-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-4-메톡시페닐}아세트아미드
0.10g(0.3mmol)의 1-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3-(5-아미노-2-메톡시페닐)우레아를 1ml의 N-메틸피롤리돈, 0.11g(0.3mmol)의 아세트산 무수물과 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20ml의 H2O로 희석하고, 각각 20ml의 에탈 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(칼럼: Waters XterraTM MS C18, 5μm, 30 ×100mm, 용출제: A: H2O + 0.2% 트리플루오로아세트산, B: 아세토니트릴, 구배: 2.5분 90% A/10% B 내지 17.5분 10% A/90% B)로 정제하였다. 0.03g의 목적하는 생성물을 수득하였다.
융점: 225 내지 228℃.
실시예 1과 유사한 방법으로, 상응하는 니트로아닐린 및 상응하는 이소시아네이트로부터 필요한 경우 적합한 보호 그룹 기술을 사용하여 실시예 2 내지 8, 27 내지 62 및 78 내지 88을 제조하였다.
실시예 64: N-{3-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-4-트리플루오로메톡시페닐}아세트아미드
a) 3-니트로-4-트리플루오로메톡시아닐린
문헌[참조: Syn. Common. 1988, 18(16+17), 2161-2165]에 따른 방법
3.Og(17mmol)의 4-트리플루오로메톡시아닐린을 10ml의 농축 황산 중에 용해시키고, 0 내지 10℃로 냉각시켜 2.1g(17mmol)의 우레아 니트레이트와 분획하여 혼합하였고, 이러한 과정에서 온도는 10℃를 초과하지는 않았다. 첨가가 종료된 후, 10분 동안 계속 교반하고, 이어서 용액을 얼음에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 합한 유기 상을 건조시켜 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(수율 2.8g, 75%).
이러한 방식으로 수득된 3-니트로-4-트리플루오로메톡시아닐린을 실시예 1의 방법 d와 유사한 방식으로 아세틸 클로라이드와 반응시키고, Pd/C의 존재하에 수소로 수소화하고, 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 이소시아네이트와 반응시켜 아실 우레아를 수하였다.
융점: 216 내지 218℃.
유사한 방식으로, 실시예 1d에 따라서 다른 아실화제를 사용함으로써 실시예 65 내지 70을 제조하였다.
실시예 73: N-{3-[3-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)우레이도]-4-피롤리돈-1-일페닐}아세트아미드
a) N-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트아미드
5.0g(32mmol)의 2-플루오로-5-니트로아닐린을 10ml(110mmol)의 아세트산 무수물 및 0.1ml의 농축 황산과 혼합하여 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 100ml의 빙/수에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과 분리하여 물로 세척하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다(수율 5.4g, 85%).
융점: 174 내지 176℃.
b) N-(5-니트로-2-피롤리딘-1-일페닐)아세트아미드
0.5g(2.5mmol)의 N-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트아미드를 압력 반응 용기에서 1ml(12.6mmol)의 피롤리딘과 혼합하고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 20ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 시트르산 용액(10%)을 사용하여 pH를 4로 조절하고, 물로 4회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 상에서, 고체를 침전시켰다. 흡입으로 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 유기 상으로부터 잔사를 합하였다(수율 0.58g, 93%). 생성물을 추가의 정제없이 단계 c에서 반응시켰다.
융점: 210 내지 213℃.
c) 5-니트로-2-피롤리딘-1-일아닐린
0.58g(2.3mmol)의 N-(5-니트로-2-피롤리딘-1-일페닐)아세트아미드를 12ml의 농축 염산과 혼합하고, 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 100ml의 빙/수에 첨가하고, 2N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 3회 혼합하다. 혼합물을 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 생성물을 적색 고체로서 정량적으로 수득하였고, 이를 추가의 정제없이 실시예 1에 기재된 반응 a 내지 d에 있어서 사용하였다(아실 이소시아네이트와의 반응, SnCl2와의 환원 및 Ac20로 아실화).
융점: 175 내지 180℃.
실시예 73과 유사한 방식으로, 상응하는 아민 및 특히 아실화제로부터, 필요한 경우, 통상적인 보호 그룹 기술을 사용하여 실시예 71, 72 및 74 내지 77을 제조하다.
실시예 19 내지 26 및 63의 합성에서, 4-아미노-3-메톡시벤조산을 실시예 64a와 유사한 방식으로 우레아 니트레이트를 사용하여 니트로화하였다. 다음 합성 경로는 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 진행시켰다.
실시예 9 내지 18을 합성하기 위해서, N-(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 또는 N-(2-메톡시-4-메틸페닐)아세트아미드를 통상적인 조건(HNO3/HOAc)하에서 니트화하고, 농축 염산을 사용하여 가수분해하고(실시예 73c와 유사한 방식), 실시예 1에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켰다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R8, R9, R10, R11은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)알킬, O-(C2-C6)알케닐, 0-(C2-C6)알키닐, O-SO2-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl 또는 Br로 다치환될 수 있으며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 OH, O-(C1-C4)-알킬, NH2, NH(C1-C4)-알킬, N[(C1-C6)-알킬]2로 치환될 수 있다], 또는 O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COOH 또는 (C1-C6)-알킬렌-COO-(C1-C6)-알킬이고;
    R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, O-페닐, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌 또는 O-(C1-C5)-알킬-COOR12이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며;
    R7은 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬렌, 헤테로사이클릭 라디칼, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬렌 또는 헤테로아릴카보닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬로 다치환될 수 있고;
    R12는 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬로 다치환될 수 있으며,
    R13, R14는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며;
    이때, R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, N(R21)(R22) 또는 (C1-C4)-알킬로 3개 이하로 치환될 수 있으며;
    R21, R22는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며;
    단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R8, R9, R10, R11이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 알킬은 F, Cl 또는 Br로 다치환될 수 있으며;
    R1, R2가 각각 H이고;
    R3, R4, R5, R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, O-페닐, S-R12, COOR12, N(R13)(R14), (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌 또는 O-(C1-C5)-알킬-COOR12이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있으며;
    R7이 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C6)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1 -C4)-알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬렌 또는 헤테로아릴카보닐이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OR12, COOR12, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있고, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, Br, NO2, CN, O-R12, S-R12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬로 다치환될 수 있으며;
    R12가 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐 또는 (C2-C8)-알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 F, Cl, Br, OH 또는 O-(C1-C4)-알킬로 다치환될 수 있으며,
    R13, R14가 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬렌, COO-(C1-C4)-알킬, COO-(C2-C4)-알케닐, 페닐 또는 SO2-페닐이고, 여기서, 페닐 환은 F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, COOH, COO(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 2개 이하로 치환될 수 있으며; 여기서, R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 7원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 이때, 헤테로사이클릭 환은 F, Cl, Br, OH, 옥소, N(R21)(R22) 또는 (C1-C4)-알킬로 3개 이하로 치환될 수 있고;
    R21, R22가 각각 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬이며;
    단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R8, R9, R10, R11이 각각 독립적으로 H, F 또는 Cl이고;
    R1, R2, R4, R6이 각각 H이며;
    R3, R5가 각각 독립적으로 H, Cl, OR12, COOR12, N(R13)(R14) 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R7이 (C1-C6)-알킬[여기서, 알킬은 F, OR12, COOR12 또는 N(R13)(R14)로 다치환될 수 있다]이거나, (C3-C6)-사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C1-C5)-알킬카복시-(C1-C6)-알킬렌, COOR12, 페닐[여기서, 페닐은 F, OMe 또는 OCF3로 다치환될 수 있다]이거나, 페닐 환이 OMe, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴카보닐, 벤조푸라닐[여기서, 벤조푸라닐은 Cl 또는 OMe로 치환될 수 있다]로 치환될 수 있는 벤질이며;
    R12가 H 또는 (C1-C8)-알킬이고, 여기서, 알킬은 F로 다치환될 수 있으며;
    R13, R14가 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고;
    여기서, R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-원의 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    단, 라디칼 정의에서 R5가 할로겐 또는 비치환된 (C1-C6)-알킬이고, 동시에 R7이 헤테로사이클릭 라디칼 또는 헤테로아릴인 것으로 정의된 화학식 I의 화합물은 제외된 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 혈당-저하 활성 성분을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 스타틴을 포함하는 약제.
  7. 2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 혈당 저하용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 추가의 혈당-저하 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 혈당 저하용 약제를 제조하기 위한 하나 이상의 추가의 혈당-저하 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
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