MXPA05000053A - Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.

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MXPA05000053A
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Abstract

La invencion se refiere a benzoilureas heterociclicamente sustituidas y, ademas, a sus sales fisiologicamente compatibles y derivados fisiologicamente funcionales. La invencion se refiere, en particular, a compuestos de formula 1(ver formula), en donde los grupos se definen como se cita en la memoria descriptiva, ademas a sus sales fisiologicamente compatibles y a un metodo para producir dichos compuestos. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, para tratar la diabetes tipo 2.

Description

WO 2004/007455 Al !IINI II 1 1 II II II , II I! II III I II III I! 1 ;l Zur Erkíarung der Zweibuchslaben-Codes und der anderen Ab-künungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Co-des and Abbrcviations") am Anfangjedcr regularen Ausgabe der PCT-Gazelle verwiesen. 1 BENZOILUREAS HETEROCÍCLICAMENTE SUSTITUIDAS, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a benzoílureas heterocíclicamente sustituidas y también a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales. En la técnica anterior ya se han descrito benzoílureas heterocíclicamente sustituidas con acción pesticida (documento EP 0 242 322). Es un objeto de la invención proporcionar compuestos terapéuticamente utilizables que ejercen una acción reductora del azúcar en sangre. La invención por lo tanto se refiere a compuestos de fórmula I, I donde R1 , R2 son cada uno independientemente H, alquilo C Ce donde alquilo puede estar sustituido con OH, O-alquilo Ci-C4, NH2, NH-alquilo C C4 o N[alqu'llo (Ci-C6)]2, o son O-alquilo C1-C6, CO-alquilo Ci-C6, COO-alquilo Ci-C6, alquileno (C C6)-COOH, o alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo Ci-C3; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo d- 2 C6, O-alquilo Ci-C4l O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo CrC6, 0-(alquilo C C4), CO-alquilo CrC6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo d-C6, S02-alquilo Ci-C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6l y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-alquilo Ci-C6, S(0)i-2-alquilo (Ci-C6)-, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo Ci-C6, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alqu¡lo (Ci-C6))2, S02HN2, S02NH-aiquilo Ci-C6, S02N-(alquilo (C C6))2 o NHCOR6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, COOH, COO-alquilo C1-C6, COHN2, CONH-alquilo Ci-C6, CON(alquilo (Ci-C6))2 u OCO-alquilo C C6; R6 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo (C3-C7)-alquileno C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquileno (CrCe)-COO-alquilo C C6, alquileno (CrC6)-CO-alquilo CrC6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (Ci-C6)-CONH2, arilo C6-Cio, alquileno (CrC4)-arilo C6-C10, heteroarilo, alquileno (Ci-C4)-heteroar¡lo o CO-heteroarilo, y alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, 0-(alquilo C1-C4), COO-alquilo (C1-C4) o N-(alquilo (C C4))2 y arilo y heteroarilo con F, Cl, Br, N02, CN, 0-(alquilo CrC4), S-COO(alquilo C1-C4), N-(alquilo (CrC4))2 o alquilo C C6; n es O, 1, 2 ó 3; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; o es 0, 1, 2, ó 3; Het es anillo heterocíclico de 4- a 7- miembros que puede contener hasta 4 átomos N, O o S como miembros del anillo, a excepción de pirrol, y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, OH, oxo, O-alquilo d-Ce, NH2, NH-alquilo CrC6, N-(alquilo (CrC6))2, COOH, CO-alquilo Ci-C6, COO-alquilo CrC6, CONH2, CONH-alquilo CrC6, CON-(alquilo (Ci-C6))2, alquileno (C0-C6)-arilo, o alquileno (C^-CeJ-COO-alquilo Ci-C6; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y arilo pueden estar sustituidos con COOH, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (C C6))2, OCO-alquilo Ci-C6, F, Cl, alquilo Ci-C6 u O-alquilo Ci-C6; y donde 2 de los radicales R7, R8 y R9 juntos pueden formar un anillo condensado en Het; y también sus sales fisiológicamente toleradas. Se da preferencia a los compuestos de fórmula I donde R1 , R2 son H; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo C Cs, O-alquilo CrC4, CO-alquilo CrC6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo Ci-C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo 4 y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, CO-alquilo C C6, alquileno (Co-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo CrC6) S02-alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-alquilo C1-C6, S(0)i-2-alquilo (C1-C6)-, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo Ci-C6, CONH2, CONH-alquilo C C6, CON-(alquilo (CrCB))2, S02HN2, S02NH-alquilo d-Ce, S02N-(alquilo (Ci-C6))2 o NHC0R6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, COOH, COO-alquilo C1-C6, COHN2, CONH-alquilo C C6, CON(alquilo (Ci-C6))2 u OCO-alquilo C C6; R6 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo (C3-C7)-alquileno C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquileno (CrC6)-COO-alquilo Ci-C6, alquileno (Ci-C6)-CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (Ci-C6)-CO H2, arilo C6-Cio, alquileno (CrC4)-arilo C6-Ci0) heteroarilo, alquileno (Ci-C4)-heteroarilo o CO-heteroarilo, y alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, 0-(alquilo C C4), COO-alquilo (C1-C4) o N-(alquilo (Ci-C4))2 y arilo y heteroarilo con F, Cl, Br, NO2, CN, 0-(alquilo C1-C4), S-COO(alquilo Ci-C4), N-(alquilo (C C4))2 o alquilo CrC6; n es 0, 1 , ó 2; m es 1; o es 0 ó 1 ; Het es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, furilo, triazinilo o 5 y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, OH, oxo, O-alquilo d-Ce, NH2, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (Ci-C6))2, COOH, CO-alquilo d-Ce, COO-alquilo d-Ce, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (d-C6))2, alquileno (Co-C6)-arilo, o alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo C1-C6; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y arilo pueden estar sustituidos con COOH, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (C C6))2l OCO-alquilo d-C6, F, Cl, alquilo d-C6 u O-alquilo C C6; y donde 2 de los radicales R7, R8 y R9 juntos pueden formar un anillo condensado en Het; y también sus sales fisiológicamente toleradas. Adicionalmente se da preferencia a los compuestos de fórmula I donde R1 , R2 son H; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, O-alquilo C1-C4, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo d-C6, S02-alquilo Ci-C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-C6, CF3> OCF3> N02> CN, O-alquilo Ci-C6, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (Co-Cei-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo CrC6, S02-alquilo Ci-C6; n es 0, 1, ó 2; m es 1; o es 0 ó 1 ; Het es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, triazinilo o y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9. R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, alquilo C1-C6, OH, oxo, NH2, COOH, COO-alquilo CrC6, CONH2, CONH-alquilo C C6, o CON-(alquilo (Ci-C6))2; donde alquilo puede estar sustituido con COOH; y también sus sales fisiológicamente toleradas. Muy particularmente se da preferencia a los compuestos de fórmula la la donde R5 es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-C6, CF3, OCF3, N02, CN, O-alquilo 7 Ci-C6, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo C1-C6, S02-alquilo Ci-C6; A es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-C6, CF3, OCF3, N02, CN, O-alquilo Gi-Ce, CO-alquilo C C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo C Ce; R7 es H, alquilo Ci-C6, alquileno (Co-C6)-arilo, O-alquilo C1-C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, y los radicales alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar mono o polisustituidos con F, Cl o Br; R8 es -(C=0)-X X es OH, O-alquilo Ci-C6, NH2, NH-alquilo C C6, N-(alquiio (C c6))2; m es 1 , 2; n es 1 ó 2; y también sus sales fisiológicamente toleradas. Adicionalmente se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula laa, laa donae R5 es H, F; 8 A es H, F, Cl, alquilo CrC6, CF3, COO-alquilo Ci-C6, COOH, S02-, alquilo Ci-C6; R7 es H, fenilo; R8 es -(C=0)-X X es OH, O-alquilo Ci-C6, NH2, NH-alquilo C Ce, N-(alquilo (C c6))2; y también sus sales fisiológicamente toleradas. La invención se refiere a compuestos de fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y también a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo en los sustituyentes A, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Cuando los radicales o sustituyentes pueden ocurrir más de una vez en los compuestos de fórmula I, pueden definirse cada uno independientemente como se especifica y ser iguales o diferentes. Como consecuencia de su mayor solubilidad en agua comparada con los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, y también ácidos orgánicos, por ejemplo ácido 9 acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactiobiónico, ácido maléico, ácido mélico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptable son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio), (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propandiol) de trimetanol, dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales que tienen un anión farmacéuticamente inaceptable, por ejemplo trifluoroacetato, están también comprendidas dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para usarse en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" que se usa en el presente documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster que es capaz, al ser administrado a un mamífero, por ejemplo un humano, de formar directa o indirectamente un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, por ejemplo como describen H. Okada y cois., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Tales 10 profármacos pueden o no ser activos en sí mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y cristalinas polimorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención están comprendidas en el alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias que se hacen a continuación a "compuesto(s) de fórmula I" se refieren al (a los) compuesto(s) de fórmula I como se describen anteriormente, y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en el presente documento. Un radical arilo se refiere a un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetra hidronaftilo, alfa o betatetralona, indanilo o indan-1-onilo. El (los) compuesto(s) de fórmula I pueden administrarse también en combinación con ingredientes activos adicionales. La cantidad de un compuesto de fórmula I que es necesario para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico seleccionado, el uso que se pretende, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente entre 3 mg y 50 mg) al día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede, por ejemplo, estar en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg y puede administrarse ventajosamente como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para 11 estos fines pueden contener, por ejemplo, de 1 ng a 10 mg del ingrediente activo, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Las ampollas para inyección pueden por lo tanto contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones monodosis que pueden administrarse oralmente, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Los compuestos de fórmula l pueden usarse para la terapia de las afecciones mencionadas anteriormente solos, aunque preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un transportador aceptable. El transportador, por supuesto tiene que ser aceptable, en el sentido de que es compatible con los otros constituyentes de la composición y no es perjudicial para la salud del paciente. El soporte puede ser un sólido o un liquido o ambos y está preferiblemente formulado con el compuesto en forma monodosis, por ejemplo en forma de comprimido, que puede contener del 0,05 al 95% en peso del ingrediente activo. Asimismo, puede haber presentes sustancias farmacéuticamente activas adicionales, incluyendo compuestos adicionales de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden producirse mediante uno de los procedimientos farmacéuticos que consisten esencialmente en mezclar los ingredientes con transportadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, 12 peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y del tipo de compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas están también comprendidas en el alcance de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a ácido y a los fluidos gástricos. Los recubrimientos adecuados resistentes a los fluidos gástricos incluyen acetatoftalato, acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacritalo metílico. Los compuestos farmacéuticos para la administración oral pueden estar en forma de unidades separadas, por ejemplo cápsulas, obleas, pastillas, o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad determinada del compuesto de fórmula I; en forma de polvo o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una solución de aceite en agua o agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el transportador (que pueden estar constituido por en uno o más ingredientes activos). En general, las composiciones se preparan mediante mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un líquido y/o transportador sólido finamente dividido, después de lo cual se da forma al producto, si fuera necesario. Por ejemplo, puede producirse un 13 comprimido comprimiendo o dando forma a un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes activos. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse dando forma de comprimido al compuesto en forma fluida, por ejemplo un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos conformados pueden prepararse dando forma al compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen el compuesto de fórmula I con un aroma, usualmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte tal como gelatina o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I que son preferiblemente isotónicos con la sangre del receptor pretendido. Estas preparaciones se administran preferiblemente de forma intravenosa, aunque la administración puede ser también subcutánea, intramuscular o intradérmica en forma de inyección. Estas preparaciones pueden producirse preferiblemente mezclando en compuesto con agua y esterilizando la solución obtenida y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen del 0,1 al 5% en peso del compuesto 14 activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son preferiblemente en forma de supositorios monodosis. Estos pueden prepararse mezclando un compuesto de fórmula I con uno o más transportadores convencionales sólidos, por ejemplo, manteca de cacao, y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en forma de ungüento, crema, loción, pasta, spray, aerosol o aceite. Los transportadores adecuados incluyen vaselina, lanolina, polietilengücoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración del 0,1 al 15% en peso de la composición, preferiblemente del 0,5 al 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para las aplicaciones transdérmicas pueden estar en forma de parches únicos que son adecuados para el contacto por periodos prolongados con la epidermis del paciente. Tales parches ventajosamente contienen el ingrediente activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración de ingrediente activo adecuada es aproximadamente del 1% al 35%, preferiblemente aproximadamente del 3 al 15%. Una forma particular liberar el ingrediente activo es mediante electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en 15 Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los siguientes son ingredientes activos adicionales para productos combinados: Todos los antidiabéticos mencionados en el Rote Liste 2001, capítulo 12. Pueden combinarse con los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para la potenciación sinérgica de la acción. La combinación de ingredientes activos puede administrarse de forma separada, administrando los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que hay presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos que se listan a continuación en el presente documento se describen en USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopoeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1, por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos activos oralmente. Los ingredientes activos hipoglucémicos preferiblemente incluyen sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio, por ejemplo los descritos en el documento WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas que están 16 implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico tales como ingredientes activos como antihiperlipidémicos e ingredientes activos como antilipidémícos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como simvastatina, fluvastantina, pravastatina, lovastatina, atrovastatina, cerivastatina, rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula 1 se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol, por ejemplo ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista ? de PPAR, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista a de PPAR, por ejemplo GW 9578, GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista a/? mixto de PPAR, por ejemplo, GW 1536, AVE 8048, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en 17 los documentos PCT/US 11833, PCT/US 490, DE 10142734.4. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un fibrato, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, por ejemplo, ¡mplitapida, B S-201038, R-103757. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, los documentos US 6.245.744 o US 6.221.897), por ejemplo, HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, JJT-705. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un absorbente de ácido biliar polimérico, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), por ejemplo, HMR1171, HMR1586. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo, avasimiba. 18 En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, por ejemplo, OPC-14117. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa, por ejemplo NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato liasa, por ejemplo, SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa, por ejemplo B S-188494. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de una lipoproteína A, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I 19 se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformin. En una realización más de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos que se describen en el documentos WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fen¡l metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformin, una sulfoniurea y acarbosa, repaglinda y metformin, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformin, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. 20 En una realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphtamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, y cois., M.; Hormone and metabolic research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo ácido {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]c¡clohexilmetil}amida-naftalen-1-sulfónico; clorhidrato (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo ácido [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-riexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]amida 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexin (por ejemplo 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[ ,5]naftiridin-4-ilurea; clorhidratos (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido (3-ciclohexil-1-(4,4-dimet¡l-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1 -ona-oxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetiIfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo urocortín), agonistas de urocortín, agonistas de ß3 (por ejemplo 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamina]etanol; clorhidratos (documentos WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo sal del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamo¡l]-5,7-dimet¡lindol-1-¡l}acéticotrifluoroacético (documento WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de serotonina (por ejemplo dexfenfluramina, compuestos 21 serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos (por ejemplo WO 00/71549), agonistas de 5HT por ejemplo sal del ácido 1-(3-etiIbenzofuran-7-il)piperazinoxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo hormona del crecimiento humana), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento éster rerc-butílico del ácido (6-benziloxi-1-(2-di¡sopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína desacopladota 2 ó 3, antagonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potencial approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo el documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina, véase por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gómez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización, el otro ingrediente activo es dexanfatamina o anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. 22 En otra realización, el otro ingrediente activo es sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo es orlistat. En una realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con materiales de fibra alimenticia, preferiblemente materiales de fibra alimenticia insoluble (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; y cois., Carbo pulp preparation for treatment of hipercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sept-Oct), 18(5), 230-(6). Caromax es un producto que contiene carob provisto por Nutrinova, Nutrition Specialities & Food Ingrediente GMBH, Indrustriepark Hochst, 65926 FrankfunVMain)). Es posible combinar Caromax® en una preparación o por administración separada de los compuestos de fórmula I y Caromax®. Caromax® puede administrarse también en forma de productos alimentarios, por ejemplo, en productos de pastelería o barras de cereales. Se apreciará que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se considera como cubierta por el alcance de protección de la presente invención. 23 JTT-501 Los ejemplos aducidos a continuación en el presente documento para ilustrar la invención, aunque no la limitan. Los puntos de fusión y 24 los puntos de descomposición (p.f.) no están corregidos y dependen generalmente de la velocidad de calentamiento. Ejemplo 1: a) 1-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1-H-[1 ,2,4]triazol Se calentó a reflujo la mezcla constituida por 2,5 g de 3-fluoro-4-nitrofenühidraztna, 1 ,2 g de [1 ,2,3]triazina y 50 mi de etanol agitando durante 6 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna (disolvente: 99:1 d¡c!orometano:metanol; gel de sílice). Rendimiento: 0,8 g p.f.: 99,9°C b) 1 -(4-amino-3-fluorofenil)-1 H-[1 ,2,4]triazol Se introdujo hidrógeno a presión atmosférica en la mezcla constituida por 260 mg de 1-(3-fluoro-4-nitrofen¡l)-1H-[1 ,2,4]triazoI, 30 mg de Pd/C y 30 mi de tetrahidrofurano hasta que se incorporó la cantidad teórica. Después de eliminar el catalizador mediante filtración con succión y concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo aceitoso restante se purificó por cromatografía en columna (disolvente: 98:2 diclorometano:metanol; gel de sílice). Rendimiento: 100 mg p.f.: 93,6°C c) 1-(2-cloro-4,5-d¡fluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 75 mg de 1-(4- 25 amino-3-fluorofenil)-1 H-[1 ,2,4]-triazol en 4 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 84 mg p.f.: 195,0°C Ejemplo 2: a) 3-(3-metox¡-4-nitrofenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol Se calentó a 95°C la mezcla constituida por 590 mg de hidrazida 3- metoxi-4-nitrobenzoica 6 mi de piridina y 210 mg de tioacetamida durante 2 horas. Después de enfriar, se eliminaron las fracciones volátiles a presión reducida a 40°C y el residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, disolvente: 95:5 diclorometano:metanol). Rendimiento: 100 mg p.f.: 176,0°C b) 2-metoxi-4-(5-metil-4H-[ ,2,4]triazol-3-il)fenilamina Se preparó hidrogenando 100 mg de 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol en presencia de Pd/C en THF y se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 110 mg (bruto) p.f.: 76,9°C c) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-metoxi-4-(5-metil-4H-[1 ,2,4] triazol-3-il)-fenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4- fluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 35 mg de 2-metoxi-4-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)fenilamina en 3 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se eliminó el 26 sólido mediante filtración con succión, se agitó con t-butilmetiléter, se eliminó mediante filtración con succión, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 33 mg p.f.: 269,1°C Ejemplo 3: 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-metoxi-4-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 30 mg de 2-metoxi-4-(5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)fenilamina en 3 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se eliminó el sólido mediante filtración con succión, se agitó con isopropanol, y se secó a presión reducida. Rendimiento: 50 mg p.f.: 227,5°C Ejemplo 4: a) [5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]acetato etílico Se añadieron 477 mg de clorhidrato del éster etílico del ácido imídico a la solución de 633 mg de hidrazida 3-metoxi-4-nitrobenzoica en 2 mi de N-metilpirrolidona y la mezcla se calentó a 140°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se mezcló con 50 mi de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y concentrar la fase orgánica, se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolvente: 95:5 diclorometano:metanol). Rendimiento: 220 mg p.f.: aceite 27 b) [5-(4-amino-3-metoxifenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]acetato etílico Se añadieron 50 mg de Pd/C a la solución de 200 mg de [5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]acetato etílico en 100 mi de etanol y se introdujo hidrógeno en la mezcla a temperatura ambiente hasta que se incorporó la cantidad teórica. Después se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Rendimiento: 140 mg p.f.: aceite c) ácido [5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]acético La mezcla de 140 mg de [5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]acetato etílico, 5 mi de metanol y 1 mi de hidróxido sódico 1 N se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se eliminaron las fracciones volátiles en una evaporadora giratoria, el residuo se diluye con 10 mi de agua y se ajusta a pH 5 usando ácido clorhídrico 1 N. Se eliminó el sólido mediante filtración con succión después de agitar. Rendimiento: 99 mg p.f.: 135,5°C d) Ácido (5-(4-(3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido)-3-metoxifenil)-4H-(1 ,2,4]triazol-3-il)acético Se añadió gota a gota la solución de cantidades equivalentes de isotlocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo en acetonitrilo a la solución de 89 mg de [5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-¡l]acetato en 5 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Después el sólido formado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. 28 Rendimiento: 70 mg p.f.: >300°C (descomp.) Ejemplo 5: a) ácido 2-[3-metil-5-(2-nitrofeniI)-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzoico Se calentó a 80°C la mezcla constituida por 1 ,8 g de hidrazida 2-nitrobenzoica, 1,6 g de 2-metilbenzo[d][1 ,3]oxalín-4-ona y 5 mi de N-metilpirrolidona agitando durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se mezcló con agua hasta obtener una ligera turbiedad y se agitó durante 1 hora más, tiempo durante el cual precipitó un sólido que se eliminó mediante filtración con succión, se recristalizó de etanol y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,89 g p.f.: 228,7°C b) ácido 2-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzo¡co Se preparó de forma correspondiente a partir de hidrazida 4-nitrobenzoica y se recristalizó de isopropanol. Rendimiento: 0,6 g p.f.: 275,4°C c) ácido 2-[3-(2-aminofenil)-5-metil-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzoico Se preparó hidrogenando 400 mg de ácido 2-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzoico en presencia de Pd/C en tetrahidrofurano y se purificó agitando con diclorometano. Rendimiento: 240 mg p.f.: 179,4°C d) ácido 2-[3-(4-aminofenil)-5-metil-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzoico Se preparó hidrogenando 270 mg de ácido 2-[3-metil-5-(4-nitrofen¡l)-[1,2,4]triazol-4-¡l]benzoico en presencia de Pd/C en tetrahidrofurano y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolvente: 95:5 29 diclorometano:metanol). Rendimiento: 75 mg p.f.: 207,8°C e) ácido 2-(3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]feníl}-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il)benzoico La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4-fluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 88 mg de ácido 2-[3-(2-aminofenil)-5-metil-[1 ,2,4]triazol-4-il]benzoico en 3 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 120 mg p.f.: 194,7°C Ejemplo 6: a) amidrazona clorhidrato del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico Se agitó la mezcla constituida por 6,8 g de clorhidrato de 4-cloro- 3-nitrobencimidato etílico, 100 mi de isopropanol y 3,75 mi de hidrato de hidracina a temperatura ambiente durante 60 minutos. El precipitado se eliminó mediante filtración con succión y se agitó brevemente con 50 mi de isopropanol, se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 3,95 g p.f.: 150,2°C b) 3-(4-cIoro-3-nitrofenil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol La mezcla constituida por 322 mg de amidrazona clorhidrato del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico, 12 mi de tolueno y 0,21 mi de trimetilortoacetato se calentó a 110°C durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente a 40°C a 30 presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolvente: 98:2 diclorometano:metanol). Rendimiento: 65 mg p.f.: 167,9°C c) 3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol La mezcla constituida por 120 mg de 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol, 30 mi de acetato de etilo y 644 mg de cloruro de estaño se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se lavó con agua, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a 40°C a presión reducida. Rendimiento: 90 mg p.f.: resina d) 1-(2-cloro-4,5-d¡fluorobenzoil)-3-[2-cloro-5-(5-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-i l)fen i l]u rea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 85 mg de 3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol en 8 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después sólido formado se eliminó por filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 65 mg p.f.: 227,4°C Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar: e) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-cloro-5-(4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)fenil]urea p.f.: 294,5°C f) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-trifluorometoxi-4-(5-hidroxi- 31 1 H- [1 ,2,4]triazol-3-il)fenil]urea p.f.: >350°C Ejemplo 7: a) 2-cloro-4-(1 H-tetrazol-5-ii)fen¡lamina La mezcla constituida por 1,07 g de 4-amino-3-clorobenzonitrilo, 30 mi de xileno y 1 ,7 g de azida de trimetiltina se agitó a 135°C durante 8 horas. Después de enfriar, se añadieron 25 mi de metanol, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se eliminaron los constituyentes volátiles en una evaporadora giratoria. Al agitar precipitó un sólido de la mezcla obtenida de este modo, y se eliminó mediante filtración con succión y se secó brevemente a presión reducida. Este sólido se disolvió en solución de hidróxido sódico 1 N, y se filtró y el producto se precipitó acidificando con ácido clorhídrico 2 N, se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 1,24 g p.f.: 183,8°C b) 4-(1 H-tetrazol-5-il)-2-trifluorometox¡fenilamina Se obtuvo de forma similar a partir de 505 mg de 4-amino-3-trifluorometoxibenzonitrilo. Rendimiento: 360 mg p.f.: 183,0°C c) 1 -(2-cloro-4-f luorobenzoil)-3-[2-cloro-4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil) urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difIuorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 100 mg de 2-cloro- 32 4-(1 H-tetrazol-5-il)fenilam¡na en 3 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a 40°C durante 60 minutos. El sólido formado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 115 mg p.f.: 227,6°C d) 1-(2-cIoro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-cloro-4-(1 H-tetrazol-5-il)fenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4- fluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 100 mg de 100 mg de 2-cIoro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenilamina en 3 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a 40°C durante 60 minutos. El sólido formado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 86 mg p.f.: >300°C e) 1-(2-cloro-4-fIuorobenzoil)-3-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-2-tr¡fluorome-toxifenil]urea Se obtuvo de forma similar a partir de 100 mg de 5-(4-amino-3-trifluorometoxifenil)tetrazol. Rendimiento: 56 mg p.f.: 276°C f) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[4-(1H-tetrazol-5-¡l)-(2-trifluo-rometoxifenirjurea Se obtuvo de forma similar a partir de 100 mg de 4-(1H-tetrazol- 5- ¡l)-2-trifluorometoxifenilamina e isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo. Rendimiento: 98 mg p.f.: 215,0°C 33 Ejemplo 8: a) 5-(3-metoxi-4-nitrofen¡l)-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona Se añadieron gota a gota 1,2 equivalentes de solución de fosgeno al 20% en tolueno a la solución de 850 mg de hidrazida 3-metoxi-4-nitrobenzoica (p.f.: 158,2°C, preparada a partir de 3-metoxi-4-nitrobenzoato metílico e hidrato de hidracina en isopropanol a 80°C) en 25 mi de dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar, el residuo se recristalizó de isopropanol, se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 620 mg p.f.: 223,1°C b) [5-(4-am¡no-3-metoxlfenil)-3H[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona Se introdujo hidrógeno a presión atmosférica en la mezcla de 550 mg de 5-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, 100 mg de Pd/C y 50 mi de THF hasta que se incorporó la cantidad teórica. Después, se eliminó el catalizador mediante filtración con succión y se concentró la mezcla a sequedad a presión reducida. Rendimiento: 500 mg p.f.: 206,3°C c) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[4-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazoI-2-il)-2-metoxifenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4-fIuorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 103 mg de [5-(4-amino-3-metoxifenil)-3H[1,3,4]oxadiazol-2-ona en 5 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El sólido 34 se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 155 mg p.f.: 280, 7°C De forma similar, se prepararon los siguientes compuestos: d) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]urea p.f.: 229,7°C e) 1 -(2-cloro-4,5-dif luorobenzoil)-3-[4-(5-hidroxi-[ ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-metoxifenil]urea p.f.: 293,1°C f) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-(5-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol- 2-ii)fenil]urea p.f.: 222,9°C g) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-(2-[1,3,4]oxadiazol-2-ilfenil)urea p.f.: 204,0°C h) 1 -(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(2-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilfenil)urea p.f.: 199,6°C Ejemplo 9: a) 3-metoxi-4-nitrofenilhidrazina Se añadieron gota a gota 4,5 mi de hidrato de hidracina a la solución de 3,2 g de 4-fluoro-2-metoxinitrobenceno en 15 mi de N-metilpirrolidona y la mezcla se agitó durante 2 horas, lo que inicialmente dio como resultando un ligero calentamiento. Después se diluyó la mezcla con 50 35 mi de agua y se agitó, y se formó un precipitado que se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 3,25 g p.f.: 162,5°C b) N'-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazinoformiato metílico Se añadieron gota a gota lentamente 1,5 mi de cloroformiato metílico a temperatura ambiente a la solución de 3,0 g de 3-metoxi-4-nitrofenilhidrazina en 25 mi de diclorometano y 6,6 mi de piridina. Después de 2 horas, se eliminaron las fracciones volátiles a presión reducida en una evaporadora rotatoria, el residuo se disolvió en agua y, después de acidificar ligeramente con ácido clorhídrico 2 N, se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y concentrar la fase de acetato de etilo, quedó un residuo sólido que se recristalizó de isopropanol. Rendimiento: 3,07 g p.f.: 143,7°C c) 5-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona La mezcla constituida por 3,05 g de N'-(3-metoxi-4-nitrofenil)hidrazinoformiato metílico, 30 mi de diclorometano, 5,2 mi de piridina y 16,5 mi de una solución de fosgeno toluénico al 20% se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar a presión reducida, el residuo semisólido se agitó con 50 mi de agua añadiendo 3 mi de ácido clorhídrico 2 N, el sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a TA a presión reducida. Rendimiento: 2,8 g p.f.: 145,1°C d) clorhidrato de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-5-metoxi-3H- 36 [1 ,3,4]oxadiazol-2-ona Se introdujo hidrógeno a presión atmosférica en la mezcla constituida por 2,8 g de 5-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, 250 mi de metanol y 0,3 g de Pd/C hasta que se incorporó la cantidad teórica. Después, se eliminó el catalizador mediante filtración con succión y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en acetato de etilo, el producto se precipitó usando ácido clorhídrico metanólico, se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 2,0 g p.f.: 245,9°C c) 1 -(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-(2-metoxi-4-(5-metoxi-2-oxo-3H- [1 ,3,4]oxadiazol-3-il)fenil)urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo en acetonitrilo se añadió gota a gota a la solución de 0,39 g de clorhidrato de 5-metoxi-3-(4-amino-3-metoxifenil)-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona y 0,2 mi de trietilamina en 5 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El sólido formado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 0,16 g p.f.: 211,1°C De forma similar, se prepararon los siguientes compuestos: f) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-(2-metil-4-(5-metilamino-2-oxo-3H- [1 ,3,4]-oxadiazol-3-il)fenil)urea p.f.: 198,0°C g)1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-cloro-4-(5-metil-[1 ,3,4]-oxadia- 37 zol-2-iI)feniI]urea La mezcla de 138 mg de 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea, 180 mg de anhídrido acético, 260 mg de piridina y 3 mi de dioxano se calentó a 80°C durante 8 horas. Después de concentrar en una evaporadora giratoria a presión reducida, el residuo se agitó con agua/ácido acético glacial, y el sólido formado se eliminó mediante filtración con succión, se disolvió en diclorometano/metanol (1 :1), y la solución se separó de la fracción insoluble por filtración. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se agitó con etanol y el sólido se eliminó mediante filtración con succión. Rendimiento: 11 mg p.f.: 198,2°C Ejemplo 10: a) 5-(2-nitrofenil)-[1 ,3,4]oxad¡zaol-2-¡lamina Se añadieron gota a gota 4 mi de una solución de bromuro de cianógeno 5 M en acetonitrilo a la solución de 3,6 g de hidrazida 2-nitrobenzoica en 20 mi de acetonitrilo. Esto dio como resultado primero una solución transparente, después precipitó un sólido que se eliminó mediante filtración con succión después de continuar agitando durante un tiempo corto, se lavó otra vez con acetonitrilo y se secó a presión reducida. Rendimiento: 4,3 g p.f.: 211 ,2°C b) 5-(2-aminofenil)-[ ,3,4]oxadiazol-2-ilamina Se introdujo hidrógeno a presión atmosférica en la mezcla constituida por 350 mg de 5-(2-nitrofenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina hasta que 38 se incorporó la cantidad teórica. Después de eliminar el catalizador mediante filtración con succión y concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo aceitoso restante se purificó mediante cromatografía en columna (disolvente: 95:5 diclorometano/metanol; gel de sílice). Rendimiento: 200 mg p.f.: 199,0°C c)1-[2-(5-amono-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenil]-3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzoil)urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 70 mg de 5-(2-aminofenil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina en 2 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después el sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 95 mg p.f.: 205,8°C Ejemplo 11: a) N-[4-(N-hidroxicarbam¡doil)-2-triflurometoxífenil]acetamida La mezcla constituida por 610 mg de N-(4-ciano-2-trifluorometoxifenil)acetamida, 15 mi de isopropanol, 255 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 4 0 mg de acetato sódico se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la fracción insoluble se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró y se disolvió en un poco de isopropanol, el producto precipitó, se eliminó mediante filtración con succión y se secó añadiendo agua hasta obtener la primera turbiedad y agitación posterior. Rendimiento: 280 mg p.f.: 178,2°C 39 b)N-[4-(5-oxo-4,5-d¡hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2-tr¡fluorome-toxifenilj-acetamida La mezcla constituida por 130 mg de N-[4-(N-hidroxicarbamidoil)-2-triflurometoxifenil]acetamida, 2 mi de N-metilpirrolidona, 0,55 mi de piridina y 0,049 mi de cloroformiato etílico se agitó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con 20 mi de acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se evaporó a 40°C a presión reducida. Rendimiento: 200 mg p.f.: resina c) clorhidrato de 3-(4-amino-3-trifluorometoxifenil)-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona Se agitó la mezcla constituida por 200 mg de N-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-2-trifluorometoxifenil]acetamida, 10 mi de metanol y 0,5 mi de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de concentrar las fracciones volátiles en una evaporadora giratoria, quedó un aceite amarilleno. Rendimiento: 190 mg p.f.: aceite d) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[4-(5-oxo-4,5-dih¡dro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-2-trifluorometoxifenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 95 mg de clorhidrato de 3-(4-amino-3-trifluorometoxifen¡l)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona y 0,054 mi de base de Hünig en 4 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a 40 temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se eliminó el sólido mediante filtración con succión a presión reducida. Rendimiento: 55 mg p.f.: 224,5°C De forma similar, se prepararon los siguientes ejemplos: e) 1 -(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-2-trifluorometoxifenil]urea p.f.: 230, 1°C f) 1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-cloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)fenil]urea p.f.: 243,6°C Ejemplo 12: a) 5-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)-1,2-dihidropirazol-3-ona La mezcla de 500 mg de 3-metil-4-nitrofenilhidraz¡na, 0,32 mi de acetoacetato metílico y 20 mi de tolueno se calentó a 100°C durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se agitó en t-butilmetiléter. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 380 mg p.f.: 179,0°C b) 2-(4-amino-3-metilfenil)-5-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona Se introdujo hidrógeno a presión atmosférica en la mezcla de 350 mg de 5-metil-2-(3-metil-4-nitrofenil)-1,2-dihidropirazol-3-ona, 70 mg de Pd/C y 50 mi de tetrahidrofurano hasta que se incorporó la cantidad teórica. Después, se eliminó el catalizador mediante filtración con succión y la mezcla 41 se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se agitó en t-butilmetileter. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 280 mg p.f.: 59,3°C c) 1 -(2-cloro-4-fluorobenzoil)-3-[2-metil-4-(3-metil-5-oxo-2,5-dihi dropirazol-1-il)fenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo en acetonitrilo se añadió gota a gota a la solución de 71 mg de 2-(4-amino-3-metilfenil)-5-metil-1 ,2-dihidropirazol-3-ona en 6 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. El sólido formado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Ejemplo 3: 1-[2-(1 H-benzoimidazol-2-il)fenil]-3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil) urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 142 mg de 2-( H-bencimidazol-2-il)fenilamina en 8 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después e\ sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 250 mg p.f.: 268°C (descomp.) De forma similar, se prepararon los siguientes compuestos: b) ácido 5-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil}furan-2- 42 carboxílico p.f.: 239,3°C c) ácido 5-{2-[3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido]fenil}furan-2-carboxílico p.f.: 236,3°C Ejemplo 14: a) 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-metil-4H-[ ,2,4]triazin-5-ona La mezcla constituida por 322 mg de amidrazona clorhidrato del ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico, 12 mi de etanol y 0,18 mi de piruvato etílico se calentó a 80°C durante 60 minutos. Después de enfriar, el precipitado se eliminó mediante filtración con succión, se lavó con un poco de etanol y se secó a presión reducida a 40°C. Rendimiento: 15 mg p.f.: 247, °C b) 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,6-dimetil-[1 ,2,4]triazinas Este compuesto se obtuvo de forma similar al ejemplo anterior comenzando con 2,3-butandiona. p.f.: 167,7°C c) 3-(3-amino-4-clorofenil)-6-metil-4H-[1 ,2,4]triazin-5-ona Este compuesto se obtuvo reduciendo 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-6-metil-4H-[1 ,2,4]triazina con cloruro de estaño p.f.: 258,1 °C d) 2-cloro-5-(5,6-dimetil-[ ,2,4]triazin-3-ii)fenilamina Este compuesto se obtuvo reduciendo 3-(4-cloro-3-nitrofenil)-5,6- 43 d¡metil-[1 ,2,4]triazina con cloruro de estaño p.f.: 211 ,8°C e) 1-(3-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-cloro-5-(6-metil-5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]triaz¡n-3-¡l)fen¡l]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro- 4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 60 mg de 3-(3-am¡no-4-clorofenil)-6-met¡l-4H-[1 ,2,4]tr¡azin-5-ona en 8 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 75 mg p.f.: 236,6°C f) 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-[2-cloro-5-(5l6-dimetil-I1 ,2I4] triazin-3-il)fenil]urea La solución de cantidades equivalentes de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo se añadió gota a gota a la solución de 75 mg de 2-cloro-5-(5,6-dimetil-[1 ,2,4]triazin-3-il)feniiamina en 8 mi de acetonitrilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 105 mg p.f.: 229,2°C Ejemplo 15: a) 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperidina-3-carboxamida La mezcla constituida por 1 ,62 g de 2,5-difluoronitrobenceno, 1 ,9 g de nipecotamida y 10 mi de NMP se calentó a 80°C agitando durante 2 horas. Después dejar enfriar la mezcla, se añadieron 30 mi de agua y la 44 mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. El sólido precipitado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 2,8 g p.f.: 142,5°C b) clorhidrato de 1-(2-amino-4-fluorofenil)piperidin-3-carboxamida La solución de 2,67 g de 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperidina-3-carboxamida en 100 mi de THF se mezcló con 260 mg de Pd/C. Esta mezcla se hidrogenó en un recipiente en agitación a presión atmosférica hasta que se hubo incorporado la cantidad teórica de hidrógeno. Después se acidificó la mezcla con cloruro de hidrógeno disuelto en acetato de etilo, el sólido se eliminó mediante filtración con succión y se lavó con metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con ferc-butilmetiléter y el sólido se eliminó mediante filtración con succión y se secó a presión reducida. Rendimiento: 2,45 g p.f.: 159,2°C c) 1-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-fluorofenil}pipe-ridin-3-carboxamida La solución equimolar de ¡socianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo en acetonitrilo se añadió gota a gota a la solución de 109 mg de clorhidrato de 1-(2-amino-4-fluorofen¡l)piperidin-3-carboxamida en 5 mi de acetonitrilo agitando. La mezcla se agitó a TA durante 6 h y el precipitado se eliminó mediante filtración con succión y se secó a TA ha presión reducida. Rendimiento: 150 mg p.f.: 2 6,0°C Ejemplo 16: a) ácido 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperidin-4-carboxílico 45 La mezcla constituida por 1,62 g de 2,5-difluoronitrobenceno, 1,9 g de ácido piperidin-4-carboxílico y 10 mi de NMP se calentó agitando a 80°C durante 2 horas. Después de dejar enfriar, se añadieron 30 mi de agua y la mezcla se acidificó ligeramente usando ácido clorhídrico 2 N y se agitó a TA. El sólido precipitado se eliminó mediante filtración con succión a presión reducida. Rendimiento: 3,4 g p.f.: 143,7°C b) clorhidrato del ácido 1-(2-amino-4-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico La solución de 804 mg de ácido 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)piperidin- 4-carboxílico en 40 mi de acetato de etilo se mezcló con 3,8 g de cloruro de estaño(ll) y se agitó a TA durante 2 horas. Después se añadieron 50 mi de agua y la mezcla se filtró con una capa aclaradora. Se eliminó la fase de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en una evaporadora giratoria, dejando un residuo semisólido que se sometió directamente a reacción adicional. Rendimiento: 395 mg p.f.: producto bruto c) ácido 1-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureidoj-4-fluorofenil} piperidin-4-carboxílico La solución equimolar de isocianato de 2-cloro-4,5-fluorobenzoilo en acetonitrilo se añadió gota a gota a la solución de 53 mg de clorhidrato del ácido 1-(2-amino-4-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico en 3 mi de acetonitrilo con agitación. La mezcla se agitó a TA durante 6 h y el precipitado se eliminó 46 mediante filtración con succión y se secó a TA a presión reducida. Rendimiento: 75 mg p.f.: 215,9°C Ejemplo 39: c) sal sódica del ácido 1-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureidoj-4-fluorofenil}piperidin-4-carboxílico La solución de 100 mg de ácido 1-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ure¡do]-4-fluorofen¡l}piper¡din-4-carboxílico en 8 mi de isopropanol a 60°C se mezcló con la cantidad equimolar de solución de hidróxido sódico 2 N, tras la adición de 20 mi de agua, se enfrió lentamente con agitación. El producto precipitado se eliminó mediante filtración con succión, se lavó con isopropanol y agua y se secó a presión reducida. Rendimiento: 85 mg p.f.: 160°C (descomp.) Ejemplo 41: c) ácido 1 -{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-clorofenil} piperidin-4-carboxílico La mezcla constituida por 90 mg de 1-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-clorofenil}p¡pendin-4-carboxilato (Ej. 15), 9,6 mg de hidróxido de litio, 3 mi de agua, 3 mi de metanol y 3 mi de THF se deja reposar a temperatura ambiente durante 36 horas. Se eliminan las fracciones volátiles a TA a presión reducida y el resto se ajusta a pH = 4 usando ácido clorhídrico 2 N. El precipitado formado se eliminó mediante filtración con succión y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, disolvente: diclorometano:metanol = 9:1 47 Rendimiento: 30 mg p.f.: resina Los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar ureas de fórmula 2 o derivados de anilina de fórmula 3 con isocianatos de aroilo, con derivados de ácidos reactivos, con cloruros de ácidos, o anhídridos de fórmula 4 donde R3, R4, R5, R7, R8, A y X son cada uno como se define anteriormente. 48 Tabla 1 Compuestos de fórmula I I Ej- R1 R2 R3 R4 (R5)0 (A)n (Het)m 1c H H Cl F 5-F 2-fluoro 4-((1,2,4)-tr¡azol-1-ilo) 4-(5-metil-4H-(1 ,2,4)-triazol-3- 2c H H Cl F H 2-0 Me ilo) 4-(5-met¡l-4H-(1 ,2,4)-triazol-3- 3 H H Cl F 5-F 2-OMe ¡lo) 4-(1,2,4-trizol-3-ác¡do acético- 4d H H Cl F H 2-OMe 5-ilo) 2-(5-metil-4-(2-carbox¡fenil)-4- 5e H H Cl F 5-F -H H-[1,2,4]-triazol-3-ilo) 6d H H Cl F 5-F 2-cloro 5-(5-met¡l-(1,2,4)-triazol-3-ilo) 6e H H Cl F 5-F 2-cloro 3-(4H-(1 ,2,4)-tr¡zol-3-¡lo) 4-(5-hldroxi-1-H-(1 ,2,4)- 6f H H Cl F 5-F 2-OCF3 triazol-3-ilo) 7c H H Ci F H 2-cloro 4-(1 H-tetrazol-5-¡lo) 7d H H Cl F 5-F 2-cloro 4-(1H-tetrazol-5-iio) 49 50 4-(5-oxo-4,5-di idro-(1 ,2,4)-f H H Cl F H -Cl oxadiazol-3-ilo) c H H Cl F H 2- e 4-(3-metil-5-oxo-pirazol-1 -ilo) a H H Cl F 5-F -H 2-(bencimidazol-2-i!o) b H H Cl F 5-F -H 2-(5-carboxifur-2-ilo) c H H Cl F H -H 2-(5-carboxifur-2-ilo) 5-(6-metil-5-oxo-4H-(1 ,2,4)-e H H Cl F 5-F 2-cloro triazil-3-ilo) 5-(5,6-dimetil-(1 ,2,4)-triazil-3-f H H Cl F 5-F 2-cloro ilo) 51 EJ. R5 (A)n R7 (A)n R8 P p.f. 15 F 5-F H H 3-CONH2 2 216,0 16 F 5-F H H 4-COOH 2 221,7 17 F 5-F H H 3-COOH 2 184,2 18 H 5-F H H 3-COOH 2 205,6 19 H 5-F H H 3-CONH2 2 205,0 20 H 5-F H H 4-COOH 2 230,7 21 F 5-S02Me H H 3-COOH 2 resina 22 H 5-S02Me H H 3-COOH 2 resina 23 F 5-CFa H H 3-COOH 2 resina 24 H 5-CF3 H H 3-COOH 2 resina 25 H 4-Me H H 3-COOH 2 188,4 26 F 4-Me H H 3-COOH 2 184,9 27 F 5-Me H H 3-COOH 2 219,4 28 F 5- e H H 3-COOH 2 228,3 52 29 F 5-CI H H 4-COOMe 2 206,6 30 H 5-CI H H 4-COOMe 2 211,2 31 F 5-CI H H 3-COOH 2 203,6 5 32 H 5-CI H H 3-COOH 2 215,8 33 F 5-COOMe H H 3-COOH 2 227,3 34 H 5-COOMe H H 3-COOH 2 219,4 35 F 5-F H H 3-COOEt 2 aceite 36 H 5-F H H 3-COOEt 2 145,2 37 F 5-F H H 3-COEt2 2 aceite 38 H 5-F H H 3-COEta 2 178,2 39 F 5-F H H 4-COOMe 2 207,0 40 H 5-F H H 4-COO e 2 187,2 41 F 5-COOMe H H 4-COOMe 2 221,1 42 H 5-COO e H H 4-COOMe 2 205,3 43 H 5-CF3 H H 4-COOH 2 219,9 44 F 5-S02 e H H 4-COOMe 2 231,5 15 45 H 5-S02Me H H 4-COOMe 2 228,2 46 H 5-CF3 H H 4-COOH 2 206,3 47 F 5-CFs H H 4-COOMe 2 resina 48 F H H H 3-COOH 1 resina 49 H 5-CFa H H 4-COOMe 2 resina 50 F 5-COOH H H 3-COOH 2 198,4 51 F 5-F 4-fenilo H 4-COOH 2 241,6 52 F 4-COOH H H 4-COOMe 2 238,6 53 F 4-F H H 4-COONa 2 160,9 54 F H H H 4-COOH 2 221,6 53 Los compuestos de fórmula I son notables por los efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, en particular, reducen el nivel de glucosa en la sangre y son adecuados para tratar la diabetes tipo 2, la resistencia a la insulina, dislipidemias y el síndrome metabólico "síndrome X". Los compuestos son también adecuados para la profilaxis y tratamiento de síntomas ateroscleróticos. Los compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros ingredientes reductores del azúcar en sangre. La efectividad de los compuestos se analizó de la forma siguiente: ANÁLISIS DE LA ACTIVIDAD SOBRE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA A Se midió el efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de la glucógeno fosforilasa (GPa) en dirección inversa controlando la síntesis de glucógeno a partir de glucosa 1 -fosfato mediante la determinación de la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones se realizaron en forma de determinaciones duplicadas en placas de 54 microtitulación de 96 pocilios (placas de media área, Costar n° 3696), y se medió el cambio en la absorción como consecuencia de la formación del producto de reacción en la longitud de onda especificada más adelante en un lector de Elisa Multiskan Ascent (Lab Systems, Finlandia). Para medir la actividad enzimática de GPa en la dirección inversa, se midió la conversión de glucosa 1 -fosfato a glucógeno y fosfato inorgánico mediante el procedimiento general de Engers y cois. (Engers HD, Shechosky S. adsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7);746-754) con las siguientes modificaciones: glucógeno fosforilasa A humana (por ejemplo que contenía 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma Deutschland GMBH), disuelta en solución tamponadora E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM) se diluyó a una concentración de 10 g de proteína/ml con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KC1 00 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2-H20 25 mM) y adición de 5 mg/ml de glucógeno. Se prepararon sustancias de ensayo en solución 10 mM de DMSO y se diluyeron a 50 µ? con solución tamponadora T. A 10 µ? de esta solución se añadieron 10 µ? de glucosa 37,5 mM disuelta en solución tamponadora T y 5 mg/ml de glucógeno, y también 10 µ? de una solución de glucógeno fosforilasa A humana (10 µg de proteína/ml) y 20 µ? de glucosa 1-fosfato 2,5 mM. El valor base de la actividad de glucógeno fosforilasa A en ausencia de una sustancia de análisis se determinó añadiendo 10 µ? de una solución tamponadora T (DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se determinó el fosfato inorgánico liberado mediante el procedimiento general de 55 Drueckes y cois, (al (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biocem 1995 Sep 1 ; 230 (1): 173-177) con las siguientes modificaciones: se añaden a 50 µ? de la mezcla de la enzima, 50 µ? de una solución de terminación de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de zinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6%, SDS al 0,9%. Después de 60 minutos de incubación a 45°C, se midió la absorción a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, se añadió la solución de terminación inmediatamente después de la adición de la solución de glucosa 1 -fosfato en una reacción aparte. Esta prueba se realizó con una concentración 10 µ? de la sustancia de análisis, para determinar la inhibición respectiva de glucógeno fosforilasa A por la sustancia de análisis in vitro. 56 Tabla 2: Actividad biológica Ej. % de inhibición a 10 µ 1c 94 2c 94 " 3 100 4d 90 5e 9 6d 00 6e 100 6f 98 7c 100 7d 100 7e 100 7f 100 8c 96 8d 100 8e 97 8f 99 8g 98 8 100 9e 20 9f 54 9g 79 10c 100 11d 100 11e 98 11f 98 12c 85 57 13a 48 13b 100 13c 100 5 14e 97 1 f 100 15c 0,3 16c 0,01 17 0,01 18 0,02 19 1,0 20 0,04 21 0,3 22 1,1 23 0,03 24 0,09 25 0,06 15 26 0,04 27 0,02 28 0,04 29 0,01 30 0,02 31 0,01 20 32 0,03 33 1,0 34 3,2 35 0,3 58 Puede observarse a partir de la tabla que los compuestos de fórmula I inhiben la actividad de la glucógeno fosforilasa y así reducen el nivel de azúcar en sangre.

Claims (15)

59 REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I, I donde R1 , R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 donde alquilo puede estar sustituido con OH, O-alquilo C1-C4, NH2, NH-alquilo C C4 o Nfalquilo (Ci-C6)]2, o son O-alquilo CrC6, CO-alquilo Ci-C6, COO-alquilo Ci-C6, alquileno (Ci-C6)-COOH, o alquileno (CrC6)-COO-aIquilo CrC6; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo Ci-C6, O-alquilo Ci-C4, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, 0-(alquilo C C4), CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo d-C6, S02-alquilo C C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo C C6, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-alquilo CrC6, S(0)i-2-alquilo (C C6)-, 60 NH-alquilo C CB, N-(alquilo (CrC6))2, COOH, COO-alquilo d-C6, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (Ci-C6))2, S02HN2, S02NH-alquilo Ci-C6, S02N-(alqu¡lo (C-i-C6))2 o NHCOR6, y alquilo, alqueniio y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, COOH, COO-alquilo Ci-C6, COHN2, CONH-alquilo d-C6, CON(alquilo (CrC6))2 u OCO-alquilo C C6; R6 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo (C3-C7)-alquileno C1-C4, alqueniio C2-C6, alquinilo C2-C6, alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo C -C6, alquileno (Ci-C6)-CO-alquilo C-pCe, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C C6)-CONH2, arilo C6-C 0, alquileno (CrC4)-arilo C6-Ci0, heteroarilo, alquileno (CrC4)-heteroarilo o CO-heteroarílo, y alquilo, cicloalquilo, alquileno, alqueniio y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, 0-(alquilo C1-C4), COO-alquilo (C1-C4) o N-(alquilo (C C4))2 y arilo y heteroarilo con F, Cl, Br, N02, CN, 0-(alquilo C1-C4), S-COO(alquilo CrC4), N-(alquilo (C C4))2 o alquilo C C6; n es 0, 1 , 2 ó 3; m es 1 , 2, 3, ó 5; o es 0, 1 , 2, ó 3; Het es anillo heterocíclico de 4- a 7- miembros que puede contener hasta 4 átomos N, O o S como miembros del anillo, a excepción de pirrol, y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, F, Cl, Br, alquilo CrC6, O-alquilo C C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, OH, oxo, O-alquilo Ci-C6, NH2, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (C C6))2, COOH, CO- 61 alquilo Ci-C6, COO-alquilo Ci-C6, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (CrC6))2, alquileno (C0-C6)-arilo, o alquileno (CrC6)-COO-alquiIo C C6; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y arilo pueden estar sustituidos con COOH, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (Ci-C6))2l OCO-alquilo C C6, F, Cl, alquilo Ci-Ce u O-alquilo Ci-C6; y donde 2 de los radicales R7, R8 y R9 juntos pueden formar un anillo condensado en Het; y también sus sales fisiológicamente toleradas.
2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R1, R2 son H; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo CrC6, O-alquilo C C4, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo C C6, S02-alquilo C C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, CO-alquilo CrC6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, O-alquilo C C6, S(0)1-2-alquilo (Ci-C6)-, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo Ci-C6, CONH2, CONH-alquilo O-Ce, CON-(alquilo (C C6))2, S02HN2, S02NH-alquilo C C6, S02N-(alquilo (Ci-C6))2 o NHCOR6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden 62 estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, COOH, COO-alquilo C1-C6, COHN2, CONH-alquilo Ci-C6, CON(alquilo (Ci-C6))2 u OCO-alquilo d-C6; R6 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo (C3-C7)-alquileno C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo CrC6, alquileno (CrC6)-CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (Ci-C6)-CONH2, arilo C6-Ci0, alquileno (Ci-C4)-arilo C6-CIQ, heteroarilo, alquileno (Ci-C )-heteroarilo o CO-heteroarilo, y alquilo, cicloalquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo pueden estar cada uno polisustituidos con F, Cl, Br, 0-(alquilo C1-C4), COO-alquilo (C1-C4) o N-(alquilo (C^-CA))2, y arilo y heteroarilo con F, Cl, Br, N02, CN, 0-(alquilo d-C4), S-COO(alquilo Ci-C4), N-(alquilo (C C4))2 o alquilo C C6; n es 0, 1 , ó 2; m es 1; o es 0 ó 1 ; Het es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, furilo, triazinilo o y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, F, Cl, Br, alquilo Ci-C6, O-alquilo Ci-C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, OH, oxo, O-alquilo C C6, NH2, NH-alquilo Ci-C6, N-(alquilo (Ci-C6))2, COOH, CO- 63 alquilo Ci-C6, COO-alquilo Ci-C6, CONH2, CONH-alquilo Ci-Ce, CON-(alquilo (CrC6))2, alquileno (C0-C6)-arilo, o alquileno (CrC6)-COO-alquilo CrC6; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y arilo pueden estar sustituidos con COOH, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, CON-(alquilo (CrC6))2, OCO-alquilo Ci-C6, F, Cl, alquilo Ci-C6 u O-alquilo Ci-C6; y donde 2 de los radicales R7, R8 y R9 juntos pueden formar un anillo condensado en Het; y también sus sales fisiológicamente toleradas.
3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 , R2 son H; R3, R4 son cada uno independientemente F, Cl o Br; R5 es H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, alquilo Ci-C6, O-alquilo d-C l CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo C1-C6, S02-alquilo C1-C6, O-alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, y alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar polisustituidos con F, Cl o Br; A es H, F, Cl, Br, alquilo Ci-C6, CF3> OCF3, N02, CN, O-alquilo Ci-C6, CO-alquilo Ci-C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO-alquilo Ci-C6, S02-alquilo C C6; n es 0, 1, ó 2; m es 1 ; o es 0 ó 1 ; 64 Het es triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, triazinilo o y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con R7, R8 y R9. R7, R8 y R9 son cada uno independientemente, H, alquilo C1-C6, OH, oxo, NH2, COOH, COO-alquilo C^-C6, CONH2, CONH-alquilo Ci-C6, o CON-(alquilo (Ci-C6))2í donde alquilo puede estar sustituido con COOH; y también sus sales fisiológicamente toleradas.
4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la estructura la la donde R5 es H, F, Cl, Br, alquilo CrC6, CF3> OCF3, N02, CN, O-alquilo Ci-C6, CO-alquilo CrC6, alquileno (Co-C6)-COOH, alquileno (C0-C5)-COO-alquilo C Ce, S02-alquilo Ci-Ce, A es H, F, Cl, Br, alquilo CrC6, CF3, OCF3, N02, CN, O-alquilo 65 Ci-C6, CO-alquilo C C6, alquileno (C0-C6)-COOH, alquileno (C0-C6)-COO- alquilo Ci-C6, S02-alquilo Ci-C6; R7 es H, alquilo C C6, alquileno (Co-C6)-arilo, O-alquilo Ci-C6, O-alquenilo C2-C6, O-alquinilo C2-C6, y los radicales alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo pueden estar mono o polisustituidos con F, Cl o Br; R8 es -(C=0)-X X es OH, O-alquilo C C6, NH2, NH-alquilo CrC6, N-(alquilo (C1- c6))2; m es 1, 2; n es 1 ó 2; y también sus sales fisiológicamente toleradas.
5.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene la estructura laa, donde R5 es H, F; A es H, F, Cl, alquilo CrC6) CF3) COO-alquilo d-C6, COOH, 66 S02-, alquilo Ci-C6; R7 es H, fenilo; R8 es -(C=0)-X X es OH, O-alquilo d-Ce, NH2, NH-alquilo C C6, N-(alquilo (C c6))2; y también sus sales fisiológicamente toleradas.
6. - Un fármaco que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
7. - Un fármaco que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un ingrediente activo adicional.
8.- Un fármaco como se reivindica en la reivindicación 7, que comprende, como ingrediente activo adicional, uno o más antidiabéticos, ingredientes activos como hipoglucémicos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas ? de PPAR, agonistas a de PPAR, agonistas a/? de PPAR, fibratos, inhibidores de MTP, Inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácido biliar poliméricos, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato-liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína 67 (a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortín, agonistas de ß3, agonistas de SH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacopladota 2 ó 3, antagonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
9.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para la reducción del azúcar en sangre.
10.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para tratar la diabetes tipo 2. 68
11.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para tratar trastornos de! metabolismo de lípidos o carbohidratos.
12.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para tratar los síntomas ateroscleróticos.
13. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para tratar la resistencia a la insulina.
14. - Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, que comprende hacer reaccionar ureas de fórmula 2 o derivados de anilina de fórmula 3 con isocianatos de aroilo, con derivados de ácidos reactivos, con cloruros de ácidos, o anhídridos de fórmula 4 donde R3, R4, R5, R7, R8, A y X son cada uno como se define anteriormente. 69
15.- Un procedimiento para producir un fármaco que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende mezclar el ingrediente activo con un transportador farmacéuticamente adecuado y convertir esta mezcla en una forma adecuada para su administración.
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