MXPA06007954A

MXPA06007954A - Derivados de acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico sustituidos con cicloalquilo, metodo para la produccion de los mismos y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: MXPA06007954A
Application number: MXPA06007954A
Authority: MX
Inventors: Elisabeth Defossa; Andreas Herling; Thomas Klabunde; Sven Ruf; Dieter Kadereit; Karl-Ulrich Wendt; Dieter Schmoll
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2004-01-31
Filing date: 2005-01-15
Publication date: 2007-03-21
Also published as: BRPI0507321A; ATE389654T1; AU2005209368A1; JP4838730B2; CN1910182A; MA28340A1; WO2005073231A1; RU2006131307A; EP1713804B1; CA2554527A1; KR20060132672A; IL176915A0; DE102004004971B3; NO20063859L; JP2007519651A; DE502005003310D1; EP1713804A1

Abstract

La invencion se refiere a derivados del acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico sustituidos con cicloalquilo asi como a sus sales compatibles fisiologicamente y derivados funcionales fisiologicamente. La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde los radicales tienen los significados citados, y las sales compatibles fisiologicamente de los mismos. Los compuestos son adecuados para el uso, por ejemplo, como medicamentos para evitar y tratar la diabetes tipo 2.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO 7-AMINO-4-QUINOLONA-3-CARBOXÍLICO SUSTITUIDOS CON CICLOALQUILO. MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE LOS MISMOS Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a derivados de ácido 7-amino-4-quinolona-3-carboxílíco sustituidos con cicloalquilo y a las sales fisiológicamente toleradas y a los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.

En la técnica ya se han descrito compuestos de estructura similar (Link, Helmut; Bemauer, Karl; Englert Gerhard, Helvética Chimica Acta 65(8), 1982, 2645-2667).

La invención se basó en el objetivo de proporcionar compuestos que presentan un efecto de reducción de glucosa en sangre utilizable terapéuticamente.

Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que los significados son R1 OH, O-alquilo (C Ce), NH2, NH-alquilo (C?-C6), N-(alquil-(C?-C6))2 ó O-(CrC6)-OCO-alquilo (C?-C6); R2 H, alquilo (C?-C6) o fenilo; R3 H, alquilo (C?-C8), cicloalquilo (C3-C ), piridilo o fenilo, en el que el alquilo puede ser sustituido por R9 y en el que el piridilo o el fenilo pueden estar sustituidos con R10; R9 NH2, NH-alquilo (C?-C6), N-(alquil-(C?-C6))2, cícloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11 ; R10 F, Cl, Br, alquilo (CrCe), O-alquilo (CrC6), COOH, COO-alquílo (CrC6), NH2, NH-alquilo (CrC6) o N-(alquil-(CrC6))2; R11 F, Cl, alquilo (C?-C6), O-alquilo (CrC6), COOH o COO-alquilo (C C4); X N; R5, R6, independientemente el uno del otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (CrCe) ó O-alquilo (CrCe), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (CrC6); R8 cicloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo-(CrC4), alquenilo (CrC ), alquinilo (CrC ), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (C1-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1 OH, O-alquilo (C?-C6), NH2, NH-alquilo (C?-C6), N-(alquil-(CrC6))2 ó O-(CrC6)-OCO-alquilo (C?-C6); R2 H; R3 H, alquilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, en el que el alquilo puede ser sustituido por R9 y en el que el piridilo o el fenilo pueden estar sustituidos con R10; R9 NH2, NH-alquilo (CrC6), N-(alquil-(CrC6))2, cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11; R10 F, Cl, Br, alquilo (CrC6), O-alquilo (C?-C6), COOH, COO-alquilo (C?-C6), NH2, NH-alquilo (C?-C6) o N-(alquil-(C?-C6))2; R11 F, Cl, alquilo (C?-C6), O-alquilo (C?-C6), COOH o COO-alquilo (d- C4); X N; R5, R6, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (CrC6) ó O-alquilo (C?-Cß), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 cicloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo-(CrC ), alquenilo (CrC ), alquinilo (CrC ), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o varios radicales tienen el siguiente significado: R1 OH, O-alquilo (CrC6); R2 H; R3 alquilo (CrC8); R9 NH2, NH-alquilo (C C6), N-(alqu¡l-(CrC6))2, cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11; R10 F, Cl, Br, alquilo (CrC6), O-alquílo (CrC6), COOH, COO-alquilo (d-Ce), NH2, NH-alquílo (d-C6) o N-(alquil-(CrC6))2; R11 F, Cl, alquilo (d-C6), O-alquilo (CrCe), COOH o COO-alquilo (d- X N; R5, R6, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C?-C6) ó O-alquilo (d-C6), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 cicloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo-íd-d), alquenilo (d-C ), alquinilo (CrC ), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereoisómeros y sus mezclas.

Los radicales alquilo de los sustituyentes R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificada.

Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener, independientemente uno de otro, los significados establecidos y pueden ser idénticos o diferentes.

Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencilsulfónico, benzoico, cítrico, etilsulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotióníco, láctico, lactobióníco, maleico, málico, metilsulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio o de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (tales como las sales de calcio y de magnesio), de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), de dietanolamina, de lisina o de etilendiamina.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando es administrado a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula 1 o uno de sus metabolitos activos.

Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no serlo.

Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polímórficas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.

En lo sucesivo, todas las referencias al(los) "compuesto(s) de la fórmula (I)" se refieren al(los) compuesto(s) de la fórmula I tal como se han descrito anteriormente, y a sus sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.

Un radical heteroarilo significa un radical pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, indolilo, bencimidazolilo o furanilo.

El(los) compuesto(s) de la fórmula (I) pueden administrarse también junto con ingredientes activos adicionales.

La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/Kg -día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/Kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria que se pueden administrar por vía oral, tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de las anteriores condiciones, los compuestos de la fórmula I pueden ser usados en forma de compuesto solo, pero preferiblemente se encuentran en la forma de una composición farmacéutica con un vehículo adecuado. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Del mismo modo, puede haber presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y a jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos; como solución o como suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto.

En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos pueden ser producidos por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o ¡ntradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administra- cíón rectal, preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de una escayola que es adecuada para un contacto con la epidermis del paciente a largo plazo. Dichas escayolas, contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada, cuando es adecuado, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de 3% a 15%. Una posibilidad es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001 , capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede producir por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos listados a continuación en este documento están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de la insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como por ejemplo los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglicémicos eficaces por vía oral. En los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, bíguanidinas, meglitinidas, oxazolidíndionas, tiazolídindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura de canales de potasio tales como por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como simvastatina, fluvastatína, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un agonista gamma de PPAR, íal como, por ejemplo, rosiglítazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un agonista alfa de PPAR, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un agonista mixto alfa/gamma de PPAR, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como los descritos en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junio con un fibrato, íal como, por ejemplo, fenofibrafo, clofibrato, bezafibrato.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implítapide, BMS-201038, R-103757.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de la absorción de ácido biliar (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o el documento US 6.221.897), tal como, por ejemplo, HMR 1741.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, JTT-705.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, tal como por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, HMR1171, HMR1586.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de ACAT, tal como, por ejemplo, avasimibe.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un antioxidante, tal como, por ejemplo, OPC-14117.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, NO-1886.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un inhibidor de ATP-citrato Nasa, tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un inhibidor de la escualeno sintetasa, tal como, por ejemplo, BMS-188494.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un antagonista de lipoproteína (a), tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.

En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran junto con insulina.

En una modalidad, los compuestos de fórmula I son administrados junto con una sulfonilurea, tal como, por ejemplo, tolbuíamida, glibenclamida, glipizida o glimepírida.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran junto con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformína.

En una modalidad adicional, , los compuestos de la fórmula I se administran junto con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran junto con un tiazolidindiona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglítazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en concreto 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metilo3-2,4-thiazolidínedione.

En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran junto con un inhibidor de a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una modalidad, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran junto con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran junto con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolísm, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, y col., M.: Hormone and Metabolíc Research (2001), 33(9), 554-558), con antagonistas de NPY, por ejemplo con {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilam¡no)metil]ciclohexilmetil}amida de ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), con agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencii-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazoIo[4,3-c]piridin-5-¡l)- 1-(4-clorofeniI)-2-oxoetil]-amída de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno- 2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), con antagonistas de orexina (por ejemplo, 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB-334867-A)), con agonistas de H3 (sal de ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil- 1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]pirídin-5-il)propan-1 -ona-oxálico (documento WO 00/63208)); con agonistas de TNF, con antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimet¡lfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropílamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-¡loxi)et¡lamino]-etanoI (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal de acida trifluoroacética de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inhibidores de recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgico y noradrenérgicos (por ejemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)píperacin-oxálico (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana), compuestos de liberación de hormona del crecimiento (éster ferc-butílíco de ácido 6-benciIoxi-1-(2-diísopropilaminoet¡lcarbamo¡l)-3,4-dihidro-1H-ísoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0462 884), moduladores de desacoplamiento de proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amílasa (por ejemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß.

En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina.

En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra modalidad, el otro ingrediente activo es sibutramina.

En otra modalidad, el otro ingrediente activo es orlístat.

En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran junto con agentes de relleno, preferiblemente con agentes de relleno insolubles (véase, por ejemplo, carob/Caromax® (Zunft H J; y col., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemía, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutritíon Specialties & Food Ingredients GmbH, Industríepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.

Cabe destacar que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los anteriores compuestos, y opcionalmente con una o más sustancias farmacéuticamente activas adicionales, serán consideradas dentro de la protección conferida por la presente invención.

La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe en los siguientes esquemas: Los compuestos de la fórmula II pueden hacerse reaccionar en las condiciones de Buchwaid con aminas de la fórmula III para dar lugar a los compuestos de la fórmula IV, en los que R1' tiene el significado de un éster. En este caso, Y es Br, I o triflato. Con estas condiciones de Buchwaid es posible emplear sistemas catalíticos con Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 como fuentes de paladio, BINAP, xantfos y DPPF como ligandos y Cs2CO3, KsPO4 ó NaOlBu como bases. Los disolventes que pueden usarse son, por ejemplo, tolueno, DME, dioxano, THF o DMF. Las condiciones de reacción pueden ser seleccionadas entre calefacción convencional o calefacción y reacción en un microondas. (Bibliografía: Buchwaid, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805) La posterior hidrólisis opcional de los compuestos de la fórmula IV y la conversión opcional de diferentes amidas o esteres conducen a los compuestos de la fórmula I.

Esquema 1 : IV Los ejemplos presentados a continuación sirven para ¡lustrar la invención pero sin restringirla. Tabla 1: La actividad de los compuestos fue evaluada como se indica a continuación: Ensayo de actividad de glicógeno fosforilasa a Se midió el efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de la glicógeno fosforilasa (GPa) en la dirección inversa siguiendo la síntesis de glicógeno a partir de 1 -fosfato de glucosa mediante la determinación de la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones fueron llevadas a cabo en la forma de determinaciones por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocilios (Half Área Plates, Costar No 3696), midiendo el cambio en la absorción debido a la formación del producto de reacción en la longitud de onda especificada en un Lector Multiskan Ascent Elisa (Lab Systems, Finland).

Con el fin de medir la actividad enzimática de GPa en la dirección inversa, se usó el método general de Engers y col. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7): 746-754) para medir la conversión de 1 -fosfato de glucosa en glicógeno y en fosfato inorgánico, con las siguientes modificaciones: glicógeno fosforilasa a humana (por ejemplo con 0,76 mg de proteína/mL (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en una disolución tampón E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM) fue diluida con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KCI 100 mM , EDTA 2,5 mM, MgCI26H2O 2,5 mM) y se añadieron 5 mg/mL de glicógeno hasta una concentración de 10 µg de proteína/mL. Se prepararon sustancias de ensayo en forma de disolución 10 mM en DMSO y fueron diluidas hasta 50 µM con disolución tampón T. A 10 µL de esta disolución se les añadieron 10 µL de glucosa 37,5 mM , disueltos en disolución tampón T, y 5 mg/mL de glicógeno, más 10 µL de una disolución de glicógeno fosforilasa a humana (10 µg de proteína/mL) y 20 µL de 1 -fosfato de glucosa, 2,5 mM. Se determinó la línea base de actividad de glicógeno fosforilasa a en ausencia de sustancia de ensayo añadiendo 10 µL de disolución tampón T (DMSO al 0,1%). La mezcla fue incubada a temperatura ambiente durante 40 minutos, y se midió el fosfato inorgánico liberado mediante el método general de Drueckes y col. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ; 230(1): 173-177) con las siguientes modificaciones: se añaden 50 µL de una disolución de parada de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de cinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9% a 50 µL de la mezcla de enzimas. Tras incubación a 45°C durante 60 minutos, se midió la absorción a 820 nm. Para determinar el ruido de fondo de la absorción se añadió la disolución de parada, en una mezcla separada, inmediatamente después de la adición de la disolución 1 -fosfato de glucosa.

Este ensayo fue llevado a cabo con una concentración 10 µM de la sustancia evaluada con el fin de determinar la inhibición concreta de glicógeno fosforilasa a in vitro provocada por la sustancia evaluada.

Tabla 2: Actividad biológica A partir de la tabla anterior, es evidente que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la glicógeno fosforilasa a, y, por tanto, son muy adecuados para reducir el nivel de glucosa en sangre.

A continuación se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos, y los demás compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Parte experimental: Ejemplo 2 1 -etil-6-(1 -etinilc¡clohexilamino)-7-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro- [1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo Se transfirieron 100 mg de 6-bromo-1-etil-8-metil-4-oxo-1,4- dihidroquinolona-3-carboxilato de etilo junto con 36 mg de 1-etinilciclohexilamina, 6,6 mg de Pd(OAc)2, 36 mg de XANTPHOS y 200 mg de carbonato de cesio en un recipiente de reacción adecuado, se generó una atmósfera de gas protectora con argón, y se añadieron 10 mL de dioxano. A continuación se calentó a 80°C durante 8 horas. Se aisló el producto puro a partir de la disolución de reacción mediante cromatografía en un. sistema de HPLC. Esto implicó el uso de una columna Merck Purospher- RP18 y de una mezcla acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo fue del 15% y aumentó hasta el 95% a lo largo de un un periodo de 20 minutos. Rendimiento: 4% Ejemplo 3 Ácido 1-etil-6-(1-et¡nilciclohexilam¡no)-7-metil-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-[1 ,8]naftíridin-3-carboxílico Se disolvió 1-etil-6-(1-etinilciclohexilamino)-7-metil-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridin-3-carboxilato de etilo (10 mg) en 5 mL de dioxano, se añadieron 2,5 equivalente de NaOH 1 N, y la mezcla fue calentada hasta 60°C durante 4 h. La eliminación del disolvente a vacío fue seguida mediante cromatografía en un sistema de HPLC para purificar el producto. Se aisló el producto puro a partir de la disolución de reacción mediante cromatografía en un sistema de HPLC. Esto implicó el uso de una columna Merck Purospher-RP18 y de una mezcla acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo fue del 15% y aumentó hasta el 95% a lo largo de un un periodo de 20 minutos. Rendimiento: 85%

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que los significados son R1 OH, O-alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-C6), N-(aIquil-(CrC6))2 o O-(CrC6)-OCO-alquilo (d-C6); R2 H, alquilo (CrC6) o fenilo; R3 H, alquilo (d-Cs), cicloalquilo (C3-C7), piridilo o fenilo, en el que el alquilo puede ser sustituido por R9 y en el que el piridilo o el fenilo pueden estar sustituidos con R10; R9 NH2, NH-alquilo (d-Ce), N-(alquil-(d-C6))2, cicloalquiio (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11 ; R10 F, Cl, Br, alquilo (d-C6), O-alquilo (d-Ce), COOH, COO-alquilo (d-C6), NH2, NH-alquiio (d-C6) o N-(alquil-(CrC6))2; R11 F, Cl, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC6), COOH o COO-alquilo (d- C4); X N; R5, R6, independientemente el uno del otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (CrCe) o O-alquilo (CrC6), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R7 H o alquilo (CrC6); R8 cícloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo-(CrC ), alquenilo (CrC ), alquinilo (d-C4), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

2.- Un compuesto de la fórmula I como el reivindicado en la reivindicación 1 , en el que los significados son R1 OH, O-alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (d-Ce), N-(alquil-(CrC6))2 o O-(CrC6)-OCO-alquilo (CrC6); R2 H; R3 H, alquilo (CrCs), cicloalquilo (C3-C ), piridilo o fenilo, en el que el alquilo puede ser sustituido por R9 y en el que el piridilo o el fenilo pueden estar sustituidos con R10; R9 NH2, NH-alquilo (CrC6), N-(alquil-(CrC6))2, cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11; R10 F, Cl, Br, alquilo (CrC6), O-alquilo (d-C6), COOH, COO-alquílo (C C6), NH2, NH-alquilo (d-C6) o N-(aIquil-(CrC6))2; R11 F, Cl, alquilo (d-d), O-alquilo (d-C6), COOH o COO-alquilo (C d); X N; R5, R6, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C C6) ó O-alquilo (d-Ce), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 cicloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquilo-(d-C4), alquenilo (d-d), alquinilo (d-d), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (d-d); y sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- Un compuesto de la fórmula I como el reivindicado en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que los significados son R1 OH, O-alquilo (d-d); R2 H; R3 alquilo (d-C8); R9 NH2, NH-alquilo (d-d), N-(alquil-(CrC6))2, cicloalquilo (C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O-fenilo o fenilo, en el que el fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con R11; R10 F, Cl, Br, alquilo (d-d), O-alquilo (d-d), COOH, COO-alquilo (d-Ce), NH2, NH-alquilo (d-d) o N-(alquil-(CrC6))2; R11 F, Cl, alquilo (d-d), O-alquilo (d-C6), COOH o COO-alquilo (d- C4); X N; R5, R6, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (d-d) o O-alquilo (d-d), en el que el alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 cicloalquilo (C3-C?2), en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con alquiIo-(Crd), alquenilo (d-d), alquínilo (d-d), F, Cl, CN, CF3, COOH o COO-alquilo (d-d); y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

5.- Un medicamento que comprende uno o más compuestos como los reivindicados en la reivindicación 1.

6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1, y al menos otro ingrediente activo adicional.

7.- El medicamento reivindicado en la reivindicación 4, en el que el otro ingrediente activo comprende uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglicémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas PPAR gamma, agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácido biliar, inductores dei receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanína, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína de desacoplamíento 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

8.- El uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1 , para la producción de un medicamento para reducir la glucosa en sangre.

9.- El uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

10.- El uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1, para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos y de carbohidratos.

11.- El uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1 , para la producción de un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.

12.- El uso de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1 , para la producción de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

13.- Un proceso para la producción de un medicamento que comprende uno o más de los compuestos reivindicados en la reivindicación 1 , que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente adecuado y convertir dicha mezcla en una forma adecuada para su administración.