MXPA06008518A - Derivados heterociclicamente sustituidos del acido 7-amino-4-quinolona-3-carboxilico, procedimiento para la fabricacion del mismo y su uso como medicamentos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los derivados delácido 7-amino-4-quinolon-3-carboxílico sustituidos con heterociclos, asícomo a sus sales compatibles con el medio fisiológico, y a los derivados que tienenuna función en el medio fisiológico. La invención se refiere a los compuestos que tienen la fórmula (I) (ver fórmula (I)), en la que los radicales tienen los significados mencionados, y a las sales compatibles con el medio fisiológico;los compuestos se preparan en forma de sales para utilizarlos, por ejemplo, en la prevención y tratamiento de diabetes tipo 2.

Description

DERIVADOS HETEROCÍCLICAMENTE SUSTITUIDOS DEL ÁCIDO 7- AMINO-4-QUINOLONA-3-CARBOXÍLICO. PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACIÓN DEL MISMO Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a derivados heterocíclicamente sustituidos del ácido 7-amino-4-quinolona-3-carboxílico y a las sales fisiológicamente toleradas, y a derivados del mismo fisiológicamente funcionales. En la técnica ya se han descrito compuestos de estructura similar (Link, Helmut; Bemauer, Karl; Englert Gerhard, Helvética Chimica Acta 65(8), 1982, 2645-2667). La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que muestren un efecto reductor de la glucosa en sangre, terapéuticamente utilizable. Por tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I (D en la que los significados son R1 OH, O-alquilo(C?-C6) o O-alqui d-CeJ-OCO-alquilo d-Ce); R2 H, alquilo(d-C6) o fenilo; R3 H, a?quilo(C?-Cs), cicloalquilo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C?-Cß), N-((alquilo(C?-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11 ; R10 F, Cl, Br, alquilo(C?-C6), O-alquilo(C?-C6), COOH, COO- alquilo(CrC6), NH2, NH-alquilo(C-?-C6) o N-((alquilo(C?-C6))2; R11 F, Cl, alqu¡lo(C C6), O-alquiIo(C?-C6), NH2, NH-alquilo(C?-C6), N- ((alquilo(C?-C6))2, COOH o COO-alquilo(C?-C4); X C-R4 o N; R4, R5, R6, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquiloíC Cß) o O-alquilo(C-?-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R7 H o alquilo(C?-C6); R8 heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 OH, O-alquilo(C?-C6), NH2 o O-(C?-C6)-OCO-aIquilo(C?-C6); R2 H; R3 H, alquilo(C?-C8), cicloalquilo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C?-Cß), N-((alquilo(d-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C ), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(C C6), O-alquilo(C?-C6), COOH, COO- alquilo(C?-C6), NH2, NH-alquilo(d-C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(C?-Cß), O-alquilo(C?-C6), NH2, NH-alquiIo(d-C6), N- ((alquilo(C?-C6))2, COOH o COO-alquilo(C?-C ); X C-R4 o N; R4, R5 independientemente unos de otros, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C?-C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 OH, O-aIquilo(C?-C6) o O-(d-C6)-OCO-aIqu¡lo(C?-C6); R2 H; R3 H, alquilo(d-C8), cicloalquiIo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(d-C6), N-((alquilo(C?-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C ), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11 ; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), COOH, COO- alquilo(d-C6), NH2, NH-alquilo(C C6) o N-((alqu¡lo(C?-C6))2; R11 F, Cl, alqu¡lo(d-C6), O-alquilo(d-C6), NH2, NH-alqu¡lo(d-C6), N- ((alquilo(C?-C6))2, COOH o COO-alquilo(d-C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C?-C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(C?-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

Se da preferencia muy particular a compuestos de la fórmula I, en la que uno o más radicales tienen el siguiente significado: R1 OH, O-alquilo(C?-C6); R2 H; R3 H, alqu¡lo(C?-Cd), cicloalquilo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-aIquilo(d-C6), N-((alquilo(d-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C ), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), COOH, COO- aIquilo(C?-C6), NH2, NH-alquilo(C?-C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(C?-C6), O-alquilo(d-C6), NH2, NH-alquilo(d-C6), N- ((alquilo(d-C6))2, COOH o COO-alquilo(C C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alqu¡lo(C C6) o O-alquiIo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R5 H, F, Ci, Br, OH, NO2, CN, alquilo(C C6) o O-alquilo(C?-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 un heterociclo que contiene nitrógeno que comprende uno o dos átomos de nitrógeno pero no heteroátomos adicionales, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C?-C ), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(C?-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros y a sus diastereómeros y sus mezclas. Son preferidos los compuestos de la fórmula I en la que R8 es un heterociclo aromático. Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula I en la que R8 es un heterociclo aromático que comprende hasta tres átomos de nitrógeno. Los radicales alquilo de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 pueden ser de cadena tanto lineal como ramificada. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, todos ellos pueden tener, independientemente uno de otro, los significados establecidos y pueden ser idénticos o diferentes. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos como ácido hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" utilizada en esta memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la ¡nvención, por ejemplo un éster, el cual, tras la administración a un mamífero como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen los profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no serlo. Los compuestos de la ¡nvención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al "compuesto o a los compuestos de la fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o a los compuestos de la fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria. Heterociclo o radical heterocíclico significa sistemas de anillos que, además del carbono, también comprenden heteroátomos como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Esta definición también incluye sistemas de anillo en los que el heterociclo o el radical heterocíclico está condensado con núcleos de benceno. "Anillos heterocíclicos" o "radicales heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuciidinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazoliIo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo. Piridilo representa 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo representa 2- y 3-tienilo. Furilo significa 2- y 3-furilo. También están incluidos los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3- o 4-piridilo.

También están incluidos los derivados de estos heterociclos que están condensados con el radical benzo una o más veces. Los anillos heterocíclicos o radicales heterocíclicos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos apropiados como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO-alquilo(d-C6), CONH2, CONH-alquilo(C?-C6), CON[aIquilo(C?-C6)l]2, alquilo(d-C6), aIquenilo(C2-C6), alquiniIo(C2-C6), O-alquilo(C?-C6), donde uno, más de uno, o todo hidrógeno o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden ser reemplazados por flúor; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH-alquilo(C?-C6), SO2N[alquilo(d-C6)]2, S-alquilo(C?-C6), S-(CH2)n-feniIo, SO-alquilo(C?-C6), SO-(CH2)n-fenilo, SO2-alquilo(C?-C6), SO2-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(d-C6), alquilo(C?-C6), NH2; C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo(C?-C6), N((alquilo(C?-C6))2, NH-acilo(C?-C7), fenilo, O-(CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6, y donde el anillo fenilo puede estar sustituido una a 3 veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C?-C6), alquilo(C C6), NH2, NH-alquilo(C C6), N((alquilo(d-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C?-C6) o CONH2. El compuesto o los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse también junto con ingredientes activos adicionales. La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis simples pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis simples que se pueden administrar por vía oral, como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de la fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis simple, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Igualmente pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y al jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden ftalato-acetato de celulosa, poli(ftalato-acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, obleas, pastillas para chupar o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; en forma de polvos o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se ponen en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o de granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos pueden ser producidos por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden pastillas para chupar que contienen un compuesto de la fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, preferiblemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I que, preferiblemente, son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones se administran, preferiblemente, por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar, preferiblemente, mezclando el compuesto con agua y haciendo que la solución resultante sea estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen, generalmente, de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están, preferiblemente, en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel están, preferiblemente, en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, generalmente, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos, pueden estar en forma de emplastos individuales que son adecuados para un contacto íntimo de larga duración con la epidermis del paciente. Dichas escayolas contienen, adecuadamente, el ingrediente activo en una solución acuosa que, cuando se necesita, está tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es, aproximadamente, de 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Ingredientes activos adicionales adecuados para productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2001 , capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del ingrediente activo se puede realizar por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de ingredientes activos. La mayoría de los ingredientes activos listados a continuación en este documento están descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antídiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, e ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral. En los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral se incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxazolidinodionas, tiazolidinodionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio como por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o de la glucogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa como sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida y pamaquesida. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de gamma PPAR como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 y Gl 262570. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de alfa PPAR como, por ejemplo, GW 9578 y GW 7647. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de alfa/gamma-PPAR como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490 y DE 10142734.4. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato y bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038 y R-103757. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácido biliar (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o el documento US 6.221.897) como, por ejemplo, HMR 1741. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP como, por ejemplo, JTT-705. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente de ácidos biliares polímero como, por ejemplo, colestiramina y colesevelam. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6,342,512) como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586. En una modalidad de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT como, por ejemplo, avasimiba. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante como, por ejemplo, OPC-14117. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína llpasa como, por ejemplo, NO-1886. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP-citrato-liasa como, por ejemplo, SB-204990. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa como, por ejemplo, BMS-188494. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a) como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotíníco.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa como, por ejemplo, orlistat. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con la insulina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea como, por ejemplo, tolbutamida, glíbenclamida, glipizida o glimepirida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida como, por ejemplo, metformina. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida como, por ejemplo, repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-qu¡nazolinilmetoxi]fenil]metil]- 2,4-tiazolidinodiona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, p. ej. en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY , por ejemplo, {4-[(4-aminoquinazolin-2-iIamino)metiI]cíclohexiImetil}amida del ácido naftalen-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-iI)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej. 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea; hidrocloruro (SB-334867-A)), agonistas H3 (sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrah¡droimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona-oxálico (WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas del CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antago- nistas de BP CRF (por ejemplo, urocortina), agonistas de urocortina, agonistas ß-3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metansulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iI-oxí)etiIam¡no]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cIoro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicIohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inhibidores de reabsorción de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazin-oxáIico (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana), compuestos del éster ter-butílico del ácido (6-benciloxi-1-(2-diisopropilam¡noetilcarbamoil)-3,4-d¡hidro-1H-¡soquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695) que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de la TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0462 884), moduladores 2 ó 3 de la proteína de desacoplamiento, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa (por ejemplo, WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622. En una modalidad, el otro ingrediente activo es dexanfetamína o anfetamina. En una modalidad, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el otro ingrediente activo es sibutramina. En otra modalidad, el otro ingrediente activo es orlistat. En una modalidad, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® Zunft H J; et al., "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)). Se puede combinar con Caromax® en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de la fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar también en forma de productos alimenticios como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. Se observará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la ¡nvención con uno o más de los compuestos antes mencionados y, opcionalmente, una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas.

JTT-501 La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe en los siguientes esquemas: Los compuestos de la fórmula II pueden hacerse reaccionar en condiciones Buchwaid con aminas de la fórmula lll para dar compuestos de la fórmula IV en los que R8 no corresponde a pirrol-1-il y R1' tiene el significado de un éster. En este caso, Y es Br, I o triflato. Con estas condiciones Buchwaid se pueden emplear sistemas catalizadores con Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 como fuentes de paladio, BINAP, xanthfos y DPPF como ligandos y Cs2CO3, K3PO o NaO(t-Bu) como bases. Disolventes que pueden ser usados son, por ejemplo, tolueno, DME, dioxano, THF o DMF. Las condiciones de reacción pueden ser escogidas a partir de calentamiento convencional o de calentamiento y reacción en un microondas (Bibliografía: Buchwaid, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805). La opcional hidrólisis posterior de los compuestos de la fórmula IV y la opcional transformación en diferentes amidas o esteres lleva a compuestos de la fórmula I.

Esquema 1 : IV Los compuestos de la fórmula I en los que R8 corresponde a pirrol-1-il pueden ser preparados haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II en la que Y es flúor o bromo con hidrazína y reacción posterior con compuestos dicetónicos de la fórmula V para dar compuestos de la fórmula VI, posterior desdoblamiento del éster y opcional transformación en diferentes amidas o esteres.

Esquema 2: VI Los ejemplos que se detallan a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

Tabla 1: La actividad de los compuestos se ensayó de la manera siguiente: Prueba de actividad de la qlucógeno-fosforilasa a El efecto de compuestos sobre la actividad de la forma activa de la glucógeno-fosforilasa (GPa) se midió en la dirección inversa controlando la síntesis de glucógeno a partir de glucosa-1 -fosfato mediante la determinación del fosfato inorgánico liberado. Todas las reacciones se llevaron a cabo como determinaciones por duplicado en placas de microvaloración de 96 pocilios (placas de área mitad, Costar n° 3696), midiendo el cambio en la absorción, como consecuencia de la formación del producto de reacción, a la longitud de onda especificada más adelante, en un Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finlandia). Para medir la actividad de la enzima GPa en la dirección inversa, se midió la transformación de glucosa-1 -fosfato en el glucógeno y en el fosfato inorgánico por el método general de Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem, julio, 1970; 48(7):746-754) con las siguientes modificaciones: glucógeno-fosforilasa a humana (conteniendo, por ejemplo, 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, AEDT 1 mM y ditiotreitol 1 mM) se diluyó hasta una concentración de 10 µg de proteína/ml con tampón T (50 mM de Hepes, pH 7,0, KCl 100 mM, AEDT 2,5 mM, MgCI2.6 H2O 2,5 -mM) y adición de 5 mg/ml de glucógeno. Las sustancias de ensayo se prepararon en forma de una solución de DMSO 10 mM y se diluyeron hasta 50 µM con solución tampón T. A 10 µl de esta solución se añadieron 10 µl de glucosa 37,5 mM disueltos en solución tampón T y 5 mg/ml de glucógeno, y también 10 µl de una solución de glucógeno-fosforilasa a humana (10 µg de proteína/ml) y 20 µl de glucosa-1 -fosfato 2,5 mM. El valor base de la actividad de glucógeno-fosforilasa a en ausencia de la sustancia de ensayo se determinó añadiendo 10 µl de solución tampón T (DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos y el fosfato inorgánico liberado se determinó por el método general de Drueckes et al. (Drueckes P., Schinzel R., Palm D., Anal. Biochem. 1995 Sep.1; 230(1 ):173-177) con las siguientes modificaciones: A 50 µl de la mezcla de la enzima se añadieron 50 µl de una solución de retención de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de cinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9% . Tras incubar a 45°C durante 60 minutos, la absorción se midió a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, la solución de retención se añadió inmediatamente después de la adición de la solución de glucosa-1 -fosfato en una mezcla separada. Este ensayo se llevó a cabo con una concentración de 10 µM de la sustancia de ensayo, para determinar la inhibición respectiva de glucógeno-fosforilasa a por la sustancia de ensayo in vitro.

Tabla 2: Actividad biológica De la tabla puede verse que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de glucógeno fosforilasa a y son, por tanto, muy adecuados para disminuir el nivel de glucosa en sangre. A continuación se describe con detalle la preparación de algunos ejemplos, y los demás compuestos de la fórmula I se obtuvieron de manera análoga: Parte experimental: Ejemplo 42 a) ácido 1-bencil-7-cloro-6-hydracin-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico Una suspensión de 154 mg de ácido 1-bencil-7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico, 3 ml de N-metilpirrolidona y 0,12 ml de hidracína-hidrato se calentó a 110°C con agitación durante 3,5 horas. Después de enfriar a 5°C, el precipitado resultante se separó por filtración con succión y se lavó con éter dietílico y acetona, y la mezcla en crudo se hizo reaccionar en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 70% b) ácido 1-bencil-7-cloro-6-(2,5-dimetilpirrol-1-ilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico Una solución de 111 mg de ácido 1-bencil-7-cloro-6-hidracin-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxíl¡co, 1 ,42 ml de ácido acético glacial, 75 µl de hexanodiona y 8 ml de etanol se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un evaporador rotatorio. El producto puro se aisló a partir de la mezcla cruda por cromatografía en un sistema de HPLC. Para esto se usó una columna Purospher RP-18 de Merck y, como eluyente, una mezcla de acetonitrilo:agua; el contenido de acetonitrilo inicial era de 30% y alcanzó el 60% en el transcurso de 20 minutos. Rendimiento 8%.

Los Ejemplos 36-41 y 43-51 se obtuvieron de forma análoga.

Ejemplo 53 7-cloro-6-(2,5-dimetilpirrol-1 -ilamino)-1 -etil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílato de 2,2-dimetilpropioniloximetilo 18 µl de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se añadieron a una solución de 21 mg de ácido 7-cloro-6-(2,5-dimetilpirrol-1-ilamino)-1-etil-4-oxo- 1 ,4-dihidroquinolona-carboxílico (Ejemplo 36) en 3 ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se añadieron 36 µl de pivalato de clorometilo, y se dejó que tuviera lugar la reacción a temperatura ambiente durante 5 días. El precipitado resultante se separó por filtración con succión para dar 3,3 mg de producto puro.

Ejemplo 56 1-etil-8-metil-6-(3-metilpir¡din-2-ilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinoIona-3-carboxílato de metilo 100 mg de 6-bromo-1-etil-8-metil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílato de metilo se transfirieron junto con 40 mg de 2-amino-3-metilpiridina, 20 mg de Pd(OAc)2, 60 mg de XANTPHOS y 250 mg de carbonato de cesio a un recipiente de reacción adecuado, se generó una atmósfera de gas protectora con argón, y se añadieron 10 mi de dioxano. La mezcla se calentó luego a 80°C durante 8 h. El producto puro se aisló a partir de la solución de reacción por cromatografía en un sistema de HPLC. Esto vinculó el empleo de una columna Purospher RP-18 de Merck y una mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo era de 15% y alcanzó el 95% en el transcurso de 20 minutos.

Rendimiento: 23% De manera análoga se obtuvieron los ejemplos 1-8, 10, 12-17, 20-22, 28, 52, 54-56, 58-60, 64, 67-70, 72-74 y 80. Los rendimientos variaron entre el 10 y el 30%.

Ejemplo 62 Ácido 1 -etil-8-metil-6-(3-metilpiridin-2-ilamino)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxílico 1-etil-6-(4-metoxi-2-metilfenilamino)-8-metii-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolona-3-carboxilato de metilo (30 mg) se disolvió en 5 ml de dioxano, se añadieron 2,5 equivalentes de una solución de NaOH 1 N, y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h. La separación del disolvente en vacío se siguió por cromatografía en un sistema de HPLC para purificar el producto. El producto puro se aisló a partir de la solución de la reacción por cromatografía en un sistema de HPLC. Esto vinculó el empleo de una columna Purospher RP-18 de Merck y una mezcla de acetonitrilo:agua como eluyente; el contenido inicial de acetonitrilo era de 15% y alcanzó el 95% en el transcurso de 20 minutos. Rendimiento: 75% De manera análoga se obtuvieron los ejemplos 9, 11, 18-19, 23-27, 29-35, 57, 61-63, 65-66, 71 y 75-79.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I (I) en la que los significados son R1 OH, O-alquilo(C?-C6) o O-alquil(C?-C6)-OCO-alquilo(C?-C6); R2 H, alquilo(d-C6) o fenilo; R3 H, alquüoíd-Cs), cicloalquilo(C3-C7), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C?-Cß), N-((alquilo(d-C6))2, COOH, COO- alquiloíd-Cß), cicloalquilo(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(CrC6), COOH, COO- alquilo(C C6), NH2, NH-alquilo(C C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(C?-C6), O-alqu¡lo(d-C6), NH2, NH-alquiloíd-Ce), N- ((alquilo(C?-C6))2, COOH o COO-alquilo(d-C4); X C-R4 o N; R4, R5, R6, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(C?-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R7 H o alquilo(d-C6); R8 heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C?-C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-a!quilo(d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

2.-. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los significados son: R1 OH, O-alqu¡lo(d-C6), O-(C?-C6)-OCO-alquilo(d-C6); R2 H; R3 H, alquilo(C?-C8), cicloalquilo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C C6), N-((alquilo(C?-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C ), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), COOH, COO- alquilo(C C6), NH2, NH-alquilo(C C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquílo(C?-C6), O-alquilo(C C6), NH2, NH-alquilo(d-C6), N- ((alquílo(C?-C6))2, COOH o COO-alquilo(C C4); X C-R4 o N; R4, R5 independientemente unos de otros, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(C?-C6) o O-alqui!o(C?-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 heterociclo, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que los significados son: R1 OH, O-alquilo(C?-C6) o O-(d-C6)-OCO-alquilo(d-C6); R2 H; R3 H, alquilo(C?-Cd), cicloalquilo(C3-C ), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C?-C6), N-((alquilo(d-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), COOH, COO- alquilo(C?-C6), NH2, NH-alquilo(d-C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), NH2, NH-alquilo(C?-C6), N- ((alquilo(CrC6))2, COOH o COO-alquilo(CrC4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(C?-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 un heterociclo que contiene nitrógeno, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(C?-C4), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(d-C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

4.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son R1 OH, O-alquilo(d-Ce); R2 H; R3 H, alquilo(d-C8), cicloalquilo(C3-C7), piridilo o fenilo, donde alquilo puede ser sustituido por R9 y donde piridilo o fenilo pueden ser sustituidos por R10; R9 NH2, NH-alquilo(C?-C6), N-((alqu¡lo(d-C6))2, COOH, COO- alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C7), heteroalquilo, heteroarilo, O- fenilo o fenilo, donde fenilo y heteroarilo pueden ser sustituidos por R11; R10 F, Cl, Br, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), COOH, COO- alquilo(d-C6), NH2, NH-alquilo(C C6) o N-((alquilo(d-C6))2; R11 F, Cl, alquilo(d-C6), O-alquilo(d-C6), NH2, NH-alquilo(d-C6), N- ((alquilo(d-C6))2, COOH o COO-alquilo(C C4); X C-R4 o N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo(d-C6) o O-alquilo(d-C6), donde alquilo puede ser sustituido más de una vez por F, Cl o Br; R6 H; R7 H; R8 un heterociclo que contiene nitrógeno que comprende uno o dos átomos de nitrógeno pero no más heteroátomos, donde el heterociclo puede ser sustituido por alquilo(d-C ), F, Cl, CF3, COOH o COO-alquilo(C C4); y sus sales fisiológicamente toleradas.

5.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como medicamento.

6.- Un medicamento, que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7.- Un medicamento, que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos otro ingrediente activo.

8.- El medicamento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el otro ingrediente activo comprende uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, ¡nhibidores de la absorción del colesterol, agonistas gamma PPAR, agonistas alfa PPAR, agonistas alfa/gamma PPAR, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbentes de ácidos biliares polímeros, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinodionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de BP CRF, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona humana del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores 2 ó 3 de la proteína desacoplante, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.

9.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento que disminuya la glucosa en sangre.

10.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

11.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de perturbaciones del metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono.

12.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arteroescleróticas.

13.- El uso de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para producir un medicamento para el tratamiento de resistencia a la insulina.

14.- Un procedimiento para producir un medicamento, que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de fas reivindicaciones 1 a 4, que comprende mezclar el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y transformar esta mezcla en una forma adecuada para administrar.