JP2008533067A - アミド置換８−ｎ−ベンゾイミダゾール、その製造方法、及びその医薬としての使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アミド置換８−Ｎ−ベンゾイミダゾール、並びにその生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能性誘導体に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物［式中の基は記載された意味を有する］、及びその生理学的に許容し得る塩に関する。本化合物は、例えば２型糖尿病の予防及び治療のための医薬として好適である。
【化１】

Description

本発明はアミド置換８−Ｎ−ベンゾイミダゾール、並びにその生理学的に適合性の塩及び生理学的機能性誘導体に関する。
EP 1069124はORL−1受容体アゴニストとしての2−ベンゾイミダゾリルアミンを記載している。
WO 97/12615は15−LO阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体を記載している。
WO 02/04425は構造的に類似しているウイルスポリメラーゼ阻害剤を記載している。
WO 02/46168はアルツハイマー病を治療するためのベンゾイミダゾール誘導体を記載している。
したがって、本発明の目的は、治療的に有用な血糖低下作用を示す化合物を提供することである。これらの化合物は特に糖尿病の治療に好適である。
したがって、本発明は式Ｉ：
Figure 2008533067
 の化合物及びその生理学的に適合性の塩に関し、式中、
R20はＨ、(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されいる］；
(C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C7−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、ここで、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール (C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R21は(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
(C7−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、ここで、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール (C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；
であるが、ただし、非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
R3は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル、フェニル、ピリジル［ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びピリジル基はCN、NO2、−CF3、−OCF3、OR12、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されている］；
(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びアルキレンアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されてもよい］；
であるが、ただし、非置換フェニル及び非置換ピリジル、並びにＦ、Cl、Br、Ｉ、OH又は(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ置換されたフェニル及びピリジルはR3基の定義から除外され；
R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R12は(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C2−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基はＦ、Cl、Br又はＩによりまた置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
R11はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
ｎは０、１又は２である。
好ましくは、１又はそれ以上の基がそれぞれ以下のように定義される式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩である：
R20はＨであり；
R21は(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ピリジル［ここで、シクロアルキル、アリール及びピリジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
R3は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル、フェニル、ピリジル［ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びピリジル基はCN、NO2、−CF3、−OCF3、OR12、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されている］；
(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びアルキレンアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されてもよい］；
であるが、ただし非置換フェニル及び非置換ピリジル、並びにＦ、Cl、Br、Ｉ、OH又は(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ置換されたフェニル及びピリジルはR3基の定義から除外され；
R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R12は(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C2−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基はＦ、Cl、Br又はＩによりまた置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
R11はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
ｎは０、１又は２である。
特に好ましくは、1又はそれ以上の基がそれぞれ以下のように定義される式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩である：
R20はＨであり；
R21は(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ピリジル［ここで、シクロアルキル、アリール及びピリジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
R3は独立して(C2−C10)−アルケニル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル及び(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール基はＦ、Cl、Brにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R4、R5はそれぞれＨであり；
ｎは０である。
非常に好ましくは、１又はそれ以上の基がそれぞれ以下のように定義される式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩である：
R20はＨであり；
R21は(C3−C10)−シクロアルキル、ベンジル、ピリジル、フェニル［ここで、アルキル、シクロアルキル及びベンジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
R3は独立して(C2−C10)−アルケニル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル及び(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール基はＦ、Cl、Brにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
R4、R5はそれぞれＨであり；
ｎは０である。
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
基又は置換基が式Ｉの化合物中に１個より多く存在し得る場合、これらは全て互いに独立して定義された意味を有することができ、そして同一であっても異なっていてもよい。
医薬として許容し得る塩は、水への溶解性が大きいため、出発化合物又は元の化合物よりも医薬用途に特に適している。これらの塩は医薬として許容し得るアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の医薬として許容し得る好適な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。医薬として許容し得る好適な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウムの塩)及びアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウムの塩)、及びトロメタモール(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
医薬として許容し得ないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は、医薬として許容し得る塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的用途、例えばインビトロ用途で使用するために、同様に本発明の範囲に包含される。
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、哺乳動物、例えばヒトに投与した際に式Ｉの化合物又はその活性代謝産物を(直接的又は間接的に)形成することができる本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に適合性の誘導体、例えばエステルを指す。
生理学的機能性誘導体は、また、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは、それ自体に活性があってもなくてもよい。
本発明の化合物はまた、種々の多形の形態、例えば非晶質及び結晶の多形の形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の範囲内であり、そして本発明の更なる態様を構成する。
以下の「式Ｉの化合物」についてのあらゆる言及は、上述の式Ｉの化合物、並びに本明細書で記載されるようなその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体に関する。
アルキル基は、１又はそれ以上の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヘキシルを意味するものと解される。
アルキル基は、好適な基、例えば：
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2[ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により２回まで置換されてもよい]；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい］
により一置換又は多置換されてもよい。
アルケニル基は、２個又はそれ以上の炭素及び1又はそれ以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニル、2−メチル−ブタ−2−エン−4−イルを意味するものと解される。
アルケニル基は好適な基、例えば：
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により２回まで置換されてもよい］；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環［ここでｎは０〜６であってよく、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい］；
により一置換又は多置換されてもよい。
アルキニル基は、２個又はそれ以上の炭素及び１又はそれ以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルを意味するものと解される。
アルキニル基は、好適な基、例えば：
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により２回まで置換されてもよい］；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい］；
により一置換又は多置換されてもよい。
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−若しくはβ−テトラロニル、インダニル又はインダン−1−オニル基を意味するものと解される。
アリール基は好適な基、例えば：
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により２回まで置換されてもよい］；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい］；
により一置換又は多置換されてもよい。
シクロアルキル基は、１又はそれ以上の環を含み、そして飽和型又は部分不飽和型(１個又は２個の二重結合を有する)で存在し、そして炭素原子のみで形成される環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味するものと解される。
シクロアルキル基は好適な基、例えば：
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により2回まで置換されてもよい］；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環［ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい］；
により一置換又は多置換されてもよい。
ヘテロシクリル、複素環及び複素環式基は、炭素の他にヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄をも含有する環及び環系を意味するものと解される。この定義はまた、複素環又は複素環式基がベンゼン環に縮合した環系を包含する。複素環又は複素環式基は、芳香族、飽和脂肪族又は部分不飽和脂肪族であってよい。
好適なヘテロシクリル基又は「複素環式基」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalinyl)、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル (ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアダジニル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
ピリジルは2−、3−又は4−ピリジルである。チエニルは2−又は3−チエニルである。フリルは2−又は3−フリルである。
これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち例えば1−オキシ−2−、−3−又は−4−ピリジルも包含される。
これらの複素環のモノ−又はポリベンゾ縮合型誘導体もまた包含される。
複素環式環又は複素環式基は、好適な基、例えば：Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1−C6)アルキル、CONH2、CONH(C1−C6)アルキル、CON[(C1−C6)アルキル]2、シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、O−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C1−C6)−アルキル、O−CO−(C6−C10)−アリール、O−CO−(C6−C10)−複素環；
PO3H2、SO3H、SO2−NH2、SO2NH(C1−C6)−アルキル、SO2N[(C1−C6)−アルキル]2、S−(C1−C6)−アルキル、S−(CH2)n−アリール、S−(CH2)n−複素環、SO−(C1−C6)−アルキル、SO−(CH2)n−アリール、SO−(CH2)n−複素環、SO2−(C1−C6)−アルキル、SO2−(CH2)n−アリール、SO2−(CH2)n−複素環、SO2−NH(CH2)n−アリール、SO2−NH(CH2)n−複素環、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−アリール、SO2−N((C1−C6)−アルキル)(CH2)n−複素環、SO2−N((CH2)n−アリール)2、SO2−N((CH2)n−複素環)2[ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル又はNH2により２回まで置換されてもよい]；
C(＝NH)(NH2)、NH2、NH−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、NH−CO−(C1−C6)−アルキル、NH−COO−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−複素環、NH−COO−アリール、NH−COO−複素環、NH−CO−NH−(C1−C6)−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−COO−(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)−CO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−COO−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−COO−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−NH−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−複素環、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(アリール)2、N((C1−C6)−アルキル)−CO−N−(複素環)2、N(アリール)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−CO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(複素環)−COO−(C1−C6)−アルキル、N(アリール)−CO−アリール、N(複素環)−CO−アリール、N(アリール)−COO−アリール、N(複素環)−COO−アリール、N(アリール)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(複素環)−CO−NH−(C1−C6)−アルキル)、N(アリール)−CO−NH−アリール、N(複素環)−CO−NH−アリール、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)2、N(アリール)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(複素環)−CO−N((C1−C6)−アルキル)−アリール、N(アリール)−CO−N−(アリール)2、N(複素環)−CO−N−(アリール)2、アリール、O−(CH2)n−アリール及びO−(CH2)n−複素環[ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基又は複素環式基はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル又はCONH2により１〜３回置換されてもよい]；
により一置換又は多置換されてもよい。
式Ｉの１又は２以上の化合物はまた、別の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
所望の生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、一連の因子、例えば選択される特定の化合物、目的の用途、投与様式及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般的に、１日あたり体重１キログラムあたり0.3mg〜100mg(典型的には３mg〜50mg)の範囲であり、例えば３〜10mg／kg／日である。静脈内投与のための用量は、例えば0.3mg〜1.0mg／kgの範囲であってよく、これは１キログラムあたり１分あたり10ng〜100ngの輸液として好適に投与することができる。これらの目的に好適な輸液は、１ミリリットルあたり例えば0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有していてよい。単回投与剤は、活性成分を例えば１mg〜10g含有していてよい。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有していてよく、そして経口投与することができる単回投与製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有していてよい。上述の疾患の治療のために、式Ｉの化合物を化合物それ自体として使用してもよいが、許容し得る担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合し得るものであって、そして患者の健康にとって有害ではないという意味で許容し得るものでなければならない。担体は、固体であっても又は液体であっても、又は両方であってもよく、そして好ましくは単回投与剤として、化合物と共に、例えば錠剤として処方され、これは0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有してよい。他の式Ｉの化合物を含め、他の医薬活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法の１つにより製造することができ、これは本質的に成分を医薬として許容し得る担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔内(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)の投与に好適なものであるが、最も好適な投与様式は、それぞれの個々の場合に治療する疾患の性質及び重症度、並びにその都度使用される式Ｉの化合物の種類に依存する。コーティング製剤及びコーティング徐放製剤もまた、本発明の範囲内に包含される。好ましくは、耐酸性及び耐胃液製剤である。胃液に耐性である好適なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適する医薬製剤は個別の単位の形態のものであってよく、例えばそれぞれが所定量の式Ｉの化合物を、粉末若しくは顆粒；水性若しくは非水液中の溶液若しくは懸濁液；又は水中油若しくは油中水乳液として含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤又は錠剤であってよい。これらの組成物は、既述したように、活性成分及び担体(これは１又はそれ以上の追加の成分からなっていてもよい)を接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬方法により製造することができる。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体及び／又は微粉化された固体担体と一様かつ均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。したがって、例えば錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、場合により1又はそれ以上の追加の成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒のような自由流動性形態の化合物を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は１種（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と共に適切な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は、粉末化合物を不活性液体希釈剤で加湿し、適切な機械で成形することにより製造することができる。
口腔内(舌下)投与に適切な医薬組成物は、フレーバー、通常はスクロース及びアラビアガム又はトラガントガムと共に式Ｉの化合物を含有するトローチ剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアガム中に該化合物を含むパステル剤（pastilles）を含む。
非経口投与に適切な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の無菌水性製剤を含み、該製剤は好ましくは対象とされる受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与されてもよい。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
直腸投与に適切な医薬組成物は、好ましくは単回投与坐剤の形態である。これらは式Ｉの化合物を１又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚への局所使用に適切な医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。有用な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及びこれらの物質の２又はそれ以上の組み合わせが挙げられる。活性成分は、一般に組成物の0.1〜15質量％、好ましくは0.5〜２質量％の濃度で存在する。
経皮投与も可能である。経皮適用に適切な医薬組成物は、患者の表皮に長期間密着するのに好適な単一貼付剤の形態であってよい。このような貼付剤は、好適には、粘着剤中に溶解及び／又は分散されているか又はポリマー中に分散されている、場合により緩衝化された水溶液中の活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。活性成分を放出する特定の手段は、例えばPharmaceutical Research、2(6)：318 (1986)に記載されるようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼによるものであってよい。
式Ｉの化合物は、単独で又はさらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。組み合わせ製品に有用なさらなる活性成分は以下のとおりである：
Rote Liste 2001、第12章に挙げられる全ての抗糖尿病薬。これらは、特に作用を相乗的に向上させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせは、活性成分を患者に別々に投与することによるか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で投与することができる。以下に挙げる活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示されている。
抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R) (www.lantus.com参照)又はApidra(R)、即効性インスリン(US 6,221,633参照)、GLP−1誘導体、例えばNovo Nordisk A/S のWO98/08871に開示されたもの、及び経口で有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
経口で有効な血糖降下活性成分としては、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP−1アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO97/26265及びWO99/03861に開示されたもの、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血活性成分、食物摂取を減少させる化合物、PPAR及びPXRアゴニスト及びβ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる（PPAR＝ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体、PXR＝プレグナンＸ受容体、ATP＝アデノシン三リン酸）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される（HMG−CoA＝3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Ａ）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて、又はPCT/EP 2004/00269、WO 2004/000804、WO 2004/000803、WO 2004/000805、EP 0114531、US 6,498,156に記載される化合物と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT−501、Gl262570と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARαアゴニスト、例えばGW9578、GW7647と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARα/γ混合アゴニスト、例えばGW1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847又はWO 00/64888、WO 00/64876、DE10142734.4に記載されたものと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS−201038、R−103757と組み合わせて投与される（MTP＝ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744又はUS6,221,897参照)、例えばHMR 1741と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はCETP阻害剤、例えばJTT−705と組み合わせて投与される（CETP＝コレステリルエステル転送タンパク質）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はLDL受容体誘導物質(US 6,342,512参照)、例えばHMR1171、HMR1586と組み合わせて投与される（LDL＝低密度脂質）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はACAT阻害剤、例えばアバシミブ（avasimibe）と組み合わせて投与される（ACAT＝アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は抗酸化物質、例えばOPC−14117と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばNO−1886と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はATP−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB−204990と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばBMS−188494と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えばCI−1027又はニコチン酸と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はスルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、式Ｉの化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO97/41097に開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はアデノシンA1アゴニスト、例えばWO 2004/003002に記載されるものと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物はβ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は複数の上述の化合物と組み合わせて、例えばスルホニルウレアとメトホルミン、スルホニルウレアとアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニルウレア、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と組み合わせて投与される。
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、CARTモジュレーター(「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa, A,ら、M.：Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558参照)、NPYアンタゴニスト（NPY＝神経ペプチドＹ、例えばナフタレン−1−スルホン酸 ｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(MC4＝メラノコルチン4受容体、例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 [2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]−アミド；(WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素塩酸塩(SB−334867−A))、H3アゴニスト(H3＝ヒスタミン受容体、例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO 00/63208))； TNFアゴニスト（TNF＝腫瘍壊死因子）、CRFアンタゴニスト(CRF＝コルチコトロピン放出因子、例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタゴニスト(CRF BP＝コルチコトロピン放出因子結合タンパク質、例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(WO 01/83451))、CB1（カンナビノイド受容体1）受容体アンタゴニスト（例えばリモナバント又はWO 02/28346に記載される活性成分）、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−A（CCK−A＝コレシストキニン−A）アゴニスト(例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩(WO99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO00/71549)、5HTアゴニスト（セロトニン模倣物質）、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(WO 01/85695))、TRHアゴニスト(TRH＝TSH放出ホルモン；TSH＝甲状腺刺激ホルモン；チロトロピン)、例えばEP0462884参照、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えばLee, Daniel W.； Leinung、Matthew C.；Rozhavskaya−Arena, Marina；Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、DAアゴニスト(DA＝ドーパミン自己受容体、例えばブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレーター(例えばWO 00/78312)、RXR（PXR＝レチノイドＸ受容体）モジュレーター又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、他の活性成分はレプチンである；例えば「Perspectives in the therapeutic use of leptin」, Salvador, Javier； Gomez−Ambrosi, Javier； Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615−1622参照。
１つの実施態様において、他の活性成分はデクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
１つの実施態様において、他の活性成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、他の活性成分はシブトラミンである。
１つの実施態様において、他の活性成分はオルリスタットである。
１つの実施態様において、他の活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
別の実施態様において、他の活性成分はリモナバントである。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、食物繊維物質、好ましくは不溶性食物繊維物質、例えばCarob／Caromax(R) (Zunft H J；ら, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 9月−10月), 18(5), 230−6を参照)と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainにより供給されるイナゴマメ含有製品である。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤であってもよく、又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)の別々の投与によっても可能である。Caromax(R)は、食品形態で、例えばベーカリー製品又はムースリ・バーで投与することもできる。
当然のことながら、本発明の化合物の、１又はそれ以上の上述の化合物及び場合により１又はそれ以上の更なる薬理学的活性物質とのあらゆる適切な組み合わせが、本発明の保護の範囲に含まれるものとされる。
Figure 2008533067
式Ｉの化合物は、好適な式IIの出発物質［式中Ｘは脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシ、スルフィニル又はスルホキシルであり、そしてR30はエステル又はアミドである］を、場合により適切な塩基の存在下でそして適切な溶媒中で式IVの化合物と反応させることにより製造することができる。
Figure 2008533067
R4及びR5が同時に水素である場合、窒素官能基上で保護された形態の基IVを用い、そしてIIとの反応が完了したら再び保護基を切り離すことが好適な場合もある。このような適切な保護基並びにその導入及び脱離方法は既知である(Theodora W. Greene and Peter G.
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第3版, John Wiley & Sons, Inc.,
New York, 1999参照)。
式IIのハロゲン化合物は既知の方法により、例えば対応するＨ、ヒドロキシル又はチオ化合物（式II、Ｘ＝Ｈ、OH又はSH)をハロゲン化することにより得ることができる。好適なハロゲン化剤は、一例としてハロゲン、例えば塩素及び臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、五塩化リン又はオキシ塩化リンである。
式IIの化合物の合成は文献に記載されている。これらは、例えば、置換ジアミノベンゼン誘導体を、酸化剤(例えば空気中の酸素、酸素、ヨウ素、オキソン（oxone）、キノン、ペルオキシド等)の存在下でアルデヒドと縮合することにより、又は触媒を用いずに又はその存在下でカルボン酸、ニトリル又はアミドと縮合することにより、製造することができる。
アミンIVは、文献から既知の方法により合成することができる。
式IVの幾つかの誘導体、例えばピペリジン−3−イルアミンは商業的に入手可能である。
エステル又はアミドCO−R30は、文献から既知の方法によりアミド CO−NR20R21に変換することができる。
以下に挙げる表中の実施例は、本発明を詳細に説明するためのものであり、これを制限するものではない。
Figure 2008533067
式Ｉの化合物は、脂質及び糖質代謝に対する好ましい効果を特徴とし；特に、該化合物は血糖値を低下させ、そしてII型糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症及び代謝症候群／シンドロームＸの治療に好適である。さらに、該化合物は、動脈硬化の徴候の治療及び予防に適している。該化合物は、単独で、又は血糖を低下させるさらなる活性成分と組み合わせて使用することができる。該化合物は、DPP IV (ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤として作用し、そしてまた認知障害及び他の精神医学の適応症（psychiatric indications）、例えばうつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症の治療、及び概日リズムに関連する障害の治療、哺乳動物の減量、免疫障害の治療及び薬物乱用の治療に関連適している。
該化合物は、さらに、がん、関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、男性及び女性の性障害、炎症、座そう、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性障害、多発性硬化症及びアルツハイマー病の治療に好適である。
本化合物の効果は、以下のように試験した：
DPP−IV活性の測定：
材料：
ブタ腎臓由来のDPP−IV (Sigma, Munich)
H−Ala−Pro−AFC (Bachem, Weil am Rhein)
試験条件：
DPP−IV (終濃度１mU／ml)
H−Ala−Pro−AFC (終濃度15μm)
Tris／HCl (40mM、pH7.4)中、総体積0.2ml
反応を室温でそれぞれの時間（典型的には10分間）行い、そして最後にZnCl2 (1M) 20μlを添加することにより反応を停止させた。H−Ala−Pro−AFCの変換は、発光を535nmで、励起を405nmで測定することにより蛍光的に決定した。阻害剤を添加する場合、添加したバッファ体積を調節して、試験混合物の総体積を200μlに維持した。
阻害剤のIC50値は、所定の基質濃度15μMで阻害剤濃度を変化させることにより測定した。Ki及びKm値は、記載されたように基質及び阻害剤濃度の対応変化により測定した (Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes, 第3版, pp. 47−206, Academic Press)。Km、IC50及びKiの値は、市販のソフトウェアパッケージを用いて計算した (Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.)。
〔表２〕
表２：実施例の生物活性：
実施例 IC50 [μM]
２ 1.0
５ 2.5
６ 4.3
11 1.8
この表から、式Ｉの化合物がDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)の活性を阻害し、したがって血糖値を下げるのに非常に好適であることが分かる。
幾つかの実施例の製造を、以下に詳細に記載する；式Ｉの他の化合物は、同様に得られた。
実施例１
N−(4−クロロベンジル)−R−2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド塩酸塩
ａ) メチル2−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
N−メチルピロリドン10ml中のカルボニルジイミダゾール5.9ｇの溶液を、N−メチルピロリドン10ml中のメチル 3,4−ジアミノベンゾエート５ｇの溶液に滴下して加え、そして混合物を100℃で２時間加熱した。60℃に冷却後、メタノール５mlを滴下して加え、次いで混合物を水150mlと共に室温で撹拌しながら入れ、そして沈殿物を吸引して濾別し、イソプロパノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。
収量：4.0ｇ、融点：312℃
ｂ) メチル2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート
メチル 2−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレート3.9ｇ及びオキシ塩化リン50mlを100℃で６時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを冷却後に氷水500ml中に注意深く撹拌しながら入れ、そして１時間後、固体を吸引して濾別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。
収量：4.3ｇ、融点：276℃
ｃ) メチル 2−クロロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート及びメチル 2−クロロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの混合物
メチル 2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート4.3ｇをN−メチルピロリドン15ml中に溶解し、カリ4.2ｇと混合し、そして室温で60分間撹拌した。次いで、4−フルオロベンジルブロミド4.86ｇを加え、そして混合物を70℃で４時間撹拌し、冷却し、そして水50ml及び氷酢酸10mlと共に撹拌した。固体を吸引して濾別し、そして減圧下で乾燥させた。
収量：4.0ｇ、融点：樹脂
ｄ) メチル R−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート及びメチル 2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの混合物
メチル 2−クロロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート及びメチル 2−クロロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの混合物(合計２ｇ)、N−メチルピロリドン15ml、トリエチルアミン３ml及びtert−ブチル R−ピペリジン−3−イルカルバメート2.5ｇを100℃で６時間加熱した。冷ました後、混合物を水50mlと混合し、そして撹拌した。液体をデカントして半固形状の沈殿と分離し、この沈殿を再びメタノール５ml中に溶解し、そして再び水30mlで沈殿させ、そして撹拌した。固体を吸引して濾別し、そして減圧下で乾燥させた。
収量：2.1ｇ、融点：樹脂
ｅ) R−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸
メタノール10ml、水20ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒中のR−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシレート及びメチル R−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシレートの混合物（合計２ｇ）を水酸化リチウム500mgと混合し、そして室温で24時間撹拌した。氷酢酸２mlを添加後、揮発性画分を減圧下で除去し、残留物を水と共に撹拌し、そして固体を吸引して濾別し、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離し(シリカゲル、溶離剤：塩化メチレン：イソプロパノール＝ 94：6)、5−異性体が最初に溶離した。
収量：980mg、融点：樹脂
ｆ) tert−ブチル R−｛1−[6−(4−クロロベンジルカルバモイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピペリジン−3−イル｝カルバメート(F−34529−074)
ジメチルホルムアミド1.5ml中のR−2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボン酸50mgの溶液を、HATU 40.6mg、トリエチルアミン18μl及び4−クロロベンジルアミン14μlと連続して混合し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水５mlで希釈し、そして沈殿物を吸引して濾別し、そして減圧下40℃で乾燥させた。
収量：30mg、融点：樹脂
ｇ) N−(4−クロロベンジル)−R−2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド塩酸塩(F−34529−083)
酢酸エチル１ml中のtert−ブチル R−｛1−[6−(4−クロロベンジルカルバモイル)−1−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピペリジン−3−イル｝カルバメートの溶液63mgを酢酸エチル中の飽和HCl溶液0.2mlと混合し、そして室温で一晩放置した。揮発性画分をロータリーエバポレータで除去し、そして残留物を少量の塩化メチレン中に溶解し、そしてジイソプロピルエーテルを用いて沈殿させた。固体を吸引して濾別し、そして減圧下40℃で乾燥させた。
収量：15mg、融点：197.1℃

Claims (14)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008533067
     の化合物及びその生理学的に適合性の塩。
    式中、
    R20はＨ、(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
    (C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
    (C7−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、 (C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、このアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
    R21は(C1−C3)−アルキル［ここで、(C1−C3)−アルキルはCN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
    (C4−C6)−アルキル［ここで、(C4−C6)−アルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されている］；
    (C7−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ヘテロシクリル又はS(O)2−アリール［ここで、このアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール及びヘテロシクリル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；
    であるが、ただし、非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
    R3は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル、フェニル、ピリジル［ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びピリジル基はCN、NO2、−CF3、−OCF3、OR12、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されている］；
    (C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びアルキレンアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されてもよい］；
    であるが、ただし、非置換フェニル及び非置換ピリジル、並びにＦ、Cl、Br、Ｉ、OH又は(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ置換されたフェニル及びピリジルはR3基の定義から除外され；
    R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R12は(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C2−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基もＦ、Cl、Br又はＩにより置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
    R11はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
    ｎは０、１又は２である。
  2. R20はＨであり；
    R21は(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ピリジル［ここで、シクロアルキル、アリール及びピリジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
    ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
    R3は(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C3)−アルキル、フェニル、ピリジル［ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びピリジル基はCN、NO2、−CF3、−OCF3、OR12、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されている］；
    (C2−C10)−アルケニル、(C2−C10)−アルキニル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びアルキレンアリール基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、OH、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−OCF3、OR7、NR7R8、NR7CONR7R8、COR7、OCOR7、OCOOR7、COOR7、CONR7R8又はOCONR7R8により一置換又は多置換されてもよい］；
    であるが、ただし非置換フェニル及び非置換ピリジル、並びにＦ、Cl、Br、Ｉ、OH又は(C1−C6)−アルキルによりそれぞれ置換されたフェニル及びピリジルはR3基の定義から除外され；
    R7、R8はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C1−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R9、R10はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、−(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル又は(C1−C6)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R12は(C1−C6)−アルキル、−CF3、(C3−C10)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)−アルキレン−CONR9R10、CONR9R10、(C1−C6)−アルキレン−COOR9、COOR9、COR9、(C1−C6)−アルキレン−COR9、(C1−C6)−アルキレン−OR9、(C1−C6)−アルキレン−NR9R10、(C1−C6)−アルキレン−SR9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)R9、(C1−C6)−アルキレン−S(O)2R9、S(O)R9、S(O)2R9、(C2−C4)−アルキレン−(C6−C10)−アリール又は(C1−C4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
    R4、R5はそれぞれ独立してＨ、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキル［ここで、(C1−C6)−アルキル又は(C3−C8)−シクロアルキルはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、アリール、ヘテロシクリル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、N((C1−C6)−アルキル)2、OH、O(C1−C6)−アルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、S(C1−C6)−アルキル、S(O)(C1−C6)−アルキル又はS(O)2(C1−C6)−アルキル（ここで、これらのアルキル基もＦ、Cl、Br又はＩによりそれぞれ置換されてもよい）により置換されてもよい］であり；
    R11はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、NH2、NH(C1−C6)−アルキル、NH(C3−C7)−シクロアルキル、N((C1−C6)−アルキル)2又はO−(C1−C6)−アルキル［ここで、アルキル基はＦ、Cl、Br又はＩにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
    ｎは０、１又は２である；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
  3. R20はＨであり；
    R21は(C3−C10)−シクロアルキル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール、フェニル、(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−ピリジル［ここで、シクロアルキル、アリール及びピリジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
    ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
    R3は独立して(C2−C10)−アルケニル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル及び(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール基はＦ、Cl、Brにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
    R4、R5はそれぞれＨであり；
    ｎは０である；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
  4. R20はＨであり；
    R21は(C3−C10)−シクロアルキル、ベンジル、ピリジル、フェニル［ここで、アルキル、シクロアルキル及びベンジル基はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2、SH、OH、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル又はS−(C1−C6)−アルキルにより一置換又は多置換されてもよい］；であるが、
    ただし非置換フェニル及び非置換ベンジルはR21基の定義から除外され；
    R3は独立して(C2−C10)−アルケニル又は(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール［ここで、アルケニル及び(C1−C6)−アルキレン−(C6−C10)−アリール基はＦ、Cl、Brにより一置換又は多置換されてもよい］であり；
    R4、R5はそれぞれＨであり；
    ｎは０である；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に適合性の塩。
  5. 医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を１又はそれ以上含有する医薬。
  7. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を１又はそれ以上及び少なくとも１つのさらなる活性成分を含有する医薬。
  8. さらなる活性成分として、１又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト、PPARα/γアゴニスト、フィブラート、MTP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CETP阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、LDL受容体誘導物質、ACAT阻害剤、抗酸化物質、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、CARTアゴニスト、NPYアゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアゴニスト、H3アゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRIBアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、CB1受容体アンタゴニスト、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター又はTR−βアゴニスト又はアンフェタミンを含有する、請求項７に記載の医薬。
  9. 血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. II型糖尿病の治療用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 脂質及び糖質代謝障害の治療用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 動脈硬化の徴候の治療用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. インスリン抵抗性の治療用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 活性成分を医薬として好適な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態にすることからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の１又はそれ以上を含有する医薬の製造方法。
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