MXPA04009468A - Derivados de acil-4-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su uso. - Google Patents

Derivados de acil-4-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su uso.

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MXPA04009468A
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Aventis Pharma Gmbh
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de acil-4-carboxifenilurea, a sus sales fisiologicamente aceptables, a sus derivados fisiologicamente funcionales y a compuestos de formula (I) donde los grupos tienen los significados indicados, a sus sales fisiologicamente aceptables y a un metodo para su produccion; dichos compuestos son adecuados, por ejemplo, como antidiabeticos.

Description

DERIVADOS DE ACIL - 4 - CARBOXIFENILUREA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO.
DESCRIPCION.
La invención se refiere a derivados de acil-4-carboxifenilurea y a sus sales toleradas fisiológicamente y derivados funcionales fisiológicamente. La patente EP 0 193 249 (Duphar) describe derivados de acil- carboxifenilurea que poseen actividad antitumoral. La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos que pudieran usarse para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2. En particular, el objeto fue lograr nuevos compuestos que tuvieran un efecto que fuera marcadamente superior al de los compuestos descritos en la patente EP 0 193 249. De acuerdo con ello, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, N02, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl o Br; son, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1 C3), en donde alquilo puede estar sustituido con OH, O-alquilo (C1-C4), NH2, NH-alquilo (CrC4) o N-[alquilo (Ci-C6)]2, O-alquilo <Ci-C6), CO-alquilo (C Ce), COO-alquilo (Ct-Ce), alquileno (CrC6)-COOH o alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo (C C6); es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11, COOR11 , N(R12)(R13), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloaiquil (C3-C7)- áquileno (Ci-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11, COOR11 o N(R16)(R17); es H, F, Cl, Br, N02) CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo {C3-C7) o cicloaiquil (C3-C7)- alquile-no (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11, CO-OR11 o N(R16)(R17); es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), alquilo (CrC6), alquenilo (Cz-Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloaiquil (C3-C7)- nilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR 1 , CO- OR11 o N(R16)(R17); R6 es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11 , COOR11 , N(R12)(R13), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)- aquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11. COOR11 o N(R16)(R17); R11 es H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, u O-alquilo (C1-C4); R12 y R13 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (CÍ Ce), alquenilo (C2-C8), alquinilo (CjrCe), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), COO- áquilo (C C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ct (¼), O-alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C,-C6) o CONH2; o R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroátomos adicionales procedentes del grupo N, O, o S, y en donde el anillo heterocíclico puede es- tar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquilo (CrC4) o N(R14)(R15); R14 y R15 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-C8), alqueni- lo (C2-C8), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C1-C6), O- alquilo (Ci-C6). CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (CrC6) o CO- NH2; R16 y R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (CrC8), alqueni- lo (C2-C8), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquileno (C C4), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O- alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6) o CO- NH2; o R16 y R17 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroátomos adicionales procedentes del grupo N, O, o S, y en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquib (Ci C4) o (R14)(R15); y dándose siempre el caso de que al menos uno de los radicales R3, R7, R8, R9 y R10 no es hidrógeno, y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o más radicales tienen el significado siguiente: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, alquilo (C Ce) u O-alquilo (C1-C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R1 y R2 son H; R3 es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11, O-fenilo no sustituido, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, ORI I 0 COORH ; R4 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R5 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R6 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en don- de alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R11 es H, alquilo (CrCe), alquilen (CrC8)-0-alqu¡lo (Ci-Ce) o alquil (Ci-Ce)-OH, en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-C8); o R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroátomos adicionales procedentes del grupo N, O, o S, y en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquilo - (Ci G») o N(R14XR15); R14 y R15 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-Ce), alqueni- lo (C2-Ce), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C C4), COO-alquenilo (C2- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C^Ce), O- alquilo (C C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (C C6) o CO- NH2; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Preferencia muy particular se da a los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o más radicales tienen el significado siguiente: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CH3 o CF3; R1, R2 y R5 son H; R3 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (C C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R4 es H, F, Cl, N02, 0-R11, N(R12)(R13) o alquilo (C C6), en don- de alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R6 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en donde alquilo puede estar sustituido; una o más de una vez, con F; R11 es H o alquilo ( Ce), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son H o alquilo (d <¾); o los dos radicales R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 5- 6 miembros, el cual puede contener hasta un átomo de oxígeno adicional; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Preferencia muy particular se da, además, a los compuestos de la fórmula I, en los cuales uno o más radicales tienen el significado siguiente: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CH3 o CF3; R1 , R2, R4, R5 y R6 son H; R3 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (C C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R11 es H o alquilo (CrC8), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son H o alquilo (Ci Ce); o los dos radicales R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 5- 6 miembros, el cual puede contener un átomo de oxígeno adicional; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos. Se da preferencia, además, a los compuestos de la fórmula I, en los cuales R3 no es H. Con particular preferencia R3 es -OCF3. Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en que al menos uno de los radicales R7, R8, R9 y R10 no es hidrógeno. Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula I en que al menos uno de los radicales R7, R8, R9 y R10 tiene el significado F o Cl. Se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I en que al menos dos de los radicales R7, R8, R9 y R10 tienen el significado F o Cl. Se da preferencia muy particular a los compuestos de fórmula I en que los radicales R7, R8, R9 y R10 tienen los significados 2-CI, 4-F, 5-F y H. Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, tal como -0-R11 , estos pueden tener todos ellos, independientemente unos de los otros, los significados dados y ser idénticos o diferentes. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y de sus diaste- reoisómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16 y R17, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Debido a su alta solubilidad en agua en comparación con los compuestos de partida o compuestos básales, las sales toleradas farmacéuticamente son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben poseer un anión o catión tolerado farmacéuticamente. Las sales por adición de ácidos toleradas farmacéuticamente de los compuestos de acuerdo con la invención, son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítiv co y ácido sulfúrico, e igualmente de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfóni-co, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido lác-tico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido mélico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas adecuadas, toleradas farmacéuticamente, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales sódicas y sales potásicas), sales de metales alca-linotérreos (tales como sales magnésicas y sales cálcilas), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Se da preferencia particular a las sales de trometamol (también llamadas TRIS, tris(hidroximetil)metilamina) de los compuestos de fórmula I. Éstas presentan mayor biodisponibilidad que los correspondientes ácidos libres.
Las sales que contienen un anión que no es tolerado farmacéuticamente, tal como trifluoroacetato, pueden igualmente entrar dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales toleradas farmacéuticamente y/o para uso en aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" el cual se usa aquí, indica cualquier derivado tolerado fisiológicamente de un compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula I, p. ej. un éster que es capaz, al ser administrado a un mamífero, tal como un ser humano, de formar (directamente o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen, igualmente, profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, por H. Okada y otros, en Chem. Pharm. Bull.. vol. 42, págs. 57-61 , (1994). Dichos profármacos pueden ser metabilizados in vivo para proporcionar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser o no activados por sí mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden igualmente presentarse en formas polimórficas diferentes, p. ej., como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención entran dentro del alcance de la invención y son otro aspecto de la invención. En lo que sigue a continuación, todas las referencias a "com-puesto(s) de acuerdo con la fórmula P, se refieren a compuesto(s) de la fórmula I tal como se ha descrito anteriormente y a su sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente tal como aquí se describen. El compuesto(s) de la fórmula i puede administrarse igualmente en combinación con otros compuestos activos. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que se requiere con el fin de lograr el efecto biológico deseado, depende de un cierto número de factores, p. ej., el compuesto específico seleccionado, el uso al que se destina, la naturaleza de administración y el estado físico del paciente. En general, la dosis diaria está dentro del intervalo desde 0,3 mg hasta 00 mg (típicamente desde 3 mg hasta 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, p. ej., 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, dentro del intervalo desde 0,3 mg hasta ,0 mg/kg, cuya dosis puede administrarse de manera conveniente en forma de una infusión de desde 10 ng hasta 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones de infusión que son adecua-das para estos fines pueden contener, por ejemplo, desde 0,1 ng hasta 10 mg, típicamente desde 1 ng hasta 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 10 g del compuesto activo. Así, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg has- ta 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales administrares oralmente, tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde 1 ,0 hasta 1000 mg, típicamente desde 10 hasta 600 mg. Mientras que para la terapia de los estados anteriormente mencionados, los compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden usarse por sí mismos como compuestos, presentándose preferiblemente, conjuntamente con un excipiente tolerado, en forma de una composición farmacéutica. El excipiente ha de ser naturalmente tolerado en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y, preferiblemente, se formula conjuntamente con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo en forma de un comprimido, el cual puede contener desde 0,05% hasta 95% en peso del compuesto activo. Igualmente, pueden encontrarse presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de acuerdo con la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden presentarse usando uno de los métodos farmacéuticos conocidos, los cuales esencialmente consisten en mezclar los constituyentes con excipientes y/o sustancias auxiliares toleradas farmacológicamente. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (p. ej., sublingual) y parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aun cuando el modo de administración más adecuado depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad del estado a tratar y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada entran igualmente dentro del alcance de la invención. Se da preferencia a formulaciones que son resistentes a ácidos y resistentes a los jugos gástricos. Los recubrimientos resistentes a los jugos gástricos incluyen acetato-ftalato de celulosa, pol¡(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidro-propilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden presentarse en unidades separadas, tales como cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen, en cada caso, una cantidad definida del compuesto de acuerdo con la fórmula I; en forma de polvos o granulos; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tal como se ha mencionado anteriormente, estas composiciones pueden prepararse usando cualquier método farmacéutico adecuado que comprenda una etapa, en la cual el compuesto activo y el excipiente (el cual puede estar compuesto de uno o más constituyentes adicionales) se pongan en contacto. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme-mente y homogéneamente el compuesto activo con un excipiente líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea, si es necesario. De esta forma, puede prepararse, por ejemplo, un comprimido, prensando o moldeando un polvo o granulado del compuesto, en los casos en que sea apropiado, conjuntamente con uno o más constituyentes adicionales. Los comprimidos prensados pueden prepararse conformando el comprimido en una forma que fluya libremente, tal como un polvo o granulado, cuando se ha mezclado adecuadamente con un agente de unión, lubricante, diluyente inerte y/o un (o varios) agente(s) tensioactivo(s) dispersante(s) en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando el compuesto pulverulento, el cual se ha humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para admi-nistración peroral (sublingual) incluyen comprimidos para chupar, los cuales contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula I conjuntamente con un agente aromatizante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, las cuales comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, preferiblemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, las cuales son, preferiblemente, isotó-nicas con la sangre del receptor al que se destina. Preferiblemente, estas preparaciones se administran intravenosamente, aunque la administración puede llevarse a cabo igualmente en forma de una inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferiblemente, estas preparaciones pueden prepararse mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. En general, las composiciones inyectables de acuerdo i con la invención comprenden desde 0,1 hasta 5% en peso del compuesto activo. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal se presentan, preferiblemente, en forma de supositorios de dosis indivi-duales. Estos pueden prepararse mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula I con uno o más excipientes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel se presentan, preferiblemente, en la forma de un ungüento, crema, lo-ción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Excipientes que pueden usarse son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. Generalmente, el compuesto activo está presente a una concentración de desde 0,1 hasta 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0,5 a 2%. Igualmente, es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden presentarse en forma de emplastes individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo plazo de tiempo con la epidermis del paciente. Dichos emplastes contienen de manera conveniente el compuesto activo en una solución acuosa, la cual, en los casos apropiados, está tamponada, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración de compuesto activo adecuada es desde aproximadamente 1% hasta 35%, preferiblemente desde aproximadamente 3% hasta 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto activo puede, tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, vol. 2, (n 6), pág. 318, (1986), liberarse mediante electrotransporte o iontoforesis. Los siguientes son adecuados para uso como compuestos acti-vos adicionales para las preparaciones de combinación: Todos los antidiabéticos citados en la Roten Liste [Red List] 2001 , Capítulo 12. Estos pueden combinarse con los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I, particularmente para mejorar el efecto sinér-gicamente. La combinación de compuesto activo puede administrarse o bien mediante la administración de los compuestos activos separadamente al paciente o bien en la forma de preparaciones de combinación, en las cuales diversos compuestos activos se encuentran presentes en una preparación farmacéutica. La mayoría de los compuestos activos enumerados anteriormente se encuentran descritos en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopoeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen la insulina y derivados de insulina, tales como Lantus® (véase, www.lantus.com) o HRM 1964, insulinas que actúan rápidamente (véase, patente de EE.UU. 6.221.633), derivados de GLP-1, tales como los descritos en la patente WO 98/08871 por Novo Nordisk A/S, y compuestos activos hipoglucémicos que son eficaces oralmente. Los compuestos activos hipoglucémicos que son eficaces oralmente incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1 , abridores del canal del calcio, tales como los que han sido descritos por Novo Nordisk A/S en las patentes WO 97/26265 y WO 99/03861 , sensibilizadores de la insulina, inhibidores de enzimas del hígado que están implicadas en la estimulación de la gluconeogéne-sis y/o glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos, tales como compuestos activos antihiperlipidémicos y compuestos activos an-tilipidémícos, los cuales alteran el metabolismo de la grasa, compuestos que disminuyen la fijación de productos alimenticios, agonistas de PPAR y PXR, y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de HMGCoA reductasa, tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina o rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la formula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del coleste-rol, tal como ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 o Gl 262570. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa, tal como GW 9578 o GW 7647.
En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa/gamma mixto, tal como GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 o AVE 0847,· o tal como se describe en las patentes PCT/US 11833, PCT/US 1 1490 o DE 10142734.4. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato, tal como fenofibrato, clofibrato 0 bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula 1 se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como implitapi-da, BMS-201038 o R-103757. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del ácido biliar (véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 6.245.744 o EE.UU. 6.221.897), tal como HMR 1741. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como JTT-705. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un absorbedor polimérico del ácido biliar, tal como colestiramina o colesevelam. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor LDL (véase la patente de EE.UU. 6.342.512), tal como HMR1171 o HMR1586. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como avasimi-ba. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, tal como OPC-14117. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa, tal como NO-1886. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ATP citrato liasa, tal co-mo SB-204990. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de escualeno sintetasa, tal como BMS- 88494. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína, tal como CI-1027 o ácido nicotínico. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como orlistat. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea, tal como tolbutamida, glibencamida, gli-pizida o glimepirida.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como metformina. Todavía en otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como replaginida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona, tal como troglizatona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos por la Dr. Redd s Research Foundation, en la patente WO 97/41097, en particular 5-[[4-[3,4-dihidro- 3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil-2,4-tiazolidinodiona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor a-glucosidasa, tal como miglitol o acarbosa. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un compuesto activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como tolbutamida, glibencamida, glipizida, glimepirída o repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, in-sulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastativa, etc. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores CART (véase, "El transcripto regulado por cocaína-anfetamina influye en el metabolismo energético, la ansiedad y el va- ciado gástrico en ratones", Asakawa, A. y otros, M. Hormone and Metabolic Research, vol. 33, (n 9), págs. 554-558, (2001)), antagonistas NPY, (p.ej., {4-[(4-aminoquinazol¡n-2-ilamino)metil]-ciclohexilrnetil}amida de ácido naftaleno- 1- sulfónico, hidrocloruro (CPG 71683A)), agonistas MC4 (p. ej., [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4.3-c]piridin-5- 1)-1 -(4-clorofenil)- 2- oxoetil]amida de ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (patente WO 01/91752)), antagonistas de orexina (p. ej., 1-(2-metilbéhzoxazol-6-il)- 3-[1.5]naftiridin-4-ilurea]; hidrocloruros (SB-334887-A)), agonistas de H3 (sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil- 1,4,6,7-tetrahidroimidazol[4.5-c]propan-1-ona-oxálico (patente WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (p. ej., [2-me\\\-9-(2 ,Q-Mrnefi\fen\\)-9M ,3,9-tñaza-fluoren-4-il]diprop¡lamina (patente WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej., urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (p. ej., 1-(4-cloro- 3- metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]eta hidrocloruro (patente WO 01/83451 )), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej., sal del ácido trifluoro-acético del ácido {2-[4-(4-cloro- 2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarba-moil]-5,7-d¡metilindol-1-il}acético (patente WO 99/15525)); inhibidores de la reabsorción de serotonina (p. ej., dexfenfluraminas), compuestos de serotoni-na mixtos y compuestos noradrenérgicos (p. ej., patente WO 00/71549), agonistas de 5HT, p. ej., sal sódica del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7- i)piperazina-oxálico (patente WO 01/0911 1), agonistas de bombesina, antagonistas de ga-lanina, hormona del crecimiento (p. ej., hormona del crecimiento humano), compuestos que liberan la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-düso-propilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2- carboxilato de tere-butilo) (patente WO 01/85695)), agonistas de THR (véase, por ejemplo, la patente EP 0 462 884), 2- ó 3-moduladores de proteína desacoplante, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew, C; Roz-havskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, "Agonistas de leptina como una vía potencial para el tratamiento de la obesidad", Drugs of the Future, vol. 29, (n 9), págs. 873-881 , (2001)), agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (p. ej., patente WO 00/40569) moduladores de PPAR (p. ej., patente WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR ß. En una modalidad de la invención, el compuesto activo adicional es leptina; véase, p. ej„ "Perspectivas en el uso terapéutico de leptina", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy, vol. 2, (n 10), págs. 1615-1622, (2001). En una modalidad, el compuesto activo adicional es dexanfeta-mina o anfetamina. En una modalidad, el compuesto activo adicional es flenfluramina o dexflenfluramina. Todavía en otra modalidad, el compuesto activo adicional es si-butramina. En una modalidad, el compuesto activo adicional es ortistat. En una modalidad, el compuesto activo adicional es mazindol o fentermina.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con materiales a granel, preferiblemente materiales a granel insolubles (véase, p. ej., algarroba Caromax® (Zunft¡ H. J. y otros, "Preparación de pulpa de algarroba para tratamiento de la hipercolesterolemia", AD-VANCES IN THERAPY, (Sept.-Oct. 2011 ) 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene alganOba de Nutnnova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente, GmbH, Industriepark, Hóchst, 65926 FrankfunVMain)). La combinación con Caromax® puede efectuarse en una sola preparación o mediante la administración de los compuestos de la fórmula I y de Caromax® por separado. Respecto a esto, el Caromax® puede administrarse, igualmente, en la forma de productos alimenticios tal como en productos de panadería o en forma de barritas de muesli. Se entiende que cada combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención, con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y, si se desea, una o más de otras sustancias farmacológicamente activas, se considera que entra dentro del alcance protegido de la presente invención.
JTT-501 Los Ejemplos indicados a continuación sirven para explicar la invención sin, por ello, limitarla.
Tabla 1 : Ejemplos de la fórmula 1 Ej. 7, RB, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Sal MS" P.f. 72 2-CI, 4-F, H, H H H H ok 258 73 2-CI.4-F, H, H H H H H H ok 274 74 2-CI.4-CI, 6-a, H H H O OCH3 H H H - ok 75 2-Br, 4-CHs, H, H H H OCH3 H H , H - ok 76 2-Br, 4-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 77 2-Br. 5-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 78 2-F.4-a.5-F. H H H OCH3 H H H - ok 79 4-CI, 5-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 80 2-CI, 4-CI, 6-CH3, H H H OCH3 H H H - ok 81 2-CFs.4-F. H. H H H OCH3 H H H - ok 82 2-CF3, 6-F. H. H H H OCHj H H H - ok 83 2-CI, 3-CH3, H. H H H OCH3 H H H - ok 84 2-CI.6-F.5-CH3, H H H OCH9 H H H ok 85 2-a, 6-F, 3-CH3. H H H OCHj H , H H - ok 86 2-a, 4-F. H, H H H N(CHa)2 H H H - ok 247 87 2-a, 4-F. 5-F. H H H KCHjJzCH, H H H ok 289 88 2-CI.4-F. 5-F. H H H 0(CHa)3CH3 H H H - ok 275.5 * Descomposición ** La información "MS es OK" se entiende que indica que se midió un espectro de masa o de HPLC/MS y que el pico molar (masa molar + H+) se detectó en este espectro.
El Ejemplo 5 procedente de la patente EP 0 193 249 se sintetizó como Ejemplo Comparativo A. El Ejemplo A tiene la estructura: Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por tener efectos ventajosos sobre el metabolismo del azúcar; en particular, reducen el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Por ello, los compuestos pueden usarse por sí mismos o en combinación con otros compuestos activos reductores del azúcar (antidiabéticos). Los compuestos de la fórmula I son, además, adecuados para el tratamiento de daño tardío en diabetes, tal como nefropatía, retinopatía, neuropatía e infarto cardíaco, infarto de miocardio, enfermedades de oclusión ar-terial periférica, trombosis, arterieesclerosis, síndrome X, obesidad, inflamaciones, enfermedades inmunes, tal como SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas.
La actividad de los compuestos se ensayó tal como se indica a continuación.
Ensayo de actividad glucógeno fosforilasa a El efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa de glucógeno fosforilasa (GPa) se midió en la dirección inversa, monitorizando la síntesis de glucógeno a partir de glucosa 1 -fosfato mediante la determinación de la liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones se llevaron a cabo en forma de determinaciones por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocilios (Half Area Plates, Costar No. 3696), midiéndose el cambio de absorción debido a la formación del producto de reacción a la longitud de onda especificada más adelante, en un Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finlandia). Con el fin de medir la actividad enzimática de la GPa en la dirección inversa, la conversión de glucosa 1 -fosfato en glucógeno y fosfato inorgánico se midió de acuerdo con el método general de Engers y otros (En-gers, HD.; Shechosky, S.; Madsen, NB, Can. J. Biochem. 1970, Jul. 48, (7): 746-754, pero con las siguientes modificaciones: glucógeno fosforilasa a numana (que contiene, por ejemplo, 0,76 mg de proteína/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelta en solución tampón E (ß- glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM)), se diluyó con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KC1 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2.6H20 2,5 mM) y se agregaron 5 mg de glucógeno/ml, hasta una concentración de 10 pg de proteína/ml. Las sustancias de ensayo se prepararon en forma de una solución 10 mM en DMSO y se diluyeron hasta 50 µ? con solución tampón T. A 10 mi de la solución se agregaron 10 µ? de glucosa 37,5 mM, disuelta en solución tampón T y 5 mg/ml de glucógeno, así como 10 µ? de una solución de glucógeno fosforila-sa a humana ( 0 pg de proteína/ml) y 20 µ? de glucosa 1 -fosfato, 2,5 mM. El valor basal de la actividad del glucógeno fosforilasa a en ausencia de la sustancia de ensayo, se determinó agregando 10 µ? de solución tampón T (DMSO al 0,1%). La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 40 minutos y el fosfato inorgánico se liberó y midió usando el método general de Drueckes y otros (Drueckes, P,; Schinzel, R.; Palm, D., Anal. Biochem., 1995 Sep. 1 ; 230, (10), 173-177), pero con las siguientes modificaciones: a 50 µ? de la mezcla de enzima se agregaron 50 µ? de una solución de parada de molibdato amónico 7,3 mM, acetato de cinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6% y SDS al 0,9%. Después de 60 minutos de incubación a 45°C, se midió la absorción a 820 nm. Con el fin de determinar la absorción de fondo, la solución de parada se agregó inmediatamente después de la adición de la solución de glucosa 1-fosfato en un ensayo separado. Este ensayo se llevó a cabo usando una concentración 10 µ? de la sustancia de ensayo con el fin de determinar la inhibición respectiva de glucógeno fosforilasa a por la sustancia de ensayo in vitro.
Tabla 2: Actividad biológica % inhibición Ej: % inhibición a 10 µ? a 10 µ 1 71 52 96 2 85 53 93 3 93 54 91 4 56 55 00 5 80 56 96 6 89 57 99 7 93 58 91 8 96 59 92 9 100 60 41 10 95 61 85 11 95 62 59 12 82 63 92 13 74 64 40 14 70 65 56 15 90 66 97 16 89 67 92 17 75 68 54 18 64 69 99 19 94 70 100 20 85 71 95 21 81 72 99 22 79 73 85 23 59 74 47 24 87 75 84 25 82 76 98 26 81 77 96 27 90 78 69 % inhibición Ej. % inhibición a 10 µ? a 10 µ? 28 91 79 58 29 72 80 65 30 95 81 49 31 98 82 40 32 98 83 34 33 100 84 98 34 59 85 98 35 94 86 99 36 96 87 102 37 91 88 99 38 103 89 102 39 98 90 95 40 92 91 94 41 101 92 95 42 99 93 96 43 100 94 88 44 101 95 96 45 96 96 90 46 92 97 97 47 98 98 95 48 99 99 95 49 103 100 95 50 108 101 100 51 96 El Ejemplo Comparativo A muestra un 3% de inhibición a 10 µ?. A partir de la tabla anterior, puede observarse que los compues- tos de la fórmula I inhiben la actividad del glucógeno fosfonlasa a y, por ello, son bien adecuados para reducir el nivel de azúcar en sangre. En particular, los compuestos de la fórmula I muestran un efecto que es desde 14 hasta 36 veces superior al del Ejemplo Comparativo A. A continuación, se describe en detalla la preparación de un ejemplo; Los compuestos restantes de la fórmula I se obtuvieron de una manera análoga, usando, en los casos apropiados, técnicas de grupos de protección usuales: Sección experimental Ejemplo 1 a) Isocianato de 2-clorobenzoílo Se suspendieron 1,03 g (6,6 mmol) de 2-clorobenzamida en 3 mi de diclorometano. Después de agregar 1 ,17 g (9,2 mmol) de cloruro de oxalilo, la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo alto vacío y se hizo reaccionar en la etapa b sin ninguna purificación adicional. b) Ácido 3-[3-(2,4-diclorobenzoil)ureido]-4-metoxibenzoico Se recogió isocianato de 2-clorobenzoílo (etapa a) en 8 mi de acetonitrilo y se agregó una suspensión de 1 ,1 g (6 mmoles) de ácido 4-amino-3-nitrobenzoico en 24 mi de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas y, después de enfriarla,' el precipitado se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en vacío. Se obtuvieron 1 ,68 g (77%) del producto deseado. P.f.: 240°C (descomposición).
Ejemplo 2 a) Ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-3-trifluorometoxibenzoico El compuesto se preparó por reacción en un recipiente. Inicialmente se introdujeron 30,0 g (155,8 mmol) de ácido 2-cloro-4,5-difluoro-benzoico, en una atmósfera de gas protector, en un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con un agitador mecánico y una cabeza de destilación. Después de haber añadido 300 mi de tolueno, se añadieron 29,01 mi de cloruro de tionilo y la mezcla se calentó a 60°C. A 60°C, la mezcla de reacción se agitó seguidamente durante 1 ,5 h y luego se añadieron 0,1 mi de piridina. Después de 1 ,5 h más a 60°C, destilaron 90 mi de líquido de la mezcla a presión atmosférica (temperatura máxima del baño, 125°C). Des-pués la solución de reacción se enfrió a 20°C y se hizo pasar gas amoniaco a 20-35°C (enfriando con un baño de hielo) hasta que se saturó la solución. Después de eso, se añadieron 160 mi de THF y 120 mi de agua desionizada a la mezcla a 20°C. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de hidrógeno carbonato de sodio. Luego la fase orgánica se secó azeotrópica mente por destilación de 250 mi de líquido a vacío a 50°C. Se añadieron 17 mi de cloruro de oxalilo a la suspensión de reacción, que se había enfriado a 20°C. La mezcla se agitó seguidamente a 20°C duran-te 2 h y luego se agitó a 50°C durante 4 h. Destilaron 200 mi de líquido de la mezcla a vacío a 50°C, después de lo cual se añadieron 200 mi de tolueno y destilaron nuevamente a vacío de una vez 200 mi de líquido. La mezcla se enfrió a 20°C y se añadió una solución de 26,49 g (119,8 mmol) de ácido 4-amino-3-(trifluorometoxi)benzoico en 75 mi de THF. El producto se separó por filtración a través de un filtro de vidrio con succión y se secó hasta peso constante a vacío a 50°C. Se obtuvierpon 52,6 g del producto deseado. P.f. 236°C. b) Sal TRIS de ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-ureido]-3-trifluorometoxi-benzoico Una mezcla de 10,0 g (22,79 mmol) de ácido 4-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil-ureido]-3-trifluorometoxibenzoico y 3,0 g de a,a,a-tris(hidroximetil)metilamina se calentó a reflujo en 400 mi de 2-propanol hasta que se formó una solución clara. La solución se filtró en caliente y se concentró hasta reducir su volumen a 310 mi. El producto cristalizó en la solución dejándola enfriar a 20°C. Se obtuvieron 10,4 g del producto deseado. P.f. 176°C Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar ureas de fórmula 2 o derivados de anilina de fórmula 3 con isocianatos de aroílo, con derivados de ácido reactivos, con cloruros de ácido o con an- hídridos, de fórmula 4, en la que R1 a R6 tienen los significados mencionados anteriormente. Los ácidos libres resultantes de fórmula I se pueden convertir después con las correspondientes bases, en las correspondientes sales toleradas fisiológicamente de los compuestos de fórmula I. Aclaración: si la fórmula 4 es un cloruro de ácido, Y es Cl, si 4 es un isociana-to, Y es N=C=0, y si 4 es un anhídrido, Y es Se da preferencia al método de preparar los compuestos de fórmula I vía el isocianato de aroílo 4a, como se representa en el esquema siguiente: De una manera general, la preparación de I puede tener lugar según un procedimiento en un recipiente, simplificándose así considerablemente su preparación a escala industrial. Para esto, se convierte 4b en el clo-ruro de ácido en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, utilizando un reactivo adecuado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Si es necesario, se añade un catalizador adecuado, tal como pirídina, NMP o DMF, con el fin de completar la reacción. Después de haberse separado el reactivo que no ha reaccionado (tal como cloruro de tionilo), el cloruro de ácido se convier-te en la amida 4b de ácido utilizando reactivos adecuados, tal como haciendo pasar gas amoniaco en la solución de reacción, o añadiendo una solución de amoniaco en un disolvente adecuado, tal como THF. Se añaden suficiente agua y un disolvente adecuado, tal como THF, a la mezcla de reacción para garantizar que todo el sólido entra en solución. Después de haberse separado las fases, se efectúa lavado con solución de hidrógeno-carbonato de sodio y la fase orgánica se seca seguidamente. La amida 4b de ácido se convierte en el isocianato de aroílo 4a por adición de cloruro de oxalilo y aplicación de calor. Después de haberse separado el cloruro de oxalilo que no ha reaccionado, la anilina 3a se disuelve en un disolvente adecuado, tal como THF, y se añade a la solución del isocianato de aroílo 4a, precipitando el producto de reacción en el seno de la solución. El compuesto de fórmula I se separa por filtración. La sal TRIS del compuesto de fórmula I cristaliza después de haberse disuelto el compuesto de fórmula I con TRIS calentando a ebullición en un disolvente adecuado, tal como 2-propanol, y enfriando seguidamente la solución.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES I en la que: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce) o alquini- lo (C2-C6), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl o Br; R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1 Q), en donde alquilo puede estar sustituido con OH, O-alquilo (C1-C4), NH2, NH-alquilo (C1-C4) o N-[alquilo (CrC6)]2, O-alquilo (C C6), CO- alquilo (Ci-C6), COO-alquilo (Ci-C6), alquileno (d-C6)-COOH o alquileno (Ci-C6)-COO-alquilo (Ci-C6); R3 es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11, COOR11, N(R12)(R13), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11, CO- OR11 o N(R16)(R17); es H, F, Cl, Br, N02> CN, 0-R11 , 0-fenilo no sustituido, S-R11 , COOR11 , N(R12)(R13), alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), alqui- nilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11, CO- OR11 o N(R16)(R17); es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11 , COOR11 , N(R12)(R13), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11, CO- OR11 o N(R16)(R17); es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R11 , O-fenilo no sustituido, S-R11 , COOR11 , N(R12)(R13), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11 , CO- OR11 o N(R16)(R17); es H, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-Ce) o alquinilo (C2-C8), en donde alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, u O-alquilo (C1-C4); R13 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci Ce), alquenilo (CrCe), alquinilo (C2-Cs), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)- alquileno (C1-C4), COO- áquilo {C -C4), COO-alquenilo (C2-C4), fenilo o S02- fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C1 Ce), O-alquilo (d-Ce), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (CrC6) o CONH2; o R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroátomos adicionales procedentes del grupo N, O o S, y en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquilo (d- C4) o N(R14)(R15); R14 y R15 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-C8), alqueni- lo (CrCe), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo ((¼- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (C-i-Ce), O- alquilo (C C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (CrC6) o CO- NH2; R16 y R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-Ce), alqueni- lo (CrCe), alquinilo (C -C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3- C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (C2- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O- alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (CrCe) o CO- NH2; o R16 y R17 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroá tomos adicionales procedentes del grupo N, O o S, y en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquilo - (Ci C4) o N(R14)(R15); dándose siempre el caso de que al menos uno de los radicales R3, R7, R8, R9 y R10 no es hidrógeno, y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente unos de los otros, H, F, Cl, Br, OH, N02l CN, alquilo (CrC6) u O-alquilo (C C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R1 y R2 son H; R3 es H, F, Cl, Br, N02, CN, 0-R1 1 , O-fenilo no sustituido, S-R11 , COOR11, N(R12)(R13), alquilo (Ci-C6), alquenilo (Ca-Ce), alqui- nilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil C3-C7)-alquileno (C1-C4), en donde alquilo, cicloalquilo y alquinilo pueden estar sustituidos, una o más de una vez, con F, Cl, Br, OR11 o CO- OR11 ; R4 es H, F, Cl, N02> 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (d-Ce), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R5 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (C C6), en don- de alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R6 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) alquilo (Ci-Ce), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R1 1 es H, alquilo (Ci-C8), alquenilo (Ci-Ce)-0-alqu¡lo (CrCe) o alquilo (CrCe)-OH, en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son, independientemente uno de otro, H o alquilo (Ci (¼); o R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 3-7 miembros, el cual puede contener hasta 2 heteroátomos adicionales procedentes del grupo N, O o S, y en donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido, hasta cuatro veces, con F, Cl, Br, OH, oxo, alquilo (Cr C4) o N(R14)(R15); R14 y R15 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), cidoalquil (C3- C7)-alquileno (C1-C4), COO-alquilo (C1-C4), COO-alquenilo (¾- C4), fenilo o S02-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O- alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce) o CO- NH2; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos.
  3. 3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en el que: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente unos de los otros, H, F, Cl, Br, R1, R2 y R5 son H; R3 es H, F, Cl, N02, CF3, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (d-Ce), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R4 es H, F, Cl, N02, CF3, 0-R11, N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R6 es H, F, Cl, N02, CF3> 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (Ci-C6), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R1 es H o alquilo (Ci-C8), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son H o alquilo (C1 <¾); o los dos radicales R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 5- 6 miembros, el cual puede contener hasta un átomo de oxígeno adicional; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos.
  4. 4 - Un compuesto de la fórmula I según una o más de las rei-vindicaciones 1 a 3, en el que: R7, R8, R9 y R10 son, independientemente unos de los otros, H, F, Cl, Br, CH3 o CF3; R1. R2, R4, R5 y R6 son H; R3 es H, F, Cl, N02, 0-R11 , N(R12)(R13) o alquilo (CrC6), en don- de alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R11 es H o alquilo (Ci-Ce), en donde alquilo puede estar sustituido, una o más de una vez, con F; R12 y R13 son H o alquilo (Ci Ce); o los dos radicales R12 y R13 forman, conjuntamente con el átomo de nitró- geno al cual están unidos, un anillo heterocíclico saturado, de 5- 6 miembros, el cual puede contener un átomo de oxígeno adicional; y las sales toleradas fisiológicamente de los mismos.
  5. 5.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que es, en cada caso, la sal de trometamol.
  6. 6. compuesto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. - Un compuesto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más de los compuestos activos para reducir el azúcar en sangre.
  8. 8. - Un compuesto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más estatinas.
  9. 9. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
  10. 10 - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para la producción de un medicamento para la reducción del azúcar en sangre.
  11. 11.- El uso de los compuestos según una o más de las reivin-dicaciones 1 a 5, en combinación con al menos un compuesto adicional activo para reducir el azúcar en sangre, para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
  12. 2. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con al menos un compuesto adicional activo para reducir el azúcar en sangre, para la producción de un medicamento para la reducción del azúcar en sangre.
  13. 13. - Un procedimiento para la producción de un compuesto farmacéutico que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende mezclar el compuesto activo con un excipiente adecuado farmacéuticamente y transformar esta mezcla en una forma que sea adecuada para la administración.
  14. 14. - Un procedimiento para preparar |os compuestos de fórmula I, que comprende hacer reaccionar ureas de fórmula 2 o derivados de anilina de fórmula 3 con isocianatos de aroílo, con derivados de ácido reactivos, con cloruros de ácido o con anhídridos, de fórmula 4, en la que R1 a R10 tienen los significados dados en la reivindicación 1.
  15. El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I según la reivindicación 14, donde el isocianato de aroílo de fórmula 4a se hace reaccionar con ácido de fórmula 3a, en la que R1 a R10 tienen los significados dados en la reivindicación .
  16. 16. - Un procedimiento para preparar las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de fórmula I, que comprende hacer reaccionar los ácidos libres de los compuestos de fórmula I con una base correspondiente.
  17. 17. - El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la base es a,a,a-tris-(hidroximetil)metilamina (trometamol).
  18. 18.- Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, que comprende, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción en el que R1 a R10 tienen los significados dados en la reivindicación 1, 2-Propanol en una primera etapa, utilizando un reactivo adecuado para convertir el compuesto 4b, en un disolvente que es adecuado para ese fin, en el cloruro de ácido, y en una segunda etapa, utilizando un reactivo adecuado para convertir el cloruro de ácido resultante, en un disolvente que es adecuado para ese fin, en la amida 4b de ácido, y en una tercera etapa, convertir la amida 4b de ácido, haciéndola reaccionar con cloruro de oxalilo, en el isocianato de aroílo 4a, y en una cuarta etapa, hacer reaccionar el isocianato de aroílo 4a con la anilina 3a, en un disolvente adecuado, para dar el ácido libre del compuesto de fórmula I, y en una quinta etapa, hacer reaccionar el ácido libre del compuesto de fórmula I con una base para dar una sal tolerada fisiológicamente del compuesto de fórmula 1.
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