TW200404762A

TW200404762A - Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use

Info

Publication number: TW200404762A
Application number: TW092108057A
Authority: TW
Inventors: Elisabeth Defossa; Dieter Kadereit; Karl Schoenafinger; Thomas Klabunde; Hans-Joerg Burger; Herling Andreas; Wendt Karl-Ulrich; Von Roedern Erich; Enhsen Alfons; Joerg Rieke-Zapp
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-04-11
Filing date: 2003-04-09
Publication date: 2004-04-01
Also published as: WO2003084922A1; TNSN04199A1; JP4328211B2; DE10215907A1; BR0309242A; WO2003084922A8; MA26390A1; DE50312949D1; UA78040C2; PA8570901A1; RU2004133045A; HUP0500440A2; HRPK20040930B3; CN1646485A; KR20040097333A; EP1497262A1; CN1286805C; ATE476412T1; OA12805A; PL371279A1

Description

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 200404762 A7 B7 五、發明說明（1) 本發明係關於醯基-4-羧基苯基脲衍生物及其生理上可耐受的鹽及生理功能性衍生物。 EP 0 193 249 (Duphar)揭示具有抗腫瘤活性之醯基羧基苯基脲衍生物。 5 本發明之目的是基於提供可用於預防及治療第2型糖尿病之化合物，具體地說，該目的是提供新穎的化合物其效應明顯優於揭示在EP 0 193 249的化合物。本發明因此係關於式I化合物， R4

15 其中 R7、R8、R9及R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、 OH、N02、CN、0-(CrC6)-烷基、0-(C2-C6)-烯基、〇-(C2-C6)-炔基、O-SOHCrCO-烷基、（CVC6)-烷基、（C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、烯基 20 及炔基可經F、C1或Br取代一或多次； R1及R2彼此獨立地是H、（CrC6)-烷基，其中烷基可經 OH、O-CCVCO-烷基、ΝΗ2、ΝΗ(〇(：4)-烷基或 NIXCVC6)-烷基]2、0_(C「C6)·烷基、CCHCrQ)-烷基、COCKCVC6)-烷基、（CVC6)-伸烷基-COOH 或

士祕技I?亦田由纈BR金械漕Λλ ϋ故广ΟΙΛν 007 你、 200404762 A7 B7 五、發明說明（2) (cvc^)-伸烷基-cockcvq)-烷基取代； R3 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、0-R11、Ο-苯基、8-Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVQ)-烷基、（C2-c6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-環烷基或、（c3-5 C7)-環烷基-(CrCO-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； R4 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、O-Rll、Ο-笨基、8-Rll、C00R11、N(R12)(R13)、（CVC6)-烷基、（C2-10 C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-環烷基或、（c3- C7)-環烷基-(CVC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； R5 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、O-Rll、Ο-苯基、S-15 Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVC6)-烷基、（C2- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 C6)_婦基、（C2-C6)-快基、（C3-C7)-環烧基或、（C3-c7)-環烷基-(CVC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、0_R11、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； 20 R6 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、O-Rll、0-笨基、8-Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVQ)-烷基、（C2-C6)_烤基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)·環烧基或(C3-C7)-環烷基-(CVC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17) -4- 士亦泣田士撕撕金播淮Λ/liB故（ΟΙΠν 107人\搞、 200404762 A7

取代一或多次； R11 是 H、（CVC8)-烷基、（c2_C8)_烯基或(c2_C8)_炔基，其中烧基、烯基及炔基可經F、Cl、Br、0H或〇_ (C1-C4)-烧基取代一或多次； 5 R12及R13彼此獨立地是H、（Cl_c8)_烷基、（C2_c8)_烯基、（c2_c8)_快基、（C3-C7)_環烧基、（CVC7)_環烷基-(CVC4)-伸烷基、COO_(Cl_C4)_烷基、c〇ckc2· C6)-烯基、苯基或s〇2-苯基，其中苯基環可經F、

Cl、CN、OH、（CVC6)-烧基、烧基、 10 CF3、〇CF3、COOH、COO-(CrC6)-烷基或 CONH2 取代至多兩次；或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成3_7員飽和雜環其可含至多2個從Ν、Ο或S之雜原子且其中雜環可經F、Cl、Br、OH、酮基、（Ci-Q)·烷基或 15 N(R14)(R15)取代至多四次；經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R14及R15彼此獨立地是H、（CVC8)_烷基、（cvq)-烯基、（C2_C8)_炔基、（C3-C7)-環燒基、（C3-C7)-環烧基-(CrC4)-伸烧基、COCKCVC4)-燒基、COCKCV C4)-烯基、苯基或SCV苯基，其中苯基環可經F、 20 Cl、CN、OH、（CrC6)_烷基、0_(CVC6)-烷基、 cf3、〇CF3、COOH、COCKCrQ)-烷基或 c〇nh2 取代至多兩次； R16及R17彼此獨立地是H、（CrQ)-烷基、（c2-C8)-烯基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)-環烷基、（c3-C7)-環烷士祕2EP亦泣田draw两古择淮Λ>Ι1β欲广ΟΙΛν 107八你、 200404762 A7 __B7 五、發明說明（4 ) 基-(C1-C4)-伸烧基、COO-(Ci_C4)-院基、COO_(C2_ c4)-烯基、苯基或S〇2-苯基，其中苯基環可經F、

Cl、CN、OH、（Ci_C6)_烧基、0-(Ci-C6)_烧基、 CF3、OCF3、COOH、COCKCVC6)-烷基或 conh2 5 取代至多兩次；或R16及R17與和其鍵結之氮原子一起形成3-7員飽和雜環其可含至多2個從Ν、Ο或S之雜原子且其中雜環可經F、Cl、Br*、OH、酮基、（CrC4)-烷基或 N(R14)(R15)取代至多四次； 10 及其生理上可耐受的鹽類。較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定義： R7、R8、R9及R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、 OH、N02、CN、（CrC6)-烷基或 CHCVQ)-烷基， 15 其中烷基可經F取代一或多次； R1及R2是Η ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 是 H、F、Cl、Br、Ν02、CN、0-R11、Ο-苯基、S、 Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CrC6)-烷基、（C2、 c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c3-c7)-環烷基或、（c3、 20 C7)-環烷基-(CVQ)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經F、Cl、Br、O-Rll或COOR11取代一或多次， R4 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或(CVc6)· 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200404762 五、發明說明（5) R5 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或(CVQ)· 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R6 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或（CrC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； 5 R11 是 H、（C「C8)·烷基、（CrC8)-伸烷基-CKCVCs)-烷基或（CrQ)-烷基-OH，其中烷基可經F取代一或多次； R12及R13彼此獨立地是Η或（CVC8)-烷基；或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成3-7員飽和 10 雜環其可含至多2個從Ν、Ο或S之雜原子且其中雜環可經F、Cl、Br、ΟΗ、酮基、（CrC4)-烷基或 N(R14)(R15)取代至多四次； R14及R15彼此獨立地是H、（CrC8)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)-環烷基、（C3-C7)-環烷 15 基-(C「C4)-伸烷基、COCHCi-Q)-烷基、coo-(c2- c4)-烯基、苯基或S02-苯基，其中苯基環可經F、

Cl、CN、OH、（cvc6)-烷基、CKCVC6)-烷基、 CF3、OCF3、COOH、COOCCrCd-烷基或 CONH2 取代至多兩次； 20 及其生理上可耐受的鹽類。非常特別較佳的式I化合物是其中一或多個基具有下列定義： R7、R8、R9 及 R10 彼此獨立地是 H、F、Cl、Br、CH3 或 CF3 ; -7-

士知ts&p痒田由两撕它播淮Λλ lak广οιπν 路、 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404762 五、發明說明（6)

Rl、R2、R5 是 Η ; R3 是 H、F、Cl、Ν02、O-Rll、N(R12)(R13)或（CrC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R4 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或(CrC6)· 5 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R6 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或（CVC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R11是Η或烷基，其中烷基可經F取代一或多次； 10 R12 及 R13 是 Η 或（CVC8)-烷基；或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成5-6員飽和雜環其可含一個其他氧原子；及其生理上可耐受的鹽類。非常特別較佳的式I化合物還包括其中一或多個基 15 具有下列定義： R7、R8、R9 及 R10 彼此獨立地是 H、F、Cl、Br、CH3 或 CF3 ;

Rl、R2、R4、R5 及 R6 是 Η ; R3 是 H、F、Cl、Ν02、O-Rll、 20 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R11是Η或（C^Cs)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R12及R13是Η或（CVCO-烷基；或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成5-6員飽和

m. ίη-κιολ a λ r ο 1 π ν οοι 八你、 200404762 Α7 Β7 五、發明說明（7) 雜環其可含一個其他氧原子；及其生理上可耐受的鹽類。較佳的式I化合物還包括其中R3不是Η。如果基或取代基可在式I化合物中出現一次以上， 5 例如-O-Rl 1，其可全部彼此獨立地具有所給定之定義且可相同或不同。本發明係關於在其外消旋異構物、外消旋異構物混合物及純對掌異構物、以及其非對掌異構物及其混合物形式之式I化合物。 10 在取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、 R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15、R16 及 R17 中的烧基可以是直鏈或支鏈。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因為與其原來的化合物或基質化合物比較，有較大的水中溶解度，藥學上可耐受的鹽類特別合適用於醫療 15 用途，這些鹽類必須要有藥學上可耐受的陰離子或陽離子，式I化合物之合適藥學上可耐受的酸加成鹽是無機酸例如氫氣酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸以及有機酸例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳 20 糖醛酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸及酒石酸之鹽類，合適藥學上可耐受的鹼性鹽類是銨鹽、鹼金屬鹽（例如鈉及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鎂及鈣鹽）、特美達醇(trometamol)(2-胺基-2-羥甲基-1，3-丙二醇）、二乙醇胺、賴胺酸或乙二胺。 -9- 士试2ΕΡ亦田由闭闭法r·»淮Λ d iB故广01Π ν OCT7 搞、 200404762 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8) 含藥學上不可耐受的陰離子之鹽類例如三氟醋酸鹽同樣也包含在本發明之範圍内，可作為中間物用於製備或純化藥學上可耐受的鹽類及/或在非醫療中使用例如在試管内的應用。 5 名詞”生理功能性衍生物”在本文使用時係指根據本發明式I化合物之任何生理上可财受之衍生物，例如酯，其可用藥至哺乳動物例如人類，形成（直接或間接）本發明之化合物或其活性代謝物。生理功能性衍生物也包括根據本發明化合物之前驅 10 藥，例如揭示在 H· Okada et al·，Chem· Pharm. Bull， 1994, 42, 57-61，此前驅藥可在活體内代謝而提供根據本發明之化合物，這些前驅藥本身可以是有或無活性。根據本發明之化合物也可存在不同的多晶形式，例如無定形及結晶的多晶形式，式1化合物之全部多晶形 15 式都包含在本發明之範圍内且是本發明之另一個方面。以下所稱的全部”根據式1之化合物”係指上述式1 化合物及本文敘述的其鹽類、溶劑化物及生理功能性衍生物。式（1)化合物也可結合其他活性化合物用藥。 20 式1化合物達成所要的生物效應需要的量是決定於多種因子，例如選擇的特定化合物、所要的用途、用藥模式及病人之臨床情形，通常，每日劑量範圍是每天每公斤體重從0.3毫克至100毫克（通常從3毫克至50毫克），例如3-10毫克/公斤/天，靜脈劑量可以是例如範 -10-

Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404762 五、發明說明（9) 圍從0.3毫克至1.0毫克/公斤，其用藥合適每公斤體重每分鐘灌注10毫微克至100毫微克，合適用於這些目的之灌注溶液可含例如從0.1毫微克至10毫克，通常從1毫微克至10毫克每毫升，單一劑量可含例如從1 5 毫克至10克的活性成份，據此，用於注射之瓿可含例如從1毫克至100毫克，且可以口服用藥之單一劑量調製物例如片劑或膠囊劑，可含例如從1.0至1000毫克，通常從10至600毫克，在藥學上可接受的鹽之情形下，上述重量數據是以式1化合物之鹽重量為基準， 10 式1化合物本身可用於預防或治療上述狀態，但其較宜是含相容載劑之醫藥組成物形式，載劑當然必須是與組成物之其他成份相容且不能傷害病人的健康，載劑可以是固體或液體或兩者且較宜與化合物調製成單一劑量，例如作成片劑，其可含從0.05%至95%重量之活性成 15 份，同樣也可存在其他醫藥活性物質，包括其他式1化合物，根據本發明之醫藥組成物可經由其中一種已知的製藥方法生產，其主要包括混合各成份與藥理上可耐受的賦形劑及/或輔助物質。根據本發明之醫藥組成物合適供口服、直腸、局 20 部、經口（例如舌下）及不經腸道（例如皮下、肌肉内、皮内或靜脈内）用藥，雖然最合適的用藥模式在各情形下是決定於被治療的情形之本質及嚴重性及在各情形使用的式1化合物之本質，包衣調製物及包衣緩慢釋放的調製物也包含在本發明之範圍内，财酸及胃液的調製物車交 -11-

二杰田tb丨 m. a λ OCT7 200404762 A7 B7 五、發明說明（10) 10 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 佳，合適的财胃液包覆包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。合適用於口服用藥之醫藥化合物可以是分開的單元形式，例如膠囊劑、扁形膠囊劑、錠片劑或片劑，其各各疋義里之式1化合物，粉劑或粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；油在水中或水在油中的乳液，這些組成物可如前所述經由任何合適的製藥方法製備，其步驟包括將活性成份及載劑（其可含一或多種其他成伤）接觸在一起，通常，組成物之生產是經由一致且均勻地混合活性成份與液體及/或微細分散的固體載劑，然後視需要將產物成形，據此例如製造片劑可經由擠壓或成形化合物之粉末或顆粒，視需要選用一或多種其他成份，生產擠壓的片劑可經由在合適的機器中將自由流動形式的化合物例如粉末或顆粒壓成片狀，視需要混合黏著劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或一（或多）種表面活性 /分散劑，生產成形的片劑可經由在合適的機器中將粉末形式且用惰性液體稀釋劑溼潤的化合物成形。合適用於經口（舌下）用藥的醫藥組成物包括可吸吮的片劑，其含式1化合物及調味劑通常是蔗糖、及阿拉伯膠或西黃蓍膠，及錠片劑其含在惰性基質例如明膠及甘油或蔗糖中的化合物及阿拉伯膠。合適用於不經腸道用藥之醫藥組成物包括較宜是式 1化合物之無菌水性製劑，其較宜是與所要的受治療者訂線 # A7

200404762 之血液有等滲性，這些製劑較宜靜脈内用藥，雖然也可經由皮下、肌肉内或經皮注射進行，製備這些製劑較宜 I由將化合物與水混合並將所得的溶液殺菌且與如液等渗，根據本發明之注射組成物通常含從〇」至5重量％ 5 之活性化合物。口適用於直腸用藥之醫藥組成物較宜是箪一劑量栓劑之形式，其製造可經由混合幻化合物與—或多種慣用固體载劑例如可可奶油，並將所得的混合物成形。口適局部用於皮膚之醫藥組成物較宜是軟膏、乳 10膏、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油之形式，{以使賴載劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多種這些物質t混合物，活性成份之一般存在濃度是從 01至5重量％之組成物，例如從0·5至2%。曰押也可Μ經皮用藥，合適經皮使用之醫藥組成物可以 15疋單硬同劑之形式，其合適長期與病人皮膚緊密接觸，此種硬膏劑合適在緩衝化的水溶液中含活性成份，其中視而要溶解及/或分散在黏著劑或分散在聚合物中，σ適的，舌性成份濃度是約1%至35%，較宜約3% 至15/6 ,在特疋的選擇中，活性成份可經由電輸送法 20或離子電滲療法釋放，例如揭示在Pharmaceutical

Research，2(6):318 (1986) 〇下列是合適作為混合製劑使用之其他活性化合物· 在 Roten Liste [Red List] 2001，Chapter 12 提到的八部抗糖尿病劑，其可與根據本發明之式I化合物結人 -13-

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製士祕2&P亦成田士痛闭金嫌灌进故f 01Π v 007八搞、 200404762 A7 B7 五、發明說明（12) 特別是用於改進協同效應，活性化合物組合之用藥可經由將各活性化合物分別用藥至病人或將數種活性化合物存在於單一醫藥製劑中的組合製劑形式用藥至病人，列在下文的大部分活性化合物是揭示在USP Dictionary of 5 USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 〇抗糖尿病劑包括胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus®(見 www.lantus.com)遙 HMR 1964、快速作用胰島素（見US 6,221，633)、GUM衍生物例如由Novo 10 NordiskA/S揭示在WO 98/08871之物質及口服有效之低血糖活性化合物。口服有效之低血糖活性化合物較宜包括磺醯脲類、雙脈類、美格利丁（meglitinides)、今二°坐咬二_類、嗔唑啶二酮類、葡糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑、經濟部智慧財產局貝工消费合作社印數 15 GLP-1刺激劑、鈣通道開啟劑例如由Novo Nordisk A/S 揭示在WO 97/26265及WO 99/03861之物質、胰島素敏化劑、牽涉刺激糖質新生及/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、改變脂肪代謝之化合物例如抗高脂質活性化合物及抗脂血活性化合物、降低食物攝取 20 之化合物、PPAR及PXR之刺激劑及作用在卢細胞 ATP-依賴性鉀通道之活性化合物。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥HMGCoA還原酶抑制劑，例如西瓦達丁 (simvastatin)、福瓦達丁（fluvastatin)、普瓦達丁 -14- 士电：* 田 tbBR 撕它播淮 iS 故 v 007 /.\搞、經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 200404762 Α7 Β7 五、發明說明（13) (pravastatin)、樂瓦達丁（lovastatin)、阿托瓦達丁 (atorvastatin)、赛瑞瓦達丁（cerivastatin)或羅蘇瓦達丁 (rosuvastatin) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 5 用藥膽固醇吸附抑制劑例如伊瑞地(ezetimibe)、迪克西 (tiqueside)或巴馬克西（pamaqueside)。在本發明之一個具體實施例中，式1化合物式結合用藥PPAR 7刺激劑例如羅斯格利達宗（rosiglitazone)、比格利達宗（pioglitazone)、JTT-501 或 GI 262570。 10 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥PPARa刺激劑例如GW 9578或GW 7647。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥混合的PPAR α / 7"刺激劑例如GW 1536、AVE 8042、AVE8134 或 AVE 0847、或揭示在 PCT/US 15 1 1833、PCT/US 11490 或 DE 10142734.4 之物質。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥纖維素(fibrate)例如費諾纖維素（fenofibrate)、克洛纖維素(clofibrate)或苄纖維素(bezafibrate)。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 20 用藥MTP抑制劑例如英普利達(implitapide)、BMS-201038 或 R-103757 。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥膽汁酸吸收抑制劑（見例如US 6,245,744或US 6,221，897)例如 HMR 1741。 -15- 士祕2ES» 田 dbong«史 4» 淮 Λ/1 ：«敁广 ΟΙΠλγ 007 雜、

200404762 A7 B7 五、發明說明（I4) 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥CETP抑制劑例如JTT-705。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥聚合性膽汁吸收劑例如消膽胺或克利藍 5 (colesevelam) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥LDL吸收誘發劑（見US 6,342,512)例如HMR1171 或 HMR1586 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 10 用藥在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥ACAT抑制劑例如阿瓦士（avasimibe)。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥抗氧化劑例如OPC-14117。 15 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥ATP檸檬酸鹽裂解酶抑制劑例如SB-204990。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 20 用藥魚肝油萜合成酶抑制劑例如BMS-188494。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥脂蛋白拮抗劑例如CM027或菸鹼酸。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥脂肪酶抑制劑例如歐利斯特（orlistat)。 -16- 士知£技P亦：*田tfcrRR撕它杨淮八肩iS故（ΟΙΠν 0CT7人\样、 200404762 A7 B7 五、發明說明（i5) 在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥胰島素。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥績醯脲例如甲磺丁脲、格利本醯胺 5 (glibenclamide)' 袼利比（glipizide)或格利美 (glimepiride) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥雙胍例如二甲雙胍。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 10 用藥美格利丁（meglitinide)例如瑞巴格利丁 (repaglinide) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥嗔嗤咬二_例如特格利達(troglitazone)、西格利達 (ciglitazone)、比格利達（pioglitazone)、羅西格利達 15 (rosiglitazone)或 Dr. Reddy’s Research Foundation 揭示在WO 97/41097之化合物，尤其是5-[[4-[(3,4-二氫甲基-4-酮基-2-4唑咁甲氧基）苯基]甲基]-2,4-噻唑啶二經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合 20 用藥α_葡糖苷酶抑制劑例如米格利多（miglitol)或阿卡波（acarbose) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥作用在)S細胞ATP-依賴性鉀通道之活性化合物例如甲績丁腺、格利本醯胺（glibenclamide)、格利比 -17- 士祕2EP亦成田由SRW!公样澶Λ/liS故901八你、 200404762 A7 B7 五、發明說明（16) (glipizide)、格利美（gHmepiride)或瑞巴格利 (repaglinide) 〇在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥一種以上的上述化合物，例如結合績醯脈及二甲雙 5 胍、磺醯脲及阿卡波、瑞巴格利及二甲雙胍、胰島素及磺醯脲、胰島素及二甲雙胍、胰島素及特格利達、胰島素及樂瓦達丁等。在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥 CART 調節劑（見”Cocaine_amphetamine_regulated 10 transcript influences energy metabolism, anxiety and 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 gastric emptying in mice” asakawa，A，et al·，M.:Hormone and Metabolic Research (2001)，33(9)，554-558)、NPY 拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-胺基喳唑啉-2基胺基）甲基]環己基曱基}醯胺；鹽酸鹽（CGP 71683A)、MC4刺激劑（例 15 如1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3_酮基-2,3,3&，4,6,7-六氫吡唑並[4,3<]吡啶-5-基)-1-(4-氣苯基)-2-酮基乙基]醯胺；（WO 01/91752))、'食慾拮抗劑（例如1-(2-甲基苯並啐唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲）；鹽酸鹽（SB-334867-A))、H3 刺激劑（3-環己基·1-(4,4-二甲基-20 1，4,6,7-四氫味嗤並[4,5-(：]11比唆-5-基）丙-1-酮草酸鹽（界0 00/63208)); TNF刺激劑、CRF拮抗劑（例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)_9Η-1，3,9-三氮雜芴-4-基]二丙胺（WO 00/66585)、CRFBP 拮抗劑（例如尿克丁（urocortin)、尿克丁刺激劑、石3-刺激劑（例如1-(4-氣-3-甲確醯基甲基 • 18· 士祕2EP电成田fbBHBW古场淮/mac、八肩进故广ΙΙΠν ’07八搞、 200404762 A7 B7 五、發明說明（17) 笨基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙胺基]乙醇；鹽酸鹽（WO 01/83451)、MSH (黑素細胞刺激激素）刺激劑、CCK-A刺激劑（例如{2-[4-(4•氣-2,5-二曱氧基笨基)-5-(2-環己基乙基）噻唑-2-基胺基甲醯基]·5,7·二曱 5 基吲哚-1-基}醋酸三氟醋酸鹽（W 〇 5525));血清素再攝取抑制劑（例如右旋氟苯丙胺）、混合的血清素化合物及去甲腎上腺素能的化合物（例如WO 00/71549)、5-ΗΤ刺激劑例如1-(3-乙基苯並呋喃-7-基）六氫吡畊草酸鹽（WO 01/09111)、蛙皮素刺激劑、甘丙素拮抗劑、生長激素 10 (例如人類生長激素）、釋放生長激素的化合物（6-苄氧基二異丙胺基乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喳唯_2_羧酸第三丁酯（WO 01/85695)、TRH刺激劑（見例如 ΕΡ 0 462 884)、未偶合的蛋白質2-或3-調節劑、勒帕茄驗刺激劑（見例如 Lee，Daniel W·; Leinung，Matthew C·; 15 Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 agonists as a potential approach to the treatment of obesity· Drugs of the Future (2001)，26(9)，873-881)、DA 刺激劑（溴麥角環肽、多普心（doprexin))、脂肪酶/殿粉酶抑制劑（例如WO 00/40569)、PPAR調節劑（例如WO 20 00/78312)、RXR調節劑或TR召-刺激劑。在本發明之一個具體實施例中，額外的活性化合物是勒帕％驗，見例如 ”PersPectives in the therapeutic use of leptin’’，Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi，Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy -19- 200404762 Α7 Β7 五、發明說明（ι〇 (2001)，2(10)，1615-1622。在本發明之一個具體實施例中，額外的活性化合物是右旋安非他命或安非他命。在本發明之一個具體實施例中，額外的活性化合物 5 是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一個具體實施例中，額外的活性化合物是西布特安（sibutramine)。在另一個具體實施例中，額外的活性化合物是歐利斯特。 10 在另一個具體實施例中，額外的活性化合物是氣苯咪吲哚或苯丁胺。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製在本發明之一個具體實施例中，式I化合物式結合用藥大塊物質，較宜是不溶解的大塊物質（見例如 Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation 15 for treatment of hupercholesterolemia, ADAVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)，卡羅美 (caromax)是一種從 Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main 之含卡羅（carob)產品，與 Caromax®之組 2〇合可在單一製劑用藥或分別用藥式I化合物

Caromax®，關於此點，Caromax⑧也可在食物之形式用藥，例如麵包產品或目利（muesli)棒。當然根據本發明之化合物與一或多種上述化合物及視需要選用的其他藥理活性物質之各種合適組合都視為 -20- 士从技1?亦：热田由两闭它擔湩AJia故，οΐΛν 人\搞、 200404762 A7 B7 五、發明說明（19) 在本發明之保護範圍内。 10 15

JTT-705

OPC-14117

0 CH，經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20

JTT-501 -21- 200404762 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 下列實例是用於說明本發明，但不能作為其限制。在下頁表中的索引 Bsp.=實例 Salz=鹽 5 Smp=溶點經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 士试2£|?亦田 ibSWOB 它嫌浓拍故广 ΟΙΛ v/ 乂你、 200404762 Α7 Β7 五、發明說明（2i) X Ο

2—α:

d o h Έ -g >g -g -g •g -g •g •g 蒯 1 1 CO E h- 1 1 1 f < 1 a 1 1 X 工 X X X X X X X X X X X X X X X X Ji X X X X X 寸 tc X 工 X X 工 X X X X X X 工 2 z c5* 2 z X o 工 ο o CO o o o o . 0 ra o 〇 cn o 〇 2 X X X X 工 X X X X X X X S X X X X X X 工 X X X X 工 ο S 00 Q1 X X 工· o CNJ 工 X ΰ 4 ο CNl X X o* o CN 工 X X o CNl X X 4 ο CNJ X X X o Csl X X zf o eg X X 0 xr 〇 (N X X Ό 4 o CNl X ± c3 ιό 〇 CNJ X ϋ· ih 〇 Csl X X X UL CVJ K Ui -r- Csi CO 寸 vn CD 卜 oo O) o V c\i 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 -23- 200404762 A7 B7 五、發明說明（22 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Q. Έ - * C0 Έ .g -g -g •g -g •g -g •g -g .g -g 、—_ 1 1 1 « 嘗 1 I 1 1 * 1 毒 1 1 1 I I a s 1 i g. X X 工工工工工工 X X X X 工 X 工 X X 工工工工 X 工. 工 X 工 X 工 X X X 工工 X X X X 工 X 工 S X X X X 工 X 工工工工工 X X X X X X" 工 X 工 S CO ο 〇，r〇 ο ο 〇 <〇〇〇 CO ο 〇 CO ο ο Ο 〇〇〇〇 CO ◦ 〇 ο CO o o o o o o CO o o ο p o 〇 ο S 工 X 工 X X 工 X X X 工 X X X X X X X 工工工 S 工 X 工工 X 工 χ 工 X X X X X X X 工 X X X X 〇 σ>· a: 00 < 工 X X* LL CO X X X 0 ΓΟ 工工· 〇 ώ 0 CSI X uf 〇 ο ιό 0 CNJ 工工· χ- Ilf X ¢3 Ό CO 工工· X 〇 CSI 工工· 工- LL CVI X X X ilT Γ0 X 工· X Ο CO X X 〇 ^r 0 C0 X X X CO X o CNJ 工 X £ ο Tf r> o c\i X 工· JO o n o CVi 工 X 0 uT CN 工 X 0 LL CNi 工工· ul iiT CN X uf 11： LL eg X 工· ul Ό CM X X LL 一 c5 CVJ κ LU η -r-' ΙΟ V CO CO 05 CNJ CNI CO CM in c\/ CO CM 04 CO CNi O) CM o CM CO -24- 200404762 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d t— vn CN CD CO CM CNi CD CNJ CD CO CM T— CD CM CO CM CM CM CN h Έ •g •g -g -g g •g •g -g -g g 老 -g 鵪 CO E 1 1 1 1 1 1 1 1 · CO Ε Η 1 1 « i 1 f 喔 1 1 ο 工 X X o X o X 〇 X o X o X 工工工工 X X 工 X X 工 X CM 2 S 工工工. 工工工 X X 工工工工 X X X 工 X 工 X 工 2 X 工 X X X 工 X 工工 X X 工工工工 X 工J X X X 2 ο X X 工 X ο δ n o o η ο ο ρ ο ο "Ο ◦ o "r> ο 〇 ί ο ο n o o Ο "n o o "CO o o η ο ο % n o o X S X 工 X X X X X X X 工 X 工工 X X X X 工 X X Σ X X X 工 X X ,? X X X X X X X X X -士工 X 工 ο 5 S CO a: 工 π: CVJ X X 工· LJL CVJ X zrf if Ό Csi X X 0 D CNJ X X a! 4 D Csi X X 0 ο CsJ f X X \JL CNJ 工工· ffl IT) 0 CNI X UL ιό LL Τί* Ο <Ν 工 LL ιή LJL Tf o CNi X o 5 cvi 工工· tL 0 CN X 工· Ό CD LL CNJ X X p o (D o CNJ X LL ιό LL D C\i X LL to LL 0 CNJ X LL IQ IL· 一 o* CNI X LL·· ιή c3 4 g X X LL ιΑ 0 CNI X X UL TJ- O CNi >< Ui CO CO 令‘ CO in CO CD CO CO CO CO σ> CO 〇 CO to CD N. CO ω f CM to -25- 200404762 A7 B7 五、發明說明（24 ) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 Q. CD l〇 04 s CN CD CO CN CO l〇 CM o 8 Λ to σ5 CD CM to 00 CN 00 S •g .g •g -g -g -g -g -g m t 1 1 1 1 1 1 1 1 9 會 < 馨 1 寒 f 1 1 1 S X X X 工〇 X o X 工〇工工工 X 工 X 工 o 〇工工 X S 工 X x. 工工工工 X X 工 X 工 X X 工 X 工工工 g X X 工工 X 工 X IL· LL Ο ο Ο Ο 〇 z 工工 X 工工工 2 CO ◦ n o "CO o tn ο ο Γ0 o o cn o 〇 ο X 工工工工工 "co % 工 ο ο CO ο 〇 o ο % 04 ο ο I ο 〇 CO ◦ CO CM 工 o 2 X 工 X X 工工 X 工 X 工工工 X X 工 X X 工工 X X 工工工. 工工工 X X X X X 工 X X 工工 X 〇 S CO 工工· llT 4 o CN X uf Ό 4 o csi 工 LL in LL o CVI 工 X ο cii X LlT tr> ui 一〇 CSI 工 ± GQ C\l 工 LL vn LL 4 Ο CSi 工 X* LL ΤΤ Ο C\J 工 LL LO LL· 一 o CNI 工工· LL 4 〇 CNJ X LJL ιΑ LL ο eg 工 LL Lf) LL Ο · cvi 工 LL uS LJL o CNj X IL· ir> LL 〇 CNI X LJL ιό LL· ο cvi 工 X LL o CNJ 工工· LL ο CN 工工· IL 4 δ Cvi 工 X LL o CN K Ui CO to s in in CO in in 00 i〇 cn m g S eg CD CO co m CD CD CD CO 00 CD Ο) CD ο T： -26- 200404762 A7 B7 五、發明說明（25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d Έ 00 u~> csi CM 卜 Ο) 00 CsJ in in c5 雀 CO Έ -g g g •g -g -g -g 颔 1 1 1 1 1 I 9 < 1 1 « 1 1 » « « 1 1 ο 工 X X 工 X X X X X X X X 工工工 X X S X X X X X X X X X 工工 X X X X 工 5 工〆工 X X X X. X X X 工工 X X χ. X X 工 S Q 1 0 1 CO o 〇 n o 〇 CO o 〇 rn o o CO ◦ o ro o 〇 o o η ο 〇 ο ο ο ο ο 〇〇 o o ο ο 〇 JS η ο 2 £. o <N ◦ r> | 】CS| o o S 工 X X X X 工 X X 工 X 工. 工 X X X X X X X X X X X X X X X 工 X X X X o s σΓ CC 00 工 X tL ϋ Csl X X ll 一 CNl X o ώ o' o' Csi 1 X X o m C\i X X* LL ffl CN X X LL uf) CO C\J X LL IT) 0 4 Ilf C\l X nf u： lO 0 4 X o CO 0 Tj· 0 <N X X Ll 4 ^ CO o C\l X 工· LL (D "f0 ο CSI X X tr> ο CO Ο CVJ X Γ〇 ο ιό LL <D ο C\i 工 tn Ο CO LL CO o CNJ X 工· LL 4 ο CN4 X LL in u. o CVJ 工 LL ιΛ U_ o CSJ £ <2 jn CO N- 00 σ> s CN4 00 CO 00 s lO 00 to 00 00 00 00 200404762 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 Q. to g Cvi CO ο CO r— CO CM * 00 2 蹦 1 1 1 1 ! 1 t 1 1 1 1 1 1 X X 工工工工工工工 X 工 CM 2 X 工工工工工工工工工工工工工 2 工工工工工工工工 X f 工工工 CO 01 2： 1 〔。〕 1 cn 〇〇 CO ο ο 丨ro 〇〇丨CO ο ο 丨CO ο ο 〇〇〇丨00 〇〇丨ro 〇〇丨C9 工〇 ZL 2：丨ΓΟ 〇〇· CO 工 Ο X ο ο CNI Q；工工工工工工工工工 X X t- 工工 2 工工工工工工工工 X 工 X X 工〇 S OD a: 工 IL· ιό 寸 5 4 CN 工 1〇 UL 1 寸 0 1 CsJ 工 m 4 ώ 工〇 1 C\J 工 zf m 1 寸 CNJ 工 uf 0 1 ΙΟ m CN X X 〇 1 to 工 Ο 1 Csl 工工· LL 1〇 C0 〇 1 CN Ο ι LO LL 1 寸 ill 1 CVJ 工 X LL 窗寸 Λ 〇 1 CN X" X ϋ· LO η Ο 1 CM X LL 隹 1〇 UL 1 寸 1 CN 工 ill LO LL 4 c3 1 CM 工 LL· uS LJL 酱寸 c3 1 CM >< UU σ> CO csi CO σ> σ> 1〇 Ο) CO CD Ο) 00 σ> σ> Ο) ο τ— τ- Ο -28- 200404762 A7 B7 五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

士《技P 田ffasw闭它场灌/Τ^ΧΚΛΛ/Ι昶故广Olrt v OCT7人\搞、訂----------線· 200404762 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 合成從EP 0 193 249之實例5作為實例比較A。實例A具有之結構：〇

經由在糖代謝上的有利效應鑑定式I化合物，具體地說，其可降低血糖值且合適用於治療第2型糖尿病， 10 化合物可因此在其本身或與其他降低血糖的活性化合物 (抗糖尿病劑）結合使用。式I化合物還合適在糖尿病中用於治療末期傷害，例如腎病變、視網膜病變、神經病變及心臟梗塞、心肌梗塞、末梢動脈閉合症、血栓、動脈粥樣硬化症、X徵 15 候群、肥胖症、發炎、免疫病症、自發性免疫病症例如 AIDS、氣喘、骨質疏鬆症、癌症、牛皮癣、阿爾茲海默氏症、精神分裂症及感染性病症。化合物之活性測試如下：糖原磷酸化酶a活性測試 20 化合物對活化形式糖原磷酸化酶（GPa)活性之效應是經由測定無機磷酸鹽之釋放，監測從1-磷酸葡萄糖合成糖原，在反方向下測量，全部反應是在96-槽微滴定培養皿（Half Area Plates, Costar No· 3696)中重複測定進行，使用 Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems， -30-

200404762 A7 B7 五、發明說明（29 )

Findland)，在下列特定波長下，測量因為反應產物形成之吸收變化，為了在反方向下測量GPa之酶活性，根據 Engers et al· (Engers HD，Shechosky S，Madsen NB， Can J Biochem 1970 Jul;48(7): 746-754)之通則方法但是 5 在下列修改下測量1-碟酸葡萄糖轉化成糖原及無機磷酸鹽：將人類糖原磷酸酶a (例如含〇·76毫克蛋白質/毫升經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (Aventis Pharma Deutschland GmbH))溶解在缓衝溶液 Ε (25毫莫耳濃度泠-甘油磷酸鹽，ΡΗ7·0、1毫莫耳濃度 EDTA及1毫莫耳濃度二硫蘚糖醇），用緩衝液Τ(50毫 10 莫耳濃度Hepes，pH 7.0、100毫莫耳濃度KC1、2·5毫莫耳濃度EDTA、2·5毫莫耳濃度MgClr6H20)稀釋，並添加5毫克糖原/毫升，使濃度是1〇微克蛋白質/毫升，測試物質在DMSO中製備成10毫莫耳濃度溶液並用緩衝液T稀釋至50微莫耳濃度，將10微升37.5毫 15 莫耳濃度葡萄糖溶解在緩衝液T及5毫克/毫升糖原，並將10微升人類糖原磷酸酶a(10微克蛋白質/毫升）及 20微升2·5毫莫耳濃度1-磷酸葡萄糖添加至10毫升溶液，經由添加10微升緩衝液T(0.1%DMSO)在無測試物質下測定糖原磷酸酶a活性之基值，將混合物在室溫 20 下培養 40 分鐘，使用 Drueckes et al· (Dmeckes P， Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1955 Sep 1 ;230( 10): 173-177)之通則方法但是在下列修改下測量釋出的無機磷酸鹽：將50微升7.3毫莫耳濃度鉬酸銨、 10毫莫耳濃度醋酸鋅、3.6%抗壞血酸、0.9%SDS之停 -31- A7 200404762 B7 五、發明說明（3〇 ) 止溶液添加至50微升酶混合物，在45°C培養60分鐘後，在820毫微米測量吸收，為了測定背景吸收，在另一個測試中添加1-磷酸葡萄糖後立即加入停止溶液，使用10微莫耳濃度之測試物質進行此測試，以便在試管 5 内經由測試物質測定糖原磷酸酶a之各抑制作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印數

EI 由田 P 2 3 200404762 A7 B7 五、發明說明（31) 表2 :生物活性 Εχ· 在10微莫耳濃度之抑制％ 1 71 2 85 3 93 4 56 5 80 6 89 7 93 8 96 9 100 10 95 11 95 12 82 13 74 14 70 15 90 16 89 17 75 18 • 64 19 -94 20 85 21 81 22 79 23 59 24 87 25 82 26 81 27 90 28 91 29 72 30 95 31 98 32 98 33 100 34 59 EX. 在1〇微莫耳濃度之抑制％ 52 96 53 93 54 91 55 100 56 96 57 99 58 91 59 92 60 41 61 85 62 59 63 92 ' 64 40 65 56 66 97 67 92 68 54 69 99 70 100 71 95 72 99 73 85 74 47 75 84 76 98 77 96 78 69 79 58 80 65 81 49 82 40 83 34 84 98 85 98 一 200404762 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（32)

Ex. 在10微莫耳濃度之奸制％ 35 94 36 96 37 91 38 103 39 98 40 92 41 101 42 99 43 100 44 101 45 96 46 92 47 98 48 99 49 103 50 108 51 96 15 實例比較A在10微莫耳濃度顯示3%抑制作用從表中可看出式I化合物抑制糖原磷酸酶a之活性且因此非常合適用於降低血糖值，具體地說，式I化合物顯示的效應是14-至36-倍高於實例比較A之值。以下詳細說明一個實例之製備，其他的式I化合物 20 是得自類似的方法，其中視需要使用慣用的保護基技術。實驗部份：實例1 : a)異氰酸2-氣苯甲醯酯 -34-

士试2&1?亦成田由翮翮它换淮招故v 007八换、 200404762 A7 B7 五、發明說明（33 ) 將1.03克（6.6毫莫耳）的2-氣苄醯胺懸浮在3毫升二氯曱烷，加入1.17克（9.2毫莫耳）草醯氣後，將混合物加熱至迴流經17小時，然後在高真空下將反應混合物濃縮並不再純化而在步驟b反應。 5 b) 3-[3-(2,4-二氣苯甲醯基）脲基]-4-甲氧基笨甲酸將異氰酸2-氣苯甲醯酯（步驟a)溶解在8毫升乙赌，並加入1 · 1克（6宅莫耳）的4-胺基-3-梢基苯甲酸在 24毫升乙腈之懸浮液，將混合物加熱至迴流經3.5小時，冷卻後將沈澱物過濾，用乙腈清洗並在真空乾燥， 10 得到1.68克（77%)所要的產物。熔點：240°C (分解）經濟部智慧財產局員工消费合作社印製士知洛：热田士撕两金·》推/八肩姐故OCT7人\路、

Claims

200404762 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1.一種式I之化合物 R4 0

其中 R7、R8、R9及R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、 10 OH、N02、CN、CHCVCO-烷基、CKC2-C6：l·烯基、 0-(C2-C6)-快基、0_S〇2_(Ci-C4)_ 烧基、（Ci_C6)-烧基、（c2-c6)-烯基或(c2-c6)-炔基，其中烷基、烯基及炔基可經F、C1或Br取代一或多次； R1及R2彼此獨立地是H、（CVC6)-烷基，其中烷基可 15 經 OH、CKCVQ)-烷基、NH2、NHCCVC4)-烷基或 NKCVQ)-烷基]2、CHCVC6)-烷基、CCKCVC6)-烷基、COCKCVC6)-烷基、（Ci-CJ-伸烷基-COOH 或 (CVC6)·伸烷基-COCKCVC6)-烷基取代； R3 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、O-Rll、0-苯基、S-20 Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVQ)-烷基、（C2- c6)_烯基、（c2-c6)-炔基、（c3-c7)-環烷基或、（c3-C7)-環烷基-(CVC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； -36 -

200404762 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4 是 H、F、Cl、Br、N〇2、CN、0-R11、0-苯基、8-Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVCO-烷基、（C2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c3-c7)-環烷基或、（c3-c7)-環烷基-(crc4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及 5 炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； R5 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、O-Rll、Ο-苯基、8· Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVC6)-烷基、（C2-c6)-烯基、（c2-c6)-炔基、（c3-c7)-環烷基或、（c3-10 C7)-環烷基伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17)取代一或多次； R6 是 H、F、Cl、Br、N02、CN、0-R11、Ο-苯基、8-Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CVQ)-烷基、（C2-15 C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（C3-C7)-環烷基或（C3-C7)- 環烷基-(CrC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經 F、Cl、Br、O-Rll、COOR11 或 N(R16)(R17) 取代一或多次； R11 是 H、（CVC8)-烷基、（C2-C8)-烯基或(C2-C8)-炔基， 20 其中烷基、烯基及炔基可經F、Cl、Βι\ OH或0- (CVC4)-烷基取代一或多次； R12及R13彼此獨立地是H、（CrC8)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)_環烷基、（C3-C7)-環烷基-(CVCO-伸烷基、COCHCVC4)-烷基、COCKC2- - 37 -

61-1 200404762 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C4)-烯基、苯基或S02-苯基，其中苯基環可經F、 Cl、CN、OH、（CVC6)-烷基、CKCVC6)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COCKQ-Q)-烷基或 CONH2 取代至多兩次； 5 或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成3-7員飽和雜環其可含至多2個從N、0或S之雜原子且其中雜環可經F、Cl、Br·、0H、酮基、（CrCO-烷基或 N(R14)(R15)取代至多四次； R14及R15彼此獨立地是H、（CVQ)-烷基、（C2_C8)_烯 10 基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)-環烷基、（C3_C7)_環烷基-(CVC0-伸烷基、COCKCVC4)-烷基、COO-(C2-c4)-烯基、苯基或S02-苯基，其中苯基環可經F、 Cl、CN、OH、（CVC6)·烷基、（HCrCO·烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COO-CCVC6)-烷基或 conh2 15 取代至多兩次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R16及R17彼此獨立地是H、（CrC8)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)-環烷基、（C3-C7)-環烷基-(CVC4)-伸烷基、COCHCrCO·烷基、coo-(c2-C6)-烯基、苯基或S02-苯基，其中苯基環可經F、 20 Cl、CN、OH、（CVC6)·烷基、CKCVC6)-烷基、 CF3、〇CF3、COOH、COCKCrCd-烷基或 conh2 取代至多兩次；或R16及R17與和其鍵結之氮原子一起形成3-7員飽和雜環其可含至多2個從Ν、Ο或S之雜原子且其中 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200404762 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍雜環可經F、Cl、Br、OH、酮基、（CVC4)-烷基或 N(R14)(R15)取代至多四次；及其生理上可耐受的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項式1之化合物，其中 5 R7、R8、R9 及 R10 彼此獨立地是 H、F、Cl、Br、 OH、N02、CN、（CrC6)-烷基或 CHCVC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R1及R2是Η ; R3 是 H、F、Cl、Br、Ν02、CN、0-R11、Ο-苯基、δ-ΐΟ Rll、COOR11、N(R12)(R13)、（CrC6)-烷基、（〔2- c6)-烯基、（C2-C6)_炔基、（C3-C7)-環烷基或、（C3-c7)-環烷基-(CrC4)-伸烷基，其中烷基、環烷基及炔基可經F、Cl、Br、0_R11或COOR11取代一或多次； 15 R4 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或（CrC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R5 是 H、F、Cl、N02、O-Rll、N(R12)(R13)或(CrC6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6 是 H、F、Cl、NO〗、O-Rll、1^(1112)(1113)4((^-(:6)-20 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R11 是 H、（CVCs)-烷基、（CrC8)-伸烷基-CKCrCs)-烷基或（CrC8)-烷基-OH，其中烷基可經F取代一或多次； R12及R13彼此獨立地是Η或（CrC8)·烷基； -39 - 200404762 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成3-7員飽和雜環其可含至多2個從N、0或S之雜原子且其中雜環可經F、Cl、Br、OH、酮基、（Ci-CU)-烷基或 N(R14)(R15)取代至多四次； 5 R14及R15彼此獨立地是H、（CVCs)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8)-炔基、（C3-C7)-環烷基、（C3-C7)·環烷基-(CVC4)-伸烷基、coo-(crc4)-烷基、coo-(c2-C4)-烯基、苯基或S〇2-苯基，其中苯基環可經F、 Cl、CN、OH、（CrC6)-烷基、CKCVC6)-烷基、 10 CF3、〇CF3、COOH、coo(crc6)-烷基或 conh2 取代至多兩次；及其生理上可耐受的鹽類。 3·根據申請專利範圍第1或2項式1之化合物，其中 R7、R8、R9 及 R10 彼此獨立地是 H、F、Cl、Br、CH3 15 或 CF3 ; Rl、R2、R5 是 Η ; R3 是 H、F、Cl、N02、CF3、O-Rll、N(R12)(R13)或 (Ci-CJ·烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R4 是 H、F、Cl、N02、CF3、O-Rll、N(R12)(R13)或 20 (Ci-C6)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R6 是 H、F、Cl、N〇2、CF3、O-Rll、N(R12)(R13)或 (CrCJ-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R11是Η或(CrC8)-烷基，其中烷基玎經F取代一或多次； -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） t 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200404762 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R12及R13是Η或（CVCs)-烷基；或R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成5-6員飽和雜環其可^—個其他氧原子；及其生理上可耐受的鹽類。 5 4.根據申請專利範圍第1至3項一或多項式1之化合物，其中 R7、R8、R9 及 R10 彼此獨立地是 H、F、Cl、Br、CH3 或 CF3 ; Rl、R2、R4、R5 及 R6 是 Η ; 10 R3 是 H、F、Cl、Ν〇2、O-Rll、N(R12)(R13)或(CVCd· 烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R11是Η或（CrC8)-烷基，其中烷基可經F取代一或多次； R12及R13是Η或（CVQ)-烷基； 15 或兩個基R12及R13與和其鍵結之氮原子一起形成5-6 員飽和雜環其可含一個其他氧原子；及其生理上可耐受的鹽類。 5.—種藥劑，其含一或多種根據申請專利範圍第1至4 項一或多項之化合物。 20 6.—種藥劑，其含一或多種根據申請專利範圍第1至4 項一或多項之化合物及一或多種降血糖的活性化合物。 7. —種藥劑，其含一或多種根據申請專利範圍第1至4 項一或多項之化合物及一或多種斯達丁類（statins)。 8. 根據申請專利範圍第1至4項一或多項之化合物製造 -41 -

士试技ρ电；电田由戚闭它·》淮八^迪故人\样、 200404762 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍藥劑用於治療第2型糖尿病之用途。 9·根據申請專利範圍第丨至4項一或多項之化合物製造藥劑用於降低血糖之用途。 10·根據申請專利範圍第i至5項一或多項之化合物結合至少一種其他降低血糖的活性化合物製造藥劑用於治療第2型糖尿病之用途。 11. 根據申請專利範圍第丨至4項一或多項之化合物結合至少一種其他降低血糖的活性化合物製造藥劑用於降低血糖之用途。 10 12. -種製造藥劑之方法，其中含根射請專利範圍第i 項-或多項之化合物，該方法包括將活性化合物與藥，上合適的賦形劑混合並將此混合物製成合適用藥^ 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 -42 士 ΑΛΕΕΡ电成田由闭撕它换淮fpWQ'Aj钼故广v 〇(y7八路 200404762 (一）、本案指定ft義圖:第：圖(無) (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

本案若有化學式時:，請揭示最能顯示發明特徵的 ^Μ1ΒΙΒ1ΒΙΒ1ΙΙΒ^1_ΐ_ΒΙ_

R9 R10 第2-2頁 200404762 申請案號^92108057 以上各攔由本局填註) 92年1〇月9日’ IPC分類修正中文發明專元說明f 酿基-4僅絲紐触物，料嚮綠及辉蘇發明名稱英文姓名(中文）戴伊理 2. 卡代特 3. 史卡爾 Elisabeth Defossa 1 crtrnp ι 2. Dieter Kadereit 3. Karl Schoenafinger 發明人 (共10人）國籍 (中英文） 1. 2. 3. 住居所 (中文) 1. 德國依德城史奇格街10號 2. 德國克爾城喬斯爾街18a號 3. 德國艾爾城侯魯德街8號 L 住居所 (英文) l.Scheidgraben 10, 65510 Idstein, Germany 2. Johann StrauB-StraBe 18a, 65779 Kelkheim, Geraany 3. Holunderweg 8, 63755 Alzenau, Germany 名稱或姓名 (中文） 1.德國阿凡提斯藥品德意志有限公司名稱或 ^ i； l.Aventis Pharma Deutschland GmbH (中英1) 1 ·德國de 所所文居業住營中 /vv( .德國法蘭克福城伯洛格街50號（本地址與前向貴局申請者相同)

第1頁 200404762 92年10月9日修正

發明專利說明書 . 中文發明名稱英文姓名 (中文） 4. 克湯姆 5. 布漢斯 6. 何安德姓名 (英文） 4. Thomas Klabunde 5. Hans-Joerg Burger 6. Andreas Herling -1 (共10人） 4. 5. 6. ^居S) 4. 德國法蘭克福城黎德巴衔1號 5. 美國新澤西州摩理斯鎮拉戴街8號 6. 德國巴卡城安瓦柏街5號 (t 居 4. Liederbacher Str. 1, 65929 Frankfurt, Germany 5.8 Lawndale Avenue, Morristown NJ 07960, U. S. A. 6. Am Walberstuck 5, 65520 Bad Caraberg, Germany 名稱或 f中文1 务稱$ (英文） i 三申請人 (共1人） (H pS ^^居所 !%% 2003.10.07. 002 Hi 第1-1頁 2UU4U4762 92年10月9日' |ipc分類修正

第1-2頁 200404762 92年10月9日’ 修正申請日期： IPC分類申請案號：92108057 (以上各獅本局發明專利說明書發明名稱中文英文發明人 (共10人）姓名 (中文） 10.雷喬爾姓名 (英文） 10.RIEKE-ZAPP, J0ERG ❹ 國籍 (中英文） 10. 住居所 (中文) 10.德國法蘭克福城安恩德街50號住居所 (英文) 10. Arndtstr. 50, 60325 Frankfurt, Germany 申請人 (共1人）名稱或姓名 (中文）名稱或姓名 (英文）國籍 (中英文) 住居所 (營業所) (中文) 住居所 (營業所) (英文) 代表人 (中文）代表人 (英文） 1 II 的（9AVHNGH; I - 2003.10. 07. 004 第1-3頁