JP6358942B2 - エンドトキシンの測定用試薬及びエンドトキシンの測定方法 - Google Patents
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Description
本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬を用いた非血液試料、特に医薬品中のエンドトキシンの測定方法について説明する。医薬品としては、固体、半固体、液体等様々な状態があり得るが、液体の医薬品中のエンドトキシンを測定する場合は、そのまま又は注射用水等で希釈し、試料とすることができる。また、固体、半固体の医薬品中のエンドトキシンを測定する場合は、注射用水等に溶解、懸濁等の周知の方法でエンドトキシン測定に適した状態にすることによって、試料とすることができる。
本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬を用いた血液試料、特に血液中のエンドトキシンの測定方法について説明する。血液中のエンドトキシンを測定する場合には、血清又は血漿を試料として用いることができるが、血漿を試料とすることが好ましい。本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬の溶液は、グルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸の濃度が1 mM以上5 mM以下であることが好ましい。1 mMより低い濃度では、反応干渉因子の影響を十分に低減することはできない。一方、5 mMより高濃度では、グルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸により血漿中のタンパク質の沈殿が生じ、沈殿による白濁がエンドトキシンの測定結果に影響を及ぼす懸念がある。血漿中のエンドトキシンを測定する場合、本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬のグルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸の濃度を2.5 mMとすることが好ましい。
上述したように、硫酸鉄、シプロフロキサシン及びエピルビシンなどは、エンドトキシンに対する直接的な反応干渉作用を有する。本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬による反応干渉作用の抑制効果について検討した。
エンドトキシン標準品:E. coli UKT-B由来LPS
添加濃度:0.05 EU/mL
測定方法:ライセート試薬を用いた比濁法
ライセート試薬:カブトガニ血球抽出物ES-II 凍結乾燥品
測定機器:トキシノメーター ET-6000/J
検量線範囲:0.1-0.025 EU/mL
上述したように、血中エンドトキシン濃度測定を行う場合、エンドトキシンはタンパク質と特異的又は非特異的に結合することにより、反応干渉が生じる。本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬による反応干渉作用の抑制効果について検討した。
ラットの全血から遠心分離により血漿を分離し、エンドトキシン標準品を添加して、血中エンドトキシン濃度測定を行った。実験条件は下記のとおりである。
被験動物:SD系ラット オス 6週齢(体重200〜230g)
採血:ヘパリン採血し、氷冷
血漿分離:4℃で700×g、3分
エンドトキシン標準品:E. coli UKT-B由来LPS
添加濃度:0.0025 EU/mL
測定方法:ライセート試薬を用いた比濁法
ライセート試薬:リムルスES-II シングルテストワコー
測定機器:トキシノメーター ET-6000/J
定量下限:0.000625 EU/mL
ヒトの血漿を用いて、同様の検討を行った。ヒトの全血から遠心分離により血漿を分離した。血漿にエンドトキシン濃度が0.025 EU/mLとなるよう添加し、実施例として、2.5 mM グルコース-1-リン酸(G1P)又はグルコース-6-リン酸(G6P)を用いて血漿を10倍に希釈した。また、比較例として、G1P又はG6Pの代わりに、注射用水(Water)、2.5 mMグルコース溶液(Glu)、2.5 mMリン酸緩衝液(PB)を用いて、同様に希釈した。希釈した血漿を70℃で10分間加熱した。ライセート試薬に添加後に37℃でインキュベートし、透過光率を測定した。
上述したように、in vitroでのエンドトキシン測定において、本発明に係るエンドトキシンの測定用試薬は反応干渉因子によるエンドトキシンへの干渉作用を有意に抑制した。次に、ラットを用いたin vivoでのエンドトキシン測定における干渉作用抑制効果について検討した。
被験動物:SD系ラット オス 6週齢(体重200〜230g)
敗血症モデル:盲腸結紮穿刺法(回腸側の盲腸端を結紮し、18G注射針で2ヶ所穿刺)
採血:処置4時間後にヘパリン採血し、氷冷
血漿分離:4℃で700×g、3分
希釈加熱:分離した血漿を注射用水又は2.5 mMグルコース-6-リン酸(G6P)で10倍希釈後、10分間加熱
測定方法:ライセート試薬を用いた比濁法
ライセート試薬:リムルスES-II シングルテストワコー
測定機器:トキシノメーター ET-6000/J
検量線用エンドトキシン:E. coli UKT-B由来LPS
定量下限:0.000625 EU/mL
Claims (11)
- グルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸の濃度が1 mM以上25 mM以下となるようにグルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸を含む溶液を調製し、
前記グルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸を含む溶液を試料に添加し、
前記試料に検出試薬を添加することを特徴とするエンドトキシンの測定方法。 - 前記試料は非血液試料であることを特徴とする請求項1に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記非血液試料は医薬品であることを特徴とする請求項2に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記医薬品は医薬製剤、原薬、不活性添加物であることを特徴とする請求項3に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記非血液試料は、薬品、試薬、培地であることを特徴とする請求項2に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記試料は血液試料であることを特徴とする請求項1に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記血液試料は血漿であることを特徴とする請求項6に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記グルコース-1-リン酸又は前記グルコース-6-リン酸を含む溶液を添加した前記血漿を加熱処理し、加熱処理した血漿に検出試薬を添加することを特徴とする請求項7に記載のエンドトキシンの測定方法。
- 前記グルコース-1-リン酸又は前記グルコース-6-リン酸を含む溶液中の前記グルコース-1-リン酸又は前記グルコース-6-リン酸の濃度を1 mM以上5 mM以下に調製することを特徴とする請求項6乃至8の何れか一に記載のエンドトキシンの測定方法。
- グルコース-1-リン酸又はグルコース-6-リン酸の濃度が1 mM以上25 mM以下である溶液であることを特徴とするエンドトキシンの測定用試薬。
- 前記溶液中の前記グルコース-1-リン酸又は前記グルコース-6-リン酸の濃度が1 mM以上5 mM以下であることを特徴とする請求項10に記載のエンドトキシンの測定用試薬。
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