UA78040C2 - Acyl-4-carboxyphenyl urea derivatives, a process for preparation thereof (variants), a medicament based thereon and a process for preparation thereof - Google Patents
Acyl-4-carboxyphenyl urea derivatives, a process for preparation thereof (variants), a medicament based thereon and a process for preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- UA78040C2 UA78040C2 UA20041109224A UA20041109224A UA78040C2 UA 78040 C2 UA78040 C2 UA 78040C2 UA 20041109224 A UA20041109224 A UA 20041109224A UA 20041109224 A UA20041109224 A UA 20041109224A UA 78040 C2 UA78040 C2 UA 78040C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- substituted
- alkynyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- -1 aroyl isocyanate Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 7
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTUIVBFRTPPWEZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl isocyanate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)N=C=O ZTUIVBFRTPPWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013913 Ceratonia Nutrition 0.000 description 2
- 241001060815 Ceratonia Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940043431 ceratonia Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical group CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGYDSLHEJHGMOA-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethyl-1-benzofuran-7-yl)piperazine Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=COC2=C1N1CCNCC1 LGYDSLHEJHGMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CCC2=C1 MHCKTCPQIUFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ZZNAYFWAXZJITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 229910020637 Co-Cu Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001090074 Homo sapiens Small nuclear protein PRAC1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical group N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034766 Small nuclear protein PRAC1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical compound O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000018656 positive regulation of gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 101150041594 soti gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до похідних ацил-4-карбоксифенілсечовини, а також до їх фізіологічно переносимих 2 солей фізіологічно функціональних похідних.
У патенті (ЕР, 0193249) описані похідні ацдцилкарбоксифенілсечовини з протипухлинною активністю.
Задачею винаходу є одержання сполук, за допомогою яких можливе попередження і лікування діабету типу 2.
Зокрема, задача полягає в одержанні нових сполук з помітно поліпшеною дією у порівнянні зі сполуками, відомими з патенту (ЕР, 0193249). 70 Тому винахід відноситься до сполук формули І ! їси "І ;
Кк 0 де:
К7, К8, КУ, К10 - означають незалежно один від одного Н, Е, СІ, Ві, ОН, МО», СМ, О-(С14-Св)-алкіл,
О-(С2-Св)-алкеніл, О-(С2-Св)-алкініл, О-5БО»-(С1-Су5)-алкіл, (С--Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ або Вг;
К1, К2 - означають незалежно один від одного Н, (С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути заміщений ОН, С
О-С1-С,)-алкілом, МН», МН(С.-Су)-алкілом, М((С4-Св)-алкіл|», О-(С14-Св)-алкіл, СО-(С1-Св)-алкіл, о
СсоО-(С.-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкілен-СООН або (С.-Св)-алкілен-СОО-(С1-Св)-алкіл;
КЗ - означає Н, Е, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, МЩ(К12)(К13), (Сгоб)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООК11 або Щ16ХК17); о
КА - означає Н, Е, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, М(К12Х(К13), (С4-Св)-алкіл, «г (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООК11 або Щ16ХК17); о
К5 - означає Н, Е, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, Щ(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, со (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, причому алкіл,
Зо циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОБ11, СООК11 або Щ(Е16)(217); в.
Кб - означає Н, Е, СІ, Вг, МО2, СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, МЩ(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООК11 або Щ16ХК17); «
КІ11 - означає Н, (С.-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл або (Со-Св)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОН або О-(С.-С.)-алкілом; но с К12, К13 - означають незалежно один від одного Н, (Сі-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, )» (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С4-Су/)-алкілен,ї СОО-(С.і-С/)-алкіл, СОО-(С5-Су/)-алкеніл, феніл або 5О»-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене Е, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом,
Оо-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕз, СООН, СОО-(С.-Св)-алкілом або СОМН»; або К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл, це. який може містити додатково до двох гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до
Го) чотирьох разів заміщений ЕР, СІ, Вг, ОН, оксо, (С4-С/)-алкілом або М(К14ХК15);
КТ4, Кк15 - означають незалежно один від одного Н, (Сі-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, о (С3з-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, СОО-(С4-С/)-алкіл, СОО-(Со-Су)-алкеніл, феніл або ї» 20 5О»-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене Е, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом,
Оо-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕз, СООН, СОО-(С.-Св)-алкілом або СОМН»; мк КІТб, К17 - означають незалежно один від одного Н, (Сі-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С4-Су/)-алкілен,ї СОО-(С.і-С/)-алкіл, СОО-(С5-Су/)-алкеніл, феніл або 5О»-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене Е, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, 99 О-С1-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕз, СООН, СОО-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; гФ) або К16 і К17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл, юю який може містити додатково до двох гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до чотирьох разів заміщений ЕР, СІ, Вг, ОН, оксо, (С4-С/)-алкілом або М(К14ХК15); причому завжди принаймні один із залишків КЗ, К7, К8, КУ і К10 не є воднем, а також їх фізіологічно 60 прийнятних солей.
Переважні сполуки формули І, в якій один або декілька залишків мають наступне значення:
К7, К8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО», СМ, (С4-Св)-алкіл або О-(С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е;
КІ, 2 - Н; бо КЗ - Н, РЕ, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, МЩ(К12Х(К13), (С--Св)-алкіл,
(Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(Сі-С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11 або СООКІ11;
КА - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, Щ(К12)(К13) або (С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е;
К5 - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, Щ(К12)(К13) або (С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е;
Кб - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, Щ(К12)(К13) або (С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; 76 К11 - Н, (С4-Св)-алкіл, (С1-Св)-алкілен-О-(С4-Св)-алкіл або (С1-Св)-алкіл-ОН, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений ЕК;
К12, К13 незалежно один від одного - Н або (С.-Св)-алкіл; або К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл, який може містити додатково до двох гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до 7/5 чотирьох разів заміщений Р, СІ, Вг, ОН, оксо, (С4-Су)-алкілом або МЩ(К14Х(К15);
К14, К15 незалежно один від одного - Н, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3з-С7)-циклоалкіл-(С4-Сл)-алкілен,ї СОО-(С1-Су)-алкіл, СОО-(С2-Су)-алкеніл, феніл або 50О5-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене Р, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, О-(С14-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕ»,
СсОоОНн, С00-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; а також їх фізіологічно прийнятні солі.
Особливо переважні сполуки формули І, в якій один або декілька залишків мають наступне значення:
К7, 8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, РЕ, СІ, Вг, СНз або СЕз;
К1, 2, К5- Н;
КЗ - Н, ЕР, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово с заміщений Е;
КА - Н, Р, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово о заміщений Е;
Кб - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; о зо К11 - Н або (С.-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений БЕ,
В12, В13 - Н або (С4-Св)-алкіл; в або обидва залишки К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-б--ленний насичений (су гетероцикл, який може містити додатково один атом кисню; а також їх фізіологічно прийнятні солі. со
Далі, особливо переважні сполуки формули і, в якій один або декілька залишків мають наступне значення: че
К7, 8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, РЕ, СІ, Вг, СНз або СЕз;
КІ, 2, К4, КБ, Кб - Н;
КЗ - Н, ЕР, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; «
К11 - Н або (С.-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений БЕ, ш
Гаші К12, К13 - Н або (С.-Св)-алкіл; або обидва залишки К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6--ленний насичений )» гетероцикл, який може містити додатково один атом кисню; а також їх фізіологічно прийнятні солі.
Далі, переважні сполуки формули І, в якій КЗ не є Н. Особливо переважно КЗ є -ОСЕ»з. -І Переважні сполуки формули і, в якій щонайменше один із залишків К7, К8, КУ і К10 не є воднем. со Особливо переважні сполуки формули І, в якій щонайменше один із залишків К7, К8, КУ і К10 означає Е або
СІ. о Особливо переважні сполуки формули і, в якій щонайменше два залишки К7, К8, КО і К10 означають Е або СІ.
Найбільш переважні сполуки формули І, в якій залишки К7, К8, КЗ і К10 означають 2-СІ, 4-Е, 5-Е, Н. т- Якщо залишки або замісники багаторазово зустрічаються у сполуках формули І, як, наприклад, -О-К11, то всі о вони можуть незалежно один від одного мати вказані значення і бути однаковими або різними.
Винахід відноситься до сполук формули І у формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих енантіомерів, а також до їх діастереомерів та їх сумішей.
Алкільні залишки у замісниках КІ, К2, КЗ, К4, К5, Кб, К7, К8, КУ, К10, К11, К12, К13, К14, К15, К16 і К17 можуть бути як лінійними, так і розгалуженими. іФ) Фармацевтично прийнятні солі завдяки їх більш високій розчинності у воді у порівнянні з вихідними або ко основними сполуками особливо придатні для застосувань у медицині. Ці солі можуть містити фармацевтично переносимий аніон або катіон. Придатними фармацевтично переносимими кислотно-дадитивними солями сполук бо Відповідно до винаходу є солі неорганічних кислот, таких, як соляна кислота, бромистоводнева, фосфорна, метафосфорна, азотна і сірчана кислота, а також органічних кислот, як, наприклад, оцтова кислота, бензосульфо-, бензойна, лимонна, етансульфо-, фумарова, глюконова, гліколева, ізетіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфо-, бурштинова, п-толуолсульфо- і винна кислота.
Придатними фармацевтично переносимими солями основ є аміачні солі, солі лужних металів (як солі натрію і 65 Калію), солі лужноземельних металів (яко солі магнію і кальцію), солі трометамолу (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), діетаноламіну, лізину або етилендіаміну.
Особливо переважні солі трометамолу (що називається далі також ТКІ5, трис-гідроксиметилметиламін) сполук формули І. Вони виявляють більш високу біодоступність, ніж відповідні вільні кислоти. твІВ «я 70 шщ
Солі з фармацевтично непереносимим аніоном, як, наприклад, трифторацетат, також входять в об'єм вимог винаходу як корисні проміжні продукти для одержання або очищення фармацевтично переносимих солей і/або 75 для застосування у нетерапевтичних цілях, наприклад, іп міїго.
Використовуване в описі поняття "фізіологічно функціональне похідне" означає будь-яке фізіологічно переносиме похідне сполуки формули І! відповідно до винаходу, наприклад, складний ефір, який при введенні ссавцеві, наприклад, людині, здатний (прямо або непрямо) утворити сполуку формули І або її активний метаболіт.
До фізіологічно функціональних похідних відносяться також проліки сполук відповідно до винаходу, наприклад, описані в (ОКада Н. еї аІ., Спет. Рпагт. ВиїЇ. - 1994. - 42. - Р. 57-61). Такі проліки можуть бути метаболізовані іп мімо у сполуку відповідно до винаходу. Самі ці проліки можуть бути як активними, так і неактивними.
Сполуки відповідно до винаходу можуть знаходитися також у різних поліморфних формах, наприклад, аморфних і кристалічних поліморфних формах, Всі поліморфні форми сполук відповідно до винаходу входятьв «І об'єм вимог даного винаходу і являють собою об'єкт винаходу. о
Далі всі посилання на "сполуку(и) формули !" відносяться до сполуки(сполук) формули І, як описано вище, а також до їх солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних, згаданих в описі.
Сполука(и) формули (І) можуть вводитися також у комбінації з іншими активними речовинами.
Кількість сполуки за формулою І, яка необхідна для досягнення бажаного біологічного ефекту, залежить від (ав) ряду факторів, наприклад, вибраної конкретної сполуки, запланованого застосування, типу введення і клінічного стану пацієнта. Як правило, денна доза становить від 0,Змг до 100мг (звичайно від Змг до 5Омг) на день на т кілограм ваги тіла, наприклад, 3-1Омг/кг/доба. Внутрішньовенна доза може становити, наприклад, від О0Змг до «3 1,0мг на кілограм ваги тіла, доза, придатна для ін'єкцій, може вводитися у кількості від їОнг до 1ООнг на кілограм за хвилину. Придатні інфузійні розчини можуть містити, наприклад, від О,їнг до 1Омг, звичайно від 09 нг до 1Омг на мілілітр. Одноразові дози можуть, наприклад, містити від їмг до 10г активної речовини. Таким - чином, ампули для ін'єкцій можуть містити, наприклад, від їмг до 10Омг, а готові препарати для орального введення з одноразовою дозою як, наприклад, таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, від 1,0 до 100Омг, звичайно від 10 до бООмг. Для лікування вказаним вище станів можуть застосовуватися сполуки формули І « як такі, однак переважно вони застосовуються разом з переносимим носієм у вигляді фармацевтичної композиції.
Природно, носій повинен бути переносимим, тобто сумісним з іншими компонентами композиції і безпечним для - с здоров'я пацієнта. Носій може бути твердою речовиною або рідиною або тим і іншим і формується переважно разом зі сполукою у вигляді одноразової дози, наприклад, як таблетка, яка може містити від 0,05 ваг. 95 до 95 )» ваг.уо активної речовини. Також можуть міститися додаткові фармацевтично активні речовини, включаючи інші сполуки формули І. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть бути одержані одним і відомих фармацевтичних способів, які в основному полягають у змішуванні компонентів з фармакологічно переносимими -| носіями і/або допоміжними речовинами. бо Фармацевтичними композиціями відповідно до винаходу є композиції, придатні для орального, ректального, топічного, перорального (наприклад, під'язикового) і парентерального (наприклад, підшкірного, («в) внутрішньом'язового. або внутрішньовенного) введення, хоча найбільш придатні способи введення у кожному 1» 50 окремому випадку залежать від виду і тяжкості захворювання, що лікується, і типу відповідної застосовуваної сполуки формули І. Дражовані препарати і дражовані препарати з пролонгованою дією також охоплюються 62 винаходом. Переважні готові препаративні форми, стійкі до кислот і шлункового соку. Придатні стійкі до шлункового соку покриття охоплюють ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози, аніонні полімери метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти.
Придатні фармацевтичні сполуки для орального введення можуть бути представлені в окремих одиничних формах, як наприклад, капсули, облатки, смоктальні таблетки або таблетки, які містять визначену кількість о сполуки формули І; як порошки або грануляти; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині, або як іме) емульсія масло-у-воді або вода-у-маслі. Дані композиції можуть, як вже згадувалося, бути приготовані будь-яким придатним фармацевтичним способом, що включає етап, на якому активна речовина і носій (який може 60 складатися з одного або декількох додаткових компонентів) приводяться у контакт. Як правило, композиції готують рівномірним і однорідним перемішуванням активної речовини з рідким і/або дрібнодисперсним твердим носієм, після чого продукт, якщо потрібно, формують. Так, наприклад, таблетку можна приготувати тим, що порошок або гранулят сполуки пресують або формують, можливо, з одним або декількома додатковими компонентами Пресовані таблетки можуть бути одержані таблетуванням сполуки у вільнотекучій формі, як, 65 наприклад, порошок або гранулят, можливо, змішаної зі зв'язуючим, мастилом, інертним розріджувачем і/або однією (декількома) поверхнево-активною речовиною/агентом, що диспергує, у відповідному апараті. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем, у відповідному апараті.
Фармацевтичні композиції, які підходять для перорального (сублінгвального) введення, включають смоктальні таблетки, які містять сполуку формули | зі смаковою домішкою, звичайно сахарозою і гуміарабіком або трагантом, і пастилки, які включають сполуку в інертній основі, як желатин і гліцерин або сахарозу і гуміарабік.
Придатні фармацевтичні композиції для парентерального введення включають переважно стерильні водні препаративні форми сполуки формули І, які переважно ізотонічні відносно крові вибраного реципієнта. Дані композиції застосовуються переважно внутрішньовенно, хоча введення може бути здійснене також підшкірно, 7/0 ВнУтрішньом'язово або підшкірно у вигляді ін'єкції. Ці композиції можуть переважно бути приготовані тим, що сполуку змішують з водою, одержаний розчин стерилізують і роблять ізотонічним відносно крові. Придатні для ін'єкцій композиції відповідно до винаходу містять, як правило, від 0,1 до 5 ваг.9Уо активної сполуки.
Придатні фармацевтичні композиції для ректального введення представлені переважно у вигляді свічок, що містять одноразову дозу. Вони можуть бути одержані тим, що сполуку за формулою | змішують з одним або /5 декількома звичайними твердими носіями, наприклад, маслом какао, і суміш, що утворюється, формують.
Придатні фармацевтичні композиції для топічного нанесення на шкіру представлені переважно у вигляді мазі, крему, лосьйону, пасти, спрею, аерозолю або олії. Як носій можуть застосовуватися вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти і комбінації двох або більше цих речовин. Активна речовина знаходиться звичайно у концентрації від 0,1 до 15 ваг.9Уо від ваги композиції, наприклад, від 0,5 до 2 ваг.9р5.
Можливе також трансдермальне введення. Придатні фармацевтичні композиції для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів, які придатні для тривалого контакту з епідермісом пацієнта. Такі пластири містять активну речовину, розчинену у водному можливо забуференому розчині, і/або дисперговану в адгезійному засобі або дисперговану у полімері. Придатна концентрація активної речовини складає приблизно від 195 до 3595, переважно приблизно від 395 до 1595. Як особлива можливість, с об активна речовина може вивільнятися, як, наприклад, описано у |Рпагтасеціїса!| Кезеагсп. - 2(6). (1986). - Р. 318), шляхом електротранспорту або електрофорезу. о);
Як інші активні речовини для комбінованих препаратів підходять: всі антидіабетичні засоби, які вказані у (Коїеп І івїе 2001. - Каріїє! 12). Вони можуть комбінуватися зі сполуками винаходу формули І, зокрема, для поліпшення синергетичної дії. Введення комбінації активних речовин о зо Може відбуватися або шляхом роздільного введення активних речовин пацієнтам або у вигляді комбінованих препаратів, в яких міститься декілька активних речовин в одній фармацевтичній лікарській формі. Більшість - наведених далі активних речовин опубліковані в ОБР словнику ОБАМ і (п(егпайопа! Огид Матев. 05 о
РНагтпасореїа. - КоскміПе, 20011.
Антидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, як, наприклад, І апішг? (мумли Тапіиз.соті| або НМА со 1964, швидкодіючий інсулін дивись (05, 62216331, СІ Р-1-похідні, наприклад, ті, які розкриті у заявці (МО, - 98/088711) фірми АТ Момо МогаїзК, а також речовини, що діють гіпоглікемічно, які приймаються орально.
Речовини, що діють гіпоглікемічно, які приймаються орально, включають переважно сульфонілсечовину, бігуанідин, меглітинід, оксадіазолідиндіон, тіазолідиндіон, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону,
СІ Р-1-агоністи, активатори калієвих каналів, наприклад, розкриті у заявках (МО, 97/26265; УМО, 99/038611) фірми « 70 АТ Момо МогаїзК, активатори інсуліну, інгібітори ферментів печінки, які беруть участь у стимулюванні ше с глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори засвоєння глюкози, сполуки, що змінюють ліпідний обмін, як речовини, що діють антигіперліпідемічно, і речовини, що діють антиліпідемічно, сполуки, які зменшують прийом )» продуктів харчування, агоністи РРАК і РХЕ та речовини, які діють на АТФ-залежні калієві канали бета-клітин.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з інгібітором ГМГ-КоА 75 редуктази, як симвастатин, флювастатин, правастатин. ловастатин, аторвастатин, серивастатин, розувастатин. -І В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | приймаються у комбінації з інгібітором поглинання холестерину, як, наприклад, езетиміб. тиквезид, памаквезид. со В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з агоністом РРАК-гамма, як ав! наприклад, розиглітазон, піоглітазон, УТТ-501, СІ 262570.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з агоністом РРАК-альфа, як, е наприклад, СУУ 9578, СМУ 7647. о В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінаці | зі змішаним агоністом
РРАК-альфа/гамма, як, наприклад, СУМУ 1536, АМЕ 8042, АМЕ 8134, АМЕ 0847, або як описано у документах
ІРСТ/О5, 11833; РСТ/О5, 11490; ОЕ, 10142734.4).
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з фібратом, наприклад, фенофібратом, клофібратом, безафібратом. о В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з МТР-інгібітором, як, ко наприклад, імплітапід, ВМ5-201038, К-103757.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з інгібітором поглинання бо жовчної кислоти (дивись, наприклад, патенти (05, 6245744; 05, 6221897), наприклад, НМЕ 1741.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з інгібітором СЕТР, як, наприклад, УТТ-705.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводять у комбінації з полімерним адсорбером жовчної кислоти, як, наприклад, холестирамін, колесивелам. 65 В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з активаторами І 0 -рецепторів (дивись патент (05, 6342512, як, наприклад, НМК1171, НМК 1586.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули | вводяться у комбінації з інгібітором АСАТ, як, наприклад, авасиміб.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з антиоксидантом, наприклад,
ОРС-14117.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули ! вводяться у комбінації з інгібітором ліпопротеїн-ліпази, наприклад, МО-1886.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І! вводяться у комбінації з інгібітором АТФ-цитратліази, як, наприклад, 58-204990. 70 В одній формі здійснення винаходу сполуки формули ! вводяться у комбінації з інгібітором сквален-синтетази, як, наприклад, ВМ5-188494.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І! вводяться у комбінації з антагоністом ліпопротеїну (а), як, наприклад, СІ-1027 або нікотинова кислота.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з інгібітором ліпази, /5 наприклад, орлістатом.
В одній формі здійснення винаходу сполуки формули І вводяться у комбінації з інсуліном.
В одній формі здійснення сполуки формули І вводяться у комбінації з сульфонілсечовиною, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид або гліперимід.
В одній формі здійснення сполуки формули І вводяться у комбінації з бігуанідом, як, наприклад, метформіном.
Ще в одній формі здійснення сполуки формули | вводяться у комбінації з меглітинідом, як, наприклад, репаглінід.
В одній формі здійснення сполуки формули | вводяться у комбінації з тіазолідиндіоном, як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, розиглітазон, або сполуками, розкритими у Ізаявці Ог. Кедауз Кезеагсп
Еоимпаайоп МО, 97/41097), зокрема, сч дво І(А-І3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2-хіназолініл-метокси|-феніл)|метил)-2,4-тіазолідиндіоном.
В одній формі здійснення сполуки формули І вводяться у комбінації з інгібітором /о-глікозидази, як, о); наприклад, міглітол або акарбоза.
В одній формі здійснення сполуки формули | вводяться у комбінації з активною речовиною, яка діє на
АТФ-залежні калієві канали бета-клітин, як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпіцид, глімепірид або ав репаглінід.
В одній формі здійснення сполуки формули І вводяться у комбінації з більш ніж однією з вказаних вище З сполук, наприклад, у комбінації з сульфоніл-сечовиною і метформіном, сульфонілсечовиною і акарбозою, су репаглінідом метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном і ловастатином, і т.д. со
Ще в одній формі здійснення сполуки формули І вводяться у комбінації з модуляторами САКТ |дивись Азакажа р
А. еї аЇ. Сосаіпе-атрпейатіп-гедшціаєеа (гапзсгірі іпїйцепсез епегду тейароїївт, апхіегу апа давзігіс етріуіпа іп тісе // М.: Ногтопе апа Мегйароїїс Кезеагсй. - 2001. - 33(9). - Р. 554-558), МРУ-антагоністами. (наприклад, нафталін-1-сульфокислота-4-(4-амінохіназолін-2-іл-аміно)-метил|-циклогексилметил)-амід; гідрохлорид Й (СОР 71683 А)), МС4-агоністами (наприклад, 1-аміно-1,2,3,4-тетрагідро-нафталін-2-карбонова « кислота-І(2-(За-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідропіразоло|4, 3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-окс ш
Гані оетил|-амід; |ММО, 01/917521), агоністами орексину (наприклад, 1-(2-метилбензоксазол-б-іл)-3-(1,5)1 нафтиридин-4-іл-сечовина; гідрохлорид (5858-334867-А)), НЗ-агоністами, наприклад, сіль щавлевої кислоти і )» (З-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо|4,5/с|Іпіридин-5-іл)-пропан-1-ону ГМО, 00/632081);
ТМЕ-агоністами, СЕКеЕ-антагоністами (наприклад, |2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-іл|-дипропіламін (МО, 00/665851), антагоністами СКЕ -І ВР (наприклад, урокортин), агоністами урокортину, рЗ-агоністами (наприклад, 1--4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-(2-(2,3-диметил-1Н-індол-б-ілокси)-етиламіно|-етанол; гідрохлорид
Со ГМО, 01/834511), агоністами МН (меланоцитстимулювальних гормонів), агоністами ССК-А (наприклад, сіль (ав) трифтороцтової кислоти і 5о 0 12-І4-(4-хлор-2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)-тіазол-2-іл-карбамоїл|-5,7-диметиліндол-1-іл)у-оцтової те кислоти МО, 99/155251); інгібіторами відновлення серотоніну (наприклад, дексфенфлюрамін), змішаними 2 серотонін- і норадренергічними сполуками, (наприклад, (МО, 00/71549), 5НТ-агоністами, наприклад, сіль щавлевої кислоти і 1-(З-етилбензофуран-7-іл)-піперазину, (М/О. 01/09111), агоністами бомбезину, антагоністами галаніну, гормонами росту (наприклад, людськими гормонами росту), сполуками, що виділяють гормони росту (третбутиловий ефір б-бензилокси-1-(2-дізопропіламіно-етилкарбомоїл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоксильної кислоти ГМО, о 01/856951), ТКН-агоністами (дивись, наприклад, (ЕР, 04628841), що вивільняють протеїн 2- або З-модулятори, ко агоністами лептину дивись, наприклад, (ее О.МУ., Іеіпипд М.С., КогпаузКауа-Агепа М., Огазво Р. Іерііп адопівіз аз а роїепіаі арргоасп! іо ійе ігеайтепі ої орезйу. ЮОгидве ої (Ше Ешшге (2001), 26(9). - Р. 6о 873-881), агоністами дофаміну (бромокриптин, допрексин), інгібіторами ліпази/амілази (наприклад, ГМО, 00/40569)), РРАК-модуляторами (наприклад, (МО, 00/78312)), ЕХК-модуляторами або агоністами ТА-рД.
В одній формі здійснення винаходу ще однією активною речовиною є лептин; дивись, наприклад, (Регересіїмев ій їйе (Шегарецшіс зе ої ОІерііп Заїмадог 93), (Зотез2-Атргові 3. Егийреск б., Ехрег Оріпіоп оп
РНагттпасоїНегару. - 2001. - 2(10).- Р. 1615-1622). 65 В одній формі здійснення ще однією активною речовиною є дексамфетамін або амфетамін.
В одній формі здійснення ще однією активною речовиною є фенфлурамін або дексфенф лурамін.
Ще в одній формі здійснення ще однією активною речовиною є сибутрамін.
В одній формі здійснення ще однією активною речовиною є орлістат.
В одній формі здійснення ще однією активною речовиною є мазиндол або фентермін.
В одній формі здійснення сполуки формули | вводяться у комбінації з баластними речовинами, переважно нерозчинними баластними речовинами (дивись, наприклад, цератонія/каромакс У (цип Н.). еї аі. Сагоб риїр ргерагайоп ог ігеайтепі ої ПурегспоЇезіегоіїетіа // Айдмапсев іп ТПегару. - 2001. - 18(53. - Р. 230-6).
Каромакс є продуктом, що містить цератонію, продукт Миїгіпома, Мшгйоп Зресіаціевз 5 Роса Іпдгедіепіз СтрнН,
Іпдивіперагк Носпвзі, 65926 Егапктіиг/Маїп. Комбінація з каромаксом З може знаходитися в одній готовій 70 препаративній формі, або може бути введена шляхом роздільного введення сполуки формули І! і каромаксу 7.
При цьому каромакс? може вводитися також у вигляді продуктів харчування, як, наприклад, у хлібобулочних виробах або часточках мюслі.
Мається на увазі, що будь-яка придатна комбінація сполук відповідно до винаходу з однією або декількома зазначеними вище сполуками і, на вибір, однією або декількома додатковими фармакологічно активними 72 речовинами повинна розглядатися як така, що підпадає під об'єм вимог даного винаходу. с о «в) « «в) с і -
З с і» -І (ее) («в) щ» (42)
Ф) іме) 60 б5 зв "МЕ | й . Ще ни и ств я їі Щ- - г Не в й й Ше: ЯКЕ те їй : и : су ! й ді ма ся и Кз й й ак то Ж. ж М І ; й ів, дійки ій тт, пев нк та я пе ск. ШИ
З й 5 « с Е о жк. --яй . «ар; Ба "МИ . "в Я лін ія т й гі сій НЯ т ти гої ю З і й іс Кі Кк ХА ль щі Шен | ; 7 нос сі ей Я ще и ек В яви Ле і: сен я гаї т й я ун я А их. зв й МЕ НИ Ще! ак. б Що о
В с ДИ КИ у КИ
З . Юа 30 х ух й в и ЧИ, ЧИ Ь А г « ож спнан нан ня Ши Ма ря р б щи І я Га») відо ча. Ж дош. Й 35 рек ИН оре іс СА з А. ї- я п и тн сн о | Шк и Я 5 о й ЧТ Шк й жі й я. М й зн : Но и: тіл В «
ННЯ ги 5 сив ІЙ | | Й їн - А Я, че є. т - ! шв
І)» | НЕ су. дв Де світі Ж ста з с їй Ше
ОК Ще | сей 75 В а ДН Це» ЦИ со щ : Ян ди ой со ще Мт ей де б з: ки же й Бе вач, їх в З ши завонию ше «2 її со в ВИ Ной і ї . ше о
ЗР, гФ) Наведені далі у Табл.1 приклади пояснюють винахід, не обмежуючи його. 7 Таблиця!
Сполуки формули І бо б5 й: Ї он ка 10
Са. |шЯ. ня. ше, ці (щі (пі ві Еко звя Неля а сі, м, ну, "Ть Ти Г- УР Б Тож в (листю вою З ківксвалюши ля с с СЛКЛИЕьсс Б жила З ї: слини сли лом НЯ я кс, ти І ті Юшко аг, а.с, "п, п саги, ке "я «Дек сви ня ШИ "ШТ М гей М т ши ГИ ик" с щі --й- | о 12 | 1, че п, п с І ЕТ ГИ Її - с
Та, зе тІ вн, НК п пиши ши М чи Бо ляти ЕЕ її - пив в рвтяря Зрете ее з ря КЕ ОС ЕЕ її ле З КЗ є я рек юю - рен КІ рякк пет Ти стрестесюх гро Ко 11 5 "поет юю ЮК 6513 7 с плссальсклиНВ В и СНИ с С СВ В С ВН і» прекчк рем ке ее. з-сСі, ч., НК, Н сі
ДН екс лили ля слини й сливи Ба о ННЯ ю сраки в 1 є 1 Р в спітктжєть вк в ТЕ 1 ковтати вв «Ж«сюТ- 1 7 -01, Н, " во фІприеєьк»и кре ке ку вртетук кв т ривки кре ек 17. пр ит ю прясти ре го п єго о п. а. б5 перен реферат тет ЕЕ Юре рик КР Є 2 яра Кк ри ЕТ прали юю "реак юю юю реиек кв кв перен ет ю рю ве КЄя
ВЕ асан БИ СОЯ сі ННЯ БАН НО СОНЯ МОБ Б ВБ
Пре рю прю ре ретенюя ри юю прп Кр юю піржишкню ре єр ср ткуєи юю юю ре,
БА свв СИНИ САН іс СИНИ СНИ СНО МОБ НИ Ле с з Гео юр Ер рер тю о
Болонья НО СН сс СНО СН БАН ВОНО СИ ВЕ презкеє рр юю ор ве юю СИ ЛО ли БИ їй ї- « лети кю кН НКЮ о прак сани си зви В С со всхосвьскЛІ И СВН ЗНО СОНЯ СНО СОНЯ ЛОБ Св ВОНО
До ся сороовьвоєи вв ст з СЛОНИ СНО СОНЯ ННЯ Со ННЯ й рак в рю рек т и « о те кю КР з - 4- "КЕ, М с со рертекаии ютртв т ю т р весни Кр р )»
ЛЕ ісльсввастьМ АЙ СНИ СЛИВНВОНИХ МА сли ЗОНИ ВИ СВЙ 2-сС1, 4-Е, НН, Н сі Ок в|приикє кКЕ виш Бл ЕЕ реактив юю рю (ее) в пра вк 0 ЕК дою С сви сли сли сла Б з ННЯ
ВВ сь ВИ НИ сі ННЯ СЛОН БНВО ВОНО с НАКОН
Тора Юр ерененяю юр ореєев юю Тврея з ререєкю вкорне кою юр ре їмо) 60 б5
Вкій Півні о ой ПОЛО Па По ПО Сас по Б та |3-с1, 24-Б, Н, Я т) ок 25В --рі, 3-41, 9-0, ок н пре нк р в Е рек юю ТТ пре кре ги 1 зорею юр Твоєю т пат Кр гг ГР
Після А НИ сіли СНИ А БНО ПОНІ са НІ н пртекии | 1. еуниекви рє КК зуссзатюєі єв КК піасєкваютр юве ТГЮТ пкт р Є о раси ве о пр рр и ее |, рот ре КЕ «в)
Про | Жт. шт. хя. ті кі | Кк ту пе ЇЇ я 7 як рнк ее т| т.пя. | «Е ж Ти. в. зко нон ГУ 7 З лк ОЇ ча с | о ос (Їжак яв вк но оЇн 7 нд жа н пк й со та 132 сн,, ях ак, пОТИ мети 1 ун НН РТ І ч-
Фа |і піт не. н. но |н осн, е Кк ск ті 2 це. зап. п. но/|н сон, нок г з й
Ти |» сн. бал. і. ко ЦИ іх, ТП ж Р лк
Ед еестин те МЕТ Ктяти 717 ше егишич пдгляг ГИ пи -К 77 5 « із те-см, Я Б, Н. Й т я її тин р ш за: с, 5 сі, й. бл 73 Беж п" ТІ о фают т с "ля Ї Фі. яко. п і її Заклтут ГТ ТИЖ ГТ - (2 1:а 1» пе Ти сь. Я Кк. 8-ж, нок нотеена 7 Тн стін ік ЗО Тахо Й пиТраята кю вноЇч їн оСТелисних Ін ГИ ТИ ток гаї ! «Під вказівкою "МС ок" потрібно розуміти, що був виміряний мас-спектр або ВЕРХ-МС і в ньому був -І виявлений молекулярний пік (молекулярна маса «Н). со Як порівняльний приклад А було синтезовано сполуку за прикладом 5 патенту (ЕР, 0193249). Порівняльний приклад А має структуру: («в)
ЧК» о ол іме)
Сполуки формули І! відрізняються сприятливою дією на цукровий обмін, зокрема, знижують рівень цукру у 60 крові і підходять для лікування діабету типу 2. Дані сполуки можуть тому застосовуватися індивідуально або у комбінації з іншими активними речовинами, що знижують рівень цукру у крові (антидіабетичними засобами).
Сполуки формули І підходять, крім того, для лікування пізніх діабетичних ускладнень, як, наприклад, нефропатія, ретинопатія, невропатія, а також інфаркт серця, інфаркт міокарда, периферичні облітеруючі ендартеріїти, тромбозр, артеріосклероз, синдром Х, загальне ожиріння, запалення, імунні захворювання, бо аутоїмунні захворювання, як, наприклад, СНІД, астма, остеопороз, рак, псоріаз, хвороба Альцгеймера,
шизофренія та інфекційні захворювання.
Активність сполуки визначали наступним чином:
Тест на активність глікогенфосфорилази а
Вплив сполук на активну форму глікогенфосфорилази (СРа) вимірювали у зворотному напрямі, простежуючи синтез глікогену з глюкозо-1-фосфату за допомогою визначення виділення неорганічного фосфату. Всі реакції здійснювали з повторним вимірюванням у 96 ямкових мікротитраційних планшетах (Наїї Агеа Ріайез, Совіаг Муг. 3696), причому зміну поглинання вимірювали по утворенню продукту реакції за допомогою лічильника Миїйізкап
Азсепі ЕїЇїза (І аб зузіетв, Фінляндія) при вказаній нижче довжині хвилі. Щоб виміряти ферментну активність сРа 7/0 У протилежному напрямі, вимірювали перетворення глюкозо-1-фосфату У глікоген і неорганічний фосфат за загальним методом Енгерса і співр. (Епдеге Н.О., ЗпеспозКу 5., Мадзеп М.В., Сап. 9. Віоспет. - 1970. - 48(7). - Р. 746-754) з наступними модифікаціями: глікогенфосфорилазу а людини (наприклад, з 0,7бмг білка/мл (Амепіїз
Рпагта Оецізспіапа, зтьнН), розчинену у буферному розчині Е (25мМ В-гліцерофосфату, рН 7,0, 1ММ ЕДТА і 1ммМ дитіотреїтолу), розбавляли буфером Т (50мМ Нерез, рН 7,0, 100мММ КСІ, 2,5мММ ЕДТА, 2,5мММ Масі» 6НньО) і 75 домішкою 5мг/мл глікогену до концентрації 1Омкг білка/мл. Речовини, що тестуються, були приготовані у вигляді 10ММ розчину у ДМСО і розбавлені до концентрації 50 мкМ буферним розчином Т. До 10мкл цього розчину додавали 1Омкл глюкози концентрацією 37,5мММ, розчиненої у буферному розчині Т, і 5мг/мл глікогену, а також 10мкл розчину глікогсенфосфорилази а людини (1Омкг білка/мл) і 20мкг глюкозо-1-фосфату концентрацією 2,5мММ.
Нижнє значення активності глікогсенфосфорилази а в залежності від речовини, що тестується, визначали шляхом додавання 1Омкл буферного розчину Т (0,195 ДМСО). Суміш інкубували 40хв. при кімнатній температурі і вимірювали неорганічний фосфат, що виділяється, за допомогою загального методу Дрюкса і співр. |ОгоескКез Р.,
ЗспіпгеІ К., Раіїт О., Апа! Віоспет. - 1995. - 230(1). - Р. 173-177| з наступними модифікаціями 5Омкл зупиняючого розчину, що містить 7,3ММ молібдату амонію, 10,9ММ ацетату цинку, 3,695 аскорбінової кислоти, 0,990 ДСН, додавали до 50мкл суміші ферментів. Через бОхв. інкубування при 4593 вимірювали поглинання при су 820нм. Для визначення фонового поглинання в окрему насадку додавали зупиняючий розчин безпосередньо після о додавання розчину глюкозо-1-фосфату, Даний тест здійснювався при концентрації речовини, що тестується, 10мкМ, щоб визначити відповідне придушення глікогенфосфорилази а речовиною, що тестується, іп міго. о зо з о со зв ї- юю нн ши ши ее їх в в 1 но с ух 4 в 5 со пиши нт о то» о 25 о й ня 60 вв, вв, дв
ЗА 59 вв. вв, вв. о вв. ат ів вв, вв. вв. вв. вв. сч о нини ин
Ф зо - о пи иися со з Кк пи т вв. « я вв, З с
І» пиши ст 4 вв. - вв со во о з т. о ав. вв. вв. зв о вв, тю ю вв. во вв. вв. 3 бе 98 100 95
Порівняльний приклад А показує 395 інгібування при 1Омкм.
З таблиці випливає, що сполуки формули І! інгібують активність глікогенфосфорилази а і тому придатні для зниження рівня цукру у крові. Зокрема, сполуки формули І у порівнянні з порівняльним прикладом А виявляють підвищену від 14 до 36 разів активність.
Далі детально описується одержання однієї сполуки, інші сполуки формули | були одержані аналогічно, можливо, із застосуванням звичайного методу захисту груп.
Експериментальна частина то Приклад 1 а) 2-хлорбензоїлізоціанат 1,03г (6б,бммоль) 2-хлорбензаміду суспендували у Змл дихлорметану. Після додавання 1,17г (9,2ммоль) оксалілхлориду нагрівали 17год. зі зворотним холодильником. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і без 75 подальшого очищення направляли на стадію Б. 5) /3-І3-(2,4-дихлорбензоїл)-уреїдо|-4-метоксибензойна кислота 2-хлорбензоїлізоціанат (стадія а) з'єднували з вмл ацетонітрилу і змішували з суспензією 1,1г (бммоль) 4-аміно-З-нітробензойної кислоти у 24мл ацетонітрилу. Нагрівали З,5год. зі зворотним холодильником, після охолоджування осад відфільтровували, промивали ацетонітрилом і сушили у вакуумі. Одержали 1,68г (7795) бажаного продукту.
Температура плавлення - 2402С (розкладання).
Приклад 2 а) 4-І3-(2-хлор-4,5-дифторбензоїл)-уреїдо|-3-трифторметоксибензойна кислота
Одержання сполуки здійснювалося у вигляді реакції в одному реакторі.
ЗО, Ог (155,8ммоль) 2-хлор-4,5-дифторбензойної кислоти поміщали в круглодонну колбу об'ємом тл з сч ов Газонепроникною механічною мішалкою і дистиляційною насадкою в атмосфері захисного газу. Після додавання
ЗбОмл толуолу при перемішуванні додавали 29,01мл тіонілхлориду і одержану суміш нагрівали до 602С. При 602С (о) реакційну суміш перемішували ще 1,5год. і потім додавали 0,1мл піридину. Ще через 1,5год. при 602С з суміші відганяли при нормальному тиску 9Омл рідини (максимальна температура бані 1252). Потім реакційний розчин охолоджували до 202 і при 20-352С (охолоджування на льодяній бані) вводили газоподібний аміак до насичення ав розчину. Після цього при 202С до суміші додавали 1бОмл ТГФ, а також 120мл деїіонізованої води. Водну фазу « відділяли, а органічну фазу промивали 595 водним розчином гідрокарбонату натрію. Потім органічну фазу азеотропно сушили шляхом відгону 250мл рідини у вакуумі при 502. До охолодженої до 202С реакційної 2 суспензії додавали 17мл оксалілхлориду. Суміш потім перемішували ще 2год. при 2092 і потім перемішували Фу 4год. при 5020. З суміші відганяли у вакуумі при 502 200мл рідини, потім додавали 200мл толуолу і знову відганяли у вакуумі при 502 200мл рідини. Суміш охолоджували до 202 і змішували з розчином 26,49г - (119,вммоль) 4-аміно-3-"трифторметокси)бензойної кислоти у 7бмл ТГФ. Продукт відділяли фільтрацією через скляний нутчфільтр і сушили у вакуумі при 502С до постійної ваги. Було одержано 52,6г бажаного продукту.
Температура плавлення - 23626. «
Б) ТАІЗ-сіль 4-І3-(2-хлор-4,5-дифторбензоїл)-уреїдо|-3-трифторметокси-бензойної кислоти шв с Суміш 10,0г (22,79ммоль) 4-І3-(2-хлор-4,5-дифторбензоїл)-уреїдо|-3-трифторметоксибензойної кислоти і
З,0г ососо-трис-(гідроксиметил)-метиламіну нагрівали у 400мл 2-пропанолу зі зворотним холодильником, доки не і» утворювався прозорий розчин. Гарячий розчин фільтрували і концентрували до об'єму З1Омл. При охолоджуванні до 202С продукт кристалізувався з розчину. Було одержано 10,4г бажаного продукту.
Температура плавлення - 176260. - Сполуки формули І могли бути одержані шляхом взаємодії сечовини формули 2 або похідних аніліну формули оо З з ароїлізоціанатами, реакційноздатними похідними кислоти, хлорангідридами кислоти або ангідридами формули 4, («в) їз | ; с он ОН нн І ко о в па в к2 Ге) 0 іме) во 2 з н в яких К1-Кб мають вказані вище значення. Одержані у результаті вільні кислоти формули | можуть потім реагувати з відповідними основами з одержанням відповідних фізіологічно переносимих солей сполуки формули І.
Для пояснення: якщо формула 4 є хлорангідридом кислоти, У означає СІ, якщо 4 являє собою ізоціанат, У ве означає М-0-0, а якщо 4 є ангідридом, У означає
, на о о З "ю
Переважний спосіб одержання сполуки формули І через ароїлізоціанат 4а, як показано на наступній схемі: зинйракжн: з, щі йщі КН а
СІ сет пен нвьльнтинх
У ВЛ НИх вно НЕО еВ Ше й " й ЕТ: | се р о с Й Без ви о що ве я х о 3о ще говиділенній « о же наприкляду со - т я ай Яся - си ва І. дню ве :7 ЖК но
Є Вайраклидь яко Я.Д.
І шт ія «тай ця я а ' о ке
І» ! иа ОКО й І
Ша ат о й аа ШТ і : І з. ЕЕ г Зе: йо, дано т Їд м ле В - МАЛЕ Ва ве: со воно ч. («в) з «» Е їй (Я о й В. ; і я й : т чо: я до. В х. . "Ве ГИ: С: ' лиш 27 состе Я ОО о то вк ти де ЖК І Ще. ту се: бо Одержання сполуки | може здійснюватися в одному реакторі, що сильно спрощує промислове виробництво.
Для цього сполуку 45 переводять у прийнятному розчиннику, наприклад, толуолі, за допомогою придатних реагентів, як, наприклад, тіонілхлорид або оксалілхлорид, у хлорангідрид кислоти. При цьому у міру потреби для повноти реакції додають прийнятний каталізатор, як, наприклад, піридин, М-метилпіролідон або ДМФ. Після ря видалення реагентів, що не прореагували (як, наприклад, тіонілхлорид), хлорангідрид кислоти за допомогою придатних реагентів, наприклад, введенням газоподібного аміаку у реакційний розчин або додаванням розчину аміаку у прийнятному розчиннику, як, наприклад, ТГФ, переводять в амід кислоти 4с. Реакційну суміш змішують з такою кількістю води і прийнятного розчинника, як, наприклад, ТГФ, що всі тверді речовини переходять у розчин. Після відділення фаз промивають розчином гідрокарбонату натрію, після чого органічну фазу сушать.
Додаванням оксалілхлориду і подальшим нагріванням амід кислоти 4с переводять в ароїілізоціанат 4а. Після видалення оксалілхлориду, що не прореагував, анілін За розчиняють у прийнятному розчиннику, як, наприклад,
ТГФ, і додають до розчину ароїлізоціанату 4а, причому продукт реакції випадає з розчину в осад. Сполуку формули І відділяють фільтрацією. ТКІ5-сіль сполуки формули | викристалізовується після розчинення сполуки формули !/ з ТКІЗ у прийнятному розчиннику, як, наприклад, 2-пропанолі, при кипінні з подальшим 7/0 охоплоджуванням розчину.
Claims (18)
1. Сполуки формули 4 о ' кЗ о о ан 8 й рІщ ув их В ко Кк5 с Б Дд8 КО о в якій: | «в) К7, К8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО», СМ, О-(С4-Св)-алкіл, О-(С2-Св)-алкеніл, « О-(С2-Св)-алкініл, О-505-(С4-Су)-алкіл, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ або ВГ; (ав) КІ, кК2 незалежно один від одного - Н, (С.--Св)-алкіл, причому алкіл може бути заміщений ОН, со О-(С4-С;)-алкілом, МН», МН(С.--С;)-алкілом, МНІ(С--Св)-алкіл|д-групою, О-(С4-Св)-алкіл, СО-(С1-Св)-алкіл, СОО-(С1-Св)-алкіл, (С4-Св)-алкілен-СООН або (С.-Св)-алкілен-СОО-(С.-Св)-алкіл; - КЗ - Н, Р, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООМК11, М(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(С--С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООКІ11 або М(К16ХК17); « К4 - Н, Р, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООМК11, М(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(Сі-С/)-алкілен, причому алкіл, но с циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООКІ11 або М(К 16Х(К17); у» К5Б - Н, РЕ, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООМК11, М(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(Сі-С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООКІ11 або М(К16ХК17); Кб - Н, РЕ, СІ, Вг, МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООМК11, М(К12)(К13), (С4-Св)-алкіл, - (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(Сі-С/)-алкілен, причому алкіл, со циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОК11, СООКІ11 або М(К16ХК17); К11 - Н, (С.-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл або (Со-Св)-алкініл, причому алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути о одно- або багаторазово заміщені Е, СІ, Вг, ОН або О-(С.-Су)-алкілом; їх 20 К12, К13 незалежно один від одного - Н, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл-(С4-С; )-алкілен, СОО-(С4-Су)-алкіл, СОО-(Со-Су)-алкеніл, феніл або 5О»-феніл, причому «2 фенільне кільце може бути до двох разів заміщене РЕ, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, О-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕ»з, СсОоОНн, С00-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; або К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл, 29 який може містити до двох інших гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до чотирьох Ф! разів заміщений РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, (С4-С/)-алкілом або М(К14ХК15); К14, К15 незалежно один від одного - Н, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, де (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С/)-алкілен,ї СОО-(С1-Су)-алкіл, СОО-(С5-Су/)-алкеніл, феніл або 5О»-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене РЕ, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, О-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕ»з, 60 СООН, Со0-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; К16, К17 незалежно один від одного - Н, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3з-С7)-циклоалкіл-(С4-Сл)-алкілен,ї СОО-(С1-Су)-алкіл, СОО-(С2-Су)-алкеніл, феніл або 50О5-феніл, причому фенільне кільце може бути до двох разів заміщене РЕ, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, О-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕ»з, СсОоОНн, С00-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; б5 або К16 і К17 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл,
який може містити до двох інших гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до чотирьох разів заміщений РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, (С4-С/)-алкілом або М(К14ХК15); причому завжди щонайменше один із залишків КЗ, К7, Ке8, КУ і К10 не є воднем; а також їх фізіологічно прийнятні солі.
2. Сполуки формули І за п. 1, які відрізняються тим, що залишки означають: К?7, К8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, Е, СІ, Вг, ОН, МО», СМ, (С4-Св)-алкіл або О-(С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; КІ, 2 - Н; 70 КЗ - Н, РЕ, СІ, Вг МО», СМ, О-К11, незаміщений О-феніл, 5-К11, СООК11, М(К12Ху(К13), (С.-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл або (С3-С7)-циклоалкіл-(Сі-С/)-алкілен, причому алкіл, циклоалкіл і алкініл можуть бути одно- або багаторазово заміщені РЕ, СІ, Вг, ОК11 або СООКІ11; КА - Н, Е, СІ, МО», О-К11, Щ(К12Х(К13) або (С4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; К5 - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; Кб - Н, РЕ, СІ, МО», О-К11, МЩ(К12ХК13) або (С.4-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; К11 - Н, (С4-Св)-алкіл, (С1-Св)-алкілен-О-(С4-Св)-алкіл або (С1-Св)-алкіл-ОН, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Р; К12, К13 незалежно один від одного - Н або (С.-Св)-алкіл; або К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 3-7--ленний насичений гетероцикл, який може містити до двох інших гетероатомів з групи М, О або 5, причому гетероцикл може бути аж до чотирьох разів заміщений РЕ, СІ, Вг ОН, оксо, (С4-Су)-алкілом або М(К14Х(К15); с К14, К15 незалежно один від одного - Н, (С4-Св)-алкіл, (Со-Св)-алкеніл, (Со-Св)-алкініл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С1-С4)-алкілен,ї СОО-(С1-Су4)-алкіл, СОО-(Со-Су)-алкеніл, феніл або 5О»-феніл, причому і) фенільне кільце може бути до двох разів заміщене РЕ, СІ, СМ, ОН, (С4-Св)-алкілом, О-(С4-Св)-алкілом, СЕз, ОСЕ»з, СсОоОНн, С00-(С1-Св)-алкілом або СОМН»; а також їх фізіологічно прийнятні солі. о
3. Сполуки формули І за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що залишки означають: К7, 8, КУ, К10 незалежно один від одного - Н, Е, СІ, Вг СНз або СЕ»; - К1, 2, К5- Н; о КЗ - Н, г, СІ, МО», СЕз, О-К11, М(К123/К13) або (С.і-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; со КА - Н, Р, СІ, МО», СЕз, О-К11, МЩ(К12ХК13) або (Сі-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або Кк багаторазово заміщений Е; Кб - Н, РЕ, СІ, МО», СЕз, О-К11, М(К123/1К13) або (С.і-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений Е; К11 - Н або (С.-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений БЕ, « К12, К13 - Н або (С.-Св)-алкіл; ш с або обидва залишки К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6--ленний насичений гетероцикл, який може містити додатковий атом кисню; )» а також їх фізіологічно прийнятні солі.
4. Сполуки формули І за п. 1, які відрізняються тим, що залишки означають: К7, 8, КУ, К10 незалежно один від одного Н, Е, СІ, Вг СНз або СЕз; -і КІ, 2, К4, КБ, Кб - Н; КЗ - Н, Е, СІ, МО», 5-К11, Щ(К12ХК13) або (С.-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово со заміщений Е; о К11 - Н або (С.-Св)-алкіл, причому алкіл може бути одно- або багаторазово заміщений БЕ, К12, К13 - Н або (С.-Св)-алкіл; т- або обидва залишки К12 і К13 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6--ленний насичений о гетероцикл, який може містити додатковий атом кисню; а також їх фізіологічно прийнятні солі.
5. Сполуки формули І за одним з пп. 1-4, які відрізняються тим, що вони є відповідно солями трометамолу.
6. Лікарський засіб, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома пп. 1-5.
7. Лікарський засіб за п. б, який відрізняється тим, що додатково містить одну або декілька активних іФ) речовин, що знижують рівень цукру у крові. ко
8. Лікарський засіб за п. 6, який відрізняється тим, що додатково містить один або декілька статинів.
9. Застосування сполук за одним або декількома пп. 1-5 для одержання лікарського засобу для зниження бо рівня цукру у крові.
10. Застосування за п. 9 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 2.
11. Застосування сполуки за одним або декількома пп. 1-5 у комбінації щонайменше ще з однією активною речовиною, що знижує рівень цукру у крові, для одержання лікарського засобу для зниження рівня цукру у крові.
12. Застосування за п. 11 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 2. 65
13. Спосіб одержання лікарського засобу, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома пп. 1-5, який відрізняється тим, що активну речовину змішують з фармацевтично придатним носієм і дану суміш переводять у придатну для введення форму.
14. Спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що сечовини формули 2 або похідні аніліну формули З піддають взаємодії з ароїлізоціанатом, реакційноздатними похідними кислоти, хлорангідридами Кислоти або ангідридами формули 4 т о , пї о , а ,
КЗ . з . 1 он ан еВ 7 , ; ч тю НН кб не вв Кк к2 Ро 2 5 ? З КУ Ко 4 в яких К1-К10 мають вказані у п. 1 значення.
15. Спосіб одержання сполуки формули І за п. 14, який відрізняється тим, що ароїлізоціанати формули 4а піддають взаємодії з кислотою формули За 9 Я е ШИ 7 ке М-сСто ек Он ку ТО Га ня о о ко 3 | «в) а « де К1-К10 мають вказані у п. 1 значення. о
16. Спосіб одержання фізіологічно переносимих солей сполуки формули І, який відрізняється тим, що вільні кислоти сполуки формули І піддають взаємодії з відповідною основою. (ее)
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що основа є шо а- трис-(гідроксиметил)-метиламіном м (трометамол).
18. Спосіб одержання сполук формули І, який відрізняється тим, що відповідно до наступної схеми реакції, в якій К1І-К10 мають значення, вказані у п. 1, « наприклад; ю р д З с о 1. ВОСІ., толудп 1» кі 2 щі: 2. МНа(д Он - 'Я-------в
4 3. ТНЕ, Н.О -І
4. Ма/НСО, со КЗ ее («в) їх 46 о о ? сі о к7 - НВ сі еВ мо М м-с2-о і) о зоз по толуол КУ КО зо З о 4 да не виділений б5
4 о наприклад, Кк де я 1. Талувл/ТтГф
2. но ю НМ кб Ко за кА о кЗ но он оо он Кк й Др Кв Ко МІ МІ нм он -- 4 4 4 - кі к2 0 к5 сч зв наприклад: к9 КО о 2-пропанол кА о о « кЗ : о о Он о Кк? со
Ка. М МІ кб - Кк кг Ко е9 КО « но он но с )» Нм он на першій стадії сполуку 45, у прийнятному для цього розчиннику, за допомогою придатного реагенту -І переводять у хлорангідрид кислоти, і на другій стадії одержаний таким чином хлорангідрид кислоти у прийнятному для цього розчиннику за со допомогою придатного реагенту переводять в амід кислоти 4с, і о на третій стадії амід кислоти 4с реакцією з оксалілхлоридом переводять в ароїлізоціанат 4а, і на четвертій стадії ароїлізоціанат 4а піддають взаємодії з аніліном За у прийнятному розчиннику з ве утворенням вільної кислоти сполуки формули |, і о на п'ятій стадії вільну кислоту сполуки формули І! піддають взаємодії з основою з одержанням фізіологічно переносимої солі сполуки формули |. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і іФ, науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10215907A DE10215907A1 (de) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| PCT/EP2003/003251 WO2003084922A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-03-28 | Acyl-4-carboxy-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78040C2 true UA78040C2 (en) | 2007-02-15 |
Family
ID=28684935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109224A UA78040C2 (en) | 2002-04-11 | 2003-03-28 | Acyl-4-carboxyphenyl urea derivatives, a process for preparation thereof (variants), a medicament based thereon and a process for preparation thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1497262B1 (uk) |
| JP (1) | JP4328211B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040097333A (uk) |
| CN (1) | CN1286805C (uk) |
| AR (1) | AR039403A1 (uk) |
| AT (1) | ATE476412T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003216900A1 (uk) |
| BR (1) | BR0309242A (uk) |
| CA (1) | CA2481817A1 (uk) |
| DE (2) | DE10215907A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045347A (uk) |
| HR (1) | HRPK20040930B3 (uk) |
| HU (1) | HUP0500440A2 (uk) |
| IL (1) | IL164249A0 (uk) |
| MA (1) | MA26390A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04009468A (uk) |
| NO (1) | NO20044882L (uk) |
| NZ (1) | NZ535834A (uk) |
| OA (1) | OA12805A (uk) |
| PA (1) | PA8570901A1 (uk) |
| PE (1) | PE20040374A1 (uk) |
| PL (1) | PL371279A1 (uk) |
| RU (1) | RU2004133045A (uk) |
| TN (1) | TNSN04199A1 (uk) |
| TW (1) | TW200404762A (uk) |
| UA (1) | UA78040C2 (uk) |
| UY (1) | UY27761A1 (uk) |
| WO (1) | WO2003084922A1 (uk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10306502B4 (de) * | 2003-02-17 | 2005-03-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
| DE10309929B4 (de) * | 2003-03-07 | 2006-02-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| CA2624102A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
| DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007042154A1 (de) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8895547B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-11-25 | Sanofi | Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof |
| WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2766349B1 (de) | 2011-03-08 | 2016-06-01 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| JP6358942B2 (ja) * | 2014-12-05 | 2018-07-18 | 沢井製薬株式会社 | エンドトキシンの測定用試薬及びエンドトキシンの測定方法 |
| AU2019318209B2 (en) | 2018-08-10 | 2025-09-25 | Diapin Therapeutics, Llc | Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2843851A1 (de) * | 1978-10-07 | 1980-04-17 | Bayer Ag | Substituierte n-benzoyl-n'-tert.-alkoxycarbonylphenyl-(thio)-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide |
| DE3100911A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-benzoyl-n'-phenylharnstoffe und ihre verwendung zur bekaempfung von insekten |
| DE3217619A1 (de) * | 1982-05-11 | 1983-11-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,4-dihalogenbenzoyl-(thio)harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE3217620A1 (de) * | 1982-05-11 | 1983-11-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,5-dihalogenbenzoyl-(thio)harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| ATE43788T1 (de) * | 1983-09-01 | 1989-06-15 | Duphar Int Res | Benzoylharnstoffe mit antitumoraler wirkung. |
| ATE40111T1 (de) * | 1984-07-05 | 1989-02-15 | Duphar Int Res | Benzoylharnstoffverbindungen sowie solche enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen. |
| IE860511L (en) * | 1985-03-01 | 1986-09-01 | Alfa Farmaceutici Spa | "Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity" |
| DE3722155A1 (de) * | 1987-07-04 | 1989-01-12 | Basf Ag | (n-benzoyl-n'-halogenalkoxycarbonylphenyl)-harnstoffe |
| FI974437A7 (fi) * | 1995-06-06 | 1997-12-05 | Pfizer | Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)amideja ja johdannaisia glykogee nifosforylaasi-inhibiittoreina |
| US20010053791A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-12-20 | Babcock Walter C. | Glycogen phosphorylase inhibitor |
| NZ523034A (en) * | 2000-06-09 | 2004-07-30 | Aventis Pharma Gmbh | Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament |
| GB0021831D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6677365B2 (en) * | 2001-04-03 | 2004-01-13 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
| PE20021091A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
| DE10215908B4 (de) * | 2002-04-11 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-04-11 IL IL16424902A patent/IL164249A0/xx unknown
- 2002-04-11 DE DE10215907A patent/DE10215907A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-28 AT AT03712111T patent/ATE476412T1/de active
- 2003-03-28 JP JP2003582121A patent/JP4328211B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 AU AU2003216900A patent/AU2003216900A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 HR HR20040930A patent/HRPK20040930B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 NZ NZ535834A patent/NZ535834A/en unknown
- 2003-03-28 RU RU2004133045/04A patent/RU2004133045A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 CN CNB038081873A patent/CN1286805C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 MX MXPA04009468A patent/MXPA04009468A/es unknown
- 2003-03-28 BR BR0309242-9A patent/BR0309242A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 WO PCT/EP2003/003251 patent/WO2003084922A1/de not_active Ceased
- 2003-03-28 PL PL03371279A patent/PL371279A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 KR KR10-2004-7016158A patent/KR20040097333A/ko not_active Withdrawn
- 2003-03-28 UA UA20041109224A patent/UA78040C2/uk unknown
- 2003-03-28 HU HU0500440A patent/HUP0500440A2/hu unknown
- 2003-03-28 OA OA1200400276A patent/OA12805A/fr unknown
- 2003-03-28 EP EP03712111A patent/EP1497262B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 DE DE50312949T patent/DE50312949D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 CA CA002481817A patent/CA2481817A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-07 PE PE2003000349A patent/PE20040374A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 AR ARP030101247A patent/AR039403A1/es unknown
- 2003-04-09 PA PA20038570901A patent/PA8570901A1/es unknown
- 2003-04-09 TW TW092108057A patent/TW200404762A/zh unknown
- 2003-04-11 UY UY27761A patent/UY27761A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-20 MA MA27867A patent/MA26390A1/fr unknown
- 2004-10-08 TN TNP2004000199A patent/TNSN04199A1/en unknown
- 2004-10-08 EC EC2004005347A patent/ECSP045347A/es unknown
- 2004-11-09 NO NO20044882A patent/NO20044882L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004133045A (ru) | 2005-05-27 |
| CN1646485A (zh) | 2005-07-27 |
| PE20040374A1 (es) | 2004-07-20 |
| TNSN04199A1 (en) | 2007-03-12 |
| TW200404762A (en) | 2004-04-01 |
| JP4328211B2 (ja) | 2009-09-09 |
| HRPK20040930B3 (en) | 2006-09-30 |
| PA8570901A1 (es) | 2003-11-12 |
| EP1497262B1 (de) | 2010-08-04 |
| AU2003216900A1 (en) | 2003-10-20 |
| PL371279A1 (en) | 2005-06-13 |
| WO2003084922A1 (de) | 2003-10-16 |
| CN1286805C (zh) | 2006-11-29 |
| IL164249A0 (en) | 2005-12-18 |
| MXPA04009468A (es) | 2005-01-25 |
| MA26390A1 (fr) | 2004-11-01 |
| UY27761A1 (es) | 2003-10-31 |
| DE50312949D1 (de) | 2010-09-16 |
| HRP20040930A2 (en) | 2005-04-30 |
| JP2005522480A (ja) | 2005-07-28 |
| OA12805A (fr) | 2006-07-11 |
| NZ535834A (en) | 2006-07-28 |
| DE10215907A1 (de) | 2003-11-06 |
| BR0309242A (pt) | 2005-02-09 |
| CA2481817A1 (en) | 2003-10-16 |
| HUP0500440A2 (hu) | 2005-08-29 |
| WO2003084922A8 (de) | 2005-01-13 |
| AR039403A1 (es) | 2005-02-16 |
| ATE476412T1 (de) | 2010-08-15 |
| NO20044882L (no) | 2004-11-09 |
| ECSP045347A (es) | 2004-11-26 |
| KR20040097333A (ko) | 2004-11-17 |
| EP1497262A1 (de) | 2005-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78040C2 (en) | Acyl-4-carboxyphenyl urea derivatives, a process for preparation thereof (variants), a medicament based thereon and a process for preparation thereof | |
| EP1404650B1 (de) | Carbonsäureamid substituierte phenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel | |
| US20020151586A1 (en) | Acylphenylurea derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| NZ529882A (en) | Methods of treating leukemia | |
| WO2006015700A1 (de) | Substituierte, bizyklische 8-piperidino-xanthine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| NZ537004A (en) | N-benzoylureidocinnamate derivatives, method for production and use thereof | |
| JP4374428B2 (ja) | 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法 | |
| MXPA04009239A (es) | Derivados de acil-3-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su utilizacion. | |
| US7223796B2 (en) | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use | |
| US7179941B2 (en) | Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use | |
| DE10309929B4 (de) | Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| EP1590322B1 (de) | Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| CA1121268A (en) | Antiviral combinations | |
| US7781459B2 (en) | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments | |
| US7049341B2 (en) | N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use | |
| CA2500763A1 (en) | Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenyl-urea derivatives, production method and use thereof as medicine | |
| DE10116768A1 (de) | Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO2005012244A1 (de) | Substituierte benzoylureido-o-benzoylamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| ZA200308308B (en) | Carboxamide-substituted phenylurea derivatives and method for production thereof as medicaments. |