KR20100016580A - 신나미드 유도체의 원폿 제조 방법 - Google Patents

신나미드 유도체의 원폿 제조 방법 Download PDF

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KR20100016580A
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세이지 요시카와
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

염기의 존재 하에서, 하기 식(2)으로 표시되는 화합물과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시키고, 필요할 경우에는 보호기를 제거함으로써, 하기 식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다. 식(2)에서, R1은 4-플루오로페닐기 등을 나타내고, Q는 -CH(Y)- 등을 나타내고, n은 1 등을 나타내고, 식(1)에서, R은 4-플루오로페닐기 등을 나타내고, Q 및 n은 앞에 기재된 것과 동일하다.
Figure 112009070180368-PCT00011
Figure 112009070180368-PCT00012
신나미드 유도체, 원폿 반응, 알츠하이머병, 아밀로이드 β

Description

신나미드 유도체의 원폿 제조 방법 {ONE-POT PRODUCTION PROCESS FOR CINNAMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009070180368-PCT00001
식에서, R은 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q는 단일결합 또는 -CH(Y)-(여기서, Y는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)를 나타내고, n은 0 내지 2를 나타냄. 한편, 상기 화합물 중에서도 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온은 아밀로이드 β 생성 저하 작용 등을 가지며, 알츠하이머병 등의 아밀로이드 β가 관여하는 질환의 진행 억제제 또는 예방약으로서 유용하다.
알츠하이머병은 신경세포의 변성 및 탈락과 함께 노인반이 형성되고, 신경원 섬유에 변화가 생기는 것을 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는 아세틸콜린에스테라아제 저해제로 대표되는 증상개선제에 의한 대증 요법에 한정되어 있고, 병의 진행을 억제하는 근본 요법제는 개발되어 있지 않다. 알츠하이머병의 근본 요법제를 창출하기 위해서는 병태의 발증 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다.
아밀로이드 전구체 단백질의 대사산물인 아밀로이드 β40 및 아밀로이드 β42(이하, Aβ40 및 Aβ42라 함) 등의 Aβ 단백질은, 신경세포의 변성ㆍ탈락, 나아가서는 치매 증상의 발현에 크게 관여하는 것으로 생각되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조). 따라서, Aβ40 및 Aβ42의 생성을 저하시키는 화합물은, 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방약으로서 기대된다.
본 발명자들은, 식(1)의 화합물, 특히 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온이, Aβ40 및 Aβ42의 생성을 저하시키는 작용을 가지는 것을 발견했다(특허문헌 1 참조). 또한, 특허문헌 1에는, 식(1)의 화합물의 아미드 부분이 피페리돈환인 환형 화합물은, 예를 들면 실시예 125 내지 실시예 130에 개시되고, 상기 환형 화합물은 명세서 106쪽 내지 명세서 114쪽에 기재된 일반적 제조 방법 3 내지 일반적 제조 방법 5에 의해 제조할 수 있다고 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 식(1) 화합물의 아미드 부분이 피페리돈환인 환형 화합물의 제조예가 참고예 1에 기재되어 있다.
그러나, 특허문헌 1에 있어서 실시예가 담보되어 있는 제조 방법은, 주로 일반적 제조 방법 5이며, 본 발명의 식(2)의 화합물과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다 졸-1-일)벤즈알데히드를 축합시키고, 1단계 반응(원폿 반응)으로 식(1)의 화합물을 제조하는 방법은, 특허문헌 1 및 특허문헌 2 중 어느 것에도 기재되거나 시사되어 있지 않다.
비특허문헌 1: Klein WL, 외 7명, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligand (ADDLs) suggests a molecular basis for reversiboe memory loss, Proceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417-10422;
비특허문헌 2: Nitsch RM, 외 16명, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554;
특허문헌 1: WO 2005/115990;
특허문헌 2: WO 2006/046575.
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, Aβ 생성 저하 작용을 가지는, 식(1)의 화합물, 특히 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 신규의 제조 방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 이하의 제조 방법에 의해, 1단계 반응(원폿 반응)으로 고품질인 식(1)의 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기 1) 내지 5)에 관한 것이다:
1) 식(1)로 표시되는 화합물:
Figure 112009070180368-PCT00002
(식에서, R은 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q는 단일 결합 또는 -CH(Y)-(여기서, Y는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, n은 0 내지 2를 나타냄) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
염기의 존재 하에서, 식(2)로 표시되는 화합물:
Figure 112009070180368-PCT00003
(식에서, R1은 적절히 보호된 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q 및 n은 앞에 기재된 것과 동일함)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시키고, 필요할 경우에는 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제조 방법;
2) 상기 염기가 C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물인 상기 1)에 따른 제조 방법;
3) C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물을 염기로서 사용하여 반응시킴으로써 얻어지는 생성물을, 단리(isolation)하지 않고, 계속해서 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드, 아민 화합물, 수산화 알칼리 금속 또는 탄산 화합물을 염기로서 사용하여 반응시키는, 상기 1) 또는 2)에 따른 제조 방법;
4) C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물을 염기로서 사용하여 반응시킴으로써 얻어지는 생성물을, 단리하지 않고, 계속해서 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드 또는 아민 화합물을 염기로서 사용하여 반응시키는, 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 제조 방법; 및
5) 식(1) 및 식(2)의 Q가 -CH(CH3)-이고, 식(1)의 R 및 식(2)의 R1이 4-플루오로페닐인, 상기 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
이하에서, 본 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 의미를 설명한다.
본 명세서에서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있으나, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하 이성체, 부재탄소에 따른 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식으로 기재된 것에 한정되지 않고, 어느 하나의 이성체일 수도 있고 혼합물일 수도 있다. 따라서, 분자 내에 부재탄소 원자를 가지고, 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고, 어느 것이나 포함된다. 또한 결정 다형이 존재할 수도 있지만, 마찬가지로 한정되지 않고 어느 하나의 단일 결정형 또는 그것들의 혼합물일 수도 있고, 무수물이거나 수화물일 수도 있다.
본 발명의 식(1) 및 식(2)의 화합물에 있어서, "6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기" 및 "5원 내지 14원 방향족 복소환기"라 함은 이하의 의미를 가진다.
"6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기"란, 탄소수 6 내지 14의, 단환식, 2환식 또는 3환식의 방향족 탄화수소환기 등을 나타내고, 상기 기에서의 바람직한 기는, 예를 들면, 페닐기 등의 단환식 방향족 탄화수소환기; 예를 들면 인데닐기, 나프틸기, 아즐레닐기 또는 헵탈레닐기 등의 2환식 방향족 탄화수소환기; 또는 예를 들면 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기 또는 안트라세닐기 등의 3환식 방향족 탄화수소환기 등을 들 수 있다.
"5원 내지 14원 방향족 복소환기"란, 탄소수 5 내지 14의 단환식, 2환식 또는 3환식의 방향족 복소환기 등을 나타내고, 상기 기에 있어서의 바람직한 기는, 예를 들면 (1) 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸리닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리디닐기, 퓨리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리디닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 페리미디닐기, 및 페난트롤리닐기 등의 질소 함유 방향족 복소환기; (2) 티에닐기 및 벤조티에닐기 등의 황 함유 방향족 복소환기; (3) 퓨릴기, 피라닐기, 시클로펜타피라닐기, 벤조퓨라닐기 및 이소벤조퓨라닐기 등의 산소 함유 방향족 복소환기; 및 (4) 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸리닐기, 벤조티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 퓨라자닐기, 페녹사지닐기, 피라졸옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노퓨릴기, 퓨로피롤릴기 및 피리도옥사지닐기 등의 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 복소환기를 들 수 있다.
"선택적으로 보호된 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기", "선택적으로 보호된 치환기를 가질 수도 있는, 5원 내지 14원 방향족 복소환기", "치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 환형 방향족 탄화수소환기" 및 "치환기를 가질 수도 있는, 5원 내지 14원 방향족 복소환기"에서의 "치환기"란, 치환기군 A1으로부터 선택되는 치환기를 의미한다. 상기 방향족 탄화수소환기 및 상기 방향족 복소환기는 동일할 수도 있고 상이할 수도 있는, 1∼3개의 치환기를 가질 수 있다.
치환기군 A1은, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C3-8 시클로알킬기, (7) C2-6 알케닐기, (8) C2-6 알키닐기, (9) C3-8 시클로알콕시기, (10) C3-8 시클로알킬티오기, (11) 포르밀기, (12) C1-6 알킬카르보닐기, (13) C1-6 알킬티오기, (14) C1-6 알킬설피닐기, (15) C1-6 알킬설포닐기, (16) 하이드록시이미노기, (17) C1-6 알콕시이미노기, (18) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, (19) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기, (20) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 C1-6 알킬티오기, (21) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼2개의 치환기로 치환될 수도 있는 아미노기, (22) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼2개의 치환기로 치환될 수도 있는 카르바모일기, (23) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼5개의 치환기로 치환될 수도 있는 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기, (24) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5원 내지 14원 방향족 복소환기, (25) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 6원 내지 14원 비방향족 탄화수소환기, (26) 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 5원 내지 14원 비방향족 복소환기, (27) C2-6 알케닐옥시기, (28) C2-6 알키닐옥시기, (29) C3-8 시클로알킬설피닐기, (30) C3-8 시클로알킬설포닐기, (31) -X-A(여기서, X는 이미노기, -O- 또는 -S-를 나타내고, A는 치환기군 A2로부터 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환될 수도 있는 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타냄), (32) -CO-A(여기서, A는 상기와 동일한 의미를 가짐), 및 (33) =CH-A(여기서, A는 상기와 동일한 의미를 가짐)를 나타낸다. 여기서, 치환기군 A2란, (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 수산기, (4) 시아노기, (5) 니트로기, (6) C1-6 알킬기, (7) C3-8 시클로알킬기, (8) C2-6 알케닐기, (9) C2-6 알키닐기, (10) C1-6 알콕시기, (11) C3-8 시클로알콕시기, (12) C3-8 시클로알킬티오기, (13) 포르밀기, (14) C1-6 알킬카르보닐기, (15) C1-6 알킬티오기, (16) C1-6 알킬설피닐기, (17) C1-6 알킬설포닐기, (18) 하이드록시이미노기 및 (19) C1-6 알콕시이미노기를 의미한다.
상기 치환제군 A1 및/또는 A2에 있어서, "할로겐 원자"란 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 나타내고, 바람직하게는 예를 들면 플루오르 원자, 염소 원자 또는 브롬원자이다.
"C1-6 알킬기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기 또는 3-메틸펜틸기 등의 직쇄형 또는 분지형 알킬기가 포함된다.
"C1-6 알콕시기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜틸옥시기 또는 3-메틸펜틸옥시기가 포함된다.
"C1-6 알킬설포닐기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메탄설포닐기 또는 에탄설포닐기가 포함된다.
"C1-6 알킬기로 치환될 수도 있는 아미노기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기가 치환될 수도 있는 아미노기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 또는 디메틸아미노기가 포함된다.
"C2-6 알케닐기"란, 탄소수가 2∼6개인 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐-3-일기, 2-부텐-1-일기 또는 2-부텐-2-일기 등의 직쇄형 또는 분지형 알케닐기가 포함된다.
"C2-6 알키닐기"란, 탄소수가 2∼6개인 알키닐기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기 또는 헥시닐기 등의 직쇄형 또는 분지형 알키닐기가 포함된다.
"C3-8 시클로알킬기"란, 탄소수 3∼8개의 환형 알킬기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
"C1-6 알킬티오기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, n-헥실티오기, 또는 1-메틸프로필티오기가 포함된다.
"C1-6 알킬설피닐기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메탄설피닐기 또는 에탄설피닐기가 포함된다.
"C1-6 알킬카르보닐기"란, 탄소수 1∼6개의 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기 또는 부티릴기가 포함된다.
"C3-8 시클로알콕시기"란, 탄소수 3∼8개의 환형 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기 또는 시클로옥틸옥시기가 포함된다.
"C3-8 시클로알킬티오기"란, 탄소수 3∼8개의 환형 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 또는 시클로옥틸티오기가 포함된다.
"C1-6 알콕시이미노기"란, 이미노기의 수소 원자가 C1-6 알콕시기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 메톡시이미노기 또는 에톡시이미노기가 포함된다.
"C2-6 알케닐옥시기"란, 탄소수가 2∼6개인 알케닐기에 있어서, 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 1-부텐-1-일옥시기, 1-부텐-2-일옥시기, 1-부텐-3-일옥시기, 2-부텐-1-일옥시기 또는 2-부텐-2-일옥시기 등의 직쇄형 또는 분지형 알케닐옥시기가 포함된다.
"C2-6 알키닐옥시기"란, 탄소수가 2∼6개인 알키닐기에 있어서, 하나의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 부티닐옥시기, 펜티닐옥시기 또는 헥시닐옥시기 등의 직쇄형 또는 분지형 알키닐옥시기가 포함된다.
"C3-8 시클로알킬설피닐기"란, 탄소수 3∼8개의 환형 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 설피닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 시클로프로판설피닐기, 시클로부탄설피닐기, 시클로펜탄설피닐기, 시클로헥산설피닐기, 시클로헵탄설피닐기 또는 시클로옥탄설피닐기가 포함된다.
"C3-8 시클로알킬설포닐기"란, 탄소수 3∼8개의 환형 알킬기에 있어서, 하나의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면 시클로프로판설포닐기, 시클로부탄설포닐기, 시클로펜탄설포닐기, 시클로헥산설포닐기, 시클로헵탄설포닐기 또는 시클로옥탄설포닐기가 포함된다.
"6원 내지 14원 비방향족 탄화수소환기"란, 환을 구성하는 원자로서, 6개 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 환형 지방족 탄화수소기를 나타내고, 바람직한 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 스피로[3,4]옥타닐기, 데카닐기, 인다닐기, 1-아세나프테닐기, 시클로펜타시클로옥테닐기, 벤조시클로옥테닐기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵테닐기 또는 1,4-디하이드로나프탈레닐기 등의 지방족 탄화수소기가 포함된다.
"5원 내지 14원 비방향족 복소환기"란, (1) 환을 구성하는 원자의 수가 5∼14이고, (2) 환을 구성하는 원자 중에 1∼5개의, 예를 들면 질소 원자, -O- 또는 -S- 등의 헤테로원자를 함유하고, (3) 환 중에 1개 또는 2개 이상의 카르보닐기, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수도 있고, 5원 내지 14원 비방향족 복소단환기뿐 아니라, 방향족 탄화수소환기와 축합하는 포화 복소환기 또는 방향족 복소환기와 축합하는 포화 탄화수소환기 또는 포화 복소환기를 나타낸다. 5원 내지 14원 비방향족 복소환기의 구체적 예로는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 테트라하이드로퓨라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 티아졸리디닐기, 디옥사닐기, 이미다졸리닐기, 티아졸리닐기, 1,2-벤조피라닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 아자인다닐기, 아자테트라하이드로나프틸기, 아자크로마닐기, 테트라하이드로벤조퓨라닐기, 테트라하이드로벤조티에닐기, 2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐기, 인단-1-온일기, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타피라지닐기, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐기, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐기, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]티에닐기, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티에닐기, 3,4-디하이드로-2H-나프탈-1-온일, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온일기, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온일기 또는 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사피닐기를 포함한다.
상기 치환기군 A1에 있어서, "6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기" 및 "5원 내지 14원 방향족 복소환기"란, 전술한 본 발명에 따른 식(1) 및 식(2)의 화합물에서의 "6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기" 및 "5원 내지 14원 방향족 복소환기"와 동일한 의미를 가진다.
본 발명에 따른 식(2)의 화합물에 있어서, "선택적으로 보호된 치환기를 가질 수도 있는 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기"에서의 치환기의 보호기로서는, 예를 들면 수산기, 카르복시기, 카르보닐기, 아미노기 등의 보호기로서 통상 사용되는 보호기가 포함된다. 상기 보호기는, 제한되지는 않지만, "Protective Groups In Organic Synthesis Second Edition by T.W. Greene and P.G. M. Wuts John Wiley & Sons, Inc."에 기재되어 있는 보호기를 들 수 있다.
수산기의 보호기로는, 예를 들면 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 테트라하이드로퓨라닐기, 1-에톡시에틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 벤질기, tert-부틸기, 알릴기 또는 트리페닐메틸기가 포함된다.
카르복시기의 보호기로는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 에톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, β-p-톨루엔설포닐에틸기, p-메톡시벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기가 포함된다.
카르보닐기의 보호기로는, 예를 들면 1,3-디옥사닐기, 5-메틸렌-1,3-디옥사닐기 또는 5,5-디브로모-1,3-디옥사닐기가 포함된다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들면 N-포르밀기, N-아세틸기, N-클로로아세틸기, N-벤조일기, tert-부틸기, N-프탈이미드기, 디페닐메틸기 또는 벤질기가 포함되고, 따라서 상기 보호기 중 1개 또는 2개가 아미노기에 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 식(2)의 화합물에 있어서, Q의 -CH(Y)-에서의 Y의 "탄소수 1∼6의 알킬기"로서는, 전술한 "C1-6 알킬기"와 동일한 것을 들 수 있다
이하에서, 본 발명에 따른 제조 방법을 상세히 설명한다.
식(1)으로 표시되는 화합물:
Figure 112009070180368-PCT00004
(식에서, R은 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q는 단일 결합 또는 -CH(Y)-(여기서, Y는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, n은 0 내지 2를 나타냄) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은, 염기의 존재 하에서 식(2)로 표시되는 화합물:
Figure 112009070180368-PCT00005
(식에서, R1은 적절히 보호된 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q 및 n은 앞에 기재된 것과 동일함)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시키고, 필요할 경우에 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은, 용매 중에서 염기의 존재 하에, 식(2)의 화합물과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시키고, 얻어진 화합물이 보호기를 함유할 때에는 상기 보호기를 제거함으로써 실행된다. 한편, 본 반응에서 사용하는 식(2)의 화합물 및 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드는, 이론적으로는 동등한 몰량이지만, 원활한 반응을 수행하기 위해서는, 적절히 증감하여 반응을 조정할 수 있다. 식(2)의 화합물은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드에 대해, 바람직하게는 예를 들면 0.1∼1.5배의 몰량, 보다 바람직하게는 예를 들면 1.0∼1.3배의 몰량을 사용할 수 있다.
반응에 사용되는 용매는, 유기 용매 또는 함수(含水) 용매일 수도 있지만, 유기 용매가 바람직하다. 상기 용매는 특별히 한정되지 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 것이 바람직하고, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸에테르, 시클로펜틸 메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디시클로펜틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, c-헥산, n-헵탄 또는 테트라하이드로피란; 또는 이것들의 혼합 용매가 포함된다. 보다 바람직한 예로는 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합 용매가 포함된다.
반응에 사용되는 염기의 바람직한 예로는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 C1-6 알킬리튬, 또는 리튬디이소프로필아미드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘리튬아미드 등의 리튬아미드 화합물을 사용할 수 있고, 보다 바람직한 예로는 리튬디이소프로필아미드를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 적절히 증감할 수 있지만, 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드에 대해, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼3.0배의 몰량, 보다 바람직하게는 1.1∼1.4배의 몰량이다.
반응 온도는, 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약에 따라 다르고, 적절히 변경할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면 -78℃∼10℃, 보다 바람직하게는, 예를 들면 -20℃∼10℃이다.
반응 시간은, 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약, 반응 온도 및 반응의 진행도에 따라 다르고, 적절히 증감할 수 있다. 염기를 가한 후, 반응은 상기 반응 온동에서 일반적으로 바람직하게는, 예를 들면 10분 내지 2시간, 보다 바람직하게는, 예를 들면 약 30분에 완결된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 염기의 존재 하에서 식(2)의 화합물과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시켜 얻어지는 생성물을 단리하지 않고, 계속해서 또한 염기의 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 여기서 사용되는 염기의 바람직한 예로는, 소듐에톡사이드, 소듐메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드; 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민 등의 아민 화합물; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등의 탄산 화합물이 포함된다. 보다 바람직한 예로는, 소듐에톡사이드, 소듐메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드; 또는 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민 등의 아민 화합물이 포함된다.
이러한 염기의 사용량은, 적절히 증감할 수 있지만, 그 양은 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드에 대해, 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼10.0배의 몰량, 보다 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼4.0배의 몰량이다. 반응 온도는 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약에 따라 다르고, 적절히 변경할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는, 예를 들면 -10℃∼50℃, 보다 바람직하게는, 예를 들면 0℃∼30℃이다. 반응 시간은 일반적으로 상기 반응 온도에서, 바람직하게는, 예를 들면 0.5∼10시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 0.5∼1시간 정도이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 보호기의 제거는, 그 종류 및 화합물의 안정성에 따라 다르지만, 문헌에 기재된 방법(T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, 1981 참조) 또는 그것에 준하는 방법에 따라, 예를 들면 산 또는 염기를 이용하는 가용매분해(solvolysis), 수소화 금속 착체 등을 이용하는 화학적 환원 또는 팔라듐 탄소 촉매 또는 레이니 니켈 촉매 등을 이용하는 접촉 환원 등에 의해 실행될 수 있다.
반응 종료 후, 각 반응의 목적물은 통상적 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 포집된다. 예를 들면, 불용물이 존재하는 경우에는, 적절히 여과 제거하여 용매를 감압 증류함으로써, 또는 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 같은 유기 용매로 희석하고, 이것을 수세하고, 유기층을 무수 황산마그네슘 등으로 건조한 후 용매를 증류함으로써 얻을 수 있고, 필요하다면 통상적 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등으로 추가로 정제할 수 있다.
또한, 식(1)의 화합물은 통상적 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 그 제조 방법은 유기 합성화학 분야에서 통상 사용되는 방법 등을 적절히 조합하여 실행할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 식(1)의 유리(free) 화합물을 포함하는 용액을 소정의 산 용액 또는 알칼리 용액으로 중화 적정하는 방법 등을 들 수 있다.
여기서 "약학적으로 허용가능한 염"이란, Aβ에 기인하는 질환의 예방제 또는 치료제로 되는 식(1)의 화합물과 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 상기 염의 바람직한 예는, 하이드로할라이드(예를 들면, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드), 무기산염(예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염 또는 중탄산염), 유기 카르복시산염(예를 들면, 아세테이트, 옥살레이트, 말레이트, 타르타레이트, 푸마레이트 및 시트레이트), 유기 설폰산염(예를 들면, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 또는 캠퍼설포네이트), 아미노산염(예를 들면, 아스파르테이트 또는 글루타메이트), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염) 또는 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 또는 칼슘염)을 포함한다.
본 발명의 제조 방법에서의 원료 화합물인 식(2)의 화합물은, 용매 중에서 염기의 존재 하에, 식(3)의 화합물:
R1-Q-NH2 (3)
(식에서, R1 및 Q는 앞에 기재된 것과 동일한 의미를 가짐)
과 식(4)의 화합물:
X1-(CH2)2-(CH2)n-CH2-CO-X2 (4)
(식에서, X1 및 X2는 할로겐 원자를 나타내고, n은 앞에 기재된 것과 동일한 의미를 가짐)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이 공정은, 예를 들면 新實驗化學講座 14, 유기 화합물의 합성과 반응[II](1134∼1188쪽) 등에 기재된 통상적인 방법에 의해 실행될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 식(3)의 화합물과 식(4)의 화합물을, 함수 용매 중에서 염기 및 상이동 촉매(phase transfer catalyst) 존재 하에 반응시킴으로써, 또는 식(3)의 화합물과 식(4)의 화합물을 반응시킴으로써 개환 아미드체를 얻고, 이어서 얻어진 개환 아미드를 별도로, 염기의 존재 하에 사이클화 반응을 거치게 함으로써 원료 화합물인 식(2)의 화합물을 제조할 수 있다.
우선, 원료 화합물의 제조 공정인, 함수 용매 중, 염기 및 상이동 촉매 존재 하에서의 제조 공정을 상세히 설명한다.
반응에 사용하는 용매는 출발 원료를 어느 정도 용해하면서도 반응을 저해하지 않는 것이면, 유기 용매, 함수 용매 및 유기 용매와 물의 2상계 혼합 용매 중 어느 것이든 가능하고, 특별히 제한은 없지만, 용매의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, tert-부틸 메틸에테르, 시클로펜틸 메틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등의 용매와 물의 혼합 용매, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 tert-부틸 메틸에테르와 같은 용매와 물의 혼합 용매이다.
식(4)의 화합물의 사용량은, 적절히 증감할 수 있지만, 식(3)의 화합물에 대해, 바람직하게는 예를 들면 1∼3배의 몰량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼1.3배의 몰량을 사용할 수 있다.
반응에 사용되는 염기의 바람직한 예는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 보다 바람직한 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이다.
반응에 사용되는 염기의 양은, 적절히 증감할 수 있지만, 식(3)의 화합물에 대해, 바람직하게는 예를 들면 1.0∼50.0배의 몰량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼30.0배의 몰량이다.
반응에 사용되는 상이동 촉매의 바람직한 예는, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드를 포함한다. 보다 바람직한 예는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드이다.
반응에 사용되는 상이동 촉매의 양은, 적절히 증감할 수 있지만, 식(3)의 화합물에 대해, 바람직하게는 예를 들면 0.05∼0.5배의 몰량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 0.05∼0.15배의 몰량이다.
반응 온도는 일반적으로, 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약에 따라 다르고, 적절히 변경될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는, 예를 들면 -5℃∼50℃, 보다 바람직하게는, 예를 들면 0℃∼30℃이다.
반응 시간은, 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약, 반응 온도 및 반응의 진행도에 따라 다르고, 적절히 증감할 수 있다. 반응 시간은 상기 반응 온도에서, 바람직하게는, 예를 들면 0.5∼200시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 약 96시간이다.
다음으로, 식(3)의 화합물과 식(4)의 화합물을 반응시킴으로써, 얻어지는 개환 아미드를, 염기의 존재 하에서 추가로 사이클화 반응을 거치게 하는 제조 공정을 상세히 설명한다.
개환 아미드를 얻는 반응에서 사용되는 용매는, 출발 원료를 어느 정도 용해하고 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, tert-부틸 메틸에테르, 시클로펜틸 메틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 물과 용매의 혼합물을 들 수 있다. 보다 바람직한 예는, 톨루엔, 시클로펜틸 메틸에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르와 같은 용매와 물의 혼합 용매이다.
개환 아미드를 얻는 반응에 사용되는 염기의 바람직한 예는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 보다 바람직한 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이다.
개환 아미드를 얻는 반응에 사용되는 염기의 양은, 적절히 증감할 수 있지만, 식(3)의 화합물에 대해, 바람직하게는 예를 들면 1.0∼10.0배의 몰량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼3.0배의 몰량이다.
개환 아미드를 얻기 위한 반응 온도는 일반적으로, 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약에 따라 다르고, 적절히 변경될 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게는, 예를 들면 -5℃∼50℃, 보다 바람직하게는, 예를 들면 0℃∼30℃이다.
개환 아미드를 얻기 위한 반응 시간은, 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약, 반응 온도 및 반응의 진행도에 따라 다르고, 적절히 증감할 수 있다. 상기 반응 시간은 상기 반응 온도에서, 바람직하게는, 예를 들면 0.5∼200시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 약 1∼2시간이다.
개환 아미드를 사이클화하여 식(2)의 화합물을 얻는 반응에서 사용되는 용매는, 출발 원료를 어느 정도 용해하고 반응을 저해하지 않는 것이면, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, tert-부틸 메틸에테르, 시클로펜틸 메틸에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 용매, 이것들의 혼합 용매, 또는 상기 혼합 용매와 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 보다 바람직한 예는, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 시클로펜틸 메틸에테르 또는 tert-부틸 메틸에테르와 같은 용매; 그것들의 혼합 용매; 또는 물과 용매의 혼합물, 또는 혼합 용매이다.
개환 아미드를 사이클화하여 식(2)의 화합물을 얻는 반응에서 사용되는 염기는, 바람직하게는, 예를 들면 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 보다 바람직한 예는 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
개환 아미드를 사이클화하여 식(2)의 화합물을 얻는 반응에서 사용되는 염기의 양은, 적절히 증감할 수 있지만, 식(3)의 화합물에 대해, 바람직하게는 예를 들면 1.0∼10.0배의 몰량을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들면 1.0∼3.0배의 몰량이다.
개환 아미드를 사이클화하여 식(2)의 화합물을 얻기 위한 반응 온도는 일반적으로, 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약에 따라 다르고, 적절히 변경될 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게는, 예를 들면 -5℃∼50℃, 보다 바람직하게는, 예를 들면 0℃∼30℃이다.
개환 아미드를 사이클화하여 식(2)의 화합물을 얻기 위한 반응 시간은, 일반적으로 출발 원료, 용매, 기타 반응에 사용되는 시약, 반응 온도 및 반응의 진행도에 따라 다르고, 적절히 증감할 수 있다. 상기 반응 시간은 상기 반응 온도에서, 바람직하게는, 예를 들면 0.5∼10시간, 보다 바람직하게는 예를 들면 0.5∼1시간이다.
식(3)의 화합물 및 식(4)의 화합물로서는, 공지의 화합물, 구입가능한 화합물, 또는 구입가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서의 원료 화합물인 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드는 공지의 화합물로서, 특허문헌 1(WO 2005/115990)의 명세서 126쪽 [0145]에 기재되어 있다.
이하에서, 제조예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하는데, 이러한 실시예는 본 발명의 대표예를 나타내는 것이며, 본 발명에 따른 제조 방법은 어떠한 경우에도 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다. 당업자는, 이하의 실시예뿐 아니라 본 명세서에 따른 특허청구의 범위에 속하는 다양한 발명의 태양으로 변경을 가하여 본 발명을 최대한으로 실시할 수 있다.
제조예 1
1-[1-(4- 플루오로페닐 )에틸]피페리딘-2-온의 제조
Figure 112009070180368-PCT00006
얼음 냉각 하에, 강하게 교반되는 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민 1.0g(7.19mmol)의 톨루엔 5ml 용액과, 50% 수산화나트륨 수용액(7ml)의 2층계 혼합액에, 5-브로모발레릴 클로라이드(1.0ml)의 톨루엔(2ml) 용액을 13분에 걸쳐 적하 했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반한 후, 반응액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(164ml)를 가하고, 실온에서 반응 혼합물을 4일간 교반했다. 반응 용액에 얼음물 30ml를 가하고 분액했다. 이어서, 수층을 톨루엔(7ml)으로 재추출했다. 유기층을 합치고, 물, 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류하여 무색 오일상 물질로서 표제 화합물 1.38g을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ(ppm): 1.49(d, J=7Hz, 3H), 1.60(m, 1H), 1.74(overlapped, 1H), 1.76(overlapped, 2H), 2.48(m, 2H), 2.77(m, 1H), 3.10(m, 1H), 6.13(q, J=7Hz, 1H), 7.01(dd, J=9, 9Hz, 2H), 7.26(dd, J=9, 6Hz, 2H).
실시예 1
(3E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 제조
Figure 112009070180368-PCT00007
디이소프로필아민(82.6ml, 588mmol)의 톨루엔(655ml) 및 테트라하이드로퓨란(45.7ml)의 혼합 용액을 -20℃로 냉각하고, 그 온도에서 n-부틸리튬 20% 시클로헥산 용액(172.8g, 540mmol)을 혼합 용액에 적하했다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 76분간 교반했다. 얻어진 용액을 1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-1- 온(124.6g, 563mmol)의 톨루엔(507ml) 용액에 -20℃에서 76분간에 걸쳐 적하했다. 반응 용액을 -20℃에서 72분간 교반한 다음, 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤즈알데히드(101.5g, 469mmol)의 테트라하이드로퓨란(1217ml) 용액을 반응 혼합물에 -20℃에서 88분간에 걸쳐 적하했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 72분간 교반한 후, 무수 아세트산(143.7g, 1.41mol)을 반응 혼합물에 10분간에 걸쳐 적하하고, 반응 용액을 25℃로 승온시켜 약 16시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 8℃로 냉각하고, 나트륨 tert-부톡사이드(157.8g, 1.64mol)를 3회에 나누어 약 30분 간격을 두고 반응 혼합물에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물(507ml)을 적하했다. 반응 혼합물을 26℃로 승온시키고, 분리된 유기층을 물(507ml)로 세정하여, 조생성물인 표제 화합물 182.2g(수율: 93%)을 함유하는 톨루엔 용액(2882g)을 얻었다.
실시예 2
(3E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 결정의 제조
표제 화합물을 함유하는, 실시예 1의 톨루엔 용액의 일부(576.3g: 표제 화합물 36.4g을 함유)에, 1N-HCl(101.5ml)을 가하고, 수층을 분리했다. 유기층에 1N-HCl(60.9ml)을 가하고, 수층을 분리했다. 얻어진 수층을 합치고, 수층에 이소프로필 아세테이트(345ml), 5N-NaOH(30.8ml) 및 5% 탄산수소나트륨 수용액(13.4ml)을 차례로 가한 후, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 물로 2회(101.5ml×2) 세정했다. 유기층을 감압 농축하여 농축액에 이소프로필 아세테이트(182ml)를 가하고, 다시 농축했다. 농축 현탁액에 이소프로필 아세테이트를 가하고, 총중량이 약 323g이 되도록 조정하고, 현탁액을 80℃로 가열함으로써 결정을 용해시켰다. 반응 용액을 60℃까지 냉각하고 나서 시드 결정(seed crystal)을 첨가했다. 결정이 석출된 현탁액을 내부 온도 60℃ 내지 50℃에서 1시간 이상 교반한 후, 현탁액을 4시간에 걸쳐 약 8℃까지 서서히 냉각시켰다. 상기 온도에서 하룻밤 교반한 후, 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 포집하고, 이소프로필 아세테이트/헵탄(91ml/91ml)으로 세정했다. 얻어진 결정을 60℃에서 감압 건조함으로써 표제 화합물의 결정을 31.1g(수율: 85%, HPLC 순도: 99.7%)을 얻었다.
1H-NMR(600MHz,CDCl3) δ(ppm): 1.55(d, J=7Hz, 3H), 1.69(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.76(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.23(q, J=7Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02(overlapped, 2H), 7.04(overlapped, 1H), 7.05(overlapped, 1H), 7.25(d, J=5Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.5Hz, 2H), 7.76(brs, 1H), 7.89(brs, 1H).
실시예 3
(3E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 결정의 제조
(1) 표제 화합물을 함유하는, 실시예 1의 톨루엔 용액의 일부(285g: 표제 화합물 18.0g을 함유)에 1.5N-HCl(31.5ml)을 가하고, 수층을 분리했다. 유기층에 물(36ml)을 가하고, 수층을 분리했다. 얻어진 수층을 합치고, 물(38ml)과 아세 톤(85ml)을 가한 후, 이 용액에 약 21℃에서 5N-NaOH(9.5ml)를 적하했다(pH 12∼12.5). 이 혼합물에 추가로 물(58ml)을 가하고, 2시간 50분간 교반을 계속한 후, 오일상 침전물이 확인되었다. 그 후, 이 혼합물의 온도를 8℃로 변경했을 때 침전물은 결정화되었다. 결정이 석출된 슬러리를 동일한 온도에서 하룻밤 교반한 후, 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 포집하고, 물로 세척했다. 얻어진 결정을 60℃에서 감압 건조함으로써 표제 화합물의 조결정을 16.85g(수율: 93%, HPLC 순도: 96.2%)을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 2의 화합물의 데이터와 일치했다.
(2) 표제 화합물의 조결정 10.12g(함량 환산 10.0g)에 이소프로필 아세테이트(90ml)을 가하고, 약 80℃로 온도를 올려 용해시켰다. 이 용액의 온도를 63.5℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 시드 결정을 가했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 서서히 냉각하여 결정의 석출을 촉진했다. 결정이 석출된 현탁액을 8℃에서 하룻밤 교반한 후, 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 포집하고, 이소프로필 아세테이트/헵탄(1/1)으로 세척했다. 얻어진 결정을 60℃에서 감압 건조함으로써 표제 화합물을 8.24g(수율: 82%, HPLC 순도: 99.6%)을 얻었다. NMR 데이터는 실시예 2의 화합물의 데이터와 일치했다.
실시예 4
(3E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 제조
Figure 112009070180368-PCT00008
디이소프로필아민(81.9ml, 583mmol)의 톨루엔(650ml) 및 테트라하이드로퓨란(47.3ml)의 혼합 용액을 -20℃로 냉각하고, 그 온도에서 n-부틸리튬의 20% 시클로헥산 용액(179.2g, 560mmol)을 혼합 용액에 적하했다. 이 혼합물을 -20℃에서 82분간 교반했다. 얻어진 용액을 1-[1-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-1-온(113.5g, 513mmol)의 톨루엔(504ml) 용액에 -20℃에서 47분간에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 -20℃에서 59분간 교반한 후, 3-메톡시-4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤즈알데히드(100.8g, 466mmol)의 테트라하이드로퓨란(1210ml) 용액을 반응 혼합물에 -20℃에서 43분간에 걸쳐 적하했다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 57분간 교반한 후, 무수 아세트산(143.0g, 1.40mol)을 반응 혼합물에 5분간에 걸쳐 적하하고, 반응 용액을 25℃로 승온하여 약 16시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 8℃로 냉각하고, 나트륨 tert-부톡사이드(156.8g, 1.63mol)을 3회로 나누어 약 30분 간격을 두고 반응 혼합물에 가했다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 28분간 교반한 후, 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물에 물(504ml)을 적하했다. 분리된 유기층을 물(504ml로 3회)로 세척하여, 조생성물인 표제 화합물 170.1g(수율: 87%)을 함유하는 톨루엔 용액(2711g)을 얻었다.
실시예 5
(3E)-1-[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-3-[3- 메톡시 -4-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 - 1-일) 벤질리덴 ]피페리딘-2-온의 결정의 제조
(1) 표제 화합물을 함유하는, 실시예 4의 톨루엔 용액의 일부(542g: 표제 화합물 34.0g을 함유)를 감압 농축했다. 농축액을 톨루엔(170ml)으로 희석한 후, 감압 농축하는 조작을 2회 실시했다. 얻어진 농축액에 톨루엔 양이 88ml가 되도록 톨루엔을 추가하고, 추가로 에틸아세테이트(102ml)를 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 2분간 가열한 후, 40℃에서 시드 결정을 가했다. 결정이 석출된 현탁액을 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액에 헵탄(170ml)을 1시간 10분에 걸쳐 적하했다. 현탁액을 약 8℃까지 서서히 냉각하고, 그 온도에서 하룻밤 교반했다. 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 포집하고, 결정을 에틸아세테이트/헵탄(1/2, 168ml)으로 세척했다. 얻어진 결정을 60℃에서 감압 건조함으로써, 표제 화합물의 조결정을 31.1g(수율: 92%, HPLC 순도: 99.2%)을 얻었다.
(2) 표제 화합물의 조결정 30g에 에틸아세테이트(210ml)을 가하고, 약 60℃로 온도를 올려 용해시켰다. 이 용액의 온도를 50℃까지 냉각한 다음, 이 혼합물에 시드 결정을 가했다. 결정이 석출된 현탁액을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액에 헵탄(150ml)을 1시간에 걸쳐 적하했다. 얻어진 현탁액을 약 8℃까지 서서히 냉각하고, 그 온도에서 하룻밤 교반했다. 표제 화합물의 결정을 여과에 의해 포집하고, 에틸아세테이트/헵탄(1/2, 200ml)으로 세척했다. 얻어진 결정을 60℃에서 감압 건조함으로써 표제 화합물을 24.50g(수율: 82%, HPLC 순도: 99.6%)을 얻었다.
본 발명에 의하면, 고품질의 신나미드 유도체, 특히 (3E)-1-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-3-[3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질리덴]피페리딘-2-온을 양호한 효율로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 식(1)로 표시되는 화합물:
    Figure 112009070180368-PCT00009
    (식에서, R은 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q는 단일 결합 또는 -CH(Y)-(여기서, Y는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, n은 0 내지 2를 나타냄) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    염기의 존재 하에서, 식(2)로 표시되는 화합물:
    Figure 112009070180368-PCT00010
    (식에서, R1은 적절히 보호된 치환기를 가질 수도 있는, 6원 내지 14원 방향족 탄화수소환기 또는 5원 내지 14원 방향족 복소환기를 나타내고, Q 및 n은 앞에 기재된 것과 동일함)과 3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드를 반응시키고, 필요할 경우에는 보호기를 제거하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염기가 C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물을 염기로서 사용하여 반응시킴으로써 얻어지는 생성물을, 단리(isolation)하지 않고, 계속해서 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드, 아민 화합물, 수산화 알칼리 금속 또는 탄산 화합물을 염기로서 사용하여 반응시키는, 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    C1-6 알킬리튬 또는 리튬아미드 화합물을 염기로서 사용하여 반응시킴으로써 얻어지는 생성물을, 단리하지 않고, 계속해서 알칼리 금속 C1-6 알콕사이드 또는 아민 화합물을 염기로서 사용하여 반응시키는, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    식(1) 및 식(2)의 Q가 -CH(CH3)-이고, 식(1)의 R 및 식(2)의 R1이 4-플루오로페닐인, 제조 방법.
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