BRPI0916985B1 - Composto de tetraciclina c7-fluoro substituído e composição farmacêutica que o compreende - Google Patents

Composto de tetraciclina c7-fluoro substituído e composição farmacêutica que o compreende Download PDF

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mmol
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BRPI0916985-7A
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Jingye Zhou
Xiao-Yi Xiao
Louis Plamondon
Diana Katharine Hunt
Roger B. Clark
Robert B. Zahler
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Tetraphase Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

composto de tetraciclina c7-fluoro substituído e composição farmacêutica que o compreende. refere-se a presente invenção a um composto representado pela fórmula estrutural (a): ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. as variáveis para a fórmula estrutural (a) encontram-se definidas neste contexto. encontra-se igualmente descrita uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula estrutural (a) e seu uso terapêutico.

Description

Pedido Relacionado
Este pedido reivindica o beneficio do pedido de patente provisório U.S. N°. 61/188.307, depositado em 8 de agosto de 2008. A totalidade dos ensinamentos do pedido supracitado fica incorporada neste contexto por referência.
Antecedentes da Invenção
As tetraciclinas são agentes antimicrobianos de amplo espectro que são amplamente usados em seres humanos e em medicina veterinária. A produção total de tetraciclinas por fermentação ou semi-sintese é medida em centenas de toneladas métricas por ano.
O uso generalizado das tetraciclinas para propósitos terapêuticos conduziu à emergência de resistência a estes antibióticos, mesmo entre as espécies bacterianas altamente suscetíveis. Portanto, existe uma necessidade para novos análogos de tetraciclina com atividades e eficácias antibacterianas aperfeiçoadas contra outras enfermidades ou distúrbios capazes de reagir à tetraciclina .
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto representado pela Fórmula Estrutural (A):
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em. que: X é selecionado a partir de hidrogênio, -(Cj- Ci) alquila, carbociclila, arila e heteroarila; Y é selecionado a partir de hidrogênio, -(Cr- C?) alquila, carbociclila, -(C1-C 4)a1quileno-M(Ra) (RB) , - .(Cj-C^) alguileno-N (Rr)-C (O) - [C (RD) (RE)I0-4.-N (Ra) (RE - CH=M-ORA N RA) (RB). , - N (Rr) -C (O) - [C (RD) (RE) ] (RÀ) (RB) , -N (RF) -C (O) -N (RA) (RB) , - N (,Rr) —C (O) - (Cy-Cs) alquila, -N (RF) -C (O)-heterocicl ila - N (R^). -C (O) -heteroarila., - N (RF) “C (O)-carbociclila, N (RF)-C (O) arila - N (PF) -S (.0)W- (ÇI-C4.) alquileno-N (RA) (R*) , - N (RF) -S (O) (C1-C4) alquiléno-carbociclila, e -N(RF) -S (O)m- (C1-C4) alquileno-arila; pelo menos um de X e Y não é hidrogênio; cada Ra e RB é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, (C1-C7) alquila, - O-(C11C7) alquila,, - (Co-C,^) alquiléno-carbociclila, - (Co~ C6) alquileno-arila, - (Co~C6) alquileno-heterociclila, - (GQ-C§) alquileno- hèteroarila, - (Ci-Cf,) alquilen.o-O-carbociclila, - (Ci-C6) alquileno-O-arila (Ci~C6) alquileno-0-heterocíclila, (Ci-Ce) alquileno-O- heteroarila, - S (O)m- (Ci~C6) alquila, - (C0-C4) alquileno-S (0) m-carbociclila, - (Cc-C4) alquileno-S (0)m-arila, - (C0-C4) alquileno-S (0)®- heterociclila; e - (C0-C4) alquileno-S(O)^-heteroarila; ou RA e R8 tornados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam urn heterociclila ou heteroarila, em que o heterociclila ou .heteroarila opcionalmente compreende 1 até 4 heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, S e 0; cada um R15 e cada um. RE é selecionado independentemente a. partir de hidrogênio, (Ci-Cg.)alquila, carbociclila, arila, heterociclila, heteroarila, ou uma fração de cadeia. lateral de aminoácido que se apresenta naturalmente, ou R° e RE tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam um carbociclila de 3—7 elementos, ou um heterociclila de 4-7 elementos, em que o heterociclila formado por RD e RE opcionalmente compreende de um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, S e Q; RF é selecionado a partir de hidrogênio, (Ci~ C7) alquila, carbociclila, arila. e heteroarila; e m é 1 ou 2., em que : cada carbociclila, arila, heterociclila ou he- teroarila e opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo, - (C3.-C4) alquila, -OH, =0, - 0- (C1-C4) alquila, - (Ci-C4) alquila-0- (Ci~C4) alquila, -(Cx- C4)alquila halo substituído., -O-(C1-C4) alquila halo substituído, -0 (0) - (C1-C4) alquila, C (0) - (fluoro-substituido- (Ci-C4) alquila) , -S (0)ra- (CrC4) alquila, -N(RGRG), e CN; cada alquila no grupo representado por RA, Rs, RD e RE é opcionalmente e independentemente substituído com um. ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo, - (C1-C4) alquila, -OH, -0-(Ci~ C7) alquila, - (C1-C4) alquila-0- (C1-C4)alquila, (Ci- C4) alquila, fluoro substituído, — S (0)m, - (C1-C4) alquila, e - N (RG) (RG) , err. que cada urn R® é hidrogênio ou (Ci—C4) alquila, em que cada um alquila no grupo representado por RG é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes .selecionados independentemente a partir de - (CJ-CÍ) a Iqui la , (C3-C6}cicloalquila, halo, -OH, -0-(Ci- C4) alguila e (C1-C4) alquila-O- (Cj-Ca) alquila.
Outra concretização da presente invenção refere-se a um composto representado pela Formula. Estrutural (II)
Figure img0002
Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, era que: R1 e R2 são cada um deles selecionados independentemente a partir de hidrogênio, (C1-C7)alquila, (C3- Ç6.) cicloalquila (C1-C4) alquila (C1-C7) alcóxila (C j.- C4) alquila, (Cã-Cê) cicloalquila (Ci“C-4) alquila, (Co-Ce) cicloalquila, arila, aril (C1-C4) alquila, ariloxila (C1-C4) alquila, arilti- o (C1-C4) alquila, arilsufinil (Cj~C4) alquila, arilsulfo- nil (C1-C4) alquila, e -O- (C1-C7) alquila, ou R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um heteroarila monociclico ou biciclico, ou um heterociclo monociclico, biciclico. fundido, biciclico ligado em. ponte ou biciclico espiro, em que 0 heteroarila ou heterociclo contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, 0 e S; e em que cada fração de alquila, cicloalquila, al- coxila e cicloalcoxila no grupos representados por R1 e R2 e cada heterociclo representado por NR'R2 tomados em conjunto é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C-.-C4) alquila, halo, -OH, (C1-C4) alcoxila, (Cj- C4J alquiltio, (C1-C4) alquilsulfinila, (Cí- C4)alquilsulfonila, (C1-C4) alcoxila (C1-C4) alquila, e - N (R3) (R4) ; e cada fração de arila, ariloxila, ariltio, aril- sulfinil e arllsulfon.il nos grupos representados por R1 e R2 e cada heteroarila representado por NR’R2 tomados em conjunto é opcionálmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-C4) alquila, halo, -OH, (C1-C.4) alcoxila, -S- (C1-C4) alquila, -S (O) (C1-C4) alquila, -S (O) 2 (C1-C4) alquila, (C1-C4) alcoxila (C1-C4) alquila, -N(R3)(R4); -CN, halolCi- C4Í alquila, e halo (Cj-Ca) alcoxila, e R3 e R4 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de -H e (C1-C4) alquila, em que o (CJ-CÍ) alquila representado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Ci- C4) alquila, halo, -OH, (CÍ-CÍ) alcoxila, e (Cj-C*) alcoxila (Ci- C4}alquila. Os valores para X e RF são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A)-
Outra concretização da presente invenção está relacionada com um composto representado pela Fórmula Estrutural (I) :
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são cada um independentemente seleciona dos a partir de hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3— Cg) cicloalquila (C1-C4) alquila, ÍC1-C7) alcoxila (C1-C4) alquila, (C3~Cg) clcloalcoxila (C1-C4) alquila, (Ca- C§) cicloalquila, afila, árila (Cj-Cu) alquila, ariloxilá (Ci- C4) alquila, ariltio (C1-C4) alquila, arilsulfinil (Cj- CJ alquila, e aril sul fonil (C1-C4) alquila, ou R1 e R2 tomados em conjunto coin o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um heteroarila monocíclico ou. biciclico, ou um heterociclo monocíclico, biciclico fundido, biciclico ligado em ponte oü biciclico espiro, em que o heteroarila ou heterociclo contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, 0 e S; e o restante das variáveis são tais como descritas anteriormente para a Fórmula Estrutural (II).
Outra concretização da presente invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica que compreende um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto representado pela Fórmula Estrutural (A), (II) ou (I) ou üm sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição farmacêutica é usada em terapia, tal como no tratamento de üma infecção em um paciente.
Outra concretização da presente invenção consiste em um método para tratar uma infecção em um paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto representado pela Fórmula Estrutural {A), (II) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outra concretização da presente invenção consiste em um método para a prevenção de uma infecção em um paciente que compreende administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto representado pela Fórmula Estrutural (A) r (II) ou (I) ou urn sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.
Outrã concretização da presente invenção consiste no uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (A), (II) ou (I) ou um s.al farmaceuticamente aceitável do mesmo para a manufatura de um medicamento para o. tratamento de uma infecção em um paciente.
Outra concretização da presente invenção consiste no uso de um composto representado pela Fórmula Estrutural (A), (II) ou (I) ou um. sal farmaceuticamerite aceitável do mesmo para a manufatura de um medicamento para a prevenção de uma infecção em um paciente.
Outra concretização da presente invenção consiste no uso de um. composto representado pela Formula Estrutural (A), (II) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para terapia, tal como o. tratamento ou a prevenção de uma infecção em. um paciente.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção relaciona-se com um composto representado pela Fórmula Estrutural (A) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Valores e valores alternati-vos para as variáveis na Fórmula Estrutural (A) são definidos tais como expostos em seguida: X é selecionado a partir de hidrogênio, -(Ci- C?) alquila, carbociclila, arila e heteroarila. De acordo com uma concretização, X é hidrogênio.. Em uma concretização alternativa, X é - (Cj-Ci) alquila. Alternativamente, X is-Ci-Qj) alquila. Em outra concretização, X é carbocicli- la* Era outra concretização alternativa., X é arila ou heteroarila. Em outra concretização alternativa, X é fenila. Y é selecionado a partir de hidrogênio, “(Ci~ C-j) alquila, carbociclila, - (C1-C4) alguileno-N (RA) ( Re) , -(Ci“ C4) alquileno-N (Rp)-C (0) - [C (Ru) (RE) ] s-4-N (Rft) (RB) , -CH=N-ORA, - N(RA)(RB), -N(RF)-C(O)-[C(R°) (RE)]I^-N(RA) (RB), -N(RF)-C(Õ)- N(RA)(RB), -N (RF)-C(O) - (C1-CS)alquila, -N (RF) -C(0) - heterociclila, -N (RÈ) -C(O)-heteroarila, -N (RF)-C (O) - carbociclila, -N (RF)-C (O)-arila, -N (R*j -S (0) K- (Ci- C4) alquileno-N (RA) (RB) , -N (RF) -S (C:-C.3) alquileno- carbociclila, e -N (RF)-S (0) w-(C1-C4) alquileho-arila, a partir do momento em que pelo menos um de X e Y não seja hidrogênio. De acordo com uma concretização, Y é selecionado a partir de hidrogênio, - (C1-C7) alquila, - (C1-C4) alquileno- N(RR) (Rs) , -(CI-C-4)alquileno-N(R1j-C(O)-[C(Rcj (RE)lo-4- N(RA) (RB), -CH=N-ORA, -N(Rtt)(RB), -N (RF) -C (0) - [C (RD) (RE) ] 1-4- N(RA)(RB), -N(RF)-C(O) -N(RA) (RB) , -N(RF-C(O)-(Ci-Cc) alquila, -N (RF) —C (0) -heterociclila-, -N (R*) -C (0) -heteroarila-N (RF) - C (0)-carbociclila, -N (RF) -C (Ó) -arila, -N (RF)-S (O)™-(Ci- Cd) alquileno-N (RA) (Rs) , -N (RF)-S (0) m-(C1-C4) alquileno- carbociclila, e -N (Rh) -S (Ô)m- (C1-C4) alquileno-arila, a partir do momento era que pelo menos um de X e Y não seja hidrogênio. De acordo com uma concretização, Y é selecionado a partir de hidrogênio, - (C1-C7) alquila, - (C1-C4) alquileno— N(Rft) (RBj , - (C1-C4) alquileno-N (RF) -C (0) - [C(RD) (RB)Jo-4- N(RA)(RB), -CH-N-ORA, -N(RA)(RB), -N(RF')-C(O)-[C(RD) (RE) ]I-4- N(RA)(RB), -NH-C(O)-C(RD') (R3)-N(RA) (Re) , -N (RF)-C (0)- N(RA)(Re), -N(RP)-C(O)-(CI-C5) alquila, -N (R*j -C (0) - heteróciclíla, -N (RF) -C (O') -heteroarila,- -N(Rr) -G(0) - cãrbociclila, -N (RF)-C (0)-arila -N (RF) -S (O) a- (Ci- C4) alquileno-N (Ra) (RB), -N (Rp) -3 (O)m- (C1-C4) alquileno- carbociclila, e -N (RF)-S (O)in-(C1-C4) alquileno-arila. Em outra concretização, Y é selecionado a partir de hidrogênio, -(C1-C7) alqúila, - (C1-C4) alquileno-N (Ra) (RB), -(CX- C4) alquileno-NH-C (0) - (CH2) 0-1-N (P?) (RB) , -N (RA) (RB) , -NH-C (0) - carbociclila, -NH-C(O)-arila, -NH-C(0)-heterociclila, -NH- C (O) -heteroarila, -NH-C (0) -N (Ra) (R*) , -N (RF') -C (0) -CH2- N(RA)(RB), -NH-C(O)-C(RD') (RE)-N(RA) (RB) e -NH-S(0)a-(C1- C4) alquileno-N (RÃ) (RB) . Alternativamente, o - (C1-C7) alquila representado por Y descrito anteriormente ê um -(Ci- C4)alquila. Ainda em outra concretização, Y é selecionado a partir de -N(RA)(RB), -N (1-1) -C (O)-carbociclila, -N(H)- C(O)-arila,-N(H-C(0)-heterociclo, e -N(H)-C(0)-heteroarila. Alternativamente, Y é -NH-C (0) -CH2-N(Rft) (R&) . Mais especificamente, RA e RB em -NH-C (0)-CH2-N (RA) (RB) são R1 e R2, respectivamente.
Cada um RA e RB são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, (C1-C7) alquila, -0-(Ci- C?) alquila, - (Cg-Ce) alquileno-carbociclila, -(CQ- Ce) alquileno-atila, - (Cg-C^) alquileno-heterõciclila, — (Cp— Cg) alquileno-heteroarila, - (Cj-Cç) alquileno-0-carbociclila, - (Ci-Cg) alquileno-O-arila, - (Ci-C6) alquileno-O- heterociclila, - (Ci-C§) alquileno-O-heteroarila, -S (0)ffl- (Ci~ Cg) alquila/ - (Co-C4) alquileno-S (0)m-oarbociclila, -(Cg- C4) alquileno-S (0)M-arila, - CC0-C4) alquileno-S {0) ltt- heterociclila é - (C0-C4) alquileno-S (O)m-heteroarila; ou Rs e R5 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um heterociclila ou heteroarila, em que o heterociclo ou heteroarila opcionalmente compreendem de 1 até 4 heteroátomos adicionais seleciona- 5 dos independentemente a partir de N, S e 0. De acordo com uma concretização, cada RA é selecionado independentemente a partir de hidrogênio e metila; RB é selecionado a partir de hidrogênio, (C1-C7) alquila, - (C0-CÊ) alquileno- carbociclila, - (C0-Cg) alquileno-arila, - (Co-Cej alquileno- 10 heteroarila, -S (O) m- (Ci-C$) alquila, -Cc-C4) alquileno-S (0) m- carbociclila, - (C0-C4)alquileno-S (0)ra-arila, - (Co- C4) alquileno-S (0) ^-heterociclo e - (CQ-C4) alquileno-S (0)w- hetexoarila; ou Ra e R5 tomados em conjunto, com o. átomo de nitrogénio para formarem um heterociclo, em que o heteroci- 15 cio é opcionalmente substituído com =0 e -N(RG) (RG) . Em outra concretização, Ra é hidrogênio; e RB é selecionado a partir de (Ci~C4) alquila, e -S (OJ^-CHa; ou RA e RB tomados em conjunto para formarem um. apel heterocíclico de 4-7 ele mentos .
Cada R1; e cada Rs é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, (Cj-Ce)alquila, carbociclila,- arila, heterociclila, heteroarila, ou uma fração de cadeia lateral de aminoácido que se apresenta naturalmente, ou R° e RE tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam ama carbociclila de 3-7 elementos, ou. uma heterociclila de 4-7 elementos, em que a heterociclila formada por e RE opcionalmente compreende um até dois heteroátomos adicionais selecionados independentemen te a partir de N, S e 0. De acordo com uma concretização, RQ e RE são os dois -H. RF é selecionado a partir de hidrogênio, (Cj- C?) alquila, carbociclila, arila e heteroarila. De acordo 5 com uma concretização, Rf é hidrogênio. Em outra concretização, Rr é selecionado a partir de hidrogênio, (Gi- C7) alquila, arila e heteroarila. Em outra concretização, RF é selecionado a partir de hidrogênio, (Ci-C?) alquila e fenila. Em outra concretização, RF é selecionado a partir 10 de hidrogênio, (C1-C4)alquila e fenila; R0' é selecionado a partir de (Cx-Cg) alquila^ carbociclila, arila, heteroarila, heterociclila, e uma fração de cadeia lateral de aminoácido que se apresenta natural- mente, ou R0' e RE tomados em conjunto com o átomo de carbo- 15 no ao qual eles estão vinculados formam uma carbociclila de 3-7 elementos, ou uma heterociclila de 4-7 elementos, em que a heterociclila formada por F?' e RE opcionalmente compreende de um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, S e 0. De acordo com uma 20 concretização, RD* e Rε tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam um (C3C7) cicloalquila. m é 1 ou 2. De acordo com uma concretização, m é 2»
Cada carbociclila, arila, heterociclila oü hete roarila descrito anterioxmente (por exemplo, nos grupos representados por Y, RA, RB, RD, RD' e RE) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionadas independentemente a partir de halo, -(Ci- C4)alquila, -OH, =0, -0-(Cj-CJ alquila, - (C1-C4) alquila-O-Cv- C4) alquila., halo-substituído - (C1-C4) alquila, halo- substituido -0-(Ci-C<i) alquila, -C(0) - (CT~C4) alquila, -C(0)- (fluoro-substituido- (C1-C4)alquila), -S (0)nt- (Ch-Cα) alquila, -N(RG) ( Rδ) , e CN. De acordo com uma concretização., cada carbociclila, heterociclila ou .heteroarila. é opcionalrrente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -(Ch- C4)alquila, halo-substituido - (C1-C4) alquila, -0-(CL- C^alquila, e -N(Rδ)(RG). Em outra concretização, cada um. carbociclila, arila, heteroarila, ou heterociclo é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de - CH3, fluoro, e -N(CH3)2-
Cada alquila descrita anteriormente (por exemplo, no. grupos, representados por Y, R7', RB, RD, RD', Rε, R? e Rr) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo, - (C1-C4) alquila, -0H, -O- (C3-C7) alquila, - (C-- C4)alquila-0-(C1-C4)alquila, fluoro-substituído-(Cj- C4) alquila, -S (0)K-(C1-C4) alquila, e -N(RG)(RG). De acordo com uma concretização, cada um grupo, alquila (por exemplo, no grupo representado por Y ou RB) é opcionalmente e inde- pend.entemente substituído com. um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de halo, -OH, e - N (RG) ( RG ) .
Cada RG é hidrogênio ou (Ci-C4) alquila, em que ca- da um alquila no grupo representado por RG é opcionalraente e independentemente substituído qom um ou mais substituintes selecionado independentemente a partir de -(Ci- CJ alquila, (Cj-Cg) cicloalquila, halo, -OH, -O-(Cj- CUJalquila, e (C1-C4) alquila-0- (Cj-Ca) alquila. De acordo com uma concretização, cada alquila no grupo representado por RG é opcionalmente e independentemente substituído com (C3-C6) cicloalquila.
Tal como usado neste contexto, quando RA e Rfl tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um heterociclila ou heteroarila, o heterociclila ou heteroarila representado por -NRARB pode incluir um sistema de anel que tem um heteroátomo adjacente ao átomo de nitrogênio ao qual RA e RB estão vinculados. Por exemplo, -NRARB pode ser, sendo que não se fica liral- tado aos mesmos, os seguintes sistemas de anel:
Figure img0004
De uma forma assemelhada, quando R13 e R® ou Rn' e RE tomados em. conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam um heterociclila, o heterociclila pode incluir um sistema de anel que tem um heteroátomo adjacente ao átomo de carbono ao qual R° e RE ou Rr‘ e RE estão vinculados.
A presente invenção relaciona-se com um composto representado pela. Fórmula Estrutural (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os valores e valores alternativos para as variáveis na Fórmula Estrutural (I) ou (II) são definidos como os seguintes: R1 é selecionado a partir de hidrogénio, (Cf- C?) alquila, (C3-Cõ) cicloalquila (C1-C4) alquila, (C1-C7) alcoxila (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalcoxila (C1-C4) alquila, (Ca-Cg) cicloalquila, axila, arila (C.1-C4) alquila, arilóxi- la (C1-C4) alquila, apiltio (C3.-C4) alquila, arilsulfinil (Cj- CJ alquila , arilsulfonil (C1-C4) alquila e -O- (C1-C7) alquila. Cada fração de alquila, cicloalquila, alcoxila, cicloalcoxila, arila, ariloxila, ariltio, arilsulfinil e a.rilsulfo- nil nos grupos representados por R1 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente definidos anteriormente para a Fórmula Estrutural (I). Alternativamente, R1 é selecionado a partir de hidrogênio, (Cq-C?) alquila, (C3-C5) cicloalquila (Cr- C4) alquila, (C1-C7) al coxila (C1-C4) alquila, (C3- Cg) cicloalcoxila. (C1-C4) alquila, (C3-Cg) cicloalquila, arila, arila (C1-C4) alquila, ariloxila (C1-C4) alquila, ariltio (Ci- C4) alquila, arilsulfinil (C1-C4) alquila e arilsulfonil (Ch- C4) alquila. Em outra alternativa, R~ é -1-1, (C1-C7) alquila, ou -O-(C1-C4) alquila. De acordo com outra alternativa, R1 is -H ou. (C1-C7)alquila. De acordo com outra alternativa,. R1 é -R, metila ou etila. Ainda em outra alternativa, R1 é —OCH3 ou — OC(CH-3)3. Rz é selecionado a partir de hidrogênio., (Ci~ C7) alquila, (C3-C5) cicloalquila (C1-C4) alquila, (Ci- C7) alcoxila (C1-C4) alquila, (Cs-Cg) cicloalcoxila (CT.- C4) alquila, (C3-C5) cicloalquila, arila, arila (C.1.-C4) alquila, ariloxila (Ci-C^l alquila, ariltio (C1-C4.) alquila, arilsuifi- nil (Cx-CrJ alquila, arilsulfoni 1 (C;-C4) alquila and -O-CCj- C?) alquila. Cada fração de alquila, cicloalquila., alcoxila, cicloalcoxila, arila, e ariloxila no grupos representados por R2 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente definidos anteriormente para a Fórmula Estrutural (I). Alternativamente, R2 é selecionado a partir de hidrogênio, (Cj- C? ) alquila, (C3^Ce) cicloalquila {Cj-C4) alquila, (Q- C7) alcóxila (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalcoxila (Cj— Çá)alquila, (Cs-Cç) cicloalquila, arila, arila (Ç1-Ç4) alquila, ariloxila (C1-C4) alquila, ariltio (C1-C4) alquila, arilsulfi- nil (C1-C4) alquila e arilsulfonil (C1-C4) alquila . Alternativamente, R2 é selecionado a partir de (C1-C7) alquila, (C3C6) cicloalquila (.C1-C4)alquila, (C3.-C7) alcoxila (C1-C4) alquila, fenila, fenila (C1-C4)alquila, (Cj-Cg)cicloalquila e halo(Cj- C4) alquila, em que cada fração de alquila, alcoxila e cicloalquila nos grupos representados por R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independeu, temente a part i.r do grupo que consiste de (Ci~ ÇJ alquila e halo; e cada fração de fenila nos grupos representados por R2 é opcionalmente. substituído com um. ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C-.-C4) alquila, halo, (C;- C4) alcoxila, (C1-C4) alcoxila (Cj-C^ alquila, -CN, halo (Ci- C4) alquila, e halo (C1-C4):alcoxila. De acordo com outra al^ ternativa, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilme- tila, ciclobutilmetila, fenila, benzila, -(CH2) J-O-CHJ, - (CH2)3-OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH (CH3) 2, - CH2-CF3, - (CH?)2-CH2F, e -(CH2)nCH3, em que n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e em que o grupo fenila ou benzila representado por R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) alcoxila, (Ci~ C4) alcoxila (C1-C4) alquila, -CN, halo (Ci-C-jj alquila, e halo (C1-C4)alcoxila. De acordo com outra alternativa, R2 é um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-C4) alquila, halo, (GT- C4) alcoxila, (C1-C4) alcoxila (C1-C4) alquila, -CN> halo (Cf- CJ alquila, e halo(C^-C^) alcoxila. De acordo com outra alternativa, R2 é fenila ou benzila não substituído- De a— cordo com outra alternativa, R2 é selecionada a partir de ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloeXila, - (CH2) 2-O~CH3, -C(CÍ13)3, -CH(CH3)2/ -CH2-CF3, “ CH2CH(CH3)2, -CHJ e -CH2CH3.
Alternativamente, R1 e R2 tomados era conjunto cora o átomo de nitrogênio ao- qual eles estão vinculados também podem formar um heteroarila monocíclico ou biciclico, ou um heterociclo monocíclioo, biciclico fundido, biciclico ligado em ponte ou biciclico espiro, em que o heteroarila ou heterociclo contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, O e S em adição ao átomo N ao qual estão ligados Rj e Rs. O heteroarila Ou heterociclo pode ser opcionalmente substitu- ido com um. ou mais substituintes selecionados independentemente descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (I) .. Alternativamente, o heteroarila ou heterociclo contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0 e S, 5 Alternativamente, R1 e R2 tomados em. conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam a hete^ rociclo selecionado a partir do grupo que consiste de aze- tidina, pirrolidina, morfolína, piperidina, octaidrociclo- penta[c]pirrol, isoindolina, e azabiciclo[3.1.0] hexano., em 10 que o heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Cx—C4) alquila, halogênio, -OH, (C1-C4) alcoxila, (C1-C4) alquilatio,, (C1-C4) alquilasulfinila, (Cj-CJ alquilsulfonila, (C1-C4) alcoxila (C1-C4) alquila, e - 15 N(R5/(R'‘). Em uma concretização mais específica, estes he- terocicios são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, (Ci-CJ alcoxila, hidróxi- la, (C1-C4.) alcoxila (C1-C4) alquila e -N (R3) (R4) . Em outra 20 concretização alternativa, estes heterociclos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, metoxila, hidroxila, metoximetila e dimetilami- no. Alternativamente, R1 e R2 tomados em conjunto com o 25 átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel selecionado a partir de pirrolidinila, morfolinila, azetidinila, piperidinila, octaidrociclopentafc]pirrolil, isoindolinil, indazolil, imidazolil, pirazolil, triaz.ol.il, e tetrazolil, em que o an el formado por R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados é opcionalmente substituído com halogênio, (Cj- C4) alcoxila, hidroxila, (C:-CJ alcoxila (C.1-C4)alquila e - N(R3) (R4) . Mais especificamente, o anel formado por R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados é opcionalmente substituído com fluoro, - OH, -OCH3, OU N(CH3)2. R3 e R4 são cada um selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de -H e (C1-C4) alquila, em que o (C1-C4) alquila representado por R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Cj- C4) alquila, halo, -OH, (C1-C4) alcoxila, e (C1-C4) alcoxila (th- C4.) alquila. Alternativamente, os dois R3 e R4 são metila. De acordo com outra alternativa, os dois R3 e R4 são -H. Ainda de acordo com. outra alternativa, cada um de R3 e R4 ê (C1-C4) alquila, não substituído.
Em uma primeira concretização alternativa, o composto da presente invenção é representado pela Fórmula Estrutural (I) ou (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; R1 é -H ou (Cj-C?) alquila; e R2 é selecionado a partir de (Cj—C7) alquila, (C3- C€) cicloalquila (Cj-C.4) alquila, (C1-C7) alcoxila (C1-C4) alquila, fenila, fenila (C1-C4) alquila, (C3-Cg.) cicloalquila e halo (C2C4) alquila, em que cada fração, de alquila, alcoxila ou cicloalquila nos grupos representados por R2 é opcionalmente substituída, com um ou mais, substituintes selecionados independent emente a partir do grupo que consiste de (Ci~ C4)alquila e halo; e cada fração de fenila nos grupos representados por R2 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (Cj-Ca) alquila, halo, (Cj- C4j alcoxila, tCi-C4) alcoxila (Ci-Câ) alquila, -CN, halo(Cj.- C4) alquila, e halo (C1-C4) alcoxila. Alternativamente, R2 é selecionado a partir do grupo que consista de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilametila, ciclobutil- metila, fenila, benzila, - (CH2)2-O-CH3, - (CH2) 3-OCH3, - C(CH3.)3, -CH(CH3)2,-CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2-CF3, - (CH2) 2-CHJF, e -(CH2)nCH3, em que n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e em que o grupo fenila ou benzila representado por R2 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes se-lecionados independentemente a partir do grupo que consiste de (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) alcoxila, (Cj- C4) alcoxila(C1-C4) alquila, -CN, halo (C1-C4) alquila, e halo (C1-C4)alcóxila. De acordo com outra alternativa, o grupo fenila ou benzila representado por R2 é não substituído, Ainda em outra alternativa, R2 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclopropilametila, ciclobutila, ciclopentila, cicloehexila, - (CH3)2-O-CH3, -C (ÇH3}3/ -CH(CH3)2, -CH2- CF3, -CH2CH(CH3h, -CH3 e -CH2CH3,
Em uma segunda concretização alternativa, para compostos representados pela Fórmula Estrutural (I) ou (II), R1 é hidrogênio, metila ou etila; e valores bem como valores alternativos, para R2 são tais como descritos ante- riormente para a primeira concretização alternativa.
Em uma terceira concretização alternativa, para compostos representados pela Fórmula Estrutural (I) ou (II), R1 é hidrogênio, (C1-C4)alquila ou -0-(C1-C4) alquila; R2 5 ê selecionado a partir de (Cj-C?) alquila, (C3- Cfi) cicloalquila (C1-C4) alquila., (CS-C?) alcoxila (C1-C4) alquila, fenila, (Cj-Cg) cicloalquila, e fluoro (C1-C4) alquila; ou R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel selecionado a partir 10 de pirrolidinila, morfolinila, azetidinila, piperidinila, octaidrociclopenta[cjpirrolila, isoindolinila, indazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, e tetrazolila, em que o. anel formado por R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados é opcionalmente 15 substituído com fluoro, -OH, -OCH3, ou NCCHs)?- Mais especificamente, R1 é hidrogênio, metila, etila, metoxila ou terc-butoxila.
Em uma quarta concretização alternativa, para compostos representados pela Fórmula Estrutural (I) ou (I20 I), R1 é hidrogênio, metila, ou etila; R2 é selecionado a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2,2-dimetilpxopila, t-butila, ísobutila, n-pentila, (C4- Cg) cicloalquila, (Cj-Cs) cicloalquilametila, metoxietila, e 2-fluoroetila; ou R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo 25 de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um anel selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, tetrazolila, ou octaidrociclopenta[c]pirrolila, e em que o anel formado por R1 e R2 tomados em conjunto com o átomo, de nitrogênio ao qual eles estão vinculados é opcionalmente substituído com fluoro.
Em uma quinta concretização alternativa, para compostos representados pela Fórmula Estrutural (A), quando 5 X é hidrogênio, Y é selecionado a partir de hidrogênio, - (C1-C4) alquila, - (C1-C4) alquileno-N (Ra) (Rs) , -(Ci- C4)alquileno-N(RF)-C(0)-[C(R°) < RE) ] 0-4-N ( R&) (RH) , -CH=N-ORA, - N(RA)(RB), -N(RF' )-C(O)-[C(RD) (RE)]1_4-N(RA) (RB) , -NH-C(O)- C(RD') (RE)-N(RA)(RB) , -N (RF)-C (0)-N(RA) (RA) , -N (RF)-C (0) - (CT- 10 Cg.) alquila, -N (RF) -C (O) -heterociclila, -N(Rf)-C(O)- heteroarila, -N (RF) -C (0)-carbociclila, -M (RF)-C (0)-arila - N (Rp) -S (0)m- .(C1-C4) alquileno-N (R*) (RB), -N (RF) -S (O)m- (Cj- C4)aiquileno-carbociclila, -N (Rp) -S (0)^- (Ci~C4) alquileno- arila; 15 RD’ é selecionado a partir de (Ci-Ce) alquila,. car bociclila, arila, heteroarila, heterociclila, c uma fração de cadeia lateral de aminoácido que se apresenta naturalmente, ou RD/ e RB tomados era conjunto com o átomo de carbo- 20 no ao qual eles estão vinculados formam um carbociclila de 3-7 elementos, ou um heterociclila de 4-7 elementos, em que o heterociclila formado por RD' e RE opcionalmente compreende de um a dois heteroátomos adicionais selecionados independentemente a partir de N, S e 0; e 25 Rpí é selecionado a partir de (C1-C7) alquila, car bociclila, arila e heteroarila. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A) . Alternativamente, RF' é selecionado a partir de (C1-C4) alquila e fenila e o restante das variáveis são tais como descritas anteriormente na quinta concretização alternativa.
Em uma sexta concretização alternativa, para os compostos representados pela Fórmula Estrutural (A) , X é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila e fenila; e Y é selecionado a partir de hidrogênio, -(C1-C4 alquila) , - (C1-C4) alquileno-N (Rft) (RB) , - (Ci-C4)al-quilenõ-NH- C(O)-[CH2]D-I-N(RÃ) (RB) , -N(RA)(R®), -NH-C(O)-carbociclila, - NH-C(O)-arila, -NH-C(O)-heterociclila, -NH-C (O)- heteroarila, -NH-C (O) -N (RA1(Rft) , -N (Rr )-C (O)-CHZ-N (RR) (RB) , -NH-C (O) -C (R3') ( Rs) -N (RA) ( RB) e -NH-S (O.) rc- (G-C.,) alquileno- N(RA)(RB); OU X é selecionado a partir de metila, etila e feni la; e Y é -NH-C(O)-CH2-N(RA) (RB) , em que : cada um RA é selecionado independentemente a partir de hidrogênio e metila; Rs e selecionado a partir de hidrogênio, (Ci~ 20 C7) alquila, - (CQ-C6) ãlquileno—carbociclila, - (Cq-Cg) al quileno-arila, - (Co-C6) alquileno-heteroarila, -S (O)m-(Ci~ C6) alquila-, - (Cq-C4) alquileno-S (0)^-carbociclila, - (Cc- C«) alquileno-S (O^-arila, - (Cq~C4) alquileno-S (O)m-he- terociclo e -(C0-C4) alquileno-S (O)ra-heteroar±la; ou RA e RB quando ligados a um átomo de nitrogênio comum are tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio para formarem um heterociclo, em que o heterociclo é opoio- nalmente substituído com =0 e -N(RG) (RG) ; P?' e PE são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual, eles estão vinculados formam, um (C3- C7)cicloalquila; e m é 1 ou 2; cada carbociclila, arila, heterociclila ou hete- roarila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de hqlo, - (Cx-C^) alquila, halo-substituído -(Ci~ CJ alquila, -O-(Cj-C^) alquila, e -N(RU)(RG); cada parte alquila no grupo representado por Y ou RB é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de halo, -OH, e -N (RG) (RG), em que RG é hidrogênio ou (C1-C4) alquila, e em que cada um alquila no grupo representado por RG é opcionalmente e independentemente substituído com (C3-Cs) cicloalquila. As restantes das variáveis são tais como descritas anteriormente na quinta concretização alternativa.
Em uma sétima concretização alternativa, para os compostos representados pela Fórmula Estrutural (A), X é selecionado a partir de hidrogênio e metila; e Y é selecionado a partir de -N(RA) (Rδ) , -N(H)- C (0) -carbociclila, -N:(.H) -C (O) -arila, -N (H) -C (O) - heterociclo, e -N (H.) -C (O) -heteroarila; ou X é metila; e Y is -NH-C (O)-CH2-N(P?) (RE) , em que; RA é hidrogênio; e R® é selecionado a partir de (C1-C4) alquila, e S(O)2-CH3; OU. RA e RB tomados em conjunto formam um anel de 4-7 elementos; em que cada carbociclila, arila, heteroarila., ou heterociclo é opcionalmente e independentemente substituidp com um ou mais substituintes selecionados independe ntemente a partir de -Chj, fluoro, e -N(CH3)s<
Em uma oitava concretização alternativa, para, compostos representados pela Fórmula Estrutural (A) , Y é
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em que o anel A representa um heterociclila de 4-7 elementos; e R3’ é hidrogénio ou (Ci-C$)alquila. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A). Mais especificamente, o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste de azetidiqila, pirrolid.inila, piperidinila, ou octaidrociclopenta[cjpirrolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halo, -(Cj-C^)alquila, halo-substituido-(Ci- C4) alquila (e.g., -CF3.) , -OH, -0-(C1-C4) alquila, ou - N (RG) (RG) , em que R& é hidrogénio ou (C1-C4.) alquila. De forma ainda mais especifica, o anel A descrito anteriormente é opcionalmente substituído com um ou mais fluoro.
Em uma nona concretização alternativa, para bs compostos representados pela Fórmula Estrutural (A), Yé- NH-C(0)-heteroarila. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais como descritos anteriormen- te para a Fórmula Estrutural (A). Mais especificamente, o heteroarila em -NH-C(0)-heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste de tienila, piridinila, pirrolila, oxazolila, pirazolila e tiazolila, cada um dos quais é op- 5 cionaImente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a. partir de -^Ci-CJ alquila, há- lo-s.ubstituido- (Ci-Câ) alquila, (por exemplof -CF3) , -OH, -0- (C1-C4.)alquila, e -N(RG)(RG), em que RG é hidrogênio ou (C;- £4) alquila. Mais especificamente, o pirrolila e pirazolila 10 são opcionalmente substituídos comum grupo metila no átomo de N no anel.
Era uma décima concretização alternativa, para os compostos representado pela Fórmula Estrutural (A), Y é — NH-C(0)-fenila. Valores e valores alternativos para o res- 15 tante das variáveis são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A). Mais especificamente, O fenila em -NH-C(0)-fenila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de - (C1.-C4) alquila, halo-substituído-(C1-C4) alquila. 20 (por exemplo, -CF3) , -OH,. -0-(C1-C.4) alquila, e -N (RG) (RG) , em que RG é hidrogênio ou (Ci-C^)alquila. Mais especificamente, o fenila em -NH-C(0)-fenila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir' de -CF3, -OCH3 e -N(ÇHJ)2.
Em uma décima primeira concretização alternativa, para os compostos representado pela Fórmula Estrutural (A), Y é representado por -NH-E (0) 2-(Ci-Cg) alquila,-NH-S (0) 2“ fenila, -NH-S. (0) 2-heteroarila. Valores e valores alterna- tivos para, o restante das variáveis são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A). Mais especificamente, o grupo fenila, heteroarila ou alquila no grupo representado por Y é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de - (C1-C4) alquila, halo-aubstituído- (C1-C4) alquila (por exemplo, -ÇF3) , -OH, -O-(CJ.-C.4) alquila, e -N(RÇ)(RG), em. que Rs é hidrogênio ou (C1-C4)alquila.
Em uma décima segunda concretização alternativa, para os compostos representado pela Fórmula Estrutural (A), Y é representado por -N(RÃ) (Rs) , em que RA e RB são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogêniof (C1-C7) alquila , - (Ci-C4) alquila-(C3-Ce) cicloalquila, em que o (Cl-C7.)alquila é opcionalmente substituído com -N(RG)(RG), em que R'3 é hidrogênio ou (C1-C4) alquila. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais como descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A).
Em uma décima terceira concretização alternativa, para os compostos representado pela Fórmula Estrutural (A), Y é representado por -CH2-N(RA) (RB) , em que RA e R3 são cada um deles selecionados independentemente a partir de hidrogênio, (CI-CT) alquila, - (C-.-C4) alquila- (C3-C5) cicloalquila, ou RA e RB tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam, um heterociclila, em que O (C1-C7.) alquila representado por Rft ou RB é opcionalmente e independentemente substituído com -N (Rs) (RG) , em que RG é hidrogênio ou (Ci-CJ alquila, e o (C1-C4) alquila representado por RG é opcionalmente substituído com -F. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais çomo descritos anteriormente para a Fórmula Estrutural (A). .
Em uma décima quarta concretização alternativa, para os compostos representado pela Fórmula Estrutural (A), 5 Y é representado por -CH2-NH-C (0) - (CH2) o-í-N (RA) (,RB)‘ , em que RA e RB são cada um deles independentemente selecionados a partir de hidrogénio, (Cj-C?) alquila, (C1-C4) alquila-(C2- CFJ cicloalquila. Valores e valores alternativos para o restante das variáveis são tais como descritos anteriormen- 10 te para a Fórmula Estrutural (A) ..
O composto da presente invenção é exemplificado pelos compostos ilustrados na Tabela adiante, ou um sql farmaceuticamente aceitável do mesmo e compostos descritos nos Exemplos 1-12 adiante ou um sal farmaceuticamente aceitável 15 do mesmo;
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"Alquila" significa um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia normal ou ramificada alifático saturado que tem o número especificado de átomos de carbono, 5 Desta forma, " (Cj-O) alquila" significa um radical dotado de 1-7 átomos de carbono em uma disposição linear ou ramificada. "(Cj-Cj) alquila" inclui metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e heptila. Substituições adequadas para um. "alquila substituído" incluem, sendo que não 10 se fica limitado aos mesmos, -halogênio, -OH, (Cj- C4) alquila, (Ci-Cj alcoxila, (C1-C4) alquiltio, (Cx- C4) alqúilsulf inila, (C1-C4) alquilsulfonila, (Cf- CJ alcoxila (C1-C4) alquila, e -N (R3) (P?) , em que R3 e R4 são conforme descritos anteriormente. "Cicloalquila" significa um radical de hidrocar boneto cíclico alifático saturado que é dotado do número especificado de átomos de carbono. (Cx-Ce) cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexi- la, Substituintes adequados para um "cicloalquila subs- tituído" incluem -halogênio, -OH, (Ç1-C4) alquila, (Cx~ C J alcoxila, (C1-C4) alquiltio, (Ci-C^)alquilsulfinila, (Ci- Cd alguilsulfonila, (C1-C4) alcoxila (Cj-COalquila, e - N(R3)(R4), em que R3 e R4 são conforme descritos anteriormente . "Heterociclo" significa um anel heterocíclico parcialmente não saturado ou saturado de 4-12 elementos que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, Q ou S. Quando um heteroãtomo é S, ele pode ser opcionalmente mono- ou di-oxigenado (ou 10 seja, -S(0)- ou -S(0)2-}. 0 heterociclo pode ser monoci clico, biciclico fundido, biciclico ligado em ponte, ou biciclico espiro.
Exemplos de heterociclo monociclico incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, azetidina, 15 pirrolddina, pipepidina, piperazina, hexaidropirimidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, morfolina, tiomorfolina, 1,1-diôxido de tiomorfolina, tetraidro-2H-l,2-tiazina, 1,1-dióxido de tetraidro-2H-l,2-tiazina, isotiazolidina, 1,1-dióxio de isotiazolidina.
Um heterociclo biciclico fundido tem dois anéis que são dotados de dois átomos de anel adjacentes em comum. O primeiro anel é um heterociclo monociclico e o Segundo anel é um cicloalquila, carbociclo parcialmente não saturado, fenila, heteroarila ou um heterociclo monocícli- 25 co. Por exemplo, o Segunda anel é um (€3-0$)cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla e cicloe- xila. Alternativamente, o segundo anel é fenila. Exemplos de heterociclo biciclicos fundidas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, indolina, isoíndolina, 2,3-diidro-lH-benzo[d]imidazol, 2,3-diidrcbenzo[d]oxazol, 2,3-diidrobenzo [d] hia.zol, octaidrobenzo[d]oxazol, octai- dro-lH-benzo [d] imidazol, octaidrobenzo [d] tiazol, o-ctaidro- 5 ciclopenta[cjpirról, 3-azabicielo[3.1.0]hexano, e 3- azabiciclo[3.2.0]bep-tano.
Um heterociclo biciclico espiro tem dois anéis que têm apenas um átomo de anel em comum. O primeiro anel é um heterociclo monocíclico e o segundo anel é um ciclo- 10 alquila, carbociclc parcialmente não-saturado oü um heterociclo monocíclico. Por exemplo, o segundo anel é um (Ca-Cé)cicloalquila. Exemplos de heterociclo biciclico espiro incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, azaspiro[4.4]nonano, 7-azaspiro[4.4]nonano, azaspi- 15 ro[4.5]decano, 8-azaspiro [4.5]decano, azaspiro [5 . 5] undecano, 3-azaspiro[5.5] undecano e 3,9- diazaspiro[5.5]undecano.
Um heterociclo biciclico ligado em ponte tem dois anéis, que têm três ou mais átomos de anel adjacentes 20 em comum. 0 primeiro anel é um heterociclo monocíclico e o outro anel é um cicloalquila (tal como (C-j-C- e) cicloalquila)., carbociclo parcialmente não-saturado ou um heterociclo monocíclico. Exemplos de heterociclos bi- cíclicos ligados em ponte incluem, sendo que não se fica 25 limitado aos mesmos, azabiciclo[3.3.1]nonano, 3- azabiciclo[3.3.1]nonano, azabiciclo[3.2.1]octano, 3- azabiciclo[3.2.1]octano, 6-azabiciclo[3.2.1]octano e aza- biciclo [2.2.2]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano.
Quando o heterociclo contém um átomo de N outro que não o átomo de nitrogênio ao qual estão vinculados Rx e Rz, o átomo de N pode ser substituído com H, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquíla, he- 5 teroarila, heteroarilalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com halogênio, hidroxila, alcoxila, haloalquila, alquila, e assemelhados. O heterociclo pode ser opcionalmente substituída com um grupo oxo (C=0) e anéis anel heterocíclicos oxo substituídos incluem, sen- 10 do que não se fica limitado aos mesmos, 1-óxido de tio- morfolína, 1,1-dióxido da tiomorfolina, 1,1-dióxido de te- traidro-2H-l,2-tiazína, e 1,1-dióxido de isotiazolldina, pírrolidin-2-ona, piperid.in-2-αna, piperazin-2-ona, e mor- folin-2-oπa. Outros substituintes opcionais para um hete- 15 rociclo incluem (C*-C4)alquila, halo, -OH, (C1-C4) alcoxila, (C1-C4) alquiltio, (Cj-CUalquilsulfinila, (Cy- C4)alquilsulfonila, (C1-C4) alcoxila(C1-C4) alquila, - N(R3MR4), -CN, halo (C1-C4) alquila, e halo (C1-C4) alco-xila. "Heteroarila" significa um radical de anel mono- 20 cíclico ou biciclico heteroaromático monovalente de 5-12 elementos. üm heteroarila contem. 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionado independentemente a partir de N, O, e S. Os heteroarilas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tia- 25 zol, isotiazol, 1,2,3-triazol/ 1,2,4-triazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1-ôxido de 1,2,5-tiadiazõl, 1,1-diÔxido de 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, pirazina, pirimídina, piridazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5- triazina, e tetrazol. Anéis de heteroarila biciclicos incluem., sendo que não se fica limitado aos mesmos., sistemas de anel fundido biciclo[4.4,0] e biciclo[4.3.0] tais como indolizina, indol, isoindol, indazol, benzimidazol, 5 benz.tia.zol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1, 8-naftiridina, e pteridina. "Carbociclo'7 significa o anel de hidrocarboneto cíclico alifático saturado ou não saturado de 4-12 elemen- 10 tos, "Alcoxila" significa um radical alquila vinculado através de um átomo de ligação de oxigênio. "Alcoxila" também pode ser descrito como -0-alquila. Por exemplo, (C1.-C4) -alcoxila também pode ser descrito como -O-(Ci~ 15 Ci) alquila. " (.Cj-C4) -qlcoxila," inclui metóxila, etoxila, propoxila, e butoxila. "Alquiltio" significa um radical alquila vinculado através de um átomo de ligação de enxofre. "Alquiltio" também pode ser descrito como -S-alquila. Por exem- 20 pio, " (Çq-Ci)alquiltio" pode ser descrita como -S-(Cir- CÍ) alquila.. " (Ct-C4) alquiltio" inclui metiltio, etiltio, propiltió e butiltio. "Alquilsulfinila" significa um radical alquila vinculado através de um grupo de ligação -S(0}~, "Alquil- 25 sulfinila" pode, ser descrito, como -S (O) -alquila. Por exemplo, " (C1-C4) alquilsulf inil" pode ser descrito como - S (0) - (Ch-C,;) alquila . " (C3-C4) alquilsulfinila" inclui me- tilsulfinila, êtilsulfinila, propilsulfinila e butilsulfi- n i 1 a. "Alquilsuifonila" significa urn radical alquila vinculado através de um grupo de ligação -S(O)a-, "Al- quilsulfonila" pode ser descrito como -S(0)j-alquila. Por 5 exemplo, " (Ci-Cj alquilsuifinila" pode ser descrito como - S (.0) 2“ (C1-C4) alquila. " (Ci-CJ alquilsuif onila" inclui me- tilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila e butilsulfo- nila.
Haloalquila e halocicloalquila incluem grupos 10 mono, poli, e per-haloalquila onde cada halogênio é selecionado independentemente a partir de flúor, cloro, é bromo. Haloalquila e halocicloalquila também podem ser referidos como alquila halo-substituido e cicloalquila halo- substituído, respectivamente. "Cicloalcoxila" significa um radical cicloalqui la vinculado através de um átomo de ligação de oxigênio. "Cicloalcoxila" também pode ser descrito como -O- cicloalquila. Por exemplo, "(C3-C5)cicloalcoxila" pode ser descrito como -0-(Cg-Cg) cicloalquila. "(C3 Cg) cicloalcoxila" inclui ciclopropiloxila, ciclobutiloxi- la, ciclopentiloxila e ciclòexiloxila. "Arila" significa uiíi sistema de anel carbocicli- co monocíclico ou policiclico (por exemplo, biciclico oü triciclico) aromático. De acordo com uma concretização, 25 "arila" é um sistema monocíclico ou biciclico de 6-12 elementos. 0s sistemas de arila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, fenila, naftalenila, fluoreni- la, indenila, azulenila, e antracenila. "Ariloxila" significa uma fração de arila vinculada através de um átomo de ligação de oxigênio, "Ariloxila" também pode ser- descrita como -O-arila. Ariloxila inclui, sendo que não se fica limitado ao mesmo, fenoxi- 5 la. "Ariltio" significai uma fração de arila vinculada através de um átomo de ligação de enxofre. "Ariltio" também pode ser descrita como -S-arila. Ariltio inclui, sendo que não se fica limitado ao mesmo, feniltio. "Arilsulfinila" significa uma fração de arila vinculada através de um grupo de ligação -S(0)-. "Arilsulf inil" também pode ser descrita como -S(0)-arila. A- rilsulfinil inclui, sendo que não se fica limitado ao mesmo, fenilsulf inila... "Arilsulfonila" significa uma fração de arila vinculada através de um grupo de ligação -S(0)2-. "Arilsulfonila" também pode ser descrita corno -S (0) 2-arila. Arilsulfonila inclui, sendo que não se fica limitado ao mesmo, fenilsulfonila. "Hetero" refere-se à substituição de pelo menos um elemento de átomo de carbono em um sistema de anel com pelo megos um heteroátomo selecionado a partir de N, S, e 0. "Hetero" também se refere à substituição, de pelo menos um elemento de átomo de carbono em um sistema acrílico.
Um sistema de anel hetero ou um sistema de acrílico hetero pode ter 1, 2, ou 3 membros de átomos de carbono substituídos por um heteroátomo. "Halogênio" ou "halo" usado neste contexto refe- re-s.e a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
Da maneira que é Usado neste contexto, cicloalquila Iqui la pode ser descrito como -alquileno- cicloalquila. Por exemplo, (Cj—Cg.) cicloalquila (Ci- 5 C4) alquila pode; ser descrito como - (C1-C4) alquileno-(Cj- C6) cicloalquila.
Da maneira que é usado neste contexto, alcoxial- quila pode ser descrito como -alquiléno-O-alquila. Por exemplo, (C1-C7) alcoxila (C1-C4) alquila pode ser descrito 10 Como - (C1-C4) alquileno-O- (C1-C7) alquila .
Da maneira que é usado neste contexto, cicloal- coxilalquila pode ser descrito como -alquileno-O- cicloalquila. Por exemplo, (Cg-Cg)cicloalcoxila(Gi~ GÍ) alquila pode ser descrito como - (Ci-Cl) alquileno-O- (C315 Cg) alquila.
Da maneira que é usado neste contexto, arilal- quila pode ser descrito como -alquileno-arila, Por exemplo, arila (C1-C4) alquila pode ser descrito como - (Ci- C4)alquilèno-atila.
Da maneira que é usado neste contexto, ariloxi- lalqui-la pode ser descrito como -alquileno-O-arila. Por exemplo, ariloxila (C1-C4) alquila pode ser descrito como - (C1-C4) alquileno-O-arila.
Da maneira que é usado neste contexto, ariltio- 25 alquila pode ser descrito como -alquileno-S-arila. Por exemplo, ariltio (C1-C4) alquila pode ser descrito como -(Ci- C4)alquileno-S-arilà.
Da maneira que é usado neste contexto, arilsül- finilalquila pode ser descrito como -alquileno-S(0)-arila. Por exemplo, arilsulf inil (C<-C<) alquila pode ser descrito como - (CJ-CÍJ alquileno-S (0) -arila.
Da maneira que ê usado neste contexto, arilsul- 5 fonilalquila pode ser descrito como -alquileno-S(0) 2~ arila. Por exemplo, arilsulfonil (CI-CJJ) alquila, pode ser descrito como - (Ca-C4) alquileno-S (0,):2-arila.
Outra concretização da presente invenção consiste. em uma composição farmacêutica que compreende um ou 10 mais carreadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e um composto descrito neste contexto ou um sal farms ceuti carne nte aceitável do mesmo. "Carteador farmaceuticamente aceitável." e "diluents farmaceuticamente aceitável" significa componentes 15 não terapêuticos que são de pureza e qualidade suficientes para o uso na formulação de uma composição da invenção que, quando apropriadamente administrado a. um animal ou ser humano, tipicamente não produz uma reação adversa, e que não produzem uma reação adversa, e que são usados como 20 um veiculo para um fármaco (ou seja, um composto da presente invenção),.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção também estão incluídos. Por exemplo, um sal ácido de um composto da presente invenção 25 que contém uma amina ou outro grupo básico pode ser obtido por reação do composto com um. ácido orgânico ou inorgânico adequado, resultando em formas de sal farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais aniônicos incluem os sais, de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitar- tarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, diidrocloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, gluta- 5 mato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, ísetionato, Lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metil- sulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato., fosfato/difosfato, poligãlacturonato, salicilato, esteara- 10 to, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, te- oclato, tosilato, e trletiodeto.
Os sais dos compostos da presente invenção que contém um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido podem ser preparados por reação com uma base adequada.
Esse sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado com uma base que proporciona um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais 20 de amónio, bem como os sais preparados a partir de bases orgânicas fisiologlcamente aceitáveis, tais como trimeti- lamina, trletilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, dicicloexilamina, N,U'-dibenziletilenodiamina, 2- hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) amina, tri- .(225 hidroxietil)amina, prooaina, dibenzilpiperidina, deidroa- bietilamina, N,N'-bisdeidroabietilamina, glucamina, N- metilglucamina, colidina, quinino, quinolina, e aminoáci- dos básicos, tais como Lisina e arginina.
A invenção também. inclui vários isômeros e as suas misturas. Alguns dos compostos, da presente invenção podem existir em várias formas estereoisoméricas. Os estereoisômeros são compostos que diferem apenas na sua di.s- 5 posição espacial. Os enantiômeros são pares de estereoi-sômeros cujas imagens reflexas não são sobreponiveis, mais comumente porque eles contêm um átomo de carbono substituído assimetricamente que funciona como um centro quiral. "Enantiômero" significa uma de um par de moléculas que são 10 imagens reflexas uma da outra e não são sobreponiveis. Os diastereômeros são estereoisômeros que não são relacionados como imagens reflexas, mais comumente porque elas con-têm dois ou mafs átomos de carbono substituídos assimetricamente. "R" e "S" representam a configuração dos substi- 15 tuintes em torno de um ou mais átomos de carbono quirais.
Quando um centro quiral não é definido como R ou -S, en- çontra-se presente seja um enantiômero puro ou uma. mistura das. duas configurações. '"Racemato" ou "mistura racêmica" significa um 20 composto de quantidades equimolares de dois enantiômeros, em que essas misturas não exibem, atividade óptica; ou seja, elas não rodam o pla.no de luz polarizada,
Qs compostos da invenção podem ser preparados como isômeros individuais por seja sintase especifica de 25 isômero ou convertidos a partir de uma mistura isomérica.
Técnicas de conversão convencionais incluem a formação do sal de uma base livre de cada isômero de um par isomérico utilizando-se um ácido opticamente ativo (seguido, por cristalização fracionária e regeneração da base livre), formação do sal da forma ácida em cada isômero de um par isomérico utilizando-se uma amina opticamente ativa (seguido por cristalização fracionária e regeneração do ácido 5 livre) r formação de um éster ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico utilizando-se um ácido opticamente puro, amina ou álcool (seguido por separação croma- tográfica e remoção do auxiliar quiral), ou convertendo uma mistura isomérica seja, de um material de partida ou um 10 produto final utilizando-se vários métodos cromatográíicos amplamente conhecidos,
Quando a estequiometria de um composto exposto é nomeada õu descrita pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou descrito é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 15 99,9%, em peso, puro em relação aos outros estereoisôme- ros. Quando um único enantiômero é nomeado ou descrito pela estrutura, o enantiômero descrito ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9%, em peso, opticamente puro, O percentual de pureza ópticã em peso é a re- 20 lação do peso do enantiômero que está, presente dividido pelo peso combinado do enantiômero que está presente e o peso de seu isômero óptico..
A presente invenção também proporciona um método de tratamento ou de prevenção de um paciente com uma en- 25 fermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina que compreende administrar ao paciente uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
"Enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraci- clina" refere-se a uma enfermidade ou distúrbio que pode ser tratado, prevenido ou de outro modo melhorado pela administração de um composto de tetraci.olina da presente in- 5 venção. Enfermidade ou distúrbio suscetível à tetracicli- na inclui infecções, câncer, distúrbios inflamatórios, doença auto-imune, , arteriosclerose, ulceração corneana, enfisema, artrite, osteoporose, osteoartrite, esclerose múltipla, osteosarcoma, oste.omie.lite, bronquíeotasias, en- 10 fermidade obstrutica pulmonar crónica., doenças da pele e dos olhos, periodontite, osteoporose, artrite reumatóide, colite ulcerosa, prostatite, crescimento e invasão tumoral, metástase, diabetes, proteinuria diabética, panbron- quiolite; aneurismas aórticos ou vasculares, feridas dos 15 tecidos da pele, olho seco, óssea, degradação de cartila-gem, malária, senescência, diabetes, acidente vascular cerebral, distúrbios neurodegenerativos, doença cardíaca, diabetes juvenil, bronquite aguda e crônica, sinusite, e infecções respiratórias, incluindo o resfriado comum; gra- 20 nulomatose de Wegener; dermatoses neutrofí.licas e outras doenças inflamatórias, tais como dermatite herpetiforme, vasculite leucocitoclástica, lúpus bolhoso eritematoso, psoríase pustular, eritema elevatum diutinum; vitiligo; lúpus discóide eritematoso; pioderma gangrenoso; psoríase 25 pustular; blefarite, ou meibomianite; doença de Alzheimer; maculopatia degenerativa; gastroenterite e colite aguda e crônica; cistite e uretrite aguda e crônica; dermatite aguda e crônica; conjuntivite aguda e crônica; serosite a- guda e crônica; pericardite urêroica; colecistite aguda e crônica; fibrose cística, vaginite aguda e crônica; uveite aguda e crônica; reações a drogas.; picadas de insetos; queimaduras e queimaduras solares, distúrbios de massa ós- 5 sea, lesão pulmonar agudaf distúrbios pulmonares crônicos, isquemia, acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral isquêmico, ferimentos da pele, aneurisma aórtico ou aneurisma vascular, retinopatia diabética, acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico, angiogênese, e outras 10 condições para as quais os compostos de tetraciclina mostraram ser ativos (vide, por exemplo, as patentes U.S. N°s. 5.789.395; 5.834.450; 6.277,061 e 5.532.227, cada, uma das quais fica expressamente incorporada neste contexto por referência).
Adicionalmente, um. método para tratar qualquer enfermidade ou condição enferma que poderá beneficiar-se da modulação de expressão e./ou função de óxido nítrico, metaloproteases, mediadores pró-inflamatórios e citoqui- nas, espécies reativas de oxigênio, componentes da respos- 20 ta imune, incluindo quimiotaxia, transformação de linfóçi- tos, bipersensibilidade retardada, produção de anticorpos, fagocito.se, e metabolismo oxidante de fagócitos.. Fica coberto um método para tratar qualquer enfermidade ou condição enferma que poderá benefiçiar-se da modulação da ex- 25 pressão e./ou função da proteína C-reativa., caminhos de sinalização (por exemplo, caminho de sinalização FAK), e/ou aumento de expressão de COX-2 e produção de PGEg. Fica coberto um método para tratar qualquer enfermidade ou con dição enferma que possa beneficiar-se da inibição de neo- vascularização.
Os compostos da invenção podem ser usados para prevenir ou tratar enfermidades em mamíferos e em veteri- 5 nária tais como diarréia, infecções do trato urinário, infecções da pele e estrutura da pele, infecções de ouvido, nariz e garganta, infecção de ferimentos, mastite e assemelhadas. Além disso, métodos para o tratamento de neoplasmas utilizando-se compostos de tetraciclina da inven- 10 ção também estão incluídos (van der Bozert et al., Câncer Res., 48: 6686-6690 (1988) ).
Infecções que podem ser tratadas utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluem, sendo que não se fica limitado 15 aos mesmos, infecções da pele, infecções GI, infecções do trato urinário, infecções genito-urinárias, infecções do trato respiratório, infecções de fístulas, infecções do ouvido médio, infecções sistêmicas, cólera, influenza, bronquite, acne, malária, enfermidade transmitida sexual- 20 mente incluindo sífilis e gonorréia, doença de Legionnaires, doença de Lyme, febre maculosa de Rocky Mountain, febre Q, tifo, praga bubônica, gangrene gasosa, infecções hospitalares, leptospirose, coqueluche, antraz e infecções causadas pelos agentes responsáveis por 1infogranuloma ve- 25 néreo, conjuntivite de inclusão, ou psitacose. As infecções podem ser infecções bacterianas, fúngicas, parasiti- cas e virais (que inclui aquelas que são resistentes a outros compostos de tetraciclina),
De acorde coin uma concretização, a infecção pode ser causada por bactérias. Em outra concretização, a infecção é causada por uma bactéria gram-positiva. Em um aspecto específico desta concretização, a infecção é cau- 5 sada por uma bactéria gram-positiva selecionada a partir de Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Enterococcus spp,, Bacillus spp,, Corynebacte- rium spp., Nocardia spp,, Clostridium spp,, Actinobacteria spp,, e histeria spp. .
Em outra concretização, a infecção é causada por uma bactéria gram-negativa. Em um aspecto desta concretização, a infecção é causada por uma proteobactéria (por exemplo, Betaproteobacteria e Gammaproteobacteria), incluindo Escherichia coli, Salmonella, Shigella, outras Ente- 15 robacteriaceae, Pseudomonas, Moraxella, Helicobacter, Ste- notrophomonas, Bdellovibrio, bactérias de ácido acético, Legionella ou alfa-proteobactéria tal como Wolbachia. Em outro aspecto, a infecção é causada por uma bactéria gram- negativa selecionada a partir de cianobactérias, espiro- 20 quetas, bactérias verdes sulfurosas ou não verdes sulfurosas. Em um aspecto específico desta concretização, a infecção é causada por uma bactéria gram-negativa selecionada a partir de Enterobactericeae (por exemplo, E, coli, Klebsiella pneumonia incluindo aquelas que contêm β’- lactamases e/ou carbapenemases de espectro ampliado), Bac- teroidaceae (por exemplo, Bacteroídes fragilis)., Vibrio- naceae (Vibrio cholérae), Pasteurellae (por exemplo, Haemophilus influenza), Pseudomonadaceae (por exemplo, Pseu- demons s aeruginosa}, Neisseriaceae (pox exemplo Neisseria meningitidis}, Rickettsiae, Moraxellaceae (por exemplo, Mbraxella catarrhalis), quaisquer espécies de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp., e Campylobacter 5 spp.
Em uma concretização particular, a infecção é causada por bactérias gram-negativas selecionadas a partir do grupo que consiste de Enterobactericeae (por exemplo, E. coli, Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas, and Acineto- 10 barter spp.
Em outra, concretização, a infecção é causada por um organismo selecionado a partir do grupo que consiste de K. pneumoniae, Salmonella, E. hírae, A, baumanii, M. catar- rhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, 15 S. aureus, e E. faecalis.
Em outra concretização, a infecção é causada por um organismo selecionado a partir do grupo que consiste de rickettsiae, clamídia, Legionella spp. e- Mycoplasma spp. Em outra concretização, ã infecção é causada por um orga- 20 nismo resistente à tetraciclina ou qualquer elemento da primeira e segunda geração dos antibióticos de tetraciclina (por exemplo, doxiciclina ou minociclina).
Em outra concretização, a infecção é causada por um organismo resistente a meticilina. Em outra concretização, a infecção é causada por um organismo resistente a vancomicina, Em outra concretização, a infecção é causada por um organismo resistente a qninolona ou fluoroquinolona.
E'en outra concretização, a infecção é causada por um organismo resistente a tigeciclina, Em outra concretização, a infecção é causada por um agente patogênico resistente a múltiplas drogas (tendo 5 resistência intermediária ou plena a quaisquer dois ou mais antibióticos). Em outra concretização a infecção é uma infecção por Bacillus anthracis. A ’’infecção por Bacillus anthracis" inclui quaisquer condições, enfermidades, ou distúrbios causados ou que resultam da exposição ou exposi- 10 ção alegada a Bacillus anthracis ou outro membro do grupos de bactérias Bacillus cereus. Em outra concretização, a infecção é- causada por Bacillus anthracis. (antraz), Yersinia peste (pragalague), ou Fpancisella tularensis (tularemia) .
Ainda em outra concretização, a infecção pode ser causada por mais de um organismo descrito anteriormente. Exemplos de tais infecções incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, infecções intra-abdominais (freqüente- mente uma mistura de uma espécie gram-negativa, tal como E, 20 coli e um anaeróbio tal como B, fragilis) , pé diabético (várias combinações de Streptococcus-, Serratia, Staphylococcus e Enterococcus spp., anaeróbios (S.E. Dowd, et al., PloS one 20Q8;3:e3326) e doença respiratória (especialmente em pacientes que têm infecções crônicas tais como fibrose 25 cística - por exemplo, S. aureus plus P. aeruginosa ou H. influenza, agentes patogênicos atípicos), feridas e abscessos (várias bactérias gram-negativa,s e gram-positivas, no- tadamente MSSA/MRSA, estafilococos de coagulase negativa enterococos, Acinetobacter, P. aeruginosa, B. coli, B. fra- gilis) , e infecções da corrente sanguínea. (1.3% foram poli-' microbianos (H. Wispliπghoff, et al., Clin. Infect. Dis. 2004;39:311-317)).
Em uma outra concretização, a enfermidade ou dis túrbio suscetível à tetraciclina não é uma infecção bacte- riana. Em outra concretização, os compostos de tetraciclina da invenção são essencialmente não antibactepianos.. Por exemplo, compostos não antibacterianos da invenção podem 10 ter valores MIC maiores do que cerca de 4 pg/ml (quando me-didos por meio de ensaios conhecidos na técnica e/ou o ensaio apresentado no Exemplo 14. Em outra concretização, os compostos de tetraciclina da invenção são dotados de efeitos tanto antibacterianos quanto não antibacterianos.
A enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraci clina também inclui enfermidades ou distúrbios associados com estados associados a processos inflamatórios (IPAS). O termo "estado associado com. processo inflamatório" inclui estados em que a inflamação ou fatores inflamatórios (por 20 exemplo, metaloproteinases de matriz (MMPs), óxido nítrico (NO), TNF, interleucinas, proteínas de plasma, sistemas de defesa celular, citoquinas, metabolites de lipídios, proteases, radicais tóxicos, moléculas de aderência, e outros) estão envolvidos ou estão presentes em uma área em quanti- 25 dades aberrantes, por exemplo, em quantidades que podem ser vantajosas para alterar, por exemplo, para beneficiar o paciente. O processo inflamatório é a resposta aos danos causados ao tecido vivo. A causa da inflamação pode ser decorrente de danos físicos, substâncias químicas, microorganismos, necrose de tecido, câncer ou outros agentes. Uma inflamação aguda é de pequena duração, demorando apenas uns poucos dias. Entretanto, se ela for mais longa, ela 5 poderá ser chamada de inflamação crônica.
Os IPAS incluem, distúrbios inflamatórios. Os distúrbios inflamatórios são de uma maneira geral caracterizados por calor, vermelhidão, inchanço, dor e perda de função. Exemplos de causas de distúrbios inflamatórios in- 10 éluern, sendo que não se fica limitado aos mesmos, infecções microbianas (por exemplo, infecções bacterianas e por fungos), agentes físicos (por exemplo, queimaduras, radiação, e trauma), agentes químicos (por exemplo, toxinas e substâncias cáusticas), necrose de tecido e vários tipos de 15 reações imunológicas.
Exemplos de distúrbios inflamatórios que podem ser tratados utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, osteoartrite, artrite 20 reumatóide, infecções agudas è crônicas (bacterianas e fún-gicas, incluindo difteria e coqueluche) ; bronquite aguda e crônica, sinusite, e infecções respiratórias superiores, incluindo o resfriado comum; gastroenterite e colite aguda e crônica; distúrbio inflamatório do intestino; cistite e 25 uretrite aguda e crônica; vasculite; septicemia; nefrite; pancreatite; hepatite; lúpus; distúrbios inflamatórios da pele incluindo, por exemplo, eczema, dermatite, psoríase, pioderma gangrenosa, acne rosácea, e dermatite aguda e crô- nica; conjuntivite aguda e crônica; serosite aguda e crônica (pericardite, peritonite, sinovite, pleurite e tendinite) ; pericardite urêmica; coleciste aguda e crônica; vagi- nite aguda e crônica; uveite aguda e crônica; reações a 5 fármacos; picadas de insetos; queimaduras (.térmica, química e elétrica); e queimaduras de sol.
Os IPAS também incluem estados associados com metal ©proteinase de matriz (MMPAS), Os MMPAS incluem estados caracterizados por quantidades aberrantes de MMPs ou ativi- 10 dade MNP. Exemplos de estados associados com metaloprotei-; nase de matriz ("MMPAS") podem ser tratados utilizando-se compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ar- 15 teriosçlerose, ulceração cornearia, enfisema, osteoartrite, esclerose múltipla (Liedtke et al., Ann. Neurol. 1998, 44: 35-46; Chandler et al., J. Neuroimmunol. 1997, 7’2; 155-71) , osteosarcoma, osteomielite, bronquiectasias, enfermidade obstrutiva pulmonar crônica, enfermidades da pele e dos o- 20 lhos, periodontite, osteoporose, artrite reumatóide, colite ulcerosa, distúrbios inflamatórios, crescimento e invasão tumoral (Stetler-Steven.son et al., Annu. Rev. Cell Biol. 1993, 9; 541-73; Tryggvason et al., Biochim. Bicphys. Acta 1987, 907: 191-217; Li et al., Mol. Carcillog. 1998, 22: 25 8.4-89)), metástase, insulto pulmonar agudo, acidente vascu lar cerebral, isquemia, diabetes, aneurismas aórticos ou vasculares, ferimentos do tecido da pele, olho seco, degradação óssea e de cartilagem (Greenwald et al., Bone 1998,22 : 33-38; Ryan et al., Curr. Op. Rheumatol. 1996, 8: 238247). Outros MMPAS incluem aqueles descritos nas patentes U.S. N°s. 5.459.135; 5.321.017; 5.308.839; 5.258.371; 4.935.412; 4.704.383; 4.666.897; e RE 34.656, incorporadas 5 neste contexto por referência na sua totalidade.
Em. outra concretização, os IPAS incluem, os distúrbios descritos nas patentes U.S. N°s. 5.929.055; e 5.532.227, incorporadas neste contexto por referência na sua totalidade.
Enfermidade ou distúrbio suscetível a tetracicli- na também inclui enfermidades ou distúrbios associados com os estados associados NO. O termo "estados associados NO" inclui estados que envolvem ou estão associados com óxido nítricô (MO) ou sintase induzível por óxido nítrico (iNOS).
O estado associado NO inclui estados que são caracterizados por quantidades anômalas de NO e/ou iNOS. Preferentemente, o estado associado NO pode ser tratado por administração de compostos de tetraciclina da invenção. Os distúrbios, enfermidades e estados descritos nas patentes U.S. N°s. 6.231.894; 6.015.804; 5.919.774; e 5.789.395 estão igual mente incluídos nos estados associados NO. .0 inteiro teor de cada uma destas patentes fica incorporado neste contexto por referência.
Exemplos de enfermidades ou distúrbios associados 25 com os estados associados NO podem ser tratados utilizando- se os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, malária, senilidade, diabetes, aci- dente vascular cerebral vascular acidente vascular cerebral, distúrbios neurodegenerativos (doença de Alzheimer e doença de .Huntington), enfermidade cardíaca (infarto em seguida a lesão associada com reperfusão) , diabetes juvenil, 5 distúrbios inflamatórios, osteoartrite, artrite reumatóide, infecções agudas, periódicas e crônicas (bacterianas, por vírus e fúngicas); bronquite aguda e crónica, sinusite, e infecções respiratórias, incluindo o resfriado comum; qas- troenterite e colite aguda e crônica; cistite e uretrite 10 aguda e crônica; dermatite aguda e crônica; conjuntivite aguda e crônica.; serosite aguda e crônica (pericardite, pe- ritonite, sinovite, pleurite e tendonite); pericardite urê- mica; coleciste aguda e crônica; fibrose cística, vagínite aguda e crônica; uveite; reações a fármacos agudas e crôni- 15 cas; picadas de insetos; queimaduras (térmica, química e elétrica); e queimadura do sol.
Em outra concretização, a enfermidade ou distúrbio suscetível a tetraciclina é câncer. Exemplos de cânceres que podem ser tratados utilizando-se os compostos da 20 invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem todos os tumores sólidos, ou seja, carcinomas por e- xeraplo, adenocarcinomas, e sarcomas. Os adenocarcinomas são carcinomas derivados do tecido glandular ou em que as células tumorais formam estruturas glandulares reconhecí- 25 veis. Os sarcomas amplamente incluem tumores, cujas células estão embutidas em uma substância fibrilar ou homogênea semelhante a tecido conectivo embrionário. Exemplos de carcinomas que podem ser tratados utilizando-se os métodos da invenção incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, carcinomas da próstata, mama, ovário, testículo, pulmão, cólon, and peito. Os métodos da invenção não ficam limitados ao tratamento destes tipos de tumores, mas esten- 5 dem-se a qualquer tumor sólido derivado de qualquer sistema de órgãos. Exemplos de cânceres tratáveis incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, câncer de cólon, cân-cer de bexiga, câncer de mama, melanoma, carcinoma ovaria- no, carcinoma de próstata, câncer de pulmão, e uma varieda- 10 de de outros cânceres também. Os métodos da invenção também causam a inibição de crescimento do câncer em adenocarcinomas, tais como, por exemplo, aqueles da próstata, mama, rim, ovários, testículo, e cólon. De acordo com uma concretização, os cânceres tratados pelos métodos, da invenção in- 15 cluem aqueles descritos nas patentes U.S. N°s. 6.100.248; 5.843.925; 5.837.696; ou 5.668.122, incorporadas neste contexto por referência na sua totalidade,
Alternativamente, os compostos de tetraciclina podem ser de utilidade para a prevenção ou redução da pos- 20 sibilidade de reaparecimento de câncer, por exemplo, para tratar câncer residual em seguida a reação cirúrgica ou terapia de radiação. Os compostos de tetraciclina de utilidade de acordo com a invenção são. especialmente, vantajosos uma vez que eles são substancialmente não tóxicos compara- 25 dos com outros tratamentos de câncer.
De acordo com. outra concretização, os compostos da invenção são administrados em combinação com terapia de câncer padrão, tal como, sendo que não se fica limitado à mesma, quimioterapia.
Exemplos de estados suscetíveis ã tetraciclina que podem ser tratados utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também. incluem distúrbios neurológicos que incluem distúrbios tanto neuropsiquiátricos quanto neurodegenerativos, sendo que não se fica limitado aos mesmos, tais como doença de Alzheimer, demências relacionadas com doença de Alzheimer (tal como doença de Pick), doença de Parkinson e outras do- enças corpóreas difusas de Lewy, demência senil, doença de Huntington, sindrome de Gilles de la Tourette, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, e doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios função autonômica, tais como hiper- tensão e distúrbios do sono, e distúrbios neuropsiquiátricos, tais como depressão, esquizofrenia, distúrbio esquizo- afetivo, psicose de Korsakoff, obsessão, distúrbios de ansiedade, ou distúrbios fóbicos; distúrbios de aprendizado ou memória, por exemplo, amnésia ou perda de memória rela- cionada com a idade, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio distlmico, transtorno depressivo principal, obsessão, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios pelo uso de substância psicoativa, ansiedade, fobias, distúrbio de pânico, bem como distúrbio afetivo bipolar, por exemplo, dis- túrbio afetivo bipolar grave (humor) (BP-), distúrbios neurológicos afetivos bipolarés, por exemplo, enxaqueca e obesidade .
Outros distúrbios neurológicos incluem, por exem- pio, aqueles listados no manual American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical of Mental Disorders (DSM), cuja versão mais atualizada fica incorporada neste contexto por referência na sua totalidade.
Em outra concretização, a enfermidade ou distúr bio suscetível à tetraciclina é o diabetes. Os diabetes que podem ser tratados utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, o diabetes 10 juvenil, diabetes mellitus, diabetes do tipo I, ou diabetes do tipo II. Em outra concretização, a glicosilação de proteína não é afetada pela administração dos compostos de te-traciclina da invenção. Em outra concretização, o composta de tetraciclina da invenção é administrado em combinação 15 com terapias diabéticas padrão, tais como, sendo que não se fica limitado à mesma, terapia de insulina.
Em outra concretização, a enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina é um distúrbio da massa óssea. Os distúrbios da massa óssea que podem ser tratados 20 utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farrâacéú- ticamente aceitável dos mesmos incluem os distúrbios onde os ossos dos pacientes estão transtornados e estados onde a formação, recuperação ou remodelagem do osso é vantajosa. Por exemplo, distúrbios de massa óssea incluem csteoporose 25 (por exemplo, uma diminuição na resistência e densidade óssea) , fraturas ósseas, formação óssea associada com. procedimentos cirúrgicos (por exemplo, reconstrução facial) , os- teogênese imperfeita (doença dos ossos frágeis), hipofosfa- tasia, doença de Paget, displasia fibrosa, osteopetrose, doença óssea mielômica, e o esgotamento ,de cálcio dos ossos, tal como aquele que é relacionado ao hiperparatiroi- dismo primário. Os distúrbios da massa óssea incluem todos 5 os estados em que a formação, reconstituição ou remodelagem do osso é vantajosa para o paciente bera como todos os outros distúrbios associados cora os ossos ou sistema esquele- tal de um paciente que podem ser tratados cora os compostos de tetraciclina da invenção. Em outra concretização, os 10 distúrbios de massa óssea incluem aqueles descritos nas pa tentes U.S. N°s. 5.459.135; 5.231.017; 5.998.390; 5.770.588; RE 34.656; 5.308.839; 4.925.833; 3.304.227; e 4 Í 666.897, cada uma das quais fica incorporada neste contexto por referência na sua totalidade.
Em outra concretização, a enfermidade ou distúr bio suscetível à tetraciclina é uma lesão pulmonar aguda. As lesões pulmonares agudas que podem ser tratadas utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos incluem síndroma de desconforto respiratório (ARDS), síndrome após bomba (PPS), e trauma.
O trauma inclui qualquer lesão do tecido vivo causada por um agente ou evento extrínseco. Exemplos de trauma incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos,, lesões por esmagamento, contacto com uma superfície dura, ou dano pro- 25 vocado por corte ou outros aos pulmões.
A enfermidade ou distúrbios suscetíveis â tetraciclina da invenção também incluem distúrbios, crônicos dos pulmões. Exemplos de distúrbios crônicos dos pulmões que podem ser tratados utilizando-se os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, asma, fibrose cística, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e 5 enfisema. De acordo com outra concretização, os distúrbios pulmonares agudos e/ou crônicos que podem ser tratados utilizando-se ós compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluem aqueles descritos nas patentes U.S. N°s, 5.977.091; 6.043.231; 5.523.297; e 5.773.430, cada uma das quais fica incorporada neste con texto por referência na sua totalidade.
Ainda em oútra concretização, a enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina é isquemía, acidente vascular cerebral, ou acidente cerebral isquêmico.
De acordo com outra concretização, os compostos de tetraciclina da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados para tratar distúrbios conforme descritos antériormente e nas patentes U.S,. N°s. 6.231.894; 5.773.430; 5.919.775 e 5.789.395, incorporadas 20 neste contexto por referência.
Em outra concretização, a enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina é um ferimento da pele, A invenção também proporciona um método para aperfeiçoar a resposta de cura do tecido epitelializado (por exemplo, pe- 25 le, mucosa) à lesão traumática aguda (por exemplo, corte, queimadura, arranhadura, e outras). 0 método inclui utili zar um composto de tetraciclina da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para aperfeiçoar a capa- -cidade do tecido epitelializado curar os ferimentos graves.
O método pode aumentar a taxa de acúmulo de colágeno do tecido do tecido de cicatrização- 0 método pode diminuir também a atividade proteolítica no tecido epitelializado 5 por diminuição da atividade colagenolítica e/ou gelatinolí- tica dos MNP. De acordo com outra Concretização, o composto de tetraciclina da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado à superfície da pele (por exemplo, topicamente). De acordo com outra concretização, 10 o composto de tetraciclina da invenção ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo é utilizado para tratar um ferimento da pele, e outros desses distúrbios, tais como descritos em, por exemplo,- as patentes U.S. N°s. 5.827.8 40; 4.704.383; 4.935.412; 5.258.371; 5.308.839; 5.459.135; 15 5.532.227; e 6.015.804; cada uma das quais fica incorporada neste contexto por referência na sua totalidade.
Ainda em outra concretização, a enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina é um aneurisma aórtico ou vascular em tecido vascular de um paciente (por exemplo, 20 um paciente que tem ou está em risco de ter um aneurisma aórtico ou vascular, ou semelhante). O composto de tetraciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser efetivo para reduzir a dimensão do aneurisma vascular ou ele pode ser administrado ao paciente antes prior do i- 25 nício do aneurisma vascular de forma tal que o aneurisma é impedido. De acordo com uma concretização, o tecido vascular é uma artéria, por exemplo, a aorta, por exemplo, a aorta abdominal. Ém outra concretização, os compostos de tetraciclina da invenção são usados para tratar os distúrbios descritos nas patentes ’J.S. K°s. 6.043.225 e 5.834.449, incorporadas neste contexto por referência na sua totalidade.
Os compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos podem ser usados isoladamente oü em combinação com um ou mais agentes terapêuticos nos méto-dos da invenção expostos neste contexto,
A linguagem, "em combinação com" outro agente terapêutico ou tratamento inclui co-administraçâo do composto de tetraciclina e com o outro agente terapêutico ou tratamento seja na forma de uma forma de dosagem de combinação simples ou como múltiplas formas de dosagem separadas., ad-ministração do composto de tetraciclina primeiro, seguido pelo outro agente terapêutico qu tratamento e administração do outro agente terapêutico ou tratamento primeiro, seguido pelo composto de tetraciclina.
O outro agente terapêutico pode ser qualquer agente que seja conhecido na técnica para tratar, prevenir, ou reduzir os sintomas de uma enfermidade ou distúrbio suscetível à tetraciclina. A escolha do(s) agente(s) terapêutico (s) adicional(s) é baseada na enfermidade ou distúrbio particular suscetível à tetraciclina que está .sendo- tratado (s). Essa escolha está dentro do conhecimento de um médico que realiza o tratamento. Além disso, o outro agente terapêutico pode ser qualquer agente de benefício para o paciente quando administrado em combinação com a administração de um composto de tetraciclina.
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "paciente" significa um mamífero com necessidade de tratamento ou prevenção, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cachorros, gatos e assemelhados), animais de fa- 5 zenda (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, ovinos, caprinos e assemelhados) e animais de laboratório (por exemplo, ratos, camundongos, cobaias e assemelhados) . Tipicamente, o paciente é um ser humano com necessidade de tratamento específico,
Da maneira que é usado neste contexto, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à obtenção de efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. 0 efeito pode incluir a obtenção, parcialmente ou substancíalmente, de um ou mais dos seguintes resultados: reduzir parcial ou total- 15 mente a extensão da enfermidade, distúrbio ou síndrome; melhorar ,ou aperfeiçoar um sintoma clínico ou indicador associado cóm o distúrbio; retardar, inibir ou diminuir a possibilidade da progressão da enfermidade, distúrbio ou sin- drome.
Da maneira que é usado neste contexto, "prevenir" ou "prevenção" refere-se a reduzir a possibilidade, do início ou desenvolvimento de enfermidade, distúrbio ou síndrome. "Quantidade efetiva" significa aquela quantidade 25 do agente composto ativo que faz surgir a resposta biológica desejada em um paciente. De acordo com uma concretização, a quantidade efetiva de um composto da invenção varia desde cerca de 0,01 mg/kg/dia até cerca de 1000 mg/kg/dia, desde cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia, ou desde cerca de 0,5: mg/kg/dia até cerca de 50 mg/kg/dia.
A invenção inclui ainda o processo para preparar a composição que compreende misturar um ou mais dos presentes compostos e um carteador farmaceuticamente aceitável opcional; e inclui aquelas composições resultantes de tal processo, processe esse que inclui técnicas farmacêuticas convencionais.
As composições da invenção incluem formulações oculares, orais, nasais, transdérmicas, tópicas com oU sem oclusão, intravenosas (tanto em bolus quanto infusão), inaláveis, e injeção (de forma intraperitoneal/ subcutânea, intramuscular, intratumoral, ou parenteral). A composição pode estar na forma de dosagem unitária tal como um comprimido, pílula, cápsula, pc, grânulo, lipossomas, resina de permuta iônica, solução ocular estéril, ou dispositivo de distribuição ocular (tal como uma lente de contacto e assemelhado que facilite a liberação imediata, liberação pro-gramada, ou liberação sustentada), solução ou suspensão parenteral, aerossol medido ou spray líquido, gotas, ampola, dispositivo auto-injetável, ou supositório; para administração ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral, ou retal, ou por inalação ou insuflação.
As composições da invenção adequadas para administração oral incluem formas sólidas tais como pílulas, comprimidos, cápsulas (cada um incluindo formulações de liberação imediata, liberação programada, e liberação sustentada), grânulos e pós; e, formas líquidas tais como solu ções, xaropes, elixires, emulsões, e suspensões. As formas de utilidade para administração ocular incluem soluções estéreis ou dispositivos de distribuição ocular. As formas de utilidade para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
As composições da invenção podem ser administradas em uma forma adequada para administração uma vez semanal ou uma vez mensal, Por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injeção intramuscular (por exemplo, um sal decanoato) ou para proporcionar uma solução para administração oftálmica.
A forma de dosagem que contém ã composição da invenção contêm uma quantidade efetiva do ingrediente ativo necessário para proporcionar um efeito terapêutico. A composição podè conter entre cerca de 5.000 mg até cerca de 0,5 mg (preferentemente, entre cerca de 1.0QÓ mg até cerca de 0,5 mg) de um composto da invenção ou forma de sal do mesmo e pode ser constituído em qualquer forma adequada para a modalidade de administração selecionada. A composição pode ser administrada cerca de 1 até cerca de 5 vezes por dia. Pode ser empregada administração diária ou dosagem pós-periódica. Para administração oral, a composição está preferentemente na forma de um comprimida ou cápsula que contém, por exemplo, 500 até 0,5 miligramas do composto ativo. As dosagens serão variáveis na dependência de fatores associados com o paciente específico que está sendo tratado (por exemplo, idade, peso, dieta, e tempo de administração) , da gravidade das condições que estão sendo tratadas, do composto que está sendo empregado, da modalidade de administração, e da intensidade do preparado.
A composição oral é preterentemente formulada co mo uma composição homogênea, em que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a mistura, que pode ser facilmente subdividida em unidades de dosagem que contêm quantidades iguais de um composto da invenção. Preferente- 10 mente, as composições são preparadas por mistura de um composto da invenção (ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) com um ou mais carreadores farmacêuticos opcionalmente presentes (tais como um amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, agente de deslizamento, 15 agente de ligação, e agente de desintegração) , um ou mais excipientes farmacêuticos inertes opcionalmente presentes (tais como água, glicôis, óleos, álcoois, agentes de aroma- tização, preservativos, agentes de coloração, e xarope), um ou mais ingredientes de formação de comprimidos convencio- 20 nais opcionalmente presentes (tais como amido de milho, lactose, sacarina, sorbitol, talco, ácido esteárico, estea- rato de magnésio, fosfato bicálcico, e qualquer uma de uma variedade de gomas), e um diluente opcional (tal como água) .
Os agentes de ligação incluem amido, gelatina, açúcares naturais (por exemplo, glicose e beta-lactose), adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia e tragacanto), Os agentes de desintegração in- cluem amido, metil celulose, ágar, e bentonita.
Os comprimidos e cápsulas representam uma forma de unidade de dosagem oral vantajosa. Os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou revestidos de película utilizando-se técnicas padrão. Os comprimidos também podem ser revestidos ou de outro modo compostos de maneira a proporcionar um efeito terapêutico de controle de liberação prolongada. A forma de dosagem pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, em que o compo-nente externo está na forma de um invólucro sobre o componente interno. Os dois componentes podem ser ainda separados por uma camada que resiste à desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permite ao componente interno passar intacto dentro do duodeno pu uma camada que retarda ou sustenta a liberação. Poderá set utilizada uma Variedade de materiais de camada entéricos e não entéricos (tais como ácidos poliméricos, goma-laca, álcool acetílico, e acetato de celulose ou suas combinações).
Os compostos da invenção também podem ser administrados por intermédio de uma composição de liberação lenta; era que a composição inclui um composto dà invenção e um carreador de liberação lenta biodegradável (por exemplo, um carreador polimérico) ou um carreador de liberação lenta não biodegradável farmaceuticamente aceitável (por exemplo, ura carreador de troca de ions),
Carreadores de liberação lenta biodegradáveis e não biodegradáveis São amplamente conhecidos na técnica. Os carreadores biodegradáveis são usados para formarem par- tículas ou matrizes que retêm um ou mais agentes ativos e que s.e degradarn/dissolvem lentamepte em um ambiente adequado (por exemplo, aquosos, ácidos, básicos e assemelhados) para liberar o agente. Essas partículas degradam- 5 se/díssolvem-se nos corpos fluídos para liberar o (s) com posto (.s) ativo(s) nos mesmos. As partículas sâo preferentemente nanopartículas ou nano emulsões (por exemplo, na faixa de cerca de 1 até 500 nm de diâmetro, preferentemente cerca de 50-200 nm de diâmetro, e com maior preferência 10 cerca de 100 nm de diâmetro), Em um processo para a preparação de uma composição de liberação lenta, um carreador de liberação lenta e um composto da invenção sâo primeiro dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A mistura resultante é adicionada em uma solução aquosa que contém um 15 ou mais agentes de superfície, ativa opcionais para produzir a emulsão. 0 solvente orgânico é então evaporado da emulsão para proporcionar uma suspensão coloidal de partículas que contém o carreador de liberação lenta e o composto da invenção.
O composto exposto neste contexto pode ser incor porado para administração oralmente ou por injeção em uma forma líquida, tais como soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de 25 caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim e assemelhados, ou em elixires ou veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextran, carboximetilcelulose de sódio, m.etilcelulose, polivi- nil-pirrolidona, e gelatina. As fornias líquidas em agentes de suspensão ou dispersão adequadámente aromatizados também 5 podem incluir gomas sintéticas e naturais, Para administração parenteral, são desejáveis as suspensões ou soluções estéreis, Os preparados isotônicos, que geralmente contêm preservativos adequados, são empregados quando se deseja uma administração intravenosa.
Os compostos podem ser administrados de forma pa renteral por meio de injeção. Uma formulação parenteral pode consistir do ingrediente ativo dissolvido ou misturado com um carxeador líquido inerte apropriado. Os carteadores líquidos aceitáveis usualmente compreendem solventes aquo- 15 sos e outros ingredientes opcionais para adicionarem solubilidade ou preservação. Esses solventes aquosos incluem água estéril, solução de Aneler, ou uma solução salina aquosa isotônica. Outros ingredientes opcionais incluem, óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de caroço 20 de algodão, e óleo de gergelim), e solventes orgânicos (tais como solquetal, glicerol, e formil). Um óleo estéril, não volátil, pode ser empregado como um solvente ou agente de suspensão. A formulação parenteral é preparada por dissolvimento ou suspensão do ingrediente ativo no car- 25 reader liquido, pelo que a unidade de dosagem final contém de 0,005 até 10%, em peso, do ingrediente ativo. Outros aditivos incluem agentes preservativos, isotonizantes, so- lubilizantes, estabilizantes, e acalmantes de dor. Também w podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso este em que podem ser empregados carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros assemelhados. Os compostos da invenção podem ser administrados 5 de forma intranasal utilizando-se um veículo iptranasal adequado.
Em outra concretização, os compostos desta invenção podem ser administrados diretamente aos pulmões mediante inalação. Os compostos da invenção também podem ser admi nistrados topicamente ou aumentados pelo uso de um veículo transdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico.
Papa administração ocular, a composição encontra- se preferentemente na forma de uma composição oftálmica. As 15 composições oftálmicas são formuladas preferentemente como formulações de colírio e preenchidas em recipientes apropriados para facilitar â aplicação aos olhos, por exemplo, um conta-gotas com uma pipeta adequada. Preferentemente, ap composições são de base estéril e aquosa, utilizando-se á- 20 gua purificada. adicionalmente ao composto da invenção, uma composição oftálmica pode conter um ou mais de: a) um tensoativo tal como um éster de ácido graxo de polioxieti- leno; b) um agente de espessamento tal como celulose,, derivados de celulose, polímeros de carboxivinila, polímeros 25 de polivinila, e polivinilpirrolídonas, tipicamente sob uma concentração na faixa de cerca de 0,05 até cerca de 5,0% (peso/vol); c) (coroo uma alternativa ou adicionalmente ao armazenamento da composição em um recipiente que contém ni- trogênio e opcion.alm.ente incluindo um absorved.cr isento de oxigênio, tal como Fe), um antioxidante tal como hidroxia- nisol butilado, ácido ascórblco, tiòssulfato de sódio., ou hidroxitolueno butilado sob uma concentração de cerca de 5 0,00005 até cerca, de 0,1% (peso/vol); d.) etanol sob uma concentração de cerca de 0,01 até 0,5% (peso/vol); e e) outros excipientes tais como um agente isotópico, tampão, preservativo, e/ou agente de controle de pH. 0 pH da composição oftálmica situa-se desejavelmente dentro da faixa 10 de 4 até 8.
Em algumas concretizações, a composição desta invenção inclui um ou mais agentes adicionais. 0 outro agente terapêutico pode ser qualquer agente que tenha a capacidade de tratar, prevenir ou reduzir os sintomas de uma en- .15 fermida.de ou distúrbio suscetível à tetraciclina. Alternativamente, o outro agente terapêutico, pode ser qualquer agente de beneficio para um paciente quando administrado em combinação' com o composto de tetraciclina nesta invenção, Muito embora esta invenção fosse ilustrada e des- 20 cr.ita com particularidade com referência a concretizações exemplificativas da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser realizadas sem com isso escaparem do escopo da invenção abrangido, pelas reivindicações anexas,. EXEMPLIFICAÇÃO. As abreviaturas e termos têm os significados in dicados em seguida:
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Ep1o 1 . tural (i) . Síntese de CQmpostos da Fórmula Estru Os compostos da invenção podem ser preparados de 5 acordo, com o esquema sintético exposto no Esquema 1.
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As condições especificas para as reações ilustra- das no Esquema 1 são proporcionadas nos exemplos a seguir. Composto 1
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A uma solução THF de ácido 5-fluoro-2- metoxibenzóico (500 mg, 2,94 mmol, Aldrich 523097) refrigerada para -7β°C adicionou-se uma solução de THF de s-BuLi (4,60 ml, 1,40 M, 6,44 mmol, 2,2 equiv) e TMEDA (0,97 ml, 6,47 mmol, 2,2 equiv). A reação foi submetida a agitação a -78°C dupante 2 h. Adicionou-se Mel (1,10 ml, 17,64 mmol, 6,0 equiv) â mistura de reação gota a gota. Deixou-se a reação aquecer para 25eC durante lhe foi submetida a agitação a 25<>C durante 1 h. Adicionou-se NaOH (6 N, 20 ml). A mistura resultante foi extraída com t-butilmetü éter (20 ml * 2), A camada aquosa foi acidulada com HCI (6 N) para pH 1 e extraída com EtOAc (20 ml * 4) . Os extratos de EtC- Ac combinados foram submetidos a secagem (NazSOfl) e concentrados para proporcionarem 510 mg de produto bruto 1: AH NMR (400 MHz, CDCly) ô 7,06 (dd, J = 9,8, 8,5 Hz, 1 H) , 6,75 (dd, J = 9,8, 3,7 Hz, 1 H) , 3,86 (s, 3 H) , 2,34 (d, J = 2, 4 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 185,12 (M+H).. Composto 2
Figure img0018
Adicionou-se cloreto de oxalil (0,95 ml, 11,10 mmol, 5,5 equiv) to CHjCiz solution (15 ml, anídrica) de 1 <510 mg, 2,00 mmol). Adicionou—se DMF (0,1 ml) à mistura resultante. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante lhe concentrada. O sólido resultante foi re— dissolvido em 15 ml de CHáCla anidrico. Adicionaram-se fe- nol (520 mg, 5,50 mmol, 2,8 equiv), DMAP (670 mg, 5,6 mmol, 2,8 equiv), e trietilamina <1,90 ml, 13,90 mmol, 7,0 equiv) a mistura de reação. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 12 h e concentrada. Adicionaram-se EtOAc e HgO ao residue. A camada orgânica foi lavada com NaOH (1 N) , Fixo, e salmoura, submetida a secagem (Na^SO^) , e concen-trada. Cromatografia instantânea em gel de silica (40:1 hexanos/EtOAc) proporcionou 400 mg do composto 2 (52% para 2 etapas): rH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,47-7,41 (m, 2 H) , 7,31-7,24 (m, 3 H) , 7,08 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1 H) , 6,77 (dd, J= 9,2, 3,7 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,36 (d, J= 2,3 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 2 61,12 (M+H) . Composto 3
Figure img0019
Adicionou-se BBr-j (1,85 ml, 1 M, 1,85 mmol, 1,2 equiv.) to a. CH2CI2 solution. (8 ml) de 2 (400 mg, 1,54 mmol) a -78°C. A reação foi submetida a agitação a partir de - 78°C até 25°C durante 1,5 h, resfriada rapidamente com Na.H- C03 saturado e concentrada. Adicionaram-se EtOAc e H2O à mistura de reação. A camada aquosa foi extraida com EtOAc.
Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na^SOí) e concentrados para proporcionarem. 360 mg de 3 bruto: XH NMR (400. MHz r CDCI3) δ 10,66 (s, 1 H) , 7,50-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m ,1 H) , 7,26-7,18 (m, 3 H) , 6,86 (dd, J= 9,3, 4,9 Hz, 1 H)., 2,60 (d, J = 2,4 Hz, 3 H) ; MS (ESI) 5 m/z 245,11 (M-H), Composto 4
Figure img0020
Adicionaram-se Boc20 (350 mg, 1,60 mmol, 1,1 e- quiv) e DMAP (20 mg, 0,16 mmol, 0,1 equiv) a uma solução de 10 CH2CI2 de 3 bruto (360 mg) . A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 1,5 h e concentrada, Cxomatografia instantânea em gel de silica (35:1 hexanos/EtOAc) proporcionou 4 00 mg do composto 4 (94% para 2 etapas) : '~H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,46-7,41 (m, 2 H) , 7,31-7,23 (m, 3 H) 15 7,18 (dd, J= 8,8, 8,7 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1 H) , 2,41 (d, J = 2,3 Hz, 3 H) , 1,44 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 345,18 (M-H). Composto 5
Figure img0021
Adicionou-se uma solução de THF n (6 ml) de 4 (4 87 mg, 1,40 mmol, 2,0 equiv) a uma. solução de THF (5 ml) de LDA (6,30 ml, 10% peso, 4,20 mmol, 6,0 equiv) e TMEDA (1,70 ml, 11,20 mmol, 16,0 equiv) a -78°C. A reação foi submetida a agitação a -78°C durante 5 min. Adicio.nou-se uma solução de THF de enona. (339 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv) à mistura de reação gota a gota. A reação foi submetida a agitação a partir de -IS^C to 25°C durante 1 h, resfriada rapidamente com NH.jCl saturado, e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (NazSOí) e concentrados para proporcionarem o produto bruto. Purificação de HPLC de fase inversa de preparação em um sistema de Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5. μm, 19 x 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H2O com 0,1% HCQjH; Solvente B: ÇHjCN com 0,1% HCO2H; volume de injeção; 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 80-»100% B durante 15 min; coleta de frações dirigida de mgssa]. Frações com o MW desejado^ eluição a 6,3-8,0 min, foram coletadas e concentradas em um RotaVap sob rt para remover a maior parte da acefonitrila. A solução resultante na maior parte aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 185 mg de 5 puro (35%) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 15,67 (s, 1 H) , 7,51-7,46 (m, 2 H) , 7,39-7,29 (m, 3 H), 7,21 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 1 H) , 7,03 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1 H) , 5,34 (s, 2 H) , 3,93 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 3,30-3,21 (m, 1 H), 3,10-3,00 (m, 1 H) , 2,57-2,41 (m, 3 H), 2,48 (s, 6 H) , 2,17-2,12 (m, 1 H) , 1,53 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,26 (s, 3 H) , 0,12 (s, 3 H.) ; MS (ESI) m/z 735,45 (M+H). Composto 6
Figure img0022
Adicionaram-se HF aquoso (3 ml, 48%) e TFA (4 μl) a uma solução dé CfíjCN (7 ml) de 5 (210 mg, 0,29 mmol) em um tubo de polipropileno a 25 °C. A reação foi submetida a 5 agitação a 25°C durante 18 h. A mistura resultante foi vazada em urna solução aquosa de K2HPC4 (21 g, dissolvida em 150 ml de água). A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (NasSO.;) e concentrados para proporcionarem 180 mg de 6 10 bruto; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 14,64 (s, 1 H), , 11,4.7 (s, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 3 H), 7,14 (dd, J= 9,2, 8,8 Hz, 1 H) , 6,77 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1 H) , 5,36 (s, 2 H), 3,68 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J = 15,6, 4,6 Hz, 1 H), 3,02-2,92 (m, 1 H) , 2,84-2,79 (m, 1 H .) , 2,49 15 (s, 6 H), 2,34-2,22 (m, 1 H) , 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,55-1,44 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 521,30 (M+H) Composto 7
Figure img0023
Adicionou-se paládio om carbono (35 mg, 10% peso). a uma solução de MeOH/dioxana (4 mi/4 ml) de 6 bruto (180 mg). A reação foi purgada com hidrogênio e submetida a a- gitação sob Hz (balão) a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um pequeno batoque de Celite. Q. filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto. Purificação de HPLC de fase inversa de preparação em ura sistema de Waters Autopurification utilizando-se um phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A coluna [10 μm, 150 « 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N H- Cl/água; Solvente B: CH3CN; volume, de injeção: 4,0 ml (0,05 N HCl/água); gradiente: 0-*100% B durante 15 min; coleta de frações dirigidas de massa]. Frações com o MW desejado, eluição a ê,4-8,2 min, forara coletadas e liofilizadas para proporcionarem 51 mg of composto 7 (41% para 2 etapas): XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1 H) , 6,80 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1 H) , 4,09 (br s, 1 H) , 3,14 (dd, J= 15,0, 4,6 Hz, 1 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H) , 3,09-2,91 (m, 2 H) , 2,31-2,18 (m, 2 H), 1,68-1,56 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 433,28 (M-+H) . Composto 8
Figure img0024
Adicionou-se uma mistura de HNO3 (8,5 μl, 69%) e H2SO4 (0,5 ml) a uma solução H2SO4 (1 ml) de 7 (51 mg, 0,12 mmol) a Q°C. A reação foi submetida a agitação a 0°C durante 30 min. A mistura resultante foi adicionada gota a gota a éter etílico submetido a agitação vigorosamente (60 ml). A suspensão foi filtrada através de ura pequeno chuma- ço de Celite e lavada várias vezes com mais éter etílico, O chumaço de Celite foi então eluído com MeOH até o eluente se tornar incolor. 0 eluente dé MeOH amarelo foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 8 bru- 5 to: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 4,09 (br s,- 1 H), 3, 50-2,97 (m, 3 H) , 3,04 Cs, 3 H) , 2,95 (s, 3 H), 2,46-2,36 (m, 1 Hj, 2,29-2,20 (m, 1 H), 1,71-1,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 478,20 (M+H). Composto 9
Figure img0025
10 θ
Adicionou-se paládio em carbono (12 mg, 10%, peso) a uma solução de MeOH (4 ml) de 8 bruto. A reação foi purgada com hidrogênio e submetida a agitação sob Hz (balão) sob 25°C durante 2 h. 0 catalisador foi removido por 15 filtragem com um pequeno chumaço de Celite. O filtrado foi concentrado para proporcionar 9 bruto. Purificação de HPLC de fase inversa de preparação em um sistema de Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A 110 μm, 150 « 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CHgCN; volume de injeçâó: 4,0 ml (0,05 N HCl/água) ; gradiente: 0->100% B durante 15 min; coleta de frações dirigidas de massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 5,0-6,6 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 43 mg de 9 puro (81% para 2 etapas): XH NMR (400 MHz, ÇD3OD) δ 7,43 (d, 8,5 Hz, 1 H) , 4,11 (br s, 1 H) , 3,22-3,16 (in,- 1 H) , 3,153,08 (m, 1 H), 3,06-2,95 (in, 1 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H) , 2,40-2,31 (m, 1 H) , 2,28-2,21 (πi, 1 H) , 1,71-1,59 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 448,24 (M+H). Composto 11
Figure img0026
Adicionou-se cloridreto de 2-t-bu til amino acetil- cloreto (4,2 mg, 0,022 mmol, 2,0 equiv) a uma solução de DMF (0,1 ml) de 9 (5 mg, 0,011 mmol) sob 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com 0^05 N HCI (2 ml) e injetada em um. sistema Waters Autopurification equipado com uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 lOOA [10 μm, 150 * 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CH3CN; gradiente: 0-100% B durante 20 rain; coleta de frações dirigidas de massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 6, 4-7,0 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 3,9 mg de 11 puro (62%) : XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,11 (br s, 1 H) , 4,09 (s, 2 H), 3,22-2,86 (m, 3 H) , 3,05 (s, 3 H) , 2,97' (sz 3 H), 2,33-2,20 (m, 2 H), 1,69-1,57 (m, 1 H) , 1,42 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 561,39 (M+H). Composto 32
Figure img0027
Adicionou-se NagCCH anidrico (16 mg, 0,15 mmol, 5,5 equiv) a uma solução de DMPU anidrico/acetonitrila (150 μl/50 μl) de 9 (12 mg, 0,027 mmol),. A mistura adJ.cionou.-se brometo de bromoacetil (2,8 μl, 0,032 mmol, 1,2 equiv). A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 10 min. A- nâlise LC/MS indiçou formação completa do intermediário 10. Adicionoü-se azetidina (36 μl, 0,54 mmol, 20 equiv) à mistura de reação. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e acidulada com HC1 (0,5 N em MeOH, 0,7 ml). A mistura resultante foi adicionada gota a gota a éter etílico submetido a agitação vigorosamente (10 ml) . A suspensão foi filtrada a- traves de um pequeno chumaço de Celite e lavada várias vezes com mais éter etílico. O chumaço de Celite foi então submetido a eluição com MeOH até o eluente se tornar incolor A 0 eluente de MeOH amarelo foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 32 bruto. Purifica-ção de HPLC de fase inversa de preparação em um sistema de Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A [10 μm, 150 x 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CHjCN; volume de injeção: 2,0 ml (0,05 N HCl/água); gradiente: 10-»20% B durante 30 min; coleta de frações dirigidas de massaj. As frações com o MW desejado, eluição a 10,8- 12,5 min,, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 2,0 mg de 32 puro: IH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J = 11,0 Hz, 1 H)., 4,41-4,31 (m, 2 H) , 4,32 (s, 2 H) , 4,244,13 (m, 2), 4,08 (br s, 1 H), 3,18-2,86 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H), 2,71-2,57 (m, 1 H)., 2,54-2, 42 (m, 1 H) , 2,33-2,16 (m ,2 H) , 1,69-1,57 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 545,20 (M+H).
Os Compostos 12 -31 e os Compostos 33-46 são preparados de manfeira similar aos Compostos 11 ou 32, utilizando-se o ha- logeneto de acila apropriado no lugar de 2-t-butil- aminoacetíIcloreto na síntese do Composto 11 ou a amina cíclica no lugar de azetidina na síntese do Composto 32. Composto 12
Figure img0028
LH NMR (4Q0 MHz, CD3OD) δ 8,2.3 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 3 H), 3,17-2,97 (m, 11 H), 2,31 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,24 (ddd, J= 14,0, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,791,72 (m, 2 H) , 1,66 (ddd, J= 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H) , 1,05 (t, J= 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 547,2 (M+H).
Figure img0029
LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 3 H), 3,16-2,97 (m, 11 H), 2,30 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 'J. H) , 2,24 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, IH) , 1,755 1,69 (m, 2 1-1), 1,66 (ddd, J= 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H) , 1,49-1,41 (m, 2 H),l,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/∑ 561,2 (M + H). Composto 14
Figure img0030
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 3,16-2,96 (m, 11 H) , 2,28 (dd, J = 14,8, 14,6 Hz, 1 H), 2,22 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, IH)., 1,77-1,71 (m, 2 H), 1,66 (ddd, J = 14,0,. 14,0, 14,0 Hz, 1 H), 1,43-1,35 (m, 6 H),0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3 15 H); MS (ESI) m/z 589, 2 (M+H). Composto 15
Figure img0031
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,09 (s, 2 H), 4,07 (3, 1 H), 3,15-2,95 (m, 11 H) , 2,29 (dd, J= 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,25 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2 Hz, 1 H), 1,10 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 575,2 (M+H). Composto 16
Figure img0032
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, 0 = 11,0 Hz, 1H) , 4,08 (s, 2H), 4,01-3,89 (m, 1H) , 3,50-3,42 (m, 1.H) , 3,202,84 (m, 9H), 2,30 (at, J= 14,7 Hz, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H). , 1,70-1,58 (m, 1H.), 1,3.7 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; MS ("EST) m/z 547,25 (M+H). Composto 17
Figure img0033
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 4,20 (s, 2 H), 4,09 (br s., 1 H)3,19-3,13 (TΠ, 1 H) , 3,122,89 (m, 2 H), 2,89-2,38 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H) , 2f35-2,19 (m, 2 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 0,95 (br s, 2), 0,94 (br s, 2); MS (ESI) m/z 545,37 (M+H). Composto 18
Figure img0034
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,09 (s, 3 H) , 3,68-3,61 (m, 1 H) , 3,16-2,97 (m, 9 H), 2,29 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,25 (ddd, J = 14,4, 5 5,2, 2,8 Hz, 1H) , 2,20-2,12 (m, 2 H), 1, 98-1,91 (St, 2 H), 1, 75-1, 68 (St, 4 H) , 1,66 (ddd, J- 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 573,1 (M+H). Composto 19
Figure img0035
10 hl NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 8,26 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,09 (br s, 3 H), 3,19-2,93 (m, 5 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H), 2,35-2,26 (m, 1 H) , 2,25-2,18 (m, 1 H) , 2,14-2,02 (m ,1 H), 1,71-1,59 (st, 1 H) , 1,07 (d, J= 6,7, 6 H)'; MS (ESI) m/z 561^24 (M+H) . 15 Composto 20
Figure img0036
rH NMR (400 MHz, CD30D) ô 8,24 (d, J= 11,0 Hz,. 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4, 08 (br s, 1 H), 3,22-2,92 (m, 5 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,33-2,24 (m, 1 H), 2,24-2,17 (m, 1 I-I) , 1,69-1,58 (m ,1 H) , 1,17-1,07 (m, 1 H) , 0,77-0,71 (m, 2 Hh 0,46-0,40 (πi, 2 H) ; MS (ESI) m/z 559,23 (M+H) . Composto 21
Figure img0037
aH NMR (400 MHz, CDjOD) δ 8,25 (d, J = 11,0 Hz, 1H) , 4,12 (s, 2H) , 4,09 (s, 1H) , 3,72-3,67 (m, 2H) , 3,43 (s, 3H), 3,19-2,92 (m, 11H), 2,35-2,18 (m, 2H) 1,71-1,58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 563,23 (M+H). Composto 22
Figure img0038
αH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J= 11,0 Hz, (M+H). Composto 23
Figure img0039
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, 11,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,14-2,93 (m, 15H), 2,24- 2,18 (m, 2H), 1,65 (dt, J= 13,4, 11,6 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/z 533, 17 (M+H) . Composto 24
Figure img0040
5 ;LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,19-2,89 (m, 1.4H) , 2,36-2,17 (m, 2H), 1,70 1,58 (m, 1H) , 1,38 (t, J= 7,32 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 547,25 (M+H). Composto 25
Figure img0041
lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H) , 4,10 (s, 1 H) , 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) , 3,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,13-2,99 (m, 9 H) , 2,31 15 (dd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H) , 2,27 (ddd, J = 14,8, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,78-1,74 (m, 2 H) , 1,68 (ddd, J = 13,6, 13,6, 13,6 Hz, 1 H) , 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 561, 2 (M+H) .
Figure img0042
1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 3 H) , 3,16-2,96 (m, 11 H) , 2,31 (dd, J ■- 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,24 (ddd, J = 14,4, 5,2, 2,8 Hz, IH), 1,78 5 1,71 (TH, 2 H), 1,66 (ddd, J= 14,0, 14,0, 14,0 Hz, 1 H.) , 1,45—1,38 (m, 4 H),0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 575,2 (M+H). Composto 27
Figure img0043
XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,24 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,09 (s, 3 H) , 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) , 3,4 0 (s ,3 H), 3,23 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 3,15-2,94 (m, 9 H), 2,32 (dd, J= 15,2, 15,2 Hz, 1 H), 2,24 (ddd, J 14 rQr 5,2, 2,8 Hz, IH) , 2,08-2, 02 (m„ 2 H) , 1,66 (ddd, J= 15,2, 15,2, 15 15,2 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 577,2 (M+H) . Composto 28
Figure img0044
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8., 24 £d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,32 (d, .J ~ 8,0 Hz, IE), 4,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,18-2,99 (m, 9 H) , 3,01 (s, 3 H) , 2,33 (dd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H), 2,29 (ddd, J= 15,2, 5,2, 2,8 Hz, 5 1H), 1,78-1,74 (m, 2 H) , 1,88-1,81 (m, 2 H) , 1,68 (ddd, J = 15,6, 15,6, 15,6 Hz, 1 H) , 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 561,2 (M+H). Composto 29
Figure img0045
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J= 10,8 Hz, 1 H) , 4,10 (3, 3 H) , 3,18-2,98 (m, 11 H) , 2,31 (dd, J = 14,8, 14,8 Hz, 1 H) , 2,2 6 (ddd, J - 14,4, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,781,74 (m, 2 H) , 1,66 (ddd, J~ 13,5, 13,6, 13,6 Hz, 1 H), 1,42-1,30 (m, 8 H),0,94 (t, J= 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 1.5 603, 2 (M+H), Composto 30
Figure img0046
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, J - 10,4 Hz, 1 H), 7, 38-7, 34 (m, 2 H), 7,10-7,06 (m, 3 H), 4,17 (s, 2 H) , 20 4,10 (s, 1 H), 3,18-2,99 (m, 11 H)., 2,29 (dd, j = 15,6, 15,6 Hz, 1 H.), 2,25 ,(ddd, J= 14,8, 5,2, 2,8 Hz, lH) , 1,66 (ddd, J= 14,8, 14,8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 581,1 (M+H). Composto 31
Figure img0047
NMR (400 MHz, CD.OD) Ô 8,25 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 4,21 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 1 H), 3,68-3,61 (m, 1 H), 3,18-2,98 (m, 9 H), 3,00 (s, 3 H), 2,29 (dd, J = 14,4, 14,4 Hz, 1 H), 2,20-2,10 (m, 3 H) , 1,96-1,89 (m, 2 H) , 1,78-1,68 (m, 4 H) , 1,66 (ddd, J 10 = 14,4, 14,4, 14,4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 587,2 (M+H).
Figure img0048
2H NMR (400 MHz, CD30D) 8 8,20 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 5,54-5,33 (m, 2 H), 4,71-4,37 (m, 4 H), 4,40 (s, 2 H), 4,06 (br s, 1 H) , 3,17-2,92 (πi, 3 H) , 2,99 (s, 6 H), 2,332,24 (m, 1 H) , 2,23-2,16 (m, 1 H) , 1,70-1,58 (m ,1 H) ; MS (ESI) m/z 563,20 (M+H). Composto 34
Figure img0049
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J = 11,0 Hz, IH), 4,33 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H) , 3,252,89 (m, 12H) , 2,32-2,00 (in, 6H), 1,69-1,56 (m, IH) ; MS (E- SI) m/z 559, 39 (M+H). 5 Composto 35
Figure img0050
3H NMR (4 00 MHz, CDjOD) δ 8,25 (d, J = 11,0 Hz, IH), 5,54-5,31 (m, IH) , 4,39-4,20 (m, 2H), 4,09-4,01 (m, IH) , 3,40-3,30 (m, 2H), 3,09-2,89 (m, 12H), 2, 50-2,34 (m, 10 2H), 2,34-2,25 (m, IH), 2,24-2,16 (m, IH), 1,71-1,58 (m, IH); MS (ESI) m/z 577,32 (M+H). Composto 36
Figure img0051
15 IH), 5,57-5,37 (m, IH),, 4,47-4,33 (m, 2H), 4,15-3,87 (m, 2H) , 3, 72-3,40 (m, IH)., 3,17-2,83 (m, 12H), 2,55-2,34 (m, 2H) , 2,33-2,18 (m, 2H) , 1,69-1,57 (m, IH) ; MS (ESI) Ot/z 577,37 (M+H).
Figure img0052
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 10>7 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00-3,91 (m, 2H) , 3,09-2,57 (m, 18H), 3,26-3,18 (m, 3H) , 2,49-2,34 (m, 2H) , 2,35-2,06 (m, 2H), 5 1,72-1,59 (m, 1H); MS (ESI) m/z 602,37 (M+H), Composto 38
Figure img0053
2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,08 (s, 2H) , 10 4,00-3,72 (m, 2H) , 3,18-2,91 (m, 16H) , 2,68-2,56 (m, 1H) , 2,51-2,39 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1, 70-1,57 (rrt, IB); MS (ESI) m/z 602, 37 (M+H). Composto 39
Figure img0054
15 rH NMR (400 MHz, CD3CÍP) δ 8,23 (d, J= 11,0 Hz, 1H) i 4,62-4,54 (ill, 1H), 4,48-4,24 (iti, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 3,99-3, 69 (m, 3H) , 3, 50-3,40 (m, 11-1) , 3,17-2,90 (m, 9H) , 2,44-2,11 M/ 4H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H); MS (ESI) m/z 5~I5,27 (M+H). Composto 40
Figure img0055
aH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,50-4,38 (m, 1H), 4,37-4,27 (m, 5 1H), 4,10 (s, 1H) , 3,99-3,70 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 1H) , 3,24-2,84 (m, 9H), 2,40-2,11 (m, 4H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, IH) ; MS (ESI) m/z 575,33 (M+H). Composto 41
Figure img0056
10 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,54 (d, j= 15,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,95-3,8'1 (m, 2H) , 3,81-3,75 (m, 1H) , 3,69- 3,62 (m, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3,23-2, 92 (m, 9H) , 2,35-2,0 4 (m, 6H) , 1,91-1,80 (m, 1H) , 1,71-1,59 (m, 1H) ; MS (ESI), m/z 15 603, 35 (M+H). Composto 42
Figure img0057
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 4,10 (s, IH) , 3, 95-3,82 (m, 3,63 (m, IH), 3,38 (s, 3H) , (m, 6H) , 1,9'2-1,8 0 (m, IH) , 603,41 (M+H). 5 Composto 43
Figure img0058
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, .J = 11,0 Hz, IH), 4,19 (s, 2H) , 4,09 (s, IH) , 3,65-3,58 (m, 2H) , 3,192,92 (m, 10H) , 2,34-2,18 (m, 2H) , 2fQ2-l,79 (m, 6H) , 1,69 10 1,50 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 573,35 (M+Hl.: Composto 44
Figure img0059
]H NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J = 11,0 Hz, IH), 4,28 (s, 2H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 2H), 15 3,68-,3,55 (m, 2H), 3,20-2,88 (m, 12H), 2,36-2,18 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, IH); MS (ESI) m/z 575,37 (M+H). Composto 45
Figure img0060
1H NMR (4 00 MHz, CD3OD, jmistura de diastereôpieros 2:1) δ 8,25 (d + d, J = 11,0 Hz, 1H) , 4,29, 4,24 (s + s, 2H), 4,08 (s + Sr 1H), 4,01-3,92 (m + m, 3H) , 3,20-2,62 (m + m, 13H), 2,35-2,16 (m + m, 3H) , 1,83-1,46 (m f m, 5H); MS (ESI) m/z 599, 36 (M+H). Composto 46
Figure img0061
XH NMR (400 MHz, CD3OD) § 8,29 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 5H) , 4,50-4,37 (m, 2H), 4,05 (s, 1H) , 3,953,81 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 3H), 3,102,70 (m, 9H), 2,36-2,25 (m, 1H) , 2,25-2,16 (m, 1H), 1,721,59 (m, 1H) ; MS (ESI) m/z 607, 34 (M+H) . Composto 47
Figure img0062
2H NMR (400 MHz^ CD3OD) δ 8,15 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,00 (s, 1 Hl , 3,99 (s, 2 H) , 3,10-2,87' (m., 11 H) , 2,32-2,12 (m, 2 H.) , 1,59-1,51 (m, 1 H) , 1,26 (t, 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 533,1 (M+H). Composto 48
Figure img0063
:H NMR (400 Mgz, CD.3OD) δ 8,15 (d, J = 11,2 gz, 1 H) 4,00 (s, 1 H), 3,96 (s, 2 H) , 3,08-2,87 (m, 11 H) , 2,702,61 (m, 1 H), 2,23-2,09 (m, 4 H) , 1,97-1, 75 (m, 4 H) , 1,59-1,51 (m , 1 H) ; MS (ESI), m/z 572,2 (M+H). Composto 49
Figure img0064
1H NMR (400 MHz, CD3O.D) δ 8,26 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 3 H) , 3,21-2,97 (m, 11 H) , 2,35-2,20 (m, 2 H) , 2,15-2,05 (m, 1 H) , 1,98-1,82 (m, 2 H) , 1,77-1,61 (m, 5 H) , 10 1, 35-1,26 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 587,1 (M+H). Composto 50
Figure img0065
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, j = 10,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,20-2,95 (m, 11 H), 15 2,32-2,20 (m, 2 H), 1,88-1,59 (m, 6 H), 1,39-1,21 (m, 4 H), 1,12-1,02 (ra, 2 H); MS (ESI) m/z 601,1 (M+H). Compo-sto 51
Figure img0066
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,00 (s, 1 H) , 3,88 (s, 2 H), 3,77-3,73 (m, 1 H), 3,09-2,87 (m, 9 H), 2,29-2,10 (m, 6 H) , 1,88-1,81 (m, 2 H), 1,59-1,50 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 559,1 (M+H). Composto 52
Figure img0067
NMR (400 MHz, CD3OD) ô 8,24 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 3 H) , 3,17-2,97 (m, 9 H) , 2,32-2,09 (m, 4 H) , 1, 92-1, 85 (m, 2 lí)., 1,75-1,63 (m, 2 H) , 1,43-1,26 (in, 6 H) ; 10 MS (ESI) m/z 587,2 (M+H). Composto 53
Figure img0068
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 8,16 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,85 15 7,78 (m, 2 H), 4,27 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H), 3,18-2,98 (m, 9 H), 2,32-2,21 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 582,2 (M+H) Composto 54
Figure img0069
XH NMR (400 KHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 4,31 (s, 2 H), 4,11 (s, 1 H) , 3,22-2,88 (m, 9 H) , 2,36-2,16 (m, 2 H) , 1,70-1,56 (m, 1 H) , 1,44 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 577,41 (M+H).,. 5 Composto 55
Figure img0070
’■H NMR (4 00 MHz, CDjOD) 0 8,15 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,65 (t, J = 4,8 Hz, 2 H ), 4,08 (s, 2 H), 4,00 (5, 1 H), 3,45 (t, J = 4,4 Hz, 1 H ), 3,38 (t, J = 5,6 Hz, 1 H ), 10 3,20-2,87 (m7 9 H) , 2,25-2,09 (m, 2 H) , 1,59-1,50 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 551,0 (M+H). Composto 56
Figure img0071
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 15 6,39 (tt, 53, β, 3,2 Hz, 1 H ), 4,24 (s, 2 H) , 4,13 (s, 1 H) , 3,71 (td, J= 15,2, 2,8 Hz, 2 H ) , 3,19-2,91 (in, 9 H), 2,33-2,24 (m, 2 H) , 1,70-1,60 (m, 1 H) .; MS (ESI) m/z 569,0 (M+H). Composto 57
Figure img0072
∑H NMR (4 00 MHz, CD3OD) S 8,21 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,01 (s, 1 H), 3,85 (s, 2. H) , 3/73 (s, 3 H) , 3,59-3,51 (m, 1 H), 3,12-2,87 (m, 9 H) , 2,23-2,12 (m, 2 H), 1,88-1,50 (m, 5 9 H); MS (ESI) m/z 559,1 (M+H), Composto 58
Figure img0073
-H NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, J = 10,8 Hz, 1 H) , 4,48 (s, 2 H) , 4,12 (s, 1 H) , 4,10-4,07 (m, 2 H) , 3,93-3,86 10 (m, 2 H), 3,19-2,90 (in, 9 H), 2,79-2,67 (m, 2 H), 2,37-2,21 (rn, 2 H), 1,59-1,51 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 595,0 (M+H). Exemplo 2. Síntese de Compostos da Fórmula Estru tural (I) , em que R1 e R2 tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão vinculados formam um heteroarila 15 monociclico ou biciclico. Esquema 2
Figure img0074
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Es quema 2.
Figure img0075
A um balão de vidro de fundo Redondo de 250 ml adicionou-se o composto 3 (14,47g, 56,30 mmol, 1,0 equiv, bruto), brometo de tetrabutilamônio (0,90 g, 2,80 mmol, 0,05 equiv), 1,2-dicloroetano (60 ml), e água (60 ml). A bicamada transparente foi refrigerada em um banho de água a 20°C. Adicionou-se ácido nítrico (7,2 ml, 70% peso, 112,60 mmol, 2,0 equiv). Depois da adição, a temperatura de reação subiu levemente para 26QC.. A reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite (19 h) . TLC (heptano/EtOAc = 9,5/0,5) mostrou que a reação foi completa. A camada orgânica foi separada, lavada com água (60 ml x 2) e salmoura, e submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidrico. O solvente foi removido para proporcionar o composto 2-1 na forma de um óleo castanho, o qual solidificou ao assentar (17,71 g, quantitativo). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte, Composto 2-2
Figure img0076
A um balão de vidro de fundo redondo de 250 ml adicionou-se. o composto 2-1 (17,7 g, 56,30 mmol 1,0 equiv)., acetona (177 ml), carbonato de potássio anidrico (15,6 g, 113,00 mmol, 2,0 equiv), e iodeto de potássio (0,47 g, 2,80 ■ mmol, 0,05 equiv). À suspensão submetida a agitação sob temperatura ambiente adicionou-se brometo de benzila (7,03 ml, 59,10 mmol, 1,05 equiv) . A suspensão foi então aquecida até 56°C durante 4 horas. TLC (heptano/EtOAc = 9/1) mostrou que a reação foi complete. O sólido foi removido por filtragem e lavado com acetona (30 ml) . O filtrado foi concentrado para, proporcionar uma pasta. A pasta foi dividida entre t-butila éter de metila (MTBE, 120 ml) e água (80 ml). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml) e salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio anidrico, e concentrada para proporcionar o composto 2-2 na forma de um óleo castanho (21,09 g, 98%). O produto bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte. Composto 2-3
Figure img0077
A um balão de vidro de fundo redondo de 1 1 adicionou-se o composto 2-2 (21,08 g, 55, 40. mmol, 1,0 equiv) e THF (230 ml). A solução foi refrigerada em um banho de á-gua fria para 1O'°C. A outro balão de vidro de fundo redondo de 500 ml contendo água (230 ml), adicionou-se hidros- sulfito de sódio (Na2S2O4, 56,7 g, 276,80 mmol, 5,0 equiv,) lentamente com agitação. A solução aquosa de hidrossulfito de sódiõ foi adicionada à solução THF do composto 2-2. A temperatura subiu rapidamente de 10°C até 20,4°C depois da adição. A suspensão amarela foi submetida a agitação enquanto o banho de água fria aqueceu lentam,ente para a temperatura ambiente durante a noite para proporcionar uma solução nebulosa cor de laranja. A temperatura de reação durante este periodo situou-se entre 15°C até 19°C. TLC (heptano/EtOAc = 9/1) mostrou que a reação foi completa. A solução nebulosa cor de laranja foi dilufda com EtOAc (460 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (150 mil x 2) e salmoura, submetida a secagem sobre sulfato de sódio aní- drico, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto na forma dθ um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por coluna instantânea de gel de silica eluida com heptano/EtOAc 9/1 para proporcionar o produto desejado 2-3 (15,83 g, 80%, 3 etapas). Composto 2-4
Figure img0078
A uma solução NMP (50 ml) de anilina 2-3 (10,02 5 g, 28,5 mmol, 1 equiv) adicionou-se brometo de alila (7,65 ml, 85,5 mmol,. 3 equiv) & carbonato de potássio (11,79 g, 85,5 mmol, 3 equiv). Adicionou-se iodeto de potássio (994,8 mg, 6 mmol, 0,2 equiv) e a mistura, de reação foi colocada sob nitrogênio e aquecida até 100çC. Depois de 16 10 h, a reação foi refrigerada, diluída com água (60 ml), e extraída com EtOAc (75 ml, então 2 x 50 ml) , Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 35 ml) , foram submetidos a secagem (Na2SCM , filtrados, e concentrados para proporcionarem o produto bruto. Purificação 15 por meio, de croma t ogra fia de coluna instantânea em gel de sílica (RediSep, 125 g, gradiente 1-6% EtOAc em hexanos) proporcionou 10,97 g de 2-4 puro (89%) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,30 (m, 1 H), 7,42-7,20 (m, 1 H) , 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 6,72 (d, J= 11,0 HZ, 1 H) , 5,77-5,70. (m, 2 20 H) , 5,20-5,12 (m, 6 H), 3,81 (d, J = 6,1 Hz, 4 H) , 2,26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 432,34 (M+H).
Figure img0079
Adicionou-se uma Solução THF (6,5 ml) de 2-4 (875 mg, 2,03 mmol, 1,25 equiv) a uma solução recém preparada de LDA em THF (0,051 M, 2,03 mmol, 40 ml, 1,25 equiv) e TMEDA (304 μl, 2,03 mmol, 1,25 equiv) a -78°C. A reação foi submetida. a agitação a -78°C durante 15 min. Adicionou-se uma solução THF (6,5 ml) de enona (784 mg, 1,62 mmol, 1,0 e- quiv) à mistura de reação gota a gota, seguida por adição de solução de LHMDS (1,0 M em THF, 2,03 ml, 2,03 mmol, 1,25 equiv). A reação foi submetida a agitação a partir de - 7B°C até -10°C durante 1 h, resfriada rapidamente coro NH4CI saturado (6 ml), e aquecida para 25SC. A solução foi vacada em NH4CI saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2- X 75 ml). Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (NasSO^), filtrados, e concentrados para proporcionarem o produto bruto. Purificação por HPLC de fase inversa de preparação em um sistema de Autopurification Waters utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD (.5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H3O com 0,1% HCO2H; Solvente B: CHjCN com 0,1% HCOjH; volume de injeção: 4x 3,6-4,2 ml (CH.?CN) ; gradiente: 88-.100% B durante 12 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 6,6-10,6 min, foram coletadas e liofili- zadas pata proporcionarem 552 mg de 2-5 puro (41%): iH NMR (400 MHz, CDClj) δ 16,22 (s, 1 H), 7,49-7,47 (m, 4 H) , 7,37-7,31 (m, 6 H) , 6,80 (d, J- 11,0 Hz, 1 H) , 5,76-5,64 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H) , 5,17-5,11 (m, 4 H) , 4,98 (d, J = 9,2, 1 H) , 4,87 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 3,96 (m, J = 10,4 Hz, 1 H), .3,83-3,71 (m, 4 H) , 3,14 (dd, J= 14,7, 4,3 Hz, 1 H) , 3,0-2,87 (in, 1 H) , 2,55-2,35 (m, 9 H) , 2,11 (d, J - 14,7 Hz, 1 H) , 0,82 (s, 9 H) , 0,26 (s, 3 H) , 0,13 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 820,55 (M+H). Composto 2-6
Figure img0080
BnO O HO £ O 0Bn 2-6 OTBS
Lima solução de 2-5 (550 mg, 0,671 mmol, 1,0 e- quiv) em CHjt'Clg de sga sei ficado (2,5 ml, com 1 e 1,5 ml exa- guamento) foi adicionada sob nitrogênio por meio de seringa a um balão de vidro secado por chama que continha ácido N, N-dimetilbarbitúrico (324 mg, 2,07 mmol, 3,0 equiv), e Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (56,9 mg, 0,0492 mmol,, 0,07 equiv), A solução resultante foi aquecida até 35°C durante 4 h, então concentrada para remover o solvente. A mistura bruta resultante foi purificada por meio de HPLC de preparação de fase inversa em ura sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H2O com 0,1% HCO2H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO2H; volume de injeção: 3x 3,1 ml (CH3CN); gradiente: 80-100% B durante 17 min,; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com. o MW desejado, eluição a 6,1-10,1 min, foram coletadas e se cades por congelamento para proporcionarem 352 mg de 2-6 pure (71%) : 1H NMR (400 MHz, CDClj) δ 16,10 (s, 1 H) , 7,517,43 (m, 4 H) , 7,9-7,29 (m , 6 H) , 6,61 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 5,35 (s, 2 H), 4,87 (dd, J = 22,6, 10,4 Hz, 2 H) , 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H) , 3,12 (dd, J = 15,3, 10,1 Hz, 1 H), 3,04-2,92 (m, 1 H) , 2,55-2,31 (m, 9 H) , 2,11 (d, J = 14,7 Hz, 1 H) , 0,62 (s, 9 H) , 0,27 (s, 3 H) , 0,12 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 740,44 (M+H). Composto 59
Figure img0081
A uma solução de anilina 2-6 (30 mg, 0,041 mmol, 1 equiv) em THF (600 μl) adicionou-se bromoacetilbrometo (3,7 μl, 0,043 mmol, 1,05 equiv). Depois de 15 minutos, adicionou-se indazol (53 mg, 0,45 mmol, 10 equiv). Depois de 15 h a reação foi aquecida até 80°C. Depois de um adicional de 26 h, adicionaram-se outros 20 mg de indazol (0,17 mmol, 4 equiv) e a reação aquecida a 80°C. Depois de 20 h, o solvente foi removido in vacuo e a mistura bruta resultante submetida a secagem sob vácuo.
O intermediário bruto anterior foi transferido para um frasco de plástico em. dioxano (1,2 ml) e adicionou- se uma solução aquosa de fluoreto de hidrogênio (50%, 300 μl). Depois de cinco horas, a solução de reação foi diluída com uma solução aquosa de K2HPO4 (3,6 g em 30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30. ml) , As camadas orgânicas combi- nadas foram submetidas a secagem (Na2SO4) f filtradas, e concentradas para proporcionarem o produto bruto,
Adicionou-se Paládio em carbono (10%, 10 mg) à solução do intermediário bruto anterior em dioxano:metanol (1:1, 1 ml) . 0 balão de vidro foi. equipado com. um septo e evacuado e reenchido três, vezes com gás hidrogênio. Borbulhou-se gás hidrogênio através da solução dè reação durante dois minutos, então a reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação, por HPLC de preparação de fase inversa dó óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP- 1.100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05N HCI em. água, solvente B: CH3.CN.; volume de injeção: 4,8 ml (0,05N HCI em água); eluição de gradients com. 10-»60% B durante 15 min, éntão mantida a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massaj. Frações com o MW desejado, eluição a 14-14,65 min, foram, coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 3,6 mg do composto 59 (15%): NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,71 (s, 1 H) , 8,19 (d, J= 11,0 Hz, 1 H), 7,92-7,90 (m, 1 H), 7,7.2-7,57 (m, 2 H) , 7/35.-7,29 (m, 1 H) , 5,65 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H) , 3,16-2,92 (m, 9 H) , 2,31-2,18 (m, 2 H) , 1,67-1,60 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 606,41 (M+H). Composto 60
Figure img0082
A uma solução de anilina 2-6 (22 mg, 0,030 mmol, 1 equiv). em THF (500 μl) adicionou-se bromoacetilbrometo (2,7 μl, 0,031 mmol, 1,05 equiv);. Depois de 30 minutos, 5 adicionou-se pirazol (36 mg, 0,5.3 mmol, 18 equiv). Depois de 20 min a reação foi aquecida até 80°C durante 1,5 h, refrigerada para a temperatura ambiente durante 15 h, então aquecida a 80°C durante 4,5 h. 0 solvente foi removido in vacuo e a mistura bruta resultante submetida a secagem, sob 10 vácuo,
O bruto intermediário supra foi transferido para um frasco de plástico em acetonitrila (1,0 ml) e uma solução aquosa de fluoreto de hidrogênio (50%, 200 μl) foi adicionada. Depois de 20 h, a solução de reação foi diluída 15 com. uma solução aquosa de K2HPO4 (2,4 g em 20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4), filtradas, e concentradas para proporcionarem o produto bruto.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 10 mg) à 20 solução do intermediário bruto supra em dioxa.no:.metano.) (1:1, 1 ml). O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. Borbulhou-se gás hidrogênio através da solução de reação durante dois minutos e a reação foi submetida a agitação sob uma 25 atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h. A mis- tura da reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzi da. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopü- rification utilizando-se urna coluna Polymerx IQ μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres., solvente A: 0,05N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 3,0 ml (10% CH3CN em 0..05N HCI em água); eluição por gradiente com 10->60% B durante 10 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa] . Frações com o MW desejado, eluição a 8,8-10,2 min foram coletadas e secadas por congelamento. 0 sólido amarela resultante foi purificado uma segunda vez por meio de purificação por HPLC de preparação de fase inversa utilizando-se o procedimento anterior com um gradiente durante 20 minutos, com as frações com o MW desejado, eluição a 10,7-12,4 min foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 8,2 mg de 60 puro (50%): XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 8,05-7,92 (m, 2 H) , 6,62-6,57 (m, 1 H) , 5,33 (d, <7 = 4,9 Hz, 2 H)., 4,08 (s, 1 H) , 3,16-2,90 (m, 9 H) , 2,31-2,17 (m, 2 H), 1,69-1,55 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 556, 42 (M+H). Composto 61
Figure img0083
A uma solução de anilina 2-6 (23 mg, 0,032 mmol, 1 equiv) em THF (500 μl) adicionoú-se bromoacetilbrometo (2,9 μl, 0,034 mmol, 1,05 equiv) . Depois de 30 minutos, adicionou-se imidazol (32 mg, 0,47 mmol, 15 equiv) e a solução foi aquecida para 80°C. Depois de 2 h, a solução foi 5 refrigerada e o solvente foi removido in vacuo.
O intermediário bruto anterior foi transferido para um frasco de plástico em dioxano (1,2 ml) e adicionou- se uma solução aquosa de fluoretd de hidrogênio (50%, 200 μl) . Depois de 1,5 h, a solução de reação foi diluída com 10 uma solução aquosa de K2HPO4 (2,4 g em 30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na^SOJ, filtradas, e concentradas para proporcionarem o produto bruto.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 8 mg) à soli lução do intermediário bruto supra em dioxanometanol (1:1, 1 ml). 0 balão de vidro foi equipado com um septo e evacu ado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. Borbulhou- se gás hidrogênio através da solução de reação e a reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás 20 hidrogênio durante 1,5 h. Adicionou-se mais catalisador de paládio e a evacuação e reenchi mento com hidrogênio foram realizados duas vezes mais durante 1,5 h e 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio: e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres, solvente A: 0,05N HCI em água, solvente B; CH3CN; volume de. injeção: 2,8. ml (0,05N HCI em água).; eluição por gradiente com 10—60% B durante 15 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 7,07,8 min foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 4,1 mg de 61 puro (23%) : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,02 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 7,67 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 5,34 (s, 2 H) , 4,09 (s, 1 Hl , 3,18-2,90 (m, 9 H), 2,34-21,7 (m, 2 H), 1,71-1,56 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 556,45 (M+H). Composto 62
Figure img0084
A uma solução de anilina 2-6 (20,2 mg, 0,027 mmol, 1 equiv) em THF (500 μl) adicionou-se bromoacetilbrometo (2,5 μl, 0,029 mmol, 1,05 equiv). Depois de 30 minutos, adicionou-se 1H-1,2,3-triazol (31 μl, 0,54 mmol., 20 equiv) e a solução foi aquecida para 80°C. Depois de 17 h, acrescentou-se um adicional de 31 μl (20 equiv) de 1H-1,2,3-triazol e a solução foi aquecida durante 22 h. A solução foi refrigerada e o solvente foi removido in vacno.
O intermediário bruto anterior foi transferido para um frasco de plástico em dioxano (1,0 ml) e adicionou- se uma solução aquosa of fluoreto de hidrogênio (50%, 200 μl) . Depois de 17 hr a solução de. reação foi diluída com uma solução aquosa de K2HPO4 (2,4 g em 20 ml) e extraída com EtQAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas fo ram submetidas a secagem (Na2SO^), filtradas, e concentradas para proporcionarem o produto bruto.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 7 mg), à solução do intermediário bruto supra em dioxano:metanol (1:1, 5 1 ml) . O balão de vidro foi equipado com um septo e evacu ado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. Borbulhou- se gás hidrogênio através da solução de reação e a reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada 10 através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrôme- 15 tros, solvente A: 0,05N HCI em água, solvente B: CH-jCN; volume de injeção: 2,5 ml (0r0’5N HCI em água); eluição por gradiente com 10-»60% B durante 15 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 9,25-10,5 min foram cole- 20 tadas e secadas por congelamento. Purificação foi. realizada uma segunda vez como anteriormente e as frações com o MW desejado, eluição a 9,75-10,25 min foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 1,5 mg de 62 puro (10%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (s, 1 H) , 8,17 (d, J 25 = 11,0 Hz, 1 H)., 8,00 (s, 1 H)., 5,57 (s, 2 H) , 4,09 (s, 1 H), 3,16-2,92 (m, 9 H) , 2,3-4-2,16 (m, 2 H) , 1,71-1,67 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 557,44 (M+H). Composto 63
Figure img0085
A uma solução of anilina 2-6 (16,7 mg, 0,023 mmol, 1 equiv) era THF (500 μl) adicionou-se bromoacetilbro- meto (2,0 μl, 0,024 mmol, 1,05 equiv). Depois de 20 minutos, adicionou-se uma solução de tetrazol (0,45M em. C.H3CN, 500 μl, 0,23 mmol, 10 equiv) e a solução foi aquecida para 80βC, Depois de 4 h, adiciogou-se carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol, 11 equiv). e aque.ceu-se a reação durante 35 minutos. A solução foi refrigerada e filtrada através de celite,. e o solvente foi removido in vacuo.
O intermediário bruto anterior foi transferido para um frasco de plástico em dioxano (1,0 ml) e adicionou- se uma solução aquosa de fluoreto de hidrogênio (50%, 200 μl) , Depois de 18 h, a solução de reação foi diluída com uma solução aquosa de K2HPO,4 (2,4 g em 20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na^SO^), filtradas, e concentradas para proporcionarem o produto bruto.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 7 mg) à solução do intermediário bruto supra em dioxano;metanol (1:1, 1 ml). O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. Borbulhou- se gás hidrogênio através da solução de reação e a reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1 h. A mistura de reação foi filtradas através de celite para remover o catalisador de paládio, e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurifiçatiop utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres,, solvente A: 0.0511 HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção; 2,5 ml (10% CH3CN em 0,05N HCI em água); eluição por gradiente com 10—60% B durante 15 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massaJ. As frações com o MW desejado, eluição a 11,2-12,1 min foram coletadas e secadas por congelamento. Realizou- se purificação uma segunda vez como anteriormente com o gradiente prolongado durante 20 min. Frações com o MW desejado, eluição a 13,7-14,5 min foram, coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 1,6 mg de 63 puro (13%) : XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (s, 1 H) , 8,14 (d, J = 11,,0 Hz, 1 H), 5,78 (s, 2 H) , 4/07 (s, 1 H), 3,17-2,81 (m, 9 H) , 2,36-2,16 (rc, 2 H), 1,70-1,52 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 558,43 (M+H). Exemplo 3. Síntese de Compostos da Fórmula Estru tural (A), em que X é hidrogênio e Y é -NH-C(O)- heterociclila, -NH-C (O) -heteroarila -NH-C (O) - [C (RD) (R^) ] Q-I- N(RA)(RB), -NH-C (O)-carbociclila, -NH-C(O)-arila, -NH-SO2~ (Ci-C6) alquila, -NH-S02-carbociclila, -NH-SO2-arila, -NH- SO2-heterociclila ou -NH-SOj-heteroarila. Esquema 3
Figure img0086
No Esquema 3, R' representa heterociclila, hete- roarila, carbociclila, arila, (Ci-Cs) alquila, ou - [ (C (Rü)(RE) ] o-i-N (RSMRB) / e R2' representa hidrogênio, (Ci- 5 C$) alquila, - (C0-Cs) alquileno-carbociclila, -(CQ- C5) alquileno-arila, - (CQ-CS) alquileno-heteroarila, OU -(Cp- Cs)alquileho-heterociolila. Para determinados compostos preparados pelo Esquema 3 e descritos adiante, Rz é hidrogênio e Rz e Ry são tomados em conjunto com os átomos de 10 carbono e de nitrogênio aos quais eles estão vinculados pa ra formarem uma heterociclila saturada de 4-7 elementos op cionalmente substituída. Será facilmente evidente pata aqueles versados na técnica, entretanto, que este Esquema 3 também será de utilidade para sintetizar compostos onde Rx, 15 RY e R- são RB, RD e RB, respectivamente, conforme definidos na Fórmula Estrutural (A). Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema 3. Composto 64
Figure img0087
A urna solução of anilina 9 (17,0 mg, 0,038 mmol, 1 equiv) em DMF (200 μl) adicionou-se cloreto de ácido N- benziloxicarbonil-L-prõlina (1,0 M em tolueno, 57 μl, 1,5 equiv) . Depois de 50 min a mistura de reação foi diluída para 3 ml com 0,05 N HCI em HjÓ e filtrada para remover quaisquer sólidos. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa da solução resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizándo-se uma coluna Polyraerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05N HCI em água, solvente B$ CH3CN; volume de injeção: 3,5 ml (0,05N HC1 em água); eluição por gradiente cora 10->20% B durante 25 min, então mantida a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 27,1-28,4 min, foram coletadas e submetidas a secagem por congelamento.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 10 mg) a uma solução do intermediário anterior em dioxano:MeOH (1:3, 2,3 ml). O balão de vidro foi equipado com um septo e eva-cuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. A solução de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,7 h, então foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Metade do resíduo resultante foi purificada por meio de purificação por HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurifi- cation utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: Q,Ó5N HCI em água, solvente B: CHjCN; volume de injeção: 1,8 ml (0,05 N HCI em agua) ; eluição por gradiente com 0->35% B durante 10 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa], Frações com o MW desejado1, eluição a 7,8-8,5 min, foram coletadas e secadas por còngélaménto para proporcionarem 1,9 mg do composto 64 (30%): XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8/16 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 4,59-4,56 (m, 1 H) , 4,10 (s, 1 H) , 3,48-3,33 (m, 2 H) , 3,18-2,95 (m, 9 H) , 2,59-2,50 (m, 1 H), 2,34-2,05 (m, 5 H) , 1,70-1,60 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 545,38 (M+H). Composto 65
Figure img0088
A uma solução de anilina 9 (15,7 mg, 0,035 mmol. 1 equiv) em DMF (200 μl) adicionou-se cloreto de ácido N- benziloxicarbonil-D-prolina (1,0 M em tolueno, 53 μl, 1,5 equiv.). Depois de 50 min, a reação foi concluída, A mistura de reação foi diluída para 3 ml com 0,05 N HCI em H2O e filtrada para remover quaisquer sólidos. Purificação, por HPLC de preparação de fase inversa da solução resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utili- zando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 3,5 ml (0,05 N HCI em água) ; eluição por gradiente com 15-»80% B durante 10 min, então: mantido a 100% durante 5 min,’ coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 6,95-8,10 min, foram coletadas e secadas por congelamento.
Adicionou-se Paládio em carbono (10%, 15 mg) a uma solução do intermediário anterior em dioxano: MeOII (1:3, 2,3 ml) . O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio, e a reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Metade do resíduo resultante foi purificado por meio de purificação por HPLC de preparação de fase inversa em um sistema. Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 1,8 ml (0,05 N HCI em água) ; eluição por gradiente cora 0-»35% B durante 10 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida, por massa] , Frações com o MW desejado, eluição a 8,35-8,85 min, foram coletadas e submetidas a secagem para proporcionarem 0,93 mg do composto 65 (24%) : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 11,0 Hz, 1 Hl, 4,59-4,53 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,48-3,37 (m, 2 H) , 3,18-2,90 (m, 9 H), 2,59-2,50 (m, 1 H), 2,34-2,05 (m, 5 H) , 1,70-1,59 (m, 1 H) ; MS (EST) m/z 545,37 (M+H) Composto 66
Figure img0089
A segunda metade do 64 bruto (0,012 mmol, 1,0 e- quiv) fol dissolvida em DMF (500 μl), e adicionaram-se sucessivamente formaldeido (37% solução aquosa, 5,3 μl, 0,072 mmol, 6 equiv), trietilamina (5,0 μl, 0,036 mmol, 3 equiv), e triacetoxiboroidreto de sódio (8,4 mg, 0,039 mmol, 3,2 equiv). Depois de 2 h, a mistura de reação foi diluída para 1,8 ml com 0,05N HCI em H2O e purificada por meio de H- PLC de preparação de fase inversa em. um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometros, solvente A; 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 1,8 ml (0,05 N HCI em água); gradiente: 0-*30% B durante 10 min; coleta de fração dirigida por massa). Frações com o MW desejado, eluição a 8,6-9,35 min, foram coletadas e submetidas a secagem por congelamento para proporcionarem uma mistura do composto desejado e um produto sobre-formilado. A mistura composta resultante foi dissolvida em solução aquosa 4 N de HCI (1,5 ml) e submetida a agitação durante 50 h, então secada por congelamento para proporcionar 1,0 mg do 66 composto desejado (15%) 1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 4,36 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,82-3,73 (m, 1 H) , 3,20-2,90 (m, 12 H) , 2,73-2,68 (m, 1 H), 2,35-2,10 (m, 5 H.) , 1,70-1,60 (m, 1 H.) ; MS (ESI) m/z 559,38 (M+H.).,
Figure img0090
A segunda metade do 65 bruto (0,007 mmol, 1,0 e- quiv) foi dissolvida em DMF (500 μl), e adicionaram-se sucessivamente forraaldeido {37% solução aquosa, 3,1 μl, 0,042 mmol, 6 equiv). e TEA (3,0 μl, 0,021 mmol, 3 equiv), e tria- cetoxiboroidreto de sódio (4 mg, 0,026 mmol, 2,6 equiv). Depois de 2,2 h, a mistura de reação foi diluída para 1,8 ml oom 0,0 5N HCI em H.2O e purificada por meio de HP1C de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando—se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm., 10 micrômetros, solvente A:. 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 2,0 ml (0,05 N HCI em água) ; gradiente: 0-»30.% B durante 10 min; coleta de fração dirigida por massa 1. Frações com o MW desejado, e- luição a 8,9-9,6 min, foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem uma. mistura do composto desejado e um produto sobre-formilado. A mistura de compostos resultante foi dissolvida em solução aquosa 6 N de HCI e submetida a agitação durante 50 h, então secada, por congelamento para proporcionar 1,5 mg do composto desejado 67 (38%). : TH NMR (4Q0 MHz, CD3OD) δ 8,17 (d, J = 10,4 Hz, 1 H)., 4,45-4,34 (m, 1 H) , 4,08 (s, 1 H) , 3,84-3,74 (m, 1 H) , 3,20-2,90 (m, 12 H) , 2,79-2,55 (m, 1 H) , 2,33-2,05 (m, 5 H) , 1,70-1,58 Cm, 1 H)} MS (ESI) m/z 559,40 (M+H). Composto 68
Figure img0091
piperidinocarboxilico (34,2 mg, 0,13 mmol, 3 equiv), e (2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurõnio hexa- fluoro-fosfato) (50,0 rag, 0,13 mol, 3 equiv) em DMF (200 μl) adicionou-se trietilamina (18 μl, 0,13 mmol, 3 equiv) , Depois de 30 min, adicionou-se anilina 9 (17,5 mg, 0,039 mmol, 1 equiv) . Depbis de 15 h, a mistura de reação foi diluida para 3 ml com 0,05 N HCI em H2O e purificada por meio de HPLC de preparação de fase inversa era um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 fiim, 10 micrômetros, solvente A; 0.05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume dé injeção: 3,5 ml (0,05 N HCI em água); eluição por gradiente com 15-»7 0% B durante 10 min, então mantida a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 9,07-10,0' min, foram coletadas e se-cadas por congelamento. Adicionou-se paládio em carbono (10%, 4 mg) a uma solução desta espuma em dioxano:MeOH (1:3, 1,2 ml). O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado è reenchido três vezes com gás hidrogênio. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma abmosfe- ra (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h, então foi filtrada através de celite para remover o catalisador de palá- dio e concentrada sob pressão reduzida. Realizou-se purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante em um sistema Waters Autopurification utilizando- se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção; 2,0 ml (0,05 N HCI em água); eluição por gradiente com 0-»35% B durante 10 min, então mantida a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa] . Frações com. o MW desejado, eluição a 8,15-8,58 min, foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 0,75 mg do composto 68 (4%); H-I NMR (400 MHz, CDjQD) δ 8,15 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,12-4,06 (m, 2 H), 3,48-3,40 (m, 2 H), 3,20-2,90 (m, 9 H), 2,36-2,18 (m, 3 H), 2,02-1,90 (m, 2 H) , 1,82-1,60 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 559,37 (M+H). Composto 69
Figure img0092
A uma solução de ácido (R)-(+)-1-Cbz- piperidinocarboxííico (35,0 mg, 0,13 mmol, 3 equiv), e (2- (7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetramet ilurôitlo hexa- f luoro-fosfato). (50,0 mg, 0,13 mol, 3 equiv) em DMF (200 μl) adicionou-se TEA (.18 μl, 0,13 mmol, 3 equiv). Depois de 30 min, adicionou-se anilina 9 (16,6 mg, 0,037 mmol, 1 equiv), Depois de 16 h, a mistura de reação foi diluida para 3 ml com 0,05 N HCI em H2O e purificada por meio de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Au- topurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 P. [30 * 21,20 mm, 10 rr.icròinetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CHjCN; volume de injeção: 3,5 ml (0,05 N HCI em água); eluição por gradiente com 10->50% B durante 10 min, então mantida a 100% durante 5 min; coleta 5 de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 12,1-12,9 min, foram coletadas e secadas por congelamento. Adicionou-se paládio em carbono (10%, 5 mg) a uma solução desta espuma em dioxano:MeOH (1:3, 800 μl) . O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reen- 10 chido três vezes com gás hidrogênio. A mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,75 h, então foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de preparação 15 de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Poly- merx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 ram, 10 micrometres, solvente As 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 2,0 ml (0.05 N HCI em água); eluição por gradiente 20 com 0-»35% B durante 10 min, então mantida a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa] , Frações com o. MW desejado, eluição a 8,75-9,16 min, foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 0,55 mg do composto 69 (3%); JH NMR (400: MHz, CD3OD) Ô 8,16 (d, J = 11,0 25 Hz, 1 H), 4,13-4,06 (m, 2 H) , 3, 50-3, 43 (m, 2 H) , 3,20-2,90 (m, 9 H), 2,38-2,18 (ra, 3 H) , 2,04-1,88 (m, 2 H), 1,83-1,60 (m_, 4 H) ; MS (ESI) m/z 559,38 (M+H). Composto 70
Figure img0093
A uma solução of composto 68 (0,01.38 mmol, 1 e- quiv) em DMF (750 μi);, Adicionaram-se formaldeido (37% solução aquosa, 6.2 μl, 0,083 mmol, 6 equiv), TEA (5,8 μl, 5 0,041 mmol, 3 equiv), e triacetoxiboroidreto de sódio (11 mg, 0,051 mmol, 3,7 equiv) sucessivainente. Depois de 17 h, a mistura de reação foi concentrada para remover a amina e adicionou-se HC.l aquoso 6 M (500 μl) . Depois de 19 dias, a solução de reação foi purificada por meio de HPLC de prepa- 10 ração de fase inversa em um sistema Waters Au.topu.rification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de. injeção: 2,5 ml (0,05 N HCI em água);gradiente: 15—50% B durante 15 min; coleta de fração 15 dirigida por massa]. Frações com o MW desejado, eluição a 5,75-6,2 min, foram coletadas e secadas por congelamento para proporcionarem 2,4 mg do composto desejado 70 (31%): NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J 11,0 Hz, 1 H) , 4,084,04 (m, 1 H), 3,59-3,53 (m, 1 H) , 3,20-3,10 (m, 5 H) , 20 3, 06-2,96 (m, 5 H) , 2,90m (s, 3 H) , 2,36-2,25 (m, 2 H) , 2,11-2,05 (m, 1 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,71-1,58 (m, 2 H) ; MS (ESI) rn/z 573,33 (M+H), Composto 71
Figure img0094
$ Í1TYY u />AVYMYVH2 yJ^π H OH o oiP o o / 71
Adicionou-se o composto 9 (20 mg, 0,045 mmol, 1,0 equiv) em THF Na^CCb (9,5 mg, 0,089 mmol, 2,0 equiv), (4R)- 4-flUoró-1-metil-L-prolina (9,8 mg, 0,067 mmol, 1,5 equiv) e HATH (34,6 mg, 0,047 mol, 2,0 equiv). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas. Analise LC-MS indicou que o material de parida foi consumido completamente. Adicionou-se HCl/MeOH (1 ml, 4 N) à mistura sob 0°C e submeteu-se a agitação durante 2 min. A mistura foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para proporcionar o produto 71 (6/1 mg) : âH NMR (400 MHz, CD3OD.) δ 8,18 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 51,6 Hz, 1 H) , 4,764,72 (m, 1 H), 4,22-4,16 (m, 1 H), 4,10 (s, 1 H) , 3,74-3,63 (m, 1 H) , 3,21-2,97 (m, 14 H) , 2,35-2,21 (m, 2 H) , 1,691,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 577,1 (M+H).
Os Compostos 72 e 73 foram preparados de forma assemelhada ao composto 71 utilizando-se os correspondentes aminoácidos. Composto 72
Figure img0095
Preparado similarmente aò composto 71: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 10, 8 Hz, 1 fl), 5,48 (d, J = 51,2 Hz,l H) , 4,60-4,56 (m, 1 H) t 4,11 {s, 1 H) , 4,05-3,98 O, 1 H), 3,67-3, 54 (m, 1 H) , 3,24-2,96 (m, 13 H) , 2,552,44 (m, 1 H) , 2,34-2,22 (m, 2 H) , 1,70-1, 66 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 577,1 (M+H) . Composto 73
Figure img0096
Preparado similarmente ao composto 71; 1H NMR (4 00 MHz, CD30D) δ 8,18 (d, j = 10,8 Hz, 1 H) , 4,76-4,71 (m, 1 H), 4,17-4,12 (m, 1 H) , 4,09 (s, 1 H) , 3,96-3,86 (m, 1 H) , 3,67-3,53 (m, 1 H) , 3,55-3,53 (m, 1 H) , 3,25-2,73 (m, 12 H) , 2,33-2,19 (m, 2 H) , 1,68-1,59 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 595,3 (M+H). Composto 3-1-1
Figure img0097
Submeteram-se a agitação ácido 1-(Bocamino) ci- clopropanocarboxilico (67,4 mg, 0,335 mmol), hexafluorofos- fato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,NrN',N’- tetrametilurônio (127 mg, 0,335 mmol), e trietilamina (0, 078 ml,, 0,56 mmol) em DMF (1 ml) durante 30 minutos. Adicionou-se o Composto 9 (50 mg, 0,112 mmol). Depois de agitação durante a noite, a mistura de reação foi purificada diretamente por purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizan- do-se uma coluna Pol Vinerx 10 μ RP-y 100 R £30 * 21,20 mm, 10 micrômerros, solvente A: 0,05 N HC1 em água, solvente Bi CH3CN, eluição por gradiente com 0—50% B durante 10 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações com o MW desejado foram coletadas e secadas por congelamento. O material foi repurificado por purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres, solvente A: 0,05 W HCI em água, solvente B: CH3CN, eluição por gradiente com 0—100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. Frações cora o MW desejado foram coletadas e secadas por congelamento. Isto proporcionou -42 mg de composto 3-1-1 (59%, -80% puro) o qual foi usado sem qualquer outra purificação.: MS (ESI) mA 631,41 (M+H) . Composto 74
Figure img0098
O Composto 3-1-1 (42 mg, 0,067 mmol, -80% pürà) foi submetido a agitação em. 4M HCI em 1,4-dioxano (5 ml) durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21, 20 mm, 10 micrômetros,. solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN, eluição por gradiente com 0—50% B durante 10 min; coleta de fração dirigida por massa] Fra ções cora o MW desejado foram coletadas e secadas por congelamento. O material foi dissolvido em MeOH (1 ml), e a solução foi adicionada gota a gota éter etílico vigorosamente submetido a agitação (200 ml). O sólido resultante foi coletado por filtragem em. um chumaço de Celite, Este foi lavado com éter etílico (3 vezes), e o sólido foi dissolvido em MeOH e concentrado sob pressão reduzida. O material foi liofilizadç,. proporcionando 25,8 mg do. composto 74: 1H NMR (400 MHz, CD3OD com 1 gota de DC1) ô 8,00 (d, J - 7,0 Hz, 1 H) , 4,05 (s, 1 H) , 3,20-2,85 (m, 9 H) , 2,36-2,0 6 (m, 2 H.) , 1,70-1,52 (m, 3 H) , 1,35-1,22 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531,33 (M+H). Composto 75
Figure img0099
A uma suspensão em diciorometano (5 ml) do composto 9 (0,260 g, 0,50 mmol, 1,0 equiv) sob rt adicionou-se trietilamina (0,139 ml, 1,00 mmol, 2,0 equiv). A reação foi submetida a agitação sob rt até formar uma solução translúcida. Adicionou-se isocianato de metila. (89,4 μl, 1,50 mmol, 3,0 equiv) à mistura de reação gota a gota. Deixou-se a reação sob agitação a 25°C durante 1 h. Acrescentou-se isocianato de metila adicional (45 μl, 0,75 .mmol, 1,5 equiv) e submeteu-se a agitação durante a noite. LCMS indicou que ainda havia material de partida. 0 solvente foi removido sob vácuo para proporcionar o bruto 75, O produto bruto foi purificado por HPLC em uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI, solvente B: CHjCN, amostra em 2,0 ml (0,05 N HC1)., eluição por gradiente com 15-»65 % B durante 15 min, coleta de fração dirigida por massa] para proporcionar o produto 75 desejado na forma de um sólido amarelo (80 mg, 31,7 %): *H NMR (400 MHz, CDgOD) δ 8,12 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H), 3,13 -2,93 (m, 3 H) , 2,77 (s, 3 H) , 2,27-2,15 (m, 2 H) , 1,69-1,57 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 50.5,41 (M+H). Composto 76
Figure img0100
THF adicionou-se Na2CO3 (9,5 mg, 0,089 mmol, 2,0 equiv) e 0,1 ml solução de cloreto de benzoíla (54μl em 1 ml THF, 0,047 mmol, 1,05 equiv), A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 hora- Análise por LC-MS indicou que o material de partida foi comple- tamente consumido. Adicionou-se HCl/MeOH (1 ml, 4 N) a uma mistura sob 0°C e submeteu-se a agitação durante 2 min. A mistura foi concentrada sob vácuo-, o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para proporcionar o produto 76 (5,5 mg): 'H NMR (400 MHz, CD3QD) δ 8,23 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,66-7,54 (m, 3 H) , 4,11 (s, 1 H) , 3,21-2,90 (m, 9 H) , 2,37-2,24 (m, 2 H) , 1,72-1,66 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 552,1 (M+H).
Os Compostos 77 ~ 83 foram preparados de forma assemelhada ao composto 76 utilizando-se os correspondentes cloretos ácidos Composto 77
Figure img0101
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1 H) , 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,14 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 1. H) , 3,21-2,89 (m, 9 H).f 2,35-2,22 (m, 2 H), 1,71-1,61 (my 1 H) ; MS (ESI) m/z 620,1 (M+H). Composto 78
Figure img0102
XH NMR (400 MHz, CD3O.D) S 8,10 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,41-7,33 (m, 3 H), 7,09-7,07 (m, 1 H), 4,00 (s, 1 H) , 15 3,78 (s, 3 H) , 3,12-2,86 (m, 9 H) , 2,23-2,13 (m, 2 H) , 1,60-1, 50 (m, 1 H); MS (ESI), m/z 582,1 (M+H). Composto 79
Figure img0103
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J= 10,8 Hz, 1 20 H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) , 7,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H„) , 7,22 (t, J= 8,8 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 1 H) , 3,20-2,98 (m, 9 H) , 2,36-2,20 (in, 2 H) , 1,68-1,61 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 558, 1 (M+H)
Figure img0104
XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 9,34 (s, 1 H) , 9,04-9,00 (in, 2 H), 8,20-8,15 (m, 2 H), 4,07 (s, 1 H) , 3,27-2,94 (m, 9 H), 2,34-2,18 (m, 2 H) , 1,68-1,59 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 553,1 (M+H), Composto 81
Figure img0105
1H NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ 8,13-8,06 (m, 2 H) , 7,98 (d, J = 7, 6 Hz, 1 H ), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 H ), 7, 67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H ), 4,01 (s, 1 H) , 3,26 (s, 6 H) , 3,14-2,83 (in, 9 H), 2,27-2,13 (in, 2 H), 1, 64-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 595,1 (M+H) . Composto 82
Figure img0106
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,08 (d, J = 10,8 Hz> 1 H), 7,98 (d, J= 8,4 Hz, 2 H ), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H ), 4,02 (s, 1 H), 3,19 (s, 6 1-1) , 3,12-2,8 8 (m, 9 H ), 2,242,13 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 595,1 ÍM+HI . Composto 83
Figure img0107
πH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19-8,14 (m, 2 H) , 8,05 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,91-7,89 (m, 1 H), 7,76-7,74 (m, 1 H),,4,12 is, 1 H), 3,32 (s, 6 H) , 3,21-2,96 (m, 9 H) , 2,41-1,98 (m, 2 H) , 1,72-1,59 (tn, 1 H) ; MS (ESI) m/z 595,0 (M+H). Composto 84
Ao Composto 9 <20 mg, 0,045 mmol, 1,0 equiv) em THF adicionou-se DIEA (11,5 mg, 0,089 mmol, 2,0 equiv) e cloreto de 2-tiofeπossulfonila (12.2 mg, 0,067 mmol, 1,5 equiv). A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas. Análise por LC-MS indicou que o material de partida foi completamente consumido. Adicionou-se HCl/MeQH (1 ml, 4 N) â mistura sob 0°C e submeteu-se a agitação durante 2 min. A mistura foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para proporcionar o comjiosto 84 (2,0 mg) : 1H NMR (400 MHz, CDjOD) Ô 7,75 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H) f 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 7,09 (t, J = 4,4 Hz, 1 H) , 4,07 (s, 1 H) , 3,11-2,92 (m, 9 Hl, 2,30-2,18 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 593,9 (M+H),
Figure img0108
Os Compostos 85 - 87 foram preparados de forma assemelhada ao composto 84 utilizando-se os correspondentes cloretos de sulfonila. Composto 85
Figure img0109
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (d, J= 10,0 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3/21-2,90 (m, 12 H), 2,34-2,22 (m, 2 H) , 1,67-1,61 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 526,1 (M+H). Composto 86
Figure img0110
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,58-7,46 (m, 4 H), 4,07 (s, 1 H) , 3,10-2,92 (m, 9 H) , 2, 35-2,25 (m, 2 H) , 1,65-1,55 (m, 1 H) ; M3 (ESI) m/z 552,1
Figure img0111
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,72 (t, J = 5,6 Hz 1 H) , 1,^2 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 7,41-7,38 (m, 2 H), 3,97 (s, 1 H) , 3,03-2,82 (m, 9 H) , 2,19-2,06 (m, 2 H), 1,53-1,50 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 622,1 (M+H) i Exemplo 4. Síntese de Compostos da Fórmula Estru tural (I), em que X é hidrogênio e Y é -MH-C(O)- heterociclila ou -NH-C(O)-heteroarila
Figure img0112
No Esquema 4, R representa heteroarila e R é RA como definido na Fórmula Estrutural (A). Para determinados compostos preparados pelo Esquema 4 é descritos adiante, R2 é hidrogênio e Rx e Ry sãó tomados em conjunto com os átomos de carbono e nitrogênio aos quais eles estão respecti vamente ligados para formarem um heterociclila saturada de 4-7 elementos opcionalmente substituídos. Entretanto, será facilmente evidente para aqueles versados na técnica que este Esquema 4 será igualmente útil para sintetizar compostos onde Rx, R‘ e Rz são Rn, R0 e RE, respectivamente, ccn- forme definidos na Fórmula Estrutural (A). Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema 4. Composto 88
Figure img0113
A uma suspensão de ácido l-Fmoc-L-azeridina-2- carboxil.ico (135 mg, 0,42 mmol, 2,9 equiv), e (2-(7-aza-lH- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluoro- fosfato) (164 mg, 0,43 mol, 3 equiv) em THF (1,5 ml) adicionou-se trietilamina (60 μl, 0,43 mmol, 3 equiv). Depois de 30 min, adicionou-se anilina 2-6 (106 mg, 0,14 mmol, 1 equiv). Depois de 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizado em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep Cl8 OBD [5 μm, 19 x 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A; H2O com 0,1% HCOjH; Solvente B: CH3CN com 0,% HCO?H; volume de injeção: 3 x 2,0 ml (CH3CN) ; gradiente: 80^100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição sob 10,35-12,0 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 131 mg de um pó de cor amarela.
A uma solução do intermediário anterior em CH2CI2 (2 ml) adicionou-se piperidina (500 μl). Depois de 30 min, a solução de reação foi vazada em tampão de fosfato de pH 7 aquoso e extraída, com EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4) , fil-tradas, e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do óleo bruto resultante por meio de Cromatografia de coluna instantânea em gel de sílica (Silicycle, 5 g, 0. .até 5 até 10 até 50% EtOAc em gradiente de hexano) proporcionou 47,6 mg do intermediário.
Metade do intermediário supra (24 mg) foi dissolvido em acetonitrila (1 ml), e adioio.nou-se uma solução aquosa de HF (50%, 200 μl) . Depois de 18,5 h, a solução de reação foi vazada em uma solução aquosa de T<2HPO4 (2,5 g em 20 ml), e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram, submetidas a secagem. (Na2SOJ, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida.
Adicionou-se paládio em carbono (10%, 12,5 mg) a uma solução do intermediário anterior em dioxanorMeÔH (1:1, 1 ml). 0 balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. Borbulhou- se gás hidrogênio através de uma solução de reação durante três minutos, e a mistura, de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de. gás hidrogênio durante 4,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. .Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema Waters Au topuri.fi cat ion utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP- y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 miçrômetros, solvente A: 0,05N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 3.0 ml (0,05N HCI em água); eluição de gradiente com 0-»3Q% B durante 10 min,, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição durante 9,8-11,25 min, foram coletadas e liofiliza- das. 0 pó impuro resultante foi purificado por meio de H- PLC de preparação de fase inversa como, anteriormente com eluição de gradiente com 15->50% B durante 12 min, então mantido a 100% durante 3 min; coleta de fração dirigida por massa. As frações com o MW desejado, eluição a 6,5-8,0 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 2,0 mg do composto 88 (5%); NMR (400 MHz, CD3OD) ô 8,25 (d, J= 11,0 Hz, 1 H), 5,29-5,24 (m, 1 H) , 4,20-4,11 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,19-2,89 (m, 10 H) , 2,69-2,56 (m, 1 H) , 2,33-2,19 (m, 2 H) , 1,68-1,56 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 531,30 (M+H) . Ácido U-metil-L-azetidina-2-ca.rboxilico
Figure img0114
A uma suspensão de ácido L-azetidina-2- carbóxilico (290 mg, 2,87 mmol, 1 equiv) em MeOH (3,6 ml), adicionou-se solução aquosa de formaldeido (37%, 235 μl, 3,15 mmol, 1,1 equiv) e paládio em carbono (10%, 76 mg). O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogênio. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 19 h, e foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio. A solução resultante foi conoen- trada sob pressão reduzida, concentrada a partir de tolueno três vezes e submetida a secagem sob vácuo para proporcionar ácido .N-mètil-L-azetidina-2-carboxí licoi rH NMR (400 MHz., CD5OD) δ 4,50 (t, j= 9,5 Hz, 1 H) , 3,96 (dt, J= 4,3, 9,8 Hz, 1 H) , 3,81 (q, J = 9,8 Hz, 1 H) , 2,86 (s, 3 H) , 2,71-2,60 (m, 1 H) , 2,50-2,38 (m, 1 H) , Composto 4-1-1
Figure img0115
A uma suspensão de anilina 2-6 (302 mg, 0,408 mmol, 1 equiv) e ácido W-metil-L-azetidina-2-carboxllico (148 mg, 1,28 mmol, 3,1 equiv) em CHsClã (6 ml) adicionou- se tetraflüoroborato de (0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N1,N"- tetrametilurônio 395 mg, 1,23 mmol/ 3 equiv) e DIEA (285 Ul, 1,64 mmol, 4 equiv). Depois de 16,5 h, a solução cor de laranja resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H20 com 0,1% HCO2H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO?H; volume de injeção: 4 x 2,5-3,0 ml (CH3CN) gradiente: 50->90% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. Dois conjuntos das frações com o MW desejado, eluição a 4,6-6,5 min e 6,5-9,4 min, foram coletadas separadamente e liofilizadas para proporcionarem 147 mg de 4-1-1 (43%) : AH NMR (400 MHz, CDCI3) Ô 16,04 (s, 1 H) , 10,10 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 7,54-7,48 (m, 4 H), 7,40-7,32 (m, 5 H) , 5,36 (s, 2 H), 4,99 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 3,54 (t, 7,9 Hz, 1 H), 3,39-3,34 (in, 1 H), 3,25 3,19 (m, 1 H), 3,05-2,92 (m, 2 fl), 2,58-2,36 (m, 10 H), 2,23-2,06 (m, 4 H) , 0,81 (s, 9 Hj, 0,28 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 837,37 (M+H). Composto 89
Figure img0116
A uma solução de 4-1-1 .(147 mg, 0,175 mmol, 1 e- quiv) em dioxano (3,5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de HF (50%, 750 μl). Depois de 4 h, a solução de reação foi vazada em uma solução aquosa de K2HPO4 (9 g em 90 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionarem 128,4 mg de uma espuma bruta de cor amarela.
O produto de desproteção HF (144 mg, 0,199 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em dioxano:MeOH (1:1, 4 ml), e adicionou-se paládio em carbono (10%, 43,5 mg). O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com. gás hidrogênio. Borbulhou-se gás hidrogênio através da solução de reação durante três minutos, e a mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 3,25 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para se remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida, HPLC de preparação de fase inversa deste óleo foi realizado em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna 5 Polymerx 10 μ RP-y 100 R [3.0 * 21,20 mm, 10 miorômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente Br CH3CN; volume de injeção: 2 x 3,2 ml (0,05 N HCI em água),; gradiente: 10—35% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por massa] . Combinaram-se as frações com o M.W desejado, eluição 1.0 durante 6,10-8,40 min e 6, 9-9,4 min, respectivamente para cada corrida, O pH da solução a 0°C foi ajustado (pH 1,8 para pH 7,4) por meio de adição gota a gota de solução aquosa 0.5 M de NaOH (aproximadamente 7,8 ml) e monitoração cuidadosa com um medidor eletrônico de pH, A solução aquo- 15 sa foi extraída com CH2CI2 (3 x 60 ml) e as camadas orgâni cas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO.1l , filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionarem 7 9,7 mg do. composto 89 na forma de uma base livre (0,146 mmol, 73%). Este sólido amarelo foi dissolvido em 20 MeOH (3 ml), e adicionou-se MeSO3H (19 μl, 0,292 mmol, 2 equiv). A solução foi concentrada sob pressão reduzida, submetida a secagem sob vácuo, e liofilizada a partir de água para proporcionar 105 mg de 89 como o sal dimesilato. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,22 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 5,16 25 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 4,21-4,12 (m, 1 H) , 4,09-4,02 (m, 2 H) , 3,17-2,85 (m, 10 H) , 2,68 (s, 6 H, mesilato H) , 2,642,59 (m, 1 H), 2,34-2,15 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 Ei) ; MS (ESI) m/z 545,18 (M+H). Procedimentos gerais para a preparação dos Compostos 90 - 94 .
A uma solução de anilina 2-6 (1 equiv) em THF (0,05-0,09M) adicionou-se um cloreto ácido (3 equiv). A 5 solução de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi dissolvido em dioxano (1 ml) e adicionou-se uma solução aquosa de HF (50%, 200 μl). Na conclusão, a reação foi vazada em uma solução aquosa KjHPCH (2,6 g em 30 ml) e extraída com EtOAc 10 (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram subme tidas a secagem (Na2SO4) . filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Adicionou-se paládio era carbono (10%) a uma solução deste óleo bruto em dioxano:MeOH (1:1, 1 ml) . O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e re- 15 enchido três vezes com gás hidrogênio, e então a solução foi desgaseifiçada com borbulhamento de hidrogênio durante 2 minutos. A reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão), de gás hidrogênio durante 2 h, A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o ca- 20 talisadcr de paládio concentrada sob pressão reduzida. Os produtos brutos foram purificados por HPLC de preparação de fase inversa. Composto 90
Figure img0117
Preparado pelo procedimento geral anterior com os seguintes reagentes: anilina. 2-6 (21,1 mg, 0,028 mmol, 1 equiv), çloridrato de cloreto de picolinoila (15,8 mg, 0,088r 3 equiv), com trie.ri lamina (11,7 μl, 0,084 mmol, 3 equiv), e 10% Pd-C (10 mg), proporcionou ura óleo bruto. HPLC de preparação de fase inversa do produto bruto foi realizado em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrometres, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção; 2,5 ml (0,05 N HCI em água); gradiente; 10—60% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição em 14,816,4 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 5,8 mg do composto 90 desejado (37%): AH NMR (400 MHz, CD3ODJ δ 8,73-8,65 (m, 1 H), 8,58-8,52 (iri, 1 H), 8,27-8,21 (m, 1 H) , 8,08-8,00 (m, 1 H) , 7,66-7,60 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,29-2,92 (m, 9 H) , 2,38-2,18 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H)f MS (ESI) m/z 553,27 (M+H). Composto 91
Figure img0118
Preparado pelo procedimento geral anterior com os seguintes reagentes; anilina 2-6 (31,0 mg, 0,042 mmol, 1 equiv), cloreto de l-metilpirrol-2-carbonila (22 mg, 0,15 mmol, 3 equiv), e 10% Pd-C (10 mg), HPLC de preparação de fase inversa do produto bruto foi realizada em um. sistema
Waters Autopurification utilizandp-se uma coluna Polymerx 10 μ 100 R [30 x 21,20: mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 2,0 ml (0,05 N HCI em água); gradiente:: 20—70% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por massa], As frações com o MW desejado foram coletadas e liofilizadas e repurificadas por meio do mesmo sistema com o gradiente: 10—60% B durante 20 min. As frações com o MW desejado, eluição a 15,5-16,5 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 2,5 mg do composto desejado 91 (11%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 11,6 Hz, 1 H) , 6, 98-6,8 6 (m, 2 H), 6,17-6,10 (m, 1 H) , 4,08 (s, 1 H) , 3,94 (s, 3 H), 3,192,90 (m, 9 H), 2,33-2,18 (m, 2 H) , 1,80-1,56 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 555,32 (M+H). Composto 92
Figure img0119
Preparado pelo procedimento geral anterior com Os seguintes reagentes: anilina 2-6 (31,0 mg, 0,042 mmol, 1 equiv), cloreto de 5-metilisoxazol-3-carbonila (19,0 mg, 0,13 mmol, 3 equiv), e 10% Pd-C (10 mg), HPLC de preparação de fase inversa do produto bruto foi realizado em um sistema Waters Autopurif ication utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 2,6 ml (0,05 N HCI em. água); gradiente: 10-60% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição sob .14,5-15,5 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 4,0 mg do com-posto desejado 92 (17%) : NMR (40.0 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, 5 J = 11,0 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H) , 4,09 (s, 1. H) , 3,19-2,90 (m, 9 H) , 2,52 (s, 3 H) , 2,34-2,18 (m, 2 H), 1,71-1,58 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 557,26 (M+H). Composto 93
Figure img0120
Preparado pelo procedimento geral anterior com os seguintes reagentes: anilina 2-6 (30,0 mg, 0,041 mmol, 1 equiv), cloreto de l-metil-lH-pirazol-3-carbonila (16,8 mg, 0,12 mmol, 3 equiv), e 10% Pd-C (20 mg). HPLC de preparação. de fase inversa do produto bruto foi realizado em. um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Folymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,2 0 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em água, solvente B: CHjCN; volume de injeção: 3,2 ml (0,05 N HCI em água); gradiente: 10-»60% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição sob 12,5-14,5 min, foram coletadas e liofilizadàs para proporcionarem 11,2 mg do composto desejado 93 (49%) : XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,38 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H) , 6,82-6,76 (m, 1 H) , 4,09 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H) , 3,16-2,90 (m, 9. H) , 2,31-2,16 25 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 556,31 (M+H). Composto 94
Figure img0121
Preparado pelo procedimento geral anterior com. os seguintes reagentes: anilina 2-6 (30.0 mg, 0.041 mmol, 1 equiv), cloreto de l,3-tiazol-2-carbonila (17,8 mg, 0,12 mmol, 3 equiv), e 10% Pd-C (15 mg). HPLC de preparação de fase inversa do produto bruto foi realizado em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 x 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N. HCI em água, solvente B; CH3CN; volume de injeção: 3,2 ml (0,05 N HC1 em água) ; gradiente: 10-»60% B durante 20. min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com. o MW desejado, eluição sob 14,6-17,0 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 5,4 mg do composto desejado 94 (23%) : LH NMR (400 MHz, CDjOD) S 8,38 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J- 3,0 Hz, 1 Hj, 7,95. (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,20-2,90 (m, 9 H) , 2,34-2,17 (m, 2 H) , 1,70-1,56 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 559,23 (M+H). Exemplo 5., Síntese dos Compostos da Fórmula Estru tural (A) , em que Y é -N(RA)(Ra), ou -NH-SO2-(CH2) 2- N (IIA) (R3) . Esquema 5
Figure img0122
No Esquema 5, R representa - (Ci-Cg) alquila, - (Co- C,5)alquileno-carbociclila, -(CQ-C5) alquileno-arila, -(Co- CB)alquileno-heterociclila, - (Cq-Cg) alquileno-heteroarila, - 5 (C1-C3) alquileno-N (RA) (RB) ; Ar representa um grupo arila ou heteroarila; e Rü e Rv são R& e RB, respectivamente, como definidos na Fórmula Estrutural (B). Os compostos seguintes, foram, preparados de acordo com ó Esquema 5.
Figure img0123
O Composto 2-6 ,(150 mg, 0,203 mmol, 1,0. equiv) foi dissolvido em 1,2^dicloroetano (3 ml). Adicionaram-se HOAc (58,1 μl, 1,01 mmol, 5 equiv.) e isovaleraldeido (32,9 μl, 0,304 mmol, 1,5 equiv). A mistuça foi submetida a agitação durante 1 h. Adicionou-se Na(OAc)3BH (129 mg, 0,609 mmol, 3,0 equiv) e a mistura resultante foi submetida a agitação durante outra hora mais. A mistura foi lavada com HgO (10 ml) e concentrada para proporcionar 5-1-1 bruto (250 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação: MS (ESI) m/z 810,59 (M+H). Composto 95
Figure img0124
Adicionou-se HF aquoso (0,3 ml, 4 8 — 50%) a uma solução, de CH3CN (1,5 ml) de 5-1-1 (250 mg bruto) em frasco de plástico a 25 °C., A reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 18 h. A mistura resultante foi vazada em uma solução aquosa (10 ml) de K2HPO4 (2 g) . A solução foi extraída com. EtOAc (3 x 15 ml) e os extratos de EtOAc combinados submetidos a secagem, sobre sulfato de sódio e concentrados proporcionando o intermediário bruto (155 mg).
Adicionou-se 10% Pd-C (20 mg) a uma solução de dioxano/MeOH (4 ml, 1;1) do intermediário bruto anterior, Adicionou-se também HCI/MeOH (0,5 ml, 0,5 N) . A mistura de reação foi submetida, a agitação sob H? (balão) a 25°C du- 5 rante 2 h e filtrada através de um chumaço de Celite. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto 144 mg. O produto bruto foi purificado por HPLC em uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI, solvente B: CHjCN, amostra em 10 2,0 ml (0,05 N HCI), eluição de gradiente com 10-»100% B du rante 15 min, coleta de fração dirigida por massa] para proporcionar o produto 95 desejado na forma de um sólido amarelo (82 mg, 78%, 2 etapas) : J'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 4,12 (s., 1 H) , 3,42-3,37 (m, 2 15 H), 3,05 (s, 3 H) , 2,97 (s, 3 H) , 3,21 -2,97 (m, 3 H) , 2,39-2,30 (m, 1 H), 2,29-2,22 (m, 1 H) , 1,79-1,59 (m, 4 H) , 0,98 (d, J= 6,4 Hz, 6 Hl; MS (ESI) m/z .518,43 (M+H).
Os compostos 95 - 101 foram preparados de maneira assemelhada ao composto 95 utilizando-se os correspondentes 20 aldeídos na etapa de alquilação redutoras. Composto 96
Figure img0125
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) f 4,10 (s, 1 H) , 3,34 (t, J = Hz, 2 H) , 3,04 (s, 3 25 H) , 2,96 (s, 3 H) , 3,21 -2,95 (m, .3 H) , 2,35 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H), 1,82-1,72 (m, 2 H) , 1,71-1,60 (TO, 1 H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 490,32 (M+H). Composto 97
Figure img0126
NMR (400 MHz, CD30D) S 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,10 (s, 1 H) , 3,34 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H) , 3,24 -2,95 (m, 11 H) , 2,33 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,27-2,20 (m, 1 H) , 2,11-1,98 (m, 1 H) , 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,08 (d, J 6,9 Hz, 6 H) ; MS (ESI) m/z 504,46 (M+H). Composto 98
Figure img0127
TH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1 H.) , 4,10 (s, 1 H) , 3,34 (t, J= 7,8 Hz, 2 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H), 3,28 -2,95 (m, 11 H) , 2,41-2,31 (m, 1 H) , 2,27-2,20 (m, 1 H) , 2,11-1,98 (m, 1 H) , 1,72-1,60 (m, 1 H) r 1,20-1,11 (m, 1 H) , 0,74-0,68 (m, 2 H) , 0, 43-0, 38 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 502,40 (M+H),
Figure img0128
αH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6, 97-6, 89 (m, 1 H) , 4,07 (s, 1 H) , 3,34 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 3,03 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H), 3,14-2,92 (m, 11 H) , 2,30-2,15 (m, 2 H) , 1,89- 5 1,59 (m, 7 H), 1,38-1,20 (m, 3. H), 1,11-1,00 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 544,50 (M+H). Composto 100
Figure img0129
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,83 (d, J = 10,5 Hz, 1 10 H) , 4,06 (s, 1 H) , 3,34 (t, J= 7,8 Hz, 2 H) , 3,03 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H), 3,11 -2,93 (m, 5 H), 2,27-2,14 (m, 2 H), 1,67-1,57 (m, 1 H) , 1,04 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 518,48 (M+H) , Composto 101
Figure img0130
LH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7, 46-7,42 (m, 1 H) , 4,15 (s, 1 H), 3,33 (s, 6 H), 3, 04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H), 3,17 -2,95 (m, 3 H), 2,44-2,34 (m, 1 H) , 2,29-2, 22 (m, 1 H) , 1,71-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 476,29 (M+H). Composto 102
Figure img0131
Preparado de forma assemelhada a 95 utilizando-se tBuN (Cbz) CHOCHO: ’’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,72 (d, J = 11,0 5 Hz, 1 H) , 4,07 (s, 1 H) , 3,54-3,46 (m, 2 H) , 3,26-3,19 (m, 2 H) , 3,03 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H) , 3,14-2,92 (m, 3 H) , 2,23-2,14 (m, 2 H) , 1,67-1,55 (m, 1 H) , 1,38 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 547,51 (M+H). Composto 103
Figure img0132
O composto 103 também foi isolado a partir da preparação de 102: lH NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 6,71 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H) , 3,47 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) , 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,03 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H) , 15 3, 13-2, 92 (m, 3 H) , 2,23-2,12 (m, 2 H) , 1,66-1,54 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 491,42 (M+H). Composto 5-3-1
Figure img0133
Um vaso que continha anilina 2-6 (18,2 mg., 0,024 mmol, 1 equiv), Pdjdbaj (3,0 mg, 0,0033 mmol, 0,13 equiv), Xantphos (3,4 mg, 0,0059 mmol, 0,25 equiv), K3PO4 (40 mg, 0,188 mmol, 7,8 equiv) e 4,6-dicloropirimidina (6,5 mg, 5 0,044 mmol, 1,8 equiv) foi evacuado e reenchido com gás ni trogênio três vezes., Adicionou-se dioxano (500 μl), e a mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamente e aquecida a 80°C durante 4,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão redu- 10 zida. Realizou-se HPLC de preparação de fase inversa do óleo amarelo resultante em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 x 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: HZÕ com 0,1% HCO2H; Solvente B; CH3CN com 0,1% HCQ2H; volume de in- 15 jeção; 1,8 ml (CH3CN) ; gradiente: 80—10.0% B durante 15 min,; coleta de fração dirigida por massa], As frações com o MW desejado, eluição a 9,2-9, 8 min, foram coletadas e liofili- zadas para proporcionarem 7,5 mg do composto 5-3-1 (37%). ]H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 15,97 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H) , 20 8,33 .(d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,52-7,46 (m, 2 H) , 7,40-7,28 (m, 8 H), 7,07 (s, 1 H) , 6,11 (s, 1 H) , 5,34 (s, 2 H) , 4,97 (d, J = 11,6. Hz, 1 H.Q., 4,88 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) , 3,95 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,09-2,98 (m, 1 H) , 2,61-2,54 (m, 1 H) , 2,54-2,39 (m, 8 H) , 2,16 (d, J= 14,6 25 Hz, 1 H), 0,83 (s, 9 H) , 0,28 (s, 3 H) , 0,14 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 852,57 (M+H).
Figure img0134
equiv.) em dioxano (1,4 ml) adicionou-se uma solução aquosa de Hl' (50%, 200 μL) , Depois de 15,5 h, a solução de reação foi vazada em uma solução aquosa de K2HPO4 (2,4 g em 20 ml) e levada a reagir com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem. (Na2SO<), filtrada, e concentradas sob pressão reduzida. Adicionou-se paládio em carbono (10%, 10 mg) a uma solução deste óleo em dioxano:MsOH (1:1, 1 ml), O balão de vidro foi equipado com um septo e evacuado e reenchido três vezes com gás hi-drogênio. Borbulhou-se gás hidrogênio através de uma solução de reação durante três minutos, e a mistura, de reação foi. submetida a agitação, sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 2,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por .HPLC de preparação de- fase inversa do óleo pesultante foi realizada em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Polymerx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente A: 0,05 N HCI em. água., solvente Bi CH3CN; volume de injeção: 2,0 ml (0,05 N HCI em. água); eluição de gradiente com 10-»50% B durante 10 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta d.e fração dirigida por massa] . As frações com o MW desejado, eluição sob 6,90-7,80 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 2,2 mg de 104 (48%). lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (s, 1 1-1) , 8,37-8,25 (m, 1 H), 8,18-8,05 (m, 1 H) , 7,30-7,20 (m, 1 H) , 4,10 (s, 1 H), 3,20-2, 90 (m, 9 H) , 2,40-2,29 (m, 1 H) , 2,27-2,19 (m, 1 H) , 1,72-1,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 526,31 (M+H). Composto 105
Figure img0135
A uma solução de anilina 2-6 (30,0 mg, 0,041 mmol, 1 equiv) em 1,2-dicloroetano (500 μl) adicionou-se piridina (16,3 μl, 0,20 mmol, 5 equiv) e cloreto de 2- cloroetancssulfonila (21 μl, 0,20 mmol, 5 equiv). O vaso de reação foi vedado e aquecido a 45°C. Depois de uma hora, a reação foi um gel amarelo sólido, e adicionaram-se outros 500 μl de 1,2-dicloroetano para formar uma suspensão e a reação foi vedada e aquecida até 4 5RC. Depois de 18,5 h adicionou-se pirrolidina (68 μl, 0,82 mmol, 20 equiv) e a reação foi aquecida até 45°C durante 2,5 horas. A solução foi vazada em tampão de fosfato aquoso pH 7 (8 ml) e extraída com EtOAc- (2 x 25 ml) . As. camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem. (NazSOa) , filtradas, e concentradas sob pressão reduzida, A uma solução deste óleo bruto em CHjCN (1,8 ml) adicionou-se uma solução aquosa de HF (50%, 300 μl) . Depois de 15 h, a solução de reação foi vazada em uma solução aquosa K2HPO4 (3,6 g em 30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (NaaSOg), filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. Adicionou-se paládio em carbono (10%, 0,4 mg) a uma solução deste óleo em dioxano:MeQH (1:1, 1, ml), 0 balão de vidro foi equipado com um septo e 5 evacuado e reenchido três vezes com gás hidrogénio, e a mistura de reação foi submetida a agitação sob uma atmosfera (balão) de gás hidrogênio durante 1,5 h. Adicionaram-se outros 10 mg de catalisador de paládio e a reação foi evacuada e reenchida com gás hidrogênio como anteriormente, 10 Depois de 6 h, a mistura de reação foi filtrada através de celite para remover õ catalisador de paládio e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa do óleo resultante foi realizada em um sistema. Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Poly- 15 merx 10 μ RP-y 100 R [30 * 21,20 mm, 10 micrômetros, solvente AÍ 0f05 N HCI em. água, solvente B: CH3CN; volume de injeção: 3,5 ml (0,05 N HCI em água) ; eluição de gradiente com 0-t-100% B durante 10 min, então mantido a 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. Dois conjuntos 20 das frações com o MW desejado, eluição a 6,3-7,1 min e 8,79,3 min, foram coletadas separadamente e liofilizadas para proporcionarem 9,7 mg dos compostos 105 brutos, Purificação via. HPLC de preparação de fase inversa com eluição de gradiente com. 20-»70% B. durante 2Q min; coleta de fração di- 25 rigida por massa] proporcionou 3,3 mg de 105 puro (13%): lH NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,44 (d, J= 9,8 Hz, 1 H) , 4,09 ts, 1 H) , 3,79-3,65 (m, 4 H), 3,63-3,56 (m, 2 H), 3,18-2,90 (m, 11 H) , 2,35-2,26 (m, 1 H) , 2,26-2/10 (m, 3 H) , 2,10-1,96 (m, 2 H), 1,69-1,59 (ra, 1 H) ,* MS (ESI) m/z 609,36 (M+H) . Composto 106
Figure img0136
Composto 106 (1.7 mg, 7%) também foi isolado a partir da preparação do composto 105: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,71 (d, J - 11,0 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H) / 3,673,60 (m, 2 H) , 3,38-3,33 (m, 4 H) , 3,09-2,90 (m, 9 H) , 2,24-2,13 (m, 2 H) , 1,95-1,91 (m, 5 H), 1,90-1,85 (m, 1 H), 10 1,68-1,55 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 609,36 (M+H),. Exemplo 6, Síntese of Compostos 107 e 108 Esquema 6
Figure img0137
Os compostos com o Esquema 5. Composto 6-1
Figure img0138
Ao composto. 2-3 (5,0 g, 14,25 mmol, 1,0 equiv) em (20 ml) adicionou-se uma solução aquosa de HCHO (2,3 g, 37%, 28,50 mmol, 2,0 equiv) e paládio em carbono (0,5 g, 10%, peso) . P reação foi purgada com hidrogênio e submeti- 10 da a agitação sob H2 (balão) sob temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para proporcionar 1,3 g do composto 6-1 bruto na forma de um sólido amarelo. Composto 6-2
Figure img0139
Ao composto 6-1 (0,9 g, 3,27 mmol, 1,0 equiv) em DCM adicionou-se Boc2O (2,14 g, 9,81 mmol, 3,0 equiv) gota a gota., Adicionou-se DMA? (135 mg, 15%, peso) à mistura e a reação foi submetida a agitação- sob temperatura ambiente durante 1 hora. Então a mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 1 hora. A. mistura de reação foi con-centrada e o composto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna em gel de sílica eluído com (PE:EA= 200:1-^100:1) para, proporcionar o composto 6-2 (1,16 g, 73,4%) na forma de um sólido amarelo claro. 1H NMR (4 00 MHz, DMSO). Ô 7,60 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,53-7,44 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 1 H), 7,28-7,22 Cm, 2 H), 3,0 6 (s, 3 H), 2,33 (d, J = 2,0 Hz, 3 H) , 1,38 (s, 9 H) , 1,34 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 476,2 (M+H). Composto 6-3
Figure img0140
A diisopropilamina (0,28 ml, 3,2 mmol, 10, 0 e- quiv) em THF a -78°C adicionou-se nBuLi. (0,8 ml, 2,50 M/hexano, 3,2 mmol, 10,0 equiv) e TMEDA (0,40 ml, 5,0 mmol, 10,0 equiv) a -7 8 °C gota a gota. A reação foi submetida a agitação a -78°C durante 40 min. Adicionou-se composto 6-2 (480 mg, 1,0 mmol, 3,0 equiv) em THF à mistura de reação gota a gota a -78°C. A solução vermelho escuro resultante foi submetida a agitação a -78°C durante 60 min, adicionou- 5 se a enona (160 mg 0,33 mmol, 1,0 equiv) em THF à mistura gota a gota a -78°C. A solução vermelho escuro foi aquecida gradualmente com agitação a partir de -78°C até -20°C durante um periodo de 1 h. A solução de cor laranja resultante foi levada a 0°C, e resfriada rapidamente com cloreto 10 de amónio aquoso saturado (100 ml). A mistura amarelo esverdeado foi extraida com EtOAc duas vezes. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem o produto bruto. Cromatogra- fia de coluna instantânea em gel de silica com 0%, 5%, 15 10%, EtOAc/hexano proporcionou sucessivamente o produto de sejado 6-3 na forma de um sólido de cor amarelo claro (42 mg, 14,8%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 15,70 (s, 1 H)., 7,52- 7,50 (m, 2 H), 7,42-7,33 (m, 3 H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 5,37 (s, 2 H), 3,95 (d, J ~ 10,8 Hz, 1 H) , 3,28-3,23 20 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 3,10-3,05 (m, 1 H), 2,58-2,47 (m, 9 H), 2,16 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 9 H) , 1,42 (s, 9 H) , 0,89 (s, 9 H) , 0,29 (s, 3 H) , 0,15 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 864,43 (M+H). Composto 107
Figure img0141
O composto 6-3 (120 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em. THF (5 ml) e adicionou-se HF aquoso (40%, 2 ml) gota a gota. A solução de cor amarela foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A solução, de cor 5 vermelho escuro resultante foi adicionada lentamente em uma solução aquosa de I<2HPO4 com agitação. O pH da mistura foi ajustado por solução aquosa de K2HPO4 para cerca de 8. A mistura de cor amarela foi extraida com EtOAc duas vezes. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na∑SOJ e concentrados para proporcionarem o produto bruto .
O composto bruto anterior (120 mg, bruto, ~0,14 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em HPLC classe MeOH (10 ml) e adicionou-se 10% Pd-C (25 mg, 0,03 mmol, 0,2 equiv). A 15 mistura foi purgada com hidrogênio por borbulhamento de hidrogênio com agitação suave durante 5 min. A reação foi ' I então submetida a agitação vigorosamente em balão hidrogênio sob temperatura ambiente durante 2 hr. Análise por LC MS indicou que a reação estava concluída. O catalisador । foi removido por filtragem e a mistura foi concentrada, o residue foi purificado por HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado 107 (50 mg, 78%) na forma de üm sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,462 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,21-2,93 (m, 9 H) , 3,10 (s, 3 25 H), 2,38-2,25 (m, 2 H) , 1,68-1,62 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 462,2 (M+H). Composto 108 .
Figure img0142
Adicionou-se o composto 107 (15 mg, 0,033 mmol, 1,0 equiv) em THF (2 ml) com ácido pirrolidin-1-il-acético (10,2 mg, 0,066 mmol, 2,0 equiv), Na2CO3 (10,2 mg, 0,066 5 mmol, 2,0 equiv) e HATH (25,5 mg, 0,066 mmol, 2,0 equiv).
A mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 48 horas. Análise por LC-MS indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, o produto bruto foi purificado por 10 HPLC de fase inversa para proporcionar o composto desejado 108 (2,1 mg) na forma de um sólido amarelo. ∑H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44-7,40 (m, 1 H), 4,02-3,97 (m, 2 H), 3,833,76 (m, 1 H) , 3, 60-3,58 (m, 2 H) , 3,15 (d,, J= 6,4 Hz, 3 H), 3,03-2,83 (m, 11 H), 2,31-2,13 (m, 2 H), 2,03-1,85 (m, 15 4 H), 1,61-1,52 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 572,9 (M+H). Exemplo 7. Síntese dos Compostos 109-112 Esquema 7
Figure img0143
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema?, Composto 7-2
Figure img0144
A 1-benzil éster de ácido Boc-L-glutâmico (7-1) (3,00 g, 8,89 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 ml) sob rt adicionou-se carbonato de potássio (1,84 g, 13,33 mmol, 1,5 eq) e iodeto de metila (0,67 ml, 10,74 mmol, 1,2 eq). A mistura 10 foi diluida com EtOAc (200 ml), lavada com água (200 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml x 2) , e salmoura (100 ml x 1). A solução EtOAc foi submetida a secagem sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo: Rf 0,33 (20% EtOAc/hexano).
Adicionaram-se B0C2O (2,91 g, 13,33 mmol, 1,5 eq) , DMAP (54 mg, 0,44 mmol, 0,05 eq) , e DIEA (3,10 ml, 17,80 mmol, 2 eq) ao intermediário anterior em acetonitrila (20 ml). A solução foi submetida a agitação sob rt durante 60 h, adicionada com bicarbonato de sódio aquoso saturado 10 (100 ml), e extraida com EtOAc (100 ml x 1, 50 ml x 2). Os extratos de EtOAc foram combinados, submetidos a secagem sobre sulfato de sódio, e concentrados in vacuo para proporcionarem o produto desejado 7-2 na forma de um liquido claro (quantitativo): Rf 0, 45 (20% EtOAc/hexano); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,25-7,35 (m, 5 H) , 5,14 (s, 2 H) , 4,95 (dd, J= 4,9, 9,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,43-2,52 (m, 1 H), 2,37-2,42 (m, 2 H), 2,15-2,25 (m, 1 H), 1,42 (s, 18 H) ; MS (ESI) m/z 452,3 (M+H). Composto 7-3
Figure img0145
Ao composto 7-2 (8,89 mmol, 1 eq) em dietil éter anidrico (40 ml) sob -78°C adicionou-se DTBAL-H (12,33 ml, 1 M/hexano, 12,33 mmol, 1,25 eq) gota a gota. A reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 2 h. Acrescentou-se 25 DIBAL-H adicional (1,20 ml, 1 M/hexano, 1,20 mmol). A rea ção foi submetida a agitação a -78°C durante outra lhe resfriada rapidamente com HOAc (2,80 ml) a -78°C. A reação foi aquecida para a rt e adicionada com 10% carbonato de sódio aquoso (7 5 ml) . A mistura foi submetida a agitação durante 15 min e extraida com cloreto de metileno (200 ml x 5 1, 50 ml x 2) . Os extratos de cloreto de metileno foram combinados, submetidos a secagem sobre sulfato de sódio, e concentrados in vacuo para proporcionarem o produto desejado 7-3 (quantitativo): Rf 0.40 (20% EtOAc/hexano) ; ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,75 (s, 1 H), 7,25-7,35 (m, 5 H), 5,14 10 (s, 2 H) , 4,87-4,92 (m, 1 H), 2, 45-2, 65 (m, 3 H) , 2,12-2,22 (m, 1 H), 1,42 (s, 18 H) ; MS (ESI) m/z 422,3 (M+H). Composto 7-5
Figure img0146
A anilina 9 (90 mg, 0,20 mmol, sal bis-HCl, 1 eq) em DME anidrico (2 ml) adicionou-se aldeido 7-3 (101 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq) , trietilamina (0,028 ml, 0,20 mmol, 1 eq) , e Na(OAc)3BH (64 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq) . A solução foi submetida a agitação sob rt durante 1 hr e adicionada lentamente em dietil éter (50 ml) com agitação rápida. O sólido amarelo foi coletado, lavado com mais dietil éter (5 ml x 3), e submetido a secagem sob vácuo para proporcionar o intermediário 7-4.
O intermediário 7-4 foi dissolvido em dioxa- no/metanol (5 ml, 1:4 v/v, que continha 0,1 N HCI). Adi- 25 cionou-se 10% Pd-C (85 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq) . A mistura foi purgada com hidrogênio e submetida a agitação sob 1 atm hidrogênio sob rt durante 1 hr. 0 catalisador foi filtrado com um pequeno chumaço de Celite e lavado com metanol (2 ml x 3)< 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto bru- to foi purificado por HPLC de preparação de fase inversa utilizando-se metanol e 0,05 N HCl/água como fases móveis. Secagem livre proporcionou a maior parte do produto Boc- desprotegido na forma de um sólido castanho (25 mg, 22%, 2 etapas), que foi re-protegido por tratamento com B0C2O (11 10 mg, 0,050 mmol, 1,1 eq) e DIEA (0,039 ml, 0,22 mmol, 5 eq) em THF/água (5 ml, 1:1 v/v) sob rt durante 1 hr. Concentração proporcionou o produto desejado 7-5 na forma de um sólido amarelo: MS (ESI) m/z 663,2 (M+H), que foi usado diretamente nas etapas subsequentes sem qualquer outra puri- 15 ficação. Composto 7-6
Figure img0147
eq) e carbonato de sódio (7 mg, 0,066 mmol, 1,5 eq) em THF sob rt adicionou-se HATU (20 mg, 0,053 mmol, ■ 1,2 eq) , A mistura foi rapidamente submetida a agitação sob rt durante 2 h. Adiçionou-se metanol (5 ml). Os sólidos foram removidos por filtragem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 7-6 bruto na forma de um só- lido amarelo: MS (ESI) m/z 645,1 (M+H). Composto 109
Figure img0148
O composto 7-6 (0,044 mmol) foi tratado com 4 N HCl/dioxano (5 ml) sob rt durante a noite e concentrado in 5 vacuo. 0 residue foi redissolvido em metanol (1 ml) e adicionado gota a gota em éter etílico (50 ml) com agitação rápida. Os precipitados amarelos foram coletados, lavados com mais éter etílico (5 ml x 3), e submetidos a secagem sob vacuo para proporcionarem 109 bruto na forma de um só- 10 lido castanho.
Uma quinta parte do produto bruto anterior foi purificada por HPLC de fase inversa para proporcionar 109 puro na forma de um sólido amarelo (1,5 mg, 31%) : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,36 (d, 9,2 Hz, 1 H) , 4,09-4,15 (m, 1 15 H), 4,08 (s, 1 H), 3,70-3,80 (m, 1 H), 3,58-3,68 (m, 1 H), 2,90-3, 50 (m, 12 H) , 2,30-2,45 (m, 2 H) , 2,10-2,25 (m, 3 H), 1,95-2,10 (m, 1 H) , 1,58-1,70 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 545,1 (M+H). Composto 110
Figure img0149
A 2/5 de 109 bruto (0,018 mmol, 1 eq) em DMF (1 ml) adicionou-se formaldeído aquoso (0,007 ml, 36,5%/água, tr 0,094 mmol, 5 eq), inClg (0,4 mg, 0,002 mmol, 0,1 eq), e Na(OAc)3BH (15 mg, 0,071 mmol, 4 eq). A reação foi submetida a agitação sob rt durante 2 h e resfriada rapidamente com 0,5 N HCl/metanol (1 ml). A solução foi adicionada go- 5 ta a gota em éter etílico (100 ml) com agitação rápida. Os precipitados foram coletados, lavados com mais éter etílico (2 ml x 4), e purificados por meio de HPLC de fase inversa para proporcionarem o composto desejado 110 na forma de um sólido amarelo (1,8 mg, 18%) : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10 7,7,44 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) , 4,37 (dd, J= 6,1, 11,6 Hz, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,60-3,75 (m, 2 H), 2,92-3,50 (m, 15 H), 2,86 (s, 3 H), 2,10-2,50 (m, 6 H), 1,60-1,72 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 573,3 (M+H). Composto 111
Figure img0150
A 2/5 do 109 bruto (0,018 mmol, 1 eq) em DMF (1 ml) adicionou-se ciclopropanocarboxaldeído (1,4 μl, 0,018 mmol, 1 eq) , InCl3 (0,4 mg, 0,002 mmol, 0,1 eq) , e Na(OAc)3BH (6 mg, 0,028 mmol, 1,5 eq). A reação foi subme- 20 tida a agitação sob rt durante a noite e resfriada rapidamente com 0,5 N HCl/metanol (1 ml). A solução foi adicionada gota a gota em éter etílico (100 ml) com agitação rápida. Os precipitados foram coletados, lavados com mais éter etílico (2 ml x 4), e purificados por HPLC de fase in- 25 versa para proporcionarem o composto desejado 111 na forma de um sólido amarelo (1,3 mg, 12%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,22 (dd, J = 6,1, 11,6 Hz, 1 H), 4,09 (d, 1 H), 3,60-3,78 (m, 2 H), 2,85-3,50 (m, 12 H) , 2,00-2,50 (m, 6 H), 1,60-1,72 (m, 1 H) , 1,10-1,20 (m, 1 H), 5 0,70-0,75 (m, 2 H), 0,40-0,50 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 599,4 (M+H). Composto 112
Figure img0151
Produto 112 dialquilado também foi isolado a par- 10 tir da preparação do composto 111 (1,0 mg, sólido amarelo, 9%): XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,70-4,80 (m, 1 H) , 4,09 (s, 1 H) , 3,55-3,80 (m, 3 H) , 2,95-3,50 (m, 13 H) , 2,10-2,50 (m, 6 H) , 1,55-1, 75 (m, 1 H), 1,20-1,30 (m, 2 H), 0,68-0,90 (m, 4 H), 0,38-0,58 (m, 4 15 H); MS (ESI) m/z 653,3 (M+H). Exemplo 8. Síntese de Compostos de Fórmula Estru tural (A), em que Y é - (C1-C4) alquileno-N (RA) (RB) , ou - (Ci~ C4) alquileno-N (RF) -C (O) - [C (RD) (RE) ] 0-4"N (RA) (RB) , 20 Esquema 8
Figure img0152
No Esquema 8, R e R' é RB e RA, respectivamente, tal como definido na Fórmula Estrutural (A) e Rw representa -[C(R°) (RE) ]I-4-N(RA) (RB) . Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema 8. Composto 113
Figure img0153
Adicionou-se benzil N-(hidroximetil)carbamato (92 10 mg, 0,51 mmol, 2,0 equiv) a uma solução TFA/CH3SO3H (1 ml/1 ml) do composto 7 (110 mg, 0,25 mmol) sob 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 30 min. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 ÍOOA [10 μm, 150 * 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CH3CN; volume de injeção: 4,0 ml (0,05 N HCl/água) ; gradiente: 0—30% B durante 20 min; coleta de fração dirigida por 5 massa]. As frações com o MW desejado foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 23 mg de 113 puro: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,16 (s, 2 H) , 4,13 (s , 1 H), 3,21-2,94 (m, 3 H), 3,06 (s, 3 H) , 2,97 (s, 3), 2,37-2,22 (m, 2 H) , 1,70-1,58 (m, 1 H) ; MS (ESI) 10 m/z 462,26 (M+H). Composto 114
Figure img0154
Adicionou-se Et3N (2 μl, 0,0136 mmol, 2,0 equiv) a uma mistura de 113 (3 mg, 0,0065 mmol) e pivaldeído (0,8 μl, 0,00715 mmol, 1,1 equiv) em DMF (0,1 ml) sob 25°C. A reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 15 min. Adicionaram-se NaBH(OAc)3 (3 mg, 0,013 mmol) e HOAc (2 μl) à mistura resultante. A reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 1 h. Purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A [10 μm, 150 X 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CH3CN; volume de injeção: 4,0 ml (0,05 N HCl/água); gradiente: 0—100% B durante 15 min; co- leta de fração dirigida por massa] . As frações com o MW desejado foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 1 mg de 114: :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H) , 3,23-2,93 (m, 5 H) , 3,04 (s, 3 H) , 2,95 (s, 3 H) , 2,40-2,19 (m, 2 H) , 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,05 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 532,27 (M+H).
Os compostos 115 - 118 foram preparados similarmente ao composto 114 utilizando-se os correspondentes aldeídos . Composto 115
Figure img0155
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,25-2,90 (m, 5 H), 3,05 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,40-2,21 (m, 2 H), 1,90-1,60 (m, 7 H), 1,42-0,95 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 558,31 (M+H). Composto 116 116
Figure img0156
ÃH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 4,09 (s, 1 H), 3,25-2,90 (m, 5 H), 3,07 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,40-2,21 (m, 2 H), 1,82-1,58 (m, 3 H), 1,01 (t, J= 6,7 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 504,22 (M+H). Composto 117
Figure img0157
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 4,09 (s, 1 H) , 3,25-2,92 (m, 4), 3,02 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H) , 2,40-2,19 (m, 2 H), 1,71-1,60 (m, 5 1 H), 1,40 (d, J= 7,0 Hz, 6 H) ; MS (ESI): m/z 504,23 (M+H). Composto 118
Figure img0158
:H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 4,10 (s, 1 H), 3,20-2,85 (m, 3 H), 3,05 10 (s, 3 H) , 2,97 (s, 3 H) , 2,91 (s, 3 H) , 2,90 (s, 3 H) , 2,42-2,20 (m, 2 H), 1,72-1,60 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 490,19 (M+H). Composto 119
Figure img0159
15 Preparado a partir do composto 114 por alquilação redutora utilizando-se formaldeido sob condições similares: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,61 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 1 H), 3,25-2,90 (m, 5), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 " H) , 2,95 (s, 3 H), 2,42-2,33 (m, 1 H), 2,29-2,20 (m, 1 H), 1,72-1,61 (m, 1 H), 1,10 (d, J = 6 Hz, 9 H) ; MS (ESI) m/z 546,30 (M+H). Composto 120
Figure img0160
Preparado de forma assemelhada a 114 por meio de alquilação redutora de 113 com t-Bu-N(Cbz)-CH2CHO seguida por hidrogenação: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 4,38 (s, 2 H) , 4,09 (s, 1 H) , 3,60-2,95 (m, 7 10 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,41-2,30 (m, 1 H), 2,282,20 (m, 1 H) , 1,72-1,60 (m, 1 H) , 1,44 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 561,31 (M+H). Composto 121
Figure img0161
Adicionou-se cloridrato de 2-t- butilaminoacetilcloreto (5,8 mg, 0,031 mmol, 1,2 equiv) a uma solução DMF (0,2 ml) de 113 (12 mg, 0,026 mmol) a 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluida com 0,05 N HCI (2 ml) e inje- tada em um sistema Waters Autopurification equipado com uma coluna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A [10 μm, 150 * 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCI; Solvente B: CH3CN; gradiente: 0->100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa] . As frações com o MW desejado foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 3,0 mg de 121 puro: Hl NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 (d, J = 5 9,6 Hz, 1 H), 4,46 (s, 2 H) , 4,08 (s, 1 H) , 3,81 (s, 2 H) , 3,18-2,92 (m, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,32-2,18 (m, 2 H) , 1, 69-1,60 (m, 1 H) , 1,38 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 575,30 (M+H). Composto 122
Figure img0162
Preparado de forma assemelhada ao composto 121: XH NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,33 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) , 4,46 (s, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,23-2,91 (m, 3), 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,95 (s, 6 H), 2,32-2,18 (m, 15 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 547,23 (M+H). Composto 123
Figure img0163
Preparado de maneira assemelhada a 121 utilizando-se n-propil isocianato: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,24 20 (d, J = 9,8 Hz, 1 H) , 4,31 (s, 2 H) , 4,08 (s, 1 H) , 3,18 2,93 (m, 3 H) , 3,10 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) , 3,03 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H), 2,32-2,18 (m, 2 H) , 1, 69-1, 58 (m, 1 H) , 1,55-1,46 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 6,7 Hz, 3 H) ; MS (ESI) m/z 584,01 (M+H). Exemplo 9. Síntese de Compostos da Fórmula Estrutural (A) , em que Y é - (CH2) 3-N (RA) (RB) . | Esquema 9 .
Figure img0164
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema 9. çQmposto 9-1
Figure img0165
Adicionou-se Br2 (2,7 ml, 52,0 mmol, 1,2 equiv) a uma solução de 3 (10,6 g, 43,3 mmol) em ácido acético (100 ml) a 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 12 h. A mistura resultante foi adicionada gota a gota a água gelada (400 ml). Deixou-se a mistura aquecer para 25°C durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada através de um chumaço de Celite. O sólido foi removido por lavagem com EtOAc. A camada orgânica combinada foi submetida a secagem (Na2SO4) e concentrada para proporcionar 14 g de 9-1 bruto. Composto 9-2
Figure img0166
Adicionaram-se carbonato de potássio (8,9 g, 64,5 mmol, 1,5 equiv) e brometo de benzila (11,5 ml, 96,8 mmol, 2,25 equiv) a uma solução em acetona (100 ml) do 9-1 bruto' (14 g, 43 mmol) a 25°C. A reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 12 h e concentrada. A mistura resultante foi dividida entre H20 e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 9-2 bruto. Cromatografia instantânea em gel de síli- ca (100:1 para 30:1 hexanos/EtOAc) proporcionou 15,4 g do etapas).
Figure img0167
Adicionaram-se Pd(OAc)2 (227 mg, 1,0 mmol, 0,2 mg, 1,5 mmol, 0,3 equiv) até uma solução de DMF (10 ml) de 9-2 (2,1 g, 5,06 mmol). A reação foi purgada com N2 durante 5 min. Adicionaram-se à reação Et2N (3,5 ml, 25,3 mmol, 5 equiv) e aliloxi-t- butildimetilsilano (2,2 ml, 10,1 mmol, 2 equiv), A reação foi aquecida para 88°C e submetida a agitação sob 88°C durante 5 h. Deixou-se a reação esfriar para 25°C e foi resfriada rapidamente com H20. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para propor-cionarem 9-3 bruto. Cromatografia instantânea em gel de silica (100:0 para 100:1 hexanos/EtOAc) proporcionou 1,2 g do composto 9-3 (47%). Composto 9-4
Figure img0168
Adicionou-se n-BuLi (1,3 ml, 2,07 mmol, 5,5 e- quiv) a uma solução THE (5 ml) de diisopropilamina (0,3 ml, 2,07 mmol, 5,5 equiv) sob 0°C. A reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 30 min e refrigerada para -78°C. Adicionou-se TMEDA (0,8 ml, 5.64 mmol, 15 equiv) à mistura. À solução resultante adicionou-se uma solução THF (5 ml) de 5 9-3 (475 mg, 0,94 mmol, 2,5 equiv). A reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 10 min. Adicionou-se uma solução THF (5 ml) de enona (181 mg, 0,376 mmol) à reação sob -78°C. A reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 30 min e deixou-se aquecer para 25°C durante 1 h, resfriada 10 rapidamente com NH4C1 saturado, e extraida com EtOAc. Os extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem o produto bruto. Purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna 15 Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H20 com 0,1% HCO2H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO2H; volume de injeção: 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 100->100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado foram coletadas e 20 concentradas em um RotaVap a 25°C para remover a maior par te de acetonitrila. A maior parte da solução aquosa resultante foi extraida com EtOAc. Os extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 200 mg de 9-4 (59%).
Figure img0169
Adicionou-se TFA (0,5 ml) a uma solução THF/H2O (2 ml/0,5 ml) de 9-4 a 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 1 h. A reação foi resfriada rapida- 5 mente com solução sat. de NaHCO3. A reação foi extraída com EtOAc. Os extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrada para proporcionarem 9-5 bruto. Purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna 10 Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H2O com 0,1% HCO2H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO2H; volume de injeção: 4,0 ml (CH3CN) ; gradiente: 80-»100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado foram coletadas e 15 concentradas em um RotaVap sob 25°C para remover a maior parte de acetonitrila« A maior parte da solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 80 mg de 9-5 (46%).
Figure img0170
Adicionou-se periodinano Dess-Martin (18 mg, 0,043 mmol, 1,2 equiv) a uma solução de CH2C12 (1 ml) de 95 (28 mg, 0,036 mmol) a 25°C. A reação foi submetida a a-gitação a 25°C durante 30 min e diluida com H2O. A mistura resultante foi extraida com CH2C12. Os extratos de CH2C12 combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 9-6 bruto. Composto 9-7-1
Figure img0171
Adicionou-se pirrolidina (15 μl, 0,18 mmol, 5 e- quiv) a uma solução de dicloroetano (1 ml) de 9-6 bruto (0,036 mmol) sob 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 10 min. Adicionaram-se HOAc (15 μl) e Na- BH(OAC)3 (15 mg, 0,072 mmol, 2 equiv) à reação. A mistura de reação foi submetida a agitação a 25°C durante lhe resfriada rapidamente com H2O. A mistura resultante foi extraida com CH2C12. Os extratos de CH2C12 combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionar 9-7-1 bruto. Purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 x 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H20 com 0,1% HCO2H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO2H; volume de injeção: 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 0-100% B durante 15 min; coleta •* 1 «í 1 de fração dirigida por massa]. As frações com o MW deseja do foram coletadas e concentradas em um RotaVap sob 25°C para remover a maior parte da acetonitrila. A maior parte da solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc. Os 5 extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 6 mg de 9-7-1 (20% para 2 etapas). Composto 124
Figure img0172
Adicionou-se HF Aquoso (0,3 ml, 48%) a uma solu ção de CH3CN (2 ml) de 9-7-1 (6 mg, 0,007 mmol) em urn tube de polipropileno a 25°C. A reação foi submetida a agitação a 25°C durante 18 h. A mistura resultante foi vazada em uma solução aquosa de K2HPO4 (2 g, dissolvido em 15 ml de 15 água) . A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem produto desilil bruto.
Adicionou-se paládio em carbono (2 mg, 10%, peso) a uma solução de HCl/MeOH (0,5N, 2 ml) do produto desilil bruto. A reação foi purgada com hidrogênio e submetida a agitação sob H2 (balão) sob 25°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um pequeno batoque de Celite. O filtrado foi concentrado para proporcionar o produto bruto. Purificação de HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma co- luna Phenomenex Polymerx 10 μ RP-1 100A [10 μm, 150 * 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCl/água; Solvente B: CH3CN; volume de injeção: 4,0 ml (0,05 N H- Cl/água); gradiente: 0->50% B durante 7 min, 50-400% durante 5 3 min, e 100%. durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado, eluição sob 6,4-8,2 min, foram coletadas e liofilizadas para proporcionarem 1,5 mg de composto 124: XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,71-3,63 (m, 2 H), 3,32-2,95 10 (m, 7 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,81-2,73 (m, 2 H) , 2,32-1,98 (m, 8 H) , 1,70-1,59 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 544,18. (M+H).
Os compostos 125 - 127 foram preparados de uma maneira assemelhada ao composto 124 utilizando-se as cor- 15 respondentes aminas na etapa de aminação redutora. Composto 125
Figure img0173
∑H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (d, J - 9,7 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,25-2,94 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,89 (s, 6 H), 2,80-2,70 (m, 2 H), 2,32-2,18 (m, 2 H), 2,10-2,00 (m, 2 H) , 1,70-1,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 518,26 (M+H).
Figure img0174
1H. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (d, J = 9, 6 Hz, 1 H) , 4,08 (s, 1 H), 3,20-2,93 Cm, 5 H), 3,04 (s, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,82-2,72 (m, 2 H) , 2,33-2,19 (m, 2 H) , 2, 04-1,94 (m, 5 2 H)., 1,70-1,58 (m, 2 H) , 1,37 (s, 9 H) ; MS (ESI) m/z 546,20 (M+H) . Composto 127
Figure img0175
ÃH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,28 (d, J = 9,7 Hz, 1 10 H), 4,09 (s, 1 H), 4,04 (q, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,25-2,95 (m, 5 H) , 3,04 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H) , 2,84-2,75 (m, 2 H) , 2,32-2,20 (m, 2 H), 2,13-2,03 (m, 2 H), 1,70-1,58 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 572,22 (M+H). Composto 128
Figure img0176
O composto 128 foi preparado a partir do composto 9-5 por tratamento HF seguido por hidrogenação sob condições similares: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (d, J = 9,87 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H) , 3,63-3,57 (m, 2 H), 3,20-2,90 (m, 5 H), 3,04 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H) , 2,75-2,68 (in, 2 H) , 2,32-2,17 (m, 2 H) , 1,89-1,79 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,25 (d, J~ 7,2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 491,18 (M+H). Exemplo 10. Síntese do Composto 129 Esquema 10
Figure img0177
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Esquema 10. Composto 10-1
Figure img0178
Adicionou-se iPrMgCl»LiCl (0,68 ml, 1,2 M, 0,82 mmol, 2 equiv) a uma solução de THE (5 ml) de 9-2 (170 mg, 0,41 mmol) sob 0°C. A reação foi submetida a agitação sob 15 0°C durante 30 min. Adicionou-se Mel (0,2 ml, 1,64 mmol, 4 equiv) à mistura de reação. A reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 30 min e deixada aquecer para 25°C durante 1 h. A reação foi resfriada rapidamente com solu- ção de NH4CI e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem 10-1 bruto. Cromatografia instan tânea em gel de silica (30:1 hexanos/EtOAc) proporcionou 31 5 mg do composto 10-1 (22%). Composto 10-2
Figure img0179
Adicionou-se uma solução THE (1 ml) de 10-1 (31 'V mg, 0,088 mmol, 1,7 equiv) a uma solução THE (1 ml)] de LDA 1 10 (0,13 ml, 1,3 M, 0,176 mmol, 3,3 equiv) e TMEDA (39 μl, 0,26 mmol, 4,9 equiv). A reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 10 min. Adicionou-se uma solução THF (1 ml) de enona (26 mg, 0,053 mmol) à reação sob -78°C. A reação foi submetida a agitação sob -78°C durante 30 min e deixou-se aquecer para 25°C durante 1 h, resfriada rapidamente com solução saturada de NH4CI, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados de EtOAc foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados para proporcionarem o 10-2 bruto. Purificação por HPLC de preparação de fase inversa em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Sunfire Prep C18 OBD [5 μm, 19 * 50 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: H2O com 0,1% HCO?H; Solvente B: CH3CN com 0,1% HCO2H; volume de injeção: 4,0 ml (CH3CN); gradiente: 80^100% B durante 15 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado foram coletadas e concentradas em um RotaVap sob 25°C para remover a maior parte do acetonitrila. A maior parte da solução aquosa resultante foi extraida com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentrados 5 para proporcionarem 10 mg de 10-2 (26%). Composto 10-3
Figure img0180
Adicionou-se HF aquoso (0,3 ml, 48%) a uma solução de CH3CN (2 ml) de 10-2 (6 mg, 0,008 mmol) em um tubo 10 de propileno a 25°C. A reação foi submetida a agitação sob 25°C durante 18 h. A mistura resultante foi vazada em uma solução aquosa de K2HPO4 (2 g, dissolvida em 15 ml de água). A mistura foi extraida com EtOAc. Os extratos EtOAc combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4) e concentra- 15 dos para proporcionarem 10-3 bruto. Composto 129
Figure img0181
Adicionou-se paládio em carbono (2 mg, 10%, peso) a uma solução de HCl/MeOH (0,5N, 2 ml) do 10-3 bruto. A 20 reação foi purgada com hidrogênio e submetida a agitação sob H2 (balão) a 25°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um pequeno batoque de Celite. 0 fil- ( trado foi concentrado para proporcionar o produto bruto. Purificação de HPLC de fase inversa de preparação em um sistema Waters Autopurification utilizando-se uma coluna Phenomenéx Polyrnerx 10 μ RP-y 100A [10 μm, 150 * 21,20 mm; taxa de fluxo, 20 ml/min; Solvente A: 0,05 N HCl/água; Solvente B: CH3CN; volume de injeção: 4,0 ml (0,05 N H- Cl/água); gradiente: 0->70% B durante 7 min, 70->100% durante 3 min, e 100% durante 5 min; coleta de fração dirigida por massa]. As frações com o MW desejado foram coletadas e li- ofilizadas para proporcionarem 1,5 mg do composto 129: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,19 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) , 4,07 (s, 1 H), 3, 20-2,93 (m, 3 H) , 3,03 (s, 3 H) , 2,96 (s, 3 H) , 2,31-2,17 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,69-1,58 (m, 1 H); MS ESI) m/z 447,23 (M+H). Exemplo 11, Síntese de Compostos 130-132 Esquema 11
Figure img0182
No Esquema 11, R6, R9, e R9' é X, R', e R^, )respectivarnente, conforme definidos na Fórmula Estrutural (A) . Os compostos 130 - 132 foram preparados de acordo com o Esquema 11. Composto 130
Figure img0183
Composto 131
Figure img0184
Exempío 12 . 5 Esquema 12 Síntese dos Compostos 133-135
Figure img0185
Os compostos 133 - 135 foram preparados de acordo com o Esquema 12.
Figure img0186
Exemplo 13
As atividades antibacterianas para os compostos da invenção foram estudados de acordo com os seguintes protocolos . Ensaio de Concentração Inibitória Minima
Descongelaram-se cepas bacterianas congeladas e subcultivadas em caldo Mueller Hinton Broth (MHB) ou outros meios apropriados (Streptococcus requer sangue e Haemophilus requer hemina e NAD). Em seguida à incubação durante a noite, as cepas foram subcultivadas em Mueller Hinton Agar e novamente incubadas durante a noite. As colônias foram observadas quanto a morfologia de colônia apropriada e ausência de contaminação. Selecionaram-se colônias isoladas para preparar um inoculo de partida equivalente a um padrão 0,5 McFarland. O inoculo de partida foi diluido 1:125 uti- 5 lizando-se MHB para uso adicional. Prepararam-se compostos de teste por diluição em água estéril para uma concentração final de 5,128 mg/ml. Antibióticos (armazenados congela-1 dos, descongelados e usados dentro de 3 horas de desconge-lamento) e compostos foram ainda diluidos para as concen- 10 trações de trabalho desejadas.
Os ensaios foram realizados como se segue. Adicionaram-se cinqüenta μl de MHB às cavidades 2-12 de uma placa de 96-cavidades. Adicionaram-se cem μl de antibióticos apropriadamente diluidos à cavidade 1, Removeram-se, 15 cinqüenta μl de antibióticos da cavidade 1 e adicionaram-se à cavidade 2 e o conteúdo da cavidade 2 misturados por pi- petamento para baixo e para cima cinco vezes. Cinqüenta μl da mistura na cavidade 2 foram removidos e adicionados à cavidade 3 e misturados como anteriormente. Continuou-se. com as diluições em série da mesma maneira até à cavidade 12. Removeram-se cinqüenta μl da cavidade 12 de maneira que todas elas contivessem 50 μl. Adicionaram-se então cinqüenta μl do inoculo operacional a todas as cavidades de teste. Preparou-se uma cavidade de controle de crescimento' pela adição de 50 μl do inoculo operacional e 50 μl de MHB1 a uma cavidade vazia. As placas foram então incubadas a 37°C durante a noite, removidas da incubadora e cada cavi dade foi lida em um espelho de leitura de placas. Regis- trou-se a concentração mais baixa (MIC) do composto de teste que inibiu o crescimento das bactérias. Exemplo:
Figure img0187
[abt] = concentração de antibiótico na cavidade Crescimento = crescimento bacteriano (nebulosidade) Interpretação: MIC = 2 μg/ml Protocolo para Determinar Concentração de Inóculo (Contagem Viável)
O Pipetaram-se 90 μl de NaCl estéril 0,9% nas cavi dades 2-6 de uma placa de microtitulação de 96 cavidades. Pipetaram-se 50 μl do inóculo dentro da cavidade 1. Removeram-se μl da cavidade 1 e adicionaram-se à cavidade 2 seguida por mistura. Removeram-se 10 μl da cavidade 2 e mis- 15 turaram-se com o conteúdo da cavidade 3 e assim por diante criando diluições em série até à cavidade 6. Removeram-se 10 μl de cada cavidade e pintalgaram-se em uma placa de agar apropriada. A placa foi colocada em uma incubadeira de C02 durante a noite. Contaram-se as colônias nas pintas que continham colônias distintas. A contagem viável foi calculada pela multiplicação do número de colônias pelo fator de diluição.
Figure img0188
Figure img0189
Cepas Bacterianas .
Examinaram-se quinze cepas bacterianas, ■ que se r encontram listadas adiante, em ensaios de concentração ini- bitória minima (MIC).
Figure img0190
Figure img0191
MSSA = S. aureus suscetível a meticilina wt = tipo comum ATCC = American Type Culture Collection MR = Marilyn Roberts, University of Washington tet = tetraciclina cip = ciprofloxacin R •• resistente gen = gentamicina ery = eritromicina pen = penicilina Resultados
Os valores de concentração de inibição minima (MIC) para os compostos da invenção são proporcionados nas Tabelas la, lb, 2a , 2b e 3. Tabela la
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Tabela 3, Valores MIC para Compostos da Invenção Comparados com Sanciclina, Minociclina e Ti- geciclina, A = mais baixo do que ou igual ao MIC mais baixo entre três compostos de controle; B = maior do que o MIC mais baixo entre três compostos de controle, mas mais baixo do que o MIC mais alto entre três compostos de controle; C - maior do que MIC de todos os três compos- tos de controle. 0 limite de concentração mais baixo do ensaio é 0,016. Deste modo, os valores reportados no ensaio de 0,016 representam um MIC de 0,016 ou mais baixo.
Figure img0197
Figure img0198
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Figure img0206
Figure img0207
Estudo de ED50 IV
Os compostos da presente invenção foram avaliados quanto à eficácia em um modelo de infecção sistêmica de ca- mundongo contra um isolado S. aureus suscetível, ATCC 13709. Camundongos foram infectados por meio de injeção intraperitoneal com uma carga bacteriana que resultaria em 0% de sobrevivência dentro de 48 horas depois da infecção. Os camundongos receberam os compostos de teste 60 mi- nutos após infecção por meio de injeção intravenosa. Os grupos de controle de infecção não receberam tratamento. A sobrevivência foi avaliada durante um período de 48 horas. Calculou-se a percentagem de sobrevivência e os valores PD5O foram determinados utilizando-se análise Probit. Estudo de Tet-R septicemia
O protocolo para o estudo de resistência da septicemia à tetraciclina foi similar ao protocolo para o estudo EV5Q IV descrito anteriormente exceto para o modelo de infecção S. aureus SA161 que foi usado, uma cepa resistente 20 à tetraciclina. Septicemia GN
O protocolo para o estudo de septicemia GN foi similar ao protocolo para o estudo de EV5Q IV anteriormente exposto, exceto quanto ao modelo de infecção usado E. coli ATCC 25922. Estabilidade Metabólica
Uma solução estoque dos compostos de teste foi preparada dissolvendo-se o composto em DMSO para uma concentração final de 1,0 mg/ml.
Os analitos e padrão interno foram diluidos e co- 5 locados em infusão no sistema LC/MS para determinar ionização ótima, polaridade e fragmentação MS/MS para seleção de transições de MRM especifica (monitoração de reação múltipla) . Condições cromatográficas genéricas foram desenvolvidas com um tempo de ciclo menor do que 5 minutos.
Realizaram-se ensaios de microssomas humanos a grupados sob 0,2 mg/ml proteína com um sistema de cofator gerador de NADPH (l,3mM NADP+, 3,3mM glicose-6-fosfato, 0,4U/ml deidrogenase de glicose-6-fosfato, e 3,3mM cloreto de magnésio).
Diluiram-se compostos de teste a partir de esto ques DMSO para concentrações de reação de 1 pM. Removeram- se pontos no tempo em 0 e 60 minutos. Depois de um choque proteinico com acetonitrila, analisaram-se as amostras por LC/MS/MS. Comparam-se as áreas de pico com a amostra de 20 tempo 0, e calcula-se o percentual de analito remanescente.
Utilizou-se uma reação que não continha cofator para controlar a perda de analito devido a ligação não especifica, degradação térmica e solubilidade. SA MIC90
Utilizaram-se vinte isolados clínicos seleciona dos aleatoriamente de S. aureus para determinar a concentração inibitória mínima (MIC) dos compostos de teste para 90% dos isolados (MIC90) • As MlCs foram realizadas por diluição de caldo de microtitulação em um formato de 96 cavidades, de acordo com as diretrizes do Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), tais como se descreveram ante- 5 riormente.
Determinaram-se as contagens viáveis por diluição em série 10 vezes. As diluições foram preparadas em 0,9% NaCl estéril. Dez microlitros do inoculo e de cada uma das 5 diluições foram chapeados em sangue ou placas de agar Mu- 10 eller Hinton, incubados durante a noite a 37°C com 5% CO2, e contaram-se. TetR MIC90
Utilizaram-se 10 isolados selecionados com base na resistência à tetraciclina, para se determinar a MIC90 15 tal como descrito anteriormente. EC MIC90
Utilizaram-se vinte isolados clinicos selecionados aleatoriamente de E. coli para se determinar a MIC9Q tal como descrito anteriormente. Ligação das proteínas
Preparam-se compostos de teste como soluções de estoque 1,0 mg/ml em DMSO. Os analitos e padrão interno foram diluídos e infundidos no sistema LC/MS para se deter-minar a ionização ótima, polaridade e fragmentação MS/MS 25 para seleção de transições de MRM (monitoramento de múltiplas reações) específicas. Desenvolveram-se condições cro- matográficas genéricas com um ciclo de tempo menor do que 5 minutos.
Os estoques de DMSO foram diluidos para 1 e 10 μg/ml em plasma humano e incubados em dispositivos RED du- 5 rante 4 horas sob 37°C. 0 ponto de tempo foi removido no final do periodo de incubação. Depois de um choque de proteínas com acetonitrila, as amostras foram analisadas por LC/MS/MS. Compararam-se as câmaras das áreas de pico para o tampão (receptor) e amostra (doador) e calculou-se a fra- 10 ção de ligação de proteína. A análise foi realizada em duplicata . Carga de coxa
Camundongos fêmea CD-I foram pré-tratados com ci- clofosfamida para tornar os camundongos neutropênicos. Os 15 camundongos foram infectados com S. aureus ATCC 13709 por meio de injeção no músculo da coxa direita de 0,1 ml por camundongo. Uma hora e meia depois da infecção os camundongos foram tratados IV com compostos de teste em doses variáveis de 0,3 até 30 mg/kg ou 0,3 até 20 mg/kg. Trata- 20 ram-se quatro camundongos com cada concentração de droga. Vinte e quatro horas depois do tratamento, os camundongos foram sacrificados por inalação de CO2. As coxas direitas dos camundongos foram removidas assepticamente, pesadas, homogeneizadas, diluídas em série e chapeadas em meio de 25 TSA. As placas foram incubadas durante a noite a 37°C em 5% CO2. Unidades de formação de colônia por grama de coxa foram calculadas por enumeração das colônias chapeadas, então ajustando-se para diluições em série e o peso da coxa.
Os resultados para os estudos de atividade biológica descritos anteriormente estão listados na Tabela 4.
Figure img0208
Figure img0209
ED50: mg/kg requerido para proteger 50% de cepa S. aureus Smith.
Meta Stab %: % e composto que permanece de Microssomos de figado humano. SA MIC90: concentração (ug/ml) requerida p (n=20). 2 87,9 1 96, 9 4 93, 6 0, 62 4,3 redução loglO 4,12 0, 5 69, 1 0,55 2,1 redução loglO 4,8 9 camundongos em modelo de septicemia com 221/223 pois de incubação 60 min, a 37°C com 'ara inibir 90% de isolados clinicos S. aureus TetR MIC90: concentração (ug/ml) requerida para inibir 90% do S. aureus resistente a tetraciclina (n=10). EC MIC90: concentração (ug/ml) requerida para inibir 90% de isolados clínicos E. coli (n=20). Prot Bind: % Ligação de proteína em plasma humano com composto sob lOuM. TetR sepsia: mg/kg requeridos para proteger 50% de camundongos em modelo de septicemia com a cepa S. aureus resistente a tetraciclina. GN sepsia: mg/kg requeridos para proteger 50% dos camundongos em modelo de septicemia com a cepa E. coli.
Carga de Coxa: redução loglO máxima nas bactérias em comparação com o controle não tratado. Redução loglO máxima: redução de contagem bacteriana máxima (loglO) conseguida nas doses testadas .
Muito embora esta invenção fosse exposta, e descrita em particular com referência a concretizações exem- plificativas da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e detalhes 5 podem ser realizadas sem com isso se escapar do esicopo da invenção abrangido pelas reivindicações em anexo. *

Claims (15)

1. Composto caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula estrutural:
Figure img0210
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal deste.
3. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções causadas por bactéria.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a infecção é causada por um organismo Gram-positivo.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o organismo Gram-positivo é selecionado do grupo que consiste em Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Enterococcus spp., Bacillus spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Clostridium spp., Actinobacteria spp. e Listeria spp.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato da infecção ser causada por um organismo Gram-negativo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o organismo Gram-negativo é selecionado do grupo que consiste em Enterobactericeae, Bacteroidaceae, Vibrinoceae, Pasteurellae, Pseudomonadaceae, Neisseriaceae, Rickettsiae, Moraxellaceae e quaisquer espécies de Proteeae, Acinetobacter spp., Helicobacter spp. e Campylobacter spp.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a infecção é causada por um organismo selecionado a partir do grupo que consiste em rickettsiae, chlamydiae, Legionella spp. ou Mycoplasma spp.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção de pele, uma infecção do trato respiratório ou uma infecção adquirida em hospital.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção intra-abdominal.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção do trato urinário.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a bactéria é Bacillus anthracis.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a bactéria é E. coli, Klebsiella pneumonia, Yersinia pestis ou Franceisella tularensis.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 2, são administrados sozinhos.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente 5 aceitável deste, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 2, são para administração em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
BRPI0916985-7A 2008-08-08 2009-08-07 Composto de tetraciclina c7-fluoro substituído e composição farmacêutica que o compreende BRPI0916985B1 (pt)

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