CN107759503A - 一种四环素衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种四环素衍生物，其制备方法及其用途。具体地，本发明涉及一种通式(Ⅰ)的化合物，或其异构体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式和前药代谢产物、晶型。并且，本发明还涉及该化合物的制备方法及用途。

Description

一种四环素衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种四环素衍生物，其制备方法及其用途。
背景技术
当前，临床上迫切需要新的强有力的抗菌剂来对抗由细菌所引起的危及生命的感染，特别是由多药耐药(MDR)，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，例如碳青霉烯抗肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)1和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)等引进的感染。四环素是广泛用于人类和兽类医学的广谱抗菌剂(Schappinger等人，“Tetracyclines：AntibioticAction，Uptake，and Resistance Mechanisms”Arch.Microbiol.165：359-69，1996)。每年，通过发酵或半合成所生产的四环素总量达数千公吨。第一种四环素，氯四环素(AureomycinTM)在1945年由Lederle Laboratories(Wyeth-Ayerst Research)自土壤细菌金黄色链霉菌(Streptomyces aureofacien)分离出(Duggar，Ann.N.Y.Acad.Sci.51：177-181，1948；Duggar，Aureomycin and Preparation of Some，美国专利第2,482,055号，1949)。不久之后，Pfizer Laboratories的科学家们自龟裂链霉菌(S.rimosus)分离出氧四环素(Finlay等人，Science 111：85，1950)。Pfizer的科学家们联合Harvard大学的R.B.Woodward及其合作者阐明了氯四环素和氧四环素的结构(Hochstein等人，J.Am.Chem.Soc.74：3708-3709，1952；Hochstein等人，J.Am.Chem.Soc.75：5455-75，1953；Stephens等人，J.Am.Chem.Soc.74：4976-77，195)；Stephens等人，J.Am.Chem.Soc.76：3568-75，1954)。后来，通过水解氯四环素制得四环素，且人们发现其保留了氯四环素和氧四环素的抗菌剂的活性且具有增强的稳定性(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75：4621，1953；Conover等人，J.Am.Chem.Soc.75：4622-23，1953)。后来，人们发现四环素是金霉素链霉菌(S.aureofaciens)、生绿链霉菌(S.viridofaciens)和龟裂链霉菌的天然产物。
如今在临床上具有重要作用的主要四环素类包括四环素(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75：4621，1953)、氧四环素(TerramycinTM)(Finlay等人，Science，111：85，1950)、强力霉素(doxycycline)(Stephens等人，J.Am.Chem.Soc.85：2643，1963)和米诺环素(minocycline)(Martell等人，J.Med.Chem.10：44，1967；Martell等人，J.Med.Chem.10：359，1967)。四环素类抗菌剂通过抑制细菌蛋白质合成来发挥其抗细菌的活性(Bentley和O′Hanlon编写的Anti-Infectives：Recent Advances in Chemistry and Structure-Activity Relationships，The Royal Society of Chemistry：Cambridge，UK，1997)。大多数四环素具有抑菌作用而非杀菌作用(Rasmussen等人，Antimicrob.AgentsChemother.Antibiotics 35：2306-11，1991；Primrose和Wardlaw编写“The Bacteriostatic and Bacteriocidal Action of Antibiotics”Sourcebook ofExperiments for the Teaching of Microbiology Society for GeneralMicrobiology，Academic Press Ltd.，London，1982)。已经有人提出：在四环素经过细菌的细胞质膜后，其与Mg+2螯合且此四环素-Mg+2络合物与细菌核糖体的30S亚单元结合(Goldman等人，Biochemistry 22：359-368，1983)。络合物与核糖体结合会抑制与氨基酰基-tRNA结合进而抑制蛋白质合成(Wissmann等人，Forum Mikrobiol.292-99，1998；Epe等人，EMBOJ.3：121-26，1984)。人们还发现四环素类可与真核核糖体的40S亚单元结合；然而，由于四环素不能以活性方式输送到真核细胞，其在真核细胞中不能够达到足够浓度以影响蛋白质合成(Epe等人，FEBS Lett.213：443-47，1987)。
四环素包含4个具有高密度极性官能度和立体化学复杂度的线性稠合6元环。
2008年以前，由于少数已发现的四环素路径的长度和低效率且不能根据合成可变性导致四环素类似物的合成受到限制。例如在2000年，Tatsuda和合作者报道了自A-环前体D-葡萄糖胺首次以对映体选择性方式合成(-)-四环素(3)(34个步骤，总产率为0.002％)(Tatsuta等人，Chem.Lett.646-47，2000)。还可通过使用D或CD前体逐步组合ABCD环系统进行的合成四环素抗生素的其他方法包括(±)-12a-脱氧-5a，6-无水四环素的Shemyakin合成(Gurevich等人，Tetrahedron Lett.8：131，1967)及(±)-5-氧四环素(土霉素，22步，产率为0.06％)的Muxfeldt合成(Muxfeldt等人，J.Am.Chem.Soc.101：689，1979)。2008年，Harvard大学的Andrew G.Myers及其合作者发现了一个非常灵活的，有效的，AB加D环的四环素及其衍生物的全合成路线(Sun等人，J.Am.Chem.Soc.130：17913，2008)。利用这种实用且有效的四环素类似物合成路径，人们能够快速制备可测试这些改良的衍生物的抗菌和潜在抗肿瘤活性。
然而，现有技术中的抗菌活性和安全性以及四环素的有效合成仍然不是令人满意的。因此，仍然需要在抗菌活性和安全性等方面进一步提升的新型四环素衍生物以及制备四环素的新合成方法的需求。
发明内容
本发明涉及一类全合成的新型四环素衍生物。经过大量研究，发明人发现本发明的化合物具有极强的抗菌活性，尤其是对现有四环素及其衍生物有耐药性的菌种。
本发明的第一方面涉及一种通式(Ⅰ)的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，
其中：
R1独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基烷基、炔基烷基、环烷基烷基，
R3独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基烷基、炔基烷基、环烷基烷基，
R2独立地选自饱和以及不饱和的4-10元环烷基或杂环基，任选地，其中所述4-10元环烷基或杂环基被1-3个取代基Ra取代，
其中当R1为氢或甲基并且R2为4-10元环烷基时，所述4-10元环烷基被1-3个取代基Ra取代；
或者
R1和R2连同与它们相连的氮原子可以形成4-12元含氮杂环，所述4-12元含氮杂环任选被0-3个Ra取代基取代并且任选地还包含选自N、O、S的1-3个杂原子，其中当R3为氢并且所述4-12元含氮杂环为含氮单杂环时，所述含氮单杂环被1-3个Ra取代基取代，并且条件是当含氮单杂环为五元时，且当存在1个Ra取代基时，所述取代基Ra不为氟取代基、羟基、二甲胺基或甲氧基甲基，并且当存在2个Ra取代基时，所述2个取代基Ra不同时为氟；
当所述4-12元含氮杂环为含氮并环时，所述并环不为
或者
R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环，其中所述4-12元含氮杂环任选地被0-3个取代基Ra取代且任选地还包含选自N、O、S的1-3个杂原子；其中当所述4-12元杂环为哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环并且环上的氮原子未被取代或被甲基取代时，所述哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环被1-2个取代基Ra取代，并且Ra不为氟；
所述取代基Ra独立地选自氘、卤素、C1-6亚烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-6烷基、C2-6炔基C1-6烷基和RbS(O)n-C1-6烷基，其中Rb选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基；所述取代基Ra优选选自C1-6亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基。
在一些实施方案中，当R1为甲基，R3为氢时，R2不为环丁基；并且
当R3为氢时，R1和R2连同与它们相连的氮原子形成的含氮杂环不为
在一些实施方案中，RbS(O)n-C1-6烷基中的n为0-2。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、C1-6烷基、卤代烷基，R3独立地选自氢和C1-6烷基，R2为4-10元环烷基；或者R1和R2连同与它们相连的氮原子形成4-7元含氮单杂环、4-12元含氮并环、4-12元含氮螺环、4-12元含氮桥环；或者R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，优选地，氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、氟乙基、氟甲基、氯甲基、氯乙基，优选氢和甲基。
在一些实施方案中，R3独立地选自氢和C1-6烷基，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，优选氢和甲基。
在一些实施方案中，R2为4-10元环烷基，优选环丁烷基、环戊烷基、环己烷基，最优选环丁烷基。
在一些实施方案中，R1和R2连同与它们相连的氮原子形成的4-12元含氮杂环为4-7元含氮单杂环，例如氮杂环丁烷、吡咯烷环和哌啶环。任选地，该4-7元含氮单杂环被1至3个选自卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基，优选氟、氯、溴、亚甲基、亚乙基、氟代乙基、氟代甲基、氯代甲基、氯代乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、羟甲基、乙烯基、丙烯基，更优选甲氧乙氧基、甲氧基、甲基、乙基、甲氧基甲基、异丙基、氟、羟甲基、氯代乙基的基团取代。在其中的一些实施方案中，该4-12元含氮单杂环为吡咯烷环，并且吡咯烷环被1至3个选自C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基，优选亚甲基、亚乙基、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基、氟、乙烯基、丙烯基、羟甲基、氯代乙基的基团取代。
在一些实施方案中，所述R1和R2连同与它们相连的氮原子形成的4-12元含氮杂环为含氮并环、含氮螺环或含氮桥环，优选地所述4-12元含氮并环或含氮螺环选自：
在一些实施方案中，R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环，所述4-12元含氮杂环优选为4-6元含氮单环或4-10元含氮并环或含氮螺环或含氮桥环，如哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷、二氢吡唑环、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂螺环[2.4]庚烷基。任选地，该4-12元含氮杂环被1至3个选自C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基，优选氟代乙基、氟代甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、羟甲基，更优选甲氧基、甲氧基甲基、氟代乙基、甲基、乙基、异丙基的基团取代。
在一些实施方案中，所述4-12元含氮杂环为氮杂环丁烷基，并且所述氮杂环丁烷基被1至3个任选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基的基团取代，优选被甲基、乙基、氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基取代。
在本申请中，异构体包括但不限于互变异构体、立体异构体、对映体和非对映体。
在本申请中，本发明所述的化合物或其衍生物(即其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物)的原子可以选自该原子的同位素，例如氢可以被氘、氚替代。
本发明还涉及以下的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物：
在一个实施方案中，本发明的化合物包括：
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物1)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物2)；
(2S,4R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)；
(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)；
(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)；
N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物6)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物7)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物8)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物9)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物10)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物11)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物12)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-异丙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物13)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-丙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物14)；
(2S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-级)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物15)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,3,3-三甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物16)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4,4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-5-甲基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-甲酰胺(化合物18)；
(2S,5S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)；
(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物21)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-((R)-3-乙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物22)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-((S)-3-乙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物23)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物24)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物25)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-9-(2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物26)；
(2S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-3-乙基-1-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物27)；
(2S,4R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物29)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物30)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-(2-(羟基甲基)-3-氮杂二环3.1.0]己烷-3-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物31)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物32)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(环丁基(甲基)氨基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物33)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((1-甲基环丁基)氨基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物34)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(4,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物35)；
(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-甲基-4,5-二氢-1H-吡咯-5-甲酰胺(化合物36)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物37)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物38)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物39)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物40)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物41)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物42)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(2-氮杂螺环[4.4]壬烷-2-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物43)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物44)；
(2S,5R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物45)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-(3-亚甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物46)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-(3-亚乙基吡咯烷-1-基)乙酰胺)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物47)；
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(3-(氯甲基)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺)-4-(二甲氨基)-7氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物48)；
或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，
本发明的第二方面涉及一种制备本发明的化合物的方法，该方法包括：
(1)使式的化合物与式的化合物反应，以得到化合物
(2)将化合物脱保护，以得到化合物
(3)将化合物酰氯化后或者直接与式(II)进行反应，以得到式(I)化合物
其中式(II)为：
其中R1、R2和R3如以上所定义，X为卤素，PG为保护基。
可选择地，本发明还涉及一种制备本发明的化合物的方法，该方法包括：
使下面式(II)的化合物、化合物和化合物在碱存在下反应，以得到式(I)的化合物
其中式(II)为：
其中R1、R2和R3如以上所定义，X为卤素。
可选择地，本发明还涉及一种制备本发明的化合物的方法，该方法包括：
使以下式(II)的化合物与在碱和缩合剂的存在下反应，
以得到式(I)的化合物
其中R1、R2和R3如以上所定义。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，不产生副作用，不与主药产生化学或物理作用。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可为本申请所用的赋形剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括但不限于药学上可接受的稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以配制成适合的剂型来施用。这些剂型适用于口服给药，直肠给药，局部给药，以及其他非胃肠道施用(例如，皮下，肌肉，静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。
本发明的第四方面涉及本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物在制备用于治疗细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述疾病选自败血症、急性呼吸道感染、霍乱、流感、支气管炎、粉刺、疟疾、尿道感染、输卵管炎、宫颈炎、痢疾或肠炎、沙眼、破伤风，性传播疾病(包括梅毒和淋病)、军团病(Legionnaires′disease)、莱姆(Lyme)病、单核细胞增多性李斯特菌感染、落基山斑疹热(Rocky Mountain spotted fever)、Q热、斑疹伤寒、腺鼠疫、气性坏疽、钩端螺旋体病、百日咳和炭疽、腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎，以及与大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌和EC200,tet(B),uropathogenic感染相关的疾病。
本发明的第五方面涉及治疗受试者的上述疾病的方法，所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，或包含本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物的药物组合物或制剂。
本发明的第六方面涉及如上所述的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其用于治疗细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病。在一些实施方案中，所述疾病选自败血症、急性呼吸道感染、霍乱、流感、支气管炎、粉刺、疟疾、尿道感染、输卵管炎、宫颈炎、痢疾或肠炎、沙眼、破伤风，性传播疾病(包括梅毒和淋病)、军团病(Legionnaires′disease)、莱姆(Lyme)病、单核细胞增多性李斯特菌感染、落基山斑疹热(Rocky Mountain spotted fever)、Q热、斑疹伤寒、腺鼠疫、气性坏疽、钩端螺旋体病、百日咳和炭疽、腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎，以及与大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌和EC200,tet(B),uropathogenic感染相关的疾病。
本发明的另一方面在于提供一种适合哺乳动物给药的药物制剂，其中该制剂含有所述式(I)的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物作为活性成分。所述药物制剂例如是固体制剂、半固体制剂、液体制剂、气态制剂等。特别例如，固体制剂为片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、栓剂等，液体制剂例如溶液剂、混悬剂或注射剂，还包括脂质体、微球等剂型。
本发明的另一方面在于提供式(I)的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物与其他抗菌剂联合用于制备预防或治疗细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病的药物中的用途。以及，本发明所有方面所涉及的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物与其他抗菌剂联合用于制备预防或治疗细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病的药物中的用途。所述抗菌剂是指具有抗菌及相关病症活性的物质。
所谓联合包括同时、顺序、交替地使用，还包括制备成相应的存在于一个或多个药物单位中的适宜联合使用的药物剂型或药物产品。本发明的另一方面在于式(I)的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物与其他抗菌药物联合用于预防或治疗哺乳细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病等病症的方法。本发明的另一方面在于式(I)的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物与治疗各种疾病中至少有一定效果的其他试剂药物联合用于预防或治疗哺乳细菌感染相关疾病以及癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病等病症的方法。
具体实施方式
术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括例如Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
在本申请中，化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；and Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中，术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
在本申请中，术语“键”或“单键”是指，通过键使两个原子或两个部分相连得到更大结构部分的化学键。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选地被取代”是指“未被取代”(未被取代基取代)或“被取代”(被取代基取代)。此外，任选地取代可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(CH2CH2F)或完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。
在本申请中，C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C6”基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，举例而言“C1-C6烷基”是指存在1-6个碳原子的烷基，所述烷基例如选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等。
在本申请中，术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
“n元”指环状基团中环原子的个数。例如，“4-10元”是指基团的环原子数为4-10个。
在本申请中，术语“烃基”是指仅包含碳原子和氢原子的化学基团。
在本申请中，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键的直链或支链基团。烷基可以具有例如1至18个、1至8个、1至6个、或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，术语“羟基”指-OH。
在本申请中，术语“羟基烷基”指-R-OH，其中R为如上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，例如氟代或氯代。
在本申请中，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中烷基如上文所定义。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟乙基、氯乙基、1,2-二氯乙基等。
在本申请中，术语“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在本申请中，术语“烷氧基烷基”是指RaO-Rb-，其中Ra和Rb为如上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“氰基”是指-CN。
在本申请中，术语“氰基烷基”是指-RCN，其中R为如上文所定义的烷基。
在本申请中，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的3元至18元非芳香族环状基团，例如4-12元杂环基，如4-7元杂环基。杂环基可以是饱和的或不饱和的。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、并环体系、桥环体系或螺环体系。就本申请的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至12元非芳香性单环或双环基团，如包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元非芳香性单环基团，或者包含1至2个选自氮和氧的杂原子的5元至6元非芳香性单环基团；或者为5-12元非芳香性双环基团，包括稠合双环、并环双环、桥联双环或螺环。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分不饱和的或完全饱和的。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑基、二氢吡唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂螺环[2.4]庚烷基、以及下式的基团：
优选哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢吡唑基、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂螺环[2.4]庚烷基以及
在本申请中，术语“含氮杂环基”杂原子为氮原子的杂环基。例如在本申请中，含氮杂环基意指由2至12个碳原子以及1至4个氮原子组成的杂环基。其中含氮杂环基可以在任何环原子的位置被取代。其中，含氮杂环基可进一步包括选自氧和硫的一至三个杂原子。例如在本申请中，含氮杂环基优选为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、二氢吡唑基、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂螺环[2.4]庚烷基以及 在一些实施方案中，含氮杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基。
在本申请中，术语“杂环基烷基”是指经由烷基连接至其他化学部分的杂环基。其中烷基和杂环基如上文所定义。
在本申请中，术语“烯基”是指具有一个或多个C＝C双键的烃基。所述烯基具有但不限于2-约18个碳原子，例如，具有2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。本文的“低级烯基”是指碳数较少的烯基，例如其具有2-8个碳原子，优选2-6个碳原子，更优选2-4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(CH3CH＝CH-)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
在本申请中，术语“烯基烷基”是指经由烷基连接至其他化学部分的烯基，其中烷基和烯基如上文所定义。
在本申请中，术语“炔基”是指具有一个或多个C≡C三键的烃基。所述炔基具有但不限于2-18个碳原子，例如其具有2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子。本文的“低级炔基”是指碳数较少的炔基，例如其具有2-8个碳原子，优选2-6个碳原子，更优选2-4个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
在本申请中，术语“炔基烷基”是指经由烷基连接至其他化学部分的炔基。其中烷基和炔基如上文所定义。
在本申请中，术语“环烷基”是指包含指定数目的碳原子的饱和的单环、并环、螺环或桥环。例如，4-10元环烷基是指四到十个碳的环烷基，包括环丁基，环戊基，环己基等。
在本申请中，术语“环烷基烷基”是指经由烷基连接至其他化学部分的环烷基，其中烷基和环烷基如上文所定义。
在本申请中，术语“烷氧基烷氧基”是指经由烷氧基连接至其他化学部分的烷氧基，其中烷氧基如上文所定义。
在本申请中，术语“亚烷基”是指经由双键连接到其他化学部分的基团。在本申请中，“C1-6亚烷基”例如可以1-6个碳原子的亚烷基，例如包括亚甲基(CH2＝)、亚乙基(CH3CH2＝)等等。
在本申请中，本发明所述化合物或基团中任意原子均可以被其同位素原子替代，例如氢原子可以被氘、氚替代。
在本申请中，术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其他猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
在本申请中，术语“治疗”和其他类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其他症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述化合物和组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
在本申请中，术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
在本申请中，术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、直肠给药，局部给药，非胃肠施用(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
在本申请中，术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
在本申请中，术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
在本申请中，术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可具有酸性或碱性基团，因此可与任意的多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，从而形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过本发明化合物的游离碱形式与适合的有机酸或无机酸单独反应，并分离由此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱之间的反应而制备的盐。其他酸(如草酸)，尽管其本身在药学上是不可接受的，但可作为中间物在盐的制备过程中使用，以获得本发明的化合物及其在药学上可接受的酸加成盐。此外，本文所述的可包括游离酸基团的化合物可与合适的碱反应，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。应理解，本文所述化合物还包括其可能包含的任意碱性含氮基团的季铵化物。可通过季铵化反应获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
在本申请中，术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在本申请中，术语“水合物”指溶剂分子为水分子的溶剂化物，即本发明化合物与水的组合形成水合物。
在本申请中，术语“化学保护的形式”是指本发明的化合物的某些基团被本领域常见的保护基团保护所形成的化合物形式。
在本申请中，术语“酯”是指由含氧酸基团和羟基基团衍生的本发明化合物的衍生物，本发明化合物中既可存在含氧酸基团也可存在羟基基团。
在本申请中，术语“异构体”是指分子式相同而原子排列不同的化合物。
在本申请中，术语“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本申请的化合物的所有互变异构形式也将包含在本申请的范围内。
在本申请中，术语“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本申请将涵盖各种立体异构体及其混合物。
在本申请中，术语“对映体”互为实物与镜像而不可重叠的一对异构体。
在本申请中，术语“非对映体”彼此不成镜像关系的立体异构体。
在本申请中，术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向受试者施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method inEnzymology,Widder,K.et al.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H."Design and Application of Prodrugs"in A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前药包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。
在本申请中，术语“代谢产物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。
在本申请中，术语“增强/提高”等类似词汇是指增大所需效果的效力或延长所需效果的持续时间。因此，在表示增强治疗剂效果时，术语“增强”是指增大或延长其他治疗剂对系统作用的效力或持续时间的能力。
在本申请中，术语“药物组合”、“施用其他治疗”、“施用其他治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
在本申请中，术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本文所述的化合物与其他药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其他药剂混合在一种组合物中施用。
药物组合物
本发明的一种或多种化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其他试剂联合给药。其中，本发明的化合物与其他活性成分可以同时、分别、按一定顺序施用。优选地，本发明的化合物可与其他活性成分配制成单一药物施用，或者配制成不同的药物分别施用。本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物可以和左氧氟沙星等药物联用。
本发明化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物可以与一种或多种药学上可接受的载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服给药，直肠给药，局部给药，以及其他非胃肠道施用(例如，皮下，肌肉，静脉等)。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。
当口服用药时，本发明化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、水溶液或水悬浮液。在一些实施方案中，片剂使用的载体一般包括甘露醇，淀粉，硬脂酸镁，纤维素，葡萄糖，蔗糖，乳糖和玉米淀粉。在一些实施方案中，胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。在一些实施方案中，本发明的固体制剂(如片剂、胶囊和颗粒剂)还可加入以下物质：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；润滑剂，如硬脂酸镁；崩解剂，如低粘度羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、玉米淀粉；以及填充剂，如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉等。在一些实施方案中，水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。此外，用于液体制剂的载体还包括水，生理盐水，葡萄糖水溶液，乙二醇和聚乙二醇等。
当皮肤局部施用时，本发明化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中可以将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。在一些实施方案中，软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症，治疗的个体，病症的起因，药物的靶点以及给药方式等因素决定。通常，本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，更优选含有1至350mg，特别优选5-250mg。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其他试剂联合给药。
本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物在治疗细菌感染相关疾病时起到了明显的抑菌效果。这些疾病可包括败血症、急性呼吸道感染、霍乱、流感、支气管炎、粉刺、疟疾、尿道感染、输卵管炎、宫颈炎、痢疾或肠炎、沙眼、破伤风，性传播疾病(包括梅毒和淋病)、军团病(Legionnaires′disease)、莱姆(Lyme)病、单核细胞增多性李斯特菌感染、落基山斑疹热(Rocky Mountain spotted fever)、Q热、斑疹伤寒、腺鼠疫、气性坏疽、钩端螺旋体病、百日咳和炭疽、腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎。
此外，本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物在抑制大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌和EC200,tet(B),uropathogenic感染方面起到显著的抑菌效果。因此，本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物适合于治疗与大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆和EC200,tet(B),uropathogenic菌感染相关的疾病。
本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物适合于治疗由细菌引起的全身性和局部性细菌感染，例如皮肤系统、呼吸系统、泌尿系统、淋巴系统、循环系统、消化系统等的细菌感染，如呼吸道、肺部、肾、胃肠道等处的细菌感染。
本发明的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物还适合于治疗癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病等疾病。
具体实施方式
在下文的发明详述中陈述了本发明的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
尽管本文描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
本发明化合物的合成
总体而言，本发明的化合物通过以下一般合成方法进行合成：
方法一：
其中R1、R2和R3如以上所定义，X为卤素，PG为保护基。在一些实施方案中，PG包括叔丁基、乙基、甲基。在一些实施方案中，酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜。在一些实施方案中，X优选为氯或溴，更优选氯。
(1)化合物S-1与化合物S-2在碱性条件反应，得到化合物T-1；所述碱性条件中，碱选自无机碱或有机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾；
(2)化合物T-1在酸性或碱性条件下脱除保护基，得到化合物T-2；所述酸性条件中，酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸，优选为三氟乙酸；所述碱性条件中，碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选为氢氧化钠、氢氧化锂；
(3)化合物T-2在草酰氯存在下反应得到化合物T-3；
(4)化合物T-3和化合物式(II)在碱性条件下反应得到目标化合物式(I)；所述碱性条件中，碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
方法二：
其中R1、R2和R3如以上所定义，X为卤素，优选为氯或溴，更优选氯。
化合物式(II)和化合物S-3在碱性条件下，反应温度为0-10度反应1-3小时，反应液加入化合物S-1，继续反应1-3小时得到目标化合物式(I)；所述碱性条件为无机碱或有机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，优选碳酸钠。
方法三：
其中R1、R2和R3如以上所定义。
化合物式(II)和化合物T-2在碱性条件和缩合剂存在下，反应得到目标化合物式(I)；所述碱性条件中，碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾，优选碳酸钠；所述缩合剂选自HATU、HBTU、HOBT、EDCI，优选HATU。
中间体(II)的参考文献：Magnus Ronn等人，Org.Process Res.Dev.2013,17,838-845。
实施例
下文所描述的实验，合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用JEOLEclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商:Agilent；
制备高效液相色谱(HPLC)使用岛津制备液相色谱仪，SunFir Prep C18OBD 5um,19x150mm制备柱，流速:14mL/min，流动相为A：0.05％HCl水，B:乙腈；
梯度洗脱：
时间(分钟) A％ B％
0 90 10
7.8 69.2 30.8
7.9 5 95
10 5 95
10.1 90 10
13 90 10
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LCMS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用BiotageInitiator+微波反应器。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics,Aldrich Chemical Company,特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示：
DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；MeOH：甲醇；
THF：四氢呋喃；EtOH：乙醇；EA：乙酸乙酯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
HCl：盐酸；NMP：N-甲基吡咯烷酮；
LCMS：液相质谱联用仪；TEA：三乙胺；TFA：三氟醋酸；
TLC：薄层色谱；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBT：1-羟基苯并三唑；EDCI：碳化二亚胺。
实施例1：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物1)
反应路线：
第一步：(S)-叔丁基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸酯
将(S)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷盐酸盐(500mg,2.76mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入溴乙酸叔丁酯(643mg,3.32mmol)。滴加TEA(837mg,8.29mmol)，室温下反应10小时。TLC检测反应结束后，反应液中加入水(60mL)。所得混合液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，滤液减压浓缩得到1.5克粗品，粗品经柱层析纯化得到(S)-叔丁基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸酯(480mg，收率67％)为无色油状物。
MS m/z(ESI):260[M+H]+
第二步：(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸
将第一步所得(S)-叔丁基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸酯(240mg,0.927mmol)溶于DCM(4.5mL)，向溶液滴加TFA(1.8mL)。反应液在40℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完毕，将反应液浓缩，粗品加入水，用EA萃取。水相经冻干后得到目标产物(180mg)，为黄色油状物。该油状物未经进一步的纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):204[M+H]+
第三步：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺
将上一步所得黄色油状物(100mg,0.493mmol)溶于DMF(5mL)，室温下向溶液中依次加入Na2CO3(245mg,2.96mmol)和HATU(224mg,0.591mmol)。所得混合物在0-5℃下搅拌30分钟后加入(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(285mg,0.591mmol)。室温搅拌2小时后，LCMS显示反应结束。反应液浓缩后经制备HPLC分离纯化得到目标产物盐酸盐(21mg，两步反应后收率3.6％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):633[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ：8.22(d,1H,J＝12Hz),4.43-4.37(m,4H),4.12(s,1H),3.94-3.86(m,2H),3.69-3.58(m,4H),3.45-3.39(m,5H),3.31-3.06(m,6H),2.31-2.24(m,4H),1.69-1.54(m,1H)
实施例2：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物2)
反应路线：
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的制备使用类似实施例1的方法，但用(R)-叔丁基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸酯盐酸盐代替实施例1中的(S)-叔丁基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸酯盐酸盐，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):633[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ：8.22(d,1H,J＝24Hz),4.45-4.36(m,4H),4.14(s,1H),3.96-3.88(m,2H),3.69-3.58(m,4H),3.45-3.39(m,5H),3.31-3.06(m,6H),2.31-2.24(m,4H),1.69-1.54(m,1H)
实施例3：(2S,4R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物3)
反应路线：
第一步：(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐
冰浴下，向(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.817mmol)的二氧六环溶液(4mL)中缓慢滴加HCl/二氧六环溶液(4M,2mL)。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩除去溶剂得粗品(160mg)，粗品未经进一步的纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):146[M+H]+
第二步：(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-羧酸
将第一步所得粗品(160mg)，甲醛水溶液(40％，34mg,1.14mmol)溶于甲醇(8mL)，加入Pd/C(50mg)，反应液在氢气环境下室温搅拌1.5小时。LCMS显示反应完成后过滤除去Pd/C，滤液浓缩后得到目标产物的粗品(140mg)，粗品未经进一步的纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):160[M+H]+
第三步：(2S,4R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
采用类似实施例1第三步的方法制备，但用(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1第三步中的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):589[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.18(d,1H,J＝12Hz),4.90-4.77(m,1H),4.61(s,1H),4.19(s,1H),3.99(m,1H),3.18-2.90(m,14H),2.90-2.83(m,1H),2.32-2.25(m,4H),1.69-1.59(m,1H)
实施例4：(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)
反应路线：
采用类似实施例1第三步的方法制备，但用(2S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1第三步中的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):589[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:δ:8.12(d,1H,J＝8Hz),4.53-4.51(m,1H),4.21(s,1H),4.14(s,1H),3.88(d,1H,J＝12Hz),3.32(d,1H,J＝8Hz),3.22-2.98(m,12H),2.31-2.24(m,3H),1.68-1.53(m,1H)
实施例5：(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物5)
反应路线：
采用类似实施例1第三步的方法制备，但用(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):603[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,1H,J＝12Hz),4.48-4.43(m,2H),4.03(s,1H),3.75-3.70(m,2H),3.48-3.14(m,6H),2.98-2.70(m,9H),2.27-2.14(m,3H),1.77-1.53(m,1H),1.30(m,3H)
实施例6：N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物6)
反应路线：
第一步：3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸
采用类似实施例3中第二步的方法合成，但用3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸代替实施例3中第二步的(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-羧酸，得到标题化合物。
第二步：N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
采用类似实施例1中第三步的方法合成，但用3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸代替实施例1第三步中的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):571[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD),δ:8.18(d,1H,J＝12Hz),4.71(d,1H,J＝4Hz),4.14(s,1H),3.78(d,2H,J＝12Hz),3.62-3.59(m,1H),3.00-2.96(m,10H),2.36-2.26(m,3H),1.97-1.96(m,1H),1.70-1.60(m,1H),0.87-.086(m,2H)
实施例7：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物7)
反应路线：
将Na2CO3(261mg,3.10mmol)加入到(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(250mg,0.518mmol)的DMF(4mL)溶液中。在3℃下滴加溴乙酰溴(105mg,0.518mmol)到上述溶液中,搅拌1小时。LCMS显示中间体生成，然后加入3-氮杂二环[3.1.0]己烷(70mg,0.570mmol)，室温搅拌2.5小时。LCMS显示反应结束。将反应液过滤，滤液浓缩除去溶剂后经HPLC纯化得目标产物(22mg)，黄色固体。
MS m/z(ESI):571[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.21(d,1H,J＝8Hz),4.33(s,1H),4.12(s,1H),3.90(d,2H,J＝12Hz),3.52(d,2H,J＝12Hz),3.12-2.87(m,9H),2.31-2.24(m,2H),1.91(m,2H),1.68-1.62(m,1H),0.92-090(m,1H),0.77(m,1H)
实施例8：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物8)
反应路线：
采用类似实施例7的方法合成，但用(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(d,1H,J＝8Hz),4.46(d,1H,J＝12Hz),4.20-4.12(m,2H),3.3-2.98(m,9H),2.35-2.17(m,5H),1.66-1.63(m,2H),1.50(d,3H,J＝8Hz),1.35-1.18(m,2H)
实施例9：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物9)
反应路线：
采用类似实施例7的方法合成，但用(S)-2-甲基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,1H,J＝12Hz),4.47(d,1H,J＝16Hz),4.21-4.17(m,2H),3.63(m,1H),3.31-2.98(m,9H),2.37-2.11(m,5H),1.65-1.62(m,2H),1.50(d,3H,J＝8Hz),1.37-1.35(m,1H)
实施例10：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物10)
反应路线：
采用类似实施例7的方法合成，但用(R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,1H,J＝12Hz),4.36(s,2H),4.13(s,1H),3.90-3.79(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.12-2.98(m,9H),2.31-2.24(m,3H),1.80-1.62(m,2H),1.30-1.10(m,4H)
实施例11：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物11)
反应路线：
采用类似实施例7的方法合成，但用(S)-3-甲基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.21(d,1H,J＝8Hz),4.37(s,2H),4.09(s,1H),3.86(s,2H),3.35-3.25(m,2H),2.98-2.82(m,7H),2.65-2.49(m,1H),2.26-2.21(m,3H),1.81-1.64(m,2H),1.38-1.18(m,4H)
实施例12：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-乙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物12)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-己)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):559[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20(d,1H,J＝12Hz),5.29-5.24(m,2H),4.13-4.11(m,3H),3.39-3.31(m,2H),3.18-2.98(m,6H),2.67-2.66(m,2H),2.29-2.26(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.30-1.16(m,4H)
实施例13：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-异丙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物13)
反应路线：
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-1-异丙基氮杂环丁烷-2-羧酸代替实施例1的第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.23(d,1H,J＝12Hz),5.34-5.29(m,1H),4.22-4.19(m,2H),4.12-4.09(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.35-3.01(m,6H),2.85-2.67(m,2H),2.33-2.29(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.34-1.27(m,6H)
实施例14：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1-丙基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物14)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-1-丙基氮杂环丁烷-2-羧酸代替实施例1的第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,1H,J＝12Hz),5.530-5.30(m,1H),4.19-4.15(m,3H),3.35-2.99(m,10H),2.72-2.69(m,2H),2.34-2.31(m,2H),1.70-1.65(m,3H),1.07-0.98(m,4H)
实施例15：(2S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物15)
第一步:(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-酰氯
氮气保护下，向(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸(289mg,2.24mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加草酰氯(0.23mL,2.69mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液得到黄色固体(390mg)，产品未进一步纯化直接用于下一步。
第二步：(2S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺
将(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺盐酸盐(400mg,0.828mmol)溶于水和乙腈(1:1，v/v)的混合溶剂(15mL)中，反应液用氢氧化钠的水溶液(9.47M)调节pH至7。加入上一步制备的酰氯中间体(2.7eq,390mg)。反应结束后将反应液浓缩得到粗品，粗品经HPLC纯化得到目标化合物的盐酸盐(79mg,收率17％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):559[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.22(d,1H,J＝12Hz),5.28(d,1H,J＝8Hz),4.24-4.17(m,2H),3.86-3.84(m,1H),3.22-3.02(m,11H),2.36-2.27(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.33-1.29(m,4H)
实施例16：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,3,3-三甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物16)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-1,3,3-三甲基氮杂环丁烷-2-羧酸代替实施例1的第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06(d,1H,J＝12Hz),4.13(s,1H),3.88-3.85(m,2H),3.72(s,2H),3.06-2.97(m,8H),2.33-2.21(m,2H),1.87(s,2H),1.69-1.63(m,1H),1.59(s,2H)1.39(s,4H)
实施例17：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4,4-三甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-1,4,4-三甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):587[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,1H,J＝12Hz),4.60-4.56(m,1H),4.12(s,1H),3.54(d,2H,J＝12Hz),3.17-2.97(m,11H),2.60-2.55(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.30(s,3H),1.23(s,3H)
实施例18：(S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-5-甲基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-甲酰胺(化合物18)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(S)-5-甲基-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):585[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.16(d,1H,J＝12Hz),4.66-4.62(m,1H),4.13(s,1H),3.48-3.44(m,2H),3.22-2.98(m,7H),2.77-2.74(m,2H),2.29-2.24(m,2H),2.13-2.09(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.45(s,1H),1.28-1.24(m,2H),0.88-0.82(m,4H)
实施例19：(2S,5S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,5-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，但用(2S,5S)-1,5-二甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.20(d,1H,J＝8Hz),4.55-4.51(m,1H),4.17(s,1H),3.70-3.67(m,1H),3.21-3.02(m,9H),2.91-2.88(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.44-2.23(m,4H),1.91-1.88(m,1H),1.69-1.67(m,2H),1.57(d,3H,J＝8Hz)
实施例20：(2S,4S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)
采用类似实施例1的第三步的方法合成，用(2S,4S)-1,4-二甲基吡咯烷-2-羧酸代替实施例1中第三步的(S)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14(d,1H,J＝8Hz),4.57-4.53(m,1H),4.14(s,1H),3.83-3.81(m,1H),3.07-2.98(m,11H),2.5-2.47(m,1H),2.36-2.24(m,4H),1.68-1.58(m,1H),1.24-1.19(m,4H)
实施例21：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物21)
第一步：(R)-甲基-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸乙酯
将(R)-2-羟基丙酸乙酯(1g,8.47mmol)溶于DCM(20mL)，加入TEA(1.28g,12.71mmol)和甲烷磺酰氯(1.16g,10.16mmol)。控制反应内温不高于5℃搅拌3小时。TLC检测反应结束后，向反应液中加入水(60mL)，用DCM萃取。收集有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，滤液浓缩得到无色油状粗品(1.7克)，粗品未经进一步纯化直接用于下步反应。
第二步：(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酸乙酯
将(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酸乙酯(1.7g,8.47mmol)溶于乙腈(30mL)，加入TEA(1.28g,12.71mmol)和吡咯烷(0.72g,10.16mmol)。50℃搅拌过夜。TLC检测反应结束后，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。收集有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，滤液浓缩得到粗品(2.2克)，粗品经柱层析纯化得到(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酸乙酯(1.1g，两步收率75％)为无色油状物。
MS m/z(ESI):172[M+H]+
第三步：(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酸
将上步得到的油状物(1.1g,6.43mmol)溶于甲醇(20mL)，加入氢氧化锂(0.81g,19.29mmol)，室温搅拌3小时。TLC检测反应结束后，用1N盐酸调节反应液的PH值为pH～6。所得混合液用乙酸乙酯萃取。收集有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。过滤，滤液浓缩得到无色固体(0.9克)，产品未经进一步纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):144[M+H]+
第四步：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺
采用类似实施例15的方法合成，但用(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.17(d,J＝9.6Hz,1H),4.29-4.27(m,1H),4.14(s,1H),3.78-3.70(m,2H),3.69-2.99(m,11H),2.36-2.06(m,6H),1.73-1.71(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例22：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-((R)-3-乙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物22)
采用类似实施例7的方法合成，但用(R)-3-乙基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):587[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.14(d,1H,J＝12Hz),4.25(s,2H),3.98(s,1H),3.74-3.61(m,2H),3.12-2.87(m,9H),2.22-2.12(m,3H),1.77-1.75(m,2H),1.49-1.42(m,4H),0.98-0.88(m,3H)
实施例23：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-((S)-3-乙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物23)
采用类似实施例7的方法合成，但用(S)-3-乙基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):587[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.23(d,1H,J＝8Hz),4.35(s,2H),4.12(s,1H),3.87-3.81(m,2H),3.41-3.31(m,1H),3.06-2.82(m,11H),2.32-2.24(m,3H),1.59-1.50(m,2H),1.02-0.98(m,4H)
实施例24：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物24)
采用类似实施例15的方法合成，但用(R)-2-(3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):601[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.25(d,1H,J＝12Hz),4.37(s,2H),4.13(s,1H),3.90-3.82(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.26-2.91(m,11H),2.34-2.21(m,4H),2.18-2.11(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.04-0.99(m,6H)
实施例25：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-9-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物25)
采用类似实施例7的方法合成，但用2,2-二甲基吡咯烷盐酸盐代替实施例7中的3-氮杂二环[3.1.0]己烷，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):587[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.26(d,1H,J＝12Hz),4.37(d,1H,J＝16Hz),4.12-4.04(m,3H),3.06-2.82(m,8H),2.33-2.10(m,6H),1.63-1.55(m,5H),1.38(s,4H)
实施例26：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-9-(2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物26)
采用类似实施例15的方法合成，但用2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)乙酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物
MS m/z(ESI):591[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,1H,J＝12Hz),4.46(s,2H),4.15(s,1H),3.37(s,1H)3.14-3.00(m,10H),2.68(s,4H),2.33-2.29(m,2H),2.28-2.26(m,2H),1.66(m,4H)
实施例27：(2S)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-3-乙基-1-甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物27)
采用类似实施例15的方法合成，但用(2S)-3-乙基-1-甲基氮杂环丁烷-2-羧酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.11(d,1H,J＝12Hz),5.14(d,1H,J＝8Hz),4.07-4.03(m,2H),3.82-3.78(m,1H),3.07-2.89(m,14H),2.25-2.14(m,2H),1.67-1.48(m,3H),0.83(t,3H,J＝8Hz)
实施例28：(2S,4R)-N-((5aR,6aS,7S,10aS)-9-氨基甲酰基-7-(二甲氨基)-4-氟-1,8,10a,11-四羟基-10,12-二氧代-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-八氢并四苯-2-基)-1,4-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)
采用类似实施例15的方法合成，但用2-((2R,3S)-1,3-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.07(d,1H,J＝12Hz),4.42-4.38(m,1H),4.01(s,1H),3.72-3.69(m,1H),3.12-2.80(m,14H),2.43-2.35(m,1H),2.29-2.12(m,4H),1.61-1.50(m,1H),1.10(d,3H,J＝8Hz)
实施例29：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-9-(2-((R)-3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物29)
采用类似实施例15的方法合成，但用(S)-2-(3-异丙基吡咯烷-1-基)乙酸代替实施例15中的(2S)-1,3-二甲基氮杂环丁烷-2-羧酸，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):601[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.25(d,1H,J＝12Hz),4.37(s,2H),4.13(s,1H),3.90-3.82(m,2H),3.53-3.41(m,1H),3.26-2.91(m,11H),2.34-2.21(m,4H),2.18-2.11(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.76-1.62(m,2H),1.04-0.99(m,6H)
实施例30：(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-9-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物30)
采用类似实施例21的方法合成，用(S)-乙基2-羟基丙酸酯代替实施例21中的(R)-乙基2-羟基丙酸酯，得到标题化合物。
MS m/z(ESI):573[M+H]+
1HNMR:(400MHz,CD3OD)δ:8.17(d,1H,J＝9.6Hz),4.30-4.27(m,1H),4.14(s,1H),3.78-3.75(m,2H),3.33-2.99(m,11H),2.36-2.06(m,6H),1.72(d,3H,J＝6.4Hz)
实施例31：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物40)的制备
第一步：2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酸苄酯
将5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(500mg,2.94mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入溴乙酸苄酯(743mg,3.23mmol)。氮气保护下，缓慢滴加三乙胺(890mg,8.82mmol)，控制反应内温不高于5℃。TLC检测反应结束后，在冰浴下向反应液中加入水(60mL)。所得混合液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。旋干有机相得到1.5g粗品，经柱层析纯化得到2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酸苄酯(600mg，收率83％)。
MS m/z(ESI):246[M+H]+
第二步：2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酸
将第一步所得2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酸(600mg,0.927mmol)溶于甲醇(20mL)，在氮气保护，向溶液加入10％钯碳(0.1g),后于氢气下搅拌3小时。LCMS显示反应完毕，将反应液浓缩得到粗品(0.5g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):156[M+H]+
第三步：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺
氮气保护下，向2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙酸(350mg,2.24mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中滴加草酰氯(0.23mL,2.69mmol)，控制反应温度不高于5度。滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时后变澄清。浓缩反应液得到酰氯中间体后(350mg)直接用于下一步。
将(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺盐酸盐(400mg,0.828mmol)溶于水和乙腈(1:1，v/v)的混合溶剂中,冰浴下用氢氧化钠的水溶液调节pH至7，加入上述制备的酰氯中间体(0.9eq,120mg)。反应5分钟后第二次加入酰氯中间体(0.9eq,120mg)。反应15分钟后，用氢氧化钠的水溶液将反应液的pH调至3，第三次加入酰氯中间体(0.9eq,130mg)，然后将反应液pH调至7，继续搅拌3小时。反应结束后将反应液用HPLC分离得到标题化合物40的盐酸盐(80mg,收率17％)，。
MS m/z(ESI):585[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H,J＝12Hz),4.43(q,2H,J＝16Hz),4.16(s,1H),4.00-3.94(m,1H),3.59(d,1H,J＝12Hz),3.49(dd,1H,J＝6Hz),3.34-3.30(m,2H),3.23-2.98(m 9H),2.29-2.16(m,3H),2.10-2.03(m,1H),1.61(dd,1H,J＝12Hz),0.87-0.74(m,4H).
实施例32：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物41)的制备
第一步：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酸苄酯
将6-氮杂螺[3.4]辛烷盐酸盐(500mg,2.73mmol)溶于DMF(20mL)，然后加入溴乙酸苄酯(750mg,3.27mmol)。氮气保护下，缓慢滴加三乙胺(830mg,8.20mmol)，控制反应温度不高于5℃。TLC检测反应结束后，在冰浴下向反应液中加入水(60mL)。所得混合液用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后干燥。旋干有机相得到1.5克粗品，经柱层析纯化得到2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酸苄酯(560mg，收率80％)。
MS m/z(ESI):260[M+H]+
第二步：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酸
将第一步所得2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酸(560mg,2.15mmol)溶于甲醇(20mL)，在氮气保护，向溶液加入10％钯碳(0.1g),后于氢气下搅拌3小时。LCMS显示反应完毕，将反应液浓缩得到粗品(0.5g)，直接用于下一步反应未。
MS m/z(ESI):170[M+H]+
第三步：(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(6-氮杂螺环[3.4]辛烷-6-基)乙酰胺基)-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺
氮气保护下，向2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙酸(300mg,1.76mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中滴加草酰氯(0.32g,2.64mmol)，控制滴加速度使反应温度不高于5℃。滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时后变澄清。浓缩反应液得到得到酰氯中间体(300mg)直接用于下一步。
将(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-氟-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺盐酸盐(315mg,0.65mmol)溶于水和乙腈(1:1，v/v)的混合溶剂(10mL)中,冰浴下用氢氧化钠的水溶液调节pH至7，加入上述的酰氯中间体(0.9eq,100mg)。反应5分钟后第二次加入酰氯中间体(0.9eq,100mg)。反应15分钟后，用氢氧化钠的水溶液将反应液的pH调至3，第三次加入酰氯中间体(0.9eq,100mg)，然后将反应液pH调至7，继续搅拌3小时。反应结束后将反应液用HPLC分离得到标题化合物41的盐酸盐(100mg,收率26％)。
MS m/z(ESI):599[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,1H,J＝12Hz),4.43(q,2H,J＝16Hz),4.13(s,1H),3.83-3.77(m,1H),3.31-2.99(m,11H),2.35-1.93(m,11H),1.71-1.61(m,1H)。
以下表1的示例性化合物，可以采用与上述实施例1-30中类似方法合成：
表1：本发明的化合物
试验例1：体外抗菌活性检测
1)试验用菌：
大肠埃希菌Esbls+；肺炎克雷伯菌Esbls+；阴沟肠杆菌；
鲍曼不动杆菌；奇异变形杆菌
上述菌种均为通过四川成都地区临床采集，分离并通过鉴定。
EC200,tet(B),uropathogenic(具有tet(B)耐药的尿路致病性大肠杆菌)：美国菌种保藏中心ATCC BAA-1161
M.H.培养基：北京奥博星生物科技有限责任公司
上述菌经过常规培养基35-37℃隔夜新鲜培养并适当稀释用于实验。
2)试验方法
取本发明化合物加入50℃M.H.培养基14mL，混匀，使所含化合物终浓度依次为128μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL、4μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL、0.25μg/mL；冷却后用多点接种仪接种上述经过常规培养基35-37℃隔夜新鲜培养并适当稀释的细菌。经培养后，未见细菌生长的最低化合物浓度为其最低抑菌浓度(Minimal InhibitoryConcentration，MIC)。
3)试验结果
表1本发明化合物对大肠埃希菌Esbls+的抑制
表1结果表明，本发明化合物5、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物21、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40、化合物41和化合物45对抑制大肠埃希菌Esbls+的MIC值在0.25-1μg/ml，显示出良好的抗大肠埃希菌Esbls+活性；本发明的其他化合物对大肠埃希菌Esbls+也具有相似的抑制能力。
表2本发明化合物对肺炎克雷伯菌Esbls+的抑制
表2结果表明，本发明化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物21、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40、化合物41和化合物45对抑制肺炎克雷伯菌Esbls+的MIC值在1-4μg/ml，显示出良好的抗肺炎克雷伯菌Esbls+活性；本发明的其他化合物对肺炎克雷伯菌Esbls+也具有相似的抑制能力。
表3本发明化合物对阴沟肠杆菌的抑制
表3结果表明，本发明化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物21、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40和化合物45对抑制阴沟肠杆菌的MIC值在1-2μg/ml，并且化合物41对抑制阴沟肠杆菌的MIC50值为4μg/ml，其显示出良好的抗阴沟肠杆菌活性；本发明的其他化合物对阴沟肠杆菌也具有相似的抑制能力。
表4本发明化合物对鲍曼不动杆菌的抑制
表4结果表明，本发明化合物5、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物21、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40、化合物41和化合物45对抑制鲍曼不动杆菌的MIC值在0.5-2μg/ml，显示出良好的抗鲍曼不动杆菌活性；本发明的其他化合物对鲍曼不动杆菌也具有相似的抑制能力。
表5本发明化合物对奇异变形杆菌的抑制
表5结果表明，本发明化合物10、化合物11、化合物12、化合物15、化合物21、化合物23、化合物27、化合物28、化合物40、化合物41和化合物45对抑制奇异变形杆菌的MIC值在0.5-8μg/ml，显示出良好的抗奇异变形杆菌活性；本发明的其他化合物对奇异变形杆菌也具有相似的抑制能力。
表6本发明化合物对EC200,tet(B),uropathogenic的抑制
表6结果表明，本发明化合物21、化合物27、化合物28、化合物40和化合物45对抑制EC200,tet(B),uropathogenic的MIC值在小于2μg/ml，显示出良好的抗EC200,tet(B),uropathogenic活性；本发明的其他化合物对EC200,tet(B),uropathogenic也具有相似的抑制能力。
试验例2：体内保护试验
1)试验材料
大肠埃希菌：美国保藏中心ATCC 25922
EC200,tet(B),uropathogenic(具有tet(B)耐药的尿路致病性大肠杆菌)：美国保藏中心ATCC BAA-1161
雌性Balb/c小鼠，清洁级：中科院上海斯莱科实验动物中心
M.H.肉汤培养基：上海疾控华康科技开发公司
无菌生理盐水：亚邦生缘药业
2)试验方法
菌液配备
将试验用菌于感染前一天，挑取单菌落接种于2ml M.H.肉汤培养基，于37℃培养6h，取此菌液0.1ml转种于10ml M.H.肉汤培养基中，37℃培养18h，该菌液即为原菌液。将该原菌液于转速4000rpm离心5min后，用无菌生理盐水洗3次，最后用无菌生理盐水重悬为不同浓度菌液待用。
最小致死菌量(MLD)试验：
取健康Balb/c小鼠，体重18～22g，随机分组，每组3只小鼠，吸取上述不同稀释浓度菌液，分别腹腔注射入小鼠体内，每鼠0.2ml，感染后观察7-14天，并记录小鼠死亡数，以引起小鼠100％死亡的最低菌量作为最小致死菌量(MLD)，用该菌量作为体内保护试验的感染菌量。
药液配备：
试验化合物均用无菌生理盐水配置，先用DMSO配置母液，再用无菌生理盐水稀释。
体内保护试验
根据试验设计剂量(10mg/5mg/2.5mg/kg)，称取试验化合物，用无菌生理盐水将试验化合物稀释至所需浓度。
将小鼠于试验前16小时停食供水，按体重随机分组，每组8只小鼠，分别于腹腔感染试验菌液，每鼠0.2ml，感染后按设计剂量静脉注射试验化合物，然后观察并记录小鼠死亡数，连续观察7天。计算以能够保护50％试验动物免于死亡的试验化合物浓度为半数保护剂量(PD50)。
3)试验结果
表7本发明的化合物对大肠埃希菌的半数保护剂量
结果表明，本发明的化合物对大肠埃希菌PD50<10mg/kg，具有优异的保护作用。优选地，化合物8、化合物10、化合物11、化合物21、化合物27、化合物28、化合物40、和化合物45的PD50<2.5mg/kg，其显示出了特别优异的保护作用。
表8本发明的化合物对EC200,tet(B),uropathogenic的半数保护剂量
结果表明，本发明的化合物对EC200,tet(B),uropathogenic的PD50<10mg/kg，具有优异的保护作用。优选的，化合物21、化合物27、化合物28、化合物40和化合物45的PD50<5.0mg/kg，其显示出了特别优异的保护作用。
本发明化合物对大肠埃希菌Esbls+、肺炎克雷伯菌Esbls+、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌和EC200,tet(B),uropathogenic具有与上述化合物相似的抗菌活性。本发明化合物在体内各器官具有类似的抗细菌感染的药物活性，例如腹腔感染，肠道感染、泌尿系统感染、呼吸道感染、肺或肾感染等，相关感染的疾病例如腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、支气管炎、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎。
制剂例1
作为口服药物组合物的具体实施方式，制造由以下成分组成的100mg效价的片剂。
成分
首先，将实施例10的化合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素混合，然后用硬脂酸镁将混合物润滑并压为片剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分
使实施例12的化合物、乳糖通过60筛目的筛。使玉米粉通过120筛目的筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后，将其152mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分
将实施例27的化合物和乳糖通过60网目的筛。将玉米粉通过120网目的筛。将它们利用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，进行捏合、造粒(挤压造粒孔径0.5～1mm)、干燥的步骤。将所得的干燥颗粒用振荡筛(12/60筛目)过筛，得到颗粒剂。
前述实施方案是仅以举例的方式给出的，在所附权利要求及其等效方案的范围内，可以按不同于具体描述和要求保护的方式实施本发明。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、定义和/或方法。此外，两个或更多个这类特征、定义和/或方法的任意组合包括在本教导的范围内。
本领域技术人员应当意识到在不脱离本发明所附的权利要求所揭示的本发明的范围和精神的情况下所作的更动与润饰，均属本发明的权利要求的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种通式(Ⅰ)的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物
其中：
R1独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基烷基、炔基烷基、环烷基烷基，
R3独立地选自氢、烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、烯基烷基、炔基烷基、环烷基烷基，
R2独立地选自饱和以及不饱和的4-10元环烷基或杂环基，任选地，其中所述4-10元环烷基或杂环基被1-3个取代基Ra取代，
其中当R1为氢或甲基并且R2为4-10元环烷基时，所述4-10元环烷基不为被1-3个取代基Ra取代；
或者
R1和R2连同与它们相连的氮原子可以形成4-12元含氮杂环，所述4-12元含氮杂环任选被1-3个Ra取代基取代并且任选地还包含选自N、O、S的1-3个杂原子，其中当R3为氢并且所述4-12元含氮杂环为含氮单杂环时，所述含氮单杂环被1-3个Ra取代基取代，并且条件是当所述含氮单杂环为五元时，且当存在1个Ra取代基时，所述取代基Ra不为氟取代基、羟基、二甲胺基或甲氧基甲基，并且当存在2个Ra取代基时，所述2个取代基Ra不同时为氟；
当所述4-12元含氮杂环为含氮并环时，所述并环不为
或者
R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环，其中所述4-12元含氮杂环任选地被1-3个取代基Ra取代且任选地还包含选自N、O、S的1-3个杂原子；其中当所述4-12元杂环为哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环并且环上的氮原子未被取代或被甲基取代时，所述哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环被1-2个取代基Ra取代，并且Ra不为氟；
所述取代基Ra独立地选自氘、卤素、C1-6亚烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烯基C1-6烷基、C2-6炔基C1-6烷基和RbS(O)n-C1-6烷基，其中Rb选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基；所述取代基Ra优选选自C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R1独立地选自氢、C1-6烷基、卤代烷基，R3独立地选自氢和C1-6烷基，R2为4-10元环烷基；或者R1和R2连同与它们相连的氮原子形成4-7元含氮单杂环、4-12元含氮并环、4-12元含氮螺环、4-12元含氮桥环；或者R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R1独立地选自氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，例如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、氟乙基、氟甲基、氯甲基、氯乙基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R3独立地选自氢和C1-6烷基，例如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R2为4-10元环烷基，优选环丁烷基、环戊烷基、环己烷基，最优选环丁烷基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R1和R2连同与它们相连的氮原子形成的4-12元含氮杂环为4-7元含氮单杂环，优选氮杂环丁烷、吡咯烷环和哌啶环。
7.如权利要求6所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中所述4-12元含氮单杂环为吡咯烷环，并且所述吡咯烷环被1至3个选自卤素、C1-6亚烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基或羟基C1-6烷基，优选亚甲基、亚乙基、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、丙烯基的基团取代。
8.如权利要求1或2所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中所述R1和R2连同与它们相连的氮原子形成的4-12元含氮杂环为含氮并环、含氮螺环或含氮桥环，优选地所述4-12元含氮并环或含氮螺基团环选自：
9.如权利要求1或2所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中R2和R3连同与它们分别相连的氮和碳原子形成4-12元含氮杂环，所述4-12元含氮杂环优选为4-6元含氮单环或4-10元含氮并环、含氮螺环或含氮桥环，优选哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环、二氢吡唑环、氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂螺环[2.4]庚烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，其中所述4-12元含氮杂环为氮杂环丁烷基，并且所述氮杂环丁烷基被1至3个任选自C1-6烷基、C1-6亚烷基、卤代C1-6烷基，优选甲基、乙基、氟乙基和丙基的基团取代。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型，以及它们的混合物，所述的化合物为：
12.一种制备权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
使式的化合物与式的化合物反应，以得到化合物
将化合物脱除保护基，以得到化合物
将化合物酰氯化，以得到化合物
使以下式(II)的化合物与反应，
以得到式(I)的化合物
其中R1、R2和R3如以上权利要求1-10所定义，PG为保护基，并且X为卤素。
13.一种制备权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括：
使以下式(II)的化合物与在碱和缩合剂的存在下反应，
以得到式(I)的化合物
其中R1、R2和R3如以上权利要求1-10所定义。
14.一种药物组合物，其包括权利要求1-11中任一项所述的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型、它们的混合物，以及任选地药学上可接受的载体。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物或其异构体或消旋体、盐、酯、溶剂化物或水合物、化学保护的形式、前药或代谢产物、晶型、它们的混合物在制备用于治疗细菌感染相关疾病、癌症、自体免疫性疾病、炎症性疾病和糖尿病性视网膜病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述细菌感染相关疾病选自败血症、急性呼吸道感染，霍乱、流感、支气管炎、粉刺、疟疾、尿道感染、输卵管炎、宫颈炎、痢疾或肠炎、沙眼、破伤风，性传播疾病：包括梅毒和淋病、军团病、莱姆病、单核细胞增多性李斯特菌感染，落基山斑疹热、Q热、斑疹伤寒、腺鼠疫、气性坏疽、钩端螺旋体病、百日咳、炭疽、腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中所述细菌感染相关疾病选自与大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌和耐药的尿路致病性大肠杆菌感染相关的疾病，例如腹腔感染，肠道感染、泌尿系统感染、呼吸道感染、肺或肾感染等，相关感染的疾病例如腹泻、腹腔内脓肿、胆囊炎、胆管炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、败血症、脑室炎、脑脓肿、支气管炎、肺脓肿、胸腔积液、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎、慢性中耳炎。
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