KR102630858B1 - 바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR102630858B1
KR102630858B1 KR1020237015909A KR20237015909A KR102630858B1 KR 102630858 B1 KR102630858 B1 KR 102630858B1 KR 1020237015909 A KR1020237015909 A KR 1020237015909A KR 20237015909 A KR20237015909 A KR 20237015909A KR 102630858 B1 KR102630858 B1 KR 102630858B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
mmol
bakuchiol
independently selected
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020237015909A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20230082047A (ko
Inventor
수이무 린
서우핑 리우
홍시아 리
홍 지앙
Original Assignee
지앙시 스메이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지앙시 스메이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 지앙시 스메이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20230082047A publication Critical patent/KR20230082047A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102630858B1 publication Critical patent/KR102630858B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용에 있어서, 바쿠치올 유도체는 식 (I)로 표시되는 구조를 가지며, 상술한 바쿠치올 기반의 일련의 양친매성 항균 화합물은 비교적 우수한 항균 활성을 가지고, 실험실 시뮬레이션의 약물 내성 연구에서 박테리아 약물 내성의 발생을 극복할 수 있다.

(I)

Description

바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용
본 발명은 의약 화학 기술 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
현재 전염병은 전 세계적으로 인류 사망의 주요 원인이 되었으며, 다중약물내성 박테리아는 감염으로 인한 사망의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 항생제에 대한 박테리아의 내성은 발병률과 사망률의 급격한 증가, 비싼 치료 비용과 함께 전 세계 공중 보건 시스템에 심각한 위협이 되고 있다. 세계보건기구와 많은 국가들은 항생제의 약물내성 문제가 전염병 통제를 심각하게 방해하고 인류 건강을 위험에 빠뜨릴 것이라는 점을 인식하였다. 그러나 항균 약물의 짧은 약물주기와 약물내성의 용이성 등의 원인으로 인해, 대부분의 제약회사들은 항균 약물 연구개발에 대한 투자를 크게 줄였으며, 최근 20년 동안 승인된 새로운 항균 약물, 특히 새로운 분자 실체를 기반으로 하는 항균 약물의 수가 급격히 감소하였다. 따라서, 약물내성을 효과적으로 극복할 수 있는 고효율 및 저독성의 새로운 항균 약물 개발이 시급한 실정이다.
이를 바탕으로 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용을 제공할 필요가 있다.
바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 바쿠치올 유도체는 식 (I)로 표시되는 구조를 갖는다.
(I)
여기에서, n은 1 내지 16의 정수이다.
R은 할로겐기, -CONR1R2, -COOR3, -NR4R5, 또는 로부터 선택된다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R32 및 R33은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R42 및 R43은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R52 및 R53은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R62 및 R63은 각각 독립적으로 -H 또는 로부터 선택된다.
여기에서, R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74는 각각 독립적으로 -H, 구아니디노, -NR4R5, -SR4, 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴, 또는 로부터 선택된다.
R15 내지 R17, R25 내지 R27, R35 내지 R37, R45 내지 R47, R55 내지 R57, R65 내지 R67은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
R18, R28, R38, R48, R58, R68은 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.
n1, n2, n3, n4, n5, n6 및 n7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
R77은 -H 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
R3은 -H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, C1-16 알킬, COOR8, -Fmoc, Ra 치환된 C1-16 알킬로부터 선택되거나, R4, R5는 R4, R5와 연결된 N과 함께 5 내지 20원 헤테로고리, 5 내지 20원 헤테로아릴고리, Rb 치환된 5 내지 20원 헤테로고리, 또는 Rb 치환된 5 내지 20원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
Ra는 5 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -NRa1Ra2또는 -SRa3으로부터 선택된다.
Rb는 C1-10 알킬, -(CH2)pNRb1Rb2 또는 -SRb3으로부터 선택되고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
Ra1, Ra2, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로 -H, C1-10 알킬 또는 Rc 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되거나, Ra1 및 Ra2는 Ra1 및 Ra2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성하거나, Rb1 및 Rb2는 Rb1 및 Rb2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
Ra3 및 Rb3은 각각 독립적으로 C1-10 알킬로부터 선택된다.
Rc는 -NRc1Rc2, 구아니디노 또는 5 내지 6원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되고, Rc1 및 Rc2는 각각 독립적으로 -H, C1-4 알킬로부터 선택되거나, Rc1 및 Rc2는 Rc1 및 Rc2와 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
R6은 C1-4 알킬이고, R7은 -H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R8은 -H, C1-6 알킬 또는이다.
Y-는 음이온이다.
상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서, R이 할로겐인 경우, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
식 (I-1)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 할로겐인 식 (I-1)로 표시되는 화합물을 제조한다.
R이 NR4R5, 또는 인 경우, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
식 (I-1)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 Br인 중간체를 제조한다.
R이 Br인 중간체를 HNR4R5와 반응시켜, R이 NR4R5인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
R이 NR4R5인 식 (I)로 표시되는 화합물을 할로알킬과 반응시켜, R이 인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
R이 NH2인 식 (I)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
R이 CONR1R2, -COOR3으로부터 선택된 경우, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
식 (I-1)로 표시되는 화합물을 브로모알킬산 알킬 에스테르와 축합 반응을 수행하여, R이 -COOR3인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
가수분해를 수행하여, 식 (I-2)로 표시되는 화합물을 제조한다.
식 (I-2)로 표시되는 화합물을 ,, 또는 와 축합 반응을 수행하여, R이 CONR1R2인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
약학 조성물에 있어서, 상기 바쿠치올 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함한다.
상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 항균 약물 제조에서 상기 약학 조성물의 응용을 제공한다.
상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 박테리아 감염으로 인한 질병의 치료 또는 예방용 약물 제조에서 상기 약학 조성물의 응용을 제공한다.
상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 감염병 질병의 치료 또는 예방용 약물 제조에서 상기 약학 조성물의 응용을 제공한다.
박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 비교적 우수한 항균 활성을 갖는 바쿠치올 기반의 일련의 양친매성 항균 화합물을 설계 및 합성하였다. 구체적으로 상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 그람 양성 박테리아(메티실린-내성 황색포도상구균 포함) 및 그람 음성 박테리아에 대해 모두 우수한 항균 활성을 나타내며, 수용성이 우수하다. 포유동물 세포에 대한 세포독성 및 용혈활성이 낮고, 막선택성이 비교적 높으며, 약물 제조 가능성이 우수하다. 또한 실험실 모의 약물내성 연구에서 박테리아 약물내성 발생을 극복할 수 있다.
도 1은 화합물 60 및 노르플록사신의 황색포도상구균 ATCC29213에 대한 약물내성 연구 그래프이다.
도 2는 황색포도상구균 ATCC29213에 의한 마우스 각막 감염 모델에서 화합물 60의 생체내 항균 효능의 히스토그램이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여, 이하에서는 본 발명을 보다 완전하게 설명하고 본 발명의 바람직한 실시예를 제공한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 본원에 설명된 실시예에 한정되지 않는다. 오히려 이러한 실시예는 본 발명에 개시된 내용에 대한 보다 철저하고 포괄적인 이해를 돕기 위해 제공되는 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 본 발명의 명세서에 사용된 용어는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라, 구체적인 실시예를 설명하기 위한 것일 뿐이다. 본원에 사용된 용어 "및/또는"에는 하나 이상의 관련하여 나열된 항목의 임의 및 모든 조합이 포함된다.
용어 해설
정의 및 범용 용어
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된"은 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것을 의미한다. 구체적으로, "임의" 또는 "선택적"은 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하며, 해당 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "C1-16 알킬은 하나 이상의 히드록실에 의해 임의 치환된다"는 것은 히드록실이 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하며, 해당 설명에는 C1-16 알킬이 히드록실에 의해 치환되는 경우 및 C1-16 알킬이 히드록실에 의해 치환되지 않은 경우가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "~와 고리를 형성할 수 있다"는 해당 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미한다. 예를 들어 Ra1과 Ra2는 Ra1과 Ra2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리를 형성할 수 있다는 것은, Ra1 및 Ra2는 Ra1 및 Ra2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리를 형성할 수 있으며, 5 내지 10원 헤테로고리를 형성하지 않을 수도 있음을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. C1-16 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 본 발명에서 알킬의 비제한적인 실시예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸이 포함된다. C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 일 실시예에 있어서, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸이다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환된 경우, 치환기는 임의 사용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 갖는다. 즉, 상기 정의된 바와 같은 알킬은 산소 원자를 통해 모핵 구조에 연결된다. 해당 용어를 포함하는 구의 적합한 예시에는, 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-O-CH2CH3 또는 -OEt) 및 tert-부톡시(-OC(CH3)3 또는 -OtBu)가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로고리기"는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리형 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수임)의 헤테로 원자로부터 선택되며, 바람직하게는 질소 또는 산소 헤테로 원자이나 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 5 내지 20원 헤테로고리기는 5 내지 20개 고리 원자를 포함하는 것을 지칭하며, 여기에서 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 바람직하게는 헤테로고리기는 5 내지 6개 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 2개는 헤테로 원자이다. 일 실시예에 있어서, 헤테로고리기는 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 호모피페라지닐 등이다.
"아릴"은 방향족 고리 화합물을 기반으로 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 방향족 탄화수소기를 의미하며, 단일 고리 아릴, 또는 축합 고리 아릴, 또는 다중 고리 아릴일 수 있으며, 적어도 하나는 방향족 고리계이다. 예를 들어, 5 내지 20원 아릴은 5 내지 20개 고리 원자를 갖는 아릴을 의미하며, 아릴은 추가로 임의 치환된다. 본 발명에서 "아릴"의 적합한 예시에는 벤젠, 비페닐, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 페릴렌, 트리페닐렌 및 이의 유도체가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 복수의 아릴은 짧은 비방향족 단위에 의해 끊어질 수도 있음을 이해할 수 있다(예를 들어, <10%의 비-H 원자, 예를 들어 C, N 또는 O 원자). 구체적으로 아세나프텐, 플루오렌 또는 9,9-디아릴플루오렌, 트리아릴아민, 디아릴 에테르계도 아릴의 정의에 포함되어야 한다.
"헤테로아릴"은 아릴을 기반으로 적어도 하나의 탄소 원자가 비탄소 원자에 의해 치환된 것을 의미하며, 비탄소 원자는 N 원자, O 원자, S 원자 등일 수 있다. 예를 들어, 5 내지 20원 헤테로아릴은 5 내지 20개 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 의미하며, 헤테로아릴은 추가로 임의 치환된다. 본 발명에서 "헤테로아릴"의 적합한 예시에는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 테트라졸, 인돌, 카르바졸, 피롤로이미다졸, 피롤로피롤, 티에노피롤, 티에노티오펜, 푸로피롤, 푸로푸란, 티에노푸란, 벤지이속사졸, 벤지이소티아졸, 벤즈이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페리미딘, 퀴나졸린 및 퀴나졸리논이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"아미노"는 식 -N(X)2의 구조적 특징을 갖는 암모니아의 유도체를 의미한다. 여기에서 각각의 "X"는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로고리기 등이다. 아미노의 비제한적 유형에는 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(시클로알킬)2, -NH(시클로알킬), -N(헤테로고리기)2, -NH(헤테로고리기), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로고리기), -N(시클로알킬)(헤테로고리기), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등이 포함된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
구아니디노는 이다.
본 발명에서 키랄 탄소 원자의 구성을 표시하지 않는 경우, 당업계에서 허용되는 모든 구성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 및 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어 물, 에탄올 등)를 함유하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 즉, 용매화 및 비용매화 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서는 물결 ""에 의해 끊어진 단일 결합은 연결 위치를 나타낸다. 예를 들어, 는 프로판의 2번 위치에 있는 탄소가 연결 부위임을 나타내며, 은 N이 연결 부위임을 나타낸다. 본 발명에서 *는 연결 부위를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 특정한 치환 가능한 부위는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 해당 치환 가능한 부위에 복수의 치환기가 존재하는 경우, 복수의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
"약학 조성물"은 하나 이상의 본원에 따른 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 기타 화학 성분을 함유하는 혼합물, 및 기타 성분을 의미한다. 예를 들어 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제가 있다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수에 유리하도록 하여 생물학적 활성을 발휘시키는 데에 있다.
조성물에 함유된 부형제는 하나 이상의 완충제, 안정화제, 항부착제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 흡착제, 코팅(장용 또는 지속 방출) 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향료 및 기타 공지된 첨가제일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염", 즉 "의약적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 화합물의 유기 또는 무기 염을 의미한다.
화합물이 산성이거나 충분히 산성인 생동배체를 포함하는 경우, 적절한 "약학적으로 허용 가능한 염"은 의약적으로 허용 가능한 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 비독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 해당 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간, 칼륨, 나트륨, 옥탄 등을 함유하는 무기 염기로부터 유도된다. 특정한 실시방식에는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 포함된다. 염은 의약적으로 허용 가능한 유기 무독성 염으로부터 유래되며, 해당 유기 무독성 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생적인 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하며, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸헥사히드로피리딘, 환원 글루코사민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메글루민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리스테아린 등이 있다.
화합물이 염기성이거나 충분히 염기성인 생동배체를 포함하는 경우, 염은 의약적으로 허용 가능한 무기산 및 유기산을 포함하는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 황산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특정한 실시방식에는 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 인산, 황산, 말레산, 타르타르산이 포함된다. 기타 예시적인 염에는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산, 락트산, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 주석산수소염, 아스코르브산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 겐티스산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 사카레이트염, 포메이트염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모인산염(예를 들어, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토익산염))이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
또한 화합물을 포함하는 약제학적 제형은 정제, 캡슐, 경구 액제, 환제, 과립제, 분말, 연고, 패치, 좌제, 버칼정, 점안제, 점안 연고, 점이제, 스프레이제, 에어로졸, 흡입제, 주사제 등일 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 유효 화합물 또는 약물 시약의 용량으로, 질병 또는 병증의 하나 이상의 증상을 개선, 치유 또는 치료하는데 필요한 최소량을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 제제와 함께 투여될 수 있다. 하나 이상의 활성제를 사용한 병용 요법의 경우, 해당 활성제가 별도의 투여 제형인 경우, 해당 활성제는 개별적으로 또는 조합하여 투여될 수 있다. 또한 하나의 약제의 투여는 다른 약제의 투여 전, 동시 또는 후에 수행될 수 있다. 다른 약제와 병용하여 투여하는 경우, 두 번째 약제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 다르다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명에서 구체적인 출처를 명시하지 않은 시약은 시중에서 구매할 수 있는 일반적인 시약임을 유의한다.
상세한 설명
본 발명의 일 실시방식은 하기 식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
(I)
또한, 식 (I')로 표시되는 구조를 갖는다.
(I')
여기에서, n은 1 내지 16의 정수이고, 일 실시예에 있어서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
R은 할로겐, -CONR1R2, -COOR3, NR4R5, 또는 로부터 선택된다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R32 및 R33은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R42 및 R43은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R52 및 R53은 각각 독립적으로 -H, ,, 또는 로부터 선택된다.
R62 및 R63은 각각 독립적으로 -H 또는 로부터 선택된다.
여기에서, R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74는 각각 독립적으로 -H, 구아니디노, -NR4R5, -SR4, 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴, 또는 로부터 선택된다.
R15 내지 R17, R25 내지 R27, R35 내지 R37, R45 내지 R47, R55 내지 R57, R65 내지 R67은 각각 독립적으로 -H 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
R18, R28, R38, R48, R58, R68은 각각 독립적으로 -H, C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.
n1, n2, n3, n4, n5, n6 및 n7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
R77은 -H 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
R3은 -H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, C1-16 알킬, COOR8, -Fmoc, Ra 치환된 C1-16 알킬로부터 선택되거나, R4, R5는 R4, R5와 연결된 N과 함께 5 내지 20원 헤테로고리, 5 내지 20원 헤테로아릴고리, Rb 치환된 5 내지 20원 헤테로고리, 또는 Rb 치환된 5 내지 20원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
Ra는 5 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -NRa1Ra2또는 -SRa3으로부터 선택된다.
Rb는 C1-10 알킬, -(CH2)pNRb1Rb2 또는 -SRb3으로부터 선택되고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
Ra1, Ra2, Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로 -H, C1-10 알킬 또는 Rc 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되거나, Ra1 및 Ra2는 Ra1 및 Ra2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성하거나, Rb1 및 Rb2는 Rb1 및 Rb2에 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
Ra3 및 Rb3은 각각 독립적으로 C1-10 알킬로부터 선택된다.
Rc는 -NRc1Rc2, 구아니디노 또는 5 내지 6원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되고, Rc1 및 Rc2는 각각 독립적으로 -H, C1-4 알킬로부터 선택되거나, Rc1 및 Rc2는 Rc1 및 Rc2와 연결된 N 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로고리 또는 5 내지 10원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
R6은 C1-4 알킬이고, R7은 -H 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R8은 -H, C1-6 알킬 또는로부터 선택된다.
Y-는 음이온이고, 바람직하게는 Y-는 할로겐 음이온이며, 보다 바람직하게는 Y-는 요오드 이온이다.
본 발명은 바쿠치올(Bakuchiol)을 출발 물질로 하여, 일련의 양친매성의 양이온성 바쿠치올류 화합물을 제조한다. 바쿠치올은 벤젠 고리와 이소펜테닐 지질 사슬로 구성된 소수성 골격을 포함하며, 그람 양성 박테리아에 대해 우수한 항균 활성을 갖는다. 바쿠치올 분자 골격에 상이한 양이온기를 도입함으로써, 일련의 양이온형의 양친매성 바쿠치올류 화합물을 소분자 항균 펩티드 모방체로 합성할 수 있다. 바쿠치올 유도체에 도입된 양이온기는 정전기적 상호작용을 통해 바쿠치올 유도체와 음전하를 띤 박테리아 세포막 사이의 상호작용을 강화시킬 수 있으며, 이의 소수성 부분은 소수성 상호작용을 통해 박테리아 세포막의 인지질 이중층에 삽입될 수 있어, 박테리아 세포막의 완전성을 파괴하여, 세포 내용물을 누출시키고, 최종적으로 박테리아 사망을 유발한다. 바쿠치올 유도체에 대해 체계적인 구조적 최적화를 수행하여, 일련의 효율이 높고 독성이 낮으며 막 표적화 또는 다중 표적화를 구비하고 박테리아 약물 내성을 극복할 수 있는 새로운 항균 약물을 획득하였다.
또한 R3은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필로부터 선택된다.
또한 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-12 알킬, COOR8, -Fmoc, Ra 치환된 C1-12 알킬로부터 선택되고, R4, R5는 R4, R5와 연결된 N과 함께 5 내지 15원 헤테로고리, 5 내지 10원 헤테로아릴고리, Rb 치환된 5 내지 15원 헤테로고리, Rb 치환된 5 내지 15원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다. 또한 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, COOR8, -Fmoc, Ra 치환된 C1-10 알킬로부터 선택되고, R4, R5는 R4, R5와 연결된 N과 함께 5 내지 15원 헤테로고리, 5 내지 10원 헤테로아릴고리, Rb 치환된 5 내지 15원 헤테로고리, Rb 치환된 5 내지 15원 헤테로아릴고리를 형성할 수 있다.
또한, 상기 헤테로고리기는 하기 구조 기로부터 선택된다.
q1, q2, q3 및 q4는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
또한, 상기 헤테로고리기는 하기로부터 선택된다.
.
또한 Ra는 피리딘, 피리미딘, 트리아진, -NRa1Ra2 또는 -SRa3로부터 선택된다. 바람직하게는 Ra는 피리딘, -NRa1Ra2 또는 -SRa3로부터 선택된다.
또한, Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, NRc1Rc2 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다. 또한 Ra3은 C1-4 알킬이다. 또한 Rc1 및 Rc2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다. 또한 Rb는 H, C1-6 알킬, -(CH2)pNRb1Rb2로부터 선택된다. p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 바람직하게는 Rb1 및 Rb2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
또한, R은 다음 기로부터 선택된다.
여기서, m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
또한, R1과 R2는 동시에 H가 아니다. 바람직하게는 R1과 R2 중 하나는 H이고, 하나는 ,, 또는 이다. 일 실시예에 있어서, R12 및 R13은 모두 H이다. 일 실시예에 있어서, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는,, 또는 로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, R22 및 R23은 모두 H이다. 일 실시예에 있어서, R22 및 R23 중 하나는 H이고, 하나는 ,, 또는 로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, R32 및 R33은 모두 H이다. 일 실시예에 있어서, R32 및 R33 중 하나는 H이고, 하나는,, 또는 로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, R42 및 R43은 모두 H이다. 일 실시예에 있어서, R42 및 R43 중 하나는 H이고, 하나는 ,, 또는 로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, R52 및 R53은 모두 H이다. 일 실시예에 있어서, R52 및 R53 중 하나는 H이고, 하나는 , 또는 로부터 선택된다.
또한 R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74는 각각 독립적으로 H, 구아니디노, -NR4R5, -SR4, 5 내지 10원 질소 함유 헤테로아릴, 또는로부터 선택된다. 또한, R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74는 각각 독립적으로 H, 구아니디노, -NR4R5, -SR4, 5원 질소 함유 헤테로아릴, 로부터 선택된다. 또한 R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74는 각각 독립적으로 H, 구아니디노, -NR4R5, -N(CH3)2, -SCH3, ,또는 로부터 선택된다. 또한 R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 또한 R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸로부터 선택된다.
또한, 상기 바쿠치올 유도체는 하기 일반식의 화합물로부터 선택된다.
(II)
X는 NR12R13, OR15 또는 이다.
또한, 상기 바쿠치올 유도체는 하기 일반식의 화합물로부터 선택된다.
(II').
또한, 상기 일반식 (II) 또는 식(II')에서, X는 OR15이고, R14는 H, 구아니디노, -NH2, -SCH3, 또는로부터 선택된다. 또한, 상기 일반식 (II) 또는 식 (II')에서 X는 NR12R13이고, R14, R24, R34, R44, R54, R64 및 R74 중 적어도 하나는 구아니디노이다.
또한, 상기 일반식 (II) 또는 식 (II')에서, X는 NR12R13이고, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는 ,또는로부터 선택된다. R22 및 R23 중 하나는 H이고, 하나는 ,또는로부터 선택된다. R32 및 R33 중 하나는 H이고, 하나는 ,또는로부터 선택된다. R42 및 R43 중 하나는 H이고, 하나는 ,또는로부터 선택된다. R62 및 R63 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, 상기 일반식 (II) 또는 식(II')에서, X는 이다.
일 실시예에 있어서, 상기 일반식 (II) 또는 식(II')에서, X는 NR12R13이고, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, 상기 일반식 (II) 또는 식(II')에서, X는 NR12R13이고, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다. R22 및 R23 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다.
일 실시예에 있어서, 상기 일반식 (II) 또는 식(II')에서, X는 NR12R13이고, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다. R22 및 R23 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다. R32 및 R23 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택된다.
또한, 상기 바쿠치올 유도체는 하기 일반식의 화합물로부터 선택된다.
여기에서 X2는 NR22R23, OR25 또는 이고, X3은 NR32R33, OR35 또는 이고, X4는 NR42R43, OR45 또는 이고, X5는 NR52R53, OR55 또는 이고, X6은 NR62R63, OR65 또는 이다.
또한, 상기 바쿠치올 유도체는 하기 일반식의 화합물로부터 선택된다.
또한, 상기 바쿠치올 유도체는 하기 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시방식은 상술한 바쿠치올 유도체의 제조 방법을 더 제공한다.
(1) R은 할로겐이고, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
S101: 식 (I-1)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 할로겐인 식 (I-1)로 표시되는 화합물을 제조한다.
(2) R이 NR4R5, 또는 인 경우, 상기 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
S201: 식 (I-1)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 Br인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S202: R이 Br인 식 (I)로 표시되는 화합물을 HNR4R5와 반응시켜, R이 NR4R5인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S203: R이 NR4R5인 식 (I)로 표시되는 화합물을 할로알킬과 반응시켜, R이 인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S204: R이 NH2인 식 (I)로 표시되는 화합물을 과 반응시켜, R이 인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
(3) R이 CONR1R2, -COOR3으로부터 선택된 경우, 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.
S301: 식 (I-1)로 표시되는 화합물을 브로모알킬산 알킬 에스테르와 축합 반응을 수행하여, R이 -COOR3인 식 (I)로 표시되는 화합물을 제조한다.
또한, 브로모알킬산 알킬 에스테르는 브로모에틸 C1-6 알킬 에스테르이다.
S302: 식 (I-2)로 표시되는 화합물을 ,, 또는 와 축합 반응을 수행하여, 식 (II)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S303: 식 (II-1)로 표시되는 화합물을 가수분해하여, 식 (II-2)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S304: 식 (II-2)로 표시되는 화합물을 , 또는와 축합 반응을 수행하여, 식 (III)로 표시되는 화합물을 제조한다.
S305: 선택적으로, 해당 사이클에 따라, 에스테르기를 함유하는 화합물을 가수분해한 후, 상응하는 아민과 축합 반응시켜, 식 (IV), (V), (VI), (VII)로 표시되는 화합물을 제조한다. 각 일반식의 구조 및 정의는 상술한 바와 같으므로, 여기에서 반복하지 않는다.
에스테르기 가수분해 단계는 S303과 동일하고, 축합 반응 단계는 S304와 동일함을 이해할 수 있다. 차이점은 반응 기질이 다르다는 것이다. 예를 들어 X2가 OR35인 식 (III)으로 표시되는 화합물을 기질로 하여 가수분해 반응을 진행하여 카르복실산을 수득한 다음 해당 카르복실산계 화합물을 기질로 하여 상응하는 축합 반응을 진행하면 된다. 각각의 가수분해 및 축합 반응 조건은 특별히 제한되지 않는다. 종래의 가수분해 및 축합 반응 조건을 사용할 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 보호 범위로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 실시방식은 약학 조성물을 더 제공하며, 여기에는 상술한 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제가 포함된다.
본 발명의 일 실시방식은 상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 항균 약물 제조에서 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시방식은 상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 박테리아 감염으로 인한 질병의 치료 또는 예방용 약물 제조에서 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 실시방식은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 바쿠치올 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
하기에서는 구체적인 실시예를 나열하여 본 발명을 설명한다.
화합물 1의 제조
바쿠치올(162mg, 0.632mmol)을 아세톤(10mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(436.6mg, 3.16mmol)과 1,3-디브로모프로판(480.8μL, 4.74mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 8:1, v/v)로 정제하여 화합물 1의 무색 투명 유상물을 수득하였다(190.2mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.91,146.05,136.06,131.38,131.07,127.27(2´CH), 126.57, 124.89, 114.64 (2´CH), 111.96, 65.45, 42.62, 41.38, 32.48, 30.11, 25.79, 23.44, 23.32, 17.73. HRMS (ESI+): calculated for C21H29BrO[M+H]+377.1480,found377.1475.
화합물 2의 제조
바쿠치올(162mg, 0.632mmol), 탄산칼륨(436.6mg, 3.16mmol) 및 1,4-디브로모부탄(565.3μL, 4.74mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 1의 합성 방법에 따라, 화합물 2의 황색 유상물을 수득하였다(207.6mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.09,146.06,135.94,131.37,130.87,127.25(2´CH), 126.59, 124.90, 114.56 (2´CH), 111.94, 66.94, 42.62, 41.38, 33.56, 29.55, 27.99, 25.78, 23.44, 23.31, 17.72. HRMS (ESI+): calculated for C22H31BrO[M+H]+391.1637found391.1632.
화합물 3의 제조
바쿠치올(48.2mg, 0.301mmol), 탄산칼륨(129.9mg, 0.94mmol), 1,8-디브로모옥탄259μL, 1.41mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 1의 합성 방법에 따라, 화합물 3의 백색 유상물을 수득하였다(40.5mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 6H), 1.38-1.34 (m, 4H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.34,146.10,135.73,131.39,130.59,127.21(2´CH), 126.65, 124.90, 114.58 (2´CH), 111.93, 68.02, 42.62, 41.39, 34.13, 32.87, 29.32, 29.28, 28.78, 28.19, 26.04, 25.81, 23.44, 23.32, 17.74. HRMS (ESI+): calculated for C26H39BrO[M+H]+447.2263,found447.2258.
화합물 4의 제조
바쿠치올(49.5mg, 0.193mmol), 탄산칼륨(133.4mg, 0.965mmol), 1,10-디브로모데칸(325μL, 1.45mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 1의 합성 방법에 따라, 화합물 4의 황색 유상물을 수득하였다(46.9mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 8H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.37,146.10,135.71,131.39,130.56,127.21(2´CH), 126.66, 124.91, 114.58 (2´CH), 111.93, 68.08, 42.62, 41.39, 34.18, 32.91, 29.54, 29.45, 29.43, 29.35, 28.84, 28.25, 26.11, 25.81, 23.44, 23.32, 17.75. HRMS (ESI+): calculated for C28H43BrO[M+H]+475.2576,found475.3253.
화합물 5의 제조
화합물 2(35mg, 0.089mmol)를 무수 DMF(4mL) 용액에 용해시킨 후, 디메틸아민(1mL)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 화합물 5의 황색 유상물을 수득하였다(23mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,J = 9.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.30,146.10,135.76,131.36,130.65,127.20(2´CH), 126.65, 124.91, 114.61, 111.91, 100.00, 67.83, 59.47, 45.50 (2´CH3),42.60,41.39,27.25,25.78,24.29,23.45,23.31,17.72.HRMS(ESI+):calculatedforC24H37NO[M+H]+356.2953,found356.2947.
화합물 6의 제조
화합물 2(35mg, 0.089mmol)와 디에틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 6의 황색 유상물을 수득하였다(22.3mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,J = 9.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.46 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.27,146.09,135.79,131.36,130.68,127.21(2´CH), 126.64, 124.90, 114.60 (2´CH), 111.91, 67.85, 52.48, 46.85 (2´CH2),42.60,41.39,27.40,25.78(2´CH2),23.45,23.31,17.72,11.46(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC26H41NO[M+H]+384.3266,found384.3260.
화합물 7의 제조
화합물 2(62.1mg, 0.159mmol) 및 디부틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 9의 합성 방법에 따라, 화합물 7의 황색 유상물을 수득하였다(59.1mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13CNMR(100MHz,)δ158.31,146.10,135.76,131.36,130.64,127.20(2´CH), 126.66, 124.91, 114.61 (2´CH), 111.91, 67.93, 53.81 (2´CH2),53.76,42.60,41.39,29.79,29.03,27.36,25.78(2´CH2),23.45,23.31,20.82(2´CH2),17.72,14.16(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC30H49NO[M+H]+440.3892,found440.3892.
화합물 8의 제조
화합물 1(49mg, 0.130mmol) 및 디메틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 8을 수득하고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트/에탄올, 1:1, v/v)로 정제하여 황색 유상물을 수득하였다(38.6mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.25(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.24,146.09,135.80,131.36,130.71,127.21(2´CH), 126.64, 124.91, 114.60 (2´CH), 111.91, 66.32, 56.49, 45.53 (2´CH3),42.60,41.39,27.57,25.78,23.44,23.31,17.72.HRMS(ESI+):calculatedforC23H35NO[M+H]+342.2797,found342.2791.
화합물 9의 제조
화합물 1(59.6mg, 0.158mmol)과 디에틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 9의 황색 유상물을 수득하였다(48.9mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.64-2.51 (m, 6H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.33,146.10,135.74,131.35,130.63,127.19(2´CH), 126.67, 124.91, 114.61 (2´CH), 111.91, 66.49, 49.46, 47.09 (2´CH2),42.60,41.39,27.06,25.78,23.45,23.32,17.72,11.84(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC25H39NO[M+H]+370.3110,found370.3103.
화합물 10의 제조
화합물 1(59.5mg, 0.158mmol)과 디부틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 10의 무색 투명 유상물을 수득하였다(56mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.36,146.11,135.70,131.35,130.59,127.18(2´CH), 126.69, 124.92, 114.61 (2´CH), 111.90, 66.45, 54.06 (2´CH2),50.63,42.60,41.40,29.38,27.17,25.78(2´CH2),23.46,23.32,20.81(2´CH2),17.72,14.18(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC29H47NO[M+H]+426.3736,found426.3728.
화합물 11의 제조
화합물 3(40.5mg, 0.091mmol)과 디에틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 11의 황색 유상물을 수득하였다(32.3mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.27(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 5H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 9H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.78,147.33,136.40,131.99,131.82,128.15(2´CH), 128.01, 125.94, 115.50 (2´CH), 112.28, 68.86, 53.35, 47.95 (2´CH2),43.54,42.57,30.36(2´CH2),30.30,28.09,27.07,25.90(2´CH2),24.36,23.86,17.69,10.06(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC30H49NO[M+H]+440.3892, found 440.3875.
화합물 12의 제조
화합물 4(46.9mg, 0.099mmol)과 디에틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 12의 오렌지색 유상물을 수득하였다(34.8mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.26(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 10H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.78,147.31,136.39,131.98,131.79,128.15(2´CH), 128.00, 125.94, 115.49 (2´CH), 112.29, 68.91, 52.95, 48.15 (2´CH2),43.54,42.56,30.55,30.44(2´CH2),30.41,30.20,27.64,27.15,25.92,24.91,24.35,23.85,17.70,9.08(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC32H53NO[M+H]+468.4205,found468.4199.
화합물 13의 제조
화합물 2(69.3mg, 0.177mmol)와 암모니아수(3mL)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 13의 황색 포말형을 수득하였다(44.8mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.44,147.28,136.63,132.14,131.98,128.18(2´CH), 127.92, 125.93, 115.51 (2´CH), 112.29, 68.17, 43.54, 42.54, 40.52, 27.29, 25.89, 25.69, 24.35, 23.86, 17.68. HRMS (ESI+): calculated for C22H33NO[M+H]+ 328.2640, found 328.2632.
화합물 14의 제조
화합물 2(38.9mg, 0.099mmol)와 에틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 14의 황색 유상물을 수득하였다(30.1mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11-2.98 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.44,147.31,136.69,132.20,132.00,128.21(2´CH), 127.93, 125.95, 115.54 (2´CH), 112.31, 68.12, 48.22, 43.94, 43.56, 42.56, 27.38, 25.90, 24.44, 24.36, 23.87, 17.69, 11.56. HRMS (ESI+): calculated for C24H37NO[M+H]+356.2953,found356.2949.
화합물 15의 제조
화합물 2(43mg, 0.11mmol)와 n-부틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 15의 황색 유상물을 수득하였다(35.5mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 7.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.96-5.84 (m, 1H), 5.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.37 (m, 4H), 1.20-1.17 (m, 3H), 1.01-0.95 (m, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.41,147.28,136.67,132.16,132.00,128.19(2´CH), 127.90, 125.92, 115.54 (2´CH), 112.30, 68.14, 48.74 (2´CH2),43.53,42.53,29.44,27.41,25.89,24.48,24.33,23.85,20.84,17.68,13.92.HRMS(ESI+):calculatedforC26H41NO[M+H]+384.3266,found384.3261.
화합물 16의 제조
화합물 2(65.8mg, 0.168mmol)와 n-헥실아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 16의 황색 유상물을 수득하였다(46.7mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.24(d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98-2.80 (m, 4H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 7H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.26,157.88,146.03,135.96,131.36,130.96,127.25,126.56,124.88,114.54(2´CH), 111.95, 67.04, 47.65, 47.28, 42.60, 41.37, 31.28, 26.58, 26.51, 25.99, 25.78, 23.41, 23.30, 23.10, 22.50, 17.71, 14.00. HRMS (ESI+): calculated for C28H45NO[M+H]+412.3579, found 412.3573.
화합물 17의 제조
화합물 2(34.7mg, 0.089mmol)와 n-옥틸아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 17의 황색 유상물을 수득하였다(28.4mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.25(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 5.04-4.95 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.08-2.76 (m, 4H), 1.99-1.78 (m, 6H), 1.63 (s, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 10H), 1.17 (s, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.44,147.30,136.67,132.18,131.99,128.20,127.93,125.94,115.54(2´CH), 112.29, 101.33, 68.17, 48.55, 48.54, 43.55, 42.55, 32.90, 30.24, 30.20, 30.19, 27.68, 27.45, 25.88, 24.35, 23.87, 23.68, 23.67, 17.67, 14.41. HRMS (ESI+): calculated for C30H49NO[M+H]+440.3892,found440.3886.
화합물 18의 제조
화합물 2(66.7mg, 0.170mmol)와 n-데실아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 18의 황색 유상물을 수득하였다(64.8mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.26-7.23(m,2H),6.77(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 3.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.84-1.60 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 17H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.98,157.87,146.01,135.97,131.35,130.96,127.25,126.56,124.88,114.54(2´CH), 111.95, 67.04, 47.68, 47.32, 42.60, 41.36, 31.95, 29.56, 29.52, 29.35, 29.18, 26.87, 26.57, 26.05, 25.78, 23.41, 23.30, 23.11, 22.74, 17.71, 14.19. HRMS (ESI+): calculated for C32H53NO[M+H]+468.4205, found 468.4197.
화합물 19의 제조
화합물 2(47.3mg, 0.121mmol)와 티오모르폴린(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 8의 합성 방법에 따라 화합물 19의 황색 유상물을 수득하였다(39.5mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75-2.61 (m, 8H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 5H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.24,146.08,135.82,131.36,130.70,127.22(2´CH), 126.63, 124.90, 114.58 (2´CH), 111.93, 67.77, 58.99, 55.08 (2´CH2),42.61,41.39,28.07(2´CH2),27.31,25.79,23.45,23.32,23.13,17.73.HRMS(ESI+):calculatedforC26H39NOS[M+H]+414.2831,found414.2822.
화합물 20의 제조
화합물 2(47.3mg, 0.121mmol)와 테트라히드로피롤(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 20의 무색 투명 유상물을 수득하였다(40.5mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (dt, J = 15.1, 6.7 Hz, 6H), 1.99-1.88 (m, 6H), 1.83-1.76 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ159.55,147.30,136.57,132.04,131.97,128.18(2´CH), 127.96, 125.95, 115.55 (2´CH), 112.30, 68.38, 56.69, 54.98 (2´CH2),43.54,42.55,28.00,25.90,25.32,24.35,24.06(2´CH2),23.88,17.70.HRMS(ESI+):calculatedforC26H39NO[M+H]+382.3110,found382.3101.
화합물 21의 제조
화합물 2(66.3mg, 0.169mmol)와 1-메틸피페라진(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 21의 갈색 유상물을 수득하였다(48.7mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.28-7.25(m,2H),6.79(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88-2.45 (m, 10H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.96,158.13,146.05,135.88,131.37,130.76,127.23,126.58,124.88,114.55(2´CH), 111.94, 67.53, 57.50, 53.62 (2´CH2),51.37(2´CH2),44.64,42.61,41.37,27.14,25.79,23.42,23.30,22.91,17.72.HRMS(ESI+):calculatedforC27H42N2O[M+H]+411.3375,found411.3365.
화합물 22의 제조
화합물 2(66.3mg, 0.169mmol)와 디피콜릴아민(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 22의 갈색 겔을 수득하였다(71.4mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53-8.48(m,2H),7.65-7.58(m,2H),7.51(d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 2H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 7H), 1.56 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ159.94,158.24(2´C), 149.02 (2´CH), 146.08, 136.51 (2´CH), 135.75, 131.36, 130.61, 127.18 (2´CH), 126.65, 124.90, 123.01 (2´CH), 122.02 (2´CH), 114.58 (2´CH), 111.93, 67.74, 60.50 (2´CH2),53.96,42.61,41.38,27.04,25.79,23.70,23.44,23.31,17.73.HRMS((ESI+):calculatedforC34H43N3O[M+H]+510.3484,found510.3478.
화합물 23의 제조
화합물 2(67.6mg, 0.173mmol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)피페라진(1mL)을 출발 물질로 사용하여 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 23의 갈색 겔을 수득하였다(68.4mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.23(m,2H),6.79(d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63-2.39 (m, 20H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.54,158.19,146.06,135.80,131.36,130.68,127.21,126.61,124.88,114.56(2´CH), 111.92, 67.67, 57.96, 56.62, 55.66, 52.62 (2´CH2),43.90(2´CH3),42.60,41.37,27.28,25.78,23.43,23.30,23.16,23.07,17.72.HRMS(ESI+):calculatedforC31H51N3O[M+H]+482.4110,found482.4101.
화합물 24의 제조
화합물 2(63.6mg, 0.163mmol) 및 N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민(203μL, 1.62mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라 화합물 24의 황색 유상물을 수득하였다(56.5mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.27(dd,J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.60-2.36 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.84,145.92,136.05,131.38,130.90,127.30(2´CH), 126.43, 124.83, 114.54 (2´CH), 112.03, 67.10, 55.01, 47.70, 45.12, 43.16, 42.98, 42.60, 41.31, 26.45, 25.82 (2´CH2),23.29,23.17,21.76,17.75.HRMS((ESI+):calculatedforC27H44N2O[M+H]+413.3532, found 413.3523.
화합물 25의 제조
화합물 2(47mg, 0.12mmol) 및 2-(메틸티오)에틸아민(55.8μL, 0.600mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 25의 황색 유상물을 수득하였다(23.2mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.10-2.10 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.20,146.07,135.81,131.38,130.70,127.22(2´CH), 126.62, 124.89, 114.58 (2´CH), 111.93, 67.75, 49.10, 47.65, 42.61, 41.38, 34.12, 27.11, 26.51, 25.79, 23.43, 23.31, 17.73, 15.36. HRMS (ESI+): calculated for C25H39NOS[M+H]+ 402.2831, found 402.2822.
화합물 26의 제조
화합물 2(60.65mg, 0.155mmol)와 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민(113.5μL, 0.775mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 26의 황색 유상물을 수득하였다(46.3mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.97 (m, 6H), 2.73-2.69 (m, 9H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.47,147.29,136.65,132.13,131.99,128.20(2´CH), 127.92, 125.94, 115.55 (2´CH), 112.30, 68.20, 57.45, 43.87, 43.81, 43.55 (3´CH3),42.54,40.78,27.58,25.89,24.35,23.84,22.92,21.62,17.69.HRMS(ESI+):calculatedforC28H46N2O[M+H]+ 427.3688, found 427.3679.
화합물 27의 제조
화합물 2(67.1mg, 0.171mmol) 및 N,N',N''-트리메틸디프로필렌트리아민(208μL, 1.03mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 5의 합성 방법에 따라, 화합물 27의 황색 유상물을 수득하였다(58.3mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 5H), 2.56-2.36 (m, 7H), 2.34-2.23 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 8H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.79,145.96,136.06,131.41,130.97,127.29(2´CH), 126.44, 124.82, 114.48 (2´CH), 112.00, 66.92, 55.61, 54.00, 53.58, 53.38, 47.60, 42.61 (2´CH3),41.32,40.89,39.50,33.14,26.52,25.81,23.32,23.28,22.09,20.99,17.73.HRMS(ESI+):calculatedforC31H53N3O[M+H]+484.4267, found 484.4258.
화합물 28의 제조
화합물 2(56mg, 0.143mmol) 및 N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(159μL, 0.715mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 28의 황색 겔을 수득하였다(67.1mg, 94%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.32-7.27(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.27(d,J = 16.2 Hz, 1H), 6.14-6.05 (m, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.21-2.97 (m, 9H), 2.87-2.72 (m, 10H), 2.24-1.73 (m, 10H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.57,159.37,147.28,136.63,131.99,128.21,127.90,127.88,125.92,115.56,115.54,112.30,68.53,67.96,51.59,51.37,51.32,43.55(2´CH3),43.41,43.40,43.35(2´CH3),42.53,27.13,25.89,25.87,24.34,23.83,20.73,17.68,17.66.HRMS(ESI+):calculatedforC32H55N3O[M+H]+ 498.4423, found 498.4411.
화합물 29의 제조
화합물 2(50mg, 0.128mmol) 및 트리스(2-아미노에틸)아민(96μL, 0.639mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 29의 황색 겔을 수득하였다(37.4mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18-3.01 (m, 8H), 2.87-2.72 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.44,147.28,136.62,132.11,132.00,128.18(2´CH), 127.91, 125.92, 115.53 (2´CH), 112.29, 68.13, 52.53 (2´CH2),51.52,46.28,43.54(3´CH2),42.53,38.07,27.52,25.89,24.42,24.34,23.84,17.67.HRMS(ESI+):calculatedforC28H48N4O[M+H]+ 457.3906, found 457.3890.
화합물 30의 제조
화합물 2(36.7mg, 0.094mmol)와 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸(147μL, 0.75mmol)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 24의 방법에 따라, 화합물 30의 황색 겔을 수득하였다(29.8mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 6H), 2.99-2.50 (m, 10H), 2.00-1.64 (m, 13H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,)δ159.55,147.28,136.67,132.09,132.00,128.22(2´CH), 127.89, 125.92, 115.56 (2´CH), 112.30, 68.42, 54.07, 51.98, 51.76, 50.65, 50.44, 47.44 (2´CH2),45.94,45.76,43.55,42.54,28.04,25.89,25.47,24.35,23.84,23.36,21.34,17.68.HRMS((ESI+):calculatedforC32H54N4O[M+H]+ 511.4376, found 511.4367.
화합물 31의 제조
화합물 2(56mg, 0.143mmol)와 1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸(176.3μL, 0.715mmol)을 출발 물질로 사용하여 화합물 24의 합성 방법에 따라, 화합물 31의 황색 겔을 수득하였다(68.8mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.26(dd,J = 8.5, 3.4 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 16.3, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.07-3.39 (m, 10H), 3.15-2.60 (m, 14H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.55,147.27,136.70,136.60,132.00,128.25,128.20,127.91,127.87,125.91,115.52,112.31,68.66,52.22,51.95,51.22,48.04,47.79,46.85,46.72,46.22,45.54,45.09,44.88,43.55,42.53,28.23,25.90,24.34,23.83,22.49,17.69.HRMS(ESI+):calculatedforC32H55N5O[M+H]+ 526.4485, found 526.4476.
화합물 32의 제조
화합물 5(31.7mg, 0.089mmol)를 메탄올(8mL)에 용해한 후, 요오도메탄(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 n-부탄올로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 화합물 32의 황색 겔을 수득하였다(31.6mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.14 (s, 9H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.38,147.29,136.72,132.23,131.99,128.21(2´CH), 127.90, 125.94, 115.56 (2´CH), 112.30, 67.93, 67.54, 53.54, 53.50, 53.46, 43.55, 42.54, 27.17, 25.88, 24.35, 23.84, 21.10, 17.67.HRMS (ESI+): calculated for C25H40INO[M-I]+370.3104,found370.3105.
화합물 33의 제조
화합물 6(31.3mg, 0.082mmol)과 요오도메탄(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 32의 합성 방법에 따라, 화합물 33의 황색 겔을 수득하였다(34.7mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41-3.31 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 6H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.34,147.29,136.76,132.28,131.99,128.22(2´CH), 127.89, 125.94, 115.56 (2´CH), 112.30, 67.89, 61.22, 57.61, 57.58, 57.54, 43.55, 42.54, 27.08, 25.88, 24.35, 23.85, 20.16, 17.67, 9.12, 8.01. HRMS (ESI+): calculated for C27H44INO[M-I]+398.3417,found398.3418.
화합물 34의 제조
화합물 7(34.5mg, 0.078mmol)과 요오도메탄(1mL)을 출발 물질로 사용하여, 화합물 32의 합성 방법에 따라, 화합물 34의 황색 유상물을 수득하였다(37mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.27(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 1.98-1.78 (m, 6H), 1.73-1.61 (m, 7H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, 6H), 1.18-1.15 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.30,147.28,136.76,132.29,131.98,128.24(2´CH), 127.88, 125.94, 115.56 (2´CH), 112.30, 67.71, 62.71, 62.68, 62.65, 62.07, 43.55, 42.54, 26.96, 25.89, 25.12 (2´CH2),24.35,23.86,20.74,20.72,20.14,17.68,13.93(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC31H52INO[M-I]+454.4043,found454.4043.
화합물 35의 제조
13(45.6mg, 0.139mmol), 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염(61.2mg, 0.418mmol) 및 DIPEA(138μL, 0.835mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 35의 황색 겔을 수득하였다(30.6mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.28(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ159.54,158.70,147.28,136.55,132.03,131.97,128.15(2´CH), 127.94, 125.92, 115.51 (2´CH), 112.28, 68.36, 43.53, 42.53, 42.17, 27.46, 26.76, 25.88, 24.33, 23.84, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C23H35N3O[M+H]+ 370.2858, found 370.2849.
화합물 36의 제조
바쿠치올(93.5mg, 0.357mmol)을 아세톤(10mL)에 용해한 후, 탄산칼륨(123.5mg, 0.893mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(81μL, 0.081mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 6:1, v/v)로 정제하여 화합물 36의 담황색 유상물을 수득하였다(114.1mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.29(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.03,157.02,145.96,136.51,131.85,131.40,127.31(2´CH), 126.43, 124.86, 114.80 (2´CH), 112.02, 65.64, 61.46, 42.64, 41.35, 25.78, 23.42, 23.31, 17.72, 14.25. HRMS (ESI+): calculated for C22H30O3[M+H]+343.2273,found343.2265.
화합물 38의 제조
화합물 36(121.8mg, 0.356mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시킨 후, LiOH(34.1mg, 1.42mmol) 수용액(5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 수득한 혼합물을 아세트산으로 산화시키고, n-부탄올 및 물로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하여 조 생성물 37을 수득하였다. 화합물 37은 추가 정제 없이 곧바로 다음 반응에 사용하였다. 화합물 37을 무수 DMF(8mL)에 용해한 후, HATU(405.6mg, 1.07mmol), H-Arg-OMe·2HCl(278.6mg, 1.07mmol), HOBt(144.1mg, 1.07mmol), EDC·HCl( 204.5mg, 1.07mmol) 및 DIPEA(470.1μL, 2.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 n-부탄올과 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 수득한 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 화합물 38의 황색 검을 수득하였다(122.4mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.15(s,1H),7.59(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (br, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.64-4.42 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20 (d, J = 55.2 Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ173.31,171.43,158.65,158.29,147.19,137.37,133.23,132.02,128.28(2´CH), 127.71, 125.90, 115.96 (2´CH), 112.37, 68.17, 52.94, 52.84, 43.59, 42.51, 41.77, 29.49, 26.23, 25.88, 24.34, 23.79, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C27H40N4O4[M+H]+485.3128,found485.3125.
화합물 39의 제조
36(40.9mg, 0.119mmol), HATU(136mg, 0.358mmol), H-Arg-NH2·2HCl(93.9mg, 0.358mmol), HOBt(48.2mg, 0.358mmol), EDC·HCl(68.4mg, 0.358mmol) 및 DIPEA(157.9μL, 0.955mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 39의 황색 겔을 수득하였다(30.6mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.60-4.56 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 1.99-1.72 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ171.14,158.63,158.20,147.19,137.43,133.29,132.03,128.33(2´CH), 127.70, 125.91, 115.93, 112.38, 101.33, 68.22, 53.31, 43.60, 42.51, 41.88, 30.52, 26.13, 25.87, 24.34, 23.80, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C26H39N5O3[M+H]+470.3131,found470.3127.
화합물 40의 제조
36(99.6mg, 0.291mmol), HATU(221.2mg, 0.582mmol), H-His-OMe·2HCl(140.8mg, 0.582mmol), HOBt(78.4mg, 0.582mmol), EDC·HCl(111.2mg, 0.582mmol) 및 DIPEA(288μL, 1.74mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 40의 황색 겔을 수득하였다(87.4mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.94(s,1H),7.31(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.26-3.09 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ171.02,169.03,156.31,145.80,136.84,134.51,132.11,131.46,130.82,127.41(2´CH), 126.20, 124.78, 116.80, 114.87 (2´CH), 112.14, 67.23, 52.96, 51.77, 42.66, 41.28, 28.11, 25.83, 23.28, 23.24, 17.76. HRMS ((ESI+): calculated for C27H35N3O4[M+H]+466.2706, found 466.2698.
화합물 41의 제조
36(50mg, 0.146mmol), HATU(111mg, 0.292mmol), H-Lys(Boc)-OMe·HCl(108.3mg, 0.365mmol), HOBt(39.3mg, 0.292mmol), EDC·HCl( 55.8 mg, 0.292 mmol)과 DIPEA (144.8 μL, 0.876 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 41의 황색 겔을 수득하였다(72.5 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.30(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.13-4.94 (m, 3H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculated for C32H48N2O6[M+Na]+ 579.3410, found 579.3398.
화합물 42의 제조
36(48mg, 0.14mmol), HATU(133.9mg, 0.352mmol), H-Ala-OMe·HCl(59mg, 0.423mmol), DIPEA(186μL, 1.13mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 44의 합성 방법에 따라, 조 생성물 화합물 42를 수득하였다. 반응이 완료된 후, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1, v/v)로 정제하여 화합물 42의 무색 투명 겔을 수득하였다(45.2mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.32(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 2H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 5H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.07,167.93,156.28,145.85,136.84,132.22,131.47,127.47(2´CH), 126.26, 124.81, 114.87 (2´CH), 112.12, 67.41, 52.71, 47.70, 42.68, 41.32, 25.82, 23.33, 23.30, 18.48, 17.75. HRMS (ESI+): calculated for C24H33NO4[M+H]+ 400.2488, found 400.2471.
화합물 43의 제조
36(79.5mg, 0.232mmol), HATU(176.5mg, 0.464mmol), H-Lys(Fmoc)-OH·HCl(243.1mg, 0.58mmol) 및 DIPEA(230μL, 1.39mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 44의 합성 방법에 따라, 화합물 43의 무색 투명 겔을 수득하였다(155.5mg, 98%). HRMS (ESI+): calculated for C42H50N2O6[M+H]+ 679.3747, found 679.3727.
화합물 44의 제조
36(89.3mg, 0.261mmol), HATU(198.3mg, 0.522mmol), H-Arg-Arg-OMe 2HCl(217.7mg, 0.522mmol) 및 DIPEA(174μL, 1.04mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 44의 백색 겔상 고체를 수득하였다(166mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.83-1.62 (m, 9H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ173.80,173.51,171.21,158.69,158.24(2´C), 147.19, 137.46, 133.28, 132.05, 128.33 (2´CH), 127.68, 125.90, 115.91 (2´CH), 112.39, 68.08, 53.94, 53.17, 52.90, 43.60, 42.51, 41.93, 41.78, 30.28, 29.49, 26.17, 26.08, 25.87, 24.34, 23.79, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C33H52N8O5[M+H]+641.4139,found641.4130.
화합물 45의 제조
36(54.7mg, 0.160mmol), HATU(121.7mg, 0.32mmol), H-Arg-Arg-Arg-OMe·2HCl(160.2mg, 0.32mmol) 및 DIPEA(158.4μL, 0.96mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 44의 합성 방법에 따라, 화합물 45의 백색 겔을 수득하였다(118.5mg, 93%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 6H), 1.98-1.63 (m, 17H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.00,173.78,173.58,171.42,158.65,158.22(3´C), 147.16, 137.41, 133.20, 132.03, 128.33, 127.66, 125.88, 115.86 (2´CH), 112.40, 101.32, 68.02, 54.23, 54.12, 53.30, 52.87, 43.59, 42.49, 41.90, 41.85, 41.80, 30.11, 30.06, 29.41, 26.21, 26.15, 26.11, 25.88, 24.33, 23.75, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C39H64N12O6[M+H]+797.5150, found 797.5121.
화합물 46의 제조
36(48mg, 0.14mmol), HATU(160.7mg, 0.423mmol), H-Met-OMe·HCl(84.4mg, 0.423mmol) 및 DIPEA(186μL, 1.13mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 42의 합성 방법에 따라, 화합물 46의 무색 투명 겔을 수득하였다(50.4mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.30(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.25-1.89 (m, 7H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.01,168.32,156.23,145.84,136.89,132.28,131.47,127.49(2´CH), 126.23, 124.80, 114.83 (2´CH), 112.13, 67.39, 52.78, 51.12, 42.68, 41.32, 31.54, 29.95, 25.82, 23.33, 23.30, 17.75, 15.54. HRMS (ESI+): calculated for C26H37NO4S[M+H]+ 460.2522, found 460.2507.
화합물 47의 제조
43(76mg, 0.112mmol)을 무수 DMF(4mL)에 용해한 후, 피페리딘(1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 수득한 혼합물을 n-부탄올로 희석하고 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 조 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 화합물 47의 황색 겔을 수득하였다(38.2mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.32(dd,J = 19.6, 8.5 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 2H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.98-1.62 (m, 9H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.28,168.63,156.25,145.82,136.86,132.22,131.46,127.46(2´CH), 126.23, 124.79, 114.94 (2´CH), 112.13, 67.32, 52.76, 51.48, 42.67, 41.30, 39.19, 31.97, 27.08, 25.83 (2´CH2),23.29,22.46,17.76.HRMS(ESI+):calculatedforC27H40N2O4[M+H]+ 457.3066, found 457.3050.
화합물 49의 제조
38(43.2mg, 0.092mmol), HATU(69.9mg, 0.184mmol), H-Arg-NH2·2HCl(45.2mg, 0.184mmol), HOBt(24.8mg, 0.184mmol), EDC·HCl(35.2mg, 0.184 mmol) 및 DIPEA(91.9 μL, 0.551 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 49의 황색 겔을 수득하였다(26.6mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.01-1.74 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 7H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ176.28,173.66,171.35,158.70,158.25(2´C), 147.18, 137.44, 133.25, 132.04, 128.33 (2´CH), 127.68, 125.90, 115.92 (2´CH), 112.39, 68.11, 54.06, 53.89, 43.60, 42.51, 41.88, 41.86, 30.36, 30.10, 26.23, 26.03, 25.87, 24.34, 23.80, 17.67. HRMS (ESI+): calculated for C32H51N9O4[M+H]+626.4142,found626.4135.
화합물 50의 제조
38(93mg, 0.192mmol), HATU(218.9mg, 0.576mmol), H-His-OMe·2HCl(139.4mg, 0.576mmol), HOBt(77.6mg, 0.576mmol), EDC·HCl(110.1mg, 0.576 mmol) 및 DIPEA(190.3 μL, 1.15 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 49의 합성 방법에 따라, 화합물 50의 황색 겔을 수득하였다(60.6mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.72(s,1H),7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.01-1.70 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.63-1.56 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ173.51,172.65,171.12,168.75,158.60,158.20,158.17,147.16,137.36,135.88,133.19,133.01,132.04,128.33,127.66,125.88,118.33,115.88,112.40,68.06,53.68,53.02,43.60,42.49,41.83,38.88,30.22,28.99,26.02,25.90,24.33,23.73,17.68.HRMS(ESI+):calculatedforC33H47N7O5[M+H]+ 622.3717, found 622.3692.
화합물 65 및 51의 제조
화합물 38(63.7mg, 0.131mmol)을 무수 DMF(8mL)에 용해시킨 후, HATU(124.9mg, 0.329mmol), H-Lys(Fmoc)-OH·HCl(137.7mg, 0.329mmol) 및 DIPEA(130μL, 0.789mmol)를 첨가하였다. 화합물 43의 합성 방법에 따라, 화합물 65를 제조하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 n-부탄올과 물로 2회 추출하였다. 유기상을 감압 조건 하에서 농축하였다. 화합물 65는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 이어서, 조 생성물 65를 무수 DMF(4mL)에 용해시키고, 피페리딘(1mL)을 첨가하고, 47의 합성 방법에 따라, 51의 오렌지색 겔을 수득하였다(44.5mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 9H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ173.89,173.75,171.25,158.66,158.24(2´C), 147.17, 137.38, 133.18, 132.04, 128.34 (2´CH), 127.66, 125.88, 115.87 (2´CH), 112.40, 67.97, 54.04, 53.17, 52.86, 43.60, 42.50, 41.87, 40.40, 31.67, 30.19, 27.78, 26.08, 25.90, 24.34, 23.73, 23.69, 17.68. HRMS (ESI+): calculated for C33H52N6O5[M+H]+ 613.4077, found 613.4056.
화합물 52의 제조
38(40mg, 0.083mmol), HATU(62.8mg, 0.165mmol), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(78.1μL, 0.495mmol) 및 DIPEA(68.2μL, 0.413mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 52의 황색 겔을 수득하였다(43.2mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.29(d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 8H), 1.97-1.69 (m, 6H), 1.68-1.55 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.59(2´C), 156.81, 156.48, 145.79, 136.69, 131.87, 131.42, 127.40, 126.23, 124.78, 114.94, 114.91, 112.10, 100.00, 60.53, 58.51, 58.44, 50.85 (2´CH2),46.34,42.63(2´CH2),41.27,25.81(2´CH2),23.28,23.21,21.18,17.75,14.29,8.43(2´CH3).HRMS(ESI+):calculatedforC33H54N6O3[M+H]+583.4336,found583.4327.
화합물 53의 제조
38(48mg, 0.101mmol), HATU(115.3mg, 0.303mmol), (S)-N-((3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)-2-옥소 옥사졸리딘-5-일)메틸)-아세트아미드(85.0mg, 0.253mmol), HOBt(46.4mg, 0.303mmol), EDC·HCl(58.3mg, 0.303mmol) 및 DIPEA(133.7μL, 0.809mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 53의 황색 겔을 수득하였다(32.4mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.50(dd,J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 3H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 4H), 1.99-1.74 (m, 7H), 1.67-1.60 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.19 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.06,171.20,170.77,158.61,158.17,158.03,156.56,155.59,147.17,137.45,137.00,135.38,133.30,132.03,128.35,127.66,125.90,120.85,115.97,115.49,112.40,108.55,108.29,73.46,68.16,49.85,48.34(2´CH2),46.95,43.59(2´CH2),43.52,43.14,42.49,41.96,30.28,25.89(2´CH3),24.34,23.78,22.46,17.69.
화합물 55의 제조
40(66.4mg, 0.143mmol), HATU(108.5mg, 0.285mmol), H-His-OMe·2HCl(86.3mg, 0.357mmol), HOBt(38.4mg, 0.285mmol), EDC·HCl(54.5mg, 0.285 mmol) 및 DIPEA(141.4 μL, 0.856 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 40의 합성 방법에 따라, 화합물 55의 황색 겔을 수득하였다(41.2mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.28(d,J = 9.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 40.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.17 (dd, J = 64.9, 16.3 Hz, 2H), 5.88 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.12-4.94 (m, 4H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ172.47,172.35,171.08,158.18,147.18,137.45,135.76,135.63,133.24,132.74,132.03,132.00,128.31,127.68,125.90,118.32,118.16,115.90,115.87,112.38,97.37,68.14,53.66,53.09,43.60,42.50,38.88,29.25,28.52,25.87,24.34,23.78,17.67.HRMS(ESI+):calculatedforC33H42N6O5[M+H]+ 603.3295, found 603.3278.
화합물 66 및 56의 제조
40(89.9mg, 0.193mmol), HATU(220.1mg, 0.597mmol), H-Lys(Fmoc)-OH·HCl(242.7mg, 0.597mmol) 및 DIPEA(255μL, 1.54mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 51의 합성 방법에 따라, 화합물 56의 황색 겔을 수득하였다(39.5mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.82(s,1H),7.31(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.77-1.55 (m, 10H), 1.52-1.42 (m, 4H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ173.64,173.24,171.21,158.21,147.17,137.35,136.19,133.14,132.04,128.31(2´CH), 127.69, 125.88, 117.97, 115.86 (2´CH), 112.40, 101.32, 67.99, 54.49, 53.11, 52.86, 43.60, 42.50, 40.41, 31.79, 29.93, 27.77, 25.90, 24.34, 23.74, 23.57, 17.69. HRMS ((ESI+): calculated for C33H47N5O5[M+H]+ 594.3655, found 594.3637.
화합물 58의 제조
44(74.7mg, 0.119mmol), HATU(135.9mg, 0.358mmol), H-Arg-NH2·2HCl(93.7mg, 0.358mmol), HOBt(47.6mg, 0.358mmol), EDC·HCl(68.5mg, 0.358 mmol) 및 DIPEA(157.6 μL, 0.953 mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 58의 황색 겔을 수득하였다(66.6mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07-4.92 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.49-4.32 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 6H), 2.00-1.73 (m, 8H), 1.66 (s, 9H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ176.33,173.84,171.47,169.92,158.69,158.24(3´C), 147.17, 137.43, 133.22, 132.04, 128.33, 127.67, 125.89, 115.89 (2´CH), 112.40, 101.33, 68.08, 54.48, 54.25, 53.93, 43.60 (3´CH2),42.50,41.84,30.42,30.07,29.87,26.24,26.14,25.88,24.34(2´CH2),23.77,17.68.HRMS(ESI+):calculatedforC38H63N13O5[M+H]+ 782.5153, found 782.5142.
화합물 59의 제조
44(38.9mg, 0.061mmol), HATU(69.3mg, 0.182mmol), (S)-N-((3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-아세트아미드(40.9mg, 0.122mmol), HOBt (27.9mg, 0.182mmol), EDC·HCl(35.7mg, 0.182mmol) 및 DIPEA(80.3μL, 0.486mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 59의 황색 겔을 수득하였다(23.2mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.51(d,J = 14.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 3H), 4.79-4.46 (m, 3H), 4.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.88-3.50 (m, 6H), 3.30-2.84 (m, 10H), 2.05-1.72 (m, 8H), 1.72-1.53 (m, 11H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.10,173.42,171.61,171.26,169.98,158.68,158.25,158.24,156.61,147.17(2´CH), 137.43, 137.04, 134.99, 133.22, 132.05, 128.34 (2´CH), 127.67, 125.89 (2´CH), 115.89 (2´CH), 113.39, 112.40, 73.50, 53.95, 50.16, 49.71, 48.34 (2´CH2),48.33(2´CH2),48.32,43.60,43.13,42.50,41.91,41.84,30.22,29.92,25.96,25.88(2´CH2),24.34,23.78,22.44,17.68.HRMS(ESI+):calculatedforC48H69FN12O7[M+H]+ 945.5474, found 945.5457.
화합물 60의 제조
44(52.6mg, 0.084mmol), HATU(63.8mg, 0.168mmol), H-Arg-Arg-OMe·2HCl(70.1mg, 0.168mmol) 및 DIPEA(55.5μL, 0.336mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 44의 합성 방법에 따라, 화합물 60의 백색 포말형 물질을 수득하였다(43.3mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.32(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.45-4.34 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 8H), 1.99-1.86 (m, 6H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.69-1.61 (m, 9H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.08,173.97,173.86,173.59,171.51,158.68(2´C), 158.67 (2´C), 158.22, 147.15, 137.40, 133.19, 132.03, 128.32 (2´CH), 127.65, 125.88, 115.87 (2´CH), 112.39, 68.04, 54.39, 54.28, 54.25, 53.36, 52.88, 43.59 (2´CH2),42.48,41.92,41.85,41.80,30.16,29.98,29.89,29.40,26.28,26.17,26.15,26.13,25.88,24.33,23.74,17.67.HRMS(ESI+):calculatedforC45H76N16O7[M+2H]2+477.3120,found477.3114.
화합물 61의 제조
44(67.2mg, 0.107mmol), HATU(101.9mg, 0.268mmol), H-Arg-Arg-NH2·2HCl(107.8mg, 0.268mmol) 및 DIPEA(141.8μL, 0.858mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 60의 합성 방법에 따라, 화합물 61의 황색 겔을 수득하였다(56.8mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.33(d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 3H), 3.22-3.16 (m, 8H), 2.00-1.85 (m, 6H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 11H), 1.57 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.20 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ176.35,174.12,174.09,173.89,171.56,169.99,158.69(4´C), 158.24, 147.16, 137.45, 133.23, 132.04, 128.33 (2´CH), 127.66, 125.89, 115.88 (2´CH), 112.40, 68.08, 54.57, 54.50, 54.39, 54.00, 43.60 (3´CH2),42.50,41.89,41.84,30.41,29.99,29.96,29.85,26.31,26.23,26.18,26.12,25.88,24.34,23.76,17.67.HRMS(ESI+):calculatedforC44H75N17O6[M+2H]2+469.8122,found469.8108.
화합물 63의 제조
45(47mg, 0.059mmol), HATU(67.3mg, 0.177mmol), (S)-N-((3-(3-플루오로-4-피페라진-1-일페닐)-2-옥소 옥사졸리딘-5-일)메틸)-아세트아미드(49.6mg, 0.147mmol), HOBt(27.1mg, 0.177mmol), EDC·HCl(33.8mg, 0.177mmol) 및 DIPEA(78μL, 0.472mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 38의 합성 방법에 따라, 화합물 63의 황색 겔을 수득하였다(18.5mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.53-7.43(m,1H),7.30(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03-4.96 (m, 2H), 4.82-4.70 (m, 2H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.47-4.34 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 4H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 6H), 3.10-2.82 (m, 5H), 1.97-1.57 (m, 20H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.08,173.86,173.56,171.62,171.40,170.11,158.71,158.23,158.22,156.60,155.61,147.15,137.45,133.21,132.04,128.33,127.65,125.88,120.91,115.93,115.91,115.57,115.53,112.41,108.60,108.34,101.31,73.47,68.09,54.34,54.14,52.48,52.21,51.13,51.10,50.16(2´CH2),43.59(2´CH2),43.13,42.48,41.93,41.84,30.12,30.02,29.96,26.19,26.13,25.98,25.88,24.33,23.77,22.46,17.68.
화합물 64의 제조
45(53.9mg, 0.068mmol), HATU(51.4mg, 0.135mmol), H-Arg-Arg-Arg-OMe·2HCl(67.7mg, 0.135mmol) 및 DIPEA(67.1μL, 0.407mmol)를 출발 물질로 사용하여, 화합물 60의 합성 방법에 따라, 화합물 64의 황색 겔을 수득하였다(12.9mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.30(d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.5, 10.8 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.42-4.29 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 12H), 1.96-1.82 (m, 8H), 1.80-1.60 (m, 21H), 1.55 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ174.26,174.14,173.97,173.60,173.01,171.69,170.23,158.67(6´C), 158.22, 147.14, 137.39, 133.16, 132.05, 128.35, 128.33, 127.64, 125.87, 115.84 (2´CH), 112.42, 68.01, 61.55 (5´CH), 53.40, 52.89, 43.60 (5´CH2),42.48,41.88,41.80,30.17,30.00,29.88,29.68,29.38,26.29,26.18,25.90(4´CH2),24.33,23.71,20.88,17.68,14.47.HRMS(ESI+):calculatedforC57H100N24O9[M+2H]2+ 633.4131, found 633.4116.
생물학적 실험 평가 방법
항균 활성 측정. CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 지침에 규정된 액체 배지 희석법에 따라 모든 화합물의 항균 활성을 측정하였다. 박테리아 세포를 MHA(Mueller-Hinton agar) 플레이트에 접종하고 밤새 배양한 후, 박테리아 세포의 농도를 PBS로 약 1×106 CFU/mL로 조절하였다. 샘플을 먼저 DMSO/H2O에 용해시켜 1000μg/mL 농도(DMSO의 최종 농도≤2%)의 저장 용액을 제조한 후, 저장 용액을 Mueller-Hinton Broth(MHB)로 초기 농도 100μg/mL로 희석시키고, 샘플 용액(100μL)을 MHB로 96-웰 플레이트에서 2배 기울기로 희석하여, 100μg/mL 내지 0.78μg/mL의 농도를 수득하였다. 이어서 박테리아 현탁액(100μL)을 96-웰 플레이트의 각 웰에서 테스트 샘플 용액(100μL)과 혼합하였다. 여기에서 화합물 38, 44 내지 45, 58 내지 61 및 63 내지 64의 테스트 시스템은 0.05% Tween 80을 함유하였다. 마지막으로 96-웰 플레이트를 37℃에서 24시간 배양한 후, 600nm에서 0시간과 24시간에 흡광도를 측정하였으며, MIC 값을 박테리아 성장 발생이 관찰되지 않는 최저 농도로 정의하였다. 모든 실험은 적어도 2회 수행하였으며, 생물학적 반복이 가능하였다.
용혈 활성 측정. 토끼 적혈구를 2500rpm에서 3분간 원심분리한 후 PBS로 2회 세척하였다. 이어서 PBS에서 토끼 적혈구를 재현탁하여 8%(v/v) 세포 현탁액을 제조하였다. 먼저 샘플을 DMSO 또는 PBS(DMSO의 최종 농도≤0.5%)에 용해시킨 후, PBS로 희석하여 2배 기울기 희석액(400μg/mL 내지 3.125μg/mL)을 제조하였다. 토끼 적혈구 현탁액(100μL)을 샘플의 2배 기울기 희석액(100μL)과 혼합하고 멸균 96-웰 플레이트에 첨가한 후 37℃에서 1시간 동안 배양한 후 2500rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 여기에서 화합물 38, 44 내지 45, 58 내지 61 및 63 내지 64의 테스트 시스템은 0.05% Tween 80을 함유하였다. 상청액(100μL)을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 Biotek 다기능 마이크로플레이트 리더를 사용하여 576nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성 대조군은 2% Triton X-100 용액으로 처리하고, 음성 대조군은 PBS 또는 0.5% DMSO로 처리하였다. 하기 식을 통해 용혈 활성을 계산하였다. % 용혈 활성 = [(Abs샘플-Abs음성 대조군)/(Abs양성 대조군-Abs음성 대조군)]×100. 모든 실험은 적어도 2회 수행하였으며 생물학적 반복이 가능하였다.
포유동물 세포에 대한 독성 측정. 마우스 섬유아세포 NCTC clone 929, 마우스 각질세포 CM120 및 인간 간암 세포 Hep-G2에 대한 시험 화합물의 세포독성을 CCK-8 방법으로 평가하였다. CCK-8 키트(Beyotime, 중국) 설명서에 기재된 세포양에 따라 96-웰 플레이트에 접종하고, 5% CO2 분위기로 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후 각 웰에 특정 농도의 테스트 대상 샘플을 첨가하고 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 배양을 계속하였다. 마지막으로 최종 농도가 10%인 CCK-8 용액을 각 웰에 첨가하고, 인큐베이터에서 계속해서 1시간 동안 배양한 후 마이크로플레이트 리더로 450nm에서 용액의 흡광도(OD450)를 측정하였다. 공식 (2)에 따라 테스트 대상 샘플의 세포 독성은 계산하여 획득할 수 있다.
A샘플 로딩: 세포, CCK8 용액 및 테스트 대상 샘플 용액이 있는 웰의 흡광도
A블랭크: 배지 및 CCK8 용액은 있으나 세포가 없는 웰의 흡광도
A샘플 미로딩: 세포, CCK8 용액은 있으나 테스트 대상 샘플 용액이 없는 웰의 흡광도
약물 내성 발전 경향 평가. 상기 MIC 측정 방법을 통해, 황색포도상구균 ATCC29213에 대한 화합물 60, 노르플록사신과 가티플록사신의 초기 MIC 값을 획득하였다. 농도가 0.5×MIC인 96-웰 플레이트의 박테리아 세포를 취하여, 박테리아 현탁액(약 1×106CFU/mL)을 제조하여, 다음 MIC 값 측정에 사용하였다. 샘플을 37℃에서 24시간 동안 배양한 후, 각 화합물의 MIC 값의 변화를 측정하였다. 해당 실험은 연속 15일 동안 수행되었다.
생체내 효능 평가. 동물의 생체내 항균 효능 평가 실험은 화남농업대학교 실험동물센터의 승인을 받았으며 중국 보건위생부의 정책에 따라 수행되었다. 박테리아성 각막염 모델은 암컷 C57BL6 마우스(6 내지 8주, 평균 체중 20g)를 사용하였다. 면역억제 마우스 모델을 구축하기 위해, 감염 5일 전에 마우스에 시클로포스파미드(100mg/kg)를 3회 복강내 주사하였다. MHA(Mueller Hinton agar) 플레이트에 접종한 박테리아 세균(황색포도상구균 ATCC 29213)을 PBS로 현탁하고, 박테리아 세포 농도를 약 5×107CFU/mL로 조절하여 마우스 각막 감염에 사용하였다. 먼저 마우스를 마취시킨 후, 멸균 바늘로 마우스 왼쪽 눈의 각막을 긁어 스크래치를 낸 후, 세균 현탁액 15μL를 손상된 각막에 점적하였다. 감염 1일 후 마우스를 무작위로 3개의 군으로 나누고(각 군당 5마리), 매일 3가지 화합물(0.5% 60, 5% 포도당 용액, 5% 반코마이신)을 연속 3일 동안 하루 4회 국소 투여하였다. 마지막으로 마우스를 안락사시키고 마우스 각막을 채취하여, MHA 플레이트 계수법을 통해 생균수를 계수하였다. SPSS 22.0 소프트웨어를 사용하여 P 값을 계산하였으며, P≤0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
복강내 감염 모델은 CD-1 마우스(6 내지 8주, 평균 체중 25g)를 사용하였으며, 먼저 마우스에 황색포도상구균 을 복강내 주사하고, 마우스를 무작위로 3개 군으로 나누었으며(각 군에 5마리), 감염 1시간 후 58(5mg/kg)을 정맥주사 치료에 사용하였고, 4시간 간격으로 다시 약물을 투여함과 동시에 반코마이신(20mg/kg, IP)을 양성 대조군으로, 0.9% 염화나트륨 주사액을 블랭크 대조군으로 사용하였고, 치료 2일 후 마우스의 생존율을 조사하였다.
실험 결과
바쿠치올 유도체의 생체외 항균 활성 결과를 표 1 및 2에 나타내었다.
여기에서 화합물 5, 6, 9, 11 내지 16, 23 내지 35, 38, 39, 44, 45, 49, 51 내지 53, 58 내지 64는 그람 양성균에 대해 매우 우수한 항균 활성을 보였으며, 최저 항균 농도(MIC)는 0.39 내지 3.125μg/mL였다. 화합물 23, 24, 26 내지 30, 44, 59, 63은 광범위한 항균 활성을 보였고, 그람 음성균에 대해서도 매우 우수한 항균 활성을 보였으며, MIC 값은 1.56 내지 3.125μg/mL였다.
표 1. 바쿠치올 유도체 5 내지 29의 생체외 항균 활성(μg/mL)
표 2. 바쿠치올 유도체 30 내지 64의 생체외 항균 활성(μg/mL)
생체외 세포 독성 및 용혈 활성 연구 결과
활성 화합물 44 및 60은 100μg/mL 농도에서 마우스 각막 세포에 현저한 세포 독성을 나타내지 않았으며, 여전히 90%보다 큰 세포 생존율을 유지하였다. 활성 화합물 58 및 60은 100μg/mL의 농도에서 마우스 섬유아세포 NCTC clone 929에 대해 현저한 세포 독성을 나타내지 않았으며, 여전히 89.3±0.6% 및 93.7±0.7%의 세포 생존율을 유지하였다.
활성 화합물 45, 53, 58, 60, 61, 64 및 63은 용혈 독성은 매우 낮았으며, HC50 값(토끼 적혈구의 50%를 용해하는 데 필요한 화합물의 농도)이 모두 400μg/mL보다 컸다. 활성 화합물 28의 용혈 독성도 비교적 낮았으며, HC50 값이 112.9±5.0μg/mL였다. 상기 결과는 이러한 바쿠치올류 화합물이 높은 안전성을 가지고 있음을 설명한다.
약물 내성 연구 결과
박테리아 약물 내성의 발생을 극복하는 것은 새로운 항균 화합물을 평가하는 가장 중요한 지표 중 하나가 되었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 연속 계대 15일 후에 화합물 60의 MIC 값에는 현저한 변화가 없었다. 노르플록사신은 현저한 약물 내성을 나타냈으며, 연속 계대 15일 후 MIC 값은 16배 증가하였다. 이러한 결과는 화합물 60이 박테리아 약물 내성의 발생을 효과적으로 극복할 수 있음을 나타낸다.
생체내 항균 활성 평가 결과
화합물 58 및 60은 우수한 생체외 그람 양성 박테리아 활성, 매우 낮은 용혈 활성 및 세포 독성을 나타냈다. 황색포도상구균 ATCC29213에 의한 마우스 박테리아성 각막염 모델에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 0.5% 화합물 60 및 5% 반코마이신의 국소 적용은 감염된 마우스 각막내 박테리아 수를 4.48log(p＜0.01) 및 4.16log(p＜0.01) 감소시켰다. 황색포도상구균 ATCC29213에 의한 마우스 박테리아성 복막염 모델에서는, 치료 2일 후, 음성 대조군에서 5마리의 마우스가 모두 사망한 반면, 화합물 58 치료군과 반코마이신 양성 대조군에서는 5마리의 마우스가 모두 생존하였으며, 생존율은 100%였다. 화합물 58 및 60은 모두 반코마이신에 필적하는 우수한 생체내 항균 효능을 나타냈다. 이러한 결과는 화합물 58 및 60이 황색포도상구균에 의한 세균 감염을 치료할 수 있음을 나타낸다.
여기에서 알 수 있듯이, 화합물 60은 황색포도상구균 ATCC29213에 의한 마우스 각막 감염 모델(국소 투여)에서 우수한 항균 효능을 나타냈고, 58은 마우스 생체내에서 우수한 약동학적 특성을 나타냈으며, 마우스 복강 감염 모델(각각 피하, 복강 및 정맥주사 투여)에서 우수한 항균 효능을 나타냈다. 새로운 분자 실체와 새로운 항균 메커니즘을 기반으로 하는 이러한 유형의 바쿠치올 유도체는 약물 내성 박테리아 감염에 효과적으로 대항할 수 있어, 현재의 항생제 약물 내성 위기에 대한 새로운 솔루션을 제공한다.
상기 실시예의 각 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있으며, 간결한 설명을 위하여, 상기 실시예에서의 각 기술적 특징의 가능한 모든 조합은 기재하지 않았다. 그러나 이러한 기술적 특징의 조합은 서로 모순되지 않는 한, 모두 본 명세서에 기재된 범위로 간주되어야 한다.
상기 실시예는 본 발명의 다양한 실시 방식을 표현한 것일 뿐이며, 이에 대한 설명은 비교적 구체적이고 상세하지만, 본 발명의 특허 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 여러 수정 및 개선을 수행할 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 보호 범위에 속함에 유의한다. 따라서 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구범위를 기준으로 한다.

Claims (15)

  1. 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    하기 어느 하나의 일반식으로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
    ;
    X2는 NR22R23 또는 이고; X3은 NR32R33, OR35 또는 이고; X4는 OR45 또는 이고;
    여기에서,
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    여기서, R14, R24, R34 및 R44는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R26, R35, R36 및 R45 및 R46은 각각 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R28, R38 및 R48은 각각 독립적으로 -H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    n1, n2, n3 및 n4은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1 내지 10의 정수인 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 일반식으로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
    ;
    X2는 이고; X3은 이고; X4는 이고;
    여기서,
    R14, R24, R34 및 R44는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R26, R36 및 R46는 각각 독립적으로, C1-6알킬로부터 선택되고;
    R28, R38 및 R48은 각각 독립적으로 -H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1 내지 10의 정수인 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 일반식으로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
    ;
    X3은 OR35이고; X4는 OR45이고;
    여기서, R14, R24, R34 및 R44는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되거나, R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고,
    R35 및 R45는 각각 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 1 내지 10의 정수인 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 어느 하나의 일반식으로 표시되는 화합물로부터 선택되고,
    ;
    X2는 NR22R23이고; X2는 NR32R33이고;
    여기서,
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R14, R24 및 R34는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되거나; R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    n1, n2, n3 및 n4는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1 내지 10의 정수인 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R14, R24, R34및 R44는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5, 5원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 일반식에 따른 화합물로부터 선택되고,

    (II');
    X는 NR12R13이고;
    R12 및 R13 중 하나는 H이고, 하나는 로부터 선택되고; 여기에서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고; R24는 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고; n2는 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 바쿠치올 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 있어서,
    상기 제조 방법은 이하의 단계,

    식 (II-1)로 표시되는 화합물을 가수분해하여, 식 (II-2)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    식 (II-2)로 표시되는 화합물을 또는 와 축합 반응을 수행하여, 식 (III)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하고;
    여기에서, R14 및 R24는 각각 독립적으로 구아니디노, -NR4R5 또는 5 내지 20원 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R15는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 -H로부터 선택되고;
    R26은 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R28은 -H 또는 할로겐으로부터 선택되고;
    n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020237015909A 2020-10-26 2020-10-30 바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용 KR102630858B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011152645.9A CN113896620B (zh) 2020-10-26 2020-10-26 补骨脂酚衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN202011152645.9 2020-10-26
PCT/CN2020/125481 WO2022088091A1 (zh) 2020-10-26 2020-10-30 补骨脂酚衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20230082047A KR20230082047A (ko) 2023-06-08
KR102630858B1 true KR102630858B1 (ko) 2024-01-31

Family

ID=79186200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237015909A KR102630858B1 (ko) 2020-10-26 2020-10-30 바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11912650B2 (ko)
EP (1) EP4219437A4 (ko)
JP (1) JP7469567B2 (ko)
KR (1) KR102630858B1 (ko)
CN (1) CN113896620B (ko)
WO (1) WO2022088091A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104755452A (zh) 2012-11-02 2015-07-01 株式会社成和化成 丙基苯基醚衍生物、以及包含其的黑色素生成抑制剂、美白剂、抗菌剂及化妆料
CN104870438A (zh) 2012-06-07 2015-08-26 佐治亚州立大学研究基金会公司 Seca抑制剂以及其制备和使用方法
WO2020149295A1 (ja) 2019-01-18 2020-07-23 国立研究開発法人科学技術振興機構 Ｖ－ＡＴＰａｓｅ活性阻害剤、抗菌剤、医薬及び抗菌方法並びにスクリーニング方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663959A4 (en) 2003-09-05 2007-10-31 Univ North Carolina NEW AMIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL INFECTIONS
WO2008062436A2 (en) * 2006-08-25 2008-05-29 Unichem Laboratories Ltd. Antimicrobial derivatives of anacardic acid and process for preparing the same
KR101734756B1 (ko) 2016-03-28 2017-05-12 원광대학교산학협력단 불소 바니쉬 및 항균물질을 유효성분으로 함유하는 치아 우식증 예방 및 치료용 물질의 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104870438A (zh) 2012-06-07 2015-08-26 佐治亚州立大学研究基金会公司 Seca抑制剂以及其制备和使用方法
CN104755452A (zh) 2012-11-02 2015-07-01 株式会社成和化成 丙基苯基醚衍生物、以及包含其的黑色素生成抑制剂、美白剂、抗菌剂及化妆料
WO2020149295A1 (ja) 2019-01-18 2020-07-23 国立研究開発法人科学技術振興機構 Ｖ－ＡＴＰａｓｅ活性阻害剤、抗菌剤、医薬及び抗菌方法並びにスクリーニング方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7469567B2 (ja) 2024-04-16
WO2022088091A1 (zh) 2022-05-05
US20230391717A1 (en) 2023-12-07
US11912650B2 (en) 2024-02-27
EP4219437A1 (en) 2023-08-02
KR20230082047A (ko) 2023-06-08
JP2023544643A (ja) 2023-10-24
CN113896620A (zh) 2022-01-07
EP4219437A4 (en) 2024-04-10
CN113896620B (zh) 2022-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Funabashi et al. A new anti-MRSA dipeptide, TAN-1057 A
US11021492B2 (en) mTORC modulators and uses thereof
HU224072B1 (hu) GE 2270 antibiotikumok amid származékai, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR101313858B1 (ko) 항균성 비경구 제제
WO2012051663A1 (en) Antimicrobial compounds
US20210363165A1 (en) Nitroxoline prodrug and use thereof
WO2010130007A1 (en) Antimicrobial compounds
US20120108499A1 (en) Peptoid compounds
US20020065219A1 (en) Water soluble thiazolyl peptide derivatives
KR102630858B1 (ko) 바쿠치올 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법과 응용
TW496737B (en) Improving the tolerability of pharmaceutically active β-amino acids
HU209939B (en) Process for producing 34-de(acetyl-glycosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin- -c63-amide derivatives
CN111170997A (zh) 咔唑类化合物及其制备方法和应用
EP4079305A1 (en) Application of compound in drug preparation
CN110938114A (zh) 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
US20080132500A1 (en) Antibiotic compounds
EP3901150A1 (en) Application of monocyclic beta-lactam compound in pharmacy
KR100274736B1 (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
Maruyama et al. CP5484, a novel quaternary carbapenem with potent anti-MRSA activity and reduced toxicity
WO2023274313A1 (zh) 两性霉素b半合成衍生物及其制备方法和用途
CA3056571C (en) N-phosphonoxymethyl prodrugs of hydroxyalkyl thiadiazole derivatives
US6962943B2 (en) Gabusectin derivatives, processes for preparing them and their use
ES2199278T3 (es) Derivados de espiro heterociclicos.
CN115710304A (zh) 一类达托霉素衍生物以及其制备方法和药物用途
WO2007127135A2 (en) Antibiotic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant